JP2022150067A - 心機能改善用医薬組成物 - Google Patents

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Yoshiki Sawa
繁 宮川
Shigeru Miyagawa
芳紀 酒井
Yoshinori Sakai
裕啓 柳
Hirotaka Yanagi
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Abstract

【課題】虚血性心筋症に対する冠動脈バイパス手術時に投与されることにより心機能を改善する医薬組成物を提供することを課題とする。【解決手段】（Ａ）：少なくとも、乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、及びプロスタグランジンＩ２受容体作動薬を含有する放出型製剤であって、前記ＰＬＧＡの平均分子量が１００００～３００００である放出型製剤、並びに（Ｂ）：少なくとも、乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、及びプロスタグランジンＩ２受容体作動薬を含有する放出型製剤であって、前記ＰＬＧＡの平均分子量が４００００～６００００である放出型製剤、を含有する、心機能改善用医薬組成物。【選択図】なし

Description

本開示は、心機能改善用医薬組成物に関する。
本開示の医薬組成物の有効成分であるＯＮＯ－１３０１は、非プロスタグランジン骨格の低分子合成化合物で、トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）合成酵素阻害作用を合わせ持つ選択的プロスタグランジンＩ２受容体（ＩＰ受容体）作動薬である。当初、経口血小板凝集抑制剤として検討されたが、第Ｉ相臨床試験にて、有効性（血小板凝集抑制作用）と副作用（上腹部痛、熱感、冷汗、下痢等）の結果から安全域が狭いと判断されたため開発が中断されていた。
ＯＮＯ－１３０１は、血管平滑筋細胞、血小板、及び血管内皮細胞等に作用して、血小板凝集抑制作用、及び血管拡張作用を示すが、その後の研究で、ＯＮＯ－１３０１は血小板凝集抑制作用の１／２０以下の濃度にて、新しく線維芽細胞や平滑筋細胞等のＩＰ受容体に作用して、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）上昇から、各種体内再生因子［肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、ストローマ細胞由来因子（ＳＤＦ－１）、Ｈｉｇｈ Ｍｏｂｉｌｉｔｙ Ｇｒｏｕｐ Ｂｏｘ １（ＨＭＧＢ１）等］を産生誘導する体内再生因子誘導剤（再生誘導剤）としての作用が見出された。これらの作用によりＯＮＯ－１３０１は血管新生作用、抗アポトーシス作用、抗線維化作用、抗炎症作用、及び骨髄間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の動員・集積作用等を示すことが新しく見出された（ドラッグリポジショニング）。更にＴＸＡ２合成酵素阻害作用により、長期投与においてもＩＰ受容体に対する耐性抑制作用を示し、内因性プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）及びプロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）の産生も促進される。
本開示は、虚血性心筋症に対する冠動脈バイパス手術時に投与されることにより心機能を改善する医薬組成物を提供することを課題とする。
より具体的には、本発明の課題は、ＰＧＩ２受動態作動薬である化合物（Ａ）等のマイクロスフェア（ＭＳ）の徐放性製剤を作製することにより、有効成分であるＯＮＯ－１３０１の血中濃度が一定期間一定の濃度範囲で持続し、心機能改善効果を発揮することが可能であり、臨床上安全性及び忍容性が確認された医薬組成物を提供することにある。
本発明者らは、ＰＧＩ２受容体作動薬を含有するＭＳの徐放性製剤の製造に関して、種々検討した結果、平均分子量の異なる乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）を含有するＰＧＩ２受容体作動薬含有放出型製剤を混合することにより、ＰＧＩ２受容体作動薬が一定期間一定の濃度範囲で放出されることを見出した。
本発明者らは、既承認医薬品であるＹＳ－１４０２－Ｇｅｌｆｏａｍ及びＹＳ－１４０２－Ｂｅｒｉｐｌａｓｔが、虚血性心筋症に対する冠動脈バイパス手術時における本発明の医薬組成物の心臓への貼付に最適であることを見出した。
本発明は、これらの知見に基づきさらなる試行錯誤を経て完成されたものであり、以下の発明を包含する。
項１．
（Ａ）：少なくとも、乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、及びプロスタグランジンＩ２受容体作動薬を含有する放出型製剤であって、前記ＰＬＧＡの平均分子量が１０００～３００００である放出型製剤、並びに
（Ｂ）：少なくとも、乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、及びプロスタグランジンＩ２受容体作動薬を含有する放出型製剤であって、前記ＰＬＧＡの平均分子量が４００００～６００００である放出型製剤、
を含有する、
心機能改善用医薬組成物。
項２．
前記放出型製剤（Ａ）に対する前記放出型製剤（Ｂ）の比（Ａ：Ｂ）が１：１～１００：１又は１：１～１：１００である、請求項１に記載の心機能改善用医薬組成物。
項３．
前記放出型製剤（Ａ）が、１バイアル中にＰＧＩ２受容体作動薬を０．５～５０ｍｇ含有し、及び／又は、前記放出型製剤（Ｂ）が、１バイアル中にＰＧＩ２受容体作動薬を０．５～５０ｍｇ含有する、請求項１又は２のいずれか一項に記載の心機能改善用医薬組成物。
項４．
貼付液を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項５．
前記貼付液が、０．２ｗ／ｖ％のポリソルベートを含有する５ｗ／ｖ％マンニトール水溶液である、請求項４に記載の医薬組成物。
項６．
ゼラチン貼付剤を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項７．
前記ゼラチン貼付剤が、１０００ｃｍ３中にゼラチン１０ｇを含有する多孔性の無菌製剤である、請求項６に記載の医薬組成物。
項８．
血漿分画製剤を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項９．
前記血漿分画製剤が、フィブリノゲン末、アプロチニン液、トロンビン末、及び塩化カルシウム液を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
項１０．
前記プロスタグランジンＩ２受容体作動薬として、下記一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を少なくとも含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物：
Figure 2022150067000001
Figure 2022150067000002
 （式中、
Ｒ１は、水素原子またはＣ１～４アルキル基を表わし、
Ｒ２は、（ｉ）水素原子、（ｉｉ）Ｃ１～８アルキル基、（ｉｉｉ）フェニル基またはＣ４～７シクロアルキル基、（ｉｖ）窒素原子１個を含む４～７員単環、（ｖ）ベンゼン環またはＣ４～７シクロアルキル基で置換されているＣ１～４アルキル基、または（ｖｉ）窒素原子１個を含む４～７員単環で置換されているＣ１～４アルキル基を表わし、
Ｒ３は、（ｉ）Ｃ１～８アルキル基、（ｉｉ）フェニル基またはＣ４～７シクロアルキル基、（ｉｉｉ）窒素原子１個を含む４～７員単環、（ｉｖ）ベンゼン環またはＣ４～７シクロアルキル基で置換されているＣ１～４アルキル基、または（ｖ）窒素原子１個を含む４～７員単環で置換されているＣ１～４アルキル基を表わし、
ｅは、３～５の整数を表わし、
ｆは、１～３の整数を表わし、
ｐは、１～４の整数を表わし、
ｑは、１または２を表わし、
ｒは、１～３の整数を表わす
（ただし、
Figure 2022150067000003
 が前記（ｉｉｉ）または前記（ｉｖ）で示される基である場合には、
－（ＣＨ２）ｐ－および＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｓ－は、環上のａまたはｂの位置に結合し、かつ
Ｒ２およびＲ３中の環構造は、１～３個のＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリハロメチル基で置換されていてもよい）。
項１１．
前記プロスタグランジンＩ２受容体作動薬として、以下の化合物（Ａ）またはその塩を少なくとも含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物：
（Ａ）下記式（ＩＩ）
Figure 2022150067000004
 で示される（｛５－［２－（｛［（１Ｅ）－フェニル（ピリジン－３－イル）メチレン］アミノ｝オキシ）エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イル｝オキシ）酢酸（ＯＮＯ－１３０１）。
項１２．
前記医薬組成物が、シート型貼付剤である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項１３．
前記医薬組成物が、冠動脈バイパス手術を施行する虚血性心筋症患者に投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項１４．
投与後４週間にわたって前記プロスタグランジンＩ２受容体作動薬が放出される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項１５．
マイクロスフェア（ＭＳ）の徐放性製剤である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項１６．
前記徐放性製剤が、平均粒子径が３～３００μｍである、請求項１５に記載の医薬組成物。
本開示の医薬組成物は、有効成分であるＯＮＯ－１３０１の血中濃度が一定期間一定の濃度範囲で持続するため、心機能改善に有用である。
