JP2022109970A - ニューロテンシン受容体リガンドを含むコンジュゲートおよびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
において使用するための、コンジュゲートおよび組成物;それぞれ、疾患の処置方法にお
いて使用するための、コンジュゲートおよび組成物;それぞれ、「セラ(グ)ノシス(t
hera(g)nosis)」または「セラ(グ)ノスティクス(thera(g)no
stics)」とも呼ばれる、疾患の診断および処置方法において使用するための、コン
ジュゲートおよび組成物;それぞれ、疾患の処置に応答する可能性が高い、または応答し
ない可能性が高い対象を同定する方法において使用するための、コンジュゲートおよび組
成物;それぞれ、疾患の処置に応答する可能性が高い、または応答しない可能性が高い対
象を対象群から選択する方法において使用するための、コンジュゲートおよび組成物;そ
れぞれ、疾患の処置に応答する可能性が高い対象、および疾患の処置に応答しない可能性
が高い対象への対象群の層別化方法において使用するための、コンジュゲートおよび組成
物;それぞれ、ニューロテンシン受容体発現組織へのエフェクターの送達方法において使
用するための、コンジュゲートおよび組成物;コンジュゲートおよび組成物をそれぞれ使
用する疾患の診断方法;コンジュゲートおよび組成物をそれぞれ使用する疾患の処置方法
;コンジュゲートおよび組成物をそれぞれ使用する「セラ(グ)ノシス」または「セラ(
グ)ノスティクス」とも呼ばれる、疾患の診断および処置方法;コンジュゲートおよび組
成物をそれぞれ使用するニューロテンシン受容体発現組織へのエフェクターの送達方法;
ならびに、化合物および組成物をそれぞれ含むキットに関する。
ドーパミン作動系との有意な相互作用を有する、13個のアミノ酸ニューロペプチド(p
yroGlu1-Leu2-Tyr3-Glu4-Asn5-Lys6-Pro7-Ar
g8-Arg9-Pro10-Tyr11-Ile12-Leu13-OH)(配列番号
1)である。ニューロテンシンは、当初、麻酔したラットの露出皮膚領域において目視可
能な血管拡張を引き起こすその能力に基づき、ウシ視床下部抽出物から単離された(Ca
rraway et al.,J.Biol.Chem.,1973,248,6854
-6861)。
全体にわたって分布している。これは、無痛、低温症および自発運動の亢進をはじめとす
る様々な効果を誘導する。これはまた、ドーパミン経路の制御に関与する。末梢において
、ニューロテンシンは、分泌および平滑筋収縮をもたらす小腸の内分泌細胞で確認されて
いる(Friry et al.,Biochem.Biophys.Res.Comm
un.,2002,290,1161-1168)。
テンシン受容体、すなわち、NTR1とも呼ばれるニューロテンシン受容体1、NTR2
とも呼ばれるニューロテンシン受容体2、およびNTR3とも呼ばれるニューロテンシン
受容体3が知られている。これらのニューロテンシン受容体は、神経伝達物質ニューロテ
ンシンに結合する膜貫通受容体である(Vincent et al.,Trends
Pharmacol.Sci.,1999,20,302-309;Pelaprat,
Peptides,2006,27,2476-2487)。NTSR1遺伝子およびN
TSR2遺伝子によってコードされているNTR1およびNTR2は、7回膜貫通型ヘリ
ックスを含有しており、Gタンパク質共役型である。NTR3は単一の膜貫通ドメインを
有しており、SORT1遺伝子によってコードされている。
れ、ニューロテンシンに対する高親和性レボカバスチン非感受性受容体として作用するこ
とが確認された(Tanaka et al.,Neuron,1990,4,847-
854)。受容体に対するニューロテンシンの親和性は、ナトリウムイオンとグアノシン
三リン酸(GTP)の両方によって低下し得る(Vincent et al.,Tre
nds Pharmacol.Sci.,1999,20,302-309)。NTR1
は、中枢神経系および腸(平滑筋、粘膜および神経細胞)で主として発現される。中枢神
経系において、発現は、ブローカー対角帯、内側中隔核、核基底層巨大細胞、視交叉上核
、乳頭上領域、黒質および腹側被蓋領域で確認されている。受容体はまた、脊髄の後根神
経節ニューロンにおいて発現される。ニューロテンシンによる受容体活性化の際の主たる
応答は、細胞内カルシウムレベルを増加させるホスホリパーゼCの活性化である。受容体
はまた、cAMP形成、MAPキナーゼ活性化、およびkrox-24などの増殖関連遺
伝子の誘導を刺激することができる(Vincent et al.,Trends P
harmacol.Sci.,1999,20,302-309)。
ードされているタンパク質である(Vincent et al.,Trends Ph
armacol.Sci.,1999,20,302-309;Mazella et
al.,J.Neurosci.,1996,16,5613-5620;Ramez
et al.,J.Invest.Dermatol.,2001,117,687-6
93)。この遺伝子によりコードされているタンパク質は、ホスファチジルイノシトール
-カルシウム第二伝達物質系を活性化するGタンパク質共役型受容体ファミリーに属する
。結合試験および薬理学試験からは、この受容体がニューロテンシンならびに既にNTR
1に関して記載した他の数種類のリガンドに結合することが明らかにされている。しかし
、NTR2はNTR1とは異なり、高親和性で、レボカバスチン(中枢神経系の低親和性
結合部位に対してニューロテンシンと競合することが既に示されているヒスタミンH1受
容体アンタゴニスト)を認識する。これらの活性は、この受容体が生理学的に重要であり
得ること、また受容体に対する天然アゴニストが存在し得ることを示唆している。
NAは、近年クローニングされた、gp95/ソルチリンに100%同一である833個
のアミノ酸タンパク質をコードしており、その後、NTR3/gp95/ソルチリンと命
名された(Mazella,Cell Signal.,2001,13,1-6;Vi
ncent et al.,Trends Pharmacol.Sci.,1999,
20,302-309)。NTR3は、細胞輸送およびニューロペプチドシグナル伝達に
関与する選別タンパク質である。ソルチリン/NTR3の生理学上および細胞上の役割は
、あらゆる面で、まだなお議論下であり推定途上である。
適応症におけるいくつかの腫瘍細胞で高度に発現されるが、哺乳動物体内およびヒト体内
の他のほとんどの組織においては、NTR1の発現は存在しないか、低い。大腸に関して
のみ、生理学的条件下での軽微な発現または中程度の発現が報告されている。
現の程度、検出方法およびそれぞれの参考文献を記載している。
、小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、髄膜腫、ユーイング肉腫、胸膜中皮腫、頭
頸部癌、肺非小細胞癌、消化管間質腫瘍、子宮平滑筋腫および皮膚T細胞リンパ腫が挙げ
られる。NTR1発現腫瘍適応症の好ましい群は、膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌
、結腸直腸癌、乳癌、髄膜腫およびユーイング肉腫である。
られる。NTR1に結合するアゴニストおよびアンタゴニストは、従来技術で既に報告さ
れている。こうしたNTR1アゴニストの分類の1つは、NTR1に結合するペプチドで
ある。
個のアミノ酸Lys6-Pro7-Arg8-Arg9-Pro10-Tyr11-Il
e12-Leu13(NT6-13)(配列番号2)またはそのC末端6個のアミノ酸A
rg8-Arg9-Pro10-Tyr11-Ile12-Leu13(NT8-13)
(配列番号3)である。修飾としては、例えば、N-メチル化、縮小アミド結合、7位の
β-AlaまたはD-Lys、8位のGly(PipAm)、9位のDabまたはPhe
(4-Gu)、11位のDmt、12位のTleまたはtBuGly、13位のD-Le
uまたはCha、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。US4439359には、
ニューロテンシンの環状オクタペプチド類似体が開示されている。US4425269に
は、ニューロテンシンの代謝的に保護された類似体が開示されている。WO1999/0
52539には、新規な非天然アミノ酸Neo-トリプトファンを含むニューロテンシン
類似体が開示されている。WO2000/078796には、標識ニューロテンシン誘導
体、酵素分解に対する耐性が改善されたそれらの一部が開示されている。WO1995/
022341には、標識ペプチド化合物が開示されている。US2010/025605
5には、ニューロテンシンまたはニューロテンシン類似体のコンジュゲートとそれらの使
用が開示されている。US4110321には、ホルモン活性を有する合成トリデカペプ
チド[Gln4]-ニューロテンシンが開示されている。WO2011006985には
、ニューロテンシン受容体-陽性腫瘍を標的とする放射性同位元素用のニューロテンシン
類似体が開示されている。EP0606804、WO1996/031531、WO19
97/004311およびWO1998/001472には、蛍光標識マーカーを含む、
ニューロテンシン受容体に対するマーカーが開示されている。US5407916には、
中枢神経系薬としてのニューロテンシン模倣体が開示されている。
よびキセニンは、画像診断目的および治療目的で使用することができる。典型的には、ア
ゴニストは、キレート化金属標識、より詳しくは、治療および診断にそれぞれ適したキレ
ート化放射性標識などの治療上または診断上有効なエフェクターを担持する。エフェクタ
ー担持アゴニストは受容体に結合し、受容体に結合した際、エフェクター担持アゴニスト
は受容体によって内部移行され、したがって、エフェクター担持アゴニストは標的細胞内
に捕捉される。エフェクター担持アゴニストのこうした捕捉には、アゴニストからのエフ
ェクターの放出が伴う可能性があることは当業者には理解されよう。さらに、こうした捕
捉の際、エフェクターおよび/またはアゴニストは代謝的変換の対象となり得る。こうし
た代謝的変換は、特にエフェクター担持アゴニストが投与された生物の代謝、より詳しく
はエフェクター担持アゴニストが内部移行された細胞および組織それぞれの代謝および酵
素活性を介して生じ得る。
属標識ニューロテンシン受容体特異的ペプチドアゴニストの潜在的な有用性は、99mT
c標識ニューロテンシン(NT)類似体NT-XI(Buchegger et al.
,J.Nucl.Med.,2003,44,1649-1654)、または99mTc
標識ニューロテンシン(NT)類似体99mTc-Demotensin VI(Gab
riel et al.,Cancer Biother.Radiopharm.,2
011,26,557-563)によって例示されている。
を使用するNTR1発現HT29異種移植片腫瘍の症状発現前腫瘍画像診断で使用されて
いる(Garcia-Garayoa et al.,Eur.J.Nucl.Med.
Mol.Imaging,2009,36,37-47)。こうしたニューロテンシン受
容体特異的リガンドは、NT(8-13)類似体(Garcia-Garayoa et
al.,Nucl.Med.Biol.,2001,28,75-84;Garcia
-Garayoa et al.,J.Nucl.Med.,2002,43,374-
383;Garcia-Garayoa et al.,Nucl.Med.Biol.
,2006,33,495-503;Garcia-Garayoa et al.,E
ur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging,2009,36,37-47;
Bergmann et al.,Nucl.Med.Biol.,2002,29,6
1-72;Bruehlmeier et al.,Nucl.Med.Biol.,2
002,29,321-327;Blauenstein et al.,Cancer
Biother.Radiopharm.,2004,19,181-188;Mae
s et al.,J.Med.Chem.,2006,49,1833-1836)、
demotensins(Nock et al.,J.Med.Chem.,2006
,49,4767-4776;Maina et al.,Eur.J.Nucl.Me
d.Mol.Imaging,2007,34,1804-1814)、NT(6-13
)類似体(Alshoukr et al.,Bioconjug.Chem.,200
9,20,1602-1610;Alshoukr et al.,Bioconjug
.Chem.,2011,22,1374-1385)、およびBiosynthema
によって開発されたニューロテンシン類似体(Achilefu et al.,J.M
ed.Chem.,2003,46,: 3403-3411;de Visser e
t al.,Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging,2003,30
,1134-1139;and Janssen et al.,Cancer Bio
ther.Radiopharm.,2007,22,374-381)である。
の場合確認されているように、急速な腎クリアランスにより循環半減期が非常に短いこと
が判明している。このため、こうした分子に関して、腫瘍蓄積はむしろ限定される。
トおよびペプチドNTRアンタゴニストをそれぞれ使用する、悪性ヒト腫瘍の検出方法お
よび局在確認方法が開示されている。WO98/33531の実施例部分には、腫瘍試料
のクライオスタット切片の受容体オートラジオグラフィーにおいてアゴニストとして作用
する125I標識および非標識のニューロテンシンおよびそれらの断片の使用が開示され
ている。
有効な小分子化合物が開示されている。しかし、これらの小分子化合物、特にSR142
948は、脳血液関門を通過するため、また、中枢神経系の照射または他の非放射性細胞
致死効果は患者に悪影響を及ぼし得るという理由から、好ましくはNTR1を発現するも
のである腫瘍の放射性核種療法にも、腫瘍の放射性診断、特に画像診断にも適切ではない
。さらに、これらの化合物の放射能標識は難しい。さらに困難であるのは、本来の、およ
び所望するNTR1高親和性を低下または破壊することなく、これらの化合物の放射性標
識誘導体を設計および合成することである。
来技術の上記概説の場合、こうした診断および治療は、典型的には、かかる化合物の放射
性標識型を利用するが、上記概説は、こうした診断および治療目的に効果がありかつ適切
であるこの種の化合物の設計に困難性があることを示している。化合物は、インビボにお
いて適合する標的化特性および薬物動態特性を有することが不可欠である。しかし、放射
性核種の化学的性質および関連の結合は、診断に必要とされるシグナルを提供し、または
治療上効果のある活性を提供するエフェクターの化合物への結合において特に重要である
ことが十分に知られている。こうしたエフェクターは、化合物に直接、または連結成分を
介して結合することができる。エフェクターは放射性標識されており、放射性標識が連結
成分、例えばキレート剤などによって化合物に結合されている場合、こうした連結成分お
よびキレート剤のそれぞれの標識化は、適切な化合物の同定におけるさらなる重要なステ
ップである(Fritzberg et al.,J.Nucl.Med.,1992,
33,394-397)。それゆえ、放射性核種の種類、標的結合を介在する化合物の種
類、およびそれらを相互の連結に使用する方法は、化合物の放射性標識型の特性に予測で
きない影響を及ぼすことがあり得る。理論上、化合物それ自体、すなわち、放射性標識、
連結成分および/またはキレート剤をそれぞれ含まない化合物の標的受容体に対する高親
和性は、もしあれば、特に標的受容体発現組織における化合物およびその放射性標識型の
保持を促進する。しかし、化合物それ自体、すなわち、放射性標識およびリンカーおよび
キレート剤をそれぞれ含まない化合物の親和性および受容体特異性は、むしろ、化学修飾
および放射性核種標識化の際に完全に改変され得ることが十分に知られている(Fani
et al.,J.Nucl.Med.,2012,53,1481-1489)。し
たがって、疾患の診断および治療のそれぞれに適した最適化合物およびさらに多くのその
放射性標識型は、合理的で予測され得る開発プロセスの問題というよりも運の問題である
。これはさらにまた、こうした化合物がコンジュゲートの一部であって、そのコンジュゲ
ートが受容体発現組織を標的とし、それによって第1の標的化成分として作用する前記化
合物と、第1の標的と異なっていてもよいが必ずしもそうである必要はない第2の標的に
結合することが可能な第2の化合物とを含むような場合である。
フェクターを含むならば、診断薬および/または医薬として適している化合物を提供する
ことである。本発明の根底にあるさらなる課題は、特に診断上および/または治療上有効
なエフェクターにコンジュゲートされると、診断薬および/または医薬として適しており
、脳血液関門を通過しない化合物を提供することである。本発明の根底にあるさらなる課
題は、特に診断上および/または治療上有効なエフェクターにコンジュゲートされると、
診断薬および/または医薬として適している化合物を、異常細胞および/または病変組織
がNTR1を発現する疾患の診断および/または治療において提供することである。本発
明の根底にあるよりさらなる課題は、診断上および/または治療上効果のある薬剤を、異
常細胞および/または病変組織、より詳細には、NTR1発現異常細胞および/または病
変組織にそれぞれ送達するのに適している化合物を提供することである。さらに、本発明
の根底にある課題は、疾患の診断方法、疾患の処置および/または予防方法、ならびに疾
患の診断および処置の併用方法を提供することであり;好ましくは、こうした疾患は、N
TR1発現細胞および/または組織に関する疾患である。本発明の根底にあるよりさらな
る課題は、疾患の処置に応答する可能性が高い、または応答しない可能性が高い対象を同
定する方法、疾患の処置に応答する可能性が高い、または応答しない可能性が高い対象を
対象群から選択する方法を提供することである。また、本発明の根底にある課題は、上記
で概説した特性を有する化合物を含有する医薬組成物を提供することである。さらに、本
発明の根底にある課題は、上記方法のいずれかにおいて使用するのに適したキットを提供
することである。
い実施形態は、添付の従属請求項から得られる可能性がある。
[TM1]-[AD1]-[LM]-[AD2]-[TM2] (1)
[式中、
TM1は、第1の標的化成分であり、ここで、第1の標的化成分は第1の標的に結合す
ることが可能であり、
AD1は、第1のアダプター成分であるか、または非存在であり、
LMは、リンカー成分であるか、または非存在であり、
AD2は、第2のアダプター成分であるか、または非存在であり、
TM2は、第2の標的化成分であり、ここで、第2の標的化成分は第2の標的に結合す
ることが可能であり;
ここで、第1の標的化成分および/または第2の標的化成分は、式(2)の化合物:
R1は、水素、メチルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され;
AA-COOHは、2-アミノ-2-アダマンタンカルボン酸、シクロヘキシルグリシ
ンおよび9-アミノ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸からなる群から選
択されるアミノ酸であり;
R2は、(C1~C6)アルキル、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)シ
クロアルキルメチル、ハロゲン、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択さ
れ;
ALKは、(C2~C5)アルキリデンであり;
R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素および(C1~C4)アルキルから
なる群から選択され、但し、R3、R4およびR5の1つは次式(3)
ALK’は、(C2~C5)アルキリデンであり;
R6は、水素および(C1~C4)アルキルからなる群から選択され;
R7は、結合である]
のものである]]
の構造を含むコンジュゲート;またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしく
は水和物。
ターを含むか、または含むことが可能であり、エフェクターが診断上有効な薬剤、治療上
有効な薬剤およびそれらの組み合わせを含む群から選択される、実施形態1のコンジュゲ
ート。
ト。
ヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸である、実施形態1、2および3の
いずれか1つのコンジュゲート。
形態4のコンジュゲート。
ゲート。
れか1つのコンジュゲート、好ましくは実施形態1および2のいずれか1つのコンジュゲ
ート。
群から選択され、但し、R3、R4およびR5の1つは次式(3)
ALK’は、(C2~C5)アルキリデンであり;
R6は、水素および(C1~C4)アルキルからなる群から選択される]
のものである
実施形態1、2、3、4、5、6および7のいずれか1つのコンジュゲート、好ましくは
実施形態1および2のいずれか1つのコンジュゲート。
ュゲート。
3、R4およびR5の1つは次式(3):
ALK’は(C2~C5)アルキリデンであり;
R6は水素およびメチルからなる群から選択される]
のものである、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8および9のいずれか1つのコン
ジュゲート。
がプロピレンであり、ALK’が(C2~C5)アルキリデンであるか、もしくは、AL
Kが(C2~C5)アルキリデンであり、ALK’がプロピレンである、実施形態1、2
、3、4、5、6、7、8、9および10のいずれか1つのコンジュゲート、好ましくは
実施形態1、2および10のいずれか1つのコンジュゲート。
AA-COOHが2-アミノ-2-アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリ
シンからなる群から選択されるアミノ酸であり;
R2がイソプロピルである、
実施形態1および2のいずれか1つのコンジュゲート。
る群から選択され、但し、R3、R4およびR5の1つは次式(3):
ALK’は、(C2~C5)アルキリデンであり;
R6は、水素およびメチルからなる群から選択される]
のものである、
実施形態1、2および12のいずれか1つのコンジュゲート。
AA-COOHが2-アミノ-2-アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリ
シンからなる群から選択されるアミノ酸であり;
R2がイソプロピルであり;
R3、R4およびR5が、それぞれ独立して、水素およびメチルからなる群から選択さ
れ、但し、R3、R4およびR5の1つは次式(3):
ALK’は、(C2~C5)アルキリデンであり;
R6は、水素およびメチルからなる群から選択される]
のものである、
実施形態1および2のいずれか1つのコンジュゲート。
3、R4およびR5の1つは次式(3):
ALK’は、(C2~C5)アルキリデンであり;
R6は、水素およびメチルからなる群から選択される]
のものである、
実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、13および14のいずれか
1つのコンジュゲート、好ましくは実施形態12、13および14のいずれか1つのコン
ジュゲート。
がプロピレンであり、ALK’が(C2~C5)アルキリデンであるか、もしくは、AL
Kが(C2~C5)アルキリデンであり、ALK’がプロピレンである、実施形態1、2
、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14および15のいずれか1
つのコンジュゲート、好ましくは実施形態12、13、14および15のいずれか1つの
コンジュゲート。
AA-COOHが2-アミノ-2-アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリ
シンからなる群から選択されるアミノ酸であり;
R2がイソプロピルであり;
ALKおよびALK’が両方ともプロピレンであるか、または、ALKがプロピレンで
あり、ALK’が(C2~C5)アルキリデンであるか、もしくは、ALKが(C2~C
5)アルキリデンであり、ALK’がプロピレンである、
実施形態1および2のいずれか1つに記載のコンジュゲート。
AA-COOHが2-アミノ-2-アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリ
シンからなる群から選択されるアミノ酸であり;
R2がイソプロピルであり;
R3、R4およびR5が、それぞれ独立して、水素およびメチルからなる群から選択さ
れ、但し、R3、R4およびR5の1つは次式(3):
R6は、水素およびメチルからなる群から選択され;
ALKおよびALK’は両方ともプロピレンであるか、または、ALKはプロピレンで
あり、ALK’は(C2~C5)アルキリデンであるか、もしくは、ALKは(C2~C
5)アルキリデンであり、ALK’はプロピレンである]
のものである、
実施形態1および2のいずれか1つに記載のコンジュゲート。
)の化合物からなる群から選択され、ここで、
式(4)の化合物が
式(5)の化合物が
式(6)の化合物が
実施形態1~18のいずれか1つのコンジュゲート。
か1つで定義した標的化成分である、実施形態1から19のいずれか1つのコンジュゲー
ト。
式(4)の化合物
式(4)の化合物
、好ましくは5から150の共有結合、より好ましくは、10から40の共有結合によっ
て離されている、実施形態1から25のいずれか1つのコンジュゲート、好ましくは実施
形態20から25のいずれか1つのコンジュゲート。
-[X]a-[Y]-[Z]b- (VIII)
[式中、
[X]aは、「a」個のビルディングブロックXで形成されているビルディングブロッ
ク成分であるか、または非存在であり、
[Y]は、分枝成分であるか、または非存在であり、
[Z]bは、「b」個のビルディングブロックZで形成されているビルディングブロッ
ク成分であるか、または非存在であり、
ここで、「a」および「b」は、それぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7
、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19および20の
任意の整数であり、但し、a+bは、20、19、18、17、16、15、14、13
、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1または0であり、好ましくは
、「a」および「b」は、それぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9
および10の任意の整数であり、より好ましくは、0、1、2、3、4および5の任意の
整数である、
実施形態1から26のいずれか1つのコンジュゲート、好ましくは実施形態20から26
のいずれか1つのコンジュゲート。
されており、ここで、連結は、それぞれ独立して、アミド結合、尿素結合、カルバメート
結合、エステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合およびジスルフィド結合を含む群
から選択され、ここで、隣接する成分は分枝成分[Y]、ビルディングブロック成分[Z
]b、第2のアダプター成分AD2、第2の標的化成分TM2、第1のアダプター成分A
D1および第1の標的化成分TM1を含む群から選択される、実施形態27のコンジュゲ
ート。
存在する場合のLin2および存在する場合のLin3は、それぞれ独立して、-CO
-、-NR10-、-S-、-CO-NR10-、-CS-NR10-、-O-、-スク
シンイミド-および-CH2-CO-NR10-を含む群から選択され;
ここで、「-スクシンイミド-」は
R10は、水素および(C1~C4)アルキルからなる群から選択され、
すべての窒素含有断片の窒素は、R9に連結されており;
R9は、-(C1~C10)アルキリデン-、-(C3~C8)カルボシクロ-、-ア
リーレン-、-(C1~C10)アルキリデン-アリーレン-、-アリーレン-(C1~
C10)アルキリデン-、-(C1~C10)アルキリデン-アリーレン-(C1~C1
0)アルキリデン-、-(C1~C10)アルキリデン-(C3~C8)カルボシクロ-
、-(C3~C8)カルボシクロ-(C1~C10)アルキリデン-、-(C1~C10
)アルキリデン-(C3~C8)カルボシクロ-(C1~C10)アルキリデン-、-(
C3~C8)ヘテロシクロ-、(C1~C10)アルキリデン-(C3~C8)ヘテロシ
クロ-、-(C3~C8)ヘテロシクロ-(C1~C10)アルキリデン-、-(C1~
C10)アルキリデン-(C3~C8)ヘテロシクロ-(C1~C10)アルキリデン-
、-(CH2CH2O)r-、および-(CH2)s-(CH2CH2O)r-(CH2
)t-から選択され;
rは、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10の任意の整数であり;
sは、0、1、2、3および4の任意の整数であり;
tは、0、1、2、3および4の任意の整数である]
のものである、
実施形態27および28のいずれか1つのコンジュゲート。
ら29のいずれか1つのコンジュゲート。
されており、ここで、連結は、それぞれ独立して、アミド結合、尿素結合、カルバメート
結合、エステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合およびジスルフィド結合を含む群
から選択され、ここで、隣接する成分は分枝成分[Y]、ビルディングブロック成分[X
]a、第1のアダプター成分AD1、第1の標的化成分TM1、第2のアダプター成分A
D2および第2の標的化成分TM2を含む群から選択される、実施形態27から30のい
ずれか1つのコンジュゲート。
存在する場合のLin2および存在する場合のLin3は、それぞれ独立して、-CO
-、-NR10-、-S-、-CO-NR10-、-CS-NR10-、-O-、-スク
シンイミド-および-CH2-CO-NR10-を含む群から選択され;
ここで、「-スクシンイミド-」は
R10は、水素および(C1~C4)アルキルからなる群から選択され;
すべての窒素含有断片の窒素は、R9に連結されており;
R9は、-(C1~C10)アルキリデン-、-(C3~C8)カルボシクロ-、-ア
リーレン-、-(C1~C10)アルキリデン-アリーレン-、-アリーレン-(C1~
C10)アルキリデン-、-(C1~C10)アルキリデン-アリーレン-(C1~C1
0)アルキリデン-、-(C1~C10)アルキリデン-(C3~C8)カルボシクロ-
、-(C3~C8)カルボシクロ-(C1~C10)アルキリデン-、-(C1~C10
)アルキリデン-(C3~C8)カルボシクロ-(C1~C10)アルキリデン-、-(
C3~C8)ヘテロシクロ-、(C1~C10)アルキリデン-(C3~C8)ヘテロシ
クロ-、-(C3~C8)ヘテロシクロ-(C1~C10)アルキリデン-、-(C1~
C10)アルキリデン-(C3~C8)ヘテロシクロ-(C1~C10)アルキリデン-
、-(CH2CH2O)r-、および-(CH2)s-(CH2CH2O)r-(CH2
)t-から選択され;
rは、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10の任意の整数であり;
sは、0、1、2、3および4の任意の整数であり;
tは、0、1、2、3および4の任意の整数である]
のものである、
実施形態31のコンジュゲート。
ら32のいずれか1つのコンジュゲート。
、連結は、それぞれ独立して、アミド結合、尿素結合、カルバメート結合、エステル結合
、エーテル結合、チオエーテル結合およびジスルフィド結合を含む群から選択され、ここ
で、隣接する成分はビルディングブロック成分[X]a、第1のアダプター成分AD1、
第1の標的化成分TM1、ビルディングブロック成分[Z]b、第2のアダプター成分A
D2および第2の標的化成分TM2を含む群から選択される、実施形態27から33のい
ずれか1つのコンジュゲート。
ングブロック成分[Z]bに関する実施形態28から33のいずれか1つにおいて記載さ
れている構造のものである、実施形態34のコンジュゲート。
立して、アミド結合、尿素結合、チオ尿素結合およびアミン結合を含む群から選択される
連結を形成することができる反応基を含む、実施形態34および35のいずれか1つのコ
ンジュゲート。
隣接する成分への連結を介在し、ここで、隣接する成分はリンカー成分LM、ビルディン
グブロック成分[X]a、分枝成分Y、ビルディングブロック成分[Z]b、第2のアダ
プター成分AD2および第2の標的化成分TM2を含む群から選択される、実施形態1か
ら36のいずれか1つのコンジュゲート。
合、チオエーテル結合、エーテル結合、カルバメート結合、アミン結合、トリアゾール結
合、オキシム結合、ヒドラゾン結合、ジスルフィド結合、ピラジン結合およびジヒドロピ
ラジン結合を含む群から選択される、実施形態37のコンジュゲート。
以下の構造:
RG3-R8-RG4 (10)
[式中、
RG3は、本明細書に記載の反応基であり、好ましくは表2に示した反応基であるか、
または、アミノ、カルボン酸、活性カルボン酸、クロロ、ブロモ、ヨード、スルフヒドリ
ル、ヒドロキシル、スルホン酸、活性化スルホン酸、メシレートもしくはトシレートのよ
うなスルホン酸エステル、Michaelアクセプター、トランスシクロオクテンのよう
な歪み(strained)アルケン、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒ
ド、ケトン、アミノオキシ、ヒドラジド、ヒドラジン、アジド、アルキンおよびテトラジ
ンを含む群から選択され;
RG4は、本明細書に記載の反応基であり、好ましくは表2に示した反応基であるか、
または、アミノ、カルボン酸、活性カルボン酸、クロロ、ブロモ、ヨード、スルフヒドリ
ル、ヒドロキシル、スルホン酸、活性化スルホン酸、メシレートもしくはトシレートのよ
うなスルホン酸エステル、Michaelアクセプター、トランスシクロオクテンのよう
な歪みアルケン、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、アミノオ
キシ、ヒドラジド、ヒドラジン、アジド、アルキンおよびテトラジンを含む群から選択さ
れ;
R8は、-(C1~C10)アルキリデン-、-(C3~C8)カルボシクロ-、-O
-(C1~C8)アルキル-、-アリーレン-、-(C1~C10)アルキリデン-アリ
ーレン-、-アリーレン-(C1~C10)アルキリデン-、-(C1~C10)アルキ
リデン-(C3~C8)カルボシクロ、-(C3~C8)カルボシクロ-(C1~C10
)アルキリデン-、-(C3~C8)ヘテロシクロ-、(C1~C10)アルキリデン-
(C3~C8)ヘテロシクロ-、-(C3~C8)ヘテロシクロ-(C1~C10)アル
キリデン-、-(CH2CH2O)r-、および-(CH2CH2O)r-CH2-から
選択され;
rは、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10の任意の整数であり;
好ましくは、R8は、
a)-(CH2-CH2-O)r-CH2-であり、rは1、2、3、4、5、6、7
、8、9および10の整数であり、好ましくは、rは2であり;または、
b)-(C1~C10)アルキリデン、より好ましくは-(CH2)n-であり;式中
、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10の整数であり、好ましくは、n
は1、2、3、4および5である]
のものである、
実施形態37から38のいずれか1つのコンジュゲート。
隣接する成分への連結を介在し、ここで、隣接する成分はリンカー成分LM、ビルディン
グブロック成分[Z]b、分枝成分Y、ビルディングブロック成分[X]a、第1のアダ
プター成分AD1および第1の標的化成分TM1を含む群から選択される、実施形態1か
ら39のいずれか1つのコンジュゲート。
合、チオエーテル結合、エーテル結合、カルバメート結合、アミン結合、トリアゾール結
合、オキシム結合、ヒドラゾン結合、ジスルフィド結合、ピラジン結合およびジヒドロピ
ラジン結合を含む群から選択される、実施形態40のコンジュゲート。
以下の構造:
RG3-R8-RG4 (10)
[式中、
RG3は、本明細書に記載の反応基であり、好ましくは表2に示した反応基であるか、
または、アミノ、カルボン酸、活性カルボン酸、クロロ、ブロモ、ヨード、スルフヒドリ
ル、ヒドロキシル、スルホン酸、活性化スルホン酸、メシレートもしくはトシレートのよ
うなスルホン酸エステル、Michaelアクセプター、トランスシクロオクテンのよう
な歪みアルケン、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、アミノオ
キシ、ヒドラジド、ヒドラジン、アジド、アルキンおよびテトラジンを含む群から選択さ
れ;
RG4は、本明細書に記載の反応基であり、好ましくは表2に示した反応基であるか、
または、アミノ、カルボン酸、活性カルボン酸、クロロ、ブロモ、ヨード、スルフヒドリ
ル、ヒドロキシル、スルホン酸、活性化スルホン酸、メシレートもしくはトシレートのよ
うなスルホン酸エステル、Michaelアクセプター、トランスシクロオクテンのよう
な歪みアルケン、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、アミノオ
キシ、ヒドラジド、ヒドラジン、アジド、アルキンおよびテトラジンを含む群から選択さ
れ;
R8は、-(C1~C10)アルキリデン-、-(C3~C8)カルボシクロ-、-O
-(C1~C8)アルキル-、-アリーレン-、-(C1~C10)アルキリデン-アリ
ーレン-、-アリーレン-(C1~C10)アルキリデン-、-(C1~C10)アルキ
リデン-(C3~C8)カルボシクロ、-(C3~C8)カルボシクロ-(C1~C10
)アルキリデン-、-(C3~C8)ヘテロシクロ-、(C1~C10)アルキリデン-
(C3~C8)ヘテロシクロ-、-(C3~C8)ヘテロシクロ-(C1~C10)アル
キリデン-、-(CH2CH2O)r-、および-(CH2CH2O)r-CH2-から
選択され;
rは、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10の任意の整数であり;
好ましくは、R8は、
a)-(CH2-CH2-O)r-CH2-であり、rは1、2、3、4、5、6、7
、8、9および10の整数であり、好ましくは、rは2であり;または、
b)-(C1~C10)アルキリデン、より好ましくは-(CH2)n-であり;式中
、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10の整数であり、好ましくは、n
は1、2、3、4および5である]
のものである、
実施形態31から40のいずれか1つのコンジュゲート。
結合で連結されている、実施形態2から42のいずれか1つのコンジュゲート。
ましくは共有結合で連結されている、実施形態2から42のいずれか1つのコンジュゲー
ト。
45のいずれか1つのコンジュゲート。
連結を介在する、実施形態46のコンジュゲート。
Mの間の連結を介在する、実施形態47のコンジュゲート。
チオエーテル結合、エーテル結合、カルバメート結合、アミン結合、トリアゾール結合、
オキシム結合、ヒドラゾン、ジスルフィド結合、ピラジン結合およびジヒドロピラジン結
合を含む群から選択される、実施形態47から49のいずれか1つのコンジュゲート。
-Lin4-R9-Lin5- (11)
[式中、
R9は、-(C1~C10)アルキリデン-、-(C3~C8)カルボシクロ-、-ア
リーレン-、-(C1~C10)アルキリデン-アリーレン-、-アリーレン-(C1~
C10)アルキリデン-、-(C1~C10)アルキリデン-アリーレン-(C1~C1
0)アルキリデン-、-(C1~C10)アルキリデン-(C3~C8)カルボシクロ-
、-(C3~C8)カルボシクロ-(C1~C10)アルキリデン-、-(C1~C10
)アルキリデン-(C3~C8)カルボシクロ-(C1~C10)アルキリデン-、-(
C3~C8)ヘテロシクロ-、(C1~C10)アルキリデン-(C3~C8)ヘテロシ
クロ-、-(C3~C8)ヘテロシクロ-(C1~C10)アルキリデン-、-(C1~
C10)アルキリデン-(C3~C8)ヘテロシクロ-(C1~C10)アルキリデン-
、-(C1~C10)アルキリデン-(C3~C8)ヘテロシクロ-(C1~C10)ア
ルキリデン-、-(CH2CH2O)r-、および-(CH2)s-(CH2CH2O)
r-(CH2)t-から選択され;
rは、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10の任意の整数であり;
sは、0、1、2、3および4の任意の整数であり;
tは、0、1、2、3および4の任意の整数であり;
Lin4は、-CO-、-NR10-、-CO-NR10-、-CS-NR10-、-
CH2-および結合、好ましくは共有結合、より好ましくは単結合を含む群から選択され
;
式中、R10は水素および(C1~C4)アルキルからなる群から選択され;
Lin5は、-CO-、-S-、-NR10-、-CO-NR10-、-CS-NR1
0-、-O-、-CH2-、-SO2-、-スクシンイミド-、-CH2-CO-NR1
0-、-C=C-(例えば、トリアゾールの場合)、=N-O-、=N-N-、=N-N
-CO-、-N=N-N-(例えば、トリアゾールの場合)、-HC=および-R3C=
(オキシムおよびヒドラゾンの場合)を含む群から選択され;
式中、R10は水素および(C1~C4)アルキルからなる群から選択される]
の構造である、
実施形態46から50のいずれか1つのコンジュゲート。
が存在する、実施形態1から51のいずれか1つのコンジュゲート。
コンジュゲート。
り、ペプチドはN→C方向またはC→N方向のいずれかで式(1)に挿入される、実施形
態1から53のいずれか1つのコンジュゲート。
で、第3のアダプター成分はエフェクター成分のコンジュゲートへの連結を介在する、実
施形態1から54のいずれか1つのコンジュゲート。
ター-エフェクター]を含む群から選択され、ここで、
アクセプターは、存在する場合、エフェクターの第3のアダプター成分AD3への連結
を介在する成分であるか、または、アクセプターが、エフェクターの分枝成分[Y]への
連結を介在する成分であり、
エフェクターは、診断上有効な薬剤および治療上有効な薬剤を含む群から選択される、
実施形態2から55のいずれか1つのコンジュゲート。
、NOTA、DTPA、TETA、EDTA、NODAGA、NODASA、TRITA
、CDTA、BAT、DFO、またはHYNICを含む群から選択され、より好ましくは
、キレート剤がDOTAである、実施形態56のコンジュゲート。
よびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも1個のヘテロ原子
で置換されており、ここで、ヘテロ原子はO、NおよびSを含む群から選択される、実施
形態56から57のいずれか1つのコンジュゲート。
、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、実施形態2から
58のいずれか1つのコンジュゲート、好ましくは実施形態57のコンジュゲート。
抗原結合性抗体断片、ラクダ科重鎖IgG(hcIgG)、軟骨魚IgNAR抗体、タン
パク質足場、標的結合性ペプチド、ペプチド核酸(PNA)、標的結合性ポリペプチドま
たはタンパク質、標的結合性核酸分子、炭水化物、脂質および標的結合性小分子を含む群
から選択される、実施形態1から59のいずれか1つのコンジュゲート。
14)、(14a)、(15)、(15a)、(16)、(16a)、(17)、(17
a),(18)、(18a)、(19)、(19a)、(20)、(20a)、(21)
、(21a)、(22)、(22a)、(23)、(23a)、(24)、(24a)、
(25)、(25a)、(26)、(26a)、(27)、(27a)、(28)、(2
9)および(30):
13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(21)、(22)、(
23)、(24)、(25)、(26),および(27)のコンジュゲートであり、診断
上有効な放射性核種および治療上有効な放射性核種が式(12)、(13)、(14)、
(15)、(16)、(17)、(18)、(21)、(22)、(23)、(24)、
(25)、(26),および(27)のキレート剤によってキレート化され;より好まし
くは、診断上有効な放射性核種および治療上有効な放射性核種が111In、177Lu
、67Ga、68Ga、64Cuおよび90Yを含む群から選択される、実施形態1から
60のいずれか1つのコンジュゲート。
アプタマー、スピゲルマー、抗増殖剤、抗遊走剤、抗血管新生剤、細胞分裂阻害剤、細胞
傷害性剤、抗血栓剤、抗炎症剤、消炎剤、抗凝固剤、抗細菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤
、内因性フルオロフォア、多環式芳香族、クマリン、キノリン、インドール、イミダゾー
ル、UV励起フルオロフォア、フルオレセイン、ローダミン、ナフトキサンテン色素、フ
ェナントリジン、BODIPY色素、シアニン、フタロシアニン、キサンテン、アクリジ
ン、オキサジン、ポリエン、オキソノール、ベンゾイミダゾール、アザメチン、スチリル
、チアゾール、アントラキノン、ナフタルイミド、アザ[18]アンヌレン、ポルフィン
、金属-リガンド-複合体、スクアライン、8-ヒドロキシキノリン-誘導体、ポリメチ
ン、ナノクリスタル、蛍光タンパク質、タンパク質、ペリレン、フタロシアニン、アップ
コンバージョン色素、ジケトピロロピロール、限定するものではないが、ヘマトポルフィ
リン誘導体およびヘマトポルフィリン誘導体に基づく分子、ベンゾポルフィリン誘導体、
5-アミノレブリン酸およびテキサフィリンを含むポルフィリンファミリーの分子;限定
するものではないが、クロリン、プルプリンおよびバクテリオクロリンを含むクロロフィ
ルファミリーの分子;限定するものではないが、フタロシアニンおよびナフタロシアニン
を含む色素、小単核性または多核性常磁性キレート、金属ポルフィリン、好ましくは、常
磁性キレートで共有結合または非共有結合によって標識されているポリマーまたは高分子
担体、フッ素化または非フッ素化常磁性ミセルまたはリポソームおよび常磁性粒子または
超常磁性粒子を含む微粒子CA、例えば、酸化鉄、Gd3+標識ゼオライト、反磁性CE
STポリマー;限定するものではないが、ガスおよびエアロゾルを含む反磁性過分極プロ
ーブ、13C標識化合物またはイオン、シェルが好ましくはリン脂質、ポリ-[D,L-
ラクチド-コ-グリコリド]酸(PLGA)、血清アルブミン、ポリマー、ペルフルトレ
ン(perflutren)、炭素系位相シフトコロイド、ペルフレキサン(perfl
exane)、脂質/ガラクトース、六フッ化硫黄、ペルフルオロ臭化オクチル、界面活
性剤、オリゴペプチドおよびガラクトースを含む群から選択される材料からなり、コアが
好ましくは空気、ペルフルオロカーボン、デカフルオロブタン、オクタフルオロプロパン
、ドデカフルオロペンタンおよびペルフルオロブタンを含む群から選択される材料からな
る、シェルおよびコアを含む超音波造影増強剤、カーボンナノチューブ、好ましくは単層
カーボンナノチューブまたは多層カーボンナノチューブ、フラーレン、デンドリマー、量
子ドット、リポソーム、シリカナノ粒子、磁性ナノ粒子、限定するものではないが、ナノ
エマルジョン、ポリマーナノ粒子、アルブミンベースのナノ粒子およびナノクリスタルを
含む脂質ナノ粒子、ならびに、好ましくは抗増殖特性、抗遊走特性、抗血管新生特性、細
胞分裂阻害特性および/または細胞毒性特性を有する核酸、小分子、アミノ酸、ペプチド
、タンパク質、炭水化物、脂質、糖タンパク質、グリカンまたはリポタンパク質を含む群
から選択される、実施形態2から61のいずれか1つのコンジュゲート。
1つのコンジュゲート。
、実施形態1から63のいずれか1つのコンジュゲート。
いる、実施形態1~64のいずれか1つのコンジュゲート。
標的を標的としている、実施形態1から62のいずれか1つのコンジュゲート。
ており、好ましくは、第1の標的化成分TM1がNTR、好ましくはNTR1を標的とし
ている、実施形態66のコンジュゲート。
である、実施形態1から67のいずれか1つのコンジュゲート。
生物、悪性;新生物、転移性;新生物、悪性、原発性または転移性かは不確定;腫瘍細胞
、良性;腫瘍細胞、良性か悪性かは不確定;腫瘍細胞、悪性;悪性腫瘍、小細胞型;悪性
腫瘍、巨細胞型;悪性腫瘍、紡錘形細胞型;上皮新生物;上皮腫瘍、良性;上皮内癌;癌
腫;癌腫、転移性;癌腫症;上皮腫、良性;上皮腫、悪性;大細胞癌;癌腫、未分化型;
癌腫、退生型;多形細胞癌;巨細胞紡錘形細胞癌;巨細胞癌;紡錘体細胞癌;偽肉腫様癌
;多角細胞癌;回転楕円面細胞癌;多発小腫瘍;小細胞癌;燕麦細胞癌;小細胞癌、紡錘
状細胞型;乳頭および扁平上皮細胞新生物;乳頭腫(膀胱乳頭腫M81201を除く);
乳頭上皮内癌;乳頭癌;疣状乳頭腫;疣状癌;扁平上皮乳頭腫;乳頭状扁平上皮癌;内反
乳頭腫;乳頭腫症;正常所在扁平上皮癌;扁平上皮癌;扁平上皮癌、転移性;扁平上皮癌
、角化型;扁平上皮癌、大細胞、非角化型;扁平上皮癌、小細胞、非角化型;扁平上皮癌
、紡錘形細胞型;腺様扁平上皮癌;疑わしい間質浸潤のある正常所在扁平上皮癌;扁平上
皮癌、微小侵襲性;ケイラー赤色肥厚症;ボーエン病;リンパ上皮癌;基底細胞新生物;
基底細胞腫;基底細胞癌;多中心性基底細胞癌;基底細胞癌、斑状硬皮症型;基底細胞癌
、線維上皮型;基底有棘細胞癌;変型性癌;ヤダゾーンの表皮内上皮腫;毛包上皮腫;毛
包腫;毛根鞘腫;毛質性上皮腫;移行上皮性乳頭腫および癌腫;移行上皮性乳頭腫;尿路
上皮性乳頭腫;移行細胞上皮内癌;移行上皮癌;シュナイダー乳頭腫;移行上皮性乳頭腫
、倒立型;シュナイダー癌腫;移行上皮癌、紡錘形細胞型;類基底細胞癌;総排泄孔癌;
乳頭状移行上皮癌;腺腫群および腺癌群;腺腫;気管支腺腫;潜在腺癌;腺癌;腺癌、転
移性;硬性腺癌;形成性胃組織炎;表層進展性腺癌;腺癌、腸管型;癌腫、散在型;単形
性腺腫;基底細胞腺腫;膵島細胞腺腫;島細胞癌;インスリノーマ;インスリノーマ、悪
性;グルカゴノーマ;グルカゴノーマ、悪性;ガストリノーマ;ガストリノーマ、悪性;
混合膵島細胞および外分泌腺癌;胆管腺腫;胆管癌;胆管嚢胞腺腫;胆管嚢腺癌;肝細胞
腺腫;肝細胞癌;肝臓胆管癌、良性;肝細胞癌および胆管癌の合併;索状腺腫;索状腺癌
;胎生期腺腫;エクリン皮膚円柱腫;腺様嚢胞癌;篩状癌;腺腫様ポリープ;腺腫様ポリ
ープにおける腺癌;管状腺腫;管状腺癌;大腸腺腫症;大腸腺腫症における腺癌;多発性
ポリープ;固形癌;単純癌;カルチノイド腫瘍;カルチノイド腫瘍、悪性;カルチノイド
腫瘍、嗜銀性;カルチノイド腫瘍、嗜銀性、悪性;カルチノイド腫瘍、非嗜銀性;カルチ
ノイド腫瘍、非嗜銀性、悪性;ムコカルチノイド腫瘍、悪性;複合カルチノイド;肺腺腫
症;細気管支-肺胞腺癌;肺胞腺腫;肺胞性腺癌;乳頭状腺腫;乳頭状腺癌;絨毛腺腫;
絨毛腺腫における腺癌;絨毛腺癌;腺管絨毛腺腫;色素嫌性腺腫;色素嫌性癌;好酸性腺
腫;好酸性癌;混合好酸-好塩基性腺腫;混合好酸-好塩基性癌;好酸性腺腫;好酸性腺
癌;好塩基性腺腫;塩基好性癌;明細胞腺腫;明細胞腺癌;副腎様腫;腎細胞癌;明細胞
腺線維腫;顆粒細胞癌;主細胞腺腫;水性明細胞細胞腺腫、水性明細胞腺癌;混合細胞腺
腫;混合細胞腺癌;脂肪腺腫;濾胞状腺腫;濾胞状腺癌;濾胞状腺癌、高分化型;濾胞状
腺癌、小柱型;小濾胞状腺腫;大濾胞状腺腫;乳頭および濾胞状腺癌;非被包性硬化性癌
;多発性内分泌腺腫;傍糸球体腫瘍;副腎皮質腺腫;副腎皮質癌;副腎皮質腺腫、緻密細
胞型;副腎皮質腺腫、重度着色異型;副腎皮質腺腫、明細胞型;副腎皮質腺腫、球状帯細
胞型;副腎皮質腺腫、混合細胞型;類子宮内膜腺腫;類子宮内膜腺腫、境界領域悪性;類
内膜癌;子宮内膜腺線維腫;子宮内膜腺線維腫、境界領域悪性;子宮内膜腺線維腫、悪性
;付属器および皮膚付属器新生物;皮膚付属器腺腫;汗腺腫;汗腺腫瘍;汗腺腺癌;アポ
クリン腺腫;アポクリン腺癌;エクリン先端汗腺腺腫;エクリン螺旋腺腫;汗嚢腫;乳頭
状汗腺腫;乳頭状汗管腫;汗管腫;脂腺腺腫;皮脂腺癌;耳垢腺腫;耳垢腺癌;粘膜表皮
新生物;粘膜表皮腫;粘膜表皮癌;嚢胞性新生物、粘液性新生物および漿液性新生物群;
嚢胞腺腫;嚢胞腺癌;漿液性嚢胞腺腫;漿液性嚢胞腺腫、境界領域悪性;漿液性嚢胞腺癌
;乳頭状嚢胞腺腫;乳頭状嚢胞腺腫、境界領域悪性;乳頭状嚢胞腺癌;乳頭状漿液性嚢胞
腺腫;乳頭状漿液性嚢胞腺腫、境界領域悪性;乳頭状漿液性嚢胞腺癌;漿液性表面乳頭腫
;漿液性表面乳頭腫、境界領域悪性;漿液性表面乳頭癌;粘液性嚢胞腺腫;粘液性嚢胞腺
腫、境界領域悪性;粘液性嚢胞腺癌;乳頭状粘液性嚢胞腺腫;乳頭状粘液性嚢胞腺腫、境
界領域悪性;乳頭状粘液性嚢胞腺癌;粘液腺腫;粘液性腺癌;腹膜偽性粘液腫;粘液産生
性腺癌;印環細胞癌腫;転移性印環細胞癌;導管性新生物、小葉性新生物および髄様新生
物群;管内癌、非浸潤性;浸潤性導管癌;面皰癌、非浸潤性;面皰癌;若年性乳房癌;管
内乳頭腫;非浸潤性腺管内乳頭腺癌;管内乳頭腫;非浸潤性嚢胞内癌;管内乳頭腫症;乳
輪下乳管乳頭腫症;髄様癌;アミロイド間質随伴髄様癌;リンパ球浸潤随伴髄様癌;上皮
内小葉癌;小葉癌;浸潤性小管状癌;炎症性乳癌;パジェット病、乳腺;乳房のパジェッ
ト病および浸潤性導管癌;パジェット病、乳腺外(骨ページェット病を除く);腺房細胞
新生物群;腺房細胞腺腫;腺房細胞腫瘍;腺房細胞癌;複雑性上皮性新生物;腺扁平上皮
癌;腺リンパ腫;扁平上皮化生随伴腺癌;軟骨性化生随伴腺癌および骨化生随伴腺癌;紡
錘細胞異形成随伴腺癌;アポクリン化生随伴腺癌;胸腺腫、良性;胸腺腫、悪性;特殊性
腺新生物群;性器索間質腫瘍;莢膜細胞腫;莱膜細胞癌;黄体腫;顆粒膜細胞腫;顆粒膜
細胞腫、悪性;顆粒膜卵胞膜細胞腫;男性胚腫、良性;男性胚腫、男性胚腫、悪性;セル
トリ-ライジッヒ細胞腫;男女性胚細胞腫;管状男化腫瘍;セルトリ細胞腫;脂質貯蔵随
伴管状男化腫瘍;ライジッヒ細胞腫、良性;ライジッヒ細胞腫;ライジッヒ細胞腫、悪性
;門細胞腫;卵巣の脂質細胞腫瘍;リポイド細胞腫;傍神経節腫およびグロムス腫瘍群;
傍神経節腫、傍神経節腫、悪性;交感神経性傍神経節腫;副交感神経性傍神経節腫;頚静
脈グロムス腫瘍;大動脈体腫瘍;頚動脈球腫瘍;副腎外傍神経節腫;副腎外傍神経節腫、
悪性;クロム親和細胞腫、クロム親和細胞腫、悪性;血管球血管肉腫;グロムス腫瘍;グ
ロムス血管腫;母斑および黒色腫群;色素性母斑;悪性黒色腫;結節型黒色腫;気球細胞
母斑;気球細胞黒色腫;暈状母斑;鼻の線維性丘疹;神経母斑;大細胞性母斑;非色素性
母斑;メラニン欠乏性黒色腫;接合部母斑;接合部母斑における悪性黒色腫;前癌性黒皮
症;前癌性黒皮症における悪性黒色腫;ハッチンソン黒皮症性雀卵班;ハッチンソン黒皮
症性雀卵班における悪性黒色腫;表在拡大型黒色腫;真皮内母斑;複合母斑;巨大色素性
母斑;巨大色素性母斑における悪性黒色腫;類上皮細胞母斑および紡錘細胞母斑;類上皮
細胞黒色腫;紡錘細胞黒色腫;紡錘細胞黒色腫、A型;紡錘細胞黒色腫、B型;混合類上
皮細胞黒色腫および紡錘細胞黒色腫;青色母斑;青色母斑、悪性;細胞増殖型青色母斑;
軟部組織腫瘍および肉腫群;軟部組織腫瘍、良性;肉腫;肉腫症;紡錘細胞肉腫;巨細胞
肉腫(骨M92503を除く);小細胞肉腫;類上皮細胞肉腫;繊維腫性新生物;線維腫
;線維肉腫;線維粘液腫;線維粘液肉腫;骨膜線維腫;骨膜線維肉腫;筋膜線維腫;筋膜
線維肉腫;乳児線維肉腫;弾性線維腫;進行性線維腫症;腹部線維腫症;線維形成性線維
腫;線維性組織球腫;非定型的線維性組織球腫;線維性組織球腫、悪性;線維黄色腫;非
定型的線維黄色腫;線維黄色腫、悪性;皮膚線維腫;隆起型皮膚線維腫;皮膚線維肉腫;
粘液腫性新生物;粘液腫;粘液肉腫;脂肪腫性新生物;脂肪腫;脂肪肉腫;線維脂肪腫;
脂肪肉腫、高分化型;線維粘液脂肪腫;粘液様脂肪肉腫;円形細胞脂肪肉腫;多形性脂肪
肉腫;混合型脂肪肉腫;筋肉内脂肪腫;紡錘形細胞性脂肪腫;血管筋脂肪腫;血管筋脂肪
肉腫;血管脂肪腫;血管脂肪腫、浸潤性;骨髄脂肪腫;冬眠腺腫;脂肪芽細胞腫;筋腫性
新生物;平滑筋腫;血管内平滑筋腫症;平滑筋肉腫;上皮様平滑筋腫;上皮様平滑筋肉腫
;細胞性平滑筋腫;奇異性平滑筋腫;血管筋腫;血管筋肉腫;筋腫;筋肉腫;横紋筋腫;
横紋筋肉腫;多形型横紋筋肉腫;混合型横紋筋肉腫;胎児横紋筋腫;成人横紋筋腫;胎児
性横紋筋肉腫;胞巣状横紋筋肉腫;複雑性混合新生物および間質性新生物群;子宮内膜間