３０ｍｇ投与の場合の本発明のＹＳ－１４０２投与シート調製の概略図。 ＹＳ－１４０２投与シートの心臓貼付投与法の概略図。 本治験の被験者の内訳を示す図。 冠動脈バイパス手術の開胸時にＹＳ－１４０２－１０ｍｇ、３０ｍｇ又は１００ｍｇを１回貼付した時の、血中ＯＮＯ－１３０１濃度の経時的推移図。［横軸（時間：採血ポイントごとに等間隔）、縦軸（血中薬物濃度：実数）］ 冠動脈バイパス手術の開胸時にＹＳ－１４０２－１０ｍｇ、３０ｍｇ又は１００ｍｇを１回貼付した時の、血中ＯＮＯ－１３０１濃度の経時的推移図。［横軸（時間：実際の時間に比例）、縦軸（血中薬物濃度：実数）］ 冠動脈バイパス手術の開胸時にＹＳ－１４０２－１０ｍｇ、３０ｍｇ又は１００ｍｇを１回貼付した時の、血中ＯＮＯ－１３０１濃度の経時的推移図。［横軸（時間：実際の時間に比例）、縦軸（血中薬物濃度：対数）］ 冠動脈バイパス手術の開胸時にＹＳ－１４０２－１０ｍｇ、３０ｍｇ又は１００ｍｇを１回貼付した時の、心臓超音波検査のＬＶＥＦの実測値の経時的推移図。 冠動脈バイパス手術の開胸時にＹＳ－１４０２－１０ｍｇ、３０ｍｇ又は１００ｍｇを１回貼付した時の、心臓超音波検査のＬＶＥＦの変化量の経時的推移図。 ベースラインから投与後２６週のＬＶＥＦ変化量を示す図。 治験薬投与後２６週のベースラインからの全心筋血流量変化率とＬＶＥＦ変化量の相関を示す図。 心臓同期ＣＴのＣＩの実測値の経時的推移図。 心臓同期ＣＴのＣＩの変化率の経時的推移図。 心臓同期ＣＴのＣＩのベースラインから投与後２６週のＣＩ変化率を示す図。 治験薬投与後２６週のベースラインからの全心筋血流量変化率とＣＩ変化率の相関を示す図。 心臓同期ＣＴのＬＶＥＳＶＩの実測値の経時的推移図。 心臓同期ＣＴのＬＶＥＳＶＩの変化率の経時的推移図。 心臓同期ＣＴのＬＶＥＤＶＩの実測値の経時的推移図。 心臓同期ＣＴのＬＶＥＤＶＩの変化率の経時的推移図。 心臓超音波検査のＬＶＤｓの実測値の経時的推移図。 心臓超音波検査のＬＶＤｓの変化率の経時的推移図。 心臓超音波検査のＬＶＤｄの実測値の経時的推移図。 心臓超音波検査のＬＶＤｄの変化率の経時的推移図。 胸部Ｘ線検査のＣＴＲの実測値の経時的推移図。 胸部Ｘ線検査のＣＴＲの変化量の経時的推移図。 ＮＹＨＡ分類の経時的推移図。母数を６例として％を算出した。評価対象の被験者数の基本は６例であるが、プラセボ群、ＹＳ－１４０２ １００ｍｇ群の投与後2６週は各１例が途中で中止したため各5例、３０ｍｇ群の１例は右半身麻痺で測定不能であったため、全測定ポイントで5例であった。 ６分間歩行距離の実測値の経時的推移図。 ６分間歩行距離の変化率の経時的推移図。 ベースラインから投与後２６週の６分間歩行距離変化率を示す図。 ＹＳ－１４０２ ３０ｍｇ群の服薬コンプライアンス不良によるうっ血性心不全症例を除外した場合の６分間歩行距離のベースラインから投与後２６週の変化率を示す図。 アンモニアＰＥＴによるＲＣＡ安静時心筋血流量の実測値の経時的推移図。 アンモニアＰＥＴによるＬＡＤ安静時心筋血流量の実測値の経時的推移図。 アンモニアＰＥＴによるＬＣＸ安静時心筋血流量の実測値の経時的推移図。 アンモニアＰＥＴによる全心筋血流量の実測値の経時的推移図。 アンモニアＰＥＴによるＲＣＡ安静時心筋血流量のベースラインからの変化率の経時的推移図。 アンモニアＰＥＴによるＬＡＤ安静時心筋血流量のベースラインからの変化率の経時的推移図。 アンモニアＰＥＴによるＬＣＸ安静時心筋血流量のベースラインからの変化率の経時的推移図。 アンモニアＰＥＴによる全心筋血流量のベースラインからの変化率の経時的推移図。 ベースラインから投与後２６週の全心筋血流量変化率を示す図。 ベースラインから投与後２６週のＬＡＤ安静時心筋血流量変化率を示す図。 血中濃度（ＡＵＣ０－ｔ）と治験薬投与後２６週のベースラインからの全心筋血流量変化率の相関を示す図。 血中濃度（Ｃｍａｘ）と治験薬投与後２６週のベースラインからの全心筋血流量変化率の相関を示す図。 ＡＵＣ０－ｔと治験薬投与後２６週のベースラインからのＬＡＤ安静時心筋血流量変化率の相関を示す図。 血中ＢＮＰ濃度の実測値の経時的推移図。 血中ＢＮＰ濃度の変化率の経時的推移図。 ＱＯＬ評価のために設定したＳＦ－３６の下位尺度［身体機能］の得点の実測値の経時的推移図。 ＱＯＬ評価のために設定したＳＦ－３６の下位尺度［日常役割機能（身体）］の得点の実測値の経時的推移図。 ＱＯＬ評価のために設定したＳＦ－３６の下位尺度［体の痛み］の得点の実測値の経時的推移図。 ＱＯＬ評価のために設定したＳＦ－３６の下位尺度［全体的健康感］の得点の実測値の経時的推移図。 ＱＯＬ評価のために設定したＳＦ－３６の下位尺度［活力］の得点の実測値の経時的推移図。 ＱＯＬ評価のために設定したＳＦ－３６の下位尺度［社会生活機能］の得点の実測値の経時的推移図。 ＱＯＬ評価のために設定したＳＦ－３６の下位尺度［日常役割機能（精神）］の得点の実測値の経時的推移図。 ＱＯＬ評価のために設定したＳＦ－３６の下位尺度［心の健康］の得点の実測値の経時的推移図。 ＱＯＬ評価のために設定したＳＦ－３６の下位尺度［身体機能］の得点の変化量の経時的推移図。 ＱＯＬ評価のために設定したＳＦ－３６の下位尺度［日常役割機能（身体）］の得点の変化量の経時的推移図。 ＱＯＬ評価のために設定したＳＦ－３６の下位尺度［体の痛み］の得点の変化量の経時的推移図。 ＱＯＬ評価のために設定したＳＦ－３６の下位尺度［全体的健康感］の得点の変化量の経時的推移図。 ＱＯＬ評価のために設定したＳＦ－３６の下位尺度［活力］の得点の変化量の経時的推移図。 ＱＯＬ評価のために設定したＳＦ－３６の下位尺度［社会生活機能］の得点の変化量の経時的推移図。 ＱＯＬ評価のために設定したＳＦ－３６の下位尺度［日常役割機能（精神）］の得点の変化量の経時的推移図。 ＱＯＬ評価のために設定したＳＦ－３６の下位尺度［心の健康］の得点の変化量の経時的推移図。 心臓超音波検査（ＬＶＥＦ）と心臓同期ＣＴ（ＬＶＥＳＶＩ）との関係評価（ＦＡＳ）を示した図。
１．心機能改善用医薬組成物
本発明の心機能改善用医薬組成物は、
平均分子量が１００００～３００００の乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）及びプロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）受容体作動薬を含有する放出型製剤（Ａ）、
平均分子量が４００００～６００００の乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）及びプロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）受容体作動薬を含有する放出型製剤（Ｂ）、
貼付液、
ゼラチン貼付剤、並びに
血漿分画製剤、
を含有する。
１．１．乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）及びプロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）受容体作動薬を含有する放出型製剤
本発明の心機能改善用医薬組成物は、ＰＬＧＡの平均分子量が異なる、２類のＰＬＧＡ及びＰＧＩ２受容体作動薬を含有する放出型製剤（Ａ）及び（Ｂ）を含有する。
本発明の心機能改善用医薬組成物は、２種類の放出型製剤（Ａ）及び（Ｂ）を用いて用時調製（懸濁）される。放出型製剤（Ａ）は、平均分子量が１００００～３００００のＰＬＧＡを用いて製造した無菌製剤であり、１バイアル中にＰＧＩ２受容体作動薬を０．５～５０ｍｇ含有する、２週間放出型製剤である。放出型製剤（Ｂ）は、平均分子量が４００００～６００００のＰＬＧＡを用いて製造した無菌製剤であり、１バイアル中にＰＧＩ２受容体作動薬を０．５～５０ｍｇ含有する、４週間放出型製剤である。
「平均分子量」は、重量平均分子量、数平均分子量を含む任意の分子量であってよい。
本発明の心機能改善用医薬組成物において、2種類の放出型製剤（Ａ）及び（Ｂ）の含有量比（Ａ：Ｂ）は、特に限定されないが、１：１～１００：１又は１：１～１：１００であることが好ましく、１：１であることがより好ましい。
ＰＬＧＡとＰＧＩ２受容体作動薬との含有量は、特に制限されないが、本発明の徐放性製剤総量中において、ＰＬＧＡ１に対して、ＰＧＩ２受容体作動薬を１～１００％含むことが好ましく、５～９０％含むことがより好ましい。
本発明の心機能改善用医薬組成物に用いられるＰＧＩ２受容体作動薬は特に限定されず、公知のＰＧＩ２受容体作動薬を好適に用いることができる。公知のＰＧＩ２受容体作動薬としては、例えば、一般式（Ｉ）
Figure 2022150067000005
Figure 2022150067000006
 （式中、
Ｒ１は、水素原子またはＣ１～４アルキル基を表わし、
Ｒ２は、（ｉ）水素原子、（ｉｉ）Ｃ１～８アルキル基、（ｉｉｉ）フェニル基またはＣ４～７シクロアルキル基、（ｉｖ）窒素原子１個を含む４～７員単環、（ｖ）ベンゼン環またはＣ４～７シクロアルキル基で置換されているＣ１～４アルキル基、または（ｖｉ）窒素原子１個を含む４～７員単環で置換されているＣ１～４アルキル基を表わし、
Ｒ３は、（ｉ）Ｃ１～８アルキル基、（ｉｉ）フェニル基またはＣ４～７シクロアルキル基、（ｉｉｉ）窒素原子１個を含む４～７員単環、（ｉｖ）ベンゼン環またはＣ４～７シクロアルキル基で置換されているＣ１～４アルキル基、または（ｖ）窒素原子１個を含む４～７員単環で置換されているＣ１～４アルキル基を表わし、
ｅは、３～５の整数を表わし、
ｆは、１～３の整数を表わし、
ｐは、１～４の整数を表わし、
ｑは、１または２を表わし、
ｒは、１～３の整数を表わす
（ただし、
Figure 2022150067000007
 が前記（ｉｉｉ）または前記（ｉｖ）で示される基である場合には、
－（ＣＨ２）ｐ－および＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｓ－は、環上のａまたはｂの位置に結合し、かつ
Ｒ２およびＲ３中の環構造は、１～３個のＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリハロメチル基で置換されていてもよい）
で示される化合物またはその塩である医薬組成物、ＰＧＩ２誘導体及びPGE誘導体が挙げられる。
好ましくは、ＰＧＩ２受容体作動薬が、
（Ａ）下記式（ＩＩ）
Figure 2022150067000008
 で示される、（｛５－［２－（｛［（１Ｅ）－フェニル（ピリジン－３－イル）メチレン］アミノ｝オキシ）エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イル｝オキシ）酢酸（CAS 176391-41-6；化合物（Ａ）（ＯＮＯ－１３０１））；
（Ｂ）（±）－（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ）－２，３，３ａ，８ｂ－テトラヒドロ－２－ヒドロキシ－１－［（Ｅ）－（３Ｓ，４ＲＳ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－１－オクテン－６－イニル］－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン－５－ブタン酸ナトリウム塩（CAS: 88475-69-8；ベラプロスト）等を含むカルバサイクリン系ＰＧＩ２誘導体（化合物（Ｂ））；
（Ｃ）［４－（５，６－ジフェニルピラジニル）（１－メチレチル）アミノ］ブトキシ］－酢酸（CAS：475085-57-5；ＭＲＥ－２６９；化合物（Ｃ））；
（Ｄ）（２Ｅ）－７｛－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ハイドロキシ－２［－（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）－３－ハイドロキシ-５－メチルノン－１－エン－１－イル］－５－オキソシクロペンチル｝－へプト－２－エノイック酸（CAS:74397-12-9；リマプロスチル）、オルノプロスチル；１７Ｓ,２０-ジメチル-６-オキソ-ＰＧＥ１メチルエステル、エンプロスチル、ミソプロストール等を含むＰＧＥ誘導体（化合物（Ｄ））；又は
（Ｅ）２－｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－）イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ ブトキシ｝－Ｎ-(メタンスルフォニル)アセトアミド（CAS：475086-01-2；セレキシパグ；ＮＳ－３０４（化合物（Ｅ））であるＰＧＩ２受容体作動薬が好ましい。