質部肉腫;内リンパ管間質筋症;腺筋腫;多形腺腫;混合腫瘍、悪性;ミューラー混合腫
瘍;中胚葉性混合腫瘍;中胚葉性腎腫;腎芽細胞腫;上皮性腎芽細胞腫;間葉織性腎芽細
胞腫;肝芽腫;癌肉腫;癌肉腫、胚型;筋上皮腫;間葉腫、良性;間葉腫;間葉腫、悪性
;胎児性肉腫;線維上皮性新生物;ブレンナー腫瘍;ブレンナー腫瘍、境界領域悪性;ブ
レンナー腫瘍、悪性;線維腺腫;管内性線維腺腫;管周囲性線維腺腫;腺線維腫;漿液性
腺線維腫;粘液性腺線維腫;細胞性小管内線維腺腫;葉状嚢肉腫;葉状嚢肉腫、悪性;若
年性線維腺腫;滑液膜新生物;滑膜腫、良性;滑膜肉腫;滑膜肉腫、紡錘形細胞型;滑膜
肉腫、類上皮細胞型;滑膜肉腫、二相型;腱および腱膜の明細胞肉腫;中皮性新生物群;
中皮腫、良性;中皮腫、悪性;線維性中皮腫、良性;線維性中皮腫、悪性;類上皮型中皮
腫、良性;類上皮型中皮腫、悪性;中皮腫、二相型、良性;中皮腫、二相型、悪性;類腺
腫瘍;胚細胞腫瘍;未分化胚細胞腫;セミノーム;セミノーム、退生型;精母細胞セミノ
ーム;胚細胞腫;胎児性癌;内胚葉洞腫瘍;多胚腫;性腺芽細胞腫;奇形腫、良性;奇形
腫;奇形腫、悪性;奇形癌;悪性奇形腫、未分化型;悪性奇形腫、中間型;類皮嚢胞;悪
性変形随伴類皮嚢胞;卵巣甲状腺腫;卵巣甲状腺腫、悪性;甲状腺カルシノイド;絨毛性
新生物群;胞状奇胎;浸潤性胞状奇胎;絨毛癌;奇形腫併発絨毛癌;悪性奇形腫;絨毛性
;中腎種;中腎種、良性;中腎性腫瘍;中腎種、悪性;卵管内膜腫;血管腫瘍群;血管腫
;血管肉腫;海綿状血管腫;静脈血管腫;蔓状血管腫;クッパー星細胞肉腫;血管内皮腫
、良性;血管内皮腫;血管内皮腫、悪性;毛細血管腫;筋肉内血管腫;カポージ肉腫;被
角血管腫;いぼ状角化性血管腫;血管周囲細胞腫、良性;血管周囲細胞腫;血管周囲細胞
腫、悪性;血管線維腫;血管芽腫;リンパ管腫瘍;リンパ管腫;リンパ管肉腫;毛管リン
パ管腫;海綿状リンパ管腫;嚢胞性リンパ管腫;リンパ管筋腫;リンパ管筋腫症;血リン
パ管腫;骨腫および骨肉腫群;骨腫;骨肉腫;軟骨芽細胞骨肉腫;線維芽細胞骨肉腫;血
管拡張性骨肉腫;骨ページェット病における骨肉腫;傍骨性骨肉腫;類骨骨腫;骨芽細胞
腫;軟骨性腫瘍;骨軟骨腫;骨軟骨腫症;軟骨腫;軟骨腫症;軟骨肉腫;傍皮質性軟骨腫
;傍皮質性軟骨肉腫;軟骨芽細胞腫;軟骨芽細胞腫、悪性;間葉性軟骨肉腫;軟骨粘液線
維腫;巨細胞腫;骨巨細胞腫;骨巨細胞腫、悪性;軟部巨細胞腫;軟部悪性巨細胞腫;様
々な骨腫瘍群;ユーイング肉腫;長骨アダマンチノーム;化骨性線維腫;歯原性腫瘍;歯
原性腫瘍、良性;歯原性腫瘍;歯原性腫瘍、悪性;象牙質腫;セメント質腫;セメント芽
細胞腫、良性;セメント質化線維腫;巨大型セメント質腫;歯牙腫;集合歯牙腫;複雑歯
牙腫;エナメル芽細胞線維歯牙腫;エナメル上皮肉腫;腺様歯原性腫瘍;石灰化歯原性嚢
胞;エナメル上皮腫;エナメル上皮腫、悪性、歯エナメル上皮腫;扁平歯原性腫瘍;歯原
性粘液腫;歯原線維腫;エナメル芽細胞線維腫;エナメル上皮線維肉腫;歯原性石灰化上
皮腫;様々な腫瘍群;頭蓋咽頭腫;松果体腫;松果体細胞腫;松果体芽腫;黒色神経外胚
葉腫;脊索腫;神経膠腫;神経膠腫、悪性;神経膠腫症;混合型神経膠腫;上衣下膠腫;
上衣下巨細胞星状細胞腫;脈絡叢乳頭腫;脈絡叢乳頭腫、悪性;脳室上衣細胞腫;脳室上
衣細胞腫、退生型;乳頭状上衣腫;粘液乳頭状上衣腫;星状神経膠腫;星状神経膠腫、退
生型;原形質性星状細胞腫;大円形細胞性星状膠腫;線維性星細胞腫;毛様細胞性星状細
胞腫;神経海綿細胞腫;単極性神経海綿芽細胞腫;星状芽細胞腫;神経膠芽腫;巨細胞グ
リア芽腫;肉腫成分随伴神経膠芽腫;原始単極性海綿芽細胞腫;乏突起神経膠腫;乏突起
神
経膠腫、退生型;乏突起膠芽細胞腫;髄芽細胞腫;結合織形成髄芽腫;髄芽筋芽腫;小脳
肉腫;奇形細胞肉腫;神経上皮腫性新生物;神経節腫;神経節細胞芽腫;節神経腫症;神
経芽腫;髄様上皮腫;類奇形髄質上皮腫;神経症上皮腫;海綿神経芽腫;神経節膠腫;神
経細胞腫;パチニ腫瘍;網膜芽細胞腫;網膜芽細胞腫、分化型;網膜芽細胞腫、未分化型
;嗅神経腫瘍;感覚神経細胞腫;鼻腔神経芽細胞腫;感覚神経上皮腫;髄膜腫;髄膜腫;
髄膜腫症;髄膜腫、悪性;髄膜性髄膜腫;線維性髄膜腫;砂粒腫様髄膜腫;血管性髄膜腫
;血管芽細胞髄膜腫;血管周囲細胞性髄膜腫;転移性髄膜腫;乳頭髄膜腫;髄膜肉腫症;
髄鞘腫瘍;神経線維腫;神経線維腫症;神経線維肉腫;メラニン性神経線維腫;叢状神経
線維腫;神経鞘腫;神経鞘腫症;神経鞘腫、悪性;神経腫;顆粒細胞腫群および胞状軟部
肉種;顆粒細胞腫;顆粒細胞腫、悪性;胞状軟部肉種;リンパ腫;NOSまたはびまん性
、リンパ腫性腫瘍;良性、悪性リンパ腫;悪性リンパ腫、非ホジキン型;悪性リンパ腫、
未分化細胞型;悪性リンパ腫、幹細胞型;悪性リンパ腫、脳回状細胞型;リンパ肉腫;悪
性リンパ腫、リンパ形質細胞型;悪性リンパ腫、免疫芽細胞型;悪性リンパ腫、リンパ球
-組織球性混合型;悪性リンパ腫、中心芽細胞中心細胞性、びまん性;悪性リンパ腫、濾
胞中心細胞性;悪性リンパ腫、リンパ球性、高びまん性;悪性リンパ腫、リンパ球性、中
度びまん性;悪性リンパ腫、中心細胞性;悪性リンパ腫、濾胞中心細胞性、切れ込み型(
cleaved);悪性リンパ腫、リンパ球性、低びまん性;前リンパ球性リンパ腫;悪
性リンパ腫、中心芽細胞型;悪性リンパ腫、濾胞中心細胞性、非切れ込み型(noncl
eaved);細網肉腫;細網肉腫;細網肉腫、多形性細胞型;細網肉腫、結節性;ホジ
キン病(Hodgkin‘s disease);ホジキン病(Hodgkin’s d
isease);ホジキン病、リンパ球優勢型;ホジキン病、混合細胞型;ホジキン病、
リンパ球枯渇型;ホジキン病、リンパ球枯渇型、びまん性線維症;ホジキン病、リンパ球
枯渇型、細網型;ホジキン病、結節硬化型;ホジキン病、結節硬化型、細胞期;ホジキン
側肉芽腫;ホジキン肉芽腫;ホジキン肉腫;リンパ腫、結節性または濾胞性;悪性リンパ
腫、結節性;悪性リンパ腫、リンパ球-組織球性混合型;結節性;悪性リンパ腫、中心芽
細胞中心細胞性、濾胞性;悪性リンパ腫、リンパ球性、高びまん性、結節性;悪性リンパ
腫、リンパ球性、中度びまん性、結節性;悪性リンパ腫、濾胞中心細胞性、切れ込み型、
濾胞性;悪性リンパ腫、リンパ球性、低びまん性、結節性;悪性リンパ腫、中心芽細胞型
、濾胞性;悪性リンパ腫、濾胞中心細胞性、非切れ込み型、濾胞性;菌状息肉腫;菌状息
肉腫;セザリー症;様々な網内皮性新生物群;小膠細胞;悪性組織球増殖症;組織球性髄
様細網症;レトラ-シヴェ病;形質細胞腫瘍;形質細胞骨髄腫;形質細胞腫瘍、良性;形
質細胞腫;形質細胞腫瘍、悪性;肥満細胞腫(Mast cell tumor);肥満
細胞腫(Mastcytoma);肥満細胞肉腫;悪性肥満細胞症;バーキット腫(Bu
rkitt‘s tumor);バーキット腫(Burkitt’s tumor);白
血病群;白血病群;白血病;急性白血病;亜急性白血病;慢性白血病;非白血性白血病;
複合性白血病群;複合性白血病;リンパ性白血病群;リンパ性白血病;急性リンパ性白血
病;亜急性リンパ性白血病;慢性リンパ性白血病;非白血性リンパ性白血病;前リンパ球
性白血病;形質細胞性白血病((Plasma cell leukemias);形質
細胞性白血病(Plasma cell leukemia);赤白血病群;赤白血病;
急性赤血病;慢性赤血病;リンパ肉腫細胞性白血病群;リンパ肉腫細胞性白血病;骨髄性
白血病群;骨髄性白血病;急性骨髄性白血病;亜急性骨髄性白血病;慢性骨髄性白血病;
非白血性骨髄性白血病;好中球性白血病;急性前骨髄球性白血病;好塩基球性白血病群;
好塩基球性白血病;好酸球性白血病群;好酸球性白血病;単球性白血病群;単球性白血病
;急性単球性白血病;亜急性単球性白血病;慢性単球性白血病;非白血性単球性白血病;
様々な白血病群;肥胖細胞性白血病;骨髄巨核性白血病;巨核球性骨髄症;骨髄性肉腫;
有毛細胞白血病;様々な脊髄増殖性障害およびリンパ増殖性障害群;真性赤血球増加症;
急性汎骨髄症;慢性骨髄増多症;骨髄様化生随伴骨髄硬化症;特発性血小板減少症;慢性
リンパ増進出性疾患;および急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(A
ML)、副腎皮質癌、エイズ関連癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星状細胞
腫、小児の非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、肝外癌、膀胱癌、骨
癌、腫瘍のユーイング肉腫ファミリー、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫
、脳腫瘍、星状細胞腫、脳腫瘍および脊髄腫瘍、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド
腫瘍、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、乳癌、
男性乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、胃腸癌、原発巣不明癌
、心臓腫瘍、小児の中枢神経系、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、胚芽腫、胚細胞腫瘍
、小児のリンパ腫、原発性子宮頚癌、小児の癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病(CLL)
、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖症候群、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚T細胞
リンパ腫、肝臓外胆管癌、腺管上皮内癌(DCIS)、中枢神経系の胚芽腫、子宮内膜癌
、脳室上衣細胞腫、小児の食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫
瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、骨の悪性線維性組織球症、
骨肉腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞
腫瘍、中枢神経系胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、睾丸胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神
経膠腫、有毛細胞白血病、頭頚部癌、心臓癌、小児の肝細胞癌、組織球症、ランゲルハン
ス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、腎臓、腎細胞
癌、ウィルムス腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、口唇癌および口腔
癌、肝臓癌(原発性)、上皮内小葉癌(LCIS)、肺癌、肺非小細胞癌、小細胞肺癌、
エイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、マク
ログロブリン血症、ワルデンストローム病、黒色腫、眼内(眼部)メルケル細胞癌、中皮
腫、悪性の原発不明転移性扁平上皮頚部癌、NUT遺伝子関与正中線癌(Midline
Tract Carcinoma Involving NUT Gene)、口腔癌
、多発性内分泌腺腫瘍症候群、小児の多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄
異形成症候群、脊髄異形成性/脊髄増殖性新生物群、骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病(
CML)、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄腫、多発性骨髄増殖性疾患
、慢性鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽腫、口内癌、口腔癌、口唇癌および口腔咽
頭癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球症、卵巣癌、上皮低悪性度腫瘍、膵癌、膵臓神
経内分泌腫瘍(島細胞腫瘍)、乳頭腫症、小児の傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲
状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、クロム親和細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物/多発性骨髄
腫、胸膜肺芽腫、小児の妊娠および乳癌、前立腺癌、直腸癌、腎細胞(腎臓)癌、腎盂尿
管、移行細胞癌、横紋筋肉腫、小児の唾液腺癌、肉腫、ユーイング、カポジ、骨肉腫(骨
癌)、横紋筋肉腫、軟部組織、子宮、セザリー症候群、皮膚癌、非黒色腫、小腸癌、軟部
組織肉腫、扁平上皮癌-皮膚癌(非黒色腫)参照、原発不明扁平上皮頚部癌、転移性の胃
(胃部)癌、T細胞性リンパ腫、皮膚-菌状息肉腫およびセザリー症候群参照、精巣癌、
咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管移行細胞癌、小児の異常癌の原
発不明癌、尿管および腎盂移行細胞癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜性子宮肉腫、膣癌、外
陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および女性癌を含むA群から選択さ
れる、実施形態68のコンジュゲート。
において発現される標的を含む群から選択され、好ましくは、標的が、14C5抗原、ヒ
ト扁平上皮癌の18-22kDa細胞表面抗原、3H11抗原、A33抗原、Ablキナ
ーゼ、活性化白血球細胞接着分子(ALCAM)、アクチビン受容体様キナーゼ-1、A
KT1、AKT2、AKT3、アルデヒドオキシダーゼ、アルドステロン合成酵素、AL
K、アルカリホスファターゼ、α葉酸受容体、α(3)β(1)インテグリン、α(4)
β(1)インテグリン、α(5)β(1)、α(v)β(3)インテグリン、α(v)β
(6)インテグリン、α-1Aアドレナリン受容体、α-3インテグリン受容体、アミノ
酸輸送体ASC、アミノ酸輸送体ASCT2、アミノ酸輸送体L、アミノペプチダーゼN
(ANP、CD13)、アンドロゲン受容体(AR)、アンジオポイエチン-/-2、ア
ンジオポイエチン-1、アンジオポイエチン-1受容体、抗アポトーシスタンパク質BC
L-XL、抗ダンシル(DNS)受容体、抗原OC183B2、芳香族L-アミノ酸デカ
ルボキシラーゼ(AAAD)、心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体1、心房性ナトリウ
ム利尿ペプチド受容体2、A型アミノ酸トランスポーター、オーロラC、オーロラ-A、
オーロラ-B、アビジン、B7-H3、BAFF、Bcl-2、Bcr-Ablチロシン
キナーゼ、β-2-ミクログロブリン(B2M)、β-ガラクトシダーゼ、β-グルクロ
ニダーゼ、β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン(β-hCG)、ビオチン、ボンベシン受容体
、ボンベシン受容体サブタイプ-3、BRAF、Btk、CA125抗原、CA19.9
、CA27.29、CAAG-1/KAAG-1、カドヘリン2、カルシトニン、カルシ
トニン受容体、カルシウム活性化クロリドチャネル、カルパイン、癌細胞表面結合ヌクレ
オソーム、炭酸脱水酵素II、炭酸脱水酵素IX、癌胎児抗原(CEA)、軟骨プロテオ
グリカン、カスパーゼ-3、カスパーゼ-7、カテニン、カテプシン、カテプシンB、カ
テプシンD、カテプシンE、カテプシンK、カテプシンH、CBP、CC49、CCK-
1受容体(CCK-A)、CCND1(サイクリンD1)、CD105(エンドグリン、
EDG)、CD117(c-キット)、CD11b、CD123、CD13、CD137
抗原、CD14抗原、CD15、CD16a、CD16b、CD19、CD20、CD2
1、CD22、CD25、CD27、CD3、CD30、CD33、CD37、CD4、
CD40、CD44(スプライス変異体、例えばv6)、CD44受容体、CD52、C
D70、CD77(グリコスフィンゴ脂質Gb3)、CD95、CD96、CDK1、C
DK2、CDK2、CDK4、CDK4、CDK6、CDK7、CDK9、CEACAM
細胞接着分子、CEACAM5(癌胎児性抗原関連細胞接着分子5)、細胞表面ヌクレオ
リン、細胞性腫瘍抗原p53、動原体タンパク質E、ケモカイン受容体4(CXCR4)
、コレシストキニン受容体サブタイプ2(CCK-2)、コレシストキニンA型(CCK
-A)受容体、コリンキナーゼ、コリントランスポーター、コリントランスポーター様タ
ンパク質4、コンドロイチン硫酸塩プロテオグリカンTENB2、クロモグラニンA(C
gA)、CIF、CK2、クラウディン4受容体、クラウディン-18、クラウディン-
6、クラステリン、c-MET、c-MYC、コラーゲン、コラーゲンXXIII、結腸
癌表面糖タンパク質、コロニー刺激因子-1受容体(CSF-1R)、銅トランスポータ
ー1、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体1(CRFR1)、副腎皮質刺激ホルモン放
出因子受容体2(CRFR2)、COX-2、コクサッキー-アデノウイルス受容体(C
AR)、CTLA4、サイクリン依存性キナーゼ、シスチン/グルタメート交換器、チト
クロムp450(低酸素性組織)、シトクロムP450ファミリー11B酵素、de2-
7上皮増殖因子受容体、デルタ様4、ジシアロガングリオシド2(GD2)、ジシアロガ
ングリオシド、DKK2タンパク質、DNAトポイソメラーゼI、DNAトポイソメラー
ゼII、ドーパミンD2受容体、DPPIV、DR5、E2F1、E-カドヘリン、ED
-Aフィブロネクチン、ED-Bフィブロネクチン、EGF HER2受容体、EGFR
(HER1)、EGFRチロシンキナーゼ、EGFR2、EGFRivIII、EGFR
vIII、EGP-1(上皮糖タンパク質-1)、eIF4E、伸長因子1A、EMMP
RIN(CD147)、エンドシアリン、エンドスタチン受容体、エンドセリンA(ET
A)受容体、エンドセリンB受容体、ENGタンパク質、EpCAM(上皮細胞接着分子
)、EphA2受容体、EphrinB4受容体、上皮成長因子ドメイン様-7(EGF
L7)、上皮増殖因子受容体3、上皮増殖因子受容体欠失変異体、de2-8、ErbB
2、ErbB-2細胞外ドメイン、エリスロポエチン(Erythropoitin)受
容体、E-セレクチン、エストロゲン受容体(ER)、FAK、ファルネシルタンパク質
トランスフェラーゼ、フェリチン、FGF受容体、FGF-3受容体、フィブリン、α-
鎖、フィブリン-フィブロネクチン複合体、フィブリノゲン、繊維芽細胞活性化タンパク
質-α(FAPα)、フィブロネクチン、Flt3、胎児抗原-2、葉酸加水分解酵素、
葉酸受容体、Gタンパク質結合型エストロゲン受容体、ガラクトース受容体、ガレクチン
-3、γ-セクレターゼ、γ-セミノプロテイン、胃ムチン、ガストリン受容体、ガスト
リン放出ペプチド(GRP)受容体、ガストリン/コレシストキニン-2(CCK-2、
CCK-B)受容体、GD3抗原、ゼラチナーゼB(マトリックスメタロプロテイナーゼ
9、MMP-9)、ゼラチナーゼ(MMP-2)、GIP(胃抑制ポリペプチド)、グル
カゴン様ペプチド1受容体、グルココルチコイド受容体(GR)、グルコーストランスポ
ーター、グルコーストランスポーター(GLUT1)、グルコーストランスポーター(G
LUT5)、グルコシダーゼ、GLUTトランスポーター系、グルタメートカルボキシペ
プチダーゼII(GCP II)、グルタメートトランスポーター、グルタミントランス
ポーター、グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3β、糖タンパク質IIb/IIIa受容体
(GPIIb/IIIa受容体)、グリピカン3、GnRH、性腺刺激ホルモン放出ホル
モン受容体、gpA33、GPNMB、GPR54受容体、グアニル酸シクラーゼC(G
C-C)受容体、前立腺癌細胞由来ハプトグロビン-β鎖、HB-EGF、HDM2、H
E4、ヒートショックタンパク質HSP90、ヘパラン硫酸プロテオグリカン(HSPG
)、ヘパラナーゼ、ヘパリン補因子II(新生血管内皮)、肝細胞増殖因子(HGF)、
肝細胞増殖因子受容体、ヘプシン、HER3、ヘキソキナーゼ、高比重リポタンパク質受
容体(HDLR)、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)、ヒストンデアセチラーゼ4、
ヒストンデアセチラーゼ6、HLA-DR抗原、HLA-DR10、HMW-MAA(高
分子量黒色腫関連抗原)、hsp70、ヒト神経膠腫細胞表面抗原、ヒト精子タンパク質
17、ヒアルロニダーゼ(HAdase)、低酸素誘導因子1(HIF-1)、IGF1
R、IgG1、IL-13受容体、IL-1β、IL-4R、IL-6、IL-6R、I
L-8RB、誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)、インスリン様増殖因子結合タンパ
ク質7(IGFBP7)、インスリン受容体、インスリン様増殖因子、インスリン様増殖
因子1受容体(IGF-1R)、インテグリンα2β1、インテグリンαvβ4、インテ
グリンαvβ5、細胞間接着分子-1(ICAM-1)、インターロイキン11受容体(
IL-11R)、インターロイキン11受容体、α-鎖、インターロイキン13受容体α
2、インターロイキン18受容体(IL-18R)、インターロイキン2受容体(IL-
2R)、インターロイキン6受容体(IL-6R)、インターロイキン-18、インター
ロイキン-7受容体、腸アルカリホスファターゼ、JAK1、JAK2、JAK3、JN
K1/MAPK8、キナーゼ挿入ドメイン受容体(KDR)、キネシン紡錘体タンパク質
、KIR、L1細胞接着タンパク質、L1-CAM抗原、La抗原、乳酸脱水素酵素、ラ
クトフェリン受容体、LAG3、ラミニン、ラミニン受容体、L-アミノ酸トランスポー
ター(LAT)、LAT1、LAT2、レクチン、レクチン、レグマイン/アスパラギニ
ルエンドペプチダーゼ、ロイコトリエンA4加水分解酵素、ロイコトリエンB4受容体1
、ルイスY抗原、低密度リポタンパク質受容体(LDLR)、低密度リポタンパク質受容
体関連タンパク質-1、LRRC15、黄体形成ホルモン放出ホルモン受容体、黄体形成
ホルモン/絨毛性ゴナドトロピン(LH/CG)受容体、リンパ管内皮ヒアルロン酸受容
体-1(LYVE-1)、マクロファージコロニー刺激因子1、マンマグロビン-A、M
APキナーゼp38、MARK3、マトリックスメタロプロテイナーゼ2(MMP-2)
、マトリックスメタロプロテイナーゼ7(MMP-7)、マトリックスメタロプロテイナ
ーゼ-12、マトリックスメタロプロテイナーゼ-13、マトリックスメタロプロテイナ
ーゼ-9、マトリックスメタロプロテイナーゼ(膜型-1)、Mcl-1、MCT1、M
CT4、Mdr1、MEK1、MEK2、メラノコルチン-1受容体(MC1R)、メラ
ニン、メラニン、フェオメラニン(phenomelanin)、メラニン細胞刺激ホル
モン受容体(Melanocyte stimulating hormone rec
eptor)、メラニン細胞刺激ホルモン受容体(Melanocyte-stimul
ating hormone receptor)、間葉上皮移行因子(c-Met)、
メソテリン、メソテリン-ADC、ミクロソームエポキシド加水分解酵素、微小管、MI
F、ミンディン/RG-1細胞外マトリックスタンパク質、有系分裂キネシンEg5、M
MP14、MMP-3、モノアミンオキシダーゼB(MAO-B)、モノシアロガングリ
オシド(シアロシル化Lea抗原)、MTF-1、mTOR、MTORC1、MTORC
2、MUC1、ムチンMUC2、多剤耐性関連タンパク質1、Na+-依存性ミオイノシ
トール共トランスポーター-1/2(SMIT-1/2)、N-アセチルα-結合酸性ジ
ペプチターゼ(NAALADase)、N-アセチル化α結合L-アミノジペプチターゼ
、NAD-依存性デアセチラーゼサーチュイン-1、NADHオキシダーゼ、NCAM、
ネクチン-4、ネプリライシン、神経カドヘリン、神経細胞接着分子(NCAM)、神経
芽腫特定細胞表面抗原、ニューロキニン1(NK1)受容体、ニューロメジン-B受容体
(NMBR)、ニューロメジン-K受容体(NK-3R)、神経ペプチドY受容体1(N
PY1-R)、神経ペプチドY受容体2(NPY2-R)、神経ペプチドY受容体4型(
NPY4-R)、神経ペプチドY受容体4型(NPY4-R)、ニューロピリン-1、ニ
ューロピリン-1受容体、ニューロテンシン、ニューロテンシン受容体、ニューロテンシ
ン受容体1(NTSR1)、ニューロテンシン受容体2(NTSR2)、ニコチン性アセ
チルコリン受容体、α4β2、非カンプトテシントポ1、ノッチ、NPY、NRHデヒド
ロゲナーゼ[キノン]2、NRP1、NTRK1、核内因子NF-κ-B、核マトリック
スタンパク質22、ヌクレオリン、NY-ESO-1、OX40、オキシトシン受容体、
P70-S6キナーゼ1、PARP-1、PD-1、PDGFR、PDGFRA、PDG
FRB、末梢ベンゾジアゼピン受容体(PBR)、ペルオキシレドキシンI、ペルオキシ
ソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARγ)、P-糖タンパク質(Pgp)、ホスファ
チジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、PI3K、PIGF、PIK-1、P
IMキナーゼ、脳下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ポリペプチド型I受容体、胎盤ア
ルカリホスファターゼ(PLAP)、プラスミノーゲン活性化因子インヒビタ
ー(PAI-1)、プレクチン-1、PlGF、PLK-1、PNK3(プロテインキナ
ーゼN3)、ポロ様キナーゼ1(PLK1)、ポリ[ADP-8リボース]ポリメラーゼ
1、ポリアミン受容体、プロゲステロン受容体(PR)、プロゲスチン受容体、プログラ
ム細胞死-1リガンド1(PD-L1)、プロラクチン受容体、プロプレソフィシン(P
ropressophysin)様タンパク質細胞表面抗原、前立腺特異抗原、前立腺幹
細胞抗原(PSCA)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、プロテインキナーゼB、プロ
テインキナーゼC、プロテインキナーゼD、チロシンホスファターゼタンパク質SHP-
1、プロトオンコジーンc-キット;チロシン-プロテインキナーゼキット;マスト/幹
細胞増殖因子受容体;CD117、PSCA、PTPN1、ピューロマイシン感受性アミ
ノペプチダーゼ(PSA)、Raf-1、RANKL、Ras、後期糖化生成物に関する
受容体(RAGE)、レニン、レチノイン酸受容体α、リボシルジヒドロニコチンアミド
デヒドロゲナーゼ、Robo1、Robo4、RON、セクレチン、セリンプロテアーゼ
マトリプターゼ、セリンラセマーゼ、セリン/トレオニンキナーゼ(Akt)、セリン/
トレオニンプロテインキナーゼChk1、セリン/トレオニンプロテインキナーゼChk
2、セリン/トレオニンプロテインキナーゼPLK、Siglec-15、シグマ2受容
体、シグマ受容体、SIRT1、スムーズンド、ソマトスタチン受容体、ソマトスタチン
受容体1(SSTR1)、ソマトスタチン受容体2(SSTR2)、ソマトスタチン受容
体3(SSTR3)、ソマトスタチン受容体4亜型、ソマトスタチン受容体5型、ソルチ
リン(NTR3)、スフィンゴシンキナーゼ、Src、STAT3、スタスミン(Sta
thim)、STEAP1、ステリル-スルファターゼ、サプスタンスP受容体(NK-
1R)、サブスタンスK受容体(NK-2R)、スルビビン、Syk、TAG72、テロ
メラーゼ、TEM5、TEM8、テネイシン、テネイシン-C、TENB2、TFPI、
TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、チオレドキシン、チオレドキシン還元酵素
、トムセン-フリーデンライヒ抗原、チミジンキナーゼ、チミジンホスホリラーゼ、チロ
グロブリン、組織因子、トール様受容体9、トポイソメラーゼ、TORC1、トランスフ
ェリン受容体(TfR)、トランスロケータータンパク質、TRPM8タンパク質、チュ
ーブリン(微小管)、腫瘍関連糖タンパク質72(TAG-72)、腫瘍内皮マーカー1
(TEM1)、腫瘍壊死因子受容体、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体
1(TRAIL-R1)、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体2(TRA
ILR2)、腫瘍壊死因子-α、腫瘍特異的糖タンパク質抗原IOR C2、TWEAK
、TYK2、チロシンヒドロキシラーゼ、脱糖鎖形態(Underglycosylat
ed)ムチン-1抗原(uMUC-1)、ウリジン-シチジンキナーゼ2(UCK2)、
ウロキナーゼ、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体、ウロキナーゼ型プラス
ミノーゲン活性化因子受容体(uPAR)、血管細胞接着分子-1(VCAM-1)、血
管内皮細胞増殖因子(VEGF)、血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)、血管内
皮細胞増殖因子受容体2(VEGFR2)、血管内皮細胞増殖因子受容体3、血管作用性
腸管ペプチド受容体(VPAC1)、血管作動性腸管ペプチド受容体2(VPAC2)、
VEGF Aアイソフォーム、VEGFB、VEGF-C、電位依存性アニオン選択性チ
ャネルタンパク質2(VDAC2)、電位依存性アニオン選択性チャネルタンパク質3(
VDAC3)、Wee1Aキナーゼ、XIAP、α-フェトプロテイン(AFP)、β-
D-ガラクトース受容体、およびβ-グルクロニダーゼを含むB群から選択される、実施
形態1から69のいずれか1つのコンジュゲート。
hcIgG)、軟骨魚IgNAR抗体、タンパク質足場、標的結合性ペプチド、ペプチド
核酸(PNA)、標的結合性ポリペプチドまたはタンパク質、標的結合性核酸分子、炭水
化物、脂質および標的結合性小分子を含む群から選択される、実施形態1から70のいず
れか1つのコンジュゲート。
で、診断上有効な核種および治療上有効な放射性核種が、それぞれ独立して、113mI
n、99mTc、67Ga、52Fe、68Ga、72As、111In、97Ru、2
03Pb、62Cu、64Cu、51Cr、52mMn、157Gd、64Cu、89Z
r、および177Lu、186Re、90Y、67Cu、68Ga、69Er、121S
n、127Te、142Pr、143Pr、198Au、199Au、161Tb、10
9Pd、188Rd、188Re、77As、166Dy、166Ho、149Pm、1
51Pm、153Sm、159Gd、172Tm、90Y、169Yb、175Yb、1
05Rh、111Ag、213Bi、225Ac、177mSnおよび227Thを含む
群から選択される、実施形態2から71のいずれか1つのコンジュゲート。
ーロテンシン受容体が好ましくはニューロテンシン受容体1(NTR1)およびニューロ
テンシン受容体2(NTR2)を含む群から選択される、実施形態1から72のいずれか
1つのコンジュゲート。
、実施形態73のコンジュゲート。
2の標的化成分TM2が標的とする標的のいずれかに対して、100nM以下、好ましく
は50nM以下のIC50を有し、好ましくは、コンジュゲートが、NTRに対して、よ
り好ましくはNTR1に対して、100nM以下、好ましくは50nM以下のIC50を
有する、実施形態1から74のいずれか1つのコンジュゲート。
つのコンジュゲート。
S-グリコシドであり、好ましくは、グリコシドがN-グリコシドである、実施形態76
のコンジュゲート。
か1つのコンジュゲート。
分TM2が標的とした標的の関連疾患であり、好ましくは、疾患がニューロテンシン受容
体関連疾患であり、より好ましくは、疾患がニューロテンシン受容体1関連疾患である、
実施形態79のコンジュゲート。
い疾患である、実施形態80のコンジュゲート。
から81のいずれか1つのコンジュゲート。
腫、ユーイング肉腫、胸膜中皮腫、頭頚部癌、肺非小細胞癌、消化管間質腫瘍、子宮平滑
筋腫および皮膚T細胞リンパ腫、好ましくは、膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結
腸直腸癌、乳癌、髄膜腫、ユーイング肉腫、ならびに本明細書に定義されているA群の適
応症を含む群から選択される、実施形態82のコンジュゲート。
ターによってキレート化されており、アクセプターがキレート剤である、実施形態79か
ら83のいずれか1つのコンジュゲート。
ジュゲート。
a、72As、111In、97Ru、203Pb、62Cu、64Cu、51Cr、5
2mMn、157Gd、64Cu、89Zrおよび177Luを含む群から選択され;よ
り好ましくは、放射性金属が99mTc、67Ga、68Ga、111In、89Zrお
よび177Luを含む群から選択され;より好ましくは、放射性金属が111In、17
7Luまたは89Zrである、実施形態85のコンジュゲート。
ターによって共有結合されており、アクセプターは芳香族成分を含み、ここで、芳香族成
分はインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくは、ベンゼンは少なくと
も1個のヘテロ原子で置換されており、ここでヘテロ原子はO、NおよびSを含む群から
選択される、実施形態79から83のいずれか1つのコンジュゲート。
コンジュゲート。
75Br、76Br、77Br、82Brおよび211Atを含む群から選択され;より
好ましくは、放射性核種が123I、124Iを含む群から選択される、実施形態88の
コンジュゲート。
コンジュゲート。
よび陽電子放出断層撮影(PET)からなる群から選択される、実施形態90のコンジュ
ゲート。
ことを含み、ここで、哺乳動物がヒト、コンパニオン動物、ペット動物および家畜を含む
群から選択され、より好ましくは、対象がヒト、イヌ、ネコ、ウマおよびウシを含む群か
ら選択され、最も好ましくは、対象がヒトである、実施形態79から91のいずれか1つ
のコンジュゲート。
か1つのコンジュゲート。
分TM2が標的とする標的の関連疾患であり、好ましくは、疾患がニューロテンシン受容
体関連疾患であり、より好ましくは、疾患がニューロテンシン受容体1関連疾患である、
実施形態93のコンジュゲート。
、実施形94のコンジュゲート。
から94のいずれか1つのコンジュゲート。
腫、ユーイング肉腫、胸膜中皮腫、頭頸部癌、肺非小細胞癌、消化管間質腫瘍、子宮平滑
筋腫および皮膚T細胞リンパ腫、好ましくは膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結腸
直腸癌、乳癌、髄膜腫、ユーイング肉腫および本明細書に定義されているA群の適応症を
含む群から選択される、実施形態96のコンジュゲート。
れか1つのコンジュゲート。
投与することを含み、ここで、哺乳動物がヒト、コンパニオン動物、ペット動物および家
畜を含む群から選択され、より好ましくは、対象がヒト、イヌ、ネコ、ウマおよびウシを
含む群から選択され、最も好ましくは、対象がヒトである、実施形態93から98のいず
れか1つのコンジュゲート。
プターによってキレート化されており、アクセプターがキレート剤である、実施形態93
から97のいずれか1つのコンジュゲート。
121Sn、127Te、142Pr、143Pr、198Au、199Au、161T
b、109Pd、188Rd、188Re、77As、166Dy、166Ho、149
Pm、151Pm、153Sm、159Gd、172Tm、90Y、111In、169
Yb、175Yb、177Lu、105Rh、111Ag、213Bi、225Ac、6
4Cu、177mSnおよび227Thを含む群から選択され;好ましくは、放射性金属
が186Re、188Re、90Y、153Sm、68Gaおよび177Luを含む群か
ら選択され;より好ましくは、放射性金属が90Yおよび177Luを含む群から選択さ
れる、実施形態100のコンジュゲート。
セプターによって共有結合されており、アクセプターは芳香族成分を含み、ここで芳香族
成分はインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくは、ベンゼンは少なく
とも1個のヘテロ原子で置換されており、ここでヘテロ原子はO、NおよびSを含む群か
ら選択される、実施形態93から99のいずれか1つのコンジュゲート。
ト。
択される、実施形態103のコンジュゲート。
ましくは、実施形態79から92のいずれか1つに記載の疾患の診断方法を実施すること
を含む、疾患の処置に応答する可能性が高い、または応答しない可能性が高い対象の同定
方法において使用するための、実施形態1から78のいずれか1つのコンジュゲート。
ましくは、実施形態79から92のいずれか1つに記載の疾患の診断方法を実施すること
を含む、疾患の処置に応答する可能性が高い、または応答しない可能性が高い対象を対象
群から選択する方法において使用するための、実施形態1から78のいずれか1つのコン
ジュゲート。
ましくは実施形態79から92のいずれか1つに記載の疾患の診断方法を実施することを
含む、疾患の処置に応答する可能性が高い対象、および疾患の処置に応答しない可能性が
高い対象への対象群の層別化方法において使用するための、実施形態1から78のいずれ
か1つのコンジュゲート。
ニューロテンシン受容体1関連疾患である、実施形態105から107のいずれか1つの
コンジュゲート。
る、実施形態108のコンジュゲート。
05から109のいずれか1つのコンジュゲート。
膜腫、ユーイング肉腫、胸膜中皮腫、頭頸部癌、肺非小細胞癌、消化管間質腫瘍、子宮平
滑筋腫および皮膚T細胞リンパ腫、好ましくは膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結
腸直腸癌、乳癌、髄膜腫、ユーイング肉腫および本明細書に定義されているA群の適応症
を含む群から選択される、実施形態110のコンジュゲート。
1つのコンジュゲート。
および陽電子放出断層撮影(PET)からなる群から選択される、実施形態112のコン
ジュゲート。
プターによってキレート化されており、アクセプターがキレート剤である、実施形態10
5から113のいずれか1つのコンジュゲート、好ましくは実施形態112および113
のいずれか1つのコンジュゲート。
がアクセプターによって共有結合されており、アクセプターが芳香族成分を含み、ここで
、芳香族成分はインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくは、ベンゼン
が少なくとも1個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はO、NおよびS
を含む群から選択される、実施形態105から113のいずれか1つのコンジュゲート、
好ましくは、実施形態112および113のいずれか1つのコンジュゲート。
ら選択される、ニューロテンシン受容体、好ましくはニューロテンシン受容体1にエフェ
クターを送達する方法において使用するための、または第1の標的化成分TM1もしくは
第2の標的化成分TM2のいずれかが標的とする標的にエフェクターを送達する方法にお
いて使用するための、実施形態1から78のいずれか1つのコンジュゲート。
、好ましくは、ニューロテンシン発現細胞および/またはニューロテンシン発現組織が中
枢神経系細胞および/または中枢神経系組織とは異なる、実施形態116のコンジュゲー
ト。
TR1発現組織であり、NTR1発現細胞がNTR1発現腫瘍細胞またはNTR1発現血
液悪性腫瘍細胞である、実施形態116から117のいずれか1つのコンジュゲート。
膜腫、ユーイング肉腫、胸膜中皮腫、頭頸部癌、肺非小細胞癌、消化管間質腫瘍、子宮平
滑筋腫および皮膚T細胞リンパ腫、好ましくは膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結
腸直腸癌、乳癌、髄膜腫、ユーイング肉腫および本明細書に定義されているA群の適応症
を含む群から選択される、実施形態118のコンジュゲート。
ゲンであり、より好ましくは、エフェクターが実施形態1から78のいずれか1つの化合
物のエフェクターである、実施形態105から119のいずれか1つのコンジュゲート。
またはエフェクターを投与することを含み、哺乳動物がヒト、コンパニオン動物、ペット
動物および家畜を含む群から選択され、より好ましくは、対象がヒト、イヌ、ネコ、ウマ
およびウシを含む群から選択され、最も好ましくは、対象がヒトである、実施形態116
から120のいずれか1つのコンジュゲート。
る、実施形態116から121のいずれか1つのコンジュゲート。
量である、実施形態121から122のいずれか1つのコンジュゲート。
許容される添加剤を含む組成物、好ましくは医薬組成物。
ための、実施形態124の組成物。
合物を投与することを含む、対象における疾患の診断方法。
核種である、実施形態126の方法。
のコンジュゲートを投与することを含む、対象における疾患の処置方法。
射性核種である、実施形態128の方法。
ューロテンシン受容体1関連疾患であり、または疾患が第1の標的化成分TM1が標的と
する、もしくは第2の標的化成分TM2が標的とする標的の関連疾患である、実施形態1
26から129のいずれか1つのコンジュゲート。
26から129のいずれか1つの方法。
数の任意の添加剤および任意選択で1つまたは複数のデバイスを含み、デバイスが標識デ
バイス、精製デバイス、操作デバイス、放射線防護デバイス、分析デバイスまたは投与デ
バイスを含む群から選択される、キット。
ための、実施形態132のキット。
、脳血液関門を通過しないという本発明者らの驚くべき知見に基づいている。この特性に
より、疾患、例えば、限定するものではないが、腫瘍、特にその様々な形態の中枢神経系
の腫瘍と異なる腫瘍、より詳細には、血液脳関門を横切って診断上および/または治療上
効果のある薬剤の通過を必要とするそれらのこうした形態の診断ならびに処置において本
発明のコンジュゲートを使用することができる。これらの特性と共に、腫瘍、特にNTR
1発現腫瘍、ならびにNTR1発現血液悪性腫瘍による持続性のある高度な取込みが、非
標的臓器における低い取込みと急速なクリアランスと組み合わされて行われ、それによっ
て優れた腫瘍対バックグラウンド比が得られる。本発明の化合物を使用する場合、腫瘍対
バックグラウンドの比は少なくとも1.5であり、好ましくは2を超え、より好ましくは
5を超える。腫瘍対バックグラウンドの比は、好ましくは、バックグラウンドシグナル強
度で割った腫瘍のシグナル強度として定義される。シグナル強度は、典型的には、腫瘍の
目的とする領域(ROI)の分析およびバックグラウンドとしての健康な周囲組織のRO
I分析により測定される(Palmedo et al.,Nucl Med Biol
,2002,29,809-815を参照)。上記の知見によれば、その限りにおいてま
た、本発明のコンジュゲートが第2の標的化成分を含み、こうした第2の標的化成分が第
1の標的化成分の結合特性には干渉しないということは驚くべきことである。いかなる理
論にも拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、NTR1へのコンジュゲー
トの結合が、式(2)の化合物:
R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素および(C1~C4)アルキルから
なる群から選択され、但し、R3、R4およびR5の1つは次式(3)
ALK’は、(C2~C5)アルキリデンであり;
R6は、水素および(C1~C4)アルキルからなる群から選択され;
R7は、結合である]
のものである]
である標的化成分によって介在されると推定している。
を介して本発明のコンジュゲートの他の成分のいずれか1つに連結することによって、こ
うした他の成分および他の成分群は、それぞれ、本発明の化合物のNTR1への全体的な
結合特性に対して、好ましくは10μMを超える、NTR1に対する本発明のコンジュゲ
ートのIC50値が得られるような、少なくとも本発明のコンジュゲートのNTR1への
結合が非特異的となる程度までは、または、本明細書で開示した様々な方法、特に、本明
細書で定義した疾患の処置および/または予防方法ならびに本明細書で定義した疾患の診
断方法において本発明のコンジュゲートが使用できない程度までは影響を及ぼさないこと
である。その限りにおいて、驚いたことに、R7の位置、すなわちR7で示した結合の形
成は、NTR1への本発明のコンジュゲートの結合に干渉しないと思われる。このため、
本発明のコンジュゲートにおいて式(2)の化合物に結合された他の成分は、実施例の部
分でさらに示したように、幅広い方法で変化させることができる。
の標的化成分によって、より多くの患者がそれぞれ適応症において確実に診断および処置
され得る可能性がある。また、患者ごとに、より多くの病変を診断し処置することもでき
る。本発明のコンジュゲートの2つの標的化成分が異なる標的を標的とする場合、また、
標的が病変内で非均一に発現されるが、本発明のコンジュゲートのそれぞれの標的がその
発現レベルおよび/または空間発現パターンに関して異なって発現される場合、病変がよ
り均一に、より効率的に処置され得ることも可能である。さらに、低密度で、例えば、腫
瘍細胞当たり5000コピー以下で標的を発現しつつ、一方、高密度で、例えば、腫瘍細
胞当たり5000を超える第2の標的コピーで第2の標的を発現する腫瘍をそれぞれ診断
し処置することが可能である。さらに、低密度で、例えば、腫瘍細胞あたり5000コピ
ー以下で第1の標的を発現しつつ、一方で、本発明のコンジュゲートが標的とする第2の
標的の任意の数のコピーを発現する腫瘍をそれぞれ診断し処置することが可能である。結
果的に、結合力および再結合効果によって、より長い保持時間が達成され、それに伴って
、高い有効量とそれぞれの疾患の診断および治療に改善がもたらされる。本発明のコンジ
ュゲートの結合特徴に基づき、第2の標的化成分が標的とする第2の標的と、こうした第
2の標的をそれぞれ発現する細胞、組織および臓器の標的化とは無関係に、第1の標的化
成分が標的とする第1の標的と、こうした第1の標的をそれぞれ発現する細胞、組織およ
び臓器を標的とすることができる。逆もまた同様である。最後に、エフェクターにコンジ
ュゲートされている場合の本発明の標的は、エフェクターがコンジュゲートに連結されて
いるにもかかわらず、こうしたエフェクターを活性型で提供する。
アンタゴニストであるかどうかに関しては本発明のコンジュゲートの第1の標的化成分の
特性によるが、また、こうした第2の標的化成分が、第2の標的化成分が標的とする標的
のアゴニストまたはアンタゴニストであるかどうかに関しては本発明のコンジュゲートの
第2の標的化成分の特性によるが、本発明のコンジュゲートの全体的な特徴は、どちらか
といえばアゴニストであり、またはどちらかいえばアンタゴニストである。例えば、第1
の標的化成分がNTR1を標的としている場合、第1の標的化成分は、典型的にはアンタ
ゴニストである。こうした条件下で、第2の標的化成分が、ある実施形態においてはNT
R1とは異なるか、または他の実施形態においてはNTR1である第2の標的を標的とし
、こうした第2の標的化成分がこうした第2の標的のアンタゴニストとしても作用する場
合、本発明のコンジュゲートは、典型的にはアンタゴニストと見なされる。しかし、第2
の標的化成分が、ある実施形態においてはNTR1とは異なるか、または他の実施形態に
おいてはNTR1である第2の標的を標的とし、こうした第2の標的化成分がこうした第
2の標的のアゴニストとして作用する場合、本発明のコンジュゲートは、本質的に、アン
タゴニストおよびアゴニストの両方の特徴を有する。本発明のコンジュゲートの実施形態
において、こうしたコンジュゲートは細胞によって内在化され、好ましくは、こうした内
在化はエフェクターを提供する。すなわち、それぞれ、診断上有効であり、治療上有効で
ある、診断上有効なエフェクターおよび/または治療上有効なエフェクターを提供する。
本発明のコンジュゲートの好ましい実施形態において、コンジュゲートは、こうした標的
化成分が標的とする標的のアゴニストとして作用する標的化成分を含み、こうしたアゴニ
スト活性は、本発明のコンジュゲートの細胞への内在化をもたらす。
。疾患、特にNTR1発現細胞およびNTR1発現組織関連疾患の診断および/または治
療において使用されるNTR1に対するアンタゴニストの適合性は、驚くべき知見である
。当技術分野における一般的な理解は、特に、一般にエフェクターと呼ばれる診断上有効
な薬剤または治療上有効な薬剤が放射性核種などの放射性標識である場合、こうした疾患
の診断および/または治療に適した手段の提供するために、NTR1に対するアゴニスト
が使用されるということである。当技術分野におけるこの理解の背後にある論理的根拠は
、特にこうした診断および治療が、受容体などの標的分子に対する親和性を有する化合物
に結合される放射性核種などの放射性標識を利用する場合における、効果のあるインビボ
での診断および治療には、こうした化合物が、標的分子を発現している、それぞれ組織お
よび細胞内における化合物、すなわちエフェクターのインビボ蓄積および保持を高める良
好な内在性特性を示すことが必要であるということである。分子薬理学的研究からよく知
られているように、効率的な内部移行は、通常アゴニストによって主に提供されており(
Bodei et al.,J.Nucl.Med.,2006,47,375-377
;Koenig et al.,Trends Pharmacol.Sci.,199
7,18,276-287;Cescato et al.,J.Nucl.Med.,
2006,47,502-511;Ginj et al.,Proc.Natl.Ac
ad.Sci.USA,2006,103,16436-16441)、このため、標的
分子アンタゴニストではなく標的分子アゴニストの使用が示唆されている。上記の従来技
術に応じて、またそれから明らかにように、それぞれのNTR1発現細胞関連疾患および
NTR1発現組織関連疾患の診断および/または治療での使用に適した化合物は、NTR
1との相互作用の際に、NTR1による診断効果または治療効果を得る、または引き出す
ためのものであり、化合物は、結果として、NTR1発現細胞に内部移行する。このため
、従来技術のこの種の化合物は、NTR1に対するアゴニストとして作用する。こうした
内部移行は、好ましくは、エンドサイトーシスによって生じる。これに対し、本発明のコ
ンジュゲートとしてのNTR1に対するアンタゴニストは、NTR1に対するアゴニスト
の効果を打ち消し、好ましくは、NTR1発現細胞へ内部移行しない。これに関連して、
本発明のコンジュゲートは、驚いたことに、比較可能な結合親和性のアゴニストと比べて
、数多くの結合部位に結合することを本発明者らが見出したことに注目されたい。
直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味し、通常、含有され得る炭素原子の数を明示する
修飾語を伴う。例えば、(C1~C6)アルキルという表現は、それぞれ個別に、メチル
、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t
ert-ブチル、n-ペンチル、1-メチル-ブチル、1-エチル-プロピル、3-メチ
ル-ブチル、1,2-ジメチル-プロピル、2-メチル-ブチル、1,1-ジメチル-プ
ロピル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、1,1-ジメチル-ブチルおよび6
個の飽和炭素原子を含有するアルキル基の他のアイソフォームのいずれかを意味する。
、それぞれ個別に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブ
チル、sec-ブチルおよびtert-ブチルのいずれかを意味する。
、それぞれ個別に、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s
ec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、2-メチル-ブチル、
3-メチル-ブチル、3-ペンチル、3-メチル-ブタ-2-イル、2-メチル-ブタ-
2-イルおよび2,2-ジメチルプロピルのいずれかを意味する。
、それぞれ個別に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブ
チル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、2-メチル-
ブチル、3-メチル-ブチル、3-ペンチル、3-メチル-ブタ-2-イル、2-メチル
-ブタ-2-イルおよび2,2-ジメチルプロピルのいずれかを意味する。
、それぞれ個別に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブ
チル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、2-メチル-
ブチル、3-メチル-ブチル、3-ペンチル、3-メチル-ブタ-2-イル、2-メチル
-ブタ-2-イル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-ヘキシル、2-メチ
ル-ペンチル、3-メチル-ペンチル、4-メチル-ペンチル、3-ヘキシル、2-エチ
ル-ブチル、2-メチル-ペンタ-2-イル、2,2-ジメチル-ブチル、3,3-ジメ
チル-ブチル、3-メチル-ペンタ-2-イル、4-メチル-ペンタ-2-イル、2,3
-ジメチル-ブチル、3-メチル-ペンタ-3-イル、2-メチル-ペンタ-3-イル、
2,3-ジメチル-ブタ-2-イルおよび3,3-ジメチル-ブタ-2-イルのいずれか
を意味する。
、1から8個の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖状または分枝状炭化水素基を意
味する。代表的な(C1~C8)アルキル基としては、限定するものではないが、メチル
、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t
ert-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、2-メチル-ブチル、3-メチル-ブチ
ル、3-ペンチル、3-メチル-ブタ-2-イル、2-メチル-ブタ-2-イル、2,2
-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-ヘキシル、2-メチル-ペンチル、3-メチル
-ペンチル、4-メチル-ペンチル、3-ヘキシル、2-エチル-ブチル、2-メチル-
ペンタ-2-イル、2,2-ジメチル-ブチル、3,3-ジメチル-ブチル、3-メチル
-ペンタ-2-イル、4-メチル-ペンタ-2-イル、2,3-ジメチル-ブチル、3-
メチル-ペンタ-3-イル、2-メチル-ペンタ-3-イル、2,3-ジメチル-ブタ-
2-イル、3,3-ジメチル-ブタ-2-イル、n-ヘプチル、2-ヘプチル、2-メチ
ル-ヘキシル、3-メチル-ヘキシル、4-メチル-ヘキシル、5-メチル-ヘキシル、
3-ヘプチル、2-エチル-ペンチル、3-エチル-ペンチル、4-ヘプチル、2-メチ
ル-ヘキサ-2-イル、2,2-ジメチル-ペンチル、3,3-ジメチル-ペンチル、4
,4-ジメチル-ペンチル、3-メチル-ヘキサ-2-イル、4-メチル-ヘキサ-2-
イル、5-メチル-ヘキサ-2-イル、2,3-ジメチル-ペンチル、2,4-ジメチル
-ペンチル、3,4-ジメチル-ペンチル、3-メチル-ヘキサ-3-イル、2-エチル
-2-メチル-ブチル、4-メチル-ヘキサ-3-イル、5-メチル-ヘキサ-3-イル
、2-エチル-3-メチル-ブチル、2,3-ジメチル-ペンタ-2-イル、2,4-ジ
メチル-ペンタ-2-イル、3,3-ジメチル-ペンタ-2-イル、4,4-ジメチル-
ペンタ-2-イル、2,2,3-トリメチル-ブチル、2,3,3-トリメチル-ブチル
、2,3,3-トリメチル-ブタ-2-イル、n-オクチル、2-オクチル、2-メチル
-ヘプチル、3-メチル-ヘプチル、4-メチル-ヘプチル、5-メチル-ヘプチル、6
-メチル-ヘプチル、3-オクチル、2-エチル-ヘキシル、3-エチル-ヘキシル、4
-エチル-ヘキシル、4-オクチル、2-プロピル-ペンチル、2-メチル-ヘプタ-2
-イル、2,2-ジメチル-ヘキシル、3,3-ジメチル-ヘキシル、4,4-ジメチル
-ヘキシル、5,5-ジメチル-ヘキシル、3-メチル-ヘプタ-2-イル、4-メチル