１．２．貼付液
本発明の心機能改善用医薬組成物は、２種類の放出型製剤（Ａ）及び（Ｂ）の用時調製（懸濁）に用いられる、貼付液を含有する。
貼付液としては、０．２ｗ／ｖ％のポリソルベートを含有する５ｗ／ｖ％マンニトール水溶液が好ましい。
１．３．ゼラチン貼付剤
本発明の心機能改善用医薬組成物は、本発明の心機能改善用医薬組成物の投与シートの作製に用いられる、ゼラチン貼付剤を含有する。
ゼラチン貼付剤としては、市販品であるＹＳ－１４０２－Ｇｅｌｆｏａｍ（ゼルフォーム（登録商標）、ファイザー株式会社）を使用することが好ましい。ＹＳ－１４０２－Ｇｅｌｆｏａｍは、日局「ゼラチン」に気泡を吹き込んだスポンジ状のシート剤で、１０００ｃｍ３中、日局ゼラチン１０ｇを含有する白色、多孔質の無菌製剤である。ＹＳ－１４０２－Ｇｅｌｆｏａｍは、既承認医薬品であるが、本発明における使用は適応範囲外の使用となる。
１．４．血漿分画製剤
本発明の心機能改善用医薬組成物は、心臓に貼付した本発明の心機能改善用医薬組成物の投与シートを心臓から剥離させないために、本発明生理的組織接着剤として、血漿分画製剤を含有する。
血漿分画製剤としては、ＹＳ－１４０２－Ｂｅｒｉｐｌａｓｔ（ベリプラスト（登録商標）Pコンビセット組織接着用：血漿分画製剤、CSLベーリング株式会社）を使用することが好ましい。ＹＳ－１４０２－Ｂｅｒｉｐｌａｓｔは、フィブリノゲン末、アプロチニン液、トロンビン末、塩化カルシウム液を含有する。ＹＳ－１４０２－Ｂｅｒｉｐｌａｓｔは、本発明の徐放性製剤の投与シートの貼付部位周辺に滴下して使用される。ＹＳ－１４０２－Ｂｅｒｉｐｌａｓｔは、既承認医薬品であるが、本発明における使用は適応範囲外の使用となる。
ＹＳ－１４０２－Ｂｅｒｉｐｌａｓｔは、3 ｍｌ製剤の場合1セットとしてバイアル1から4がある。バイアル1にはフィブリノゲン240 mg、及びヒト血液凝固第XIII因子180国際単位、バイアル2にはアプロチニン液3000 KIE、バイアル3には日局トロンビン900単位、及びバイアル4には日局塩化カルシウム水和物17.64 mgをそれぞれ含有する。バイアル1及び2を混合してA液とし、バイアル3及び4を混合してB液とする。A液とB液を混合することによりフィブリン糊が形成される。
１．５．その他の成分
本発明の心機能改善用医薬組成物には、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他のを配合することもできる。
２．心機能改善用医薬組成物の形態、調製方法、及び臨床投与方法
本発明の心機能改善用医薬組成物は、マイクロスフェア（ＭＳ）の徐放性製剤である。
本発明の徐放性製剤は、特に限定されないが、平均粒子径が約３～３００μｍであることが好ましく、平均粒子径が約５～２００であることがより好ましく、さらに好ましくは、平均粒子径が約１０～１００である。本明細書において「粒子径」は、レーザー回折法を含む任意の方法によって測定された粒子の直径を意味する。粒子径を調整する方法は特に限定されない。
本発明の心機能改善用医薬組成物は、その形態を特に制限するものではないが、好ましくはシート型のＭＳの徐放性製剤である。
本発明の心機能改善用医薬組成物の投与シートの調製方法は、以下の工程；
（ａ）２種類の放出型製剤（Ａ）及び（Ｂ）を貼付液を用いて懸濁する工程、及び
（ｂ）工程（ａ）で得られた懸濁液をＹＳ－１４０２－Ｇｅｌｆｏａｍに滴下し、投与シートとする工程
を含む。
工程（ａ）において、貼付液を添加した時点から加水分解が開始され、有効成分であるＰＧＩ２受容体作動薬の放出が始まる。したがって、投与シートの調製開始後、６時間以内を目安にして心臓貼付投与を行う。また、加水分解を抑制するため、投与シートは無菌シャーレ中にて冷蔵保存する。
本発明の心機能改善用医薬組成物の投与シートの心臓への臨床投与方法は、以下の工程；
（ｃ）工程（ｂ）で得られた投与シートを心臓虚血部でグラフトの走行に影響がない部位に貼付する工程、及び
（ｄ）貼付部周辺にＹＳ－１４０２－Ｂｅｒｉｐｌａｓｔを滴下し、工程（ｂ）で得られた投与シートを封入する工程
を含む。
本発明の心機能改善用医薬組成物は、冠動脈バイパス手術の終了時に投与され、投与後４週間にわたって、ＰＧＩ２受容体作動薬が放出されることが好ましい。
本開示において、「４週間にわたり放出」とは、本発明の心機能改善用医薬組成物の投与後４週間にわたり、その有効成分であるＰＧＩ２受容体作動薬の血中濃度が一定濃度範囲で持続することを意味する。
本発明の心機能改善用医薬組成物の投与量は、治療すべき症状の程度により左右されるが、中に含まれている有効成分であるＰＧＩ２受容体作動薬の投与量が１０００ｍｇ以下となる量であることが望ましい。
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。
ＹＳ－１４０２投与シート及びプラセボ製剤の調製
含有するＯＮＯ－１３０１量がそれぞれ１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇである本発明の心機能改善用組成物（以下、ＹＳ－１４０２と記載する）の投与シート及びＯＮＯ－１３０１を含まないプラセボ製剤を調製した（第１群～第３群）。
第１群：ＹＳ－１４０２（ＯＮＯ－１３０１含有量１０ｍｇ）及びプラセボ群
第２群：ＹＳ－１４０２（ＯＮＯ－１３０１含有量３０ｍｇ）及びプラセボ群
第３群：ＹＳ－１４０２（ＯＮＯ－１３０１含有量１００ｍｇ）及びプラセボ群
含有するＯＮＯ－１３０１量がそれぞれ１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇであるＹＳ－１４０２投与シート及びプラセボ製剤は、例えば、以下の方法により製造することができる。調製には、表１に示す製剤を用いた。
Figure 2022150067000009
ＯＮＯ－１３０１を１０ｍｇ含有するＹＳ－１４０２投与シートの調製
２０Ｇ又はそれより太い針を装着したシリンジを用いて添付液を採取する。添付液を採取したシリンジから針を取り外し、同じ太さの針を装着する。これを用いてＹＳ－１４０２－２のバイアルに添付液を加える。十分に撹拌し、バイアル内液を採取後、シリンジを針から取り外し、同液をＹＳ－１４０２－１のバイアルに入れ、十分に撹拌後、バイアル内液を採取し、シリンジを針から取り外す。シリンジを三方活栓に接続する。新たなシリンジを取り出し、添付液のバイアルに刺さった針を介して、添付液を採取後、各バイアルを順に洗いこみ、シリンジを接続した三方活栓に装着する。三方活栓を介してシリンジに採取した液を泡立たないように混合する。混合液を一方のシリンジに集め、ＹＳ－１４０２－Ｇｅｌｆｏａｍ ２枚に均等に添加する。また、懸濁液を添加後、ＭＳ末を固定し隠れるようにＹＳ－１４０２－Ｂｅｒｉｐｌａｓｔを滴下する。滴下後は可能な限り速やかに心臓に貼付を実施する。
ＯＮＯ－１３０１を３０ｍｇ含有するＹＳ－１４０２投与シートの調製
ＯＮＯ－１３０１を３０ｍｇ含有するＹＳ－１４０２投与シートの調製の概略を図１に示す。２０Ｇ又はそれより太い針を装着したシリンジを用いて添付液を採取する。添付液を採取したシリンジから針を取り外し、同じ太さの針を装着する。これを用いてＹＳ－１４０２－２のバイアルに添付液を加える。十分に撹拌し、バイアル内液を採取後、シリンジを針から取り外す。ここに新たな針を装着し、同液をＹＳ－１４０２－２のバイアルに入れ、十分に撹拌後、バイアル内液を採取し、シリンジを針から取り外す。本操作をＹＳ－１４０２－２のバイアル３本、ＹＳ－１４０２－１のバイアル３本に対して行い、シリンジを三方活栓に接続する。新たなシリンジを取り出し、添付液のバイアルに刺さった針を介して、添付液を採取後、各バイアルを順に洗いこみ、シリンジを接続した三方活栓に装着する。三方活栓を介してシリンジに採取した液を泡立たないように混合する。混合液を一方のシリンジに集め、ＹＳ－１４０２－Ｇｅｌｆｏａｍ ２枚に均等に添加する。また、懸濁液を添加後、ＭＳ末を固定し隠れるように生理的組織接着剤（ＹＳ－１４０２－Ｂｅｒｉｐｌａｓｔ）を滴下する。滴下後は可能な限り速やかに心臓に貼付を実施する。
ＯＮＯ－１３０１を１００ｍｇ含有するＹＳ－１４０２投与シートの調製
２０Ｇ又はそれより太い針を装着したシリンジを用いて添付液を採取する。添付液を採取したシリンジから針を取り外し、同じ太さの針を装着する。これを用いてＹＳ－１４０２－２のバイアルに添付液を加える。十分に撹拌し、バイアル内液を採取後、シリンジを針から取り外す。ここに新たな針を装着し、同液をＹＳ－１４０２－２のバイアルに入れ、十分に撹拌後、バイアル内液を採取しシリンジを針から取り外す。本操作をＹＳ－１４０２－２のバイアル１０本、ＹＳ－１４０２－１のバイアル１０本に対して行い、シリンジを三方活栓に接続する。新たなシリンジを取り出し、添付液のバイアルに刺さった針を介して、添付液を採取後、各バイアルを順に洗いこみ、シリンジを接続した三方活栓に装着する。三方活栓を介してシリンジに採取した液を泡立たないように混合する。混合液を一方のシリンジに集め、ＹＳ－１４０２－Ｇｅｌｆｏａｍ ２枚に均等に添加する。また、懸濁液を添加後、ＭＳ末を固定し隠れるように生理的組織接着剤（ＹＳ－１４０２－Ｂｅｒｉｐｌａｓｔ）を滴下する。滴下後は可能な限り速やかに心臓に貼付を実施する。
プラセボ製剤の調製
同様のＹＳ－１４０２－Ｇｅｌｆｏａｍ ２枚に添付液を均等に添加後、添加部位が隠れるように生理的組織接着剤（ＹＳ－１４０２－Ｂｅｒｉｐｌａｓｔ）を滴下する。滴下後は可能な限り速やかに心臓に貼付を実施する。
投与部位の選び方及び投与方法
開胸手術による冠動脈バイパス手術の終了時に、左心室にＹＳ－１４０２投与シートを貼付した（図２）。
貼付位置は、術前のアンモニア陽電子放射断層撮影（アンモニアＰＥＴ）で心筋血流の低下した部位を事前に同定した。冠動脈バイパス手術においても、心臓虚血部への完全な血流回復が困難な複雑病変部や多枝病変部で高度な線維化領域や収縮不良領域等の病変部部位を目視及び触知にて同定し、その周辺部を含めてグラフトの走行に影響がない部位にＹＳ－１４０２投与シート２枚の貼付を行った。
投与回数
本治験薬は冠動脈バイパス手術の開胸時に投与するため、投与回数は１回とした。
投与後の処理
心臓に貼付したＹＳ－１４０２投与シート２枚を心臓から剥離させないため、ＹＳ－１４０２投与シートの貼付部位周辺にＹＳ－１４０２－Ｂｅｒｉｐｌａｓｔを滴下し、ＹＳ－１４０２投与シートを封入し、閉胸した。
治療薬の同定
ＹＳ－１４０２は、２種類の分子量（２万と５万）の乳酸・グリコール酸共重合体（１：１）に対して、ＯＮＯ－１３０１を約１５％含む粒子径約３０μｍ（平均）のＭＳの徐放性製剤である。投与後約４週間にわたり、ＯＮＯ－１３０１の血中濃度が一定濃度範囲で持続するように製剤設計されている。
安全性及び忍容性の評価
安全性及び忍容性は、以下の１）～５）の項目を総合して評価した。
１）有害事象
ＹＳ－１４０２の心臓に貼付したときの安全性、忍容性を評価するために設定した。有害事象の種類、重症度、重篤度、発現頻度及び発現期間を確認した。
２）一般臨床検査
ＹＳ－１４０２を心臓に貼付したときの全体の安全性を評価するために設定した（表２）。
（１）血液学的検査
（２）血液生化学的検査
（３）血液凝固系検査
３）臨床症状
ＹＳ－１４０２を心臓に貼付したときの全体の安全性を評価するために設定した。
（１）バイタルサイン：血圧（拡張期、収縮期）、心拍数、呼吸数、体温（腋下）
（２）自覚症状：特に下痢、頭重感の有無を確認した。
（３）身体所見：湿性ラ音、浮腫、過剰心音の有無を確認した。
４）安静時標準十二誘導心電図検査及びホルター心電図検査
不整脈の有無及び心筋虚血を確認するために設定した。不整脈、異常Q波（十二誘導心電図検査のみ）、異常所見の有無を確認した。
５）貼付後（術後）出血の有無と程度
心臓貼付後の術後出血の有無、程度を、冠動脈バイパス手術後の出血の評価によく用いられるＢＡＲＣ出血基準で評価した。ＢＡＲＣ出血基準は表３に示した。
Figure 2022150067000010
Figure 2022150067000011
薬物動態の評価
１）副次評価項目
（１）血漿中薬物濃度
活性体ＯＮＯ－１３０１の血中薬物動態を検討するために設定した。貼付後の薬物動態パラメータ（Ｃｍａｘ）により評価した。血中濃度測定ポイントは、投与後１、３、６、２４時間、７日、１０日、１４日、２８日（４週間）、６週及び血中濃度消失確認のために８週後の測定も行った。各々５ｍｌをヘパリンナトリウム添加採血管にて採血して、遠心分離まで氷冷保存し、速やかに遠心分離（３０００回転×１０分）を行った。血漿分画を採取後、冷凍保存（－２０℃）を行った。
２）探索的評価項目
（１）貼付後２６週目の左室駆出率（ＬＶＥＦ）の変化量
左室全体の収縮性を評価するために設定した。左室全体の収縮性の改善は、心臓超音波検査（０、２６週）で得たＬＶＥＦの変化量により評価した。
（２）貼付前後における左室ポンプ機能（心係数［ＣＴ］）の変化
左心ポンプ機能を評価するために、ＣＴ検査によるＣＴ測定を設定した。ＣＴ（ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ２）は以下の計算式にて算出した。
ＣＴ（ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ２）＝（（ＬＶＥＤＶ（ｍｌ））－（ＬＶＥＳＶ（ｍｌ）））×（心拍数（回/min））/（体表面積（ｍ２））
体表面積（ｍ２）＝体重（ｋｇ）０．４２５ ×身長（ｃｍ）０．７２５ × ０．００７１８４（デュボアの式）
なお、身長及び体重は下記の時点に測定した値を用いた。
身長：スクリーニング時に測定した値。
体重：心臓同期ＣＴ検査実施日に測定した値。
（３）貼付前後における左室リモデリングの変化
左室リモデリングの抑制について多角的に評価するため、以下の項目を設定した。
［１］ＬＶＥＳＶＩ
ＬＶＥＳＶＩは心室リモデリングの指標であり、心不全の病態の進行度を示す指標である。また、ＬＶＥＳＶＩは生命予後予測因子として多くの文献で報告されている。ＬＶＥＳＶＩの変化は、予後の変化と相関があり、その変化の方向と大きさに比例して生存性が変化するとされていることから心機能指標として設定した。ＬＶＥＳＶＩの改善度に関しては、１０％以上の縮小を心臓再同期療法のレスポンダーの判定基準としている報告があること、及び測定誤差を考慮して１０％以内の変動を「不変」とした。
［２］ＬＶＥＤＶＩ
［３］ＬＶＤｓ
［４］ＬＶＤｄ
［５］ＣＴＲの変化
（４）貼付前後における心不全症状の変化
心不全の重症度、症状の改善を評価するために以下の項目を設定した。
［１］ＮＹＨＡ分類
心不全の重症度の改善を検討するため、ＮＹＨＡ分類を評価項目として設定した。
［２］６分間歩行距離
６分間歩行距離は、運動耐容能を測る簡便法として頻用されことから、ＱＯＬの指標として、設定した
（５）心筋血流量の変化；アンモニアＰＥＴ検査
虚血局所（被験薬貼付）部の血流量回復の確認として有用な評価法である。
１３ＮＨ３：アンモニアを静注投与することにより血液の流れに応じて、心臓にアンモニアが集まり、その集まり具合をＰＥＴ/ＣＴで診ることにより心臓局所の血液の流れや動きを知ることができる。
（６）脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）の推移
ＢＮＰは、心不全の臨床的指標として非常に有用で広く用いられていることから設定した。貼付前から、貼付後２６週目までの血中ＢＮＰの推移を評価した。
（７）ＱＯＬの評価
心臓貼付後の被験者のＱＯＬを評価するために設定した。ＳＦ－３６（Ｖｅｒｓｉｏｎ２）日本語版面接用質問紙を用いて、患者のＱＯＬ状態を評価した。
副次評価項目及び探索的評価項目の概略を表４に示した。
Figure 2022150067000012
本治験の観察、検査のスケジュールを表５に示した。
Figure 2022150067000013
本治験の被験者の内訳を図３に示した。本治験での割付例数は２４例で、第１群、第２群、第３群がそれぞれ８例（ＹＳ－１４０２群６例、プラセボ群２例）であった。第１群及び第２群はすべての被験者が治験を完了したが、第３群のＹＳ－１４０２－１００ｍｇ群１例及びプラセボ群１例は治験中止となった。中止理由は、ＹＳ－１４０２－１００ｍｇ群１例は「治験期間中に外科的治療の施行等により、本治験の結果に重大な影響を与えると判断される治療が行われた」、プラセボ群１例は「被験者が来院しなくなり、検査及び観察ができなくなった」であった。
解析対象集団の内訳を表６に示した。登録例のうち、未貼付症例及び治験薬貼付後の安全性に関する観測値が全くない被験者を除いた集団をＦＡＳとした。ＦＡＳを対象に解析を行った。
Figure 2022150067000014
開胸手術による冠動脈バイパス手術の終了時に、左心室にＹＳ－１４０２投与シートを貼付した。開胸時に投与するため、貼付回数は１回とした。治験責任医師又は治験分担医師は冠動脈バイパス手術の終了時に、治験薬の貼付が適切に行われたことを確認した。
薬物動態の解析
ＦＡＳのうち血中薬物濃度が測定された被験者を対象として、プラセボ群を除いて用量群別に評価した。なお、血中濃度測定の対象は治験薬ＹＳ－１４０２の有効成分であるＯＮＯ－１３０１とした。
冠動脈バイパス手術の開胸時にＹＳ－１４０２－１０ｍｇ、３０ｍｇ又は１００ｍｇを１回貼付した時の、血中ＯＮＯ－１３０１濃度の経時的推移図［横軸（時間：採血ポイントごとに等間隔）、縦軸（血中薬物濃度：実数）］を図４に示した。参考として、横軸（時間：実際の時間に比例）、縦軸（血中薬物濃度：実数、対数）の経時的推移図を、図５及び図６に示した。血中ＯＮＯ－１３０１濃度の要約統計量を表７に、血中ＯＮＯ－１３０１の薬物動態パラメータの要約を表８に示した。また、被験者ごとの血中ＯＮＯ－１３０１濃度の経時的推移図（縦軸：実数及び対数）、血中ＯＮＯ－１３０１濃度推移の一覧及び薬物動態パラメータの一覧を［付録16.2.5］に添付した。
血中ＯＮＯ－１３０１の薬物動態パラメータの要約統計量について、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群、３０ｍｇ群、１００ｍｇ群の順にＣｍａｘ（平均値±標準偏差、以下同様）は2.0788 ± 1.1579、4.2967 ± 1.5310、8.8383 ± 2.1971 ng/ｍｌ、Tmaxは230.486 ± 87.933、184.097 ± 143.597、419.250 ± 121.598時間、ＭＲＴ０－ｔは341.856 ± 30.693、400.176 ± 35.353、397.548 ± 34.640時間、ＡＵＣ０－ｔは1059.9076 ± 522.3988、2640.5036 ± 730.4192、5572.9516 ± 1190.7685 ng・h/ｍｌであった。なお、ＹＳ－１４０２－１００ｍｇ群のt1/2(0-4w)、ＹＳ－１４０２投与全群のt1/2(4w-8w)は算出不能であった。
血中ＯＮＯ－１３０１濃度は、いずれのＹＳ－１４０２群でも経時的に増加し、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群及び３０ｍｇ群は投与後7日にプラトーに達し、投与後28日まで高濃度を維持した。１００ｍｇ群は投与後14日にピークに達し、投与後28日まで高濃度を維持（投与後24時間から投与後28日まで約4 ng/ｍｌ～9 ng/ｍｌで持続的に推移）した。
血中ＯＮＯ－１３０１のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔはＹＳ－１４０２投与量に応じて増加した。ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群のＣｍａｘ、及びＡＵＣ０－ｔを各々1とした場合、３０ｍｇ群のＣｍａｘ、ＡＵＣ０－ｔは2.07倍、2.49倍、同様に１００ｍｇ群では4.25倍、5.26倍であり、公比より少なかった。一方、ＭＲＴ０－ｔはほぼ一定の値であった。また、血中ＯＮＯ－１３０１濃度は、投与後14日以降徐々に低下し、更に投与後28日以降では急激に低下し、全群投与後8週でほぼ消失した。
最大投与量であるＹＳ－１４０２－１００ｍｇ群のＯＮＯ－１３０１のＣｍａｘの最大値は11.900 ng/ｍｌであり、いずれの投与量においても最大値が経口投与第Ｉ相試験で得られた無影響量である15.61 ng/ｍｌ、及び無毒性量である23.69 ng/ｍｌを超えるものはなかった。
Figure 2022150067000015
Figure 2022150067000016
Figure 2022150067000017
探索的評価項目の解析
（１）貼付後２６週目の左室駆出率（ＬＶＥＦ）の変化量
冠動脈バイパス手術の開胸時にＹＳ－１４０２－１０ｍｇ、３０ｍｇ又は１００ｍｇを１回貼付した時の、心臓超音波検査のＬＶＥＦの実測値の経時的推移図を図７に、変化量の経時的推移図を図８に、実測値の要約統計量を表９に、変化量の要約統計量を表１０に、繰り返し測定値の分散分析の結果を表１１に示した。参考として、ベースラインから投与後２６週のＬＶＥＦ変化量を図９に、治験薬投与後２６週のベースラインからの全心筋血流量変化率とＬＶＥＦ変化量の相関を図１０に示した。また、被験者ごとのＬＶＥＦの実測値及び変化量の経時的推移図、実測値及び変化量の一覧を［付録16.2.6］に添付した。
ＬＶＥＦの変化量（平均値±標準偏差）について、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群、３０ｍｇ群、１００ｍｇ群、プラセボ群の順に治験薬投与後２週は3.5 ± 4.7、1.4 ± 5.4、1.4 ± 4.0、0.0 ± 4.5％、６週は3.3 ± 4.6、5.4 ± 8.3、2.7 ± 4.4、3.3 ± 4.7％、２６週は10.8 ± 9.5、3.6 ± 11.0、6.8 ± 7.7、5.0 ± 4.4％であった。用量群、測定時期、用量群×測定時期を要因とする繰り返し測定値の分散分析の結果、用量群、用量群×測定時期の変動は有意ではなかったが、測定時期の変動のみが有意であった。ＹＳ－１４０２の3用量を併合した実薬群とプラセボ群の２群についても、用量群、用量群×測定時期の変動は有意ではなかったが、測定時期の変動のみが有意であった。
プラセボ群は経時的に僅かに増加した。ＹＳ－１４０２投与群は投与後２６週においていずれも改善を示したが、用量相関的な改善は認められなかった。なお、２６週における１０ｍｇ投与群は、プラセボ群に比し、変化量：5.8％の改善が認められた。また、心筋血流量の増加に伴い心機能は改善することが期待される。そこで、治験薬投与後２６週のベースラインからの全心筋血流量変化率とＬＶＥＦ変化量について調べたところ、正の相関が認められたが有意（p値0.340）ではなかった。
ＹＳ－１４０２ ３０ｍｇ群の１例（CV-B003）で、投与後２６週検査の1週間前に服薬コンプライアンス不良による重篤な有害事象（うっ血性心不全）が発現してＬＶＥＦが大きく低下しているため、当該症例を除いたところ、投与後２６週のＬＶＥＦ変化量は3.6 ± 1１０％から6.3 ± 10.7％となった。