-ヘプタ-2-イル、5-メチル-ヘプタ-2-イル、6-メチル-ヘプタ-2-イル、
2,3-ジメチル-ヘキサ-1-イル、2,4-ジメチル-ヘキサ-1-イル、2,5-
ジメチル-ヘキサ-1-イル、3,4-ジメチル-ヘキサ-1-イル、3,5-ジメチル
-ヘキサ-1-イル、3,5-ジメチル-ヘキサ-1-イル、3-メチル-ヘプタ-3-
イル、2-エチル-2-メチル-1-イル、3-エチル-3-メチル-1-イル、4-メ
チル-ヘプタ-3-イル、5-メチル-ヘプタ-3-イル、6-メチル-ヘプタ-3-イ
ル、2-エチル-3-メチル-ペンチル、2-エチル-4-メチル-ペンチル、3-エチ
ル-4-メチル-ペンチル、2,3-ジメチル-ヘキサ-2-イル、2,4-ジメチル-
ヘキサ-2-イル、2,5-ジメチル-ヘキサ-2-イル、3,3-ジメチル-ヘキサ-
2-イル、3,4-ジメチル-ヘキサ-2-イル、3,5-ジメチル-ヘキサ-2-イル
、4,4-ジメチル-ヘキサ-2-イル、4,5-ジメチル-ヘキサ-2-イル、5,5
-ジメチル-ヘキサ-2-イル、2,2,3-トリメチル-ペンチル、2,2,4-トリ
メチル-ペンチル、2,3,3-トリメチル-ペンチル、2,3,4-トリメチル-ペン
チル、2,4,4-トリメチル-ペンチル、3,3,4-トリメチル-ペンチル、3,4
,4-トリメチル-ペンチル、2,3,3-トリメチル-ペンタ-2-イル、2,3,4
-トリメチル-ペンタ-2-イル、2,4,4-トリメチル-ペンタ-2-イル、3,4
,4-トリメチル-ペンタ-2-イル、2,2,3,3-テトラメチル-ブチル、3,4
-ジメチル-ヘキサ-3-イル、3,5-ジメチル-ヘキサ-3-イル、4,4-ジメチ
ル-ヘキサ-3-イル、4,5-ジメチル-ヘキサ-3-イル、5,5-ジメチル-ヘキ
サ-3-イル、3-エチル-3-メチル-ペンタ-2-イル、3-エチル-4-メチル-
ペンタ-2-イル、3-エチル-ヘキサ-3-イル、2,2-ジエチル-ブチル、3-エ
チル-3-メチル-ペンチル、4-エチル-ヘキサ-3-イル、5-メチル-ヘプタ-3
-イル、2-エチル-3-メチル-ペンチル、4-メチル-ヘプタ-4-イル、3-メチ
ル-ヘプタ-4-イル、2-メチル-ヘプタ-4-イル、3-エチル-ヘキサ-2-イル
、2-エチル-2-メチル-ペンチル、2-イソプロピル-ペンチル、2,2-ジメチル
-ヘキサ-3-イル、2,2,4-トリメチル-ペンタ-3-イルおよび2-エチル-3
-メチル-ペンチルのいずれかが挙げられる。(C1~C8)アルキル基は、非置換であ
ってもよく、または限定するものではないが、(C1~C8)アルキル、-O-[(C1
~C8)アルキル]、-アリール、-CO-R’、-O-CO-R’、-CO-OR’、
-CO-NH2、-CO-NHR’、-CO-NR’2、-NH-CO-R’、-SO2
-R’、-SO-R’、-OH、-ハロゲン、-N3、-NH2、-NHR’、-NR’
2および-CNを含む1つもしくは複数の基で置換されていてもよく;式中、R’は、そ
れぞれ独立して、-(C1~C8)アルキルおよびアリールから選択される。
、それぞれ個別に、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、2-メチル-ブチル、3-メチ
ル-ブチル、3-ペンチル、3-メチル-ブタ-2-イル、2-メチル-ブタ-2-イル
、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-ヘキシル、2-メチル-ペンチル、3
-メチル-ペンチル、4-メチル-ペンチル、3-ヘキシル、2-エチル-ブチル、2-
メチル-ペンタ-2-イル、2,2-ジメチル-ブチル、3,3-ジメチル-ブチル、3
-メチル-ペンタ-2-イル、4-メチル-ペンタ-2-イル、2,3-ジメチル-ブチ
ル、3-メチル-ペンタ-3-イル、2-メチル-ペンタ-3-イル、2,3-ジメチル
-ブタ-2-イルおよび3,3-ジメチル-ブタ-2-イルのいずれかを意味する。
指定されている飽和の直鎖状または分枝状炭化水素基を意味する。メタン-1,1-ジイ
ル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイルおよ
びペンタン-1,5-ジイルなどの2カ所の置換基が互いに最大距離にある単一アルキル
鎖は、メチレン(またこれは、メタン-1,1-ジイルとも呼ばれる)、エチレン(これ
はエタン-1,2-ジイルとも呼ばれる)、プロピレン(これはプロパン-1,3-ジイ
ルとも呼ばれる)、ブチレン(これはブタン-1,4-ジイルとも呼ばれる)およびペン
チレン(これはペンタン-1,5-ジイルとも呼ばれる)とも呼ばれる。
ンは、それぞれ個別に、メチレン、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル
、プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ブタン-1,3-ジイル、ブタ
ン-1,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイルおよび2-メチル-プロパ
ン-1,3-ジイルのいずれかを意味する。
ンは、それぞれ個別に、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、プロパン
-1,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ブタン-1,3-ジイル、ブタン-1,2
-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,3-ジ
イル、ペンタン-1,5-ジイル、ペンタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,3-ジイ
ル、ペンタン-1,2-ジイル、ペンタン-2,3-ジイル、ペンタン-2,4-ジイル
および5個の炭素原子を有する他の分枝状異性体のいずれかを意味し、好ましくは、(C
2~C5)アルキリデンは、それぞれ独立して、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1
,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイルおよびペンタン-1,5-ジイルのいずれかを意
味する。
デンは、それぞれ個別に、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、プロパ
ン-1,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ブタン-1,3-ジイル、ブタン-1,
2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,3-
ジイル、ペンタン-1,5-ジイル、ペンタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,3-ジ
イル、ペンタン-1,2-ジイル、ペンタン-2,3-ジイル、ペンタン-2,4-ジイ
ル、5個の炭素原子を有する他の異性体、ヘキサン-1,6-ジイル、6個の炭素原子を
有する他の異性体、ヘプタン-1,7-ジイル、7個の炭素原子を有する他の異性体、オ
クタン-1,8-ジイル、8個の炭素原子を有する他の異性体、ノナン-1,9-ジイル
、9個の炭素原子を有する他の異性体、デカン-1,10-ジイルおよび10個の炭素原
子を有する他の異性体のいずれかを意味し、好ましくは(C2~C10)アルキリデンは
、それぞれ独立して、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1
,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル、ヘキサン-1,6-ジイル、ヘプタン-1,
7-ジイル、オクタン-1,8-ジイル、ノナン-1,9-ジイルおよびデカン-1,1
0-ジイルのいずれかを意味する。
デンは、それぞれ個別に、メチレン、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイ
ル、プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ブタン-1,3-ジイル、ブ
タン-1,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-メチル-プロパン
-1,3-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル、ペンタン-1,4-ジイル、ペンタン-
1,3-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル、ペンタン-2,3-ジイル、ペンタン-2
,4-ジイルのいずれか、5個の炭素原子を有する他の異性体、ヘキサン-1,6-ジイ
ル、6個の炭素原子を有する他の異性体、ヘプタン-1,7-ジイル、7個の炭素原子を
有する他の異性体、オクタン-1,8-ジイル、8個の炭素原子を有する他の異性体、ノ
ナン-1,9-ジイル、9個の炭素原子を有する他の異性体、デカン-1,10-ジイル
および10個の炭素原子を有する他の異性体のいずれかを意味し、好ましくは(C1~C
10)アルキリデンは、それぞれ個別に、メチレン、エタン-1,2-ジイル、プロパン
-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル、ヘキサン-1
,6-ジイル、ヘプタン-1,7-ジイル、オクタン-1,8-ジイル、ノナン-1,9
-ジイルおよびデカン-1,10-ジイルのいずれかを意味する。(C1~C10)アル
キリデン基は、非置換であってもよく、または限定するものではないが、(C1~C8)
アルキル、-O-[(C1~C8)アルキル]、-アリール、-CO-R’、-O-CO
-R’、-CO-OR’、-CO-NH2、-CO-NHR’、-CO-NR’2、-N
H-CO-R’、-SO2-R’、-SO-R’、-OH、-ハロゲン、-N3、-NH
2、-NHR’、-NR’2および-CNを含む1つもしくは複数の基で置換されていて
もよく;式中、R’は、それぞれ独立して、-(C1~C8)アルキルおよびアリールか
ら選択される。
の芳香族基を意味する。アリール基の例としては、限定するものではないが、フェニル、
ナフチルおよびアントラセニルが挙げられる。炭素環式の芳香族基または複素環の芳香族
基は、非置換であってもよく、または限定するものではないが、-(C1~C8)アルキ
ル、-O-[(C1~C8)アルキル]、-アリール、-CO-R’、-O-CO-R’
、-CO-OR’、-CO-NH2、-CO-NHR’、-CO-NR’2、-NH-C
O-R’、-SO2-R’、-SO-R’、-OH、-ハロゲン、-N3、-NH2、-
NHR’、-NR’2および-CNを含む1つもしくは複数の基で置換されていてもよく
;式中、R’は、それぞれ独立して、-(C1~C8)アルキルおよびアリールから選択
される。
キルは、それぞれ個別に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルのいずれかを意味する。
3、4、5、6、7または8員の飽和または不飽和の非芳香族炭素環を意味する。代表的
な(C3~C8)炭素環としては、限定するものではないが、-シクロプロピル、-シク
ロブチル、-シクロペンチル、-シクロペンタジエニル、-シクロヘキシル、-シクロヘ
キセニル、-1,3-シクロヘキサジエニル、-1,4-シクロヘキサジエニル、-シク
ロヘプチル、-1,3-シクロヘプタジエニル、-1,3,5-シクロヘプタトリエニル
、-シクロオクチル、および-シクロオクタジエニルのいずれかが挙げられる。(C3~
C8)炭素環基は、非置換であってもよく、または限定するものではないが、(C1~C
8)アルキル、-O-[(C1~C8)アルキル]、-アリール、-CO-R’、-O-
CO-R’、-CO-OR’、-CO-NH2、-CO-NHR’、-CO-NR’2、
-NH-CO-R’、-SO2-R’、-SO-R’、-OH、-ハロゲン、-N3、-
NH2、-NHR’、-NR’2および-CNを含む1つもしくは複数の基で置換されて
いてもよく;式中、R’は、それぞれ独立して、-(C1~C8)アルキルおよびアリー
ルから選択される。
ロは、炭素環基水素原子の1つが結合と置き換えられている、上記で定義した(C3~C
8)炭素環基を意味する。
キルメチルは、それぞれ個別に、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペ
ンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチルおよびシクロオクチルメチ
ルのいずれかを意味する。
結合を有し、以下の構造:
フェニル基は、非置換であってもよく、または限定するものではないが、(C1~C8)
アルキル、-O-[(C1~C8)アルキル]、-アリール、-CO-R’、-O-CO
-R’、-CO-OR’、-CO-NH2、-CO-NHR’、-CO-NR’2、-N
H-CO-R’、-SO2-R’、-SO-R’、-OH、-ハロゲン、-N3、-NH
2、-NHR’、-NR’2および-CNを含む4つの基で置換されていてもよく;式中
、R’は、それぞれ独立して、-(C1~C8)アルキルおよびアリールから選択される
。
1から4個の環炭素原子がO、SおよびNからなる群からのヘテロ原子で独立して置き換
えられている、芳香族または非芳香族(C3~C8)炭素環を意味する。(C3~C8)
複素環の代表的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、インドリル、ベンゾ
ピラゾリル、クマリニル、イソキノリニル、ピロリル、チオフェニル、フラニル、チアゾ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、ピリジニ
ル、ピリドニル(pyridonyl)、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、
イソオキサゾリルおよびテトラゾリルが挙げられる。(C3~C8)複素環は、非置換で
あってもよく、または(C1~C8)アルキル、-O-[(C1~C8)アルキル]、-
アリール、-CO-R’、-O-CO-R’、-CO-OR’、-CO-NH2、-CO
-NHR’、-CO-NR’2、-NH-CO-R’、-SO2-R’、-SO-R’、
-OH、-ハロゲン、-N3、-NH2、-NHR’、-NR’2および-CNを含む7
個以下の基で置換されていてもよく;式中、R’は、それぞれ独立して、-(C1~C8
)アルキルおよびアリールから選択される。
ロは、炭素環基水素原子の1つが結合と置き換えられている、上記で定義した(C3~C
8)炭素環基を意味する。(C3~C8)ヘテロシクロは、非置換であってもよく、また
は(C1~C8)アルキル、-O-[(C1~C8)アルキル]、-アリール、-CO-
R’、-O-CO-R’、-CO-OR’、-CO-NH2、-CO-NHR’、-CO
-NR’2、-NH-CO-R’、-SO2-R’、-SO-R’、-OH、-ハロゲン
、-N3、-NH2、-NHR’、-NR’2および-CNを含む6個以下の基で置換さ
れていてもよく;式中、R’は、それぞれ独立して、-(C1~C8)アルキルおよびア
リールから選択される。
ゲン化物」という用語は、それぞれ個別に、F、Cl、Br、IおよびAtのいずれかを
意味する。
たは特許請求の範囲を含む本明細書のいずれかの文節における不特定の原子質量数を有す
る原子は、アイソトープの混合物または個別のアイソトープを自然発生する不特定の同位
体組成のいずれかである。これは、特に、例えば、限定するものではないが、F、Cl、
Br、IおよびAtをはじめとするハロゲン原子と、例えば、限定するものではないが、
Sc、Cr、Mn、Co、Fe、Cu、Ga、Sr、Zr、Y、Mo、Tc、Ru、Rh
、Pd、Pt、Ag、In、Sb、Sn、Te、I、Pr、Pm、Dy、Sm、Gd、T
b、Ho、Dy、Er、Yb、Tm、Lu、Sn、Re、Rd、Os、Ir、Au、Pb
、Bi、Po、Fr、Ra、Ac、ThおよびFmをはじめとする金属原子が該当する。
物を形成可能な化合物であり、キレート化合物は、金属または電子ギャップまたは孤立電
子対を有する成分が環の形成に関与する化合物、好ましくは環状化合物である。より好ま
しくは、キレート剤は、単一のリガンドが中心原子で複数の配位部位を占有するこの種の
化合物である。
ノ酸配列を含有する。天然アミノ酸とも呼ばれる従来型アミノ酸は、表1に記載したそれ
らの標準の1文字記号または3文字記号によって識別される。
、従来型アミノ酸ではない、任意の種類の非オリゴマー化合物である。
2で確認されるそれらの略語または名称によって識別される。
典型的なペプチド配列形式で示されている。例えば、従来型アミノ酸の3文字記号もしく
は1文字記号、または追加のビルディングブロックに関する略語を含む記号は、ペプチド
配列内の特定の位置におけるアミノ酸またはビルディングブロックの存在を示す。それぞ
れの非従来型アミノ酸またはビルディングブロックに関する記号は、ハイフンによって、
配列の次のおよび/前のアミノ酸またはビルディングブロックに関する記号に接続されて
いる。隣接するビルディングブロックは、化学結合(典型的には、アミド結合またはチオ
エーテル結合)によって連結されている。化学結合の形成は、隣接するアミノ酸の左側に
位置する場合(例えば、Phe-隣接アミノ酸)、アミノ酸の1-カルボキシル基からヒ
ドロキシル基を除去し、また、隣接するアミノ酸の右側に位置する場合(例えば、隣接ア
ミノ酸-Phe)、アミノ酸のアミノ基から水素を除去する。両修飾は、同じアミノ酸に
適用することができ、また、明示的に例示したハイフンのないアミノ酸配列中に存在する
隣接する従来型アミノ酸に適用され得ることも理解されたい。アミノ酸がアミノ酸側鎖中
に2個以上のアミノ基および/またはカルボキシ基を含有する場合、このアミノ酸のすべ
ての配向が原則的に可能であり、そうでない場合には好ましい配向が明示的に特定される
。
記号を使用した。例えば、大文字の最初の文字はアミノ酸のL型がペプチド配列中に存在
することを示し、小文字の最初の文字は対応するアミノ酸のD型がペプチド配列中に存在
することを示す。1文字記号を使用する場合、小文字はD-アミノ酸を表し、大文字はL
-アミノ酸を表す。逆の指示がない限り、アミノ酸配列は、本明細書においてN-末端方
向からC-末端方向に示されている。
はハイフンを介してC-末端アミノ酸記号に連結されている特定の末端アミンに関する略
語を包含することによって明示的に示されている。本明細書に記載のいくつかのペプチド
のN-末端は、水素(遊離N-末端の場合)または酢酸のAcのような特定の末端カルボ
ン酸もしくはハイフンを介してN-末端アミノ酸記号に連結されている他の化学基または
化学基の構造式に関する略語を包含することによって明示的に示されている。
ニストは、ニューロテンシンなどのNTR1上のリガンドの活性を阻害し、より詳しくは
、リガンドのNTR1への結合から生じる受容体介在効果を阻害する化合物である。より
好ましくは、NTR1に対するアンタゴニストはNTR1に結合している。
断および/または治療のそれぞれにおいて診断上および治療上有効な化合物である。
患の診断に好適または有用な化合物である。
な薬剤は、疾患の診断に好適または有用である化合物である。
患の処置に好適または有用である化合物である。
薬剤は、疾患の処置に好適または有用である化合物である。
な化合物は、疾患の診断および治療の両方に好適または有用である化合物である。
はセラグノスティクス上有効な薬剤は、疾患の診断および治療の両方に好適または有用で
ある化合物である。
患の診断および治療を併用する方法であり;好ましくは、セラグノスティクスで使用され
る併用型の診断および治療上有効な化合物は放射性標識されている。
および/または予防である。
連疾患は、ニューロテンシン受容体発現細胞およびニューロテンシン受容体発現組織がそ
れぞれ、疾患および/または疾患の症状の原因であるか、疾患の根底にある病理学の一部
である疾患である。好ましくは疾患の処置、処置すること、および/または治療との関連
で使用される場合の疾患の実施形態において、細胞、組織および病理のそれぞれに影響を
及ぼすことは、疾患および/または疾患の症状の手当、処置または改善をもたらす。好ま
しくは、疾患の診断および/または診断することの関連で使用された場合の疾患の実施形
態において、ニューロテンシン受容体発現細胞および/またはニューロテンシン受容体発
現組織を標識化することにより、健全な細胞もしくはニューロテンシン受容体非発現細胞
および/または健全な組織もしくはニューロテンシン受容体非発現組織から前記細胞およ
び/または前記組織を識別または区別することができる。より好ましくは、こうした識別
または区別は、それぞれ、前記の診断および診断することの基礎を形成する。それらの実
施形態において、標識するとは、検出可能な標識のニューロテンシン受容体発現細胞およ
び/またはニューロテンシン受容体発現組織との直接的または間接的な相互作用を意味し
;より好ましくは、こうした相互作用は、標識またはかかる標識を担持する化合物のニュ
ーロテンシン受容体との相互作用に関与し、またはそれに基づく。
(NTR1)関連疾患は、NTR1発現細胞およびNTR1発現組織がそれぞれ、疾患お
よび/または疾患の症状の原因であるか、疾患の根底にある病理学の一部である疾患であ
る。好ましくは疾患の処置、処置すること、および/または治療との関連で使用される場
合の疾患の実施形態において、細胞、組織および病理のそれぞれに影響を及ぼすことは、
疾患および/または疾患の症状の手当、処置または改善をもたらす。好ましくは疾患の診
断および/または診断することの関連で使用された場合の疾患の実施形態において、NT
R1発現細胞および/またはNTR1発現組織を標識化することにより、健全な細胞もし
くはNTR1非発現細胞および/または健全な組織もしくはNTR1非発現組織から前記
細胞および/または前記組織を識別または区別することができる。より好ましくは、こう
した識別または区別は、それぞれ、前記の診断および診断することの基礎を形成する。そ
れらの実施形態において、標識するとは、検出可能な標識のNTR1発現細胞および/ま
たはNTR1発現組織との直接的または間接的な相互作用を意味し;より好ましくは、こ
うした相互作用は、標識またはかかる標識を担持する化合物のNTR1受容体との相互作
用に関与し、またはそれに基づく。
する細胞であり、疾患および/または疾患の症状の原因であるか、疾患の根底にある病理
学の一部である細胞である。
発現しない細胞であり、ならびに/または疾患および/もしくは疾患の症状の原因でない
か、疾患の根底にある病理学の一部でない細胞である。
ある。
的化構造である。
このような疾患または適応症に罹患している組織および/もしくは臓器の一部であるか、
またはその一部を形成する場合、あるいは、このような細胞が疾患または適応症を引き起
こしている場合、あるいは、細胞は疾患細胞である場合に、疾患または適応症に関与して
おり、ここで、好ましくは、このような疾患細胞は疾患または適応症を引き起こしている
か、あるいは、疾患細胞はこのような疾患または適応症に罹患している組織および/また
は臓器の一部であるか、またはその一部を形成する。
用語は、連結または連結の一種が、好ましくは2つの成分の間の連結を確立することを意
味する。好ましい実施形態において、連結および連結の種類は、本明細書に定義されてい
るとおりである。
囲が言及されている点において、こうした範囲は、小さい整数、大きい整数、および小さ
い整数と大きい整数の間の任意の整数の表現である。その限りにおいて、この範囲は、実
際、前記整数の個別に列挙した記述である。前記の例において、1~4の範囲は、したが
って、1、2、3および4を意味する。
[TM1]-[AD1]-[LM]-[AD2]-[TM2] (1)
[式中、
TM1は、第1の標的化成分であり、ここで、第1の標的化成分は第1の標的に結合可
能であり、
AD1は、第1のアダプター成分であるか、または非存在であり、
LMは、リンカー成分であるか、または非存在であり、
AD2は、第2のアダプター成分であるか、または非存在であり、
TM2は、第2の標的化成分であり、ここで、第2の標的化成分は第2の標的に結合可
能であり;
ここで、第1の標的化成分および/または第2の標的化成分は、式(2)の化合物:
R1は、水素、メチルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され;
AA-COOHは、2-アミノ-2-アダマンタンカルボン酸、シクロヘキシルグリシ
ンおよび9-アミノ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸からなる群から選
択されるアミノ酸であり;
R2は、(C1~C6)アルキル、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)シ
クロアルキルメチル、ハロゲン、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択さ
れ;
ALKは、(C2~C5)アルキリデンであり;
R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素および(C1~C4)アルキルから
なる群から選択され、但し、R3、R4およびR5の1つは次式(3)
ALK’は、(C2~C5)アルキリデンであり;
R6は、水素および(C1~C4)アルキルからなる群から選択され;
R7は、結合である]
のものである]
である]
を含む。
から(VII)の実施形態:
[TM1]-[AD1]-[LM]-[AD2]-[TM2] (I);
[TM1]-[LM]-[AD2]-[TM2] (II);
[TM1]-[AD2]-[TM2] (III);
[TM1]-[TM2] (IV); (IV)
[TM1]-[AD1]-[LM]-[TM2] (V);
[TM1]-[AD1]-[TM2] (VI);および
[TM1]-[LM]-[TM2] (VII);
などの様々な実施形態において実現することができ、
式中、それぞれおよび任意の場合において、
TM1は、第1の標的化成分であり、ここで、第1の標的化成分は第1の標的に結合可
能であり、
AD1は、第1のアダプター成分であり、
LMは、リンカー成分であり、
AD2は、第2のアダプター成分であり、
TM2は、第2の標的化成分であり、ここで、第2の標的化成分は第2の標的に結合可
能であり;
ここで、第1の標的化成分および/または第2の標的化成分は、式(2)の化合物:
R1は、水素、メチルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され;
AA-COOHは、2-アミノ-2-アダマンタンカルボン酸、シクロヘキシルグリシ
ンおよび9-アミノ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸からなる群から選
択されるアミノ酸であり;
R2は、(C1~C6)アルキル、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)シ
クロアルキルメチル、ハロゲン、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択さ
れ;
ALKは、(C2~C5)アルキリデンであり;
R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素および(C1~C4)アルキルから
なる群から選択され、但し、R3、R4およびR5の1つは次式(3)
ALK’は、(C2~C5)アルキリデンであり;
R6は、水素および(C1~C4)アルキルからなる群から選択され;
R7は、結合である]
である。
の一般式:
-[X]a-[Y]-[Z]b- (VIII)
[式中、
[X]aは、a個のビルディングブロックで形成されているビルディングブロック成分
であり、
[Y]は、分枝成分であるか、または非存在であり、
[Z]bは、b個のビルディングブロックで形成されているビルディングブロック成分
であり、
ここで、aおよびbは、個々に独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、
10、11、12、13、14、15、16、17、18、19および20の任意の整数
であり、但し、a+bは、20、19、18、17、16、15、14、13、12、1
1、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1または0である]
のものである。
-[X]a-[Y]-[Z]b- (VIII)、
-[X]a-[Y] (IX)、
-[X]a (X)、
-[X]a-[Z]b- (XI)、
-[Y]-[Z]b- (XII)、
-[X]a-[Z]b- (XIII)、
-[Y]- (XIV)、および
-[Z]b- (XV)
のとおりであり、
[X]aは、「a個」のビルディングブロックXで形成されているビルディングブロッ
ク成分であるか、または非存在であり、
[Y]は、分枝成分であるか、または非存在であり、
[Z]bは、「b個」のビルディングブロックZで形成されているビルディングブロッ
ク成分であるか、または非存在であり、
ここで、「a」および「b」は、個々に独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、
8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19および20の任
意の整数であり、但し、a+bは、20、19、18、17、16、15、14、13、
12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1または0であり、好ましくは「
a」および「b」は、個々に独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および
10の任意の整数であり、より好ましくは、0、1、2、3、4および5の任意の整数で
ある。
いるリンカー成分(VIII)から(XV)の実施形態は、本発明のコンジュゲートのい
ずれかの実施形態において、特に本明細書に開示されている本発明のコンジュゲートの実
施形態(I)から(VII)において実現することができることは本発明の範囲内である
。
は、当業者には理解されよう。こうした連結は、典型的には、式(1)のような本発明の
コンジュゲートの式において、または本発明のコンジュゲートの実施形態(I)から(V
II)において、またはリンカー成分の実施形態(VIII)から(XV)において、「
-」により示されている。
分とビルディングブロックの少なくとも2つの原子のそれぞれ相互の結合である。このよ
うな成分は、第1の標的化成分TM1、第1のアダプター成分AD1、リンカー成分LM
、第2のアダプター成分AD2、第2の標的化成分TM2、第3のアダプター成分AD3
およびエフェクター成分EM、ならびにビルディングブロック成分X、ビルディングブロ
ック成分Z、およびビルディングブロック成分Yである。好ましい連結は、化学結合また
は複数の化学結合である。より好ましくは、化学結合は共有結合または複数の化学結合で
ある。最も好ましくは、連結は共有結合または配位結合である。好ましくは本明細書で使
用される場合、配位結合の実施形態は、金属がキレート剤によって結合される場合に実現
される結合または結合群である。結合される原子の種類およびそれらの原子の環境に応じ
て、様々な種類の連結が生じる。連結のこれらの種類は、連結によって生じる原子配置の
種類により定義される。例えば、第一級アミノまたは第二級アミノを含む成分とカルボン
酸を含む成分との連結によって、アミドと称する連結(これはアミド結合、-CO-N-
、-N-CO-とも呼ばれる)が得られる。イソチオシアネートを含む成分と第一級アミ
ノまたは第二級アミノを含む成分との連結によってチオ尿素(これはチオ尿素結合、-N
-CS-N-とも呼ばれる)が得られ、ハロゲン原子を含む成分とスルフヒドリル(SH
)を含む成分との連結によってチオエーテル(これはまたチオエーテル結合、-S-とも
呼ばれる)が得られることは、当業者には認識されよう。
原子に結合されている連結である(-N-C-)。アミン結合の特定のタイプは、N原子
が脂肪族C原子に結合されているものであり、こうした連結はまたアルキルアミン結合と
も呼ばれる(-N-Calk-)。一実施形態において、アルキルアミン結合は、還元条
件下で、または後続の還元により、第一級または第二級アミノ基を含む成分をアルデヒド
基またはケトン基を含む成分と反応させることによって形成される。
リアゾールであり、トリアゾール、好ましくは1,2,3-トリアゾールは2つの成分を
連結している。一実施形態において、トリアゾール結合は、触媒を用いて、または触媒を
用いることなく、好ましくは銅塩により、アジドを含む成分を、アルキンを含む成分と反
応させることによって形成される。
実現するために存在することは当業者には理解されよう。この場合、通常、特定試薬が少
なくとも1つの成分、例えばカルボン酸の活性化に使用される。活性エステルまたはハロ
ゲン化カルボン酸のようなこれらの活性種は、場合によっては、使用前に単離および/ま
たは精製される;あるいは、こうした活性種は、単離および/または精製が行われること
なく、その場で形成され、直ちに反応される。
用語は、連結または連結のタイプが確立されること、好ましくは2つの成分の間の連結で
あることを意味する。好ましい実施形態において、連結および連結のタイプは本明細書で
定義したとおりである。
連結の非限定的なリストを表3に示す。
ヨード、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホン酸、活性化スルホン酸、メシレートも
しくはトシレートのようなスルホン酸エステル、Michaelアクセプター、トランス
シクロオクテンのような歪みアルケン、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒ
ド、ケトン、アミノオキシ、ヒドラジド、ヒドラジン、アジド、アルキンおよびテトラジ
ンは、本発明のコンジュゲートの実施形態において使用される、成分間の連結の形成に利
用されまたは適している反応基および官能基である。
る、一般式-CO-Xを有するカルボン酸基を意味する。例えば、カルボン酸基の活性化
形態としては、限定するものではないが、塩化アシル、対称または非対称無水物、および
エステルが挙げられる。いくつかの実施形態において、活性化カルボン酸基は、脱離基と
してペンタフルオロフェノール、ニトロフェノール、ベンゾトリアゾール、アザベンゾト
リアゾール、チオフェノールまたはN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)を有するエ
ステルである。
る、一般式-SO2-Xを有するスルホン酸基を意味する。例えば、スルホン酸の活性化
形態としては、限定するものではないが、塩化スルホニルまたはスルホン酸無水物が挙げ
られる。いくつかの実施形態において、活性化スルホン酸基は、脱離基としての塩化物を
有する塩化スルホニルである。
の特徴的構造(32)
、-SO2-R’である]
を含む電子不足基で置換されているオレフィンを意味する。
飽和ニトリル、α,β-不飽和ニトロ化合物、α,β-不飽和アルデヒド、α,β-不飽
和ケトン、およびα,β-不飽和カルボン酸誘導体が挙げられる。好ましい実施形態にお
いて、Michaelアクセプターはマレイミド基である。
2つの成分の間に連結を成形する際の本発明の基礎となる基本概念は、好ましくは、2
つの成分、すなわち、第1の成分および第2の成分が相補的反応基を備えており、好まし
くは、第1の成分は第1の反応基を提供し、第2の成分は第2の反応基を提供することで
ある。反応基を反応させた場合、反応基またはその反応生成物、ひいては最終的には2つ
の成分が少なくとも1つの共有結合によって互いに連結され、ある種の連結を形成する。
形成された連結の性質は、当業者には理解されるように、連結の形成に関与する反応基に
依存する。原則的に、任意の反応基は任意の2つの成分によって提供され得ることは、当
業者には理解されよう。言いかえると、第1の反応基は、第1の成分または第2の成分の
いずれかによって提供され得るが、但し、第2の反応基は第2の成分または第1の成分の
いずれかによって提供されることが条件であり、いずれの場合にも、必要な反応基は、連
結が形成されるように、それぞれ存在するか、または形成される。第1の成分および第2
の成分の化学的性質に応じて、他方では第1の成分および第2の成分の間の連結の形成に
関与する反応基に応じて、反応基のいくつかのタイプが第1の成分または第2の成分によ
って好ましくは提供されることは当業者には理解されよう。
現され得る、連結の形成に使用される反応基の例を表4にまとめている。しかし、本発明
のコンジュゲートが実施形態において実現され得る連結は、表4のものに限定されないこ
と、またこうした連結を形成する反応基にも限定されないことは、当業者には理解されよ
う。
本発明のコンジュゲートは、本明細書に開示されているその様々な実施形態において、
少なくとも1つの式(2)の化合物
R1は、水素、メチルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され;
AA-COOHは、2-アミノ-2-アダマンタンカルボン酸、シクロヘキシルグリシ
ンおよび9-アミノ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸からなる群から選
択されるアミノ酸であり;
R2は、(C1~C6)アルキル、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)シ
クロアルキルメチル、ハロゲン、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択さ
れ;
ALKは、(C2~C5)アルキリデンであり;
R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素および(C1~C4)アルキルから
なる群から選択され、但し、R3、R4およびR5の1つは次式(3)
ALK’は、(C2~C5)アルキリデンであり;
R6は、水素および(C1~C4)アルキルからなる群から選択され;
R7は、結合である]
のものである]
を含む。
物の(2)は、標的化成分TM1として本発明のコンジュゲート中に存在する。本発明の
コンジュゲートのさらなる実施形態において、その実施形態のいずれかにおける式(2)
の化合物は、標的化成分TM2として本発明のコンジュゲート中に存在する。本発明のコ
ンジュゲートのまたさらなる実施形態において、その実施形態のいずれかにおける式(2
)の化合物は、標的化成分TM1および標的化成分TM2として本発明のコンジュゲート
中に存在する。本発明のコンジュゲートの後者の実施形態に関して、TM1として本発明
のコンジュゲート中に存在する式(2)の化合物の実施形態は、TM2として本発明のコ
ンジュゲート中に存在する式(2)の化合物の実施形態とは異なる。あるいは、TM1と
して本発明のコンジュゲート中に存在する式(2)の化合物の実施形態は、TM2として
本発明のコンジュゲート中に存在する式(2)の化合物の実施形態と同一である。
であるという条件の下で、本発明のコンジュゲートが、その実施形態のいずれかにおいて
、さらなる標的化成分を含むことは本発明の範囲内である。このようなさらなる標的化成
分は、式(2)の化合物が、その実施形態のいずれかにおいて、標的化成分TM1として
本発明のコンジュゲート中に存在する本発明のコンジュゲートのそれらの実施形態におい
て第2の標的化成分TM2であり、またこのようなさらなる標的化成分は、式(2)の化
合物が、その実施形態のいずれかにおいて、標的化成分TM2として本発明のコンジュゲ
ート中に存在する本発明のコンジュゲートのそれらの実施形態において第1の標的化成分
TM1である。
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を含む群から選択される。本発明のコンジュゲートを形成している、または本発明のコン
ジュゲートに含有されている上記のいずれかの、およびさらなる化合物は、このような化
合物をそれぞれ調製および同定する方法のように当技術分野で公知であることは当業者に
は認識されよう。
ーナル抗体である。本発明のコンジュゲートのさらなる実施形態において、抗体は、ヒト
抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、亜霊長類抗体マウス抗体または他の種、すなわち、ヒト
およびマウスとは異なる種由来の抗体である。
、Fab2、scFv、二重特異性scFv、scFv-Fc、ミニボディ、ダイアボデ
ィ、トリアボディおよびテトラボディを含む群から選択される。
gG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgD、IgE、IgA、IgA1、
IgA2を含む群から選択される。
G)は、完全長重鎖IgGとして、またはそれらの断片として存在し得る;このような断
片は、VHHとして当技術分野で公知のナノボディであってもよい。
長IgNARとして、またはそれらの断片として存在し得る;このような断片はvNAR
であってもよい。実施形態において、軟骨魚はサメである。
のタンパク質足場;天然に存在するタンパク質ドメインに由来するタンパク質足場;好ま
しくは、クモ、サソリ、イソギンチャク、昆虫、カエル、カタツムリ、ヘビおよび魚を含
む群から選択される動物である毒性動物に由来するタンパク質足場;遺伝子組換えタンパ
ク質足場;好ましくは、ブドウ球菌タンパク質AのZドメインに基づくアフィボディ(a
ffibody)(Nord et al.,Protein Eng,1995,8,
601-608)、(Nord et al.,Nat Biotechnol,199
7,15,772-777)、(Gunneriusson et al.,Prote
in Eng,1999,12,873-878)、(Wikman et al.,P
rotein Eng Des Sel,2004,17,455-462);免疫タン
パク質ImmE7に基づく足場(Chak et al.,Proc Natl Aca
d Sci USA,1996,93,6437-6442);チトクロームb562に
基づく足場(Ku et al.,Proc Natl Acad Sci USA,1
995,92, 6552-6556);ペプチドα2p8に基づく足場(Barthe
et al.,Protein Sci,2000,9,942-955);アンキリ
ンリピートに基づく足場(Mosavi et al.,Proc Natl Acad
Sci USA,2002,99,16029-16034)、(Binz et a
l.,Nat Biotechnol,2004, 22,575-582)、(Ams
tutz et al.,J Biol Chem,2005,280,24715-2
4722);昆虫デフェンシンA(1ICA29)などの昆虫デフェンシンに基づく足場
(Zhao et al.,Peptides,2004,25,629-635);K
unitzドメイン、好ましくはBPTI/APPIに基づく足場(Roberts e
t al.,Proc Natl Acad Sci USA,1992,89,242
9-2433)、(Roberts et al.,Gene,1992,121,9-
15)、(Dennis et al.,J Biol Chem,1994,269,
22129-22136)、(Dennis et al.,J Biol Chem,
1994,269,22137-22144)、(Stoop et al.,Nat
Biotechnol,2003,21,1063-1068);好ましくはRas結合
性タンパク質AF-6である、PDZドメインに基づく足場(Schneider et
al.,Nat Biotechnol,1999,17,170-175);キャリ
ブドトキシンなどのサソリ毒に基づく足場(Vita et al., Biopoly
mers,1998,47,93-100);フィブロネクチンIII型ドメインに基づ
く足場(Koide et al.,J Mol Biol,1998,284,114
1-1151)、(Xu et al.,Chem Biol,2002,9,933-
942);CTLA-4の細胞外ドメインに基づく足場(Nuttall et al.
,Proteins,1999,36,217-227)、(Irving et al
.,J Immunol Methods,2001,248,31-45);Min-
23のようなノッティンに基づく足場(Souriau et al.,Biochem
istry,2005,44,7143-7155);セルロース結合性ドメインに基づ
く足場(Lehtio et al.,Proteins,2000,41,316-3
22);ネオカルチノスタチンに基づく足場(Heyd et al., Bioche
mistry,2003,42,5674-5683);CBM4-2に基づく足場(C
icortas et al.,Protein Eng Des Sel,2004,
17,213-221);テンダミスタット(tendamistat)に基づく足場(
McConnell et al.,J Mol Biol,1995,250,460
-470)、(Li et al.,Protein Eng,2003,16,65-
72);好ましくはアポリポタンパク質Dに基づくアンチカリン(Gebauer et
al.,Methods Enzymol,2012,503,157-188)、(
Gebauer et al.,J Mol Biol,2013,425,780-8
02)、(Vogt et al.,Chembiochem,2004,5,191-
199);ビリン結合性タンパク質に基づく足場(Beste et al.,Proc
Natl Acad Sci USA,1999,96, 1898-1903);F
ABPに基づく足場(Lamla et al.,Protein Expr Puri
f,2004,33,39-47)、(Lamla et al.,J Mol Bio
l,2003,329,381-388);DARPin(Weidle et al.
,Cancer Genomics Proteomics,2013,10,155-
168)、(Stumpp et al.,Drug Discov Today,20
08,13,695-701)、(Boersma et al.,Curr Opin
Biotechnol,2011,22,849-857);およびアドネクチン(L
ipovsek, Protein Eng Des Sel,2011,24, 3-
9)を含む群から選択される。
50アミノ酸長を有するペプチド、3から40アミノ酸長を有するペプチド(Manfr
edi et al.,Curr Med Chem,2006,13,2369-23
84)、5から30アミノ酸長を有するペプチド(Harmar et al.,Br
J Pharmacol,2012,166,4-17)、5から20アミノ酸長を有す
るペプチド(Dockal et al.,J Biol Chem,2014,289
,1732-1741)、(Heckmann et al.,Methods Enz
ymol,2007,426,463-503)、(Schmid, Mol Cell
Endocrinol,2008,286,69-74);直鎖状ペプチド(Dock
al et al.,J Biol Chem,2014,289,1732-1741
)、(Doehn et al.,IDrugs,2006,9,565-572)、環
状ペプチド(Heckmann et al.,Methods Enzymol,20
07, 426,463-503)、(Fliri et al.,Ann N Y A
cad Sci,1993,696,47-53)、(Schmid, Mol Cel
l Endocrinol,2008,286,69-74);環状ペプチド(ジスルフ
ィド、アミド、エステル、炭化水素、チオエーテルおよびトリアゾールの少なくとも1つ
の結合を環状部分に含むもの)(Roxin et al.,Future Med C
hem,2012,4,1601-1618)、(Cemazar et al.,Cu
rr Top Med Chem,2012,12,1534-1545)、(Tam
et al.,J Biol Chem,2012,287,27020-27025)
、(White et al.,Org Lett,2012,14,2898-290
1)、(White et al.,Nat Chem,2011,3,509-524
)、(Gentilucci et al.,Curr Pharm Des,2010
,16,3185-3203)、(Ovadia et al.,Expert Opi
n Drug Discov,2010,5,655-671)、(Nestor, C
urr Med Chem,2009,16,4399-4418)、(Kopp et
al.,Nat Prod Rep,2007,24,735-749)、二環式ペプ
チド、三環式ペプチド、四環式ペプチド、五環式ペプチド(MacLachlan et
al.,Methods Mol Biol,1997,60,337-362)、(
Cemazar et al.,Curr Top Med Chem,2012,12
,1534-1545)、(Heinis et al.,Nat Chem Biol
,2009,5,502-507)、(Baeriswyl et al.,ChemM
edChem,2012,7,1173-1176)、遺伝学的にコードされているアミ
ノ酸から構成されているペプチド(Bernstein et al.,Expert
Rev Clin Immunol,2010,6,29-39)、(Dockal e
t al.,J Biol Chem,2014,289,1732-1741)、非天
然の、好ましくは天然に存在しないアミノ酸から構成されているペプチド(Wei et
al.,Mol Pharm, 2014);遺伝学的にコードされている、非天然の
、好ましくは天然に存在しないアミノ酸から構成されているペプチド(Rhaleb e
t al.,Eur J Pharmacol,1992,210,115-120)、
(Hock et al.,Br J Pharmacol,1991,102,769
-773)、(Wirth et al.,Br J Pharmacol,1991,
102,774-777)、(Dockal et al.,J Biol Chem,
2014,289,1732-1741)、非タンパク質性成分とコンジュゲートされて
いるペプチド(Guskey et al.,Pharmacotherapy,201
0,30,80-94)、リポペプチド(Grossman,Pharmacother
apy,2009,29,25S-32S)およびグリコペプチド(Maschauer
et al.,Mol Pharm,2014,11,505-515)を含む群から
選択されるものである。
マー(Kang et al.,Adv Biochem Eng Biotechno
l,2013,131,153-169)、(Zhou et al.,Front G
enet,2012,3, 234)、(Jeong et al.,Biochem
Biophys Res Commun,2001,281,237-243)、(Sa
ntulli-Marotto et al.,Cancer Res,2003,63
,7483-7489)、(Roth et al.,Cancer Res,2012
,72,1373-1383)、(Chen et al.,Proc Natl Ac
ad Sci USA,2003,100,9226-9231)、(Bell et
al.,In Vitro Cell Dev Biol Anim,1999,35,
533-542)、(Esposito et al.,PLoS One,2011,
6,e24071)、スピゲルマー(Vater et al.,Curr Opin
Drug Discov Devel,2003,6,253-261)、(Daris
ipudi et al.,Am J Pathol,2011,179,116-12
4)、(Hoellenriegel et al.,Blood,2014,123,
1032-1039)、(Schwoebel et al.,Blood,2013,
121,2311-2315)、リボザイム(Mulhbacher et al.,C
urr Opin Pharmacol,2010,10,551-556)、(Bal
ke et al.,Appl Microbiol Biotechnol,2014
,98,3389-3399)およびシュピーゲルチム(spiegelzym)(Wy
szko et al.,PLoS One,2014,9,e86673)、(Wys
zko et al.,PLoS One,2013,8,e54741)を含む群から
選択される。
水化物結合受容体に関する天然炭水化物リガンド(Yang et al.,Exper
t Rev Mol Med,2008,10,e17)および非天然炭水化物リガンド
(Ramstrom et al.,Chembiochem,2000,1,41-4
8)、(Liang et al.,Science,1996,274,1520-1
522)を含む群から選択される。
ブファイブを満たす標的結合性小分子(Lipinski,J Pharmacol T
oxicol Methods,2000,44,235-249)、(Lipinsk
i et al.,Adv Drug Deliv Rev,2001,46,3-26
)、(Lipinski, Drug Discov Today,2003,8,12
-16)およびルールオブファイブを満たさない標的結合性小分子を含む群から選択され
る。
1の標的化成分TM1または第2の標的化成分TM2であるか否かにかかわらず、基本的
に、さらなる標的化成分がこのような標的に結合することが可能であるという条件で、任
意の標的であり得ることは当業者には理解されよう。特に、抗体、抗原結合性抗体断片、
ラクダ科重鎖IgG(hcIgG)、軟骨魚(例えばサメ)IgNAR抗体、タンパク質
足場、標的結合性ペプチド、ペプチド核酸(PNA)、標的結合性ポリペプチドまたはタ
ンパク質、および標的結合性核酸分子は、基本的に、当技術分野で公知の慣用の方法を使
用することによって、任意の標的に対して、それぞれ同定および生成され得ることは当業
者には理解されよう。
腫瘍学適応症において、好ましくは腫瘍、より好ましくは任意の腫瘍および/または癌疾
患に関与する任意の適応症において、さらにより好ましくは、このような適応症に関与す
る疾患細胞などの任意の細胞において発現される標的であることは、本発明の範囲内であ
る。
陽性適応症において、好ましくは、疾患に関与する細胞および/または疾患細胞がNTR
を発現する疾患において発現される標的であることは、本発明の範囲内である。好ましい
実施形態において、NTR陽性適応症は、好ましくは、疾患に関与する細胞および/また
は疾患細胞がNTR1を発現する疾患における、NTR1陽性適応症である。好ましい実
施形態において、NTR陽性適応症は、好ましくは、疾患に関与する細胞および/または
疾患細胞がNTR2を発現する疾患における、NTR2陽性適応症である。さらなる好ま
しい実施形態において、NTR陽性適応症は、好ましくは、疾患に関与する細胞および/
または疾患細胞がNTR1およびNTR2の両方を発現する疾患における、NTR1およ
びNTR2陽性適応症である。
において、好ましくは腫瘍適応症において発現される標的であり、このような標的が当技
術分野で公知の方法によって同定され得ることは、本発明の範囲内である。このような方
法には、限定するものではないが、受容体オートラジオグラフィー(Reubi et
al.,Int J Cancer,1999,81,376-386;Waser e
t al.,Eur J Nucl Med Mol Imaging,2014,41
,1166-1171)、免疫組織化学(Schmidt et al.,Antica
ncer Res,2008,28,1719-1724; Patsenker et
al.,J Hepatol,2010,52,362-369; Korner e
t al.,Am J Surg Pathol,2012,36,242-252)、
免疫細胞化学(Chekhun et al.,Exp Oncol,2013,35,
174-179;Ghosh et al.,J Cytol,2013,30,151
-155;Seymour et al.,Am J Clin Pathol,199
0,94,S35-40)、RT-PCR(Bernard et al.,Clin
Chem,2002,48,1178-1185;Chang et al.,Clin
Cancer Res,1999,5,2674-2681;Kang et al.
,Cancer Genet Cytogenet,2006,164,32-38;P
atel et al.,Clin Cancer Res,2004,10,7511
-7519)、in situハイブリダイゼーション(Chang et al.,C
lin Cancer Res,1999,5,2674-2681;Kang et
al.,Cancer Genet Cytogenet,2006,164,32-3
8;Heinrich et al.,Int J Gynecol Cancer,2
004,14,1078-1085)、フローサイトメトリー(Chekhun et
al.,Exp Oncol,2013,35,174-179;Forster et
al.,Cytometry A,2007,71,945-950;Goodman
et al.,Biol Open,2012,1,329-340)、およびWes
tern blot (Schmidt et al.,Anticancer Res
,2008,28,1719-1724; Goodman et al.,Biol
Open,2012,1,329-340; Kusagawa et al.,Br
J Cancer,1998,77,98-102)が含まれる。上記の方法を用いて分
析される試料は、生検、外科的切除標本、循環性腫瘍細胞、血液、尿試料または糞便試料
、綿棒標本および塗抹標本、痰に由来していてもよく、好ましくは、このような試料は、
生検、外科的切除標本、循環性腫瘍細胞から得られる。また、これらの方法は、細胞、組
織、臓器、腫瘍および/または適応症による、NTR1およびNTR2などの受容体の発
現を含む、標的の発現の均一性および/または不均一性をそれぞれ検出および決定するの
に適している。また、これらの方法は、細胞、組織、臓器、腫瘍および/または適応症に
よる、NTR1およびNTR2などの受容体の発現を含む、標的の密度をそれぞれ検出お
よび決定するのに適している。
とも75%以上、少なくとも50%以上、少なくとも25%以上、または少なくとも10
%以上の患者、好ましくは、疾患細胞、組織、臓器および/または適応症がNTRを発現
する、適応症、好ましくは腫瘍適応症において発現される標的であることは本発明の範囲
内である。それらの実施形態において、NTRはNTR1である。さらなる実施形態にお
いて、NTRはNTR2である。またさらなる実施形態において、NTRはNTR1およ
びNTR2であり、すなわち、患者、好ましくは疾患細胞、組織、臓器および/または適
応症はNTR1およびNTR2の両方を発現する。
瘍、好ましくは患者のごく一部のみが罹患している腫瘍適応症のごく一部のみがNTR1
を発現する適応症、好ましくは腫瘍適応症において発現される標的であることは本発明の
範囲内である。好ましくは、腫瘍のごく一部とは腫瘍の約10%以下である。また好まし
くは、患者のごく一部とは患者の約10%以下である。
応症、好ましくは腫瘍学適応症、より好ましくは腫瘍学に関連する任意の適応症において
均一的に発現される標的であることは、本発明の範囲内である。それらの実施形態におい
て、適応症は任意の腫瘍疾患および/または癌疾患である。それらの実施形態において、
標的は、こうした適応症において細胞によって均一的に発現され、好ましくは、細胞はこ
うした適応症に関与しており、より好ましくは、細胞は疾患細胞である。
応症、好ましくは腫瘍学適応症、より好ましくは腫瘍学に関連する任意の適応症において
不均一的に発現される標的であることは、本発明の範囲内である。それらの実施形態にお
いて、適応症は任意の腫瘍疾患および/または癌疾患である。それらの実施形態において
、標的は、こうした適応症において細胞によって不均一的に発現され、好ましくは、細胞
はこうした適応症に関与しており、より好ましくは、細胞は疾患細胞である。
TRが低密度で発現される適応症、好ましくは腫瘍学適応症、より好ましくは腫瘍学に関
連する任意の適応症において発現される標的であることは、本発明の範囲内である。それ
らの実施形態において、適応症は任意の腫瘍疾患および/または癌疾患である。それらの
実施形態において、標的は、こうした適応症において細胞によって不均一的に発現され、
好ましくは、細胞はこうした適応症に関与しており、より好ましくは、細胞は疾患細胞で
ある。本明細書において好ましく使用される場合、低密度とは、細胞当たり5000未満
のNTRのコピーが発現されることを意味する。こうした適応症を同定する適切な方法は
上記に列挙されている。好ましい方法は、受容体オートラジオグラフィー(Reubi
et al.、上掲;Waser et al.、上掲)および細胞結合試験(Kita
bgi et al.、上掲)である。
TRが原発腫瘍において、転移、好ましくは原発腫瘍の転移において、または原発腫瘍お
よび転移、好ましくは原発腫瘍の転移の両方において発現される適応症、好ましくは腫瘍
学適応症、より好ましくは腫瘍学に関連する任意の適応症において発現される標的である
ことは、本発明の範囲内である。それらの実施形態において、NTRはNTR1、NTR
2、またはNTR1およびNTR2の両方である。
TRが発現されない適応症、好ましくは腫瘍学適応症、より好ましくは腫瘍学に関連する
任意の適応症において発現される標的であることは、本発明の範囲内である。それらの実
施形態において、NTRはNTR1である。それらの別の実施形態において、NTRはN
TR2である。それらのさらなる別の実施形態において、NTRはNTR1およびNTR
2であり、すなわち、適応症はNTR1もNTR2も発現しない。それらの実施形態にお
いて、NTRは前記適応症に関与する細胞によって発現されず、より好ましくは、前記適
応症に関与する疾患細胞によって発現されない。
胞当たり少なくとも20,000以上のNTRのコピー、または少なくとも10,000
以上のNTRのコピー、または少なくとも5,000以上のNTRのコピー、または、少
なくとも1,000以上のNTRのコピーが発現される適応症、好ましくは腫瘍学適応症
、より好ましくは腫瘍学に関連する任意の適応症において発現される標的であることは、
本発明の範囲内である。それらの実施形態において、細胞はこうした適応症に関与してお
り、より好ましくは、細胞は疾患細胞である。それらの実施形態において、NTRは、N
TR1、NTR2、またはNTR1およびNTR2の両方である。したがって、上記のコ
ピー数は、NTR1のコピー数、またはNTR2のコピー数、または同時に得られるNT
R1とNTR2のコピー数の合計を意味し得る。
血液関門が無傷である適応症、好ましくは腫瘍学適応症、より好ましくは腫瘍学に関連す
る任意の適応症において発現される標的であることは、本発明の範囲内である。
明細書で定義したA群の適応症において発現される標的であることは、本発明の範囲内で
ある。
粘膜、下唇粘膜、唇粘膜、交連唇、唇の重複病変、舌底、舌の背側表面、舌の縁、舌の腹
側表面、舌の前部2/3、舌扁桃、舌の重複病変、舌、上歯肉、下歯肉、歯肉、口腔前底
、口腔側方底、口腔底の重複病変、口腔底、硬口蓋、軟口蓋、口蓋垂、口蓋の重複病変、
口蓋、頬粘膜、口腔前庭、臼歯後部、口腔の他の部分および不特定部分の重複病変、口腔
、耳下腺、顎下腺、舌下腺、大唾液腺の重複病変、大唾液腺、扁桃窩、扁桃柱、扁桃の重
複病変、扁桃、喉頭蓋谷、喉頭蓋の前面、外壁口腔咽頭、後壁口腔咽頭、鰓溝、口腔咽頭
の重複病変、口腔咽頭、鼻咽腔上壁、鼻咽腔後壁、鼻咽腔外壁、鼻咽腔前壁、鼻咽腔の重
複病変、鼻咽腔、梨状窩、輪状後方部、披裂喉頭蓋ヒダの下咽頭部、後壁下咽頭、下咽頭
の重複病変、下咽頭、咽頭、喉頭咽頭、ワルダイエル輪、唇口腔および咽頭の重複病変、
頚部食道、胸部食道、腹部食道、食道上部3分の1、食道中央3分の1、食道下部3分の
1、食道の重複病変、食道、噴門、胃底部、胃体部、胃幽門洞、幽門、胃小彎、胃大彎、
胃の重複病変、胃、十二指腸、空腸、回腸、メッケル憩室、小腸の重複病変、小腸、盲腸
、虫垂、上行結腸、右結腸曲、横行結腸、結腸脾曲、下行結腸、S状結腸、結腸の重複病
変、結腸、直腸S状結腸移行部、直腸、肛門、肛門管、直腸総排出腔部、直腸肛門および
肛門管の重複病変、肝臓、肝内胆管、胆嚢、肝外胆管、ファーター膨大部、胆管の重複病
変、胆管、膵頭、膵体部、膵尾部、膵管、ランゲルハンス島、膵頚部、膵臓の重複病変、
膵臓、腸管、消化器系の重複病変、消化管、鼻腔、中耳、上顎洞、篩骨洞、前頭洞、蝶形
洞、副洞の重複病変、副洞、声門、声門上部、声門下部、喉頭軟骨、喉頭の重複病変、喉
頭、気管、主気管支、上葉肺、中間葉肺、下肺葉肺、肺の重複病変、肺、胸腺、心臓、縦
隔前部、縦隔後部、縦隔、胸膜、心臓縦隔および胸膜の重複病変、上気道、呼吸器系およ
び胸内臓器の重複病変、呼吸器官、上肢長骨関節、上肢短骨関節、脚長骨関節、脚短骨関
節、四肢の骨関節および関節軟骨の重複病変、四肢骨、頭蓋および顔面骨格、下顎、脊柱
、肋骨腹板鎖骨、骨盤骨、骨関節および関節軟骨の重複病変、骨、血液、骨髄、脾臓、細
網内皮系、造血系、唇皮膚、眼瞼、外耳、皮膚面、皮膚頭皮頚部、皮膚躯幹、上肢皮膚、
下肢皮膚、末梢神経頭頚部、末梢神経ショルダー腕、末梢神経脚体、末梢神経胸部、末梢
神経腹、末梢神経骨盤、末梢神経躯幹、末梢神経および自律神経系の重複病変、自律神経
系、腹膜後腔、腹膜、腹膜、腹膜後腔および腹膜の重複病変、頭部結合組織、腕部結合組
織、脚部結合組織、胸部結合組織、腹部結合組織、骨盤結合組織、胴部結合組織、結合皮
下組織および他の軟組織の重複病変、結合組織、乳頭、乳房の中央部分、乳房の上部内側
四分円、乳房の下部内側四分円、乳房の上部外側四分円、乳房の下部外側四分円、乳房の
腋窩尾部、乳房の重複病変、乳房、大陰唇、小陰唇、陰核、外陰の重複病変、外陰、膣、
子宮頚内膜、子宮頸膣部、子宮頚の重複病変、子宮頚、子宮峡部、子宮内膜、子宮筋層、
子宮底、子宮体の重複病変、子宮体、子宮、卵巣、ファロピー管、広間膜、円靱帯、子宮
傍結合組織、子宮付属器、ヴォルフ体、女性生殖器の重複病変、女性生殖管、包皮、陰茎
亀頭、陰茎体部、陰茎の重複病変、陰茎、前立腺、停留睾丸、下降睾丸、睾丸、精巣上体
、精索、陰嚢、精巣鞘膜、男性性器の重複病変、男性性器、腎臓、腎盂、尿管、膀胱三角
、膀胱穹窿部、膀胱外壁、膀胱後壁、尿管口、尿膜管、膀胱の重複病変、膀胱、尿道、副
尿導管腺、泌尿器の重複病変、泌尿系、結膜、角膜、網膜、脈絡膜、毛様体、涙腺、眼窩
、眼および付属器の重複病変、眼、脳髄膜、脊髄膜、髄膜、大脳、前頭葉、側頭葉、頭頂
葉、後頭葉、心室、小脳、脳幹、脳の重複病変、脳、脊髄、馬尾、嗅神経、視神経、聴神
経、脳神経、脳および中枢神経系の重複病変、神経系、甲状腺、副腎皮質、副腎髄質、副
腎、上皮小体、下垂体、頭蓋咽頭管、松果腺、頚動脈小体、大動脈体、内分泌腺および関
連構造体の重複病変、内分泌腺、頭面または頚部、胸部、腹部、骨盤、上肢、下肢、他の
不明確な部位、不明確な部位の重複病変、リンパ節面頭頚部、胸内リンパ節、腹腔内リン
パ節、腕部腋窩リンパ節、胴体鼠径部リンパ節、骨盤リンパ節、複数領域のリンパ節、リ
ンパ節、未知の原発性部位を含むC群から選択される臓器および/または組織において生
じるものである。
下のD群、E群、F群、G群、H群、I群、J群、K群および/またはL群:
D群:急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、副腎皮質癌、
肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、バーキ
ットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発巣不明癌、子宮頚癌、慢性リンパ性白血病(CL
L)、慢性骨髄性白血病(CML)、結腸癌、結腸直腸癌、腺管上皮内癌(DCIS)、
胚芽腫、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、胃癌、神経膠腫、有毛細胞白血
病、頭頚部癌、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、眼球内黒色腫、喉頭癌
、白血病、肝臓癌、上皮内小葉癌(LCIS)、肺癌、リンパ腫、黒色腫、口腔癌、多発
性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリ
ンパ腫、肺非小細胞癌、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、膵臓神経内分泌腫瘍、傍神経節
腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、クロム親和細胞腫、下垂体腫瘍、原発性リンパ腫、前
立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、
小細胞肺癌、小腸癌、扁平上皮癌、精巣癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子
宮肉腫、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍;
E群:急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、肛門癌、星状
細胞腫、基底細胞癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮頚癌、慢
性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、結腸癌、結腸直腸癌、子宮
内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、胃癌、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頚部癌
、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄
腫、上咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、肺非小細胞癌、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌
、膵癌、膵臓神経内分泌腫瘍、傍神経節腫、副甲状腺癌、咽頭癌、クロム親和細胞腫、原
発性リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、肉腫、皮膚癌、小細胞肺癌、扁平上皮癌、
精巣癌、甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌;
F群:急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、肛門癌、膀胱
癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頚癌、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病
(CML)、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌、神経膠
腫、有毛細胞白血病、頭頚部癌、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、白血病、肺癌、リンパ腫
、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、肺非小細胞癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、膵臓神経内分泌
腫瘍、原発性リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、肉腫、皮膚癌、小細胞肺癌、扁平
上皮癌、甲状腺癌、膣癌、外陰癌;
G群:膀胱癌、骨癌、乳癌、子宮頚癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、ユーイング肉
腫、胃癌、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、白血病、肺癌、リンパ腫、黒色腫、非ホジキン
リンパ腫、肺非小細胞癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、肉腫、小細胞肺
癌、扁平上皮癌、甲状腺癌;
H群:膵癌(Ehlers et al.,Ann Surg,2000,231,83
8-848;Reubi et al.,Gut,1998,42,546-550)、
小細胞肺癌(Moody, Panminerva Med,2006,48,19-2
6;Ocejo-Garcia et al.,Lung Cancer,2001,3
3,1-9)、肺非小細胞癌(Alifano et al.,Clin Cancer
Res,2010,16,4401-4410;Moody et al.,Life
Sci,2014,100,25-34)、前立腺癌(Amorino et al.
,Oncogene,2007,26,745-756;Taylor et al.,
Prostate,2012,72,523-532;Valerie et al.,
Cancer Res,2011,71,6817-6826;Swift et al
.,Cancer Res,2010,70,347-356)、結腸直腸癌(Chao
et al.,J Surg Res,2005,129,313-321;Gui
et al.,Peptides,2008,29,1609-1615;Bossar
d et al.,Peptides,2007,28,2030-2035)、ユーイ
ング肉腫(Reubi et al.,Int J Cancer,1999,82,2
13-218)、髄膜腫(Reubi et al.,Int J Cancer,19
99,82,213-218)、乳癌(Dupouy et al.,PLoS One
,2009,4,e4223;Souaze et al.,Cancer Res,2
006,66,6243-6249)、胃癌(Schulz et al.,J End
ocrinol,2006,191,121-128;Thomas et al.,E
ndocr Rev,2003,24,571-599)、中皮腫(Alifano e
t al.,Biochimie,2009)、頭頚部癌(Shimizu et al
.,Int J Cancer,2008,123,1816-1823)、消化管間質
腫瘍(GIST)(Gromova et al.,PLoS One,2011,6,
e14710)、神経芽腫タヴァーレス、黒色腫(Zhang et al.,Mol
Cell Biochem,2014,389,1-8)、慢性B細胞白血病(Saad
a et al.,J Immunol,2012,189,5293-5303)、平
滑筋肉腫(Rodriguez et al.,Int J Gynecol Path
ol,2011,30,354-363;Rodriguez et al.,Biol
Reprod,2010,83,641-647)、および皮膚T細胞リンパ腫Ram
ez;
I群:膵癌(Ehlers et al.,Ann Surg,2000,231,83
8-848; Reubi et al.,Gut,1998,42,546-550)
、小細胞肺癌(Moody,Panminerva Med,2006,48,19-2
6; Ocejo-Garcia et al.,Lung Cancer,2001,
33,1-9)、肺非小細胞癌(Alifano et al.,Clin Cance
r Res,2010,16,4401-4410;Moody et al.,Lif
e Sci,2014,100,25-34)、前立腺癌(Amorino et al
.,Oncogene,2007,26,745-756;Taylor et al.
,Prostate,2012,72,523-532;Valerie et al.
,Cancer Res,2011,71,6817-6826;Swift et a
l.,Cancer Res,2010,70,347-356)、結腸直腸癌(Cha
o et al.,J Surg Res,2005,129,313-321;Gui
et al.,Peptides,2008,29,1609-1615;Bossa
rd et al.,Peptides,2007,28,2030-2035)、ユー
イング肉腫(Reubi et al.,Int J Cancer,1999,82,
213-218)、髄膜腫(Reubi et al.,Int J Cancer,1
999,82,213-218)、乳癌(Dupouy et al.,PLoS On
e,2009,4,e4223;Souaze et al.,Cancer Res,
2006,66,6243-6249)、胃癌(Schulz et al.,J En
docrinol,2006,191,121-128;Thomas et al.,
Endocr Rev,2003,24,571-599)、中皮腫(Alifano
et al.,Biochimie,2009);
J群:膵癌(Ehlers et al.,Ann Surg,2000,231,83
8-848;Reubi et al.,Gut,1998,42,546-550)、
小細胞肺癌(Moody,Panminerva Med,2006,48,19-26
;Ocejo-Garcia et al.,Lung Cancer,2001,33
,1-9)、肺非小細胞癌(Alifano et al.,Clin Cancer
Res,2010,16,4401-4410;Moody et al.,Life
Sci,2014,100,25-34)、前立腺癌(Amorino et al.,
Oncogene,2007,26,745-756;Taylor et al.,P
rostate,2012,72,523-532;Valerie et al.,C
ancer Res,2011,71,6817-6826;Swift et al.
,Cancer Res,2010,70,347-356)、結腸直腸癌(Chao
et al.,J Surg Res,2005,129,313-321;Gui e
t al.,Peptides,2008,29,1609-1615;Bossard
et al., Peptides,2007,28,2030-2035)、乳癌(
Dupouy et al.,PLoS One,2009,4,e4223;Soua
ze et al.,CancerRes,2006,66,6243-6249)、ユ
ーイング肉腫(Reubi et al., Int J Cancer,1999,8
2,213-218);
K群:膵癌(Ehlers et al.,Ann Surg,2000,231,83
8-848;Reubi et al.,Gut,1998,42,546-550)、
前立腺癌(Amorino et al.,Oncogene,2007,26,745
-756;Taylor et al.,Prostate,2012,72,523-
532;Valerie et al.,Cancer Res,2011,71,68
17-6826;Swift et al.,Cancer Res,2010,70,
347-356)、小細胞肺癌(Moody,Panminerva Med,2006
,48,19-26;Ocejo-Garcia et al.,Lung Cance
r,2001,33,1-9)、乳癌(Dupouy et al.,PLoS One
,2009,4,e4223;Souaze et al.,Cancer Res,2
006,66,6243-6249)、結腸直腸癌(Chao et al.,J Su
rg Res,2005,129,313-321;Gui et al.,Pepti
des,2008,29,1609-1615;Bossard et al.,Pep
tides,2007,28,2030-2035);および
L群:膵癌(Ehlers et al.,Ann Surg,2000,231,83
8-848;Reubi et al.,Gut,1998,42,546-550)、
前立腺癌(Amorino et al.,Oncogene,2007,26,745
-756;Taylor et al.,Prostate,2012,72,523-
532;Valerie et al.,Cancer Res,2011,71,68
17-6826;Swift et al., Cancer Res,2010,70
,347-356)、小細胞肺癌(Moody,Panminerva Med,200
6,48,19-26;Ocejo-Garcia et al.,Lung Canc
er,2001,33,1-9)
に属する適応症で発現される標的であることは、本発明の範囲内である。
PCR、イオンチャネル、接着分子、免疫グロブリンスーパーファミリー受容体、受容体
チロシンキナーゼ、受容体チロシンホスファターゼ、腫瘍壊死因子受容体ファミリーのメ
ンバー、細胞外マトリックスタンパク質(protin)、トランスポート、マトリック
スメタロプロテイナーゼおよびCD分子を含む標的クラスの群から選択される標的である
ことは、本発明の範囲内である。
化成分が結合することが可能なGPCRは、クラスA GPCR、クラスB GPCR、
クラスC GPCR、接着クラスGPCR、FrizzledクラスGPCRおよび他の
7TMタンパク質を含む群から選択される。
化成分が結合することが可能なイオンチャネルは、電位依存性イオンチャネル、リガンド
依存性イオンチャネルおよび他のイオンチャネルを含む群から選択される。
化成分が結合することが可能な接着分子は、インテグリン、細胞接着分子(CAM)、セ
レクチン、カドヘリン、レクチンおよびクローディンを含む群から選択される。
化成分が結合することが可能な免疫グロブリンスーパーファミリー受容体は、サイトカイ
ン受容体、増殖因子受容体およびIg結合受容体を含む群から選択される。
化成分が結合することが可能な細胞外マトリックスタンパク質は、プロテオグリカン、ヒ
アルロン酸、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、フィブリリンおよ
びニドゲンを含む群から選択される。
化成分が結合することが可能なトランスポーターは、ATP結合カセットトランスポータ
ーファミリー、F型ATPアーゼ、V型ATPアーゼ、P型ATPアーゼ、トランスポー
ターの主要ファシリテータースーパーファミリー(MFS)のメンバー、および溶質担体
のSLCスーパーファミリーのメンバーを含む群から選択される。
化成分が結合することが可能な標的は、本明細書で定義したB群から選択される。
化成分が結合することが可能な標的は、本明細書で定義したB群から選択される。
化成分が結合することが可能な標的は、CCK受容体(Mailleux et al.
,Neurosci Lett,1990,117,243-247;Reubi et
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Rech et al.,Ann N Y Acad Sci,2009,1174,9
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2受容体(Holopainen et al., Cancer Res,2009,
69,4656-4664;Martin et al.,Histol Histop
athol,2008,23,773-780)、GIPを含む群から選択される。
化成分が結合することが可能な標的は、α(v)β(3)インテグリン、α(5)β(1
)、α(v)β(6)インテグリン、アミノ酸トランスポーターASC、アミノ酸トラン
スポーターL、アミノペプチダーゼN(ANP、CD13)、アンジオポイエチン-1受
容体、心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体1、心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体2
、A型アミノ酸トランスポーター、アビジン、Bcr-Ablチロシンキナーゼ、ボンベ
シン受容体、ボンベシン受容体サブタイプ-3、CA125抗原、CA19.9、カドヘ
リン2、カルシトニン受容体、炭酸脱水酵素IX、癌胎児抗原、CCK-1受容体、CD
105(エンドグリン、EDG)、CD137抗原、CD19、CD20、CD21、C
D22、CD25、CD27、CD3、CD30、CD33、CD37、CD40、CD
44(スプライス変異体、例えばv6)、CD44受容体、CD52、CEACAM細胞
接着分子、細胞表面ヌクレオリン、ケモカイン受容体4(CXCR4)、コレシストキニ
ン受容体サブタイプ2(CCK-2)、コレシストキニンA型(CCK-A)受容体、ク
ローディン4受容体、クローディン-6、コラーゲンXXIII、コロニー刺激因子-1
受容体(CSF-1R)、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体1(CRFR1)、副腎
皮質刺激ホルモン放出因子受容体2(CRFR2)、CTLA4、ジシアロガングリオシ
ド、DKK2タンパク質、DPPIV、E-カドヘリン、ED-Aフィブロネクチン、E
D-Bフィブロネクチン、EGF HER2受容体、EGFR(HER1)、EGFRチ
ロシンキナーゼ、EGFR2、EGP-1(上皮糖タンパク質-1)、EMMPRIN(
CD147)、エンドセリンA(ETA)受容体、エンドセリンB受容体、EpCAM(
上皮細胞接着分子)、EphA2受容体、EphrinB4受容体、上皮増殖因子受容体
3、E-セレクチン、FGF受容体、繊維芽細胞活性化タンパク質-α(FAPα)、葉
酸受容体、ガストリン放出ペプチド(GRP)受容体、ガストリン/コレシストキニン-
2(CCK-2、CCK-B)受容体、グルカゴン様ペプチド1受容体、グルコーストラ
ンスポーター、GLUTトランスポーター系、グルタミン酸塩トランスポーター、グルタ
ミントランスポーター、糖タンパク質IIb/IIIa受容体(GPIIb/IIIa受
容体)、グリピカン3、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体、gpA33、GPR54受
容体、ヘプシン、HLA-DR抗原、インテグリンαvβ5、細胞間接着分子-1(IC
AM-1)、L1-CAM抗原、ラクトフェリン受容体、L-アミノ酸トランスポーター
(LAT)、黄体形成ホルモン放出ホルモン受容体、マトリックスメタロプロテイナーゼ
-12、マトリックスメタロプロテイナーゼ-9、マトリックスメタロプロテイナーゼ(
膜1型)、メラノコルチン-1受容体(MC1R)、間葉上皮移行因子(c-Met)、
MIF、MUC1、ムチンMUC2、ニューロキニン1(NK1)受容体、神経ペプチド
Y受容体1(NPY1-R)、神経ペプチドY受容体2(NPY2-R)、神経ペプチド
Y受容体4型(NPY4-R)、ニューロテンシン受容体、ニューロテンシン受容体1(
NTSR1)、ニューロテンシン受容体2(NTSR2)、PDGFR、プロラクチン受
容体、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、前立腺特異的膜抗原(PSMA
)、RANKL、Robo1、Robo4、ソマトスタチン受容体、ソマトスタチン受容
体1(SSTR1)、ソマトスタチン受容体2(SSTR2)、ソマトスタチン受容体3
(SSTR3)、ソマトスタチン受容体4亜型、ソマトスタチン受容体5型、サブスタン
スP受容体(NK-1R)、サブスタンス-K受容体(NK-2R)、TAG 72、テ
ネイシンC、組織因子、トランスフェリン受容体(TfR)、腫瘍内皮マーカー1(TE
M1)、腫瘍壊死因子受容体、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド受容体1(T
RAIL-R1)、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド受容体2(TRAILR
2)、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体、ウロキナーゼ型プラスミノーゲ
ン活性化因子受容体(uPAR)、血管細胞接着分子-1(VCAM-1)、血管内皮細
胞増殖因子受容体(VEGFR)、血管内皮細胞増殖因子受容体2(VEGFR2)、血
管内皮細胞増殖因子受容体3、血管作用性腸管ペプチド受容体、血管作動性腸管ポリペプ
チド受容体2(VPAC2)を含む群から選択される。
化成分が結合することが可能な標的は、α(5)β(1)、α(v)β(3)インテグリ
ン、α(v)β(6)インテグリン、アンジオポイエチン-1受容体、ボンベシン受容体
、CA125抗原、CA19.9、炭酸脱水酵素IX、癌胎児抗原、CCK-1受容体、
CD137抗原、CD20、CD30、D40、CEACAM細胞接着分子、ケモカイン
受容体4(CXCR4)、コレシストキニン受容体サブタイプ2(CCK-2)、コロニ
ー刺激因子-1受容体(CSF-1R)、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体1(CR
FR1)、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体2(CRFR2)、CTLA4、E-カ
ドヘリン、ED-Aフィブロネクチン、ED-Bフィブロネクチン、EGFHER2受容
体、EGFR(HER1)、EMMPRIN(CD147)、EpCAM(上皮細胞接着
分子)、EphA2受容体、EphrinB4受容体、上皮増殖因子受容体3、E-セレ
クチン、FGF受容体、葉酸受容体、ガストリン放出ペプチド(GRP)受容体、グルカ
ゴン様ペプチド1受容体、GLUTトランスポーター系、糖タンパク質IIb/IIIa
受容体(GPIIb/IIIa受容体)、グリピカン3、ゴナドトロピン放出ホルモン受
容体、インテグリンαvβ5、細胞間接着分子-1(ICAM-1)、L1-CAM抗原
、黄体形成ホルモン放出ホルモン受容体、マトリックスメタロプロテイナーゼ(膜1型)
、メラノコルチン-1受容体(MC1R)、間葉上皮移行因子(c-Met)MIF、M
UC1、ムチンMUC2、神経ペプチドY受容体1(NPY1-R)、神経ペプチドY受
容体2(NPY2-R)、神経ペプチドY受容体4型(NPY4-R)、ニューロテンシ
ン受容体、ニューロテンシン受容体1(NTSR1)、ニューロテンシン受容体2(NT
SR2)、PDGFR、プロラクチン受容体、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原(PS
CA)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、RANKL、Robo1、Robo4、ソマ
トスタチン受容体、サブスタンスP受容体(NK-1R)、サブスタンス-K受容体(N
K-2R)、テネイシン-C、トランスフェリン受容体(TfR)、腫瘍壊死因子関連ア
ポトーシス誘発リガンド受容体1(TRAIL-R1)、腫瘍壊死因子関連アポトーシス
誘発リガンド受容体2(TRAILR2)、血管細胞接着分子-1(VCAM-1)、血
管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)、血管内皮細胞増殖因子受容体2(VEGFR
2)、血管内皮細胞増殖因子受容体3、血管作用性腸管ペプチド受容体、血管作用性腸管
ポリペプチド受容体2(VPAC2)を含む群から選択される。
化成分が結合することが可能な標的は、アミノ酸トランスポーターL、アンジオポイエチ
ン-1受容体、心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体1、心房性ナトリウム利尿ペプチド
受容体2、A型アミノ酸トランスポーター、アビジン、Bcr-Ablチロシンキナーゼ
、ボンベシン受容体、ボンベシン受容体サブタイプ-3、カドヘリン2、カルシトニン受
容体、CCK-1受容体、CD20、CD21、CD27、CD30、CD37、ケモカ
イン受容体4(CXCR4)、コレシストキニン受容体サブタイプ2(CCK-2)、コ
レシストキニンA型(CCK-A)受容体、クローディン4受容体、コロニー刺激因子-
1受容体(CSF-1R)、DKK2タンパク質、E-カドヘリン、EGF HER2受
容体、EGFR(HER1)、EGFRチロシンキナーゼ、EGFR2、エンドセリンA
(ETA)受容体、エンドセリンB受容体、EpCAM(上皮細胞接着分子)、EphA
2受容体、EphrinB4受容体、FGF受容体、ガストリン放出ペプチド(GRP)
受容体、ガストリン/コレシストキニン-2(CCK-2、CCK-B)受容体、ゴナド
トロピン放出ホルモン受容体、GPR54受容体、ラクトフェリン受容体、黄体形成ホル
モン放出ホルモン受容体、マトリックスメタロプロテイナーゼ-12、メラノコルチン-
1受容体(MC1R)、神経ペプチドY受容体1(NPY1-R)、神経ペプチドY受容
体2(NPY2-R)、ニューロテンシン受容体、ソマトスタチン受容体、サブスタンス
P受容体(NK-1R)、腫瘍壊死因子受容体、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因
子受容体、血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)、血管作用性腸管ペプチド受容体
を含む群から選択される。
化成分が結合することが可能な標的は、α(v)β(3)インテグリン、α(v)β(6
)インテグリン、アミノ酸トランスポーターASC、アミノ酸トランスポーターL、アミ
ノペプチダーゼN(ANP、CD13)、アンジオポイエチン-1受容体、心房性ナトリ
ウム利尿ペプチド受容体1、心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体2、ボンベシン受容体
、ボンベシン受容体サブタイプ-3、CA125抗原、CA19.9、カドヘリン2、カ
ルシトニン受容体、炭酸脱水酵素IX、癌胎児抗原、CCK-1受容体、CD105(エ
ンドグリン、EDG)、CD19、CD20、CD22、CD25、CD3、CD30、
CD33、CD40、CD44(スプライス変異体、例えばv6)、CD44受容体、C
D52、CEACAM細胞接着分子、細胞表面ヌクレオリン、コレシストキニン受容体サ
ブタイプ2(CCK-2)、クローディン-6、コラーゲンXXIII、副腎皮質刺激ホ
ルモン放出因子受容体1(CRFR1)、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体2(CR
FR2)、ジシアロガングリオシド、DPPIV、E-カドヘリン、ED-Aフィブロネ
クチン、ED-Bフィブロネクチン、EGF HER2受容体、EGP-1(上皮糖タン
パク質-1)、EMMPRIN(CD147)、EphA2受容体、繊維芽細胞活性化タ
ンパク質-α(FAPα)、ガストリン放出ペプチド(GRP)受容体、グルコーストラ
ンスポーター、グルタミン酸塩トランスポーター、グルタミントランスポーター、gpA
33、GPR54受容体、ヘプシン、HLA-DR抗原、L-アミノ酸トランスポーター
(LAT)、ラクトフェリン受容体、マトリックスメタロプロテイナーゼ-9、MUC1
、ニューロキニン1(NK1)受容体、神経ペプチドY受容体1(NPY1-R)、神経
ペプチドY受容体2(NPY2-R)、神経ペプチドY受容体4型(NPY4-R)、ニ
ューロテンシン受容体、ニューロテンシン受容体1(NTSR1)、ニューロテンシン受
容体2(NTSR2)、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、前立腺特異的膜抗原(PSMA
)、Robo1、ソマトスタチン受容体1(SSTR1)、ソマトスタチン受容体2(S
STR2)、ソマトスタチン受容体3(SSTR3)、ソマトスタチン受容体4亜型、ソ
マトスタチン受容体5型、TAG72、テネイシン-C、腫瘍壊死因子受容体、ウロキナ
ーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体(uPAR)、腫瘍内皮マーカー1(TEM1
)、組織因子およびトランスフェリン受容体(TfR)を含む群から選択される。
化成分が結合することが可能な標的は、心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体1(Wan
g et al.,Mol Cancer,2011,10,56; Kong et
al.,Cancer Res,2008,68,249-256)、心房性ナトリウム
利尿ペプチド受容体2(Zhao et al.,World J Surg Onco
l,2014,12,154)、ボンベシン受容体サブタイプ-3(Reubi et
al.,Clin Cancer Res,2002,8,1139-1146;Moo
dy et al.,Peptides, 2011,32,1677-1684)、カ
ルシトニン受容体(Wang et al.,Breast Cancer Res T
reat,2004,83,109-117)、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体1
(CRFR1)(Wang et al.,Biochem Biophys Res
Commun,2007,362,785-788)、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受
容体2(CRFR2)(Wang et al.,Biochem Biophys R
es Commun,2007,362,785-788)、エンドセリンA(ETA)
受容体(Bagnato et al.,J Transl Med,2004,2,1
6)、エンドセリンB受容体(Kandalaft et al.,Clin Canc
er Res,2009,15,4521-4528)、ガストリン放出ペプチド(GR
P)受容体(Sun et al., Prostate,2000,42,295-3
03)、グルカゴン様ペプチド1受容体(Korner et al.,J Nucl
Med,2007,48,736-743)、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体(Gr
undker et al.,Mol Cancer Ther,2005,4,225
-231)、メラニン細胞刺激ホルモン受容体(Cheng et al., J Nu
cl Med,2007,48,987-994)、ニューロメジン-B受容体(NMB
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127)、ニューロキニン-3受容体(NK-3R)(Rameshwar et al
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1-R)(Reubi et al.,Cancer Res,2001,61,463
6-4641; Magni et al., Ann Oncol,2001,12
Suppl 2,S27-29)、神経ペプチドY受容体2(NPY2-R)(Mede
iros et al.,Int J Cancer,2012,131,276-28
6; Korner et al.,Peptides,2007,28,419-42
5)、神経ペプチドY受容体4型(NPY4-R)(Cox et al.,Br J
Pharmacol,2001,132,345-353)、ニューロテンシン受容体1
(NTSR1)(Ehlers et al.,Ann Surg,2000,231,
838-848;Reubi et al.,Gut,1998)、ニューロテンシン受
容体2(NTSR2)(Reubi et al.,Int J Cancer,199
9,82,213-218)、オキシトシン受容体(Bussolati et al.
,Am J Pathol,1996,148,1895-1903)、脳下垂体アデニ
レートシクラーゼ活性化ポリペプチドI型受容体(Reubi et al.,Canc
er Res,2000,60,3105-3112)、ソマトスタチン受容体1(SS
TR1)(Fujita et al.,Life Sci,1994,55,1797
-1806)、ソマトスタチン受容体2(SSTR2)(Reubi et al.,J
Clin Endocrinol Metab,2000,85,3882-3891
)、ソマトスタチン受容体3(SSTR3)(Reubi et al.,Int J
Cancer,1999,81,376-386)、ソマトスタチン受容体4亜型(Pl
ockinger et al.,Eur J Endocrinol,2012,16
6,223-234)、ソマトスタチン受容体5型(de Herder et al.
,Endocr Relat Cancer,2003,10,451-458)、ソル
チリン(NTSR3)(Hemmati et al.,Avicenna J Med
Biotechnol,2009,1,125-131)、サブスタンスP受容体(N
K-1R)(Hennig et al.,Int J Cancer,1995,61
,786-792)、サブスタンス-K受容体(NK-2R)(Bigioni et
al.,Anticancer Drugs,2005,16,1083-1089)、
血管作用性腸管ペプチド受容体(VPAC1)(Virgolini et al.,N
Engl J Med,1994,331,1116-1121)、血管作用性腸管ポ
リペプチド受容体2(VPAC2)(Reubi et al.,Cancer Res
,2000,60,3105-3112)、BB4(Reubi et al.,Cli
n Cancer Res,2002,8,1139-1146)を含む群から選択され
る。
化成分が結合することが可能な標的は、α(v)β(3)インテグリン(Kumar,C
urr Drug Targets,2003,4,123-131;Danhier
et al.,Mol Pharm,2012,9,2961-2973)、α(v)β
(6)インテグリン(Bandyopadhyay et al.,Curr Drug
Targets,2009,Hausner et al.,Cancer Res,
2007)、アミノ酸トランスポーターL(Haase et al.,J Nucl
Med,2007,48,2063-2071;Imai et al.,Antica
ncer Res,2010,30,4819-4828)、心房性ナトリウム利尿ペプ
チド受容体1(Wang et al., Mol Cancer,2011,10,5
6;Kong et al.,Cancer Res,2008,68,249-256
)、心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体2(Zhao et al., World
J Surg Oncol,2014,12,154)、ボンベシン受容体サブタイプ-
3(Reubi et al.,Clin Cancer Res,2002,8,11
39-1146;Moody et al., Peptides,2011,32,1
677-1684)、CA125抗原(Devan et al.,Asian Pac
J Cancer Prev,2013,14,4545-4548;Seelenm
eyer et al.,J Cell Sci,2003,116,1305-131
8)、CA19.9(Haglund et al.,Br J Cancer,199
1,63,386-389)、カドヘリン2(Nakajima et al., Cl
in Cancer Res,2004,10,4125-4133)、カルシトニン受
容体(Wang et al.,Breast Cancer Res Treat,2
004,83,109-117)、炭酸脱水酵素IX(McDonald et al.
,Oncotarget,2012,3,84-97)、癌胎児抗原(Hong et
al.,Biomark Insights,2008,3,435-451)、CD4
0(Vonderheide et al.,Clin Cancer Res,201
3,19,1035-1043)、CEACAM細胞接着分子(Beauchemin
et al.,Cancer Metastasis Rev,2013,32,643
-671)、ケモカイン受容体4(CXCR4)(Furusato et al.,P
athol Int,2010,60,497-505)、コロニー刺激因子-1受容体
(CSF-1R)(Kacinski, Ann Med, 1995,27,79-8
5)、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体1(CRFR1)(Wang et al.
,Biochem Biophys Res Commun,2007,362,785
-788)、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体2(CRFR2)(Wang et
al.,Biochem Biophys Res Commun,2007,362,
785-788)、ED-Aフィブロネクチン(Xiang et al.,PLoS
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1-500)、EGFR(HER1)(Nicholson et al.,Eur J
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47)(Nabeshima et al.,Pathol Int,2006,56,
359-367)、EpCAM(上皮細胞接着分子)(Munz et al.,Can
cer Res,2009,69,5627-5629)、EphrinB4受容体(L
i et al.,Mol Pharm,2013,10,329-336)、FGF受
容体(Katoh et al.,Med Res Rev,2014,34,280-
300)、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体(Grundker et al., M
ol Cancer Ther,2005,4,225-231)、GPR54受容体(
Cho et al.,Cancer Metastasis Rev,2012,31
,585-591)、ラクトフェリン受容体(Wrba et al.,Verh Dt
sch Ges Pathol,1986,70,247-250)、黄体形成ホルモン
放出ホルモン受容体(Buchholz et al.,Int J Oncol,20
09,35,789-796)、メラノコルチン-1受容体(MC1R)(Cheng
et al.,J Nucl Med,2007,48,987-994)、MUC1(
Singh et al.,Cancer Biol Ther,2007,6,481
-486)、神経ペプチドY受容体4型(NPY4-R)(Cox et al.,Br
J Pharmacol,2001,132,345-353)、ニューロテンシン受
容体1(NTSR1)(Ehlers et al.,Ann Surg,2000,2
31, 838-848;Reubi et al.,Gut,1998)、ニューロテ
ンシン受容体2(NTSR2)(Reubi et al.,Int J Cancer
,1999,82,213-218)、前立腺幹細胞抗原(PSCA)(Reiter
et al.,Proc Natl Acad Sci USA,1998,95,17
35-1740)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)(Chang et al.,Ca
ncer Res,1999,Ren et al., Med Oncol,2014
)、Robo1(Wang et al.,Cancer Cell,2003,4,1
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er,1999,81,376-386)、サブスタンスP受容体(NK-1R)(He
nnig et al.,Int J Cancer,1995,61,786-792
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、腫瘍壊死因子受容体(Szlosarek et al., Mol Cancer
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)(Smith et al.,Clin Cancer Res,2010,16,3
548-3561)、血管作用性腸管ペプチド受容体(Reubi,J Nucl Me
d,1995,36,1846-1853)を含む群から選択される。
化成分が結合することが可能な標的は、アンジオポイエチン-1受容体(Tie-2)(
Holopainen et al.,Cancer Res,2009,69,465
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2(NPY2-R)(Medeiros et al.,Int J Cancer,2
012,131,276-286; Korner et al.,Peptides,
2007,28,419-425)、ニューロテンシン受容体(Ehlers et a
l.,Ann Surg,2000,231,838-848;Reubi et al
.,Gut,1998)を含む群から選択される。
化成分が結合することが可能な標的は、αvβ6インテグリン(Bandyopadhy
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t al.,Eur J Nucl Med Mol Imaging,2007,34
,2024-2036;Castano et al.,HistolHistopat
hol,2008,23,1011-1023;Herath et al.,Int
J Cancer,2010,126,2003-2011;Jackson et a
l.,Cancer Res,2008,68,9367-9374;Kinch et
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asquale,Nat Rev Cancer,2010,10,165-180;
Tandon et al.,Expert Opin Ther Targets,
2011, 15, 31-51;Wang et al.,J Med Chem,2
012; Wykosky et al.,Mol Cancer Res,2008,
6,1795-1806)、テネイシンC(Kusagawa et al.,Br J
Cancer,1998,77,98-102;Brack et al.,Clin
Cancer Res,2006,12,3200-3208; Brunner e
t al.,J Clin Pathol,2004,57,927-931; Han
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; Juuti et al., J Clin Pathol,2004,57,11
51-1155;Leins et al.,Cancer,2003,98,2430
-2439;Parekh et al.,Lung Cancer,2005,47,
17-29;Silacci et al.,Protein Eng Des Sel
,2006,19,471-478;Tsunoda et al.,Am J Pat
hol,2003,162,1857-1867)を含む群から選択される。
らなる標的化成分が結合することが可能な標的分子に対する親和性が<100pM、<1
nM、<10nM、<100nM、<1μMまたは<10μMである標的化成分である。
さらなる標的化成分のこうした親和性が、こうしたさらなる標的化成分の任意の実施形態
によって示されていることは本発明の範囲内である。特に、好ましくは、抗体、抗原結合
性抗体断片、ラクダ科重鎖IgG(hcIgG)、軟骨魚類(例えばサメ)IgNAR抗
体、タンパク質足場、標的結合性ペプチド、ペプチド核酸(PNA)、標的結合性ポリペ
プチドまたはタンパク質、標的結合性核酸分子、炭水化物、脂質および標的結合性小分子
を含む群から選択される、さらなる標的化成分のこうした親和性はまた、本発明のコンジ
ュゲートのそれらの実施形態において実現することができる。さらなる標的化成分のよう
な化合物の標的に対する親和性の決定方法は当業者には公知であり、例えば、(Schi
er et al.,Hum Antibodies Hybridomas,1996
,7,97-105)に記載されている。
漿、血清、任意の起原の組織ホモジェネート、酵素カクテル、単離された酵素溶液、プロ
テアーゼカクテルまたは単離されたプロテアーゼ溶液中、24時間、12時間、8時間、
4時間、2時間、1時間または30分後に、100%の、少なくとも80%の、少なくと
も50%の、少なくとも30%の、または少なくとも10%の安定性を有する標的化成分
である。好ましくは、さらなる標的化成分は、好ましくは、安定性を血漿、血清または組
織ホモジェネート、より好ましくは、さらなる標的化成分が標的とする標的を含有または
発現する組織中で試験した場合、上記の所定反応条件下で、37℃、24時間後に、10
0%の安定性を有する。しかし、さらなる標的化成分は、好ましくは、安定性を血漿、血
清または組織ホモジェネート、より好ましくは、さらなる標的化成分が標的とする標的を
含有または発現する組織中で試験した場合、上記の所定反応条件下で、37℃、30分後
に、少なくとも10%の安定性を有することも本発明の範囲内である。さらなる標的化成
分のこうした安定性が、こうしたさらなる標的化成分の任意の実施形態によって示されて
いることは本発明の範囲内である。より詳しくは、好ましくは、抗体、抗原結合性抗体断
片、ラクダ科重鎖IgG(hcIgG)、軟骨魚類(例えばサメ)IgNAR抗体、タン
パク質足場、標的結合性ペプチド、ペプチド核酸(PNA)、標的結合性ポリペプチドま
たはタンパク質、標的結合性核酸分子、炭水化物、脂質および標的結合性小分子を含む群
から選択されるさらなる標的化成分のこうした安定性はまた、本発明のコンジュゲートの
それらの実施形態において実現することができる。
標的に対して10,000以上の;1000以上の;100以上の;50以上の;10以
上の;5以上のまたは2以上の選択係数を有する標的化成分である。選択係数は、標的解
離定数と抗標的解離定数の商である。解離定数は、一般的に、リガンド(L)(例えば医
薬品)とタンパク質(P)の間の親和性、すなわち、リガンドが特定のタンパク質にどの
程度強く結合するかを記載するために使用される。リガンド-タンパク質複合体(C)の
形成は、2つの状態のプロセスによって記載することができる。
合体のモル濃度をそれぞれ表す。選択係数に関する抗標的は、好ましくは、さらなる標的
化成分によって標的とされてはならないか、または標的とされないはずのものである。さ
らなる標的化成分のこうした選択性が、こうしたさらなる標的化成分のいずれかの実施形
態によって示されることは本発明の範囲内である。より詳しくは、好ましくは、抗体、抗
原結合性抗体断片、ラクダ科重鎖IgG(hcIgG)、軟骨魚類(例えばサメ)IgN
AR抗体、タンパク質足場、標的結合性ペプチド、ペプチド核酸(PNA)、標的結合性
ポリペプチドまたはタンパク質、標的結合性核酸分子、炭水化物、脂質および標的結合性
小分子を含む群から選択されるさらなる標的化成分のこうした安定性はまた、本発明のコ
ンジュゲートのそれらの実施形態において実現することができる。さらなる標的化成分の
ような化合物の標的に対する選択係数の決定方法は当業者には公知であり、例えば、(N
eubauer et al., J Med Chem, 2014, 57, 34
10-3417)に記載されている。
るか、または接続されていることは、本発明の範囲内である。こうした連結は、上記で開
示された本発明のコンジュゲートの実施形態(4)において実現されているとおり、TM
1とTM2の両方が互いに直接結合されるように、すなわち[TM1]-[TM2]、ま
たは前記第1の標的化成分TM1と前記第2の標的化成分TM2との間に導入されている
1種または複数の成分によって、直接であり得る。こうした成分またはより多くの成分は
、第1のアダプター成分AD1、リンカー成分LM、および第2のアダプター成分AD2
、またはそれらの任意の組み合わせであり、好ましくは、本明細書に開示されているそれ
らの任意の組み合わせである。こうした連結によって、第1の標的化成分TM1と第2の
標的化成分TM2は互いに離されることになる。こうした分離は、第1の標的化成分TM
1と第2の標的化成分TM2の間で実現される共有結合の数によって表すことができる。
好ましい実施形態において、共有結合は、第1のアダプター成分AD1、リンカー成分L
M、および第2のアダプター成分AD2、またはそれらの任意の組み合わせによって提供
される。実施形態において、第1の標的化成分TM1と第2の標的化成分TM2との間の
共有結合の数は1である。他の実施形態において、第1の標的化成分TM1と第2の標的
化成分TM2との間の共有結合の数は、約4から1000、好ましくは約5から150、
より好ましくは約6から40である。
本発明のコンジュゲートの実施形態において、コンジュゲートは、アダプター成分に関
して、第1のアダプター成分AD1のみを含む。本発明のコンジュゲートの別の実施形態
において、コンジュゲートは、アダプター成分に関して、第2のアダプター成分AD2の
みを含む。本発明のコンジュゲートの別の実施形態において、コンジュゲートは、アダプ
ター成分に関して、第3のアダプター成分AD3のみを含む。本発明のコンジュゲートの
別の実施形態において、コンジュゲートは、アダプター成分に関して、第1のアダプター
成分AD1および第2のアダプター成分AD2のみを含む。本発明のコンジュゲートの別
の実施形態において、コンジュゲートは、アダプター成分に関して、第1のアダプター成
分AD1および第3のアダプター成分AD3のみを含む。本発明のコンジュゲートの別の
実施形態において、コンジュゲートは、アダプター成分に関して、第1のアダプター成分
AD2および第3のアダプター成分AD3のみを含む。本発明のコンジュゲートの別の実
施形態において、コンジュゲートは、アダプター成分に関して、第1のアダプター成分A
D1、第2のアダプター成分AD2および第3のアダプター成分を含む。
できるそれぞれのおよび任意のアダプター成分、すなわち、第1のアダプター成分、第2
のアダプター成分および第3のアダプター成分に適用可能である。
選択的連結用の相補的反応基を通常有さないこれらの2つの成分の間の連結を選択的に生
成することである。したがって、アダプター成分は、本発明のコンジュゲートの2つの成
分が反応基、より詳しくは2つのアドレス指定可能な基を提供しない、すなわち、2つの
それぞれの成分が相補的でなく、好ましくは、前記の2つの異なる成分の間で連結が形成
されない場合に、本発明のコンジュゲート中に存在する。このため、好ましい実施形態に
おいて、アダプター成分は2つの反応基を提供し、前記2つの反応基の第1の反応基は、
第1の2つの成分の間の連結を生成するのに適しており、前記2つの反応基の第2の反応
基は、第2の2つの成分の間の連結を生成するのに適している。好ましい実施形態におい
て、アダプター成分によって提供される2つの反応基は異なる。別の実施形態において、
アダプター成分によって提供される2つの反応基は同一である。
分の骨格は、基本的に、アダプター成分のこうした骨格が本発明のコンジュゲートの合成
および使用にそれぞれ干渉しない限り、極めて多様であり得る。
ある。例えば、参照によってその全体が組み入れられる、Bioconjugate T
echniques,G.T.Hermanson(Academic Press,
San Diego,CA,1996)を参照されたい。
によって担持または提供される反応基(複数可)は重要である。標的化成分の構造上のク
ラスおよび起原に応じて、異なるタイプの反応基が標的化分子によって提供されることは
当業者には理解されよう。標的化成分によって提供される反応基のタイプに応じて、アダ
プター成分は、標的化成分によって提供されるこうした反応基に相補的な反応基を提供す
る。例えば、標的化成分が抗体または抗体断片のようなタンパク質である場合、別の成分
およびアダプター成分と連結を形成するための好ましい反応基は、特に、スルフヒドリル
基およびアミノ基である。スルフヒドリル基は、標的化成分の分子内のジスルフィド結合
の還元によって生成され得る。あるいは、スルフヒドリル基は、2-イミノチオラン(T
raut試薬)または別のスルフヒドリル生成試薬を使用する、標的化成分のリジン成分
のアミノ基の反応によって生成され得る。それらの好ましい実施形態において、アダプタ
ー成分は、標的化成分の硫黄原子とのチオエーテル連結を形成する。
設計原理および反応原理を以下に概説する。
示した結合である。
エーテル結合、アルキルアミン結合、トリアゾール結合、オキシム結合、ヒドラゾン結合
、ヒドラジド結合、エーテル結合、カルバメート結合、アミン結合、ジスルフィド結合、
ピラジン結合およびジヒドロピラジンを含む群から選択される。さらに、本明細書の表4
にまとめたいずれかの連結は、アダプター成分、好ましくは第1のアダプター成分によっ
て実現することができる。
RG3-R8-RG4 (10)
[式中、
RG3は、本明細書に記載の反応基であり、好ましくは表4に示した反応基であるか、
または、アミノ、カルボン酸、活性化カルボン酸、クロロ、ブロモ、ヨード、スルフヒド
リル、ヒドロキシル、スルホン酸、活性化スルホン酸、メシレートまたはトシレートのよ
うなスルホン酸エステル、Michaelアクセプター、トランスシクロオクテンのよう
な歪みアルケン、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、アミノオ
キシ、ヒドラジド、ヒドラジン、アジド、アルキンおよびテトラジンを含む群から選択さ
れ;
RG4は、本明細書に記載の反応基であり、好ましくは表4に示した反応基であるか、
または、アミノ、カルボン酸、活性化カルボン酸、クロロ、ブロモ、ヨード、スルフヒド
リル、ヒドロキシル、スルホン酸、活性化スルホン酸、メシレートまたはトシレートのよ
うなスルホン酸エステル、Michaelアクセプター、トランスシクロオクテンのよう
な歪みアルケン、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、アミノオ
キシ、ヒドラジド、ヒドラジン、アジド、アルキンおよびテトラジンを含む群から選択さ
れ;
R8は、-(C1~C10)アルキリデン-、-(C3~C8)カルボシクロ-、-O
-(C1~C8)アルキル-、-アリーレン-、-(C1~C10)アルキリデン-アリ
ーレン-、-アリーレン-(C1~C10)アルキリデン-、-(C1~C10)アルキ
リデン-(C3~C8)カルボシクロ、-(C3~C8)カルボシクロ-(C1~C10
)アルキリデン-、-(C3~C8)ヘテロシクロ-、(C1~C10)アルキリデン-
(C3~C8)ヘテロシクロ-、-(C3~C8)ヘテロシクロ-(C1~C10)アル
キリデン-、-(CH2CH2O)r-、および-(CH2CH2O)r-CH2-から
選択され;
rは、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10の任意の整数である]
のとおりである。
ルキリデン-(C3~C8)カルボシクロ、-(C3~C8)ヘテロシクロ-、-(CH
2CH2O)r-、および-(CH2CH2O)r-CH2-]である。
H2)n-であり、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9および10の任意の整数で
あり、好ましくは、nは5である。
1、2、3、4、5、6、7、8、9および10の整数であり、好ましくは、rが2であ
る、-(CH2-CH2-O)r-CH2-である。
使用されるアダプター成分は、以下の式で示されるものであり、アダプター成分が連結成
分LMと標的化成分TM2との間に挿入されているように、したがって第2のアダプター
成分であるように式に示されている限りにおいて、これは単に例示目的であり、このよう
なアダプター成分は角括弧内に含まれている構造であることを理解されたい。第2のアダ
プター成分として示した全く同一の構造は、本発明に従って、第1の標的化成分と同様に
使用される:
Lin1は、-CO-、-S-、-NR10-、-CO-NR10-、-CS-NR1
0-、-O-、-CH2-、-SO2-、-スクシンイミド-、-CH2-CO-NR1
0-、-C=C-(例えば、トリアゾールの場合)、=N-O-、=N-N-、=N-N
-CO-、-N=N-N-(例えば、トリアゾールの場合)、-HC=および-R3C=
(オキシムおよびヒドラゾンの場合)からなる群から選択され;
式中、
「-スクシンイミド-」は
R10は水素および(C1~C4)アルキルからなる群から選択される];
Lin1は、-CO-、-S-、-NR10-、-CO-NR10-、-CS-NR1
0-、-O-、-CH2-、-SO2-、-スクシンイミド-、-CH2-CO-NR1
0-、-C=C-(例えば、トリアゾールの場合)、=N-O-、=N-N-、=N-N
-CO-、-N=N-N-(例えば、トリアゾールの場合)、-HC=および-R3C=
(オキシムおよびヒドラゾンの場合)からなる群から選択され、R10は水素および(C
1~C4)アルキルからなる群から選択され;
第2の標的化成分はスルフヒドリル基を提供する];
Lin1は、-CO-、-S-、-NR10-、-CO-NR10-、-CS-NR1
0-、-O-、-CH2-、-SO2-、-スクシンイミド-、-CH2-CO-NR1
0-、-C=C-(例えば、トリアゾールの場合)、=N-O-、=N-N-、=N-N
-CO-、-N=N-N-(例えば、トリアゾールの場合)、-HC=および-R3C=
(オキシムおよびヒドラゾンの場合)からなる群から選択され、R10は水素および(C
1~C4)アルキルからなる群から選択され;
第2の標的化成分は、アミノ基のような求核基を提供する];
Lin1は、-CO-、-S-、-NR10-、-CO-NR10-、-CS-NR1
0-、-O-、-CH2-、-SO2-、-スクシンイミド-、-CH2-CO-NR1
0-、-C=C-(例えば、トリアゾールの場合)、=N-O-、=N-N-、=N-N
-CO-、-N=N-N-(例えば、トリアゾールの場合)、-HC=および-R3C=
(オキシムおよびヒドラゾンの場合)からなる群から選択され、R10は水素および(C
1~C4)アルキルからなる群から選択され;
第2の標的化成分は、アミノ基またはヒドロキシル基のような求核基を提供する];
Lin1は、-CO-、-S-、-NR10-、-CO-NR10-、-CS-NR1
0-、-O-、-CH2-、-SO2-、-スクシンイミド-、-CH2-CO-NR1
0-、-C=C-(例えば、トリアゾールの場合)、=N-O-、=N-N-、=N-N
-CO-、-N=N-N-(例えば、トリアゾールの場合)、-HC=および-R3C=
(オキシムおよびヒドラゾンの場合)からなる群から選択され、R10は水素および(C
1~C4)アルキルからなる群から選択され;
第2の標的化成分は、ケトン基またはアルデヒド基を提供する];
Lin1は、-CO-、-S-、-NR10-、-CO-NR10-、-CS-NR1
0-、-O-、-CH2-、-SO2-、-スクシンイミド-、-CH2-CO-NR1
0-、-C=C-(例えば、トリアゾールの場合)、=N-O-、=N-N-、=N-N
-CO-、-N=N-N-(例えば、トリアゾールの場合)、-HC=および-R3C=
(オキシムおよびヒドラゾンの場合)からなる群から選択され、R10は水素および(C
1~C4)アルキルからなる群から選択され;
第2の標的化成分は、ケトン基またはアルデヒド基を提供する];
Lin1は、-CO-、-S-、-NR10-、-CO-NR10-、-CS-NR1
0-、-O-、-CH2-、-SO2-、-スクシンイミド-、-CH2-CO-NR1
0-、-C=C-(例えば、トリアゾールの場合)、=N-O-、=N-N-、=N-N
-CO-、-N=N-N-(例えば、トリアゾールの場合)、-HC=および-R3C=