Figure 2022150067000018
Figure 2022150067000019
Figure 2022150067000020
（２）貼付前後における左室ポンプ機能（心係数［ＣＩ］）の変化
心臓同期ＣＴのＣＩの実測値の経時的推移図を図１１に、変化率の経時的推移図を図１２に、実測値の要約統計量を表１２に、変化率の要約統計量を表１３に、繰り返し測定値の分散分析の結果を表１４に示した。参考として、ベースラインから投与後２６週のＣＩ変化率を図１３に、治験薬投与後２６週のベースラインからの全心筋血流量変化率とＣＩ変化率の相関を図１４に示した。また、被験者ごとのＣＩの実測値及び変化率の経時的推移図、実測値及び変化量の一覧を［付録16.2.6］に添付した。
ＣＩの変化率（平均値±標準偏差）について、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群、３０ｍｇ群、１００ｍｇ群、プラセボ群の順に治験薬投与後２週は16.03 ± 16.34、8.22 ± 25.27、6.99 ± 22.64、-4.56 ± 14.84％、２６週は12.82 ± 25.10、18.14 ± 25.39、20.78 ± 28.83、10.62 ± 23.01％であった。用量群、測定時期、用量群×測定時期を要因とする繰り返し測定値の分散分析の結果、いずれも有意ではなかった。ＹＳ－１４０２の3用量を併合した実薬群とプラセボ群の２群についても同様な結果であった。
プラセボ群は投与後２週に減少したが、２６週には増加が認められた。ＹＳ－１４０２投与群は概ね経時的に増加し、プラセボ群に比し２６週においていずれも改善を示し、用量相関的な増加が認められた。なお、投与後２６週における１００ｍｇ投与群は、プラセボ群に比し、変化率：10.16％の改善が認められた。以上より投与後２６週において、プラセボ群、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群、３０ｍｇ群、１００ｍｇ群の順に用量相関的にＣＩは増加していた。また、治験薬投与後２６週のベースラインからの全心筋血流量変化率とＣＩ変化率について、正の相関が認められたが有意（p値0.102）ではなかった。
Figure 2022150067000021
Figure 2022150067000022
Figure 2022150067000023
（３）貼付前後における左室リモデリングの変化
１)心臓貼付前後の左室収縮末期容積指数（ＬＶＥＳＶＩ）の変化及び改善度［増大／不変／減少］
心臓同期ＣＴのＬＶＥＳＶＩの実測値の経時的推移図を図１５に、変化率の経時的推移図を図１６に、実測値の要約統計量を表１５に、変化率の要約統計量を表１６に、繰り返し測定値の分散分析の結果を表１７に示した。また、被験者ごとのＬＶＥＳＶＩの実測値及び変化量の経時的推移図、実測値及び変化量の一覧を［付録16.2.6］に添付した。
ＬＶＥＳＶＩの変化率（平均値±標準偏差）について、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群、３０ｍｇ群、１００ｍｇ群、プラセボ群の順に治験薬投与後２週は-18.68 ± 20.22、-10.09 ± 12.32、-21.18 ± 18.11、-5.70 ± 7.60％、２６週は-38.49 ± 14.79、-10.48 ± 35.42、-35.51 ± 30.81、-18.03 ± 27.42％であった。用量群、測定時期、用量群×測定時期を要因とする繰り返し測定値の分散分析の結果、いずれも有意ではなかった。ＹＳ－１４０２の3用量を併合した実薬群とプラセボ群の２群についても同様な結果であった。
プラセボ群は経時的に減少した。ＹＳ－１４０２群も同様に経時的に減少し、特に２週のＹＳ－１４０２群の減少の程度は、プラセボ群より大であったが、投与量に応じたものではなかった。なお、改善度についての検討は11.4.7.2 探索的評価項目の結論で行った。
Figure 2022150067000024
Figure 2022150067000025
Figure 2022150067000026
２) 心臓貼付前後の左室拡張末期容積指数（ＬＶＥＤＶＩ）の変化
心臓同期ＣＴのＬＶＥＤＶＩの実測値の経時的推移図を図１７に、変化率の経時的推移図を図１８に、実測値の要約統計量を表１８に、変化率の要約統計量を表１９に、繰り返し測定値の分散分析の結果を表２０に示した。また、被験者ごとのＬＶＥＤＶＩの実測値及び変化量の経時的推移図、実測値及び変化量の一覧を［付録16.2.6］に添付した。
ＬＶＥＤＶＩの変化率（平均値±標準偏差）について、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群、３０ｍｇ群、１００ｍｇ群、プラセボ群の順に治験薬投与後２週は-14.00 ± 10.99、-8.98 ± 9.16、-19.30 ± 18.78、-9.30 ± 8.52％、２６週は-22.56 ± 10.73、-5.98 ± 27.50、-19.30 ± 25.82、-12.41 ± 15.73％であった。用量群、測定時期、用量群×測定時期を要因とする繰り返し測定値の分散分析の結果、いずれも有意ではなかった。ＹＳ－１４０２の3用量を併合した実薬群とプラセボ群の２群についても同様な結果であった。
プラセボ群は経時的に減少した。ＹＳ－１４０２群は同様に経時的に概ね減少したが、投与量に応じたものではなかった。
Figure 2022150067000027
Figure 2022150067000028
Figure 2022150067000029
３) 心臓貼付前後の左室収縮末期内径（ＬＶＤｓ）の変化
心臓超音波検査のＬＶＤｓの実測値の経時的推移図を図１９に、変化率の経時的推移図を図２０に、実測値の要約統計量を表２１に、変化率の要約統計量を表２２に、繰り返し測定値の分散分析の結果を表２３に示した。また、被験者ごとのＬＶＤｓの実測値及び変化率の経時的推移図、実測値及び変化率の一覧を［付録16.2.6］に添付した。
ＬＶＤｓの変化率（平均値±標準偏差）について、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群、３０ｍｇ群、１００ｍｇ群、プラセボ群の順に治験薬投与後２週は-8.33 ± 9.16、-16.56 ± 7.86、-15.51 ± 6.29、-3.70 ± 6.89％、６週は-10.67 ± 11.43、-16.41 ± 8.95、-14.13 ± 11.60、-10.74 ± 7.06％、２６週は-8.33 ± 14.92、-7.12 ± 13.65、-15.34 ± 19.89、-12.15 ± 3.76％であった。用量群、測定時期、用量群×測定時期を要因とする繰り返し測定値の分散分析の結果、いずれも有意ではなかった。ＹＳ－１４０２の3用量を併合した実薬群とプラセボ群の２群については、用量群、用量群×測定時期の変動は有意ではなかったが、測定時期の変動のみが有意であった。
プラセボ群は経時的に減少した。ＹＳ－１４０２群は投与後２週ではプラセボ群よりも減少したが、投与量に応じたものではなかった。投与後６週、２６週では経時的な減少とは言えず、また、投与量に応じたものではなかった。
Figure 2022150067000030
Figure 2022150067000031
Figure 2022150067000032
４) 心臓貼付前後の左室拡張末期内径（ＬＶＤｄ）の変化
心臓超音波検査のＬＶＤｄの実測値の経時的推移図を図２１に、変化率の経時的推移図を図２２に、実測値の要約統計量を表２４に、変化率の要約統計量を表２５に、繰り返し測定値の分散分析の結果を表２６に示した。また、被験者ごとのＬＶＤｄの実測値及び変化率の経時的推移図、実測値及び変化率の一覧を［付録16.2.6］に添付した。
ＬＶＤｄの変化率（平均値±標準偏差）について、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群、３０ｍｇ群、１００ｍｇ群、プラセボ群の順に治験薬投与後２週は-7.46 ± 9.12、-15.14 ± 4.40、-13.84 ± 3.80、-4.06 ± 8.29、６週は-8.03 ± 10.36、-14.41 ± 3.71、-13.26 ± 9.94、-8.96 ± 7.15％、２６週は-4.14 ± 12.91、-2.40 ± 8.22、-9.82 ± 9.69、-9.21 ± 2.20％であった。用量群、測定時期、用量群×測定時期を要因とする繰り返し測定値の分散分析の結果、用量群、用量群×測定時期の変動は有意ではなかったが、測定時期の変動のみが有意であった。ＹＳ－１４０２の3用量を併合した実薬群とプラセボ群の２群についても、用量群、用量群×測定時期の変動は有意ではなかったが、測定時期の変動のみが有意であった。
プラセボ群は経時的に減少した。ＹＳ－１４０２群はLDVsと同様、投与後２週ではプラセボ群よりも減少したが、投与量に応じたものではなかった。投与後６週、２６週では経時的な減少とは言えず、また、投与量に応じたものではなかった。
Figure 2022150067000033
Figure 2022150067000034
Figure 2022150067000035
５) 心臓貼付前後の心胸郭比（ＣＴＲ）の変化
胸部Ｘ線検査のＣＴＲの実測値の経時的推移図を図２３に、変化量の経時的推移図を図２４に、実測値の要約統計量を表２７に、変化量の要約統計量を表２８に、繰り返し測定値の分散分析の結果を表２９に示した。また、被験者ごとのＣＴＲの実測値及び変化率の経時的推移図、実測値及び変化量の一覧を［付録16.2.6］に添付した。
ＣＴＲの変化量（平均値±標準偏差）について、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群、３０ｍｇ群、１００ｍｇ群、プラセボ群の順に治験薬投与後１日は12.08 ± 4.10、4.63 ± 3.92、11.58 ± 4.09、8.63 ± 3.93、２週は6.17 ± 4.93、4.58 ± 4.31、9.22 ± 3.54、2.87 ± 3.9２６週は0.27 ± 4.56、-1.00 ± 5.20、2.92 ± 2.79、0.58 ± 4.17％、２６週は-0.75 ± 3.62、-1.48 ± 4.41、-2.80 ± 4.08、-0.82 ± 4.86％であった。用量群、測定時期、用量群×測定時期を要因とする繰り返し測定値の分散分析の結果、用量群、用量群×測定時期の変動は有意ではなかったが、測定時期の変動のみが有意であった。ＹＳ－１４０２の3用量を併合した実薬群とプラセボ群の２群についても、用量群、用量群×測定時期の変動は有意ではなかったが、測定時期の変動のみが有意であった。
プラセボ群は投与後１日に最大値を取りその後、経時的に減少した。ＹＳ－１４０２群も同様に、投与後１日に概ね最大値を取りその後、経時的に減少した。最大値や途中経過の値は、投与量に応じたものではなかった。
Figure 2022150067000036
Figure 2022150067000037
Figure 2022150067000038
（４）貼付前後における心不全の症状の変化
１) 心臓貼付前後のＮＹＨＡ分類の変化
ＮＹＨＡ分類の経時的推移図を図２５に、ベースラインと各検査時期におけるＮＹＨＡ分類のクロス集計を表３０に、各検査時期におけるベースラインからのＮＹＨＡ分類の改善率の用量反応関係を表３１に、繰り返し測定値の分散分析の結果を表３２に示した。また、被験者ごとのＮＹＨＡ分類の実測値及び変化量を含む心不全症状の変化一覧を［付録16.2.6］に添付した。