(オキシムおよびヒドラゾンの場合)からなる群から選択され、R10は水素および(C
1~C4)アルキルからなる群から選択され;
第2の標的化成分はケトンまたはアルデヒド基を提供する];
Lin1は、-CO-、-S-、-NR10-、-CO-NR10-、-CS-NR1
0-、-O-、-CH2-、-SO2-、-スクシンイミド-、-CH2-CO-NR1
0-、-C=C-(例えば、トリアゾールの場合)、=N-O-、=N-N-、=N-N
-CO-、-N=N-N-(例えば、トリアゾールの場合)、-HC=および-R3C=
(オキシムおよびヒドラゾンの場合)からなる群から選択され、R10は水素および(C
1~C4)アルキルからなる群から選択され;
第2の標的化成分はアジド基を提供する]。
結は、好ましくは、一方では、標的化成分によって好ましくは提供される第一級アミノ基
または第二級アミノ基の結果であり、他方では、アダプター成分によって好ましくは提供
されるカルボン酸、活性化カルボン酸、スルホン酸、活性化スルホン酸、イソシアネート
およびイソチオシアネートを含む群から選択される反応基の結果であることは、当業者に
は理解されよう。
ましくは、一方では、標的化成分によって好ましくは提供されるスルフヒドリル基の結果
であり、他方では、アダプター成分によって好ましくは提供されるMichaelアクセ
プター、ハロゲンおよびスルフヒドリルを含む群から選択される反応基の結果であること
は、当業者には理解されよう。
ましくは、一方で、標的化成分によって好ましくは提供される炭水化物の結果であり、こ
こで、炭水化物は、好ましくは、例えば過ヨウ素酸ナトリウムなどの試薬を使用して温和
に酸化され、炭水化物の酸化で得られた(-CHO)単位は、アダプター成分によって好
ましくは提供される、例えば、Kaneko, T. et al. Bioconju
gate Chem 1991, 2, 133-141に記載されているような、ヒド
ラジド、アミノオキシ、第一級アミノもしくは第二級アミノ、またはヒドラジンを含む群
から選択される反応基と縮合され得ることは、当業者には理解されよう。
基(B-SH)を含有する成分Bの間の連結が確立される場合、実施形態において、成分
Aのアミノ基との第1の連結、および成分Bのスルフヒドリルとの第2の連結を形成する
ことができるアダプター成分が利用される。この適用のためのアダプター成分に関して選
択される合成前駆体は架橋剤とも呼ばれており、市販されているか、または慣用の手段に
よって当業者により調製され得る。
オ尿素、アルキルアミンおよびスルホンアミドの群から選択され、アダプター成分によっ
て提供されるような対応する第3の反応基RG3は、カルボン酸、活性化カルボン酸、ス
ルホン酸、活性化スルホン酸、アルデヒド、ケトン、イソシアネートおよびイソチオシア
ネートの群から選択される。成分Bのスルフヒドリル基への第2の連結は、好ましくは、
チオエーテルおよびジスルフィドの群から選択され、アダプター成分によって提供される
ような対応する第4の反応基RG4は、ハロゲン、マレイミドまたはビニルスルホンなど
のMichaelアクセプター、および2-ピリジンジスルフィドのような活性化混合ジ
スルフィドの群から選択される。
スルフヒドリル含有成分の連結を介在するアダプター成分は、
は、2または3の整数である];
;
ここで、アダプター成分は、上記で示した式の角括弧内に示されている。
アミノ含有成分の連結を介在するアダプター成分は、アミド、尿素、チオ尿素、アルキル
アミンおよびスルホンアミドを含む群から独立して選択され、アダプター成分によって提
供される対応する反応基がカルボン酸、活性化カルボン酸、スルホン酸、活性化スルホン
酸、アルデヒド、ケトン、イソシアネートおよびイソチオシアネートの群から独立して選
択される、これらの成分への連結を形成する。一実施形態における好ましいタイプのアダ
プター成分は、ジカルボン酸またはそれらの活性化形態である。
カルボン酸含有成分の連結を介在するアダプター成分は、アミノ基への第1の連結がアミ
ド、尿素、チオ尿素、アルキルアミンおよびスルホンアミドを含む群から選択され、アダ
プター成分によって提供される対応する反応基がカルボン酸、活性化カルボン酸、スルホ
ン酸、活性化スルホン酸、アルデヒド、ケトン、イソシアネートおよびイソチオシアネー
トの群から独立して選択される、これらの成分の連結を形成する。カルボン酸基への第2
の連結はアミド結合であり、アダプター成分によって提供される対応する反応基は第一級
アミノ基または第二級アミノ基である。一実施形態における好ましいタイプのアダプター
成分は、アミノ酸、またはそれらの活性化形態である。
/または第2の標的化成分TM2として、式(2)の化合物を含む。このような式(2)
の化合物に関して、本発明のコンジュゲートに含有されている任意の他の成分への結合点
はR7であり、それにより、第一級アミノ基または第二級アミノ基が反応基として結合点
で提供される。
成法または固相合成法のいずれかによって容易に調製される。
るいくつかの他の成分を共に含む、標的化成分としての式(2)の前記化合物を含有する
中間体の合成は、それ自体に特有の価値があることは十分に理解されよう。特定の実施形
態において、予備活性化成分は、インビボ適用において、使用直前または使用後またはそ
の途中で構築され得る。
であるか、またはアダプター成分に連結されたものが記載されている。
付加に関して、他の成分へのアミド、尿素またはチオ尿素結合を形成するのに非常に適し
ている。これについての一例は、マレイミド含有アダプター成分の結合が実施例5Bに記
載されている。
ュゲーションを可能にする。化合物(57)はまた、タンパク質または改変オリゴヌクレ
オチドのコンジュゲーションに非常に適している。
化カルボン酸基を必要とすることなく、溶液中の成分のカルボン酸基に対して形成され得
る(実施例8および9)。第二に、実施例4で示したように、より簡単に成分がアダプタ
ーで改変される。
ミノ含有成分への連結を形成するのに非常に良好に機能する。
に対して標的化成分としてコンジュゲートされる場合またはコンジュゲートされることに
なっている場合、それらの個々の機能が損なわれないようにする必要があることから、2
つの標的化成分を離しているより大きなリンカー成分を有していることが望ましいことが
多い。中間体の2つのそれぞれの例を、実施例6および実施例7においてより詳細に記載
している。
の標的化成分、リンカー成分、および第2の標的化成分からなり得る。こうした実施形態
は式(28)に示しており、実施例24においてより詳細に記載している。
)への連結は、リンカー成分としての単一アミノ酸Ttdsによって介在され、いかなる
アダプター成分も使用されない。
本発明のコンジュゲートがリンカー成分を含むことは、本発明の範囲内である。しかし
、本発明のコンジュゲートがリンカー成分を含まないこともまた本発明の範囲内である。
-[X]a-[Y]-[Z]b-
[式中、
[X]aは、「a」個のビルディングブロックXで形成されているビルディングブロッ
ク成分であり、
[Y]は、分枝成分であるか、または非存在であり、
[Z]bは、「b」個のビルディングブロックZで形成されているビルディングブロッ
ク成分であり、
ここで、「a」および「b」は、個々におよび独立して、0、1、2、3、4、5、6
、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19および2
0の任意の整数であり、但し、a+bは、20、19、18、17、16、15、14、
13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1または0である]
のものである。実施形態において、「a」および「b」は、個々に、1、2、3、4、5
、6、7、8、9および10の任意の整数である。好ましい実施形態において、「a」お
よび「b」は、個々に、1、2、3、4および5の任意の整数である。
aは、非存在であり得るか、または単一のビルディングブロックXの形態で存在し得るか
、またはポリマーの形態で存在し得、ここで、ポリマーは、多数のビルディングブロック
Xからなり、ここで、このようなポリマーを形成するビルディングブロックXの数は「a
」であり、すなわち、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14
、15、16、17、18、19および20の任意の整数である。
bは、非存在であり得るか、または単一のビルディングブロックZの形態で存在し得るか
、またはポリマーの形態で存在し得、ここで、ポリマーは、多数のビルディングブロック
Zからなり、ここで、このようなポリマーを形成するビルディングブロックZの数は「b
」であり、すなわち、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14
、15、16、17、18、19および20の任意の整数である。
存在のいずれかである。
結されており、その連結は、アミド結合、尿素結合、カルバメート結合、エステル結合、
エーテル結合、チオエーテル結合およびジスルフィド結合を含む群から選択される。前記
の2つの隣接物の1つは、第1のアダプター成分AD1であるか、または、本発明のコン
ジュゲートが第1のアダプター成分AD1を含まない場合、第1の標的化成分TM1であ
る。前記の2つの隣接物のもう一つは、このような分枝成分Yが本発明のコンジュゲート
中に存在する場合、分枝成分Yであるか;このようなビルディングブロック成分[Z]b
が存在し、分枝成分Yは非存在である場合、ビルディングブロック成分[Z]bであり;
このような第2のアダプター成分AD2が存在し、分枝成分Yおよびビルディングブロッ
ク成分[Z]bが両方とも非存在である場合、第2のアダプター成分AD2であり;分枝
成分Y、ビルディングブロック成分[Z]bおよび第2のアダプター成分AD2が非存在
である場合、第2の標的化成分TM2である。
好ましい実施形態において、少なくとも2つの反応基はそれぞれ、独立して個別に、第一
級アミノ基、第二級アミノ基、カルボン酸基、活性化カルボン酸、例えば、酸塩化物、酸
臭化物、スクシンイミドエステル、ペンタフルオロフェノールエステル、ニトロフェノー
ルエステル、ベンゾトリアゾールエステル、アザベンゾトリアゾールエステル、チオエス
テル、対称無水物、非対称無水物、クロロ、ブロモ、ヨード、スルフヒドリル基およびヒ
ドロキシル基を含む群から選択される。
態において、少なくとも2つの反応基はそれぞれ、独立して個別に、第一級アミノ基、第
二級アミノ基、カルボン酸基、活性化カルボン酸、例えば、酸塩化物、酸臭化物、スクシ
ンイミドエステル、ペンタフルオロフェノールエステル、ニトロフェノールエステル、ベ
ンゾトリアゾールエステル、アザベンゾトリアゾールエステル、チオエステル、対称無水
物、非対称無水物を含む群から選択される。2つ以上のビルディングブロックXが互いに
共有結合している場合、2つ以上のこのようなビルディングブロックX間の連結は、アミ
ド結合、尿素結合、カルバメート結合、エステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合
およびジスルフィド結合を含む群から選択される。好ましくは、連結はアミド結合である
。
存在する場合のLin2および存在する場合のLin3は、個別に独立して、-CO-
、-NR10-、-S-、-CO-NR10-、-CS-NR10-、-O-、-スクシ
ンイミド-およびCH2-CO-NR10-を含む群から選択され;
R10は、水素および(C1~C4)アルキルからなる群から選択され;
すべての窒素含有断片の窒素は、R9に連結されており;
R9は、-(C1~C10)アルキリデン-、-(C3~C8)カルボシクロ-、-ア
リーレン-、-(C1~C10)アルキリデン-アリーレン-、-アリーレン-(C1~
C10)アルキリデン-、-(C1~C10)アルキリデン-アリーレン-(C1~C1
0)アルキリデン-、-(C1~C10)アルキリデン-(C3~C8)カルボシクロ-
、-(C3~C8)カルボシクロ-(C1~C10)アルキリデン-、-(C1~C10
)アルキリデン-(C3~C8)カルボシクロ-(C1~C10)アルキリデン-、-(
C3~C8)ヘテロシクロ-、(C1~C10)アルキリデン-(C3~C8)ヘテロシ
クロ-、-(C3~C8)ヘテロシクロ-(C1~C10)アルキリデン-、-(C1~
C10)アルキリデン-(C3~C8)ヘテロシクロ-(C1~C10)アルキリデン-
、-(CH2CH2O)r-、および-(CH2)s-(CH2CH2O)r-(CH2
)t-から選択され;
rは、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10の任意の整数であり;
sは、0、1、2、3および4の任意の整数であり;
tは、0、1、2、3および4の任意の整数である]
のものである。
ンを含む群から選択される。実施形態において、アミノ酸は、天然アミノ酸および非天然
アミノ酸を含む群から選択されるアミノ酸である。実施形態において、アミノ酸は、β-
アミノ酸、γ-アミノ酸、δ-アミノ酸、ε-アミノ酸およびω-アミノ酸を含む群から
選択されるアミノ酸である。さらなる実施形態において、アミノ酸は、環状アミノ酸また
は直鎖状アミノ酸である。立体中心を有するアミノ酸の場合、すべての立体異性体形態が
ビルディングブロックXにおいて使用され得ることは、当業者には理解されよう。
基とは異なるアミノ酸を含む群から選択されるアミノ酸である。この種のアミノ酸は、一
般的に、次式
のようなアミノ酸がさらに置換されることも本発明の範囲内である。好ましくは、このよ
うな置換は、CO-NH2および/またはAc-NH-である。
、グリシン(Gly)、β-アラニン、γ-アミノ酪酸(GABA)、アミノペンタン酸
、アミノヘキサン酸、および10個までのCH2基を有する相同体である。
ずれかに配置することもできるということは、当業者には理解されよう。したがって、実
施形態において、芳香族アミノ酸は、上記の一般式においてメタ位に示されている2つの
置換がパラ位またはオルト位のいずれかに配置されるものであり得る。
的な例は、3-アミノメチル-安息香酸、4-アミノメチル-安息香酸、アントラニル酸
、3-アミノ安息香酸、および4-アミノ安息香酸である。
するアミノ酸である。好ましくは、このようなポリエーテルはポリエチレングリコールで
あり、20個までのモノマー単位からなる。好ましくは、このようなポリエーテルを含む
アミノ酸は、このようなポリエーテルを含まないアミノ酸と比べ親水性の増加を示す。ビ
ルディングブロックXへ、最終的にはビルディングブロック成分[X]aおよびリンカー
成分LMへそれぞれ組み込まれる場合、このようなビルディングブロック成分[X]aお
よびリンカー成分LMもまた、それぞれ、典型的に親水性の増加を示した。アミノ酸のこ
の種の好ましい実施形態は、下記に示しているが、ここで、このようなアミノ酸が0、1
、2、3、4、5、6、7、8または9つのエチレンオキシド成分を含み得ることは理解
されよう。
、好ましくは、
- 次式の化合物
を含み得る];
- 次式の化合物
1、2、3または4個のC原子である。ここで、上記の一般式においてメタ位に示されて
いる2つの置換がパラ位またはオルト位のいずれかに配置され得ることも当業者には認識
されよう。したがって、実施形態において、ジアミンは、上記の一般式においてメタ位に
示されている2つの置換がパラ位またはオルト位のいずれかに配置されているものであり
得る];
- 次式の化合物
に結合されているNH2基を有するC原子の両鎖の長さは、個別に独立して、2、3また
は4個のC原子である。ここで、エチレンオキシド骨格は、1、2、3、4、5、6、7
、8、9または10個のエチレンオキシドモノマーを含む]
を含む群から選択されるものである。
6個のCH2基、好ましくは4個のCH2基を含む。本明細書で使用される場合、4個の
前記CH2基を有するこの種の置換ジアミンに関する略語は、S-配置で存在する場合、
ε-Lys-NH2であり、その連結形態における残基は-(ε-Lys-NH2)-と
略記され、ここで、略語の左側のハイフンはα-アミノ基への結合を記号化しており、右
側のハイフンは、この残基のε-アミノ基への結合を記号化している。
ボン酸は、好ましくは、
- 次式の化合物
- 次式の化合物
で、上記の一般式においてメタ位に示されている2つの置換がパラ位またはオルト位のい
ずれかに配置され得ることも当業者には認識されよう。したがって、実施形態において、
ジカルボン酸は、上記の一般式においてメタ位に示されている2つの置換がパラ位または
オルト位のいずれかに配置されているものであり得る];
- 次式の化合物
た式中、整数nは、1から10の範囲であり得る]
を含む群から選択されるものである。
例は、好ましくは、適切な市販の環状無水物に関連するジカルボン酸である。このような
ジカルボン酸は、グルタル酸、コハク酸、フタル酸、1,2-シクロヘキサンジカルボン
酸およびマレイン酸を含む。
く、好ましくはn=1およびn=2である]
の置換ジカルボン酸である。
リル基とは異なるアミノチオールを含む群から選択されるアミノチオール:
]
である。
な例は、2-アミノ-エタンチオール、3-アミノ-プロパン-1-チオール、4-アミ
ノ-ブタン-1-チオール、5-アミノ-ペンタン-1-チオール、および6-アミノ-
ヘキサノ-1-チオールである。
は、n=1およびn=2である]
の置換アミノチオールである。本明細書で使用される場合、n=1であるこの種の置換ア
ミノチオールに関する略語は、S-配置で存在する場合、β-Cys-NH2であり、そ
の連結形態における残基は-(β-Cys-NH2)-と略記され、ここで、略語の左側
のハイフンはα-アミノ基への結合を記号化しており、右側のハイフンはこの残基のβ-
チオールへの結合を記号化している。
ヒドリル基とは異なるチオール基含有カルボン酸を含む群から選択されるチオール基含有
カルボン酸:
]
である。
の種の代表的な例は、メルカプト酢酸、3-メルカプトプロピオン酸、4-メルカプトブ
タン酸、5-メルカプトペンタン酸、および6-メルカプトヘキサン酸である。
:
は、n=1およびn=2である]
の置換アミノチオールである。
プチドであり、このようなペプチドは、複数のビルディングブロックX、好ましくは本明
細書で定義したビルディングブロックXによって形成される。この実施形態において、ビ
ルディングブロックを連結している連結はアミド結合である。ビルディングブロック成分
[X]aを形成しているビルディングブロックXは、同一であるか、または異なることは
本発明の範囲内である。したがって、ビルディングブロック[X]aを形成しているペプ
チドは、ホモポリマーまたはヘテロポリマーであり得る。
]aはポリマーであり、ここで、ポリマーを形成するモノマーは、エーテル結合によって
互いに連結されている。この実施形態において、ビルディングブロックXは、好ましくは
、少なくとも2つの反応基を有する化合物であり、ここで、少なくとも2つの反応基の少
なくとも1つは、ヒドロキシル基およびハロゲン基を含む群から選択される。
]aはポリマーであり、ここで、モノマー、すなわち、ポリマーを形成するビルディング
ブロックXは、エーテル結合およびアミド結合によって互いに連結されるが、ただし、ポ
リマーは、少なくとも3つのビルディングブロックXを含み、それにより少なくとも2つ
の連結を提供することを条件とする。
ブロック成分[Z]bにも等しく該当し、参照により本明細書に組み込まれる。
連結されており、ここで、連結は、アミド結合、尿素結合、カルバメート結合、エステル
結合、エーテル結合、チオエーテル結合およびジスルフィド結合を含む群から選択される
ことは理解されよう。前記の2つの隣接物の1つは、第2のアダプター成分AD2である
か、または、本発明のコンジュゲートが第2のアダプター成分AD2を含まない場合、第
2の標的化成分TM1である。前記の2つの隣接物のもう一つは、このような分枝成分Y
が本発明のコンジュゲート中に存在する場合、分枝成分Yであり;このようなビルディン
グブロック成分[X]aが存在し、分枝成分Yが非存在である場合、ビルディングブロッ
ク成分[X]aであり;このような第1のアダプター成分AD1が存在し、分枝成分Yお
よびビルディングブロック成分[X]aの両方が非存在である場合、第1のアダプター成
分AD1であり;分枝成分Y、ビルディングブロック成分[X]aおよび第1のアダプタ
ー成分AD1が非存在である場合、第1の標的化成分TM1である。
実施形態において、本発明のコンジュゲートは分枝成分Yを含む。
、アミド結合、尿素結合、カルバメート結合、エステル結合、エーテル結合、チオエーテ
ル結合およびジスルフィド結合を含む群から選択される。好ましい連結は、アミド結合で
ある。前記隣接物の1つは、このようなビルディングブロック成分[X]aが存在する場
合、ビルディングブロック成分[X]aであり、このようなアダプター成分AD1が存在
し、ビルディングブロック成分[X]aが非存在である場合、第1のアダプター成分AD
1であり;または、このような第1の標的化成分TM1は存在し、ビルディングブロック
成分[X]aおよび第1のアダプター成分AD1の両方が非存在である場合、第1の標的
化成分TM1である。前記の2つの隣接物のもう一つは、このようなビルディングブロッ
ク成分[Z]bが存在する場合、ビルディングブロック成分[Z]bであり、このような
アダプター成分AD2が存在し、ビルディングブロック成分[Z]bが非存在である場合
、第2のアダプター成分AD2であり;または、このような第2の標的化成分TM2が存
在し、ビルディングブロック成分[Z]bおよび第2のアダプター成分AD2の両方が非
存在である場合、第2の標的化成分TM2である。
合点は、さらなる連結が式(1)の本発明のコンジュゲートとさらなる成分との間で確立
されることを可能にする。実施形態において、さらなる成分は、第3のアダプター成分A
D3またはエフェクター成分EMである。実施形態において、式(1)の本発明のコンジ
ュゲートとさらなる成分との間のさらなる連結は、アミド結合、尿素結合、チオ尿素結合
およびアミン結合を含む群から選択される。式(1)の本発明のコンジュゲートとさらな
る成分との間の好ましいさらなる連結は、アミド結合である。
態におけるビルディングブロックXの構造に基づいており、それにより分枝成分Yは少な
くとも1つのさらなる反応基を含む。実施形態において、分枝成分は少なくとも3つの反
応基を含む。好ましくは、少なくとも1つのさらなる反応基は、アミド結合、尿素結合、
チオ尿素結合およびアミン結合を含む形成を可能にするものであるが、好ましくは、さら
なる成分が対応する相補的反応基を提供するということを条件とする。より好ましくは、
少なくとも1つのさらなる反応基は、アミノ基およびカルボキシル基を含む群から選択さ
れる。
を含む。別の実施形態において、分枝成分Yは、少なくとも3つの反応基に加えて、環状
構造を含む。またさらなる実施形態において、分枝成分Yは、少なくとも3つの反応基に
加えて、芳香族構造を含む。
、アミノ酸は、α-アミノ酸、β-アミノ酸、γ-アミノ酸および環状アミノ酸を含む群
から選択され、より好ましくは、アミノ酸は、α-アミノ酸、β-アミノ酸および環状ア
ミノ酸を含む群から選択される。特に好ましい分枝成分Yは、2,3-ジアミノプロピオ
ン酸、2,4-ジアミノブタン酸、リジン、ホモリジンおよびオルニチンを含む群から選
択されるアミノ酸である。
しくは、アミノ酸は、α-アミノ酸、β-アミノ酸、γ-アミノ酸および環状アミノ酸を
含む群から選択され、より好ましくは、アミノ酸は、α-アミノ酸、β-アミノ酸および
環状アミノ酸を含む群から選択される。特に好ましい分枝成分Yは、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸、2-アミノアジピン酸およびα-アミノスベリン酸から選択されるアミノ酸
である。
ノ酸を含む群から選択され、より好ましくは、イミノ酸は、α-イミノ酸、β-イミノ酸
および環状イミノ酸を含む群から選択される。特に好ましい分枝成分Yは、イミノ酢酸、
N-カルボキシメチル-β-アラニン、3(2-カルボキシエチルアミノ)プロパン酸、
4,4-ビス(N,N-二酪酸)を含む群から選択されるイミノ酸である。
ノ酸を含む群から選択され、より好ましくは、イミノ酸は、α-イミノ酸、β-イミノ酸
および環状イミノ酸を含む群から選択される。特に好ましい分枝成分Yは、N-(2-ア
ミノエチル)グリシン、N-(5-アミノペンチル)-グリシンを含む群から選択される
イミノ酸である。
ノ酸を含む群から選択され、より好ましくは、イミノ酸は、α-イミノ酸、β-イミノ酸
および環状イミノ酸を含む群から選択される。特に好ましい分枝成分Yは、4-アミノ-
3-ピロリジンカルボキシル酸、3-アミノ-プロリンおよび4-アミノ-プロリンを含
む群から選択される。
ノ酸を含む群から選択され、より好ましくは、イミノ酸は、α-イミノ酸、β-イミノ酸
および環状イミノ酸を含む群から選択される。特に好ましい分枝成分Yは、2,3-ジカ
ルボキシピロリジン、およびピロリジン-2,4-ジカルボン酸を含む群から選択される
。
ミノ酸であり、好ましくは、このアミノ酸内で剛性および配向が改変され得る。この種の
アミノ酸は、一般的に、次式
配置され得ることは、当業者には認識されよう。したがって、実施形態において、芳香族
アミノ酸は、上記の一般式においてメタ位に示した2つの置換がパラ位またはオルト位の
いずれかに配置されているものであり得る。特に好ましい分枝成分Yは、3,5-ジアミ
ノ安息香酸および3,5-ビス-アミノメチル-安息香酸を含む群から選択される。
族アミノ酸であり、好ましくは、このアミノ酸内で剛性および配向が改変され得る。この
種のアミノ酸は、一般的に、次式
配置され得ることは、当業者には認識されよう。したがって、実施形態において、芳香族
アミノ酸は、上記の一般式においてメタ位に示した2つの置換がパラ位またはオルト位の
いずれかに配置されているものであり得る。特に好ましい分枝成分Yは、5-アミノイソ
フタル酸である芳香族アミノ酸である。
3,5-トリアジナン、プロパン-1,2,3-トリアミン、1,3,5-トリアミノベ
ンゼン、ジエチレントリアミン、3,3’ジアミノプロピルアミン、およびビス(ヘキサ
メチレン)トリアミンを含む群から選択される。
は、1,3,5-ベンゼントリカルボン酸、1,2,3-ベンゼントリカルボン酸および
1,2,4-ベンゼントリカルボン酸、1,3,5-ベンゼントリ酢酸およびクエン酸を
含む群から選択される。
本発明のコンジュゲートの実施形態において、コンジュゲートは第3のアダプター成分
AD3を含む。好ましくは、第3のアダプター成分AD3は連結を介在するか、または分
枝成分Yとエフェクター成分との間の連結を確立する。あるいは、第3のアダプター成分
AD3は連結を介在するか、または第2の標的化成分TM2とエフェクター成分EMとの
間の連結を確立する。またこの連結は、AD3連結として本明細書で言及されている。実
施形態において、AD3連結は、アミド結合、スルホンアミド結合、尿素結合、チオ尿素
結合、チオエーテル結合、エーテル結合、カルバメート結合、アミン結合、トリアゾール
結合、オキシム結合、ヒドラゾン結合、ジスルフィド結合、ピラジン結合およびジヒドロ
-ピラジン結合を含む群から選択されるものである。好ましくは、AD3連結は、アミド
結合、尿素結合、チオ尿素結合およびアミン結合を含む群から選択される連結である。
分Yは、AD3連結を形成させることができる第3のアダプター成分AD3の第1の反応
基に相補的である反応基を含む。あるいは、AD3連結の確立のため、第3のアダプター
成分AD3は第1の反応基を含み、第2の標的化成分TM2は、第3のアダプター成分A
D3の第1の反応基に相補的である反応基を含む。
ボン酸、活性化カルボン酸、クロロ、ブロモ、ヨード、スルフヒドリル、ヒドロキシル、
スルホン酸、活性化スルホン酸、メシレートまたはトシレートのようなスルホン酸エステ
ル、Michaelアクセプター、トランスシクロオクテンのような歪みアルケン、イソ
シアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、アミノオキシ、ヒドラジド、ヒ
ドラジン、アジド、アルキンおよびテトラジンを含む群から選択される。
アミノ、カルボン酸、活性化カルボン酸、クロロ、ブロモ、ヨード、スルフヒドリル、ヒ
ドロキシル、スルホン酸、活性化スルホン酸、メシレートまたはトシレートのようなスル
ホン酸エステル、Michaelアクセプター、トランスシクロオクテンのような歪みア
ルケン、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、アミノオキシ、ヒ
ドラジド、ヒドラジン、アジド、アルキンおよびテトラジンを含む群から選択される。
YおよびEMおよびR9は、本明細書で定義したとおりであり;
Lin4は、-CO-、-NR10-、-CO-NR10-、-CS-NR10-、-
CH2-および直接結合を含む群から選択され;
R10は水素および(C1~C4)アルキルからなる群から選択され;また、
Lin5は、-CO-、-S-、-NR10-、-CO-NR10-、-CS-NR1
0-、-O-、-CH2-、-SO2-、-スクシンイミド-、-CH2-CO-NR1
0-、-C=C-(例えば、トリアゾールの場合)、=N-O-、=N-N-、=N-N
-CO-、-N=N-N-(例えば、トリアゾールの場合)、-HC=および-R3C=
(オキシムおよびヒドラゾンの場合)を含む群から選択され;
R10は水素および(C1~C4)アルキルからなる群から選択される]
の角括弧内に示されたものである。
的には好まれる。エフェクター成分がタンパク質である場合、好ましい反応基はスルフヒ
ドリルおよびアミノである。
ましい構造が第3のアダプター成分AD3に適用される。
ている追加のビルディングブロック成分[W]cを含む。このビルディングブロック成分
は、2つの実体の最適な間隔を提供することができ、または2つの実体を互い離れさせる
ことができる化学変化を起こしやすい連結をさらに供給することができる。化学変化を起
こしやすい連結としては、加水分解性基、光開裂性基、酸易変性成分、塩基易変性成分、
および酵素解裂性基が挙げられる。
10個のアミノ酸からなるペプチドであり、アミノ酸は、天然アミノ酸および非天然アミ
ノ酸の群から独立して選択される。ビルディングブロック成分[W]cにおいて、したが
って第3のアダプター成分AD3の実施形態において使用されるアミノ酸はとしては、限
定するものではないが、α-アミノ酸、およびアミノとカルボン酸基がさらに離れて配置
されているアミノ酸、例えば、β-アミノ酸、γ-アミノ酸、δ-アミノ酸、ε-アミノ
酸およびω-アミノ酸などが挙げられる。いかなる場合においても、アミノ酸は、環状で
あってもよいし直鎖状であってもよい。立体中心を有するアミノ酸の場合、すべての立体
異性体を使用することができる。このアダプター成分の例示的な例は、式(85):
Y、EM、R9およびLin5は、本明細書で定義したとおりであり;
[W]cは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、α-アミノ酸、およびアミノとカルボン
酸基がさらに離れて配置されているアミノ酸、例えば、β-アミノ酸、γ-アミノ酸、δ
-アミノ酸、ε-アミノ酸およびω-アミノ酸を含む群から独立して選択される、アミノ
酸または10個以下のアミノ酸からなるペプチドであり、
cは、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10の整数であり、
分枝成分Yへの連結はアミドである]
の角括弧内に示されたものである。
ロテアーゼを含む、1つまたは複数の酵素によって酵素的に切断され、エフェクター成分
(-EM)を遊離させることができる。
a)ジペプチド:-Phe-Lys-、-Ala-Lys-、-Val-Lys-、-
Val-Cit-、-Phe-Cit-、-Ile-Cit-、-Leu-Cit-、-
Trp-Cit-、-Phe-Ala-、および-Phe-Arg-;
b)トリペプチド:-Phe-Phe-Lys-、-Val-Phe-Lys-、およ
び-Gly-Phe-Lys-;
c)テトラペプチド:-Gly-Phe-Leu-Gly(配列番号22)、および-
Ala-Leu-Ala-Leu-(配列番号23)
に示したような例示的な酵素的に切断可能な配列を含む。
切断に関するそれらの選択性において設計され最適化され得る。一実施形態において、[
W]cは、その切断がカテプシンB、CおよびD、またはプラスミンプロテアーゼによっ
て触媒されるものである。
る。
プチドを含む。
本明細書でより詳細に開示されているとおり、エフェクター成分は、エフェクターを含
む、または含み得る成分であり、エフェクターは、好ましくは、診断上有効な薬剤、治療
上有効な薬剤、診断上有効な薬剤および治療上有効な薬剤の両方に適切な薬剤、ならびに
診断上有効な薬剤および治療上有効な薬剤の組み合わせからなる群から選択される。言い
かえれば、エフェクター成分は、本発明のコンジュゲートによって既に複合体形成されて
いるか、または本発明のコンジュゲートに共有結合されているエフェクターであってよく
、こうした複合体形成または結合は、好ましい実施形態において、[アクセプター-エフ
ェクター]の構造によって実現される。あるいは、本発明のコンジュゲートは、エフェク
ターと容易に反応することができる。したがって、本発明の実施形態において、エフェク
ター成分は、エフェクター、アクセプター、または-[アクセプター-エフェクター]で
ある。
合は、アミド(アミド結合ともいう)、アルキルアミン(アルキルアミン結合ともいう)
、尿素(尿素結合ともいう)、エーテル(エーテル結合ともいう)、チオエーテル(チオ
エーテル結合ともいう)、チオ尿素(チオ尿素結合ともいう)およびカルバミン酸塩(カ
ルバミン酸塩結合ともいう)を含む群から選択される。
用されるか、本発明のコンジュゲート中に存在し、本発明のコンジュゲート、好ましくは
式(1)の本発明のコンジュゲートへのエフェクターの連結を介在する成分である。
存在する場合、第3のアダプター成分AD3に、または、存在する場合、分枝成分Yのい
ずれかに共有結合を形成し得る、すなわち、エフェクターの結合または複合体形成をし得
る官能基を含む。こうした官能基は、好ましくは、アミノ、カルボン酸、活性化カルボン
酸、クロロ、ブロモ、ヨード、スルフヒドリル、ヒドロキシル、メシレートまたはトシレ
ートなどのスルホン酸エステル、Michaelアクセプター、イソシアネート、イソチ
オシアネート、アルデヒドおよびケトンを含む群から選択される。
連結されるか、または、こうしたアクセプターが存在する場合、アクセプターにより、第
3のアダプター成分AD3もしくは分枝成分Yのいずれかに連結されることは本発明の範
囲内である。こうしたアクセプターは、とりわけキレート剤である。それらの一実施形態
において、本発明の化合物は、金属、好ましくはキレート剤によってキレート化されてい
る放射遷移金属を有している。別の実施形態において、本発明の化合物は、キレート剤に
よってキレート化される金属を含まないキレート剤を有する。
した任意のそれぞれの成分は、個別に独立して、前記表に示した他の任意のそれぞれの成
分と組み合わせることができることは、本発明の範囲内である。その限りにおいて、こう
した組み合わせから生じるあらゆる置き換えは、個別に列挙した形態で本明細書に開示さ
れている本発明のコンジュゲートの実施形態を構成する。
きるキレート相互作用の可能な形態は、当業者に公知であり、それぞれの事例、構造およ
び用途は、例えば、Wadasら(Wadas et al.,Chem.Rev.,2
010,110,2858-2902)とその中に引用されている文献に記載されている
。
族化合物、例えば、酸素、窒素硫黄原子によって場合により置換されていてもよいインド
ールまたはベンゼンを含む。
分を置換している放射性ハロゲンを有する。別の実施形態において、本発明の化合物は、
この芳香族成分に結合されているハロゲンを含まない芳香族成分を有する。
れぞれの処置される疾患および診断される疾患と、それぞれ、処置および診断されるそれ
ぞれの患者および患者群の特殊事情を考慮に入れて選択されることは、当業者には認識さ
れよう。
放射性崩壊は、電離粒子を放出することにより(電離放射線)不安定な原子の原子核がエ
ネルギーを失うプロセスである。異なる種類の放射性崩壊がある。崩壊、またはエネルギ
ーの損失は、親放射性核種と呼ばれるある種の核を有する原子が異なる状態の核を有する
原子に変換するか、または異なる数の陽子と中性子を含む別の核に変換する時に生じる。
これらの生成物のどちらかは娘核種と称される。いくつかの崩壊において、親および娘は
異なる化学元素であり、したがって、崩壊プロセスは核変換(新しい元素の原子の生成)
をもたらす。例えば、放射性崩壊は、アルファ崩壊、ベータ崩壊およびガンマ崩壊であっ
てもよい。核がアルファ粒子(ヘリウム核)を放出する場合、アルファ崩壊が生じる。こ
れは核子を放射する最も一般的なプロセスであるが、稀な種類の崩壊においては、核は、
(クラスター崩壊と呼ばれるプロセスにおいて)陽子、または他の元素の特定の核を放出
することができる。ベータ崩壊は、核が、中性子に陽子を変更するプロセス、またはその
逆のプロセスにおいて、電子(β--崩壊)または陽電子(β+-崩壊)およびニュート
リノの種を放出する時、生じる。一方、変換を生じない放射性崩壊プロセスが存在する。
励起核のエネルギーはガンマ崩壊におけるガンマ線として放射される可能性があり、また
は、内部変換と呼ばれるプロセスで励起核との相互作用によって軌道電子を放出するため
に使用され得る。
のために使用することができる。
能にする半減期を有する。詳しくは、半減期は30分から7日間の間である。より詳しく
は、半減期は2時間から3日間の間である。
能にする崩壊エネルギーおよび放射範囲を有する。
れる。詳しくは、放射性核種はGMP品質で利用可能である。
または治療医療用途に適合する。詳しくは、娘核種は、本発明の化合物に化学的に結合さ
れたままであるか、複合体を形成したままであり、有毒ではない。さらに、娘核種は、診
断医療または治療医療用途に干渉することはなく、さらには診断医療または治療医療用途
を支援できるように安定性があるか、さらに崩壊される。
射性核種は、金属キレート剤と複合体を形成し、画像診断用の放射性金属キレート剤に結
びつくのに適する。しかし、放射性核種がまた本発明の化合物に直接結合され得ることは
、当業者には認識されよう。好ましくは、放射性同位体は、18F、110In、113
mIn、114mIn、99mTc、67Ga、52Fe、59Fe、68Ga、111
In、97Ru、203Pb、62Cu、64Cu、67Cu、51Cr、51Mn、5
2mMn、55Co、57Co、58Co、72As、75Se、157Gd、120I
、123I、124I、125I、131I、75Br、76Br、77Br、89Zr
、82mRb、83Sr、86Y、94mTc、169Yb、197Hg、201Tl、
および82Brを含む群から選択される。より好ましくは、放射性金属は、99mTc、
67Ga、68Ga、111In、89Zrおよび123Iを含む群から選択される。さ
らにより好ましくは、放射性金属は111Inおよび89Zrである。しかし、また、前
記放射性金属の使用は画像診断目的に限定されず、診断、治療およびセラグノスティクス
におけるそれらの使用を包含することは、当業者には認識されよう。
射性核種は、金属キレート剤と複合体を形成し、放射線療法用の放射性金属キレート剤に
結びつくのに適する。しかし、放射性核種がまた本発明の化合物に直接結合され得ること
は、当業者には認識されよう。好ましくは、放射性同位体は、32P、33P、47Sc
、58Co、59Fe、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、75Se、77As
、80mBr、89Sr、89Zr、90Y、99Mo、103mRh、105Rh、1
09Pd、109Pt、111Ag、111In、119Sb、121Sn、127Te
、125I、123I、129I、131I、142Pr、143Pr、149Pm、1
51Pm、152Dy、153Sm、159Gd、161Tb、161Ho、166Ho
、166Dy、169Er、169Yb、175Yb、172Tm、177Lu、177
mSn、186Re、188Re、189Re、188Rd、189mOs、192Ir
、194Ir、198Au、199Au、211At、211Pb、212Pb、211
Bi、212Bi、213Bi、215Po、217At、219Rn、221Fr、2
23Ra、225Ac、227Th、255Fmを含む群から選択される。より好ましく
は、放射性同位体は、111In、177Lu、89Zr、67Ga、68Ga、67C
u、64Cuおよび90Yを含む群から選択される。より好ましくは、放射性金属は11
1In、90Yおよび177Luを含む群から選択される。しかし、前記放射性金属の使
用は画像診断目的に限定されず、診断、治療およびセラグノスティクスにおけるそれらの
使用を包含することは、当業者には認識されよう。
ィクスのために本発明の化合物に結合される場合、使用可能な放射性ハロゲン、例えば、
ヨウ素および臭素のアイソトープである。好ましい実施形態において、放射性ハロゲンは
、本発明の化合物に直接結合される。
らびに90Y、153Smおよび177Luなどの治療に使用される好ましい放射性核種
は、ランタニドとして知られている元素の分類からの三価カチオンである。この分類の典
型的な放射性金属としては、アイソトープの90イットリウム、111インジウム、14
9プロメチウム、153サマリウム、166ジスプロシウム、166ホルミウム、175
イッテルビウムおよび177ルテチウムが挙げられる。これらの金属およびランタノイド
系列の他の金属はすべて、それらが+3の酸化状態のままで、酸素/窒素ドナー原子など
のハードドナー原子を有するリガンドにキレートを形成されることが多いという点で、非
常によく似た化学的特性を有する。
た場合、疾患の処置および/または診断に有用である。
、キレート剤は本発明の化合物のアクセプターの一部であり、キレート剤は、例えばリン
カーによって、本発明の化合物に直接的または間接的に結合される。好ましいキレート剤
は金属キレート剤であり、金属キレート剤は、好ましくは少なくとも1つの放射性金属を
含む。少なくとも1種以上の放射性金属は、好ましくは、診断および/または治療での使
用において有用であるか、適しており、また、より好ましくは、画像診断および/または
放射線療法において有用であるか、適している。
ト剤は、原則的に、当業者に公知である。様々のそれぞれのキレート剤が利用可能であり
、例えば、参照によって本明細書に組み入れられる、Banerjee et al.(
Banerjee et al.,Nucl.Med.Biol.,2005,32,1
-20およびその中の参考文献、Wadas et al.,Chem.Rev.,20
10,110,2858-2902およびその中の参考文献)によって概説されている。
こうしたなキレート剤は、限定するものではないが、US5,367,080A、US5
,364,613A、US5,021,556A、US5,075,099A、US5,
886,142Aに開示されている、直鎖ピリジン、大環状ピリジン、テトラピリジン、
N3S、N2S2およびN4キレート剤;US5,720,934に開示されている、H
YNIC、DTPA、EDTA、DOTA、TETA、ビスアミノビスチオール(BAT
)系キレート剤;開示されている(Doulias et al.,Free Radi
c.Biol.Med.,2003,35,719-728)デスフェリオキサミン(D
FO)を挙げることができ、すべての文献は、参照によりそれらの全体を本明細書に組み
入れるものとする。
ている。例えば、2-ヒドラジノニコチンアミド(HYNIC)は、99mTcおよび1
86、188Reを導入するためのコリガンドの存在下で広く使用されてきた(Schw
artz et al.,Bioconj.Chem.,1991,2,333-336
;Babich et al.,J.Nucl.Med.,1993,34,1964-
1970;Babich et al.,Nucl.Med.Biol.,1995,2
225-30);111Inと複合体を形成するためのDTPAは、Covidienか
ら販売されているOctreoscan(登録商標)で使用されており、いくつかの修飾
型が文献に記載されている(Brechbiel et al.,Bioconj.Ch
em.,1991,2,187-194;Li et al.,Nucl Med.Bi
ol.,2001,28,145-154);放射線療法用途のDOTA型キレート剤は
、Tweedleら(米国特許第4,885,363号)により開示されている;三価ア
イソトープ金属とキレートを形成する他のポリアザ大環状分子は、Maecke et
al.,Bioconj.Chem.,2002,13,530-541により記載され
ている;また、99mTc-N4-キレート剤などのN4-キレート剤は、CCK-2受
容体を標的とするミニガストリンの場合のペプチド標識に使用されてきた(Nock e
t al.,J.Nucl Med.,2005,46,1727-1736)。
、または五価金属およびそれに近い類似体用の金属キレート剤である。この分類の多くの
金属キレート剤は、WO2009/109332A1により開示されている。
A、TETA、EDTA、NODAGA、NODASA、TRITA、CDTA、BAT
、DFOおよびHYNIC系キレート剤およびそれらに近い類似体を含む群から選択され
る。この場合、
DOTAは1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸を
表し、
NOTAは1,4,7-トリアザシクロノナン三酢酸を表し、
DTPAはジエチレントリアミン五酢酸を表し、
TETAは1,4,8,11-テトラアザシクロドデカン-1,4,8,11-四酢酸を
表し、
EDTAはエチレンジアミン-N,N’-四酢酸を表し、
NODAGAは1,4,7-トリアザシクロノナン-N-グルタル酸-N’,N”-二酢
酸を表し、
NODASAは1,4,7-トリアザシクロノナン-1-コハク酸-4,7-二酢酸を表
し、
TRITAは1,4,7,10テトラアザシクロトリデカン-1,4,7,10-四酢酸
を表し、
CDTAはtrans-1,2-ジアミノシクロヘキサン-N,N,N’,N’-四酢酸
を表し、
DFOはキレート剤のデスフェラールまたはデスフェリオキサミンの分類群を表し、化学
名の非限定例はN-[5-({3-[5-(アセチル-ヒドロキシ-アミノ)-ペンチル
カルバモイル]-プロピオニル}-ヒドロキシ-アミノ)-ペンチル]-N’-(5-ア
ミノ-ペンチル)-N’-ヒドロキシ-スクシンアミドであり、
BATはキレート剤のビスアミノビスチオール群を表し、化学名の非限定例は1-[2-
(2-メルカプト-2-メチル-プロピルアミノ)-エチルアミノ]-2-メチル-プロ
パン-2-チオールであり、
HYNICは6-ヒドラジノ-ニコチン酸を表す。
これらの化学構造は以下のとおりである。
、TETA-DFOおよびHYNIC系のキレート剤、ならびにそれらの近似類似体を含
む群から選択される。
名した。
子質量数(xxx)に、金属(Metal)の原子記号が直接続き、括弧内の親の非複合
体形成化合物の式の数(YY)からハイフンによって区切られている;Lu-(12)は
、例えば、式(12)の化合物のキレート剤と複合体形成されているルテチウムを意味し
、111In-(12)は、例えば、式(12)の化合物のキレート剤と複合体形成され
ている111インジウムを意味する。
レントリアミン五酢酸およびポリアザ-ポリカルボキシレート大環状分子、例えば、DO
TA(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸)、な
らびにそれらの近似類似体を含む群から選択される。
、DOTAまたはEDTAである。
たは適しているかにかかわらず、使用することができることは、当業者には認識されよう
。こうした原則は、例えば、国際特許出願WO2009/109332A1において概説
されている。
成分とも呼ばれる、治療上有効なまたは治療上効果のある薬剤にコンジュゲートされる。
治療エフェクター成分は、抗増殖剤、抗遊走剤、抗血管新生剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒
性薬剤、抗血栓剤、抗炎症剤、抗炎症剤、抗凝固剤、抗細菌剤、抗ウィルス剤および/ま
たは抗真菌剤であってよく、抗増殖物質、抗遊走物質、抗血管新生物質、細胞増殖抑制物
質および/または細胞毒性物質、ならびに、抗増殖特性、抗遊走特性、抗血管新生特性、
細胞増殖抑制特性および/または細胞毒性特性を有する核酸、小分子、アミノ酸、ペプチ
ド、タンパク質、炭水化物、脂質、糖タンパク質、グリカンまたはリポタンパク質が好ま
しい。
増感剤もしくは増幅剤であってもよく、またはこうした増感剤を含有していてもよい。
び/または細胞増殖抑制剤である。
含む。細胞増殖抑制剤は、細胞の成長および増殖を阻害または抑制するあらゆる薬剤を含
む。細胞毒性化合物および/または細胞増殖抑制化合物、すなわち、細胞毒特性および/
または細胞増殖抑制特性を有する化学化合物として、アルカロイド(Moudi et
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-205;Matsuo et al.,Curr Pharm Des,2012,1
8,2416-2419)が使用され得る。細胞毒性薬剤および/または細胞増殖抑制剤
は、1つまたは複数のこれらのカテゴリーにのみ属し得る。
。
プロカインおよびテトラカインが挙げられる。
。
ファミド、L-サルコリシン、フェニルアラニンマスタード、カルボプラチン、シスプラ
チン、オキサリプラチン、カルマスティン(またはBCNU、ビス-クロロエチルニトロ
ソ尿素)、アルキルスルホネート、アルトレタミン、CC-1065の類似体または誘導
体、ブスルファン、カルボコン、カルマスティン、CC-1055(別名ラケルマイシン
(rachelmycin))、クロラムブチル、メクロレタミン(chloretha
mine)、シクロホスファミド、ダカルバジン、ジブロモマンニトール、デュオカルマ
イシンA、デュオカルマイシンSA、エストラムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、マ
ンノスルファン、メクロレタミン、メルファラン、ニムスチン、ラニムスチン、セムスチ
ン、ストレプトゾシン、ストレプトゾトチン、テモゾロミド、テトラエチレンペンタミン
(Tetraethylenpentamin)(ThioTEPA)、トレオスルファ
ン、トリアゼン、トリアジクオンおよびトロフォスファミドが挙げられる。
る。
マイド、2-メトキシエストラジオール、血管形成抑制ステロイド+ヘパリン、カルボキ
シアミドトリアゾール、軟骨由来血管新生阻害因子、CM101、エンドスタチン、IF
N-α、イトラコナゾール、リノマイド、血小板因子-4、プロラクチン、ラニビズマブ
、SU5416、スラミン、タスキニモド(tasquinimod)、テコガラン、テ
トラチオモリブダート、TNP-470(フマギリンの類似体)、VEGFRアンタゴニ
スト、αVβ3阻害剤、2C3、ABT-510、AEE788、AMG706、アンギ
オスタチン、AS1404、AVE8062A、BAY 43-9006、BMS 27
5291、CDP-791、コンブレタスタチン、EMD12194(シレンジタイド)
、EP-7055、G013736、GW786034、IMC-1121B、マリマス
タット、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、Medi-522、ネオバスタット
、P-547,632、プリノマスタット、PTK-787、SU11248(スニチニ
ブ)、VEGF-Trap、ZD6126、およびZD6474が挙げられる。
である。
よびバルルビシンが挙げられる。
イシンD、アムサクリン、アンスラマイシン(AMC)、カリケアマイシンγ1、ダクチ
ノマイシン(以前はアクチノマイシン)、エスペラミシン、グラミシジンD、ミトラマイ
シン、マイトマイシンC、プリカマイシン、ピューロマイシン、ネオカルチノスタチン(
neocarcinostatin)、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシ
ンが挙げられる。
れる。
シチジン、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、デシタビン、ゲムシタビン、ロイ
コボリン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ペント
スタチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、チオグアニン、5-フルオロウラシル、
デカルバジン(decarbazine)、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン(
thioguanin)、アラビノシッド、アザチオプリン、シトシン、フルダラビン、
フルオロウラシル、テガフールおよびチオグアニンが挙げられる。
ンである。
ラギリ(Aleurites fordii)タンパク質、アロリン、α-サルシン、C
3毒素、コレラ毒素、クロチン、クルシン、ジアンチンタンパク質、ジフテリア毒素、エ
ノマイシン毒素、ゲロニン、LT毒素、ミトゲリン、モデシン、モデシンA鎖、モモルデ
ィカ・チャランチア(momordica charantia)阻害剤、百日咳毒素、
フェノマイシン、アメリカヤマゴボウ(Phytolacca americana)タ
ンパク質(PAPI、PAPIIおよびPAP-S)、シュードモナス(Pseudom
onas)エンドトキシン、シュードモナスエキソトキシン、レストリクトシン、リボヌ
クレアーゼ(RNase)、リシン毒素(例えば、リシンAまたは脱グリコシル化リシン
A鎖毒素)、サボンソウ(sapaonaria officinalis)阻害剤、サ
ポリン、志賀毒素、志賀様毒素(SLT-I、SLT-II、SLT-IIV)、ダイズ
ボウマン-バークプロテアーゼ阻害剤、ブドウ球菌腸毒素A、および破傷風毒素が挙げら
れる。
る。
ピロンが挙げられる。
。
る。
は、限定するものではないが、モノメチルアウリスタチンEおよびモノメチルアウリスタ
チンFが挙げられる。
である。
チゾン、チキソコルトールピバレート、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンおよびプ
レドニゾンが挙げられる。
である。
ン、カルゼレシン、CC-1065、デュオカルマイシンA、デュオカルマイシンB1、
デュオカルマイシンB2、デュオカルマイシンC1、デュオカルマイシンC2およびデュ
オカルマイシンDが挙げられる。
る。
。
ヒドロテストステロン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、ブセレリン、酢酸シプ
ロテロン、フルタミド、ホルメスタン、ホスフェストロール(エストロゲン)、ロイプロ
レリン、トリプトレリン、アビラテロン、デガレリクス、ビカルタミド、ニルタミド、エ
キセメスタン、レトロゾール、タモキシフェン、プレドニゾン、フルベストラントおよび
トレミフェンが挙げられる。
トカイン、抗体またはシグナル伝達物質である。
ではないが、アンセスチムTNFα、CD40L、Flt3リガンド、G-CSF、GM
-CSF、IFNa、IFNb、IFNg、IL-10、IL-12、IL-15、IL
-18、IL-2、IL-23、IL24、IL-27、IL-28a、IL-28b、
IL-29、IL-4、IL-6、IL-7、KGF、レバミソール、幹細胞刺激因子お
よびアルデスロイキンが挙げられる。
パク質が挙げられる。
る。
、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、テ
ムシロリムス、GDC-0068、コビメチニブ、GDC-0973、ピクチリシブ、G
DC-0032、パゾパニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ(インライタ)およびパゾパ
ニブ(ヴォトリエント)が挙げられる。
。
A、エポチロンB、エポチロンD、DJ-927、コルヒチン、サイトカラシンB、ビン
ブラスチン、パクリタキセル、ポドフィロトキシン誘導体、アンサマイトシン(Asam
mitocin)、CLIP、パクリタキセル誘導体、マイタンシン、メルタンシン、ノ
コダゾール、リゾキシン、硫酸ビンブラスチン、ドラスチン、ビノレルビン、ビンクリス
チンおよびビンデシンが挙げられる。
である。
ズマブ(MabCampath(登録商標))、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチ
ンおよびジェムツツマブオゾガミシン、イブリツモマブ、オファツムマブ、パニツムマブ
、リツキシマブ、トシツモマブおよびトラスツズマブが挙げられる。
細胞増殖抑制物質である。
酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、デニロイキンジフチトックス、フィルグラスチム、L-ア
スパラギナーゼ、レナリドミド、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ジヒドロキ
シアントラシンジオン、DNase I、エチジウムブロマイド、マガイニン2、P18
、ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン、GDC-0199/ABT-19
9、5’-デオキシ-5-フルオロウリジン、9-アミノカンプトテシン、アメタントロ
ン、ベンダムスチン、バイオリムスA9、カリケアマイシン、ヒドロキシカルバミド(ヒ
ドロキシ尿素)、メイタンシノイド、miltefosine(登録商標)、ミトポドジ
ド、オキサザホスホリン、プロプラノロール、ラパマイシン(シロリムス)、ロドマイシ
ンD、トポテカン(トポイソメラーゼ-I阻害剤)、ビンカアルカロイドおよびテニポシ
ドが挙げられる。
、トレチノイン(Tretinonin)およびアリトレチノインが挙げられる。
ドセタキセルおよびそれらの誘導体が挙げられる。
害剤である。
、トポテカン、カンプトテシンおよびテニポシドが挙げられる。
ュゲートされる。検出可能な色素は、内因性フルオロフォア(Thekkek et a
l.,World J Gastroenterol,2011,17,53-62;P
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;Roberts et al.,J Invest Surg,2013,26,28
3-293)、ローダミン(Gluckman et al.,Cancer Trea
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3-312;Leijon et al.,Mol Aspects Med,2006
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cancer Agents Med Chem,2008,8,280-291;Se
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ンテン(Roberts et al.,J Invest Surg,2013,26
,283-293;Kudo et al.,J Antibiot(Tokyo),2
011,64,123-132;Paiva et al.,Curr Med Che
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-91;Yang et al.,Eur J Med Chem,2009,44,1
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iochem Soc Trans,2007,35,1347-1351;Smith
et al.,Br J Biomed Sci,2011,68,158-166)
、アントラキノン(Limtrakul, Adv Exp Med Biol,200
7,595,269-300;Braumann et al.,Mini Rev M
ed Chem,2008,8,421-428)、ナフタルイミド(Lee et a
l.,J Am Chem Soc,2012,134,12668-12674;Sc
utaru et al.,Bioconjug Chem,2010,21,2222
-2226;Seliga et al.,Mol Biol Rep,2013,40
,4129-4137)、アザ[18]アンヌレン(Tanpure et al.,B
ioorg Med Chem,2013,21,8019-8032;Zhang,
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abase(MICAD),2004)、ポルフィン(Berg et al.,Bio
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-396;Takemura et al.,Photochem Photobiol
,1994,59,366-370)、金属-リガンド-複合体(Brancaleon
et al.,Lasers Med Sci,2002,17,173-186;G
upta et al.,Nat Prod Rep,2011,28,1937-19
55;Munaron et al.,Technol Cancer Res Tre
at,2008,7,335-339)、スクアライン(Avirah et al.,
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ri Devi et al.,J Photochem Photobiol B,2
008,92,153-159)、8-ヒドロキシキノリン-誘導体(Lin et a
l., Photochem Photobiol,1995,62,528-534)
、ポリメチン(James et al.,Theranostics,2013,3,
692-702;James et al.,Theranostics,2013,3
,703-718;Toutchkine et al.,Org Lett,2007
,9,2775-2777)、ナノクリスタル(Young et al.,Ann B
iomed Eng,2012,40,438-459;Cheng et al.,C
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パク質(Weiss et al.,Theranostics,2013,3,76-
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ndia-Herrero et al.,Trends Plant Sci,201
3,18,334-343)、ペリレン(Saw et al.,Cancer Let
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,17-26; discussion 26-32;Selbo et al.,Tu
mour Biol,2002,23,103-112;Jia et al.,Cur
r Drug Metab,2012,13,1119-1122)、アップコンバージ
ョン色素(Xu et al.,Biomaterials,2011,32,9364
-9373;Jiang et al.,J R Soc Interface,201
0,7,3-18;Wang et al.,Analyst,2010,135,18
39-1854)、およびジケトピロロピロール(diketopyrolopyrol
es)(Shinohara et al.,Anticancer Drugs,20
10,21,228-242;Dervan et al.,Curr Opin St
ruct Biol,2003,13,284-299;Bailly, Curr M
ed Chem Anticancer Agents,2004,4,363-378
)であってよい。
剤もしくは増幅剤であってもよく、またはこうした増感剤を含有していてもよい。
2Ir(CS)2、(E)-スチルベン、(Z)-スチルベン、1,1-ジエチル-4,
4-カルボシアニンヨージド、1,2-ジフェニルアセチレン、1,4-ジフェニルブタ
ジエン、1,6-ジフェニルヘキサトリエン、1-アニリノナフタレン-8-スルホン酸
、1-クロロ-9,10-ビス(フェニルエチニル)アントラセン、2,7-ジクロロフ
ルオレセイン、2,3-ジアミノナフタレン、2,5-ジフェニルオキサゾール、2-ク
ロロ-9,10-ビス(フェニルエチニル)アントラセン、2-クロロ-9,10-ジフ
ェニルアントラセン、2-ジ-1-ASP、2-ドデシルレソルフィン、2-メチルベン
ゾオキサゾール、3,3-ジエチルチアジカルボシアニンヨージド、4-ジメチルアミノ
フェニルアゾフェニル、4-ジメチルアミノ-4-ニトロスチルベン、5(6)-カルボ
キシフルオレセイン、5(6)-カルボキシナフトフルオレセイン、5(6)-カルボキ
シテトラメチルローダミンB、5-(および-6)-カルボキシ-2’,7’-ジクロロ
フルオレセイン、5-(および-6)-カルボキシ-2,7-ジクロロフルオレセイン、
5-(N-ヘキサデカノイル)アミノエオシン、5,12-ビス(フェニルエチニル)ナ
フタセン、5-クロロメチルフルオレセイン、5-FAM、5-ROX、5-TAMRA
、6,8-ジフルオロ-7-ヒドロキシ-4-メチルクマリン、6-カルボキシローダミ
ン6G、6-HEX、6-JOE、6-JOE、6-TET、7-AAD、7-アミノア
クチノマイシンD、7-ベンジルアミノ-4-ニトロベンゾ-2-オキサ-1,3-ジア
ゾール、7-メトキシクマリン-4-酢酸、8-アニリノナフタレン-1-スルホン酸、
8-ベンジルオキシ-5,7-ジフェニルキノリン、9,10-ビス(フェニルエチニル
)アントラセン、9,10-ジフェニルアントラセン、9-メチルカルバゾール、AAA
、Abberior STAR 440SX、Abberior STAR 470SX
、Abberior STAR 488、Abberior STAR 512、Abb
erior STAR 580、Abberior STAR 635、Abberio
r STAR 635P、AcGFP1、アクリジンオレンジ(Acridine or
ange)、アクリジンオレンジ(Acridine Orange)、アクリジンイエ
ロー、アクリドン、Adams Apple Red680、アディロンダックグリーン
520、アレクサフルオロ350、アレクサフルオロ405、アレクサフルオロ430、
アレクサフルオロ480、アレクサフルオロ488、アレクサフルオロ500、アレクサ
フルオロ514、アレクサフルオロ532、アレクサフルオロ546、アレクサフルオロ
555、アレクサフルオロ568、アレクサフルオロ594、アレクサフルオロ610、
アレクサフルオロ610-R-PE、アレクサフルオロ633、アレクサフルオロ635
、アレクサフルオロ647、アレクサフルオロ660、アレクサフルオロ680、アレク
サフルオロ680-APC、アレクサフルオロ680-R-PE、アレクサフルオロ70
0、アレクサフルオロ750、アレクサフルオロ790、アロフィコシアニン(APC)
、AMCA、AMCA-X、AMCA-X、AmCyan1、アミノクマリン、アミノメ
チルクマリン、アンプレックスゴールド(製品)、アンプレックスレッド試薬、アンプレ
ックスウルトラレッド、アニリノナフタレン、アントラセン、APC-Cy7コンジュゲ
ート、APC-Seta-750、AsRed2、アトー390、アトー425、アトー
430LS、アトー465、アトー488、アトー490LS、アトー495、アトー5
14、アトー520、アトー532、アトー540Q、アトー550、アトー565、ア
トー580Q、アトー590、アトー594、アトー610、アトー612Q、アトー6
20、アトー633、アトー635、アトー647、アトー647、アトー647N、ア
トー647-N、アトー655、アトー665、アトー680、アトー700、アトー7
25、アトー740、アトーMB2、アトーOxa12、アトーRho101、アトーR
ho11、アトーRho12、アトーRho13、アトーRho14、アトーRho3B
、アトーRho6G、アトーThio12、オーラミンO、オーラミン-ローダミン染色
液、Azamiグリーン、アズライト、BBQ650、BCECF、ベンズアントロン、
ベンゼン、ベンゾフェノン、Bex1、BHQ-0、BHQ-1、BHQ-2、BHQ-
3、ビマン、ビフェニル、バーチイエロー580、ビスベンズイミド、ブラックライトペ
イント、BOBO-1、BOBO-3、BODIPY 493/503、BODIPY
499/508、BODIPY 507/545、BODIPY 530/550、BO
DIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/5
89、BODIPY 577/618、BODIPY 581/591、BODIPY
630 650-X、BODIPY 630/650、BODIPY 630/650-
X†、BODIPY 650/655-X†、BODIPY 650/665-X、BO
DIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TMR
-X、BODIPY TR、BODIPY TR-X、BODIPY TR-X Ph7
.0、BODIPY TR-Xファラシジン、BODIPY-DiMe、BODIPY-
フェニル、BODIPY-TMSCC、BO-PRO-1、BO-PRO-3、B-フィ
コエリトリン(BPE)、ブレインボウ、C3-インドシアニン、C3-オキサシアニン
、C3-チアシアニン色素(EtOH)、C3-チアシアニン色素(PrOH)、C54
5T、C5-インドシアニン、C5-オキサシアニン、C5-チアシアニン、C7-イン
ドシアニン、C7-オキサシアニン、カルセイン、カルセインレッド-オレンジ、カルシ
ウムクリムゾン、カルシウムグリーン-1、カルシウムオレンジ、カルコフルオロホワイ
ト2MR、カルボキシSNARF-1 pH6.0、カルボキシSNARF-1 pH9
.0、カルボキシフルオレスセイン、カルボキシフルオレスセインジアセテートスクシン
イミジルエステル、カルボキシフルオレスセインスクシンイミジルエステル、カルボキシ
ナフトフルオレセイン、カルボキシ-ローダミン6G、5-アイソマー、カルボキシ-ロ
ーダミン6G、6-アイソマー、カルボキシ-X-ローダミン、5-アイソマー、カルボ
キシ-X-ローダミン、6-アイソマー、カスケードブルー、カスケードイエロー、キャ
ッツキルグリーン540、CBQCA、セルマスク(CellMask)オレンジ、セル
トレイス(CellTrace)BODIPY TRメチルエステル、セルトレイスカル
セインバイオレット、CellTrace(商標)ファーレッド、セルトラッカーブルー
、セルトラッカーレッドCMTPX、セルトラッカーバイオレットBMQC、セルリアン
、CF405M、CF405S、CF488A、CF543、CF555、CFP(Ca
mpbell Tsien 2003)、CFSE、CF(商標)350、クロロフィル
A、クロロフィルB、CHOxAsH-CCXXCC、クロメオ(Chromeo)48
8、クロメオ494、クロメオ505、クロメオ546、クロメオ642、クロモマイシ
ンA3、クロモマイシンA3、シトリン、CM-H2DCFDA、クマリン、クマリン1
、クマリン30、クマリン314、クマリン334、クマリン343、クマリン6、クマ
リン545T、C-フィコシアニン、クレジルバイオレット過塩素酸塩、クリプトライト
(CryptoLight)CF1、クリプトライトCF2、クリプトライトCF3、ク
リプトライトCF4、クリプトライトCF5、クリプトライトCF6、クリスタルバイオ
レット、クマリン1、クマリン102、クマリン120、クマリン152、クマリン15
3、クマリン307、クマリン6、クマリン153、Cy2、Cy3、Cy3、Cy3.
5、Cy3B、Cy3Cy5 ET、Cy5、Cy5.5、Cy5.5(登録商標)、ア
ミダイト、Cy5.5(登録商標)NHS、Cy7、Cy7(登録商標)NHS、シアニ
ン5カルボン酸、CyPet、CypHeR5、CypHeR5 pH9.15、CyQ
UANT GR、CyTRAKオレンジ、CyTrakオレンジ、ダブシル、ダブシルS
E、DAF-FM、DAMC(Weiss)、D-AMCA、ダンシル、ダンシルカダベ
リン、ダンシルグリシン(ジオキサン)、ダンシル-X、DAPI、ダポキシル、ダポキ
シル(2-アミノエチル)スルホンアミド、ダーククエンチャー、DCFH、DCI、D
CM、DDAO、ディープパープル、DHR、DHR、ジ-8-ANEPPS、DiA、
ジアルキルアミノクマリン、ジブロモビマン、ジクロロトリス(1,10-フェナントロ
リン)ルテニウム(II)クロリド、DiD、ジエチルアミノクマリン、DiI、DiI
C18(3)、ジメトキシベンゼン、ジメチルアミノクマリン、ジメチルアミノナフタレ
ン、DiO、DiOC6、DiR、ダイバーサシアン-FP、ダイバーサグリーン-FP
、dKeima-レッド、DM-NERF pH4.0、DNP-ビオチン、DOCI、
ドキソルビシン、DPP pH-プローブ590-11.0、DPP pH-プローブ5
90-7.5、DPP pH-プローブ590-9.0、ドラゴングリーン、DRAQ5
、DRAQ7、ドロンパ-グリーン、DsRedモノマー、DsRed2(「RFP」)
、DsRed-Express、DsRed-Express T1、DsRed-Ex
press2、dTomato、Dy 350、Dy 405、Dy 415、Dy 4
80 XL、Dy 481 XL、Dy 485 XL、Dy 490、Dy 495、
Dy 505、Dy 505-X、Dy 510 XL、Dy 520 XL、Dy 5
21 XL、Dy 530、Dy 547、Dy 548、Dy 549、Dy 549
P1、Dy 550、Dy 554、Dy 555、Dy 556、Dy 560、Dy
590、Dy 591、Dy 594、Dy 605、Dy 610、Dy 615、
Dy 630、Dy 631、Dy 632、Dy 633、Dy 634、Dy 63
5、Dy 636、Dy 647、Dy 648、Dy 649、Dy 649P1、D
y 650、Dy 651、Dy 652、Dy 654、Dy 675、Dy 676
、Dy 677、Dy 678、Dy 679、Dy 679P1、Dy 680、Dy
681、Dy 682、Dy 700、Dy 701、Dy 703、Dy 704、
Dy 730、Dy 731、Dy 732、Dy 734、Dy 749P1、Dy
750、Dy 751、Dy 752、Dy 754、Dy 776、Dy 777、D
y 778、Dy 780、Dy 781、Dy 782、Dy 831、DY-350
XL、DY-480、DY-480XLメガストークス、DY-485、DY-485X
Lメガストークス、DY-490、DY-490XLメガストークス、DY-500、D
Y-500XLメガストークス、DY-520、DY-520XLメガストークス、DY
-547、DY-549P1、DY-549P1、DY-554、DY-555、DY-
590、DY-590、DY-615、DY-630、DY-631、DY-633、D
Y-635、DY-636、DY-647、DY-649P1、DY-650、DY-6
51、DY-656、DY-673、DY-675、DY-676、DY-680、DY
-681、DY-700、DY-701、DY-730、DY-731、DY-750、
DY-751、DY-776、DY-782、Dye-1041、Dye-28、Dye
-304、Dye-33、Dye-45、DyLight 350、DyLight 4
05、DyLight 488、DyLight 549、DyLight 594、D
yLight 633、DyLight 649、DyLight 680、DyLig
ht 750、DyLight 800、DyLight Fluor、DyQ 1、D
yQ 2、DyQ 3、DyQ 4、DyQ 425、DyQ 505、DyQ 660
、DyQ 661、DyQ 700、E2-クリムゾン、E2-オレンジ、E2-レッド
/グリーン、EBFP、EBFP2、ECF、ECFP、ECL Plus、EGFP、
eGFP(Tsien)、ELF97、エメラルド、イソギンチャク(Entacmae
a quadricolor)由来蛍光性pr...、エンヴィグリーン、エオシン、エ
オシンY、エピココノン、EqFP611、ER-トラッカーブルーホワイト(ER-T
racke Blue-White)DPX、エリトロシン-5-イソチオシアネート、
Eterneon(商標)350/430、Eterneon(商標)350/455、
Eterneon(商標)384/480、Eterneon(商標)393/523、
Eterneon(商標)394/507、Eterneon(商標)480/635、
エチジウムブロマイド、エチジウムホモダイマー-1、エチルエオシン、エチルナイルブ
ルーA、エチル-p-ジメチルアミノベンゾアート、Eu(Soini)、Eu(tta
)3DEADIT、Eu2O3ナノ粒子、EvaGreen、EVOblue-30、E
VOblue(商標)30、EYFP、EYFP、EYFP、FAD、FAM、5-アイ
ソマー、FAM、6-アイソマー、FITC、FlAsH(Adams)、フラッシュレ
ッドEX、FlAsH-CCPGCC、FlAsH-CCXXCC、FlAsH-EDT
2、Fluo-3、Fluo-3、Fluo-4、Fluo-5F、FluoProbe
s、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、フルオレセイン-5-EX、
フルオレセイン-Dibase、フルオレセイン-EX、蛍光画像誘導処置、フルオロエ
メラルド、フルオロジェイド染色剤、Fluorol 5G、FluorX、FluoS
pheresブルー、FluoSpheresクリムゾン、FluoSpheresダー
クレッド、FluoSpheresオレンジ、FluoSpheresレッド、Fluo
Spheresイエロー-グリーン、CTCのFM 1-43、FM 4-64、FM4
-64、SDSのFM4-64、フォートオレンジ600、Furaレッド、Furaレ
ッドCaフリー、Fura-2、Fura-2 Caフリー、Fura-2-アセトキシ
メチルエステル、GelGreen、GelRed、GFPuv、緑色蛍光タンパク質、
H9-40、HcRed1、HCS CellMaskレッド、HCS LipidTO
Xディープレッド、HCS LipidTOXグリーン中性脂肪染色液、HCS Lip
idTOXグリーンリン脂質症dete...、HCS LipidTOXレッド中性脂
肪染色液、HCS LipidTOXレッドリン脂質症detect...、Hemoレ
ッド720、ヘプタメチン色素、造礁サンゴ(Heteractis magnific
a)由来GFP、HEX、HiLyte Fluor 488、HiLyte Fluo
r 555、HiLyte Fluor 647、HiLyte Fluor 680、
HiLyte Fluor 750、HiLyte Plus 555、HiLyte
Plus 647、HiLyte Plus 750、HmGFP、ヘキスト33258
、ヘキスト33342、ホップスイエロー560、HPTS、ヒドロキシクマリン、Hy
Per、IBApy 493/503、IBApy 530/550、IBApy FL
、IBApy R6G、IBApyTMR-X、イミノクマリン、インディアンイエロー
Indo-1、Indo-1 Caフリー、Ir(Cn)2(acac)、IR-775
クロリド、IR-806、IRDye(登録商標)700ホスホラミダイト、IRDye
(登録商標)700DX、IRDye(登録商標)800ホスホラミダイト、IRDye
(登録商標)800CW、IRDye(登録商標)800RS、Ir-OEP-CO-C
l、JC-1、JOE(520/548)、JOE、6-アイソマー、JOJO-1、J
onamac Red Evitag T2、J-Red、Kaedeグリーン、Kae
deレッド、Katusha、Kusabiraオレンジ、Lake Placid 4
90、Laurdan、LDS 751、リザミンローダミンB、LIVE DEAD
Fixable Aqua Dead Cell染色液、LIVE DEAD Fixa
ble Far Red Dead Cell染色液、LIVE DEAD Fixab
le Green Dead Cell染色液、LIVE DEAD Fixable
Near-IR Dead Cell染色液、LIVE DEAD Fixable R
ed Dead Cell染色液、LIVE DEAD Fixable Violet
Dead Cell染色液、LIVE DEAD Fixable Blue Dea
d Cell染色液、LOLO-1、ルシファーイエロー、ルシファーイエローCH、ル
シファーイエローCHジリチウム塩、ルシフェリン、ルミオグリーン、ルミオレッド、ル
モゲンFオレンジ、ルモゲンレッドF300、LysoSensorブルーDND-19
2、LysoSensorグリーンDND-153、LysoSensorイエローブル
ーDND-160、LysoTrackerブルーDND-22、LysoTracke
rグリーンDND-26、LysoTrackerレッドDND-99、LysoTra
ckerイエローHCK-123、Macon Red Evitag T2、マクロレ
ックス蛍光レッドG、マクロレックス蛍光イエロー10GN、マグネシウムグリーン、マ
グネシウムオクタエチルポルフィリン、マグネシウムオレンジ、マグネシウムフタロシア
ニン、マグネシウムテトラメチルポルフィリン、マラカイトグリーン、マラカイトグリー
ンイソチオシアネート、メープルレッドオレンジ620、マリーナブルー、mBanan
a、mBBr、mCFP、MCherry、mCitrine、メロシアニン、メロシア
ニン540、メトキシクマリン、メチレンブルー、mHoneyDew、Midorii
shiiシアン、ミトラマイシン、MitoTrackerディープレッド633、Mi
toTrackerグリーンFM、MitoTrackerオレンジCMTMRos、M
itoTrackerレッドCMXRos、mKate(TagFP635)、mKat
e2、mKeima-レッド、mKO、mNeptune、モノブロモビマン、mOra
nge、mOrange2、mOrange2、mPlum、mRaspberry、m
RFP、mRFP1、mStrawberry、mTangerine(Shaner)
、mTFP1、N,N-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-3,4:9,10-
...、NADH、ナフタレン、ナフトフルオレセイン、NBD、NBD-X、Neur
oTrace 500525、ナイルブルー過塩素酸塩(Nilblau perchl
orate)、ナイルブルー、ナイルブルーA、NIR1、NIR2、NIR3、NIR
4、NIR820、オクタエチルポルフィリン、蛍光増白剤、オレンジ蛍光タンパク質、
オレゴングリーン488、オレゴングリーン488 DHPE、オレゴングリーン514
、オキサジン750、オキサジン1、オキサジン170、オイスター488、オイスター
550、オイスター555、オイスター647、オイスター650、オイスター680、
Oyster(登録商標)405、Oyster(登録商標)568、Oyster(登
録商標)594、Oyster(登録商標)750、P3、P4-3、パシフィックブル
ー、パシフィックオレンジ、PA-GFP(活性化後)、PA-GFP(活性化前)、パ
ラジウム(II)メソ-テトラフェニル-テトラベンズ...、PdOEPK、PdTF
PP、PE-Cy5コンジュゲート、PE-Cy7コンジュゲート、PerCP、Per
CP-Cy5.5、ペリジニンクロロフィル(PerCP)、ペリレン、ペリレンビスイ
ミドpH-プローブ550-5.0、ペリレンビスイミドpH-プローブ550-5.5
、ペリレンビスイミドpH-プローブ550-6.5、ペリレングリーンpH-プローブ
720-5.5、ペリレングリーンTag pH-プローブ720-6.0、ペリレンオ
レンジpH-プローブ550-2.0、ペリレンオレンジTag 550、ペリレンレッ
ドpH-プローブ600-5.5、ペリレンジイミド、ペリレングリーンpH-プローブ
740-5.5、フェナントロリン、フェノール、フェニルアラニン、PhiYFP、P
hiYFP-m、フロキシン、pHrodoグリーン、pHrodoレッド、pHrod
o、スクシンイミジルエステル、フタロシアニン、フィコビリン、フィコエリトリン、フ
ィコエリトロビリン、PicoGreen dsDNA定量試薬、ピナサイアノール-ヨ
ーダイド、ピロキシカム、白金(II)テトラフェニルテトラベンゾポルフィリン、プラ
ムパープル、ポンタミンファストスカーレット4B、POPO-1、POPO-3、PO
POP、PO-PRO-1、PO-PRO-3、ポルフィン、PPO、P-クアテルフェ
ニル、プロフラビン、PromoFluor-350、PromoFluor-405、
PromoFluor-415、PromoFluor-488、PromoFluor
-488プレミアム、PromoFluor-488LSS、PromoFluor-5
00LSS、PromoFluor-505、PromoFluor-510LSS、P
romoFluor-514LSS、PromoFluor-520LSS、Promo
Fluor-532、PromoFluor-546、PromoFluor-555、
PromoFluor-590、PromoFluor-610、PromoFluor
-633、PromoFluor-647、PromoFluor-670、Promo
Fluor-680、PromoFluor-700、PromoFluor-750、
PromoFluor-770、PromoFluor-780、PromoFluor
-840、ヨウ化プロピジウム(Propidium iodide)、ヨウ化プロピジ
ウム(propidium iodide)、ヨウ化プロピジウム(Propidium
Iodide)(PI)、Pro-Qダイアモンド、Pro-Qダイヤモンドリンタン
パク質ゲル染色液、Pro-Qエメラルド、Pro-Qエメラルド300試薬、プロトポ
ルフィリンIX、P-ターフェニル、PTIR475/UF、PtOEP、PtOEPK
、PtTFPP、PyMPO、ピラニン、ピレン、QD PbS 950、QD525、
QD565、QD585、QD605、QD655、QD705、QD800、QD90
3、QDot 525、QDot 545、QDot 565、Qdot 585、Qd
ot 605、Qdot 625、Qdot 655、Qdot 705、Qdot 8
00、QpyMe2、QSY 21、QSY 35、QSY 7、QSY 9、QSY
9、クエーザー570、クエーザー670、キニーネ、硫酸キニーネ、ReAsH-CC
PGCC、ReAsH-CCXXCC、レッド613、レッドビーズ(Weiss)、レ
ドモンドレッド、レゾルフィン、rhod-2、ローダミン700過塩素酸塩、ローダミ
ン、ローダミン(TMR)、ローダミン101、ローダミン110、ローダミン110X
、ローダミン123、ローダミン6G、ローダミンB、ローダミングリーン(502/5
27)、ローダミンファロイジン、ローダミンpH-プローブ585-7.0、ローダミ
ンpH-プローブ585-7.5、ローダミンレッド、ローダミンレッド-X(580/
590)、ローダミンTag pH-プローブ585-7.0、ロドールグリーン、リボ
フラビン、リボグリーン、RoGFP、ローズベンガル、R-フィコエリトリン(PE)
、
R-フィコエリトリン(RPE)、ルブレン、S65A、S65C、S65L、S65T
、サファイア、SBFI、SBFI Zero Na、SensiLight PBXL
-1、SensiLight PBXL-3、Seta 633-NHS、SeTau-
380-NHS、SeTau-647、Snake-Eye Red 900、SNAR
F、SNIR1、SNIR2、SNIR3、SNIR4、ナトリウムグリーン、ソロフェ
ニルフラビン7GFE 500、スペクトルアクア、スペクトラムブルー、スペクトラム
FRed、スペクトラムゴールド、スペクトラムグリーン、スペクトラムオレンジ、スペ
クトラムレッド、スクアリリウム色素III、ステインオール、スチルベン誘導体、スチ
ルベン、スチリル8過塩素酸塩、スルホンローダミン、スルホローダミン101、スルホ
ローダミンB、スルホローダミンG、Suncoastイエロー、SuperGlo B
FP、SuperGlo GFP、サーフグリーンEX、SYBR Gold核酸ゲル染
色液、SYBRグリーンI、SYBR safe、SYBR Safe DNAゲル染色
液、Synapto-pHluorin、SYPROルビー、SYTO 11、SYTO
13、SYTO 16、SYTO 17、SYTO 45、SYTO 59、SYTO
60、SYTO 61、SYTO 62、SYTO 82、SYTO 9、SYTO R
NASelect、SYTOXブルー、SYTOXグリーン、SYTOXオレンジ、SY
TOXレッド、TagBFP、TagCFP、TagGFP、TagGFP2、TagR
FP、TagYFP、TAMRA、5-アイソマー、TAMRA、6-アイソマー、Tb
(Soini)、tCO、tdTomato、テリレン、テリレンジイミド、testd
ye、TET、テトラセン、テトラキス(o-アミノフェニル)ポルフィリン、テトラメ
チルポルフィリン、テトラメチルローダミン、テトラフェニルブタジエン、テトラフェニ
ルポルフィリン、テトラナトリウムトリス(バソフェナントロリンジスルホネート)ルテ
ニウム(II)、テトラ-t-ブチルアザポルフィン、テトラ-t-ブチルナフタロシア
ニン、テキサスレッド、テキサスレッドDHPE、テキサスレッド-X、チアゾールオレ
ンジ、ThiolTrackerバイオレット、チオニンアセテート、チタンイエロー、
TMRE、トルエン、トパーズ、トパーズ(Tsien1998)、TO-PRO:シア
ニンモノマー、TO-PRO-1、TO-PRO-3、TOTO-1、TO-PRO-1
、TOTO-1、TO-PRO-1、TOTO-3、TO-PRO-3、TOTO-3
、TO-PRO-3、トリス(2,2-ビピリジル)ルテニウム(II)クロリド、トリ
ス(4,4-ジフェニル-2,2-ビピリジン)ルテニウム(II)クロリド、トリス(
4,7-ジフェニル-1,10-フェナントロリン)ルテニウム(II)クロリド、TR
ITC、TruRed、トリプトファン、T-サファイア、TSQ、TurboFP60
2、TurboFP635、TurboGFP、TurboRFP、TurboYFP、
チロシン、ウンベリフェロン、Venus、Vex1、ビオラントロン、Vybrant
DyeCycleグリーン染色液、Vybrant DyeCycleオレンジ染色液
、Vybrant DyeCycleバイオレット染色液、WEGFP(活性化後)、W
ellRED D2、WellRED D3、WellRED D4、野性型GFP、X
-rhod-1、X-ローダミン、Y66F、Y66H、Y66W、Yakimaイエロ
ー、黄色蛍光タンパク質、YFP、YO-PRO-1、YO-PRO-3、YOYO-1
、YOYO-3、YPet、亜鉛オクタエチルポルフィリン、亜鉛フタロシアニン、亜鉛
テトラメチルポルフィリン、ZsGreen1、およびZsYellow1が挙げられる
。
フルオレセイン、5-(N-ヘキサデカノイル)アミノエオシン、5-(N-ヘキサデカ
ノイル)アミノエオシン、エオシンY、フルオレセイン、フルオレセイン、フルオレセイ
ン-Dibase、フルオール5G、ナフトフルオレセイン、ナフトフルオレセイン、ロ
ーダミン6G、ローダミン123、ローダミンB、ローダミンpH-プローブ585-7
.0、ローダミンpH-プローブ585-7.5、ローダミンタグ化pH-プローブ58
5-7.0、ローズベンガルおよびスルホローダミン101が挙げられる。
ジンイエロー、DDAOおよびプロフラビンが挙げられる。
酸塩、ナイルブルー、ナイルブルー(EtOH)、ナイルレッド、オキサジン1、オキサ
ジン750およびオキサジン1が挙げられる。
ルボシアニンヨーダイド、C3-オキサシアニン、C3-チアシアニン色素(EtOH)
、C3-チアシアニン色素(PrOH)、C5-インドシアニン、C5-オキサシアニン
、C5-チアシアニン、C7-インドシアニン、C7-オキサシアニン、CBQCA、C
y2、Cy3、Cy3.5、Cy3B、Cy3Cy5 ET、Cy5、Cy5.5、Cy
7、シアニン5カルボン酸、CypHeR5、Dye-33、Dye-304、Dye-
1041、ECF、ECL Plus、IR-775クロリド、IR-806、IRDy
e(登録商標)700ホスホラミダイト、IRDye(登録商標)800ホスホラミダイ
ト、IRDye(登録商標)800CW、IRDye(登録商標)800RS、メロシア
ニン540、NIR1、NIR2、NIR3、NIR4、NIR820、ピナサイアノー
ル-ヨーダイド、SNIR1、SNIR2、SNIR4およびステインオールが挙げられ
る。
5が挙げられる。
酸、アレクサフルオロ350、C545T、クマリン1、クマリン6、クマリン6、クマ
リン30、クマリン314、クマリン334、クマリン343、クマリン545T、クマ
リン153、マクロレックス蛍光レッドG、およびマクロレックス蛍光イエロー10GN
が挙げられる。
る。
。
フィルBが挙げられる。
体である。
μ-Cl)2Ir(CS)2、Eu(tta)3DEADIT、Ir(Cn)2(aca
c)、Ir(Cs)2(acac)、Ir-OEP-CO-Cl、パラジウム(II)メ
ソ-テトラフェニル-テトラベンゾポルフィリン、PdOEPK、白金(II)テトラフ
ェニルテトラベンゾポルフィリン、PtOEP、PtOEPK、およびトリ(2,2-ビ
ピリジル)ルテニウム(II)クロリドが挙げられる。
。
、Seta-633-NHS、およびSeTau-647-NHSが挙げられる。
る。
る。
680、アディロンダックグリーン520、バーチイエロー580、キャッツキルグリー
ン540、Fort Orange 600、Hemo Red 720、Lake P
lacid490、メープルレッドオレンジ620、QD525、QD565、QD58
5、QD605、QD655、QD705、QD800およびSnake-Eyeレッド
900が挙げられる。
る。
yan1、APC、APC-Seta-750、AsRed2、Azamiグリーン、A
zamiグリーンモノマー、Bex1、C-フィコシアニン、CFP(Campbell
Tsien 2003)、Citrine (Campbell Tsien 200
3)、CryptoLight CF1、CryptoLight CF2、Crypt
oLight CF3、CryptoLight CF5、CryptoLight C
F6、DsRed、DsRed、DsRed-Express T1、EBFP(Pat
terson 2001)、EGFP(Campbell Tsien 2003)、E
GFP(Patterson 2001)、Kaede Green、mBanana、
mCherry、mHoneyDew、mOrange、mPlum、mRaspber
ry、mRFP1.2(Wang)、mStrawberry(Shaner)、mTa
ngerine(Shaner)、PA-GFP(活性化後)、PA-GFP(活性化前
)、R-phycoerythrin、SensiLight PBXL-1、Sens
iLight PBXL-3、SuperGlo BFP、SuperGlo GFP、
Vex1、およびWEGFP(活性化後)が挙げられる。
ンレッドF300、ルモゲンレッドF300、ペリレンビスイミドpHプローブ550-
5.0、ペリレンビスイミドpHプローブ550-5.5、ペリレンビスイミドpHプロ
ーブ550-6.5、ペリレングリーンpHプローブ720-5.5、ペリレングリーン
タグ化pHプローブ720-6.0、ペリレンオレンジpHプローブ550-2.0、ペ
リレンオレンジタグ化550、ペリレンレッドpHプローブ600-5.5、およびペリ
レングリーンpHプローブ740-5.5が挙げられる。
る。
700DXが挙げられる。
ルである。
ーブ590-7.5、DPP pHプローブ590-9.0、およびDPP pHプロー
ブ590-11.0が挙げられる。
される(Allison et al.,Photodiagnosis and Ph
otodynamic Therapy,2004,1,27-42)。光増感剤成分は
、限定するものではないが、ヘマトポルフィリン誘導体、およびヘマトポルフィリン誘導
体に基づいた分子(Mironov et al.,J Photochem Phot
obiol B,1990,4,297-306;Bonnett et al.,Ad
v Exp Med Biol,1983,160,241-250;Doughert
y,Photochem Photobiol,1987,46,569-573)、ベ
ンゾポルフィリン誘導体(Levy,Semin Oncol,1994,21,4-1
0;Richter et al.,J Natl Cancer Inst,1987
,79,1327-1332)、5-アミノレブリン酸(Loh et al.,Br
J Cancer,1993,68,41-51;Peng et al.,Photo
chem Photobiol,1997,65,235-251)、およびテキサフィ
リン(Sessler et al.,Biochem Pharmacol,2000
,59,733-739; Young et al.,Photochem Phot
obiol,1996,63,892-897)を含むポルフィリンファミリーの分子;
限定するものではないが、クロリン(Berenbaum et al.,Lasers
in Medical Science,1993,8,235-243;Glanz
mann et al.,Photochem Photobiol,1998,67,
596-602)、プルプリン(Mang et al.,Cancer J Sci
Am,1998,4,378-384;Kaplan et al.,J Surg O
ncol,1998,67,121-125)、およびバクテリオクロリン(Moser
, SPIE Conf Proc,1993,1881,116-125)を含むクロ
ロフィルファミリーの分子;および限定するものではないが、フタロシアニンおよびナフ
タロシアニン(Ben-Hur et al.,Int J Radiat Biol
Relat Stud Phys Chem Med,1985,47,145-147
)を含む色素であり得る。
酸、Amphinex、Antrin、アザジピロメテン、BF-200 ALA、BO
DIPY、Cevira、Cysview、Foscan、Hexvix、Laserp
hyrin、Litx、Levulan、LS11、Lumacan、Lutrin、M
etvix、Metvixia、モノ-L-アスパルチルクロリンe6(NPe6)、O
ptrin、Photochlor、Photofrin、Photosens、Pho
tosens、Photosens、Photrex、Psoralen、Purlyt
in、シリコンフタロシアニンPc4、Stakel、Temoporfin、Took
ad、Visonac、VisudineおよびVisudyneが挙げられる。
トされる。MRI造影成分は、小単核性または多核性の常磁性体キレート、金属ポルフィ
リン、ポリマー担体または高分子担体(常磁性体キレートで共有結合的または非共有結合
的に標識化されているもの)、微粒子CA(フッ素化または非フッ素化の常磁性体ミセル
または常磁性体リポソームを含む)および常磁性体または超常磁性粒子(例えば、酸化鉄
、Gd3+標識ゼオライト)、反磁性CESTポリマー;反磁性過分極プローブ(ガスお
よびエアロゾル)、ならびに13C標識化合物またはイオン(例えば、6Li+)(Zh
ang, Molecular Imaging and Contrast Agen
t Database(MICAD),2004;Vithanarachchi et
al.,Curr Mol Imaging,2012,1,12-25; Toth
et al.,Contrast Agents I,2002,221,61-10
1; Muller et al.,Advances in Inorganic C
hemistry,2005,Volume57,239-292;Laurent e
t al.,Contrast Media Mol Imaging,2006,1,
128-137;Jacques et al.,Contrast Agents I
,2002,221,123-164; Geraldes et al.,Contr
ast Media Mol Imaging,2009,4,1-23;Choy e
t al.,Mol Imaging,2003,2,303-312;Chan et
al.,Coordination Chemistry Reviews,2007
,251,2428-2451;Caravan et al.,Chem Rev,1
999,99,2293-2352;Aime et al.,Coordinatio
n Chemistry Reviews,2006,250,1562-1579;A
ime et al.,Advances in Inorganic Chemist
ry,2005,Volume57,173-237)であってよい。
6、クロム標識赤血球、Clariscan(商標)、CMC 001、コード7228
、Cr-HIDA、DAB-Am64-(1B4M-Gd)64、Dyamide、Dy
-DOTA-4AmCE、Dy-テトラフェニル-ポルフィリンスルホネート、ECII
I-60、ECIV-7、EP-2104R、Fe O-BPA、Fe-EHPD、Fe
-EHPG(鉄(III))、Fe-HBED、Feridex I.V.、クエン酸第
二鉄アンモニウム、Ferrioxamine、Ferristene、Ferrixa
n、Ferumoxide、Ferumoxsil、Ferumoxtran、Gado
benate Dimeglumine、Gadobutrol、Gadodiamid
e、Gadofluorine、Gadolinium Zeolite、Gadome
r 17、Gadomer-17、Gadopentetate Dimeglumin
e、Gadopentetate Gastrointestinal、Gadoter
ate Meglumine、Gadoteridol,Gadoversetamid
e、ガドキセト酸二ナトリウム、ガドキセト酸、Gd標識アルブミン、Gd-2,5-B
PA-DO3A、Gd-DTPA、Gd-DTPA標識アルブミン、Gd-DTPA標識
デキストラン、Gd-DTPA標識デキストラン、Gd-DTPAメソポルフィリン、G
d-DTPA-PEG、Gd-DTPA-ポリリシン、Gd-テトラフェニル-ポルフィ
リンスルホネート、GN-1140、金ナノ粒子、H8OHEC、イオプロミド、リポソ
ーム、Ln-PK-11195、磁性デンプンミクロスフェア、マンガホジピル三ナトリ
ウム、塩化マンガン、マンガンヒドロキシルアパタイト、金属内包フラーレン、金属内包
ポルフィリン、Mn(III)TPPS4、Mn(III)TPPS4(マンガニーズ(
III)テトラ-[4-スルファナトフェニル]ポルフィリン)、単結晶酸化鉄ナノ粒子
、MP 2269、MS-325、MS-325、ナノ球状MRI CA(G3)、ナノ
粒子、NC100150注射剤、ニトロキシド、経口磁性粒子、P717、P760、P
792、PAMAM-G4、PEG-フェロン、ペルフルオロ化合物、ペルフルオロ臭化
オクチル、多結晶酸化鉄ナノ粒子、ProCA1、ProCA1.affi、ProCA
1.GRP、Resovist、SHU 555C、Sinerem、超常磁性酸化鉄ナ
ノ粒子(SPION)、ベンチレイション剤、VSOP-C184およびWIN 221
81が挙げられる。
ゲートされる。超音波造影増強成分は、シェルおよびコアを含む。シェルは、限定するも
のではないが、リン脂質(Cassano et al.,Cancer Imagin
g,2006,6,4-6;Jaquotot-Herranz et al.,Rev
Esp Enferm Dig,2012,104,279-280;Kuenen
et al.,Ultrasound Med Biol,2013,39,1631-
1641)、ポリ-[D,L-ラクチド-コ-グリコリド]酸(PLGA)(Huang
et al.,Biomaterials,2010,31,1278-1286;S
un et al.,Biomaterials,2012,33,5854-5864
;Xu et al.,J Biomed Opt,2009,14,034020)、
血清アルブミン(Li et al.,BJU Int,2009,104,1063-
1067;Lin et al.,J Clin Gastroenterol,199
1,13,108-110)、ポリマー(Eggen et al.,J Contro
l Release,2014;Ninomiya et al.,Ultrason
Sonochem,2014,21,1482-1488;Suzuki et al.
,J Control Release,2009,133,198-205)、ペルフ
ルトレン(Barua et al.,J Ultrasound Med,2011,
30,333-345;McCarville et al.,Pediatr Rad
iol,2012,42,824-833;Schmillevitch et al.
,Arq Gastroenterol,2011,48,119-123)、炭素系位
相シフトコロイド(Kripfgans et al.,Ultrasound Med
Biol,2000,26,1177-1189;Zhang et al.,Ult
rasound Med Biol,2010,36,1856-1866;Kopec
hek et al.,J Healthc Eng,2013,4,109-126)
、ペルフレキサン(Mattrey et al.,Acad Radiol,2002
,9 Suppl1,S231-235;Kono et al.,J Vasc In
terv Radiol,2007,18,57-65;Zhou et al.,Ad
v Mater,2013,25,4123-4130)、脂質/ガラクトース(Cat
alano et al.,Cardiovasc Intervent Radiol
,1999,22,486-492;Isozaki et al.,Radiolog
y,2003,229,798-805;Numata et al.,World J
Gastroenterol,2006,12,6290-6298)、六フッ化硫黄
(Jaquotot-Herranz et al., Rev Esp Enferm
Dig,2012,104,279-280;Kuenen et al.,Ultr
asound Med Biol,2013,39,1631-1641;Szabo
et al.,Eur Radiol,2013,23,3228-3236)、ペルフ
ルオロ臭化オクチル、界面活性剤(Eggen et al.,J Control R
elease,2014;Suzuki et al.,J Control Rele
ase,2009,133,198-205)、オリゴペプチド(Pinault et
al.,Urology,1992,39,254-261; Chang et a
l.,Ultrason Sonochem,2013,20,171-179;Bor
den et al.,Mol Imaging,2013,12,357-363)、
およびガラクトース(Maurer et al.,Invest Radiol,19
97,32,441-446;Tsai et al.,Langmuir,2014,
30,5510-5517;Wei et al.,PLoS One,2013,8,
e58133)を含む群から選択される材料からなり得る。コアは、限定するものではな
いが、空気(Kuo et al.,Chest,2007,132,922-929;
Malich et al.,Clin Radiol,2001,56,278-28
3;Wang et al.,Eur J Radiol,2014,83,117-1
22)、ペルフルオロカーボン(Ke et al.,Small,2014,10,1
220-1227;Williams et al.,Ultrasound Med
Biol,2013,39,475-489)、デカフルオロブタン(Bzyl et
al.,Eur Radiol,2011,21,1988-1995)、オクタフルオ
ロプロパン(Suzuki et al.,J Control Release,20
09,133,198-205;Hoyt et al.,J Ultrasound
Med,2010,29,577-585)、ドデカフルオロペンタン(William
s et al.,Ultrasound Med Biol,2013,39,475
-489)、およびペルフルオロブタン(Bzyl et al.,Eur Radio
l,2011,21,1988-1995)を含む群から選択される材料からなり得る。
I-700、Albunex、Bisphere、Definity、EchoGen、
Echovist、Filmix、Imagent、Levovist、MP1950、
Optison、Quantison、Sonazoid、SonoVue、Myoma
p、Perflubron、SonoGen、Sonavist、BR14、BY963
、MP1550、MP1950、MP2211、MRX-408、SH U616A、お
よびポリマー系sulfo-Lewis-xが挙げられる。
される。ナノ粒子は、一般に、走査電子顕微鏡(SEM)、透過型電子顕微鏡(TEM)
および原子間力顕微鏡(AFM)などの顕微鏡技術を使用して、それらのサイズ、形態お
よび表面電荷によって特性決定される。これらの方法は当業者に公知であり、例えば(L
iv et al.,Ultramicroscopy,2014,143,93-99
;Baumgardner et al., ACS Nano,2014,8,531
5-5322; Baalousha et al.,Environ Sci Pro
cess Impacts,2014,16,1338-1347)に記載されている。
ナノ粒子成分は、限定するものではないが、薄膜および単層(Pal et al.,J
Appl Pharmaceut Sci,2011,1,228-234)、限定す
るものではないが、単層カーボンナノチューブおよび多層カーボンナノチューブを含むカ
ーボンナノチューブ(Pal et al.、上掲)、フラーレン(Li et al.
,J Nanosci Nanotechnol,2014,14,4513-4518
;Lin et al.,Recent Pat Nanotechnol,2012,
6, 105-113;Meng et al.,Integr Biol(Camb)
,2013,5,43-47)、デンドリマー(Baker, Hematology
Am Soc Hematol Educ Program,2009,708-719
;Li et al.,Int J Nanomedicine,2013,8,258
9-2600;Shi et al.,Analyst,2009,134,1373-
1379)、量子ドット(Al-Jamal et al.,Small,2008,4
,1406-1415;Zhang et al.,Nanotechnology,2
014,25,255102)、リポソーム(Northfelt et al.,J
Clin Oncol,1998,16,2445-2451;Sapra et al
.,Cancer Res,2002,62,7190-7194;Torchilin
,Nat Rev Drug Discov,2005,4,145-160)、シリカ
ナノ粒子(Capeletti et al.,Langmuir,2014;Chen
et al.,Sci Rep,2014,4,5080;Gonzalez et
al.,Nanotoxicology,2010,4,382-395)、磁性ナノ粒
子(Hua et al.,Biomaterials,2011,32,516-52
7;Hua et al.,Biomaterials,2010,31,7355-7
363;Tong et al.,J Nanosci Nanotechnol,20
11,11,3651-3658)、限定するものではないが、ナノエマルジョン(Az
nar et al.,Mol Pharm,2014; Han et al.,In
t J Mol Med,2014,34,191-196;Mohammadi Gh
alaei et al.,J Drug Deliv,2014,2014,7463
25)、ポリマーナノ粒子(Bilensoy et al.,Int J Pharm
,2009,371,170-176;Park et al.,Nanomedici
ne,2009,5,410-418;Rejinold et al.,Int J
Biol Macromol,2011,49,161-172)、アルブミンベースの
ナノ粒子(Fu et al.,Recent Pat Anticancer Dru
g Discov,2009,4,262-272;Lluch et al.,Cri
t Rev Oncol Hematol,2014,89,62-72;Sasaki
et al., Cancer Sci,2014)、およびナノクリスタル(Har
rison et al.,Invest New Drugs,2011,29,14
65-1474;Li et al.,Biomaterials,2013,34,7
873-7883;Zhang et al.,Autophagy,2009,5,1
107-1117)を含む脂質ナノ粒子を含む群から選択されるクラスに属し得る。
ムの例としては、限定するものではないが、リポソームアムホテリシンB、リポソームシ
タラビン、リポソームダウノルビシン、リポソームドキソルビシン、リポソームIRIV
ワクチン、リポソームIRIVワクチン、リポソームモルヒネ、リポソームベルテポルフ
ィン、リポソーム-タンパク質SP-BおよびSP-C、リポソーム-PEGドキソルビ
シン、ミセルエストラジオール(Micellular estradiol)、ならび
にリポソームビンクリスチンが挙げられる。
スシリカナノ粒子(MCM-41;SBA-15)が挙げられる。
ナノ粒子の例としては、限定するものではないが、非限定のコバルト+合金および酸化物
、ニッケル+合金および酸化物、マンガン+合金および酸化物、および鉄+合金および酸
化物を含む群から選択されるシェル、ならびに非限定の金、ポリマー、デンドリマーおよ
びシランを含む群から選択されるコアを有するナノ粒子が挙げられる。
ノ粒子の例としては、限定するものではないが、固体状脂質ナノ粒子、ナノ構造化脂質担
体、および脂質薬物コンジュゲートが挙げられる。
リマーナノ粒子の例としては、限定するものではないが、ポリ-e-カプロラクトン、ポ
リアクリルアミド、ポリアクリレート、アルブミン、DNA、キトサン、ゼラチン、ポリ
(L-ラクチド)(PLA)、ポリ-グリコリド(PGA)、およびポリウレタンが挙げ
られる。
リマーの例としては、限定するものではないが、グリコーゲン、アミロペクチン、プロテ
オグリカンおよびポリ(アミドアミン)(Poly(amido amide))(PA
MAM)が挙げられる。
する。
は癌原性のない、好ましくは、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症のな
い、ヒトまたは動物の組織との接触における使用に適していると一般に当技術分野で考え
られる酸性塩または塩基性塩である。こうした塩類は、アミンなどの塩基性残基の金属塩
および有機酸塩、ならびに、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩が挙げ
られる。本発明のコンジュゲートは、薬学的に許容される塩でもある内部塩を形成するこ
とができる。
リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スル
ファニル酸、ギ酸、トルエンスルフォン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルフォン酸、
エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、2-アセトキ
シ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アス
コルビン酸、パモ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレ
イン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、アルカン酸、例えば、酢酸、HOOC-(CH2
)n-COOH(式中、nは0から4の任意の整数であり、すなわち、0、1、2、3、
または4などである)の塩が挙げられる。同様に、薬学的に許容されるカチオンとしては
、限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウ
ムおよびアンモニウムが挙げられる。当業者には、本発明で提供される化合物に関するさ
らなる薬学的に許容される塩は理解されよう。一般に、薬学的に許容される酸または塩基
性塩は、従来のいずれかの化学的手法によって、塩基性成分または酸性成分を含有する親
化合物から合成することができる。簡単に説明すると、こうした塩は、水または有機溶媒
または2種の混合物中で、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量論的量の適
切な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。一般に、エーテル、酢
酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体の使用
が好ましい。
は複数の溶媒分子を本発明のコンジュゲートの1つまたは複数の分子に会合させることに
よって形成される、本発明のコンジュゲートの溶媒和物である。好ましくは、溶媒は、過
度の毒性または癌原性のない、好ましくは、刺激、アレルギー反応または他の問題もしく
は合併症のない、ヒトまたは動物の組織との接触における使用に適していると一般に当技
術分野で考えられるものである。こうした溶媒としては、アルコール、エーテル、エステ
ルおよびアミンなどの有機溶媒が挙げられる。
分子への1つまたは複数の水分子の会合によって形成される。こうした水和物としては、
限定するものではないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物および四水和物が挙
げられる。水和物組成とは無関係に、すべての水和物は、一般に薬学的に許容されるもの
と考えられる。
とする第1の標的に対して高い結合親和性を有する。また、本発明のコンジュゲートは、
第2の標的化成分TM2が標的とする第2の標的に対して高い結合親和性を有する。それ
に伴い、本発明のコンジュゲートは、最も広い意味において、好ましくは、第1の標的化
成分が標的とする第1の標的および/または第2の標的化成分が標的とする第2の標的の
発現に関与する任意の疾患の処置、予防および/または診断において使用するのに好適で
ある。
ある本発明のコンジュゲートの実施形態において、本発明のコンジュゲートを用いて、ま
たはコンジュゲートによって処置、予防および/または診断され得る医学上の適応症は、
次のとおりである:
- 任意の腫瘍学適応症または腫瘍適応症;
- 任意のNTR-陽性適応症、好ましくは、疾患に関与する細胞および/または疾患細
胞がNTRを発現する任意の疾患。好ましい実施形態において、好ましくは、疾患に関与
する細胞および/または疾患細胞がNTR1を発現する疾患における、NTR1-陽性適
応症としてのNTR陽性適応症。好ましい実施形態において、好ましくは、疾患に関与す
る細胞および/または疾患細胞がNTR2を発現する疾患における、NTR2-陽性適応
症としてのNTR-陽性適応症。さらなる好ましい実施形態において、好ましくは、疾患
に関与する細胞および/または疾患細胞がNTR1およびNTR2の両方を発現する疾患
における、NTR1およびNTR2-陽性適応症としてのNTR-陽性適応症;
- 式(2)の化合物が標的とする標的が当技術分野で公知の方法によって同定すること
ができる、任意の適応症、好ましくは任意の腫瘍適応症;こうした方法には、限定するも
のではないが、受容体オートラジオグラフィー(Reubi et al.,Int J
Cancer,1999,81,376-386;Waser et al.,Eur
J Nucl Med Mol Imaging,2014,41,1166-117
1)、免疫組織化学(Schmidt et al.,Anticancer Res,
2008,28,1719-1724;Patsenker et al.,J Hep
atol,2010,52,362-369;Korner et al.,Am J
Surg Pathol,2012,36,242-252)、免疫細胞化学(Chek
hun et al.,Exp Oncol,2013,35,174-179; Gh
osh et al.,J Cytol,2013,30,151-155;Seymo
ur et al.,Am J Clin Pathol,1990,94,S35-4
0)、RT-PCR(Bernard et al.,Clin Chem,2002,
48,1178-1185;Chang et al.,Clin Cancer Re
s,1999,5,2674-2681;Kang et al.,Cancer Ge
net Cytogenet,2006,164,32-38;Patel et al
.,Clin Cancer Res, 2004,10,7511-7519)、in
situハイブリダイゼーション(Chang et al.,Clin Cance
r Res,1999,5,2674-2681;Kang et al.,Cance
r Genet Cytogenet,2006,164,32-38;Heinric
h et al.,Int J Gynecol Cancer,2004,14,10
78-1085)、フローサイトメトリー(Chekhun et al.,Exp O
ncol,2013,35,174-179;Forster et al.,Cyto
metry A,2007,71,945-950;Goodman et al.,B
iol Open,2012,1,329-340)、およびウェスタンブロット(Sc
hmidt et al.,Anticancer Res,2008,28,1719
-1724;Goodman et al.,Biol Open,2012,1,32
9-340;Kusagawa et al.,Br J Cancer,1998,7
7,98-102)が含まれる;上記の方法を用いて分析される試料は、生検、外科的切
除標本、循環性腫瘍細胞、血液、尿試料または糞便試料、綿棒標本および塗抹標本、痰に
由来していてもよい;好ましくは、このような試料は、生検、外科的切除標本、循環性腫
瘍細胞から得られる;また、これらの方法は、細胞、組織、臓器、腫瘍および/または適
応症による、NTR1およびNTR2などの受容体の発現を含む、標的の発現の均一性お
よび/または不均一性をそれぞれ検出および決定するのに適している;また、これらの方
法は、細胞、組織、臓器、腫瘍および/または適応症による、NTR1およびNTR2な
どの受容体の発現を含む、標的の密度をそれぞれ検出および決定するのに適している;
- 少なくとも75%以上、少なくとも50%以上、少なくとも25%以上、または少な
くとも10%以上の患者、好ましくは、疾患細胞、組織、臓器および/または適応症がN
TRを発現する、任意の適応症、好ましくは任意の腫瘍適応症。それらの実施形態におい
て、NTRはNTR1である。さらなる実施形態において、NTR1はNTR2である。
よりさらなる実施形態において、NTRはNTR1およびNTR2であり、すなわち、患
者、好ましくは、疾患細胞、組織、臓器および/または適応症は、NTR1およびNTR
2の両方を発現する;
- 腫瘍適応症に罹患している患者のごく一部のみが、好ましくは腫瘍適応症のごく一部
のみがNTR1を発現する、任意の適応症、好ましくは任意の腫瘍適応症。好ましくは、
腫瘍のごく一部とは腫瘍の約10%以下である。また好ましくは、患者のごく一部とは患
者の約10%以下である;
- NTR、好ましくはNTR1および/またはNTR2、より好ましくはNTR1が均
一的に発現され、好ましくはこうした適応症の細胞によって均一的に発現され、好ましく
は、細胞がこうした適応症に関与しており、より好ましくは細胞が疾患細胞である、任意
の適応症、好ましくは任意の腫瘍適応症;
- NTR、好ましくはNTR1および/またはNTR2、より好ましくはNTR1が不
均一的に発現され、好ましくはこうした適応症の細胞によって不均一的に発現され、好ま
しくは、細胞がこうした適応症に関与しており、より好ましくは細胞が疾患細胞である、
任意の適応症、好ましくは任意の腫瘍適応症;
- NTRが低密度で発現される、任意の適応症、好ましくは任意の腫瘍学適応症、より
好ましくは腫瘍学に関連する任意の適応症。それらの実施形態において、適応症は任意の
腫瘍疾患および/または癌疾患である。それらの実施形態において、標的は、こうした適
応症の細胞によって不均一的に発現され、好ましくは、細胞はこうした適応症に関与して
おり、より好ましくは、細胞は疾患細胞である。本明細書において好ましく使用される場
合、低密度とは、細胞当たり5000未満のNTRのコピーが発現されることを意味する
。こうした適応症を同定する適切な方法は上記に列挙されている。好ましい方法は、受容
体オートラジオグラフィー(Reubi et al.、上掲;Waser et al
.、上掲)および細胞結合試験(Kitabgi et al.、上掲)である;
- NTRが原発腫瘍において、転移、好ましくは原発腫瘍の転移において、または原発
腫瘍および転移、好ましくは原発腫瘍の転移の両方において発現される、任意の適応症、
好ましくは任意の腫瘍学適応症、より好ましくは腫瘍学に関連する任意の適応症。それら
の実施形態において、NTRはNTR1、NTR2、またはNTR1およびNTR2の両
方である;
- NTRが発現されない、任意の適応症、好ましくは任意の腫瘍学適応症、より好まし
くは腫瘍学に関連する任意の適応症。それらの実施形態において、NTRはNTR1であ
る。それらの別の実施形態において、NTRはNTR2である。それらのさらなる別の実
施形態において、NTRはNTR1およびNTR2であり、すなわち、適応症はNTR1
もNTR2も発現しない。それらの実施形態において、NTRは前記適応症に関与する細
胞によって発現されず、より好ましくは、前記適応症に関与する疾患細胞によって発現さ
れない;
- 細胞当たり少なくとも20,000以上のNTRのコピー、または少なくとも10,
000以上のNTRのコピー、または少なくとも5,000以上のNTRのコピー、また
は、少なくとも1,000以上のNTRのコピーが発現される、任意の適応症、好ましく
は任意の腫瘍学適応症、より好ましくは腫瘍学に関連する任意の適応症。それらの実施形
態において、細胞はこうした適応症に関与しており、より好ましくは、細胞は疾患細胞で
ある。それらの実施形態において、NTRは、NTR1、NTR2、またはNTR1およ
びNTR2の両方である。したがって、上記のコピー数は、NTR1のコピー数、または
NTR2のコピー数、または同時に得られるNTR1とNTR2のコピー数の合計を意味
し得る;
- 脳血液関門が無傷である、任意の適応症、好ましくは任意の腫瘍学適応症、より好ま
しくは腫瘍学に関連する任意の適応症;
- 本明細書で定義したA群の任意の適応症;好ましくは、本明細書で定義したA群の適
応症は、本明細書で定義したC群から選択される臓器および/または組織において生じる
ものである;ならびに、
- 本明細書でそれぞれ定義したH群、I群、J群、K群および/またはL群の任意の適
応症。
を有する。この高結合親和性のため、本発明の化合物は、標的化薬剤として、また、別の
成分にコンジュゲートする場合、標的化成分として有効であり、有用であり、かつ/また
は適している。好ましくは本明細書で使用される場合、標的化薬剤は、本件において前記
ニューロテンシン受容体である標的分子と相互作用する薬剤である。本発明の化合物によ
りこうして標的とされる細胞および組織の点において、それぞれ、前記ニューロテンシン
受容体およびNTR1を発現する任意の細胞および組織が特に標的とされる。従来技術か
ら公知であるように、中枢神経系および腸を除けば、NTR1は、哺乳動物の体内および
ヒトの体内で、特にいくつかの腫瘍の適応症におけるいくつかの腫瘍細胞に対して高発現
されるが、哺乳動物およびヒトの体内の他の組織においてはNTR1の発現は低い。これ
らのNTR1を表現する腫瘍の適応症としては、限定するものではないが、膵管膵臓腺癌
(Reubi et al.,Gut,1998,42,546-550;Ehlers
et al.,Ann.Surg.,2000,231,838-848)、小細胞肺
癌(Reubi et al.,Int.J.Cancer,1999,82,213-
218)、前立腺癌(Taylor et al.,Prostate,2012,72
,523-532)、結腸直腸癌(Chao et al.,J.Surg.Res.,
2005,129,313-321;Gui et al.,Peptides,200
8,29,1609-1615)、乳癌(Souaze et al.,Cancer
Res.,2006,66,6243-6249)、髄膜腫(Reubi et al.