改善度をベースライン値からの変化量として、II度以上改善、I度改善、不変、悪化と定義し、ＹＳ－１４０２各用量群の改善度の割合の分布を、Wilcoxon順位和検定を適用してプラセボ群と比較したが、いずれのＹＳ－１４０２用量群にもプラセボ群との間に有意な差は認められなかった。また、II度以上改善の割合、I度以上改善の割合の2パターンについて、Cochran-Armitage検定により用量反応関係を評価したが、いずれも有意ではなかった。用量群、測定時期、用量群×測定時期を要因とする繰り返し測定値の分散分析の結果、用量群、用量群×測定時期の変動は有意ではなかったが、測定時期の変動のみが有意であった。
ＹＳ－１４０２の3用量を併合した実薬群とプラセボ群の２群についても、用量群、用量群×測定時期の変動は有意ではなかったが、測定時期の変動のみが有意であった。
プラセボ群は経時的に改善した。ＹＳ－１４０２群も同様に経時的に改善し、特に１００ｍｇ投与群では投与後２６週には全例でI度まで改善した。
Figure 2022150067000039
Figure 2022150067000040
Figure 2022150067000041
２) 心臓貼付後の６分間歩行距離の変化
６分間歩行距離の実測値の経時的推移図を図２６、変化率の経時的推移図を図２７に、実測値の要約統計量を表３３に、変化率の要約統計量を表３４に、投与後２６週の６分間歩行距離変化率の総括表を表３５に、繰り返し測定値の分散分析の結果を表３６に示した。参考として、ベースラインから投与後２６週の６分間歩行距離変化率を図２８に示した。また、被験者ごとの６分間歩行距離の実測値及び変化率の経時的推移図、６分間歩行距離の実測値及び変化率を含む心不全症状の変化一覧を［付録16.2.6］に添付した。
６分間歩行距離の変化率（平均値±標準偏差）について、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群、３０ｍｇ群、１００ｍｇ群、プラセボ群の順に治験薬投与後６週は12.07 ± 10.91、10.67 ± 13.06、6.07 ± 11.88、3.57 ± 9.13％、２６週は14.33 ± 20.14、-4.83 ± 26.07、20.77 ± 20.69、14.28 ± 7.24％であった。用量群、測定時期、用量群×測定時期を要因とする繰り返し測定値の分散分析の結果、いずれも有意ではなかった。ＹＳ－１４０２の3用量を併合した実薬群とプラセボ群の２群についても同様な結果であった。
プラセボ群及びＹＳ－１４０２群ともに概ね経時的に歩行距離は延長し、投与後６週においてＹＳ－１４０２群はプラセボ群に比較して延長の程度が大であったが、投与量に応じた延長はなかった。投与後２６週の６分間歩行距離は、１０ｍｇ群ではプラセボ群と同程度、１００ｍｇ群ではプラセボ群を上回ったが、３０ｍｇ群ではむしろ短縮し、用量相関的な増加ではなかった。投与後２６週の１００ｍｇ群ではプラセボ群に比し変化率：6.49％の増加を示した。
ＹＳ－１４０２ ３０ｍｇ群の１例（CV-B003）で、投与後２６週検査の1週間前に服薬コンプライアンス不良による重篤な有害事象（うっ血性心不全）が発現して６分間歩行距離が大きく落ちているため、当該症例を除いた結果を参考として、図２９に示した。投与後２６週の６分間歩行距離変化率は-4.83 ± 26.07％から6.23 ± 9.54％になったが、用量相関的な増加とはならなかった。
Figure 2022150067000042
Figure 2022150067000043
Figure 2022150067000044
Figure 2022150067000045
（５）心筋血流量の変化
アンモニアＰＥＴによるＲＣＡ安静時心筋血流量、ＬＡＤ安静時心筋血流量、ＬＣＸ安静時心筋血流量、全心筋血流量の実測値の経時的推移図を図３０に、ベースラインからの変化率の経時的推移図を図３１に、実測値の要約統計量を表３７に、ベースラインからの変化率の要約統計量を表３８に、繰り返し測定値の分散分析の結果を表３９に示した。また、ベースラインから投与後２６週の、心筋血流量変化率の総括表を表４０に示した。参考として、全心筋血流量変化率を図３２に、ＬＡＤ安静時心筋血流量変化率を図３３に、血中濃度（ＡＵＣ０－ｔ及びＣｍａｘ）と治験薬投与後２６週のベースラインからの全心筋血流量変化率の相関を図３４及び図３５に、ＡＵＣ０－ｔと治験薬投与後２６週のベースラインからのＬＡＤ安静時心筋血流量変化率の相関を図３６示した。また、被験者ごとの、アンモニアＰＥＴ各項目の実測値及び変化率の経時的推移図、実測値及び変化率の一覧［治験薬を貼付した左心室心筋の部位名（17セグメントに分類）を含む］を［付録16.2.6］に添付した。参考として、被験者ごとの左心室心筋の17セグメント別血流量を［付録16.2.9］に添付した。
ＲＣＡ安静時心筋血流量の変化率（平均値±標準偏差）について、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群、３０ｍｇ群、１００ｍｇ群、プラセボ群の順に治験薬投与後６週は-3.01 ± 23.11、26.78 ± 30.22、0.82 ± 18.49、0.21 ± 23.17％、２６週は-1.73 ± 17.50、11.76 ± 14.33、16.13 ± 24.20、-0.91 ± 23.85％であった。同様に、ＬＡＤ安静時心筋血流量について、治験薬投与後６週は13.31 ± 29.16、19.77 ± 34.62、13.86 ± 23.11、5.32 ± 24.69％、２６週は13.38 ± 19.48、14.59 ± 16.85、27.59 ± 32.47、6.41 ± 32.39％、ＬＣＸ安静時心筋血流量について、治験薬投与後６週は9.12 ± 30.95、16.05 ± 32.75、8.77 ± 20.53、6.27 ± 3.11％、２６週は8.32 ± 20.96、6.58 ± 15.81、4.98 ± 18.23、0.71 ± 14.00％、全心筋血流量について、治験薬投与後６週は6.64 ± 26.28、20.07 ± 31.94、7.53 ± 13.54、3.67 ± 15.38％、２６週は6.78 ± 15.98、11.15 ± 13.34、16.66 ± 21.04、1.89 ± 20.80％であった。用量群、測定時期、用量群×測定時期を要因とする繰り返し測定値の分散分析の結果、いずれも有意ではなかった。ＹＳ－１４０２の3用量を併合した実薬群とプラセボ群の２群についても同様な結果であった。
ＲＣＡ安静時心筋血流量について、プラセボ群は経時的な変化はなかった。ＹＳ－１４０２群は、投与後６週ではＹＳ－１４０２群はプラセボ群に比べて概ね血流量の増加が大であるが、用量相関はなかった。一方、投与後２６週では６週に比べて投与群によって血流量は維持、低下又は増加と異なるものの、用量相関的に増加した。
ＬＡＤ安静時心筋血流量について、プラセボ群は経時的に僅かに増加した。ＹＳ－１４０２群は投与後６週ではプラセボ群に比べて血流量の増加が大であるが、用量相関はなかった。一方、投与後２６週では６週に比べて投与群によって血流量は維持、低下又は増加と異なるものの、用量相関的に増加した。１００ｍｇ群ではプラセボ群に比し、変化率：21.18％の血流量の増加が認められた。以上より投与後２６週において、プラセボ群、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群、３０ｍｇ群、１００ｍｇ群のＬＡＤ心筋血流量は用量相関的に増加した。血中濃度（ＡＵＣ０－ｔ）と治験薬投与後２６週のベースラインからのＬＡＤ安静時心筋血流量変化率について、正の相関が認められたが、有意（p値0.149）ではなかった。
ＬＣＸ安静時心筋血流量について、プラセボ群は投与後６週で血流量は増加した。また、投与後２６週ではプラセボ群の血流量がベースライン近くまで戻った。ＹＳ－１４０２群は投与後６週では血流量は増加したものの、用量相関的な増加はなかった。また、投与後２６週では、血流増加は投与後６週から継続しているが、その程度は低下した。血流量はプラセボ群を上回ったが、用量相関的な増加はなかった。以上より投与後２６週において、ＹＳ－１４０２投与群と比較するとプラセボ群ではＬＣＸ心筋血流量で最低値を示した。一方、ＹＳ－１４０２投与群においては用量相関的な増加は認められなかった。
全心筋血流量について、プラセボ群は投与後６週で増加した。また、投与後２６週ではプラセボ群の血流量がベースライン近くまで戻った。ＹＳ－１４０２群は投与後６週ではプラセボ群を上回ったが用量相関的な増加は見られなかった。一方、投与後２６週では６週に比べて投与群によって血流量は維持、低下又は増加と異なるものの、用量相関的に増加した。１００ｍｇ群ではプラセボ群に比し、変化率：14.77％の血流量の増加が認められた。以上より、投与後２６週において、プラセボ群、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群、３０ｍｇ群、１００ｍｇ群の順に全心筋血流量は用量相関的に増加した。血中濃度（ＡＵＣ０－ｔ及びＣｍａｘ）と治験薬投与後２６週のベースラインからの全心筋血流量変化率について、正の相関が認められたが、有意（p値、ＡＵＣ０－ｔ：0.160、Ｃｍａｘ：0.258）ではなかった。
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（６）脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）の推移
血中ＢＮＰ濃度の実測値の経時的推移図を図３７に、変化率の経時的推移図を図３８に、実測値の要約統計量を表４１に、変化率の要約統計量を表４２に、繰り返し測定値の分散分析の結果を表４３に示した。また、被験者ごとのＢＮＰ濃度の実測値及び変化率の経時的推移図、実測値及び変化量の一覧を［付録16.2.6］に添付した。
血中ＢＮＰ濃度の変化率（平均値±標準偏差）について、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群、３０ｍｇ群、１００ｍｇ群、プラセボ群の順に治験薬投与後１日は148.41 ± 156.07、184.81 ± 207.24、255.29 ± 247.65、77.53 ± 66.69、1週後は104.10 ± 132.51、268.73 ± 283.06、356.63 ± 381.21、131.60 ± 101.04、２週は150.38 ± 250.68、150.47 ± 232.24、237.35 ± 212.48、73.67 ± 78.76、６週は13.57 ± 78.60、66.24 ± 128.44、162.51 ± 228.08、-12.21 ± 25.15％、２６週は-8.84 ± 57.09、49.44 ± 161.03、28.00 ± 90.06、-26.84 ± 26.45％であった。用量群、測定時期、用量群×測定時期を要因とする繰り返し測定値の分散分析の結果、用量群、用量群×測定時期の変動は有意ではなかったが、測定時期の変動のみが有意であった。ＹＳ－１４０２の3用量を併合した実薬群とプラセボ群の２群については、いずれも有意ではなかった。
血中ＢＮＰ濃度の変化率について、プラセボ群、ＹＳ－１４０２群いずれの投与群でも投与後は上昇し、その後、低下はするが、投与後２６週においても一定の傾向は認められなかった。