,Int.J.Cancer,1999,82,213-218)、ユーイング肉腫(R
eubi et al.,Int.J.Cancer,1999,82,213-218
)、胸膜中皮腫(Alifano et al.,Biochimie,2010,92
,164-170)、頭頸部癌(Shimizu et al.,Int.J.Canc
er,2008,123,1816-1823)、非小細胞肺癌(Alifano et
al.,Clin.Cancer Res.,2010,16,4401-4410;
Moody et al.,Panminerva Med.,2006,48,19-
26;Ocejo-Garcia et al.,Lung Cancer,2001,
33,1-9)、消化管間質腫瘍(Gromova et al.,PLoS One,
2011,6,e14710)、子宮平滑筋腫(Rodriguez et al.,B
iol.Reprod.,2010,83,641-647;Rodriguez et
al.,Int.J.Gynecol.Pathol.,2011,30,354-3
63)および皮膚T細胞リンパ腫(Ramez et al.,J.Invest.De
rmatol.,2001,117,687-693)が挙げられる。したがって、本発
明の化合物は、このように、これらの疾患の診断および処置のそれぞれに特に適切であり
、有用である。その限りにおいて、上記の適応症は、本発明の化合物によって処置するこ
とができる適応症である。さらに転移および特に上記の適応症の転移が本発明の化合物な
らびに本発明の化合物を利用する診断方法および処置方法によって処置および診断され得
ることは、当業者には理解されよう。
関連におけるさらなる適応症は、血液細胞におけるNTR1の発現の観点から妥当性のあ
る血液悪性腫瘍であり、特にRamezらによって報告されているT細胞性リンパ腫細胞
である。ある実施形態において、疾患はT細胞性リンパ腫である。
の標的化成分が標的とする標的とは異なる標的を標的としている本発明のコンジュゲート
の実施形態において、コンジュゲートを用いて、またはそのコンジュゲートによって処置
および/または予防および/または診断され得る医学上の適応症は、次のとおりである:
- 任意のNTR-陽性適応症、好ましくは、疾患に関与する細胞および/または疾患細
胞が、好ましくはNTRとは異なり、好ましくはNTR1および/またはNTR1とは異
なり、より好ましくはNTR1とは異なる、本明細書に開示されている標的を発現する任
意の疾患、
- 第1または第2の標的化成分が標的とする標的がNTRとは異なり、好ましくはNT
R1および/またはNTR1とは異なり、より好ましくはNTR1とは異なる、本明細書
に開示されているものであり、当技術分野で公知の方法によって同定することができる、
任意の適応症、好ましくは任意の腫瘍適応症;こうした方法には、限定するものではない
が、受容体オートラジオグラフィー(Reubi et al.,Int J Canc
er,1999,81,376-386;Waser et al.,Eur J Nu
cl Med Mol Imaging,2014,41,1166-1171)、免疫
組織化学(Schmidt et al.,Anticancer Res,2008,
28,1719-1724;Patsenker et al.,J Hepatol,
2010,52,362-369;Korner et al.,Am J Surg
Pathol,2012,36,242-252)、免疫細胞化学(Chekhun e
t al.,Exp Oncol,2013,35,174-179;Ghosh et
al.,J Cytol,2013,30,151-155;Seymour et
al.,Am J Clin Pathol,1990,94,S35-40)、RT-
PCR(Bernard et al.,Clin Chem,2002,48,117
8-1185;Chang et al.,Clin Cancer Res,1999
,5,2674-2681;Kang et al.,Cancer Genet Cy
togenet,2006,164,32-38;Patel et al.,Clin
Cancer Res,2004,10,7511-7519)、in situハイ
ブリダイゼーション(Chang et al.,Clin Cancer Res,1
999,5,2674-2681;Kang et al.,Cancer Genet
Cytogenet,2006,164,32-38;Heinrich et al
.,Int J Gynecol Cancer,2004,14,1078-1085
)、フローサイトメトリー(Chekhun et al.,Exp Oncol,20
13,35,174-179;Forster et al.,Cytometry A
,2007,71,945-950;Goodman et al.,Biol Ope
n,2012,1,329-340)、およびウェスタンブロット(Schmidt e
t al.,Anticancer Res,2008,28,1719-1724;G
oodman et al.,Biol Open,2012,1,329-340;K
usagawa et al.,Br J Cancer,1998,77,98-10
2)が含まれる;上記の方法を用いて分析される試料は、生検、外科的切除標本、循環性
腫瘍細胞、血液、尿試料または糞便試料、綿棒標本および塗抹標本、痰に由来していても
よい;好ましくは、このような試料は、生検、外科的切除標本、循環性腫瘍細胞から得ら
れる;また、これらの方法は、細胞、組織、臓器、腫瘍および/または適応症による、N
TR1およびNTR2などの受容体の発現を含む、標的の発現の均一性および/または不
均一性をそれぞれ検出および決定するのに適している;また、これらの方法は、細胞、組
織、臓器、腫瘍および/または適応症による、NTR1およびNTR2などの受容体の発
現を含む、標的の密度をそれぞれ検出および決定するのに適している;
- 少なくとも75%以上、少なくとも50%以上、少なくとも25%以上、または少な
くとも10%以上の患者、好ましくは、疾患細胞、組織、臓器および/または適応症が、
NTRとは異なり、好ましくはNTR1および/またはNTR1とは異なり、より好まし
くはNTR1とは異なる、好ましくは本明細書に開示されている標的を発現する、任意の
適応症、好ましくは任意の腫瘍適応症。好ましくは、疾患細胞、組織、臓器および/また
は適応症は、NTR1およびNTR2の両方を発現する;
- 腫瘍適応症に罹患している患者のごく一部のみが、好ましくは腫瘍適応症のごく一部
のみが、NTRとは異なり、好ましくはNTR1および/またはNTR1とは異なり、よ
り好ましくはNTR1とは異なる、本明細書に開示されている標的を発現する、任意の適
応症、好ましくは任意の腫瘍適応症。好ましくは、腫瘍のごく一部とは腫瘍の約10%以
下である。また好ましくは、患者のごく一部とは患者の約10%以下である;
- NTRとは異なり、好ましくはNTR1および/またはNTR1とは異なり、より好
ましくはNTR1とは異なる、本明細書に開示されている標的が均一的に発現され、好ま
しくはこうした適応症の細胞によって均一的に発現され、好ましくは、細胞がこうした適
応症に関与しており、より好ましくは、細胞が疾患細胞である、任意の適応症、好ましく
は任意の腫瘍適応症;
- NTRとは異なり、好ましくはNTR1および/またはNTR1とは異なり、より好
ましくはNTR1とは異なる、本明細書に開示されている標的が不均一的に発現され、好
ましくはこうした適応症の細胞によって不均一的に発現され、好ましくは、細胞がこうし
た適応症に関与しており、より好ましくは、細胞が疾患細胞である、任意の適応症、好ま
しくは任意の腫瘍適応症;
- NTRとは異なり、好ましくはNTR1および/またはNTR1とは異なり、より好
ましくはNTR1とは異なる、本明細書に開示されている標的が、原発腫瘍において、転
移、好ましくは原発腫瘍の転移において、または原発腫瘍および転移、好ましくは原発腫
瘍の転移の両方において発現される、任意の適応症、好ましくは任意の腫瘍学適応症、よ
り好ましくは腫瘍学に関連する任意の適応症。
- NTRが発現されない、任意の適応症、好ましくは任意の腫瘍学適応症、より好まし
くは腫瘍学に関連する任意の適応症。それらの実施形態において、NTRはNTR1であ
る。それらの別の実施形態において、NTRはNTR2である。それらのさらなる別の実
施形態において、NTRはNTR1およびNTR2であり、すなわち、適応症はNTR1
もNTR2も発現しない。それらの実施形態において、NTRは前記適応症に関与する細
胞によって発現されず、より好ましくは、前記適応症に関与する疾患細胞によって発現さ
れない;
- NTRとは異なり、好ましくはNTR1および/またはNTR1とは異なり、より好
ましくはNTR1とは異なる、少なくとも20,000以上の本明細書に開示されている
標的のコピー、または少なくとも10,000以上のこうした標的のコピー、または少な
くとも5,000以上のこうした標的のコピー、または、少なくとも1,000以上のこ
うした標的のコピーが細胞当たり発現される、任意の適応症、好ましくは任意の腫瘍学適
応症、より好ましくは腫瘍学に関連する任意の適応症。それらの実施形態において、細胞
はこうした適応症に関与しており、より好ましくは、細胞は疾患細胞である;
- 脳血液関門が無傷である、任意の適応症、好ましくは任意の腫瘍学適応症、より好ま
しくは腫瘍学に関連する任意の適応症;
- 本明細書でそれぞれ定義したA群、D群、E群、F群、G群、H群、I群、J群、K
群および/またはL群の任意の適応症;ならびに、
本明細書で定義したC群の臓器および/または組織において影響しているまたは生じて
いる、本明細書で定義したA群の任意の適応症。
ることは、本発明の範囲内である。こうした方法は、好ましくは、それを必要とする対象
に本発明のコンジュゲートの治療上効果のある量を投与するステップを含む。こうした方
法は、限定するものではないが、治癒的癌治療または補助的癌治療が挙げられる。治癒が
不可能である場合は緩和処置として使用され、その目的は、局所疾患の制御もしくは症候
の軽減であるか、または治療法が延命効果を有し、治癒することができる治療的処置とし
てである。
治療法として、または二次、三次、四次もしくは最終的治療法として使用することができ
る。本発明による放射線治療を他の処置、例えば、当技術分野で公知の手術、化学療法、
放射線療法、標的療法、抗血管新生療法およびホルモン療法と併用することも本発明の範
囲内である。正確な処置目的、例えば、治癒的処置、補助的処置、術前補助処置、治療的
処置、または緩和処置目的は、患者の腫瘍の種類、位置およびステージ、ならびに全体的
な健康に依存することは当業者には十分に知られている。
、流入領域リンパ節を標的とすることもできる。
放射性核種によって放射される放射線の異なる形態に基づく。こうした放射線は、例えば
、光子の放射、電子の放射、例えば、限定するものではないがβ-粒子およびオージェ電
子の放射、陽子の放射、中性子の放射、陽電子の放射、α粒子またはイオンビームの放射
のいずれかであり得る。前記の放射性核種によって放射された粒子または放射線の種類に
応じて、放射性核種療法は、例えば、光子放射性核種療法、電子放射性核種療法、陽子放
射性核種療法、中性子放射性核種療法、陽電子放射性核種療法、α粒子放射性核種療法ま
たはイオンビーム放射性核種療法として区別することができる。放射性核種療法のこれら
の形態はすべて本発明に包含されており、放射性核種療法のこれらの形態はすべて、好ま
しくは、放射性核種が、より好ましくはこの種の放射線を提供するエフェクターとして本
発明の化合物に結合されるという条件下で、本発明の化合物によって実現することができ
る。
、DNA鎖を構築する原子を直接的または間接的にイオン化する光子、電子、陽子、中性
子、陽電子、α粒子またはイオンビームによってもたらされる。間接イオン化は、フリー
ラジカル、特にヒドロキシルラジカルを形成する、水のイオン化の結果として生じ、これ
が次いでDNAを損傷する。
によるものである。細胞はDNA損傷の修復メカニズムを持つので、両鎖のDNAを破壊
することが細胞特性を改変することにおける最も重要な技術であることが分かる。癌細胞
は一般に未分化で、幹細胞状であるので、より複製され、ほぼ健全な分化細胞と比較して
、亜致死損傷を修復する能力が低下している。DNA損傷は細胞分裂によって継承され、
癌細胞へ損傷を蓄積し、死滅させるか、複製をより遅延させる。
放射線の所定用量の有効性を高める。したがって、高圧酸素タンク、高酸素を運ぶ代用血
液、ミソニダゾールおよびメトロニダゾールなどの低酸素細胞放射線増感剤、ならびに、
チラパザミンなどの低酸素細胞毒を使用することができる。
かどうか、放射線療法が手術前または手術後に実施されるかどうか、また手術の成功の程
度などが挙げられる。
する1つまたは複数の処置において時間の経過とともに広がり得る。フラクショネーショ
ンは正常細胞の時間を回復することができ、一方、腫瘍細胞は、一般に、フラクション間
の修復にそれほど効果的ではない。フラクショネーションはまた、次のフラクションが与
えられる前に、ある処置中の細胞周期の比較的放射線耐性期にあった腫瘍細胞が周期の高
感度期に循環することを可能にする。同様に、慢性または急性低酸素性であり、したがっ
て、より放射線耐性である腫瘍細胞は、フラクション間を酸素で処理し、腫瘍細胞の死滅
を改善することができる。
対する癌の応答は、その放射線感受性によって記載される。高放射線感受性の癌細胞は、
適量の放射線によって急速に死滅される。これらには、白血病、ほとんどのリンパ腫およ
び胚細胞腫瘍が含まれる。
て内部送達された放射線量によって癌の「治療可能性」から区別することは重要である。
例えば、白血病は、体中に散在しているため、一般に、放射線療法により治療可能ではな
い。リンパ腫は、身体の一領域に局在している場合、根本的に治療可能であり得る。同様
に、通常の中程度放射線感受性腫瘍の多くは、それらが初期段階にある場合、治療線量の
放射活性により処置することができる。これは、例えば、非皮膚メラノーマ癌、頭頸部癌
、肺非小細胞癌、子宮頸癌、肛門癌、前立腺癌が該当する。
常に大きな腫瘍は、小さな腫瘍または微視的病変よりも放射線によく応答しない。様々な
戦略がこの影響を解消するために使用される。最も一般的な技術は、放射線療法を行う前
の外科的切除である。これは、広範囲局所切除術または乳房切除術とそれに続く補助放射
線療法による乳癌の処置で最も一般に見られる。別の方法は、根本的な放射性核種療法の
前に術前補助化学療法で腫瘍を縮小することである。第3の技術は、放射線療法の過程で
、ある特定の薬剤を投与することにより癌の放射線感受性を高めることである。放射線増
感薬としては、限定するものではないが、シスプラチン、ニモラゾールおよびセツキシマ
ブが挙げられる。
る。この方法は、乳癌(標的術中放射線治療)、脳腫瘍および直腸癌において使用されて
きた。
小限であるか全くない。高用量の処置は、処置中に(急性副作用)、処置後数か月もしく
は数年に(長期的副作用)、または再処置後に(累積副作用)種々の副作用を引き起こす
可能性がある。副作用の性質、重症度および長さは、放射線を受ける臓器、処置自体(放
射性核種、用量、フラクショネーション、同時化学療法の種類)、および患者に依存する
。
なる実施形態を構成する上記の各々およびいずれかの戦略を実現し得ることは本発明の範
囲内である。
ことも本発明の範囲内である。こうした方法は、好ましくは、それを必要とする対象に本
発明の化合物の診断上効果のある量を投与するステップを含む。
)および陽電子放出断層撮影(PET)からなる群から選択される。
り、この場合、放射性医薬品は細胞、組織および/または臓器によって取り込まれ、好ま
しくはインビボで取り込まれ、前記の取り込まれた放射性医薬品によって放射される放射
線が外部検出器(ガンマカメラ)によって捉えられ、二次元画像を形成し表示する。それ
とは反対に、SPECTおよびPETは、三次元画像を形成し表示する。このため、SP
ECTおよびPETは、内部放射線の検出にガンマカメラも使用するが、シンチグラフィ
ーとは別の技術として分類される。シンチグラフィーは、画像を形成するために外部放射
線が身体を通過する診断用X線とは異なる。
一種である。これらは、ガンマカメラを使用する従来の核医学二次元画像診断法に非常に
似ている。SPECTスキャンの前に、患者には、スキャナによって検出され得る放射性
標識した化学放射ガンマ線が注射される。コンピュータはガンマカメラから情報を収集し
、これを二次元断面図に変える。これらの断面図は、一緒に戻して追加し、臓器または組
織の三次元画像を形成させることができる。SPECTは、放射性標識した化学物質によ
って提供される放射性核種によって、単独で、および連続して放射されるガンマ線を検出
することを含む。SPECT画像を得るため、ガンマカメラは患者の周囲を回転する。投
影は、回転中、定めた場所で、典型的には3~6度ごとに得られる。ほとんどの場合、最
適な復元物を得るために完全な360度回転が使用される。各投影を得るために要する時
間も変更できるが、一般に15~20秒である。これにより、15~20分の総走査時間
が得られる。マルチヘッドガンマカメラは高速である。SPECT撮像は、平面ガンマカ
メラ画像診断に非常に似ているので、同一放射性医薬品を使用することができる。
定する非侵襲的画像診断技術である。PETは、身体の基本的生化学または機能の画像を
生成するので特有である。従来の診断技術、例えば、X線、CTスキャンまたはMRIな
どは、身体の解剖学的組織または構造の画像を生成する。これらの技術に伴う前提は、疾
患に関連した構造または解剖学的組織におけるあらゆる変化を見ることができるというこ
とである。生化学的プロセスもまた疾患によって変更され、解剖学的構造におけるあらゆ
る総変化の前に生じ得る。PETは、これらの初期の生化学的変化の一部を可視化するこ
とができる画像診断技術である。PETスキャナは、画像を作成するために患者から放射
される放射線に頼る。それぞれの患者には、身体で使用される天然物質に非常に似ている
か、受容体または分子構造に特異的に結合する微量の放射性薬剤が投与される。放射性同
位元素は陽電子放射性崩壊(正のベータ崩壊としても知られている)を受けた場合、陽電
子(電子の反粒子相当物)を放射する。数ミリメートルまで移動した後、陽電子は電子を
遭遇し、消滅させ、逆方向に移動する一対の消滅(ガンマ)光子が生じる。それらがスキ
ャニング装置中のシンチレーション物質に達した場合、検出され、光のバーストを作成し
、これが光電子増倍管またはシリコンアバランシェフォトダイオードによって検出される
。この技術は、一対の光子の同時検出または一致検出に依存する。一対内に、すなわち数
ナノ秒以内に到達しない光子は無視される。すべての一致は、最終画像データが画像再生
手順を使用して生成される、画像処理ユニットへ転送される。
撮影(CT)との組み合わせである。これらの方式を組み合わせることの重要な利点は、
読み取り装置の信頼性および精度の向上である。従来のPETおよびSPECTでは、異
常領域から放射される光子の限定数は非常に低レベルのバックグラウンドを生成し、その
領域を解剖学的に局所化することを困難にする。CTを追加すると、解剖学的観点から異
常領域の位置が決定され、疾患を示す可能性の分類に役立つ。
の限りにおいて構成する、それぞれの、およびいずれかの上記戦略を実現し得ることは、
本発明の範囲内である。
薬剤にどのように応答するかについてのより多くの詳細情報を提供する、患者集団内の部
分集合を作成するのに有用である。層別化は、新規な治療に応答する可能性の最も高い個
体群の部分集合を同定することによって、負の結果または中間的結果から正の結果を持つ
ものへ臨床試験を変化させる重要な要素となり得る。
防および成果の観点から可能な限りの最高の結果を達成するための共有されている「生物
学的」特性を有する患者群の同定を含む。
リスク(感受性/リスク使用)、緩慢性対強侵襲性をはじめとする疾患の進行(予後的使
用)の評価または検出に使用することができるとともに、所定の処置に対する応答性およ
び毒性を予測するために使用することができる(予測的使用)。
囲内である。セラノスティックの概念は、治療薬の臨床使用を向上させることができる対
応する診断テストと治療薬を組み合わせることである。セラノスティックの概念は次第に
興味が持たれつつあり、所定の治療法から効果が得られ、それによって不必要な処置を回
避することができる患者を同定する医師を支援することにより、薬剤処置の効果を改善す
る鍵となると広く考えられている。
きるようにする診断テストと治療薬とを組み合わせることである。ある実施形態において
、また好ましくは本明細書で用いられる場合、本発明のコンジュゲートは、患者の診断、
すなわち、原発腫瘍塊ならびに潜在的局所転移および遠隔転移の同定および局在に使用さ
れる。さらに、腫瘍容積は、特に三次元の診断方法、例えばSPECTまたはPETなど
を利用して決定することができる。ニューロテンシン受容体陽性腫瘍塊を有するこれらの
患者、したがって、所定の治療法から効果が得られ得る患者のみが特定の治療法に対して
選択され、それゆえ、不必要な処置が回避される。好ましくは、こうした治療法は、本発
明の化合物を使用するニューロテンシン受容体標的療法である。特定の一実施形態におい
て、化学的に同一の腫瘍標的診断法、好ましくは、シンチグラフィー、PETまたはSP
ECTの画像診断法および放射線治療学が適用される。こうしたコンジュゲートは単に放
射性核種が異なるので、通常、同一でないにしても非常に類似した薬物動態学プロファイ
ルを有する。これは、キレート剤および診断用または治療用放射性金属を使用して実現す
ることができる。あるいは、これは、放射性標識用の前駆体を利用し、診断用または治療
用放射性核種のいずれかで放射性標識して実現することができる。一実施形態において、
画像診断は、好ましくは、診断用放射性核種の放射線の定量と、当業者に公知である後続
の線量測定および副作用を受けやすい臓器と比較した腫瘍における薬剤濃度の予測によっ
て使用される。したがって、患者に対して真に個別された薬剤投与治療が達成される。
、ただ1つのセラノスティック上の活性コンジュゲート、例えば、放射性核種放射診断的
に検出可能な放射線(例えば、陽電子またはガンマ線)で標識された本発明のコンジュゲ
ートならびに治療上効果のある放射線(例えば電子)により実現される。
る/明らかにする方法も検討する。こうした方法は、本発明のコンジュゲートを使用し、
本発明のこうしたコンジュゲートは、好ましくは、エフェクターとして診断上有効な薬剤
を含む。
のコンジュゲートは、例えば、ほとんどの単離される固形癌の主な処置法としての外科手
術、近距離照射療法の形態の密閉内部線源または外部線源のいずれかを使用する、癌の症
候を回復または改善しようとするイオン化放射線の使用に関する放射線療法、アルキル化
剤、代謝拮抗物質、アントラサイクリン、植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤お
よび他の抗腫瘍物質などの化学療法、これらの細胞を直接攻撃せずに腫瘍細胞挙動をモジ
ュレートするホルモン療法、モノクローナル抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤を含む特
定の種類の癌の分子異常を直接標的とする標的化剤、血管形成阻害剤、免疫療法、癌ワク
チン接種、患者の生活の質を改善するための身体的、感情的、精神的および心理社会的な
悩みを軽減する作用を含む緩和治療、ならびに医療システム医療行為および従来の医薬の
一部ではない医薬品の様々な群を含む代替処置などをはじめとする、他の腫瘍処置に対す
る補助剤またはアジュバントとして使用することができる。
、疾患に罹患していると診断された対象、または疾患に罹患していると疑われる対象、ま
たは疾患に罹患するもしくは発症する危険性のある対象であり、疾患が本明細書に記載の
疾患、好ましくはニューロテンシン受容体、より好ましくはニューロテンシン受容体1関
連疾患である、対象である。
結合される処置法および診断法をそれぞれ実施するのに用いられる用量は、例えば、処置
しようとする特定の条件、例えば、腫瘍の種類の公知の放射線感受性、腫瘍容量および希
望する治療法によって変動する。一般に、用量は、各臓器への放射活性分布および観察さ
れた標的取込みに基づいて計算される。γ-放射複合体は、画像診断のために一度に投与
してもよいし、数回投与してもよい。動物において、推定用量範囲は、例えば、1から2
00MBqの111Inまたは89Zrと複合体形成された0.1μg/kgから5mg
/kgの本発明のコンジュゲートであってよい。本発明の化合物のβ放射性複合体は、例
えば、1から3週間以上の期間をかけて、数回で投与することができる。動物において、
推定用量範囲は、例えば、1から200MBqの90Yまたは177Luと複合体形成さ
れた0.1μg/kgから5mg/kgの本発明のコンジュゲートであってよい。大型の
哺乳動物、例えばヒトにおいて、推定用量範囲は、例えば、10から400MBqの11
1Inまたは89Zrと複合体形成された0.1から100μg/kgの本発明の化合物
であってよい。大型の哺乳動物、例えばヒトにおいて、推定用量範囲は、例えば、10か
ら5000MBqの90Yまたは177Luと複合体形成された0.1から100μg/
kgの本発明の化合物であってよい。
薬組成物に関する。
、1つまたは複数の担体物質、添加剤および/またはアジュバントを含む。医薬組成物は
、さらに、例えば、1種または複数の水、緩衝液、例えば中性緩衝食塩水もしくはリン酸
緩衝生理食塩水、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物、例えば
グルコース、マンノース、スクロースもしくはデキストラン、マンニトール、タンパク質
、アジュバント、ポリペプチドまたはアミノ酸、例えばグリシン、抗酸化剤、キレート剤
、例えばEDTA、あるいはグルタチオンおよび/または保存剤を含む。さらに、1つま
たは複数の他の活性成分は、必須ではないが、本発明の医薬組成物に含めることができる
。
鼻腔内投与、膣内投与、直腸内投与または非経口投与をはじめとする、任意の適切な投与
経路に対して製剤化することができる。本明細書で使用される場合の非経口という用語は
、皮下、皮内、血管内、例えば、静脈内、筋肉内、髄腔内および腹腔内注射、ならびに任
意の同様の注射または輸液技術を含む。好ましい投与経路は、静脈内投与である。
路によって、特に静脈内で、例えば、注射用溶液または懸濁液の剤形で投与される。本発
明のコンジュゲートはまた、輸液によって、例えば30から60分の輸液によって有利に
投与することもできる。
位のできるだけ近くに投与することができる。こうした投与は、腫瘍組織、周囲組織、ま
たは求心性血管に直接行うことができる。本発明のコンジュゲートはまた、好ましくは分
割投与において、用量を反復投与することができる。
の自己放射線分解を抑制する安定化剤、例えばフリーラジカル消去剤を含む。適切な安定
化剤としては、例えば、血清アルブミン、アスコルビン酸、レチノール、ゲンチジン酸も
しくはそれらの誘導体、またはアミノ酸輸液例えば、好ましくは電解質およびグルコース
を含まない非経口タンパク質供給に使用されるもの、例えば市販のアミノ酸輸液例えばP
roteinsteril(登録商標)KE Nephroなどが挙げられる。アスコル
ビン酸およびゲンチジン酸が好ましい。
えば酢酸ナトリウムまたは酢酸アンモニウムまたはNa2HP04を含んでいてもよい。
好ましくは、安定化剤は本発明の非放射性コンジュゲートに添加され、放射性核種の導入
、例えば放射性核種との複合体形成は、安定化剤の存在下において、室温、好ましくは4
0から120℃の温度で実施される。複合体形成は、空気の非存在下で、例えばN2また
はAr下で実施するのが都合がよい。さらなる安定化剤は、複合体形成後に組成物に添加
することができる。
に腎臓を介して行われる。腎臓の放射活性蓄積からのさらなる保護は、特にエフェクター
が放射性核種である場合、本発明の化合物の注射の前に、または本発明の化合物と一緒に
、リシンもしくはアルギニンまたはリシンおよび/もしくはアルギニンが高含有量である
アミノ酸溶液、例えば市販のアミノ酸溶液、例えばSynthamin(登録商標)-1
4または-10を投与することによって達成することができる。腎臓の保護はまた、血漿
増量剤、例えばgelofusineを、アミノ酸輸液の代わりに、またはその輸液に加
えて投与することによって達成することができる。腎臓の保護はまた、排尿の速度を高め
る強制利尿手段を提供する利尿薬を投与することによって達成することができる。こうし
た利尿薬としては、高シーリング作用ループ利尿薬、チアジド化合物、炭酸脱水酵素阻害
薬、カリウム保持性利尿薬、カルシウム保持性利尿薬、浸透圧性利尿薬および低シーリン
グ作用利尿薬が挙げられる。本発明の医薬組成物は、本発明のコンジュゲートとは別に、
腎臓保護、好ましくは、本発明の化合物が投与される対象の腎臓保護を目的とした、また
はそれに適した少なくとも1つのこれらのさらなる化合物を含有することができる。
されていることは、当業者には理解されよう。本発明の組成物および本発明の医薬組成物
が前記の様々な方法において同様に使用することができることは、当業者にはさらに理解
されよう。本発明の組成物および医薬組成物が様々な方法において使用されることについ
て本明細書に開示されていることもまた当業者には理解されよう。本発明のコンジュゲー
トが前記の様々な方法において同様に使用することができることは、当業者には同様に理
解されよう。
は複数のさらなる化合物を含有することは、当業者には認識されよう。こうした1つまた
は複数のさらなる化合物が、本発明の組成物および/または本発明の医薬組成物の一部で
あるように本明細書に開示されている限り、こうした1つまたは複数のさらなる化合物は
、本発明の化合物とは別に、本発明の方法に曝露される対象または本発明の方法の対象に
投与することができることは認識されよう。1つまたは複数のさらなる化合物のこうした
投与は、本発明のコンジュゲートの投与前に、投与と同時に、または投与後に実施するこ
とができる。本発明の方法において、本発明の化合物とは別に、1つまたは複数のさらな
る化合物を対象に投与することができることも当業者には認識されよう。1つまたは複数
のさらなる化合物のこうした投与は、本発明のコンジュゲートの投与前に、投与と同時に
、または投与後に実施することができる。こうした1つまたは複数のさらなる化合物が本
発明の方法の一部として投与されるものとして本明細書に開示されている限り、こうした
1つまたは複数のさらなる化合物は、本発明の組成物および/または本発明の医薬組成物
の一部であることは理解されよう。本発明のコンジュゲートおよび1つまたは複数のさら
なる化合物は、同一のまたは異なる製剤に含有されていてもよいことも本発明の範囲内で
ある。本発明のコンジュゲートと1つまたは複数のさらなる化合物が同一製剤には含有さ
れていないが、本発明のコンジュゲートを含む第1の製剤と1つまたは複数のさらなる化
合物を含む第2の製剤が入っている同一包装物に含まれており、製剤の種類は同一であっ
てもよいし、異なっていてもよいことも本発明の範囲内である。
成物に含有されることは本発明の範囲内である。複数の種類の本発明のコンジュゲートが
本発明の方法において使用され、好ましくは投与されることも本発明の範囲内である。
よう。
く。放射性核種の物理的半減期は、多くの場合、放射性医薬品診断法向けに短い。これら
の場合、最終調製は、患者に投与する直前に行わなければならない。これは特に、断層撮
影用の陽子放出放射性医薬品(PET放射性医薬品)の場合である。これによって、多く
の場合、例えば、放射性核種発生器、放射性前駆体およびキットなどの半製品を使用する
ことができるようになる。
典型的には、下記の少なくとも1つを含む:使用、最終調製および/または品質管理のた
めの説明書、1つまたは複数の任意の添加剤、標識手順用の1つまたは複数の任意の試薬
、任意選択で遮蔽容器を伴うまたは伴わない1つまたは複数の放射性核種、ならびに任意
選択で1つまたは複数のデバイス、ここで、デバイスは標識化デバイス、精製デバイス、
分析デバイス、操作デバイス、放射線防護デバイスまたは投与デバイスを含む群から選択
される。
れている遮蔽容器は、放射性医薬品容器を保持するための様々な構造、例えば、ボトル、
バイアル、シリンジなどで提供される。一形態は、多くの場合、保持されている放射性医
薬品容器にアクセスすることができる取り外し可能なカバーを含んでいる。ピッグカバー
が所定の場所にある場合、放射線被曝は許容される。
リアクター、カートリッジ、圧力容器、バイアル、温度制御可能なリアクター、混合また
は振盪リアクターおよびそれらの組み合わせの群から選択される。
サイズ排除クロマトグラフィーカラムまたはデバイス、アフィニティークロマトグラフィ
ーカラムまたはデバイス、ガスまたは液体クロマトグラフィーカラムまたはデバイス、固
相抽出カラムまたはデバイス、濾過デバイス、遠心分離バイアルカラムまたはデバイスの
群から選択される。
量および放射性標識化合物の比放射能を決定する試験または試験器具の群から選択される
。
対象への投与を行うためのデバイスからなる群から選択される。
ら医師および他の者を保護するために使用される。放射線防護デバイスは、好ましくは、
アルミニウム、プラスチック、木材、鉛、鉄、鉛ガラス、水、ゴム、プラスチック、布か
らなる群から選択される放射線吸収材料の保護バリアを有するデバイス、放射線源からの
十分な距離を確保するデバイス、放射性核種への曝露時間を削減するデバイス、体内への
放射性物質の吸入、経口摂取または他の侵入様式を制限するデバイス、およびこれらの手
段の組み合わせを提供するデバイスからなる群から選択される。
群から選択される。シリンジシールドは、一般に、シリンジの円筒体を収容し、取扱い者
がシリンジ内のシリンジプランジャーと液量が見えるようにする鉛ガラス窓を備えた鉛ま
たはタングステンから造られている、中空円筒状構造である。
例を参照して、本発明をさらに説明する。
、当業者には認識されよう。実施例第I部は30例の実施例を含み、それらは本発明のコ
ンジュゲートに関する。実施例第I部は、本出願の図1~図4を参照する。実施例第II
部は32例の実施例を含み、それらは本発明のコンジュゲートの式(2)の化合物に構造
が対応する(R7を除く)化合物に関する。本発明のコンジュゲートの式(2)の化合物
に構造が対応する(R7を除く)化合物は、国際特許出願PCT/EP2013/003
700に開示されており、その開示は参照により本明細書に援用される。実施例第II部
は、本出願の図5~図13を参照する。実施例第II部は、第1の標的化成分TM1およ
び/または第2の標的化成分TM2として本発明のコンジュゲートに含有される式(2)
の化合物が、非コンジュゲート形態で使用された時に、本発明のコンジュゲートによって
同様に示される、驚くべき予想外の効果を示すことを証明する。同一の図面番号、表番号
、化合物番号、置換基への言及、略語または他に何らかの矛盾している可能性があるもし
くは実際に矛盾している表示が実施例第I部と実施例第II部の両方に使用されていると
いう点において、実施例第I部および実施例第II部は互いに独立に本出願に含有されて
いるということを理解されたく、また、実施例第I部は本発明のコンジュゲートに関する
ものであり、故に実施例第I部のそのような何らかの表示が、典型的には本出願の一般的
部分に使用されるものに相当し、より具体的には本明細書の一般的部分に使用されるもの
に相当するということを理解されたい。
本出願および以下の実施例に使用されている略語は、特に以下のとおりである:
1206-または-1206は、
ACNはアセトニトリルを意味する
Ahxは6-アミノヘキサン酸を意味する
Amfはアルファ-メチル-L-フェニルアラニンを意味する
amuは原子質量単位を意味する
aq.は水性を意味する
Argはアルギニンを意味する
B1はブラジキニンB1受容体を意味する
β-Cys-NH2はシステインアミドを意味する
-(β-Cys-NH2)-は
CMはChemMatrix(商標)を意味する
DCMはジクロロメタンを意味する
DdeはN-(1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)エチル
)を意味する
DEGはジエチレングリコールジメタクリレートを意味する
DICはN,N’-ジイソプロピルカルボジイミドを意味する
DIPEAはジイソプロピルエチルアミンを意味する
DOTAは1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸を
意味する
DOTA(tBu)3-OHはトリ-tert-ブチル-1,4,7,10-テトラアザ
シクロ-ドデカン-1,4,7,10-テトラアセテートを意味する
DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを意味する
EC50は半数興奮濃度を意味する
ε-Lys-NH2はリシンアミドを意味する
-(ε-Lys-NH2)-は
Et2Oはジエチルエーテルを意味する
EtOAcは酢酸エチルを意味する
FITCは5(6)-フルオレセインイソチオシアネートを意味する
Fmocは9-フルオレニルメトキシカルボニルを意味する
Gabはガンマ-アミノ酪酸を意味する
GABAはガンマ-アミノ酪酸を意味する
グルタルはグルタル酸を意味する
-グルタル-は
hは時間を意味する
HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テト
ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する
HFIPはヘキサフルオロ-2-イソパノール(hexafluoro-2-isopa
nol)を意味する
HOAcは酢酸を意味する
HOAtは1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールを意味する
HPLCは高速液体クロマトグラフィーを意味する
IC50は半数阻害濃度を意味する
kDaは1000ダルトンを意味する
LAPは潜在関連ペプチドを意味する
LC-MSは質量分析法と組み合わせた高速液体クロマトグラフィーを意味する
LDHは乳酸脱水素酵素を意味する
LiOHは水酸化リチウムを意味する
Leuはロイシンを意味する
Mはリットル当たりのモル濃度またはモルを意味する
max.は最大を意味する
MeOHはメタノールを意味する
Micは3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオ
ン酸または3-(N-マレイミド)プロピオン酸を意味する
-Mic-は
minは分を意味する
MTBEはメチル-tert-ブチルエーテルを意味する
Mttはメチルトリチルを意味する
MWCOは分画分子量を意味する
NaHCO3は炭酸水素ナトリウムを意味する
NaClは塩化ナトリウムを意味する
Na2SO4は硫酸ナトリウムを意味する
n.d.は未検出を意味する
NHSはN-ヒドロキシスクシンイミドを意味する
NMPは1-メチル-2-ピロリドンを意味する
NOSは不特定を意味する
NTはニューロテンシンを意味する
NTR1はニューロテンシン受容体1を意味する
OicはL-オクタヒドロインドール-2-カルボン酸を意味する
Pbfは2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-スル
ホニルを意味する
PBSはリン酸緩衝食塩水を意味する
PETは陽電子放出断層撮影を意味する
prep.は分取を意味する
Proはプロリンを意味する
PSはポリスチレンを意味する
PyBOPはベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェートを意味する
RLBは放射性リガンド結合アッセイを意味する
RPは逆相を意味する
RTは室温を意味する
Rtは保持時間を意味する
sat.は飽和を意味する
SPECTは単光子放出断層撮影を意味する
-スクシニル-は
タキソールまたはパクリタキセルは
tBuはtert.ブチルを意味する
TFAはトリフルオロアセテートまたはトリフルオロ酢酸を意味する
TGFはトランスフォーミング増殖因子を意味する
TIPSはトリイソプロピルシランを意味する
TLCは薄層クロマトグラフィーを意味する
Tleはtert.ロイシンまたはtert.ブチルグリシンを意味する
TtdsはN-(3-{2-[2-(3-アミノ-プロポキシ)-エトキシ]-エトキシ
}-プロピル)-スクシンアミド酸を意味する
Tyrはチロシンを意味する
構造式または図面で使用されている
材料および方法
材料および方法、ならびに一般的な方法を以下の実施例によってさらに説明する。
溶媒は、さらなる精製を行うことなく規定の品質で使用した。アセトニトリル(勾配グ
レード、Sigma-Aldrich);ジクロロメタン(AnalaR Normap
ur、VWR);酢酸エチル(研究所試薬グレード、Fisher Scientifi
c);N,N-ジメチルホルムアミド(ペプチド合成グレード、Biosolve);1
-メチル-2-ピロリドン(バイオテクノロジーグレード、Sigma-Aldrich
);1,4-ジオキサン(Emplura、Merck);メタノール(p.a.、Me
rck)。
Milli-Q Plus、Milliporeで脱塩されたもの。
化学物質は文献手順に従って、もしくは文献手順と同様にして合成し、またはSigm
a-Aldrich-Fluka(Deisenhofen、Germany)、Bac
hem(Bubendorf、Switzerland)、VWR(Darmstadt
、Germany)、Polypeptide(Strasbourg、France)
、Novabiochem(Merck Group、Darmstadt、Germa
ny)、Acros Organics(distribution company
Fisher Scientific GmbH、Schwerte、Germany)
、Iris Biotech(Marktredwitz、Germany)、Amat
ek Chemical(Jiangsu、China)、Roth(Karlsruh
e、Deutschland)、Molecular Devices(Chicago
、USA)、Biochrom(Berlin、Germany)、Peptech(C
ambridge、MA、USA)、Synthetech(Albany、OR、US
A)、Pharmacore(High Point、NC、USA)、PCAS Bi
omatrix Inc(Saint-Jean-sur-Richelieu、Que
bec、Canada)、Alfa Aesar(Karlsruhe、Germany
)、Tianjin Nankai Hecheng S&T Co.,Ltd(Tia
njin、China)およびAnaspec(San Jose、CA、USA)ある
いは他の会社から購入し、それ以上精製を行うことなく指定の品質で使用した。
[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-メチル-カルバモイル]-2-イソプロピル-フ
ェニル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-アミノ]-アダマンタン-2-カルボ
ン酸、>97%)であり、Tocris Bioscience(Bristol、UK
)から購入した。
フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル(X)は、US5723
483に開示されている文献手順に従って調製した。
MAB1909
モノクローナル抗テネイシン抗体クローンα14-B(Cat番号MAB1909)は
、Merck Millipore(Billerica、MA、USA)から購入した
。この精製されたマウスIgG1κ抗体は、ヒトテネイシンのドメインBに含有されるエ
ピトープを認識する。
モノクローナル抗EphA2抗体クローン371805(Cat番号MAB3035)
は、(R&D Systems、MN、USA)から購入した。この精製されたマウスI
gG2A抗体は、ヒトEphA2を認識する(UniProt受入番号P29317)。
段階の勾配を使用することにより実施した(5分間5~50%のB、続いて2分間50~
100%のB、A:水中の0.05%TFAおよびB:ACN中の0.05%TFA)。
RPカラムは、Phenomenex製であった(Type Luna C-18、3μ
m、50×2.00mm、流速0.5ml、室温でのHPLC);質量分析計:Ther
mo Finnigan Advantageおよび/またはLCQ Classic(
共にイオントラップ)、ESIイオン化、ヘリウムをイオントラップにおける衝撃ガスと
して利用した。Excaliburバージョン1.4をソフトウェアとして使用した。U
V検出は、λ=230nmで実施した。保持時間(Rt)は十進法で示し(例えば、1.
9分=1分54秒)、質量分析計での検出を示している。注入とUV検出(HPLC)の
間のむだ時間は0.45分であり、UV検出と質量検出の間の遅延についてはクロマトグ
ラムで修正された。質量分析計の精度は約±0.5amuであった。
分取HPLC分離は、個別の実施例に記載されているカラムおよび勾配を用いて実施し
た。勾配については、次の溶媒を使用した:
A:H2O中0.05%TFA
B:ACN中0.05%TFA。
から60%のB」と記載されている場合、これは、30分以内に20%のB(および80
%のA)から60%のB(および40%のA)までの直線勾配を意味する。流速はカラム
サイズに依存する:それぞれ、カラム25mm直径に関しては、流速は30ml/min
であり、カラム50mm直径に関しては60ml/minである。
ペプチドおよびポリアミドの自動化固相を、Tetras Peptide Synth
esizer(Advanced Chemtec)で、50μmolおよび100μm
ol規模で実施した。手操作によるステップは、フリットを備えたプラスチック製シリン
ジ(material PE、Roland Vetter Laborbedarf
OHG、Ammerbuch、Germany)内で実施した。記載するプロトコルにお
ける試薬の量は、100μmol規模に相当する。
リコール)ジメタクリレート(DEG)で架橋されたもの)、ChemMatrix(C
M)またはTentaGel(TG)樹脂上で実施した。樹脂リンカーは、トリチル、W
angおよびRinkアミドであった。
トリチルリンカーの場合、最初のビルディングブロックの結合(樹脂装填)を以下のよう
に実施した。樹脂(ポリスチレン(PS)トリチルクロライド、初期装填:1.8mmo
l/g)を30分間DCM(5ml)中で膨化させ、続いてDCM(3ml、1分)で洗
浄した。次いで、樹脂を、対応するビルディングブロック(0.5mmol、5当量)お
よびDIPEA(350μl、3.5mmol、35当量)のDCM(4ml)中混合物
で1時間処理した。その後、樹脂をメタノール(5ml、5分)およびDMF(3ml、
2×1分)で洗浄した。
aGel(TG))を用いた。
の鎖の構築と同じ手順で実施した。
樹脂をDMF中で膨化させた後、DMFで洗浄し、次いでピペリジン/DMF(1:4
、3ml、2分および20分)で処理し、続いてDMFで洗浄した(3ml、5×1分)
。
樹脂をDMF中で膨化させた後、DMFで洗浄し、次いでヒドラジン-水和物/DMF
(2/98、3ml 2×10分)で処理し、続いてDMF(3ml、5×1分)で洗浄
した。
樹脂をDCM中で膨化させた後、DCMで洗浄し、次いでHFIP/DCM(7/3、
4~6ml、4時間)で処理し、続いてDCM(3ml、3×1分)、DMF(3ml、
3×1ml)およびDIPEA(DMF中0.9M、3ml、1分)で洗浄し、脱保護さ
れたばかりのアミンだけを脱プロトン化した。
ビルディングブロック(DMFまたはNMP中0.3M)
DIPEA(DMF中0.9M)
HATU(DMF中0.4M)
無水酢酸(DMF中0.75M)
特に明記しない限り、ビルディングブロックのカップリングは、以下のように実施した:
対応するビルディングブロック(1.7ml、5当量)の溶液、DIPEA溶液(1.1
5ml、10当量)およびHATU溶液(1.25ml、5当量)を続けて添加した後、
樹脂を45分間振盪した。必要に応じて樹脂をDMF(3ml、1分)で洗浄し、カップ
リングステップを繰り返した。
DIPEA溶液(1.75ml、16当量)および無水酢酸溶液(1.75ml、13当
量)を添加した後、樹脂を10分間振盪した。その後、樹脂をDMF(3ml、6×1分
)で洗浄した。
配列の構築が完了した後、樹脂を最後にDCM(3ml、4×1分)で洗浄した。次いで
、樹脂をHFIP/DCM(7/1、4ml、4時間)で処理し、回収した溶液を蒸発乾
固した。残留物を分取HPLCで精製するか、それ以上精製することなく使用した。
配列の構築が完了した後、樹脂を最後にDCM(3ml、4×1分)で洗浄し、真空で一
晩乾燥させ、TFA、TIPSおよび水(95/2.5/2.5)(特に明記しない限り
)で処理した。その後、切断溶液をMTBEおよびシクロヘキサンの混合物(1/1、切
断溶液の容量と比較して10倍過剰)に注ぎ入れ、4℃で5分間遠心分離し、沈殿物を回
収し、真空で乾燥させた。
in Informationssysteme Copyright(c)1988-
1998、Beilstein Institut fur Literatur de
r Organischen Chemie licensed to Beilste
in Chemiedaten and Software GmbH)。
本発明の化合物は、下記の方法を、有機合成化学の技術分野において公知の合成法また
は当業者には明らかであるようなその変更法と一緒に使用して合成することができる。好
ましい方法としては、限定するものではないが、下記の方法が挙げられる。下記に引用し
たそれぞれの参考文献は、参照により本明細書に援用される。
別段の定めがない限り、すべての出発物質および試薬は標準の市販グレードであり、それ
以上精製を行うことなく使用され、または慣用の方法によってこうした物質から容易に調
製される。有機合成の当業者には、本開示を照らし合わせて、出発物質および反応条件が
、本発明に包含される化合物を生産するために使用される追加のステップを含めて、変更
することができることが理解されよう。
トリチル樹脂に結合している2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[
2-イソプロピル-4-(メチル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-
アミノ]-プロピル}-カルバモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニ
ル}-アミノ)-アダマンタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(86)の合
成
ル]メチルアミンの装填(図1、ステップa)
トリチルクロライドポリスチレン樹脂(初期装填1.8mmol/g、1.11g、2
mmol、1.0当量)を30分間DCM中で膨化させた。次いで、この樹脂にDCM(
6.5ml)中のN,N-ビス[3-(メチルアミノ)-プロピル]メチルアミン(1.