Figure 2022150067000058
Figure 2022150067000059
Figure 2022150067000060
（７）ＱＯＬの評価
ＱＯＬ評価のために設定したＳＦ－３６の下位尺度8項目［身体機能、日常役割機能（身体）、体の痛み、全体的健康感、活力、社会生活機能、日常役割機能（精神）、心の健康］の得点の実測値の経時的推移図を図３９に、変化量の経時的推移図を図４０に、実測値の要約統計量を表４４に、変化量の要約統計量を表４５に、繰り返し測定値の分散分析の結果を表４６に示した。また、被験者ごとのＳＦ－３６の下位尺度得点の実測値及び変化量の経時的推移図、実測値及び変化量のＱＯＬ評価一覧を［付録16.2.6］に添付した。
分散分析の結果、体の痛みを除く7項目は、用量群、測定時期、用量群×測定時期を要因とする繰り返し測定値の分散分析の結果、いずれも有意ではなかった。ＹＳ－１４０２の3用量を併合した実薬群とプラセボ群の２群についても同様な結果であった。体の痛みは、用量群、測定時期、用量群×測定時期を要因とする繰り返し測定値の分散分析の結果、用量群、用量群×測定時期の変動は有意ではなかったが、測定時期の変動のみが有意であった。ＹＳ－１４０２の3用量を併合した実薬群とプラセボ群の２群についても、用量群、用量群×測定時期の変動は有意ではなかったが、測定時期の変動のみが有意であった。
プラセボ群は、投与後２６週の身体機能、体の痛み、全体的健康感、活力、社会生活機能、心の健康に改善が認められた。一方、日常役割機能（身体）、日常役割機能（精神）には改善傾向は認められなかった。
身体機能は、ＹＳ－１４０２群はプラセボ群に比較して投与６週後に改善したが、投与後２６週にはプラセボ群との違いはなかった。それ以外の項目は、プラセボ群に比較して変化はなかった。
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ＬＶＥＦとＬＶＥＳＶＩの関係
左室リモデリングの改善及び心機能の改善の相関性、すなわち心臓同期ＣＴのＬＶＥＳＶＩの減少と心臓超音波検査のＬＶＥＦの上昇の相関を検討するため、ＬＶＥＦの値をx軸、ＬＶＥＳＶＩの値をy軸にとり、個々の被験者のベースラインと投与後２６週の2時点間の動きを用量群別にプロットし図４１に示した。更に、直線が右下がり（直線の傾きの係数が負で、かつ投与後２６週のＬＶＥＳＶＩの値がベースラインの値に比べて低値）となった割合を用量群別に算出し、表４７に示した。
直線が右下がりとなった例数は、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群、３０ｍｇ群、１００ｍｇ群、プラセボ群の順に、5/６例（83.3％）、2/5例（40.0％）、3/６例（50.0％）、3/６例（50.0％）であり、投与量に応じた増加はなかった。
Figure 2022150067000083
虚血性心筋症に対する冠動脈バイパス手術時に、ＹＳ－１４０２を左心室に貼付したときのＯＮＯ－１３０１の薬物動態の解析の結論
虚血性心筋症に対する冠動脈バイパス手術時に、ＹＳ－１４０２を左心室に貼付したときの活性体ＯＮＯ－１３０１の血中薬物動態を確認した。
血中ＯＮＯ－１３０１の薬物動態パラメータの要約統計量について、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群、３０ｍｇ群、１００ｍｇ群の順にＣｍａｘ（平均値±標準偏差、以下同様）は2.0788 ± 1.1579、4.2967 ± 1.5310、8.8383 ± 2.1971 ng/ｍｌ、ＡＵＣ０－ｔは1059.9076 ± 522.3988、2640.5036 ± 730.4192、5572.9516 ± 1190.7685 ng・h/ｍｌであり、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔは投与量に応じて増加した。一方、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群のＣｍａｘ、及びＡＵＣ０－ｔを各々1とした場合、３０ｍｇ群のＣｍａｘ、ＡＵＣ０－ｔは2.07倍、2.49倍、同様に１００ｍｇ群は4.25倍、5.26倍であり、公比より少なかった。ＭＲＴ０－ｔはほぼ一定の値であった。
ＯＮＯ－１３０１の血中薬物濃度は投与後上昇し、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群及び３０ｍｇ群は投与後7日から14日でプラトーに達した。１００ｍｇ群の血中濃度は、投与後24時間から28日まで、約4 ng/ｍｌ～9 ng/ｍｌで持続的に推移し、その後急速に低下した。全群において、投与後8週で血中から薬物濃度はほぼ消失した。最大投与量であるＹＳ－１４０２－１００ｍｇ群のＯＮＯ－１３０１のＣｍａｘの最大値は11.900 ng/ｍｌであり、無影響量である15.61 ng/ｍｌ、及び最大無毒性量である23.69 ng/ｍｌを超えることはなく、副次的仮説であるＣｍａｘが23.7 ng/ｍｌ以下を満たすものであった。
虚血性心筋症に対する冠動脈バイパス手術時に、ＹＳ－１４０２を左心室に貼付したときの心機能改善に係る指標の変化の解析の結論
虚血性心筋症に対する冠動脈バイパス手術時に、ＹＳ－１４０２を左心室に貼付したときの心機能改善に係る指標の変化について探索した。なお、貼付部位については、術前のアンモニアＰＥＴで心筋血流の低下した部位を事前に同定した。冠動脈バイパス手術においても、心臓虚血部への完全な血流回復が困難な複雑病変部や多枝病変部で高度な線維化領域や収縮不良領域等の病変部部位を目視及び触知にて同定し、その周辺部を含めてグラフト走行に影響がない左心室部位に貼付を行った。
各評価項目について、用量群、測定時期、用量群×測定時期を要因とする繰り返し測定値の分散分析の結果、用量群、用量群×測定時期の変動は有意ではなく、ＹＳ－１４０２の3用量を併合した実薬群とプラセボ群の２群についても同様な結果であった。一方、種々の評価項目で測定時期の変動は有意であり、冠動脈バイパス手術が大きく影響していることが考えられた。
心臓超音波検査のＬＶＥＦの変化量について、プラセボ群は経時的に僅かに増加した。プラセボ群に比しＹＳ－１４０２投与群は投与後２６週においていずれも改善を示したが用量相関的な改善は認められなかった。なお、投与後２６週における１０ｍｇ投与群はプラセボ群に比し、変化量：5.8％の改善が認められた。治験薬投与後２６週のベースラインからの全心筋血流量変化率とＬＶＥＦ変化量について、正の相関が認められたが有意（p値0.340）ではなかった。ＹＳ－１４０２ ３０ｍｇ群の１例で投与後２６週検査の1週間前に、服薬コンプライアンス不良による重篤な有害事象（うっ血性心不全）が発現してＬＶＥＦが大きく低下しているため、ＬＶＥＦの平均値にも影響を与えた。
心臓同期ＣＴのＣＴの変化率について、プラセボ群では投与後２週には減少したが、２６週では投与前より増加した。ＹＳ－１４０２群は概ね経時的に増加し、２６週ではプラセボ群を上回り、用量相関的な増加が認められた。なお、１００ｍｇ投与群はプラセボ群に比し、変化率：10.16％の改善が認められた。治験薬投与後２６週のベースラインからの全心筋血流量変化率とＣＴ変化率は正の相関が認められたが、有意（p値0.102）ではなかった。
左室リモデリングの変化に関して、心臓同期ＣＴのＬＶＥＳＶＩの変化率について、プラセボ群は経時的に減少した。ＹＳ－１４０２群も同様に経時的に減少し、特に投与後２週のＹＳ－１４０２群の減少の程度は、プラセボ群より大であったが、投与量に応じたものではなかった。なお、ＬＶＥＳＶＩ変化率の１０％以上の縮小を心臓再同期療法のレスポンダーの判定基準としている報告があること、及び測定誤差を考慮して１０％以内の変動を「不変」として、被験者ごとの集計を行った。その結果、縮小／不変／増大は投与後２週、２６週の順に、プラセボ群で1/5/0及び4/0/1であった。同様にＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群で3/2/0及び6/0/0、３０ｍｇ群で3/2/0及び3/1/2、１００ｍｇ群で4/2/0及び4/1/0であった。プラセボ群は経時的に概ね改善した。ＹＳ－１４０２群はプラセボ群に比べて投与後２週の改善度は良好であり、投与量に応じたものであった。２６週では、ＹＳ－１４０２ ３０ｍｇ群、プラセボ群に増大の被験者が認められた一方で、１０ｍｇ群、１００ｍｇ群の改善度は良好であったが、投与量に応じたものではなかった。心臓同期ＣＴのＬＶＥＤＶＩの変化率について、プラセボ群は、経時的に減少した。ＹＳ－１４０２群は、同様に経時的に概ね減少したが、投与量に応じたものではなかった。心臓超音波検査のＬＶＤｓ及びＬＶＤｄの変化率について、プラセボ群は、経時的に減少した。ＹＳ－１４０２群は、投与２週目ではプラセボ群よりも減少したが、投与量に応じたものではなかった。投与後６週、２６週では経時的な減少とは言えず、また、投与量に応じたものではなかった。胸部Ｘ線検査のＣＴＲの変化量について、プラセボ群は、投与後１日に最大値を取りその後、経時的に減少した。ＹＳ－１４０２群も同様に、投与後１日に概ね最大値を取りその後、経時的に減少した。最大値や途中経過の値は、投与量に応じたものではなかった。
心不全の症状の変化に関して、ＮＹＨＡ分類の変化について、プラセボ群及びＹＳ－１４０２群ともに経時的に同程度の改善を示した。特に１００ｍｇ投与群では投与後２６週に全例でI度まで改善した。６分間歩行距離の変化率について、プラセボ群及びＹＳ－１４０２群ともに概ね経時的に歩行距離は延長し、投与後６週においてＹＳ－１４０２群はプラセボ群に比較して延長の程度が大きかった。一方、投与後２６週の６分間歩行距離は、１０ｍｇ群ではプラセボと同程度、１００ｍｇ群ではプラセボ群を上回り、プラセボ群に比し変化率：6.49％の増加を示した。３０ｍｇ群ではプラセボ群を下回った。その原因は３０ｍｇ群の１例で投与後２６週検査の1週間前に、服薬コンプライアンス不良による重篤な有害事象（うっ血性心不全）が発現して、投与前より大幅な距離短縮が認められたことによると考えられたので、参考として、当該症例の２６週データを除いて確認したが、用量相関的な増加とはならなかった。
アンモニアＰＥＴによる心筋血流量の変化に関して、プラセボ群においては、投与後２６週のＬＡＤ安静時心筋血流量、ＬＣＸ安静時心筋血流量及び全心筋血流量で、ベースラインに比し僅かな血流量の増加が認められた。投与後２６週では、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ、３０ｍｇ群及び１００ｍｇ群のＬＡＤ安静時心筋血流量、ＲＣＡ安静時心血流量及び全心筋血流量において用量相関的な血流量増加が認められた。なお、１００ｍｇ群での投与後２６週でのＬＡＤ安静時心筋血流量、ＲＣＡ安静時心筋血流量及び全心筋血流量はプラセボ群に比し、ＬＡＤ安静時心筋血流量は変化率：21.18％、ＲＣＡ安静時心筋血流量は変化率：17.04％、全心筋血流量は変化率：14.77％の血流量の増加が認められた。一方、ＬＣＸ安静時心筋血流量は用量に応じた血流量の増加は認められなかった。ＡＵＣ０－ｔと治験薬投与後２６週のベースラインからの全心筋血流量変化率について、正の相関が認められたが、有意（p値0.160）ではなかった。
血中ＢＮＰについて、投与後２６週において一定の傾向は認められなかった。
ＱＯＬ評価のために設定したＳＦ－３６について、下位尺度ごとにその推移が異なり一定の傾向は認められなかった。
ＬＶＥＦとＬＶＥＳＶＩの関係について、用量反応性は認められなかった。
プラセボ群、及びＹＳ－１４０２投与群において、心筋血流量と心機能（ＣＴ、ＬＶＥＦ）及び６分間歩距離の経時的な関係について検討した結果、心筋血流量は投与後６週で増加し、２６週では６週と同程度あるいは低下する場合においても、６週（ＣＴは２週）に比べて２６週の方が心機能（ＣＴ、ＬＶＥＦ）は増加し、６分間歩行距離は延長する場合が認められた。このことから、心筋血流量の増加に伴い心機能、心不全の症状は改善するが、心筋血流量の増加が終了した後においても心機能、心不全症状の改善は継続することが示唆された。例えば、ＹＳ－１４０２－１００ｍｇ群では投与後６週よりも２６週の心筋血流量は概ね増加し、更に心機能（ＣＴ、ＬＶＥＦ）の改善、６分間歩行距離の延長も認められていることから、２６週以降も経過観察する必要性が示唆された。
安全性の評価
１）有害事象
有害事象及び副作用の発現頻度を表４８に示した。
有害事象は、いずれの投与群でも６例全例に認められた。このうち、副作用と判断されたものは、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群で2例（33.3％）、３０ｍｇ群で１例（16.7％）、プラセボ群で１例（16.7％）で発現した。なお、１００ｍｇ群では副作用が発現した症例は認められなかった。
重篤な有害事象は、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群及び３０ｍｇ群でそれぞれ2例（33.3％）、１００ｍｇ群で3例（50.0％）、プラセボ群で2例（33.3％）認められた。これらのうち、重篤な副作用と判断されたものは、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群で認められた肺炎１例（16.7％）、プラセボ群で認められた肺膿瘍１例（16.7％）であった。
中止に至った有害事象及び死亡は認められなかった。
Figure 2022150067000084
有害事象及び副作用の、ＳＯＣ・ＰＴ別発現頻度を表４９及び表５０に、程度別発現頻度を表５１及び表５２に、発現期間別発現頻度を表５３及び表５４に示した。また、有害事象の因果関係別発現頻度を表５５に、転帰別発現頻度を表５６に示した。
PT別では、冠動脈バイパス手術に起因して臨床検査値異常が多発していることから、有害事象を臨床検査と、臨床検査以外に分類して検討した。すなわち、臨床検査以外の有害事象はPTでいずれかの投与群で2例（33.3％）以上発現したものを、臨床検査の有害事象は同様にいずれかの投与群で5例（83.3％）以上発現したものを検討した。
臨床検査以外の有害事象は、心房細動、頻脈、下痢、浮腫、発熱、脱水、落ち着きのなさ、睡眠障害、胸水であった。臨床検査の有害事象は、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、血中アルブミン減少、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、血中乳酸脱水素酵素増加、C－反応性蛋白増加、ヘマトクリット減少、ヘモグロビン減少、リンパ球数減少、好中球数増加、血小板数減少、赤血球数減少、血小板数増加、脳性ナトリウム利尿ペプチド増加が該当した。これらのうち、ＹＳ－１４０２の投与量と関連を疑わせたものは胸水であった。それ以外の有害事象は、臨床検査の有害事象でいずれかの投与群で4例以下のものも含めて、関連を疑わせるものはなかった。
胸水は、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群4例（66.7％）、３０ｍｇ群及び１００ｍｇ群それぞれ６例（100.0％）、プラセボ群2例（33.3％）に認められた。その程度は、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群で軽度4例（66.7％）、３０ｍｇ群で軽度5例（83.3％）、中等度１例（16.7％）、１００ｍｇ群で軽度１例（16.7％）、中等度5例（83.3％）、プラセボ群で軽度2例（33.3％）であった。発現時期は、いずれも投与後～1週であり、また、転帰はすべて回復であった。胸水の原因は、冠動脈バイパス手術および心不全によるものとされ、副作用と判断されなかった。なお、胸水は利尿剤投与又は穿刺により対応可能であり、重篤な有害事象ではないと判断した。
有害事象のうち、副作用と判断されたものは、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群2例（33.3％）、３０ｍｇ群１例（16.7％）、プラセボ群１例（16.7％）であった。
PT別の集計では、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群で肺炎１例（16.7％）、血中トリグリセリド増加及び血中尿酸増加１例（16.7％）、３０ｍｇ群でアラニンアミノトランスフェラーゼ増加及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加１例（16.7％）、プラセボ群で肺膿瘍１例（16.7％）であった。これらのうち、重篤と判断されたものは、ＹＳ－１４０２－１０ｍｇ群で認められた肺炎、プラセボ群で認められた肺膿瘍であり、程度は、肺炎が高度、肺膿瘍は中等度であった。臨床検査の4項目はいずれも非重篤で軽度であった。
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Claims (16)

  1. （Ａ）：少なくとも、乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、及びプロスタグランジンＩ２受容体作動薬を含有する放出型製剤であって、前記ＰＬＧＡの平均分子量が１００００～３００００である放出型製剤、並びに
    （Ｂ）：少なくとも、乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、及びプロスタグランジンＩ２受容体作動薬を含有する放出型製剤であって、前記ＰＬＧＡの平均分子量が４００００～６００００である放出型製剤、
    を含有する、
    心機能改善用医薬組成物。
  2. 前記放出型製剤（Ａ）に対する前記放出型製剤（Ｂ）の比（Ａ：Ｂ）が１：１～１００：１又は１：１～１：１００である、請求項１に記載の心機能改善用医薬組成物。
  3. 前記放出型製剤（Ａ）が、１バイアル中にＰＧＩ２受容体作動薬を０．５～５０ｍｇ含有し、及び／又は、前記放出型製剤（Ｂ）が、１バイアル中にＰＧＩ２受容体作動薬を０．５～５０ｍｇ含有する、請求項１又は２のいずれか一項に記載の心機能改善用医薬組成物。
  4. 貼付液を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 前記貼付液が、０．２ｗ／ｖ％のポリソルベートを含有する５ｗ／ｖ％マンニトール水溶液である、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. ゼラチン貼付剤を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 前記ゼラチン貼付剤が、１０００ｃｍ３中にゼラチン１０ｇを含有する多孔性の無菌製剤である、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 血漿分画製剤を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 前記血漿分画製剤が、フィブリノゲン末、アプロチニン液、トロンビン末、及び塩化カルシウム液を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 前記プロスタグランジンＩ２受容体作動薬として、下記一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を少なくとも含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物：
    Figure 2022150067000317
    Figure 2022150067000318
     （式中、
    Ｒ１は、水素原子またはＣ１～４アルキル基を表わし、
    Ｒ２は、（ｉ）水素原子、（ｉｉ）Ｃ１～８アルキル基、（ｉｉｉ）フェニル基またはＣ４～７シクロアルキル基、（ｉｖ）窒素原子１個を含む４～７員単環、（ｖ）ベンゼン環またはＣ４～７シクロアルキル基で置換されているＣ１～４アルキル基、または（ｖｉ）窒素原子１個を含む４～７員単環で置換されているＣ１～４アルキル基を表わし、
    Ｒ３は、（ｉ）Ｃ１～８アルキル基、（ｉｉ）フェニル基またはＣ４～７シクロアルキル基、（ｉｉｉ）窒素原子１個を含む４～７員単環、（ｉｖ）ベンゼン環またはＣ４～７シクロアルキル基で置換されているＣ１～４アルキル基、または（ｖ）窒素原子１個を含む４～７員単環で置換されているＣ１～４アルキル基を表わし、
    ｅは、３～５の整数を表わし、
    ｆは、１～３の整数を表わし、
    ｐは、１～４の整数を表わし、
    ｑは、１または２を表わし、
    ｒは、１～３の整数を表わす
    （ただし、
    Figure 2022150067000319
     が前記（ｉｉｉ）または前記（ｉｖ）で示される基である場合には、
    －（ＣＨ２）ｐ－および＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｓ－は、環上のａまたはｂの位置に結合し、かつ
    Ｒ２およびＲ３中の環構造は、１～３個のＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリハロメチル基で置換されていてもよい）。
  11. 前記プロスタグランジンＩ２受容体作動薬として、以下の化合物（Ａ）またはその塩を少なくとも含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物：
    （Ａ）下記式（ＩＩ）
    Figure 2022150067000320
     で示される（｛５－［２－（｛［（１Ｅ）－フェニル（ピリジン－３－イル）メチレン］アミノ｝オキシ）エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イル｝オキシ）酢酸（ＯＮＯ－１３０１）。
  12. 前記医薬組成物が、シート型貼付剤である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 前記医薬組成物が、冠動脈バイパス手術を施行する虚血性心筋症患者に投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 投与後４週間にわたって前記プロスタグランジンＩ２受容体作動薬が放出される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. マイクロスフェア（ＭＳ）の徐放性製剤である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 前記徐放性製剤が、平均粒子径が３～３００μｍである、請求項１５に記載の医薬組成物。
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