6ml、8mmol、4当量)を加え、混合物を一晩振盪した。その後、樹脂をDMF、
DCMおよびジエチルエーテル(5x/3x/1x)で連続的に洗浄し、真空で乾燥させ
た。
シ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルの結合(図1、ステ
ップb)
N,N-ビス[3-(メチルアミノ)-プロピル]メチルアミンを導入したトリチル樹
脂(1g、1.8mmol、1.0当量)を30分間DMF中で膨化させた。樹脂をDM
F/DIPEA(9/1)(残留物N,N-ビス[3-(メチルアミノ)-プロピル]メ
チルアミン塩酸塩を除去するため)およびDMF(3x/3x)で洗浄した。1-(4-
カルボキシ-2-イソプロピル-フェニル)-5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-
1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル(87)(1.15g、2.7mmo
l、1.5当量)[US5723483で開示されているように調製したもの]、HAT
U(1.03g、2.7mmol、1.5当量)およびDIPEA(937μl、5.4
mmol、3当量)をDMF(18ml)中に溶解し、1分間完全に混合した。活性化し
た構成成分を添加した後、樹脂を一晩振盪した。樹脂を洗浄し(DMF5回、DCM3回
およびジエチルエーテル)、真空で乾燥させた。反応の完了は以下のように確認した:樹
脂試料は、30分間、安息香酸、HATUおよびDIPEA(1/1/2)のDMF溶液
で処理した。DMFおよびDCMで洗浄した後、TFAを樹脂に添加した。LC-MSに
おいて安息香酸N,N-ビス[3-(メチルアミノ)-プロピル]メチルアミドが存在し
ないことは、樹脂上に遊離アミノ画分が存在しないことを示し、したがって、1-(4-
カルボキシ-2-イソプロピル-フェニル)-5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-
1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルのカップリングが完了している証拠を
提供した。
(セクションBで調製した)樹脂(1.64g、1.75mmol、1.0当量)を、
ジオキサン(35ml)およびLiOH水和物(689mg、16mmol、10当量)
の水(12ml)溶液で一晩処理した。この手順を一回繰り返し、樹脂を水、DMFおよ
びDCM(3x/3x/3x)で連続して洗浄し、真空乾燥させた。
ング(図1、ステップd)
(セクションCで調製した)樹脂(0.7g、0.75mmol、1.0当量)を30
分間DMF中で膨化させた。その後、HOAt(153mg、1.13mmol、1.5
当量)、DIC(232μl、1.5mmol、2.0当量)および2-アミノ-アダマ
ンタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(942mg、3.75mmol、5
.0当量)をDMFおよびDCM(2:1)の混合物(6ml)中に溶解し、続いて樹脂
に添加した。2.5時間後、さらなるDIC(232μl、1.5mmol、2.0当量
)を添加した。樹脂を60分間振盪させ、その後反応は完了した。次いで、樹脂をDMF
(3x)およびDCM(3x)で洗浄し、真空乾燥させた。
2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-イソプロピル-4-(メ
チル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カル
バモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタ
ン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(58)の合成
チル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カル
バモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタ
ン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル樹脂(86)(0.7g、0.75mmo
l、1.0当量)をTFA、TIPSおよびDCM(2/5/93)の混合物で4回処理
した。tBu保護基の早期喪失を防ぐため、得られた溶液を直ちに緩衝水溶液(10ml
、pH=8、100mM NH4(CO3)2)に注ぎ入れた。すべてのDCM緩衝混合
液を合わせ、有機層はエバポレーションによって最小限に減じた。残りの水溶液にACN
(5ml)を添加し、混合物を凍結乾燥して800mgの粗生成物を得た。
25x150mm)に供し、表題化合物(210mg、26.3μmol、35.0%
)を得た。HPLC:Rt=5.5分。MS:m/z=799.4([M+H]+、計算
値799.5)。C46H66N6O6(MW=799.05)。
2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-イソプロピル-4-(メ
チル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カル
バモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタ
ン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(59)の合成
チル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カル
バモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタ
ン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル樹脂(86)(1.5mmol、1.0当
量)は、TFA、TIPSおよびDCM(2/5/93)の混合物で4回処理した。tB
u保護基の早期喪失を防ぐため、得られた溶液を直ちに緩衝水溶液(10ml、pH=8
、100mM NH4(CO3)2)に注ぎ入れた。すべてのDCM緩衝混合液を合わせ
、有機層をエバポレーションによって最小限に減じた。残りの水溶液にACN(5ml)
を添加し、混合物を凍結乾燥して900mgの粗生成物(58)を得た。それをDMF(
18ml)中に溶解し、DIPEA(0.2ml)を添加することによって、溶液のpH
値をpH=7.5に調整した。次いで、グルタル酸無水物(193mg、1.7mmol
、1.5当量)を溶液に添加した。その結果、pH値がpH4.5に低下したが、それを
DIPEA(0.5ml)の添加によって補正し、溶液をpH=7.5に再調整した。6
時間後、および一晩撹拌した後、さらなるグルタル酸無水物(64mg、0.85mmo
l、0.5当量)を添加した。最終的に、溶媒を真空で除去した。残留物をHPLC精製
(30分で30から60%のB、Agilent PLRP-S 50×150mm)に
供し、表題化合物(425mg、46.5μmol、31.0%)を得た。HPLC:R
t=6.2分。MS:m/z=913.32([M+H]+、計算値913.54)。C
51H72N6O9(MW=913.15)。
2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[4-({3-[(3-{[3
-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニル]-メ
チル-アミノ}-プロピル)-メチル-アミノ]-プロピル}-メチル-カルバモイル)
-2-イソプロピル-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-ア
ダマンタン-2-カルボン酸/1206-Mic(57)
-(メチル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}
-カルバモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダ
マンタン-2-カルボン酸
2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-イソプロピル-4-(メチ
ル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カルバ
モイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタン
-2-カルボン酸tert-ブチルエステル樹脂(86)(0.15g、0.16mmo
l、1.0当量)を、TFAおよびDCMの混合物(1/4)で2時間処理した。次いで
、すべての揮発性物質を蒸発させ、残留物をHPLC精製(30分で20から50%のB
、Agilent PLRP-S 25×150mm)に供し、2-({5-(2,6-
ジメトキシ-フェニル)-1-[2-イソプロピル-4-(メチル-{3-[メチル-(
3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カルバモイル)-フェニル]-
1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタン-2-カルボン酸(17
.6mg、23.7μmol、15%)を得た。HPLC:Rt=4.6分。MS:m/
z=743.44([M+H]+、計算値743.45)。C42H58N6O6(MW
=742.95)。
[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニル]
-メチル-アミノ}-プロピル)-メチル-アミノ]-プロピル}-メチル-カルバモイ
ル)-2-イソプロピル-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)
-アダマンタン-2-カルボン酸(57)
2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-イソプロピル-4-(メチ
ル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カルバ
モイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタン
-2-カルボン酸(15mg、20μmol、1当量)をDMF(300μl)中に溶解
した。DMF(150μl)およびDIPEA(2μl)中に溶解した3-(マレイミド
)プロピオン酸N-スクシンイミジルエステル(5.4mg、20μmol、1当量)を
溶液に添加した。6時間撹拌した後、すべての揮発性物質を真空で除去した。残留物をH
PLC精製(30分で25から45%のB、Agilent PLRP-S 25×15
0mm)に供し、表題化合物(6.16mg、6.9μmol、34.0%)を得た。H
PLC:Rt=5.5分。MS:m/z=894.35([M+H]+、計算値894.
47)。C49H63N7O9(MW=894.07)。
1206-グルタル-Ttds-(ε-Lys-NH2)-グルタル-NHS(60)
した。Rinkアミド樹脂(DEG、初期装填0.45mmol/g/100μmol)
にFmoc-Lys(Mtt)-OHを導入し(樹脂装填)、それのFmoc基を除去し
、その後、Fmoc-Ttds-OHをカップリングさせ、Fmocを脱保護した。樹脂
に、2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-イソプロピル-4-(
メチル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カ
ルバモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマン
タン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(59)(109.6mg、110μm
ol、1.2当量)、HOAt(16.4mg、110μmol、1.2当量)、DIP
EA(34.4μl、240μmol、2.4当量)およびDIC(18.4μl、11
0μmol、1.2当量)のNMF/DCM(1/1、4ml)中混合物を、5分の予備
活性化時間の後に添加した。24時間後、樹脂をDMF(3ml、5×1分)で洗浄した
。樹脂を分割し、続くステップは25μmolの樹脂を用いて実施し、それを完全な樹脂
切断(切断方法A)に75分間供した。切断溶液を蒸発乾固し、残りの残留物をDMF(
1ml)中に溶解した。DIPEA(15μl)を添加して、pH値をpH=7.5に調
整した。その溶液に、グルタル酸ジスクシンイミジル(12.23mg、37.5μmo
l、1.5当量)のDMF(1ml)溶液をゆっくりと添加した。30分後に、すべての
揮発性物質を真空で除去した。残留物をHPLC精製(30分で20から45%のB、A
gilent PLRP-S 25×150mm)に供し、表題化合物(6.32mg、
4.2μmol、16.8%)を得た。HPLC:Rt=5.1分。MS:m/z=74
9.93([M+2H]2+、計算値749.89)。C76H112N12O19(M
W=1497.77)。
1206-グルタル-Ttds-(ε-Lys-NH2)-Mic(61)
した。Rinkアミド樹脂(DEG、初期装填0.45mmol/g)(100μmol
)にFmoc-Lys(Mtt)-OHを導入し(樹脂装填)、それのFmoc基を除去
し、その後、Fmoc-Ttds-OHをカップリングさせ、Fmocを脱保護した。樹
脂に、2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-イソプロピル-4-
(メチル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-
カルバモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマ
ンタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(59)(109.6mg、110μ
mol、1.2当量)、HOAt(16.4mg、110μmol、1.2当量)、DI
PEA(34.4μl、240μmol、2.4当量)およびDIC(18.4μl、1
10μmol、1.2当量)のNMP/DCM(1/1、4ml)中混合物を、5分の予
備活性化時間の後に添加した。24時間後、樹脂をDMF(3ml、5×1分)で洗浄し
た。樹脂を分割し、続くステップは25μmolの樹脂を用いて実施し、それをMtt切
断(Mtt-脱保護/除去)に供した。この樹脂に、DMF(425μl)中の3-マレ
インイミドプロピオン酸(3-maleinimidopropionic acid)
(22mg、125μmol、5当量)、HATU溶液(290μl、5当量)およびD
IPEA溶液(313μl、10当量)の混合物を、5分の予備活性化時間の後に添加し
た。2時間後、樹脂をDMF(3ml、5×1分)で洗浄し、完全な樹脂切断(切断方法
A)に2時間供した。切断溶液を蒸発乾固し、残留物を凍結乾燥した。最後に、得られた
固体をHPLC精製(30分で25から50%のB、Agilent PLRP-S 2
5×150mm)に供し、表題化合物(8.09mg、4.2μmol、16.8%)を
得た。HPLC:Rt=5.0分。MS:m/z=719.97([M+2H]2+、計
算値719.86)。C74H108N12O17(MW=1437.72)。
1206-グルタル-Ttds-Lys(DOTA)-Ttds-GABA-1206
(12)
した。トリチル樹脂(PS、100μmol)にFmoc-GABA-OHを導入し、そ
れのFmoc基を除去した。カップリング(カップリング)およびFmoc除去(Fmo
c-脱保護)を2回反復して繰り返すことによって(Fmoc-Ttds-OH、Dde
-Lys(Fmoc)-OH)、樹脂結合Dde-Lys-Ttds-GABAが得られ
た。次いで、DOTA(tBu)3-OH((172mg、0.3mmol、3当量)、
予備活性化および溶解性の向上のためにHATU溶液(0.75ml、3当量)およびD
IPEA溶液(0.7ml、6当量)中に直接溶解させたもの)をリシン側鎖にカップリ
ングさせた(4時間)。Dde保護基を除去し(Dde-脱保護)、さらなるFmoc-
Ttds-OHユニットをカップリングさせ、それのFmoc基を除去した。その後、D
MF(3ml)中のグルタル酸無水物(22.8mg、0.2mmol、2当量)を樹脂
に添加した。4時間後に樹脂をDCM(3ml、1分)で洗浄し、HO-グルタル-Tt
ds-Lys(DOTA(tBu)3)-Ttds-GABA-OHを樹脂から切断した
(切断方法B)。HPLC精製(30分で15から40%のB、Agilent PLR
P-S 25×150mm)によって、精製した中間体(41.42mg、27.5μm
ol、27.5%)を得た。HPLC:Rt=4.1分。MS:m/z=753.24(
[M+2H]2+、計算値753.42)。C71H129N11O23(MW=150
4.84)。精製したHO-グルタル-Ttds-Lys(DOTA(tBu)3)-T
tds-GABA-OH(20mg、14.29μmol、1当量)をDMF(2ml)
中に溶解した。この溶液に、2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2
-イソプロピル-4-(メチル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-ア
ミノ]-プロピル}-カルバモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル
}-アミノ)-アダマンタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(58)(22
.84mg、28.6μmol、2当量)、HOAt(3.9mg、28.6μmol、
2当量)、DIPEA(7.45μl、42.9μmol、3当量)およびDIC(3.
3μl、21.4μmol、1.5当量)を添加した。一晩撹拌した後、DIC(3.3
μl、21.4μmol、1.5当量)の添加を繰り返した。さらに反応温度を4時間4
0℃に上げた。次いですべての揮発性物質を真空で除去し、残留物をTFA/TIPS/
水で処理した(95/2.5/2.5、4時間)。粗生成物を切断溶液から、MTBE/
シクロヘキサンでの沈殿および遠心分離によって得た。真空で乾燥させた後、残留物をH
PLC精製(30分で25から50%のB、Agilent PLRP-S 25×15
0mm)に供し、表題化合物(12.96mg、4.6μmol、16.9%)を得た。
HPLC:Rt=5.6分。MS:m/z=929.75([M+3H]3+、計算値9
29.80)。C143H217N23O33(MW=2786.39)。
1206-グルタル-Lys(DOTA)-GABA-1206(13)
した。トリチル樹脂(PS、100μmol)にFmoc-GABA-OHを導入し(樹
脂装填)、それのFmoc基を除去した(Fmoc-脱保護)。Dde-Lys(Fmo
c)-OHをカップリングさせ、Fmoc基をリシン側鎖から除去した。次いで、それに
DOTA(tBu)3-OH((172mg、0.3mmol、3当量)、予備活性化お
よび溶解性の向上のために、HATU溶液(0.75ml、3当量)およびDIPEA溶
液(0.7ml、6当量)中に直接溶解したもの)をカップリングさせた。Dde保護基
を除去し(Dde-脱保護)、DMF(3ml)中のグルタル酸無水物(22.8mg、
0.2mmol、2当量)を樹脂に添加した。4時間後に樹脂をDCM(3ml、1分)
で洗浄し、HO-グルタル-Lys(DOTA(tBu)3)-GABA-OHを樹脂か
ら切断した(切断方法B)。中間体で部分的に保護された粗生成物(22mg、30μm
ol、30%)をDMF(1.5ml)中に溶解した。この溶液に、2-({5-(2,
6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-イソプロピル-4-(メチル-{3-[メチル
-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カルバモイル)-フェニル
]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタン-2-カルボン酸t
ert-ブチルエステル(58)(36mg、45μmol、1.5当量)、HOAt(
16.3mg、120μmol、4当量)、DIPEA(31.3μl、180μmol
、6当量)およびDIC(14μl、90μmol、3当量)を添加した。4時間後にさ
らなる(58)(24mg、30μmol、1当量)を添加し、この溶液を一晩撹拌した
。次いですべての揮発性物質を真空で除去し、残留物をTFA/TIPS/水で処理した
(95/2.5/2.5、4時間)。粗生成物を切断溶液から、MTBE/シクロヘキサ
ンでの沈殿および遠心分離によって得た。真空で乾燥させた後、残留物をHPLC精製(
30分で25から55%のB、Agilent PLRP-S 25×150mm)に供
し、表題化合物(7.2mg、3.3μmol、11.0%)を得た。HPLC:Rt=
5.8分。MS:m/z=728.29([M+3H]3+、計算値728.22)。C
115H165N19O23(MW=2181.65)。
1206-グルタル-Ahx-Lys(DOTA)-(ε-Lys-NH2)-グルタ
ル-1206(14)
した。Rinkアミド樹脂(DEG、初期装填0.45mmol/g/100μmol)
にFmoc-Lys(Mtt)-OHを導入し(樹脂装填)、それのFmoc基を除去し
た(Fmoc-脱保護)。Dde-Lys(Fmoc)-OHをカップリングさせ、Fm
oc基をリシン側鎖から除去した。次いで、それにDOTA(tBu)3-OH((17
2mg、0.3mmol、3当量)、予備活性化および溶解性の向上のために、HATU
溶液(0.75ml、3当量)およびDIPEA溶液(0.7ml、6当量)中に直接溶
解したもの)をカップリングさせた。Dde保護基を除去し(Dde-脱保護)、Fmo
c-Ahx-OHをカップリングさせた。樹脂結合Fmoc-Ahx-Lys(DOTA
(tBu)3)-Lys(Mtt)ペプチドから、FmocおよびMtt基を除去した。
樹脂を分割し、続くステップは25μmolの樹脂(100mg)を用いて実施した。こ
の樹脂に、2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-イソプロピル-
4-(メチル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル
}-カルバモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-ア
ダマンタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(59)(52.2mg、55μ
mol、2.2当量)、HOAt(7.5mg、55μmol、2.2当量)、DIPE
A(17.4μl、100μmol、4当量)およびDIC(17.4μl、55μmo
l、2.2当量)のDMF/DCM(1/1、1ml)中混合物を、5分の予備活性化時
間の後に添加した。3時間後、さらなるDIC(17.4μl、55μmol、2.2当
量)を添加し、樹脂を48時間にわたってかき混ぜた。次のDIC(8.8μl、23μ
mol、1.1当量、24時間後)中に、(59)(23.7mg、25μmol、1.
0当量、48時間後)、および再びDIC(8.8μl、23μmol、1.1当量、4
8時間後)を添加し、樹脂をさらに24時間かき混ぜた。樹脂をDMF(3ml、5×1
分)で洗浄し、完全な樹脂切断(切断方法B)に4時間供した。得られた残留物をHPL
C精製(30分で25から55%のB、Phenomenex Luna RP-C18
30×150mm)に供し、表題化合物(19.46mg、7.9μmol、31.8
%)を得た。HPLC:Rt=5.7分 MS:m/z=817.89([M+3H]3
+、計算値818.00)。C128H188N22O26(MW=2450.99)。
1206-グルタル-Ttds3-Lys(DOTA)-Ttds3-(ε-Lys-
NH2)-グルタル-1206(15)
した。Rinkアミド樹脂(DEG、初期装填0.45mmol/g/100μmol)
にFmoc-Lys(Mtt)-OHを導入し(樹脂装填)、それのFmoc基を除去し
た。カップリング(カップリング)およびFmoc除去(Fmoc-脱保護)を4回反復
して繰り返すことによって(3×Fmoc-Ttds-OH、Dde-Lys(Fmoc
)-OH)、樹脂結合Dde-Lys-Ttds3-Lys(Mtt)ペプチドを得た。
次いで、DOTA(tBu)3-OH((172mg、0.3mmol、3当量)、予備
活性化および溶解性の向上のために、HATU溶液(0.75ml、3当量)およびDI
PEA溶液(0.7ml、6当量)中に直接溶解したもの)をリシン側鎖にカップリング
させた(4時間)。Dde保護基を除去した(Dde-脱保護)。さらにカップリング(
カップリング)およびFmoc除去(Fmoc-脱保護)を3回反復して繰り返すことに
よって(3×Fmoc-Ttds-OH)、樹脂結合H-Ttds3-Lys(DOTA
(tBu)3)-Ttds3-Lys(Mtt)を得た。それのMtt基を除去した(M
tt-脱保護)。樹脂を分割し、続くステップは25μmolの樹脂(125mg)を用
いて実施した。得られた樹脂結合ジ-アミン(125mg、25μmol)に、2-({
5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-イソプロピル-4-(メチル-{3
-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カルバモイル)
-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタン-2-カ
ルボン酸tert-ブチルエステル(59)(52.2mg、55μmol、2.2当量
)、HOAt(7.5mg、55μmol、2.2当量)、DIPEA(17.4μl、
100μmol、4当量)およびDIC(17.4μl、55μmol、2.2当量)の
DMF/DCM(1/1、1ml)中混合物を、5分の予備活性化時間の後に添加した。
次のDIC(8.8μl、23μmol、1.1当量、24時間後)中に、(59)(2
3.7mg、25μmol、1.0当量、48時間後)および再びDIC(8.8μl、
23μmol、1.1当量、48時間後)を添加し、樹脂をさらに24時間かき混ぜた。
樹脂をDMF(3ml、5×1分)で洗浄し、完全な樹脂切断(切断方法B)に4時間供
した。得られた残留物をHPLC精製(30分で25から55%のB、Phenomen
ex Luna RP-C18 30×150mm)に供し、表題化合物(19.43m
g、4.7μmol、18.8%)を得た。HPLC:Rt=5.5分。MS:m/z=
1038.79([M+4H]4+、計算値1039.01)。C206H333N33
O55(MW=4152.04)。
1206-グルタル-Ttds-Lys(DOTA)-Ttds-GABA-Arg-
Arg-Pro-Tyr-Tle-Leu-OH(16)
した。予備装填されたFmoc-Leu-PS樹脂(初期装填0.8mmol/g/10
0μmol)を使用した。カップリング(カップリング)およびFmoc除去(Fmoc
-脱保護)を8回反復して繰り返すことによって(Fmoc-Tle-OH、Fmoc-
Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、2×Fmoc-Arg(Pbf)-
OH、Fmoc-GABA-OH、Fmoc-Ttds-OH、Dde-Lys(Fmo
c))、樹脂結合Dde-Lys-Ttds-GABA-Arg(Pbf)-Arg(P
bf)-Pro-Tyr(tBu)-Tle-Leuペプチドが得られた。次いで、DO
TA(tBu)3-OH((172mg、0.3mmol、3当量)、予備活性化および
溶解性の向上のために、HATU溶液(0.75ml、3当量)およびDIPEA溶液(
0.7ml、6当量)中に直接溶解したもの)をリシン側鎖にカップリングさせた(4時
間)。Dde保護基を除去した(Dde-脱保護)。Fmoc-Ttds-OHを構築体
にカップリングさせ、それのFmoc基を除去した。得られた樹脂結合ペプチド(50m
g、20μmol)に、2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-イ
ソプロピル-4-(メチル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ
]-プロピル}-カルバモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-
アミノ)-アダマンタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(59)(22.8
mg、24.4μmol、1.2当量)、HOAt(3.3mg、24.4μmol、1
.2当量)、DIPEA(8.4μl、48.8μmol、2当量)およびDIC(3.
8μl、38μmol、1.2当量)のNMP/DCM(1/1、0.3ml)中混合物
を、5分の予備活性化時間の後に添加した。1時間後にさらなるDIC(10μl、10
0μmol、3.2当量)を添加した。48時間後に樹脂をDMF(3ml、5×1分)
で洗浄し、完全な樹脂切断(切断方法B)に4時間供した。得られた残留物をHPLC精
製(30分で15から45%のB、Agilent PLRP-S 25×150mm)
に供し、表題化合物(1.42mg、0.5μmol、2.5%)を得た。HPLC:R
t=4.7分。MS:m/z=954.44([M+3H]3+、計算値954.47)
。C139H223N29O35(MW=2860.43)。
1206-グルタル-Ttds-Lys(DOTA)-Ttds-GABA-arg-
Arg-Pro-Tyr-Tle-Leu-OH(17)
した。予備装填されたFmoc-Leu-PS樹脂(初期装填0.8mmol/g/10
0μmol)を使用した。カップリング(カップリング)およびFmoc除去(Fmoc
-脱保護)を8回反復して繰り返すことによって(Fmoc-Tle-OH、Fmoc-
Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH
、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-GABA-OH、Fmoc-Tt
ds-OH、Dde-Lys(Fmoc))、樹脂結合Dde-Lys-Ttds-GA
BA-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Tyr(tBu)-Tle-Le
uペプチドを得た。次いで、DOTA(tBu)3-OH((172mg、0.3mmo
l、3当量)、予備活性化および溶解性の向上のために、HATU溶液(0.75ml、
3当量)およびDIPEA溶液(0.7ml、6当量)中に直接溶解したもの)をリシン
側鎖にカップリングさせた(4時間)。Dde保護基を除去した(Dde-脱保護)。F
moc-Ttds-OHを構築体にカップリングさせ、それのFmoc基を除去した。樹
脂を分割し、続くステップは25μmolの樹脂を用いて実施し、それを2-({5-(
2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-イソプロピル-4-(メチル-{3-[メ
チル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カルバモイル)-フェ
ニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタン-2-カルボン
酸tert-ブチルエステル(59)(27.4mg、30μmol、1.2当量)、H
OAt(4.2、30μmol、1.2当量)、DIPEA(10.3μl、60μmo
l、2.4当量)およびDIC(6.2μl、40μmol、1.6当量)のDMF/D
CM(1/1、0.35ml)中混合物での処理に供した(この混合物を5分の予備活性
化時間の後に添加した)。48時間後、樹脂をDMF(3ml、5×1分)で洗浄し、完
全な樹脂切断(切断方法B)に3時間供した。得られた残留物をHPLC精製(30分で
25から45%のB、Agilent PLRP-S 25×150mm)に供し、表題
化合物(7.45mg、2.6μmol、10.4%)を得た。HPLC:Rt=4.6
分。MS:m/z=954.46([M+3H]3+、計算値954.47)。C139
H223N29O35(MW=2860.43)。
1206-グルタル-Ttds3-Lys(DOTA)-Ttds3-GABA-ar
g-Arg-Pro-Tyr-Tle-Leu-OH(18)
した。予備装填されたFmoc-Leu-TG樹脂(初期装填0.24mmol/g/1
00μmol)を使用した。カップリング(カップリング)およびFmoc除去(Fmo
c-脱保護)を10回反復して繰り返すことによって(Fmoc-Tle-OH、Fmo
c-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-
OH、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-GABA-OH、3×Fmo
c-Ttds-OH、Dde-Lys(Fmoc))、樹脂結合Dde-Lys-Ttd
s-Ttds-Ttds-GABA-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-T
yr(tBu)-Tle-Leuペプチドを得た。次いで、DOTA(tBu)3-OH
((172mg、0.3mmol、3当量)、予備活性化および溶解性の向上のために、
HATU溶液(0.75ml、3当量)およびDIPEA溶液(0.7ml、6当量)中
に直接溶解したもの)をリシン側鎖にカップリングさせた(4時間)。Dde保護基を除
去した(Dde-脱保護)。カップリング(カップリング)およびFmoc除去(Fmo
c-脱保護)を3回反復して繰り返すことによって(3×Fmoc-Ttds-OH)、
樹脂結合H-Ttds-Ttds-Ttds-Lys(DOTA(tBu)3)-Ttd
s-Ttds-Ttds-GABA-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-T
yr(tBu)-Tle-Leuペプチドを得た。樹脂を分割し、続くステップは25μ
molの樹脂(517mg)を用いて実施し、それを、2-({5-(2,6-ジメトキ
シ-フェニル)-1-[2-イソプロピル-4-(メチル-{3-[メチル-(3-メチ
ルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カルバモイル)-フェニル]-1H-ピ
ラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタン-2-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル(59)(27.4mg、30μmol、1.2当量)、HOAt(4.2、
30μmol、1.2当量)、DIPEA(8.6μl、50μmol、2当量)および
DIC(4.6μl、30μmol、1.2当量)のNMP/DCM(1/1、1ml)
中混合物での処理に供した(この混合物を5分の予備活性化時間の後に添加した)。24
時間後、さらなる2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-イソプロ
ピル-4-(メチル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プ
ロピル}-カルバモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ
)-アダマンタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(59)(13.74mg
、10μmol、0.4当量)、HOAt(2.0mg、10μmol、0.4当量)、
DIPEA(1.7μl、10μmol、0.4当量)およびDIC(4.6μl、30
μmol、1.2当量)を添加した。24時間後、樹脂をDMF(3ml、5×1分)で
洗浄し、完全な樹脂切断に供した(4時間)。得られた残留物をHPLC精製(30分で
25から45%のB、Phenomenex Luna RP-C18 30×150m
m)に供し、表題化合物(16.09mg、2.6μmol、10.4%)を得た。HP
LC:Rt=4.7分。MS:m/z=1357.78([M+3H]3+、計算値13
57.63)。C195H327N37O55(MW=4069.89)。
1206-グルタル-Ttds-Lys(FITC)-Ttds-(ε-Lys-NH
2)-グルタル-1206(19)
した。Rinkアミド樹脂(CM、初期装填0.52mmol/g/50μmol)にF
moc-Lys(Mtt)-OHを導入し(樹脂装填)、それのFmoc基を除去した。
カップリング(カップリング)およびFmoc除去(Fmoc-脱保護)を3回反復して
繰り返すことによって(Fmoc-Ttds-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH
、Fmoc-Ttds-OH)、樹脂結合H-Ttds-Lys(Boc)-Ttds-
Lys(Mtt)ペプチドを得た。それのMtt基を除去した(Mtt-脱保護)。樹脂
を分割し、続くステップは25μmolの樹脂を用いて実施し、それを、2-({5-(
2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-イソプロピル-4-(メチル-{3-[メ
チル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カルバモイル)-フェ
ニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタン-2-カルボン
酸tert-ブチルエステル(59)(54.8mg、60μmol、2.4当量)、H
OAt(8.2mg、60μmol、2.4当量)、DIPEA(17.2μl、100
μmol、4当量)およびDIC(9.2μl、60μmol、2.4当量)のNMP/
DCM(1/1、2ml)中混合物での処理に供した(この混合物を5分の予備活性化時
間の後に添加した)。24時間後、樹脂をDMF(3ml、5×1分)で洗浄し、完全な
樹脂切断(切断方法B)に4時間供した。得られた残留物をACN(1ml)および水(
2ml)中に溶解し、凍結乾燥した。得られた固体(38.9mg、15μmol、60
%)のうち、8mg(3.1μmol)をDMSO(0.2ml)中に溶解し、5(6)
-フルオレセインイソチオシアネート(2.43mg、6.2μmol、2当量)のDM
SO(0.1ml)溶液と合わせた。この混合物に、DIPEA(10μl、60μmo
l、20当量)を添加した。48時間後、再び5(6)-フルオレセインイソチオシアネ
ート(2.43mg、6.2μmol、2当量)およびDIPEA(5μl、30μmo
l、10当量)を添加した。1時間後、溶液をHPLC精製(30分で25から45%の
B、Agilent PLRP-S 25×150mm)に供し、表題化合物(3.32
mg、1.1μmol、36.4%)を得た。HPLC:Rt=5.8分。MS:m/z
=983.05([M+3H]3+、計算値982.85)。C155H214N22O
33S(MW=2945.55)。
1206-グルタル-Ttds-Lys(タキソール-スクシニル)-Ttds-(ε
-Lys-NH2)-グルタル-1206(20)
した。Rinkアミド樹脂(CM、初期装填0.52mmol/g/50μmol)にF
moc-Lys(Mtt)-OHを導入し(樹脂装填)、それのFmoc基を除去した。
カップリング(カップリング)およびFmoc除去(Fmoc-脱保護)を3回反復して
繰り返すことによって(Fmoc-Ttds-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH
、Fmoc-Ttds-OH)、樹脂結合H-Ttds-Lys(Boc)-Ttds-
Lys(Mtt)ペプチドを得た。それのMtt基を除去した(Mtt-脱保護)。樹脂
を分割し、続くステップは25μmolの樹脂を用いて実施した。得られた樹脂結合ジア
ミン(25μmol)に、2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-
イソプロピル-4-(メチル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミ
ノ]-プロピル}-カルバモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}
-アミノ)-アダマンタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(59)(54.
8mg、60μmol、2.4当量)、HOAt(8.2mg、60μmol、2.4当
量)、DIPEA(17.2μl、100μmol、4当量)およびDIC(9.2μl
、60μmol、2.4当量)のNMP/DCM(1/1、2ml)中混合物を、5分の
予備活性化時間の後に添加した。24時間後、樹脂をDMF(3ml、5×1分)で洗浄
し、完全な樹脂切断に供した(4時間)。得られた残留物をACN(1ml)および水(
2ml)中に溶解し、凍結乾燥した。得られた固体(38.9mg、15μmol、60
%)のうち、10.7mg、(4.2μmol)をDMSO(0.2ml)中に溶解し、
パクリタキセル-ヘミスクシニル-NHS活性エステル(88)(Ryppa et a
l.,Int J Pharm,2009,368,89-97に記載されているように
調製したもの)(11.1mg、10.5μmol、2.5当量)と混合した。この溶液
に、DIPEA(1μl、5μmol、1.2当量)を添加した。24時間後、この溶液
をHPLC精製(30分で25から45%のB、Phenomenex Luna RP
-C18 30×150mm)に供し、表題化合物(1.73mg、1.1μmol、3
6.4%)を得た。HPLC:Rt=6.1分。MS:m/z=1165.24([M+
3H]3+、計算値1165.04)。C185H256N22O44(MW=3492
.13)。
1206-グルタル-Ttds-Lys(DOTA)-Ttds-GABA-Asn-
Ala-Val-Pro-Asn-Leu-Arg-Gly-Asp-Leu-Gln-
Val-Leu-Ala-Gln-Lys-Val-Ala-Arg-Thr-NH2(
21)
した。Rinkアミド樹脂(CM、初期装填0.52mmol/g/100μmol)に
Fmoc-Thr(tBu))-OHを導入し(樹脂装填)、それのFmoc基を除去し
た。カップリング(カップリング)およびFmoc除去(Fmoc-脱保護)を反復して
繰り返すことによって、樹脂結合Dde-Lys-Ttds-GABA-Asn(Trt
)-Ala-Val-Pro-Asn(Trt)-Leu-Arg(Pbf)-Gly-
Asp(tBu)-Leu-Gln(Trt)-Val-Leu-Ala-Gln(Tr
t)-Lys(Boc)-Val-Ala-Arg(Pbf)-Thr(tBu)(配列
番号24)ペプチドを構築した。次いで、DOTA(tBu)3-OH((172mg、
0.3mmol、3当量)、予備活性化および溶解性の向上のために、HATU溶液(0
.75ml、3当量)およびDIPEA溶液(0.7ml、6当量)中に直接溶解したも
の)を、N末端を脱保護したリシン側鎖にカップリングさせた(4時間)。カップリング
ステップを1回繰り返した。Dde保護基を除去し(Dde-脱保護)、さらなるFmo
c-Ttds-OHを構築体に結合した。それのFmoc基を除去した。樹脂を分割し、
続くステップは25μmolの樹脂を用いて実施し、それを、2-({5-(2,6-ジ
メトキシ-フェニル)-1-[2-イソプロピル-4-(メチル-{3-[メチル-(3
-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カルバモイル)-フェニル]-1
H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタン-2-カルボン酸tert
-ブチルエステル(59)(27.4mg、30μmol、1.2当量)、HOAt(4
.2、30μmol、1.2当量)、DIPEA(10.3μl、60μmol、2.4
当量)およびDIC(6.2μl、40μmol、1.6当量)のDMF/DCM(1/
1、0.35ml)中混合物での処理に供した(5分の予備活性化時間の後)。48時間
後、樹脂をDMF(3ml、5×1分)で洗浄し、完全な樹脂切断(切断方法B)に4時
間供した。得られた残留物をHPLC精製(30分で25から45%のB、Phenom
enex Luna RP-C18 30×150mm)に供し、表題化合物(11.6
2mg、2.8μmol、11.1%)を得た。HPLC:Rt=4.7分。MS:m/
z=1402.78([M+3H]3+、計算値1402.98)。C194H323N
49O54(MW=4205.94)。
Ac-Asn-Ala-Val-Pro-Asn-Leu-Arg-Gly-Asp-
Leu-Gln-Val-Leu-Ala-Gln-Lys-Val-Ala-Arg-
Thr-Ttds3-Lys(DOTA)-Ttds3-(ε-Lys-NH2)-グル
タル-1206(22)
した。Rinkアミド樹脂(CM、初期装填0.52mmol/g/50μmol)にD
de-Lys(Fmoc)-OHを導入し(樹脂装填)、それのFmoc基を除去した。
次いで樹脂を2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-イソプロピル
-4-(メチル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピ
ル}-カルバモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-
アダマンタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(59)(58.8mg、60
μmol、1.2当量)、HOAt(8.4、60μmol、1.2当量)、DIPEA
(20.5μl、120μmol、2.4当量)およびDIC(12.4μl、80μm
ol、1.6当量)のDMF/DCM(1/1、0.7ml)中混合物で処理した(5分
の予備活性化時間の後)。48時間後、樹脂をDMF(3ml、5×1分)で洗浄し、D
de基を除去した(Dde-脱保護)。カップリング(カップリング)およびFmoc除
去(Fmoc-脱保護)を反復して繰り返すことによって、樹脂結合Dde-Lys-T
tds3-(ε-Lys-NH2)-グルタル-1206構築体を構築した。次いで、D
OTA(tBu)3-OH((86mg、0.15mmol、3当量)、予備活性化およ
び溶解性の向上のためにHATU溶液(0.4ml、3当量)およびDIPEA溶液(0
.4ml、6当量)中に直接溶解させたもの)をリシン側鎖にカップリングさせた(4時
間)。このカップリングステップを1回繰り返した。Dde保護基を除去した(Dde-
脱保護)。その後、カップリング(カップリング)およびFmoc除去(Fmoc-脱保
護)の反復繰り返しを実施し、末端アセチル化ステップ(末端アセチル化)によって全配
列を完結させた。樹脂を完全な樹脂切断(切断方法B)に5時間供した。得られた残留物
をHPLC精製(30分で25から45%のB、Phenomenex Luna RP
-C18 30×150mm)に供し、表題化合物(8.77mg、1.6μmol、3
.2%)を得た。HPLC:Rt=4.8分。MS:m/z=798.81([M+7H
]7+、計算値798.94)。C258H441N59O76(MW=5585.61
)。
Ac-Asn-Ala-Val-Pro-Asn-Leu-Arg-Gly-Asp-
Leu-Gln-Val-Leu-Ala-Gln-Lys-Val-Ala-Arg-
Thr-Ttds3-Lys(DOTA)-Ttds3-(β-Cys-NH2)-Mi
c-1206(23)
した。Rinkアミド樹脂(CM、初期装填0.52mmol/g)(100μmol)
にFmoc-Cys(Trt))-OHを導入し(樹脂装填)、それのFmoc基を除去
した。カップリング(カップリング)およびFmoc除去(Fmoc-脱保護)を反復し
て繰り返すことによって、樹脂結合Dde-Lys-Ttds3-Cys(Trt)構築
体を構築した。次いで、DOTA(tBu)3-OH((172mg、0.3mmol、
3当量)、予備活性化および溶解性の向上のために、HATU溶液(0.75ml、3当
量)およびDIPEA溶液(0.7ml、6当量)中に直接溶解したもの)を、N末端を
脱保護したリシン側鎖にカップリングさせた(4時間)。Dde保護基を除去し(Dde
-脱保護)、その後、カップリング(カップリング)およびFmoc除去(Fmoc-脱
保護)を反復して繰り返すことによって、配列の構築を継続した。末端アセチル化ステッ
プ(末端アセチル化)によって、全構築体を完結させた。TFA/EDT/水/TIPS
(94/2.5/2.5/1、8ml)を用いて、樹脂を完全な樹脂切断(切断方法B)
に5時間供した。得られた残留物をHPLC精製(30分で15から45%のB、Phe
nomenex Luna RP-C18 30×150mm)に供し、C末端がシステ
インのペプチド(43.03mg、9.1μmol、9.1%)を得た。それのうち26
.4mg(5.6μmol)および2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1
-[4-({3-[(3-{[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-
1-イル)-プロピオニル]-メチル-アミノ}-プロピル)-メチル-アミノ]-プロ
ピル}-メチル-カルバモイル)-2-イソプロピル-フェニル]-1H-ピラゾール-
3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタン-2-カルボン酸(57)(5mg、5.6
μmol、1当量)をDMSO(500μl)中に溶解した。この混合物に、微量のDI
PEAを添加して、pH値を7.5に調整した。24時間後、溶液をHPLC精製(30
分で20から45%のB、Agilent PLRP-S 25×150mm)に供し、
表題化合物(3.25mg、0.6μmol、10.7%)を得た。HPLC:Rt=4
.9分。MS:m/z=1404.60([M+3H]3+、計算値1404.91)。
C257H435N59O77S(MW=5615.62)。
1206-グルタル-Ttds3-Asn-Ala-Val-Pro-Asn-Leu
-Arg-Gly-Asp-Leu-Gln-Val-Leu-Ala-Gln-Lys
-Val-Ala-Arg-Thr-GABA-Ttds-(ε-Lys-NH2)-D
OTA(24)
した。Rinkアミド樹脂(CM、初期装填0.24mmol/g/100μmol)に
Dde-Lys(Fmoc)-OHを導入し(樹脂装填)、それのFmoc基を除去した
。次いで、DOTA(tBu)3-OH((172mg、0.3mmol、3当量)、予
備活性化および溶解性の向上のために、HATU溶液(0.75ml、3当量)およびD
IPEA溶液(0.7ml、6当量)中に直接溶解したもの)をリシン側鎖にカップリン
グさせた(4時間)。Dde保護基を除去し(Dde-脱保護)、その後、カップリング
(カップリング)およびFmoc除去(Fmoc-脱保護)を反復して繰り返すことによ
って、配列の構築を継続した。最後のカップリングの前に樹脂を分割し、続くステップは
25μmolの樹脂を用いて実施した。この樹脂(258mg、25μmol)に、2-
({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-イソプロピル-4-(メチル-
{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カルバモイ
ル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタン-2
-カルボン酸tert-ブチルエステル(59)(34.24mg、37.2μmol、
1.5当量)、HOAt(5.1mg、37.2μmol、1.5当量)、DIPEA(
62.5μl、63μmol、2.5当量)およびDIC(5.3μl、34.2μmo
l、1.5当量)のNMP/DCM(1/1、3ml)中混合物を、5分の予備活性化時
間の後に添加した。24時間後、樹脂をDMF(3ml、5×1分)で洗浄し、完全な樹
脂切断(切断方法B)に4時間供した。得られた残留物をHPLC精製(30分で25か
ら45%のB、Phenomenex Luna RP-C18 30×150mm)に
供し、表題化合物(6.66mg、2.8μmol、11.1%)を得た。HPLC:R
t=4.8分。MS:m/z=1203.59([M+4H]4+、計算値1203.6
7)。C222H375N53O64(MW=4810.67)。
1206-グルタル-Ttds-Lys(1206-グルタル-Ttds)-Ttds
-Asn-Ala-Val-Pro-Asn-Leu-Arg-Gly-Asp-Leu
-Gln-Val-Leu-Ala-Gln-Lys-Val-Ala-Arg-Thr
-GABA-Ttds-(ε-Lys-NH2)-DOTA(25)
した。Rinkアミド樹脂(CM、初期装填0.24mmol/g/100μmol)に
Dde-Lys(Fmoc)-OHを導入し(樹脂装填)、それのFmoc基を除去した
。次いで、DOTA(tBu)3-OH((172mg、0.3mmol、3当量)、予
備活性化および溶解性の向上のために、HATU溶液(0.75ml、3当量)およびD
IPEA溶液(0.7ml、6当量)中に直接溶解したもの)をリシン側鎖にカップリン
グさせた(4時間)。Dde保護基を除去し(Dde-脱保護)、その後、カップリング
(カップリング)およびFmoc除去(Fmoc-脱保護)を反復して繰り返すことによ
って配列の構築を継続して、樹脂結合H-Ttds-Asn(Trt)-Ala-Val
-Pro-Asn(Trt)-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Asp(tBu)-
Leu-Gln(Trt)-Val-Leu-Ala-Gln(Trt)-Lys(Bo
c)-Val-Ala-Arg(Pbf)-Thr(tBu)-Lys(DOTA(tB
u)3)ペプチドを得た。さらなる2回のカップリング(カップリング)およびFmoc
除去(Fmoc-脱保護)の反復繰り返し(Fmoc-Lys(Fmoc)-OHおよび
Fmoc-Ttds-OH(Fmoc-Ttds-OHのカップリングを2回繰り返して
、N末端リシンのαおよびεアミノ官能基の両方が確実に完全にアシル化されるようにし
た))を実施した。樹脂を分割し、続くステップは25μmolの樹脂を用いて実施した
。この樹脂(267mg、25μmol)に、2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェ
ニル)-1-[2-イソプロピル-4-(メチル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ
-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カルバモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール
-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステ
ル(59)(68.48mg、75μmol、3当量)、HOAt(10.2mg、75
μmol、3当量)、DIPEA(21.8μl、125μmol、5当量)およびDI
C(10.6μl、75μmol、3当量)のNMP/DCM(1/1、3ml)中混合
物を、5分の予備活性化時間の後に添加した。24時間後、樹脂をDMF(3ml、5×
1分)で洗浄し、完全な樹脂切断(切断方法B)に4時間供した。得られた残留物をHP
LC精製(30分で25から45%のB、Phenomenex Luna RP-C1
8 30×150mm)に供し、表題化合物(8.12mg、1.4μmol、5.6%
)を得た。HPLC:Rt=5.2分。MS:m/z=1445.40([M+4H]4
+、計算値1445.47)。C275H449N61O73(MW=5777.87)
。
1206-グルタル-Ttds-Lys(DOTA)-Ttds-GABA-Lys-
Arg-Pro-Hyp-Gly-Cha-Ser-Pro-Leu-OH(26)
した。予備装填されたFmoc-Leu-TG樹脂(初期装填0.24mmol/g/1
00μmol)を使用した。カップリング(カップリング)およびFmoc除去(Fmo
c-脱保護)を11回反復して繰り返すことによって(Fmoc-Leu-OH、Fmo
c-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Cha-OH、Fm
oc-Gly-OH、Fmoc-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、F
moc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-GA
BA-OH、Fmoc-Ttds-OH、Dde-Lys(Fmoc))、樹脂結合Dd
e-Lys-Ttds-GABA-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Pro-Hy
p(tBu)-Gly-Cha-Ser(tBu)-Pro-Leuペプチドを得た。次
いで、DOTA(tBu)3-OH((172mg、0.3mmol、3当量)、予備活
性化および溶解性の向上のために、HATU溶液(0.75ml、3当量)およびDIP
EA溶液(0.7ml、6当量)中に直接溶解したもの)を遊離N末端リシン側鎖にカッ
プリングさせた(4時間)。Dde保護基を除去した(Dde-脱保護)。Fmoc-T
tds-OHを構築体にカップリングさせ、それのFmoc基を除去した。樹脂を分割し
、続くステップは25μmolの樹脂を用いて実施した。この樹脂(510mg、25μ
mol)に、2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-イソプロピル
-4-(メチル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピ
ル}-カルバモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-
アダマンタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(59)(27.4mg、30
μmol、1.2当量)、HOAt(4.2、30μmol、1.2当量)、DIPEA
(8.6μl、50μmol、2当量)およびDIC(4.6μl、30μmol、1.
2当量)のNMP/DCM(1/1、1ml)中混合物を、5分の予備活性化時間の後に
添加した。24時間後、さらなる2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-
[2-イソプロピル-4-(メチル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)
-アミノ]-プロピル}-カルバモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボ
ニル}-アミノ)-アダマンタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(59)(
13.74mg、10μmol、0.4当量)、HOAt(2.0mg、10μmol、
0.4当量)、DIPEA(1.7μl、10μmol、0.4当量)およびDIC(4
.6μl、30μmol、1.2当量)を添加した。24時間後、樹脂をDMF(3ml
、5×1分)で洗浄し、完全な樹脂切断(切断方法B)に4時間供した。得られた残留物
をHPLC精製(30分で25から40%のB、Phenomenex Luna RP
-C18 30×150mm)に供し、表題化合物(14.59mg、4.9μmol、
19.6%)を得た。HPLC:Rt=4.7分。MS:m/z=994.10([M+
3H]3+、計算値993.85)。C144H233N29O38(MW=2978.
56)。
1206-グルタル-Ttds-Lys(DOTA)-Ttds-GABA-Orn-
Arg-Oic-Pro-Gly-Amf-Ser-nal-Ile-OH(27)
した。予備装填されたFmoc-Ile-TG樹脂(初期装填0.26mmol/g/1
00μmol)を使用した。カップリング(カップリング)およびFmoc除去(Fmo
c-脱保護)を11回反復して繰り返すことによって(Fmoc-nal-OH、Fmo
c-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Amf-OH、Fmoc-Gly-OH、Fm
oc-Pro-OH、Fmoc-Oic-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、F
moc-Orn(Boc)-OH、Fmoc-GABA-OH、Fmoc-Ttds-O
H、Dde-Lys(Fmoc))、樹脂結合Dde-Lys-Ttds-GABA-O
rn(Boc)-Arg(Pbf)-Oic-Pro-Gly-Amf-Ser(tBu
)-(D-2Ni)-Ileペプチドを得た。次いで、DOTA(tBu)3-OH((
172mg、0.3mmol、3当量)、予備活性化および溶解性の向上のために、HA
TU溶液(0.75ml、3当量)およびDIPEA溶液(0.7ml、6当量)中に直
接溶解したもの)をリシン側鎖にカップリングさせた(4時間)。Dde保護基を除去し
た(Dde-脱保護)。Fmoc-Ttds-OHを構築体にカップリングさせ、それの
Fmoc基を除去した。樹脂を分割し、続くステップは25μmolの樹脂を用いて実施
した。この樹脂(543mg、25μmol)に、2-({5-(2,6-ジメトキシ-
フェニル)-1-[2-イソプロピル-4-(メチル-{3-[メチル-(3-メチルア
ミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カルバモイル)-フェニル]-1H-ピラゾ
ール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタン-2-カルボン酸tert-ブチルエ
ステル(59)(27.4mg、30μmol、1.2当量)、HOAt(4.2mg、
30μmol、1.2当量)、DIPEA(8.6μl、50μmol、2当量)および
DIC(4.6μl、30μmol、1.2当量)のNMP/DCM(1/1、1ml)
中混合物を、5分の予備活性化時間の後に添加した。24後、さらなる2-({5-(2
,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-イソプロピル-4-(メチル-{3-[メチ
ル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カルバモイル)-フェニ
ル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタン-2-カルボン酸
tert-ブチルエステル(59)(13.74mg、10μmol、0.4当量)、H
OAt(2.0mg、10μmol、0.4当量)、DIPEA(1.7μl、10μm
ol、0.4当量)およびDIC(4.6μl、30μmol、1.2当量)を添加した
。24時間後、樹脂をDMF(3ml、5×1分)で洗浄し、完全な樹脂切断(切断方法
B)に4時間供した。得られた残留物をHPLC精製(30分で25から45%のB、P
henomenex Luna RP-C18 30×150mm)に供し、表題化合物
(15.28mg、4.9μmol、19.6%)を得た。HPLC:Rt=5.3分。
MS:m/z=1038.1([M+3H]3+、計算値1037.91)。C156H
237N29O37(MW=3110.72)。
1206-Ttds-ビオチン(28)
した。トリチル樹脂(PS、100μmol)にFmoc-Ttds-OHを導入し(樹
脂装填)、それのFmoc基を除去した(Fmoc-脱保護)。ビオチンを樹脂にカップ
リングさせ、その後、樹脂を完全な樹脂切断(切断方法B)に10分間供した。得られた
残留物をACN(10ml)および水(15ml)中に溶解し、凍結乾燥して44mgの
粗生成物を得た。それ(20mg、36.6μmol、1当量)のDMF(200μl)
中溶液および2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-イソプロピル
-4-(メチル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピ
ル}-カルバモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-
アダマンタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(59)(29.3mg、36
.6μmol、1.0当量)のDMF(500μl)中溶液を合わせた。HOAt(5.
5mg、40.3μmol、1.1当量)、DIPEA(12.7μl、73.2μmo
l、2当量)およびDIC(6.2μl、45μmol、1.1当量)を混合物に添加し
た後、それを24時間撹拌した。すべての揮発性物質を真空で除去した。残留物を、TI
PS(50μl)およびTFA(750μl)の混合物で10分間処理した後、この溶液
をHPLC 精製(30分で25から45%のB、Agilent PLRP-S 25
×150mm)に供し、表題化合物(20.45mg、16.1μmol、43.9%)
を得た。HPLC:Rt=5.2分。MS:m/z=1271.56([M+H]+、計
算値1271.70)。C66H98N10O13S(MW=1271.61)。
MAB1909およびMAB3035への(60)のコンジュゲーション
NHS-エステル-活性化化合物は、かかる化合物をタンパク質に共有結合的にコンジュ
ゲートするために広く使用されている(Bioconjugate Technique
s,2008,Academic Press)。NHS-エステル-活性化化合物は、
生理的条件から若干アルカリ性の条件(pH7.2~9)で、第一級アミン(N-末端お
よびリシンのε-アミノ基)と反応して安定したアミド結合を生じる。この反応は、N-
ヒドロキシスクシンイミド(NHS)を放出する。
をDMSO中に溶解して、1mMの溶液を得た。この溶液のうち4μl(4nmol)を
、667pmolの抗体(MAB1909またはMAB3035)を含有するPBS10
0μlに添加した。反応混合物を、室温で穏やかにかき混ぜながら1時間インキュベーシ
ョンした。pH7の1Mグリシン5μlを添加することによって、反応を停止させた。こ
のコンジュゲートを、繰り返し透析することによって(20KDa MWCO膜)精製し
た。
放射性リガンド結合アッセイNTR1
NTR1に対する放射性標識を含む化合物の結合親和性を決定するため、放射性リガン
ド結合アッセイを実施した。放射性リガンドは、身体の細胞受容体系の診断用または研究
向けの試験用に使用される放射性生化学物質である。インビボ系において、これは、多く
の場合、放射性リガンドの結合部位への試験分子の結合の定量するために使用される。分
子の親和性が高くなるほど、より多くの放射性リガンドが結合部位から置き換えられる。
結合した放射性リガンドの量はシンチレーション計数により測定し、それによって定量す
ることができる。このアッセイは、一般に、分子の受容体への結合定数を計算するために
使用される。この実施例は、本発明のコンジュゲートが高親和性でNTR1に結合するこ
とを示している。
t.,1993,317,139-142によるCerep (Celle l’Eve
scault、France;カタログ参照番号0109)によって実施した。NTR1
は組換えヒト受容体を発現するCHO細胞から調製し、0.05nMの125I-(Ty
r3-ニューロテンシン)および試験化合物の連続希釈液とインキュベーションした。4
℃で60分間インキュベーションし、洗浄して非結合のニューロテンシンを除去した後、
結合放射活性をシンチレーション計数によって測定した。各試験化合物の結果をIC50
濃度として示し、NTR1に対する試験化合物の親和性の尺度とする。
放射性リガンド結合アッセイB1R
B1Rに対する放射性標識を含む化合物の結合親和性を決定するために、放射性リガンド
結合アッセイを実施した。放射性リガンドは、身体の細胞受容体系の診断用または研究向
けの試験用に使用される放射性生化学物質である。インビボ系において、これは、多くの
場合、放射性リガンドの結合部位への試験分子の結合を定量するために使用される。分子
の親和性が高くなるほど、より多くの放射性リガンドが結合部位から置き換えられる。結
合した放射性リガンドの量は、シンチレーション計数により測定し、それによって定量す
ることができる。このアッセイは、一般に、分子の受容体への結合定数を計算するために
使用される。この実施例は、本発明の化合物が高親和性でB1Rに結合することを示して
いる。
harmacol,1999,374,423-433)によるCerep(Celle
l’Evescault、France;カタログ参照番号1189)によって実施し
た。B1Rは組換えヒト受容体を発現するCHO細胞から調製し、0.35nMの[3H
]desArg10-KDおよび試験化合物の連続希釈液とインキュベーションした。4
℃で60分インキュベーションし、洗浄して非結合のリガンドを除去した後、結合放射活
性をシンチレーション計数によって測定した。各試験化合物の結果を100nMの化合物
濃度における結合放射活性の阻害の割合(%)として示し、B1Rに対する試験化合物の
親和性の尺度とする。
示す。
機能性Ca2+移行アッセイ
Ca2+イオンは、通常、細胞のサイトゾルにナノモルのレベルで維持されており、多
数のシグナル伝達経路において二次伝達物質として作用する。ニューロテンシン受容体を
はじめとする多くのGPCRは結合してカルシウムイオンシグナル伝達を誘導し、多くの
主要な細胞アッセイは、GPCR活性化の機能的読み出しとして細胞内カルシウムイオン
濃度の測定を使用する。標準アッセイプロトコルにおけるカルシウムイオン濃度の変化は
、細胞内のCa2+イオン濃度の変化が生じた時に発光する蛍光色素を用いて容易に検出
することができる。これらの応答の一時的な性質を前提として、それらは、多くの場合、
「注入し読み取る」能力を有する機械で読み取られる。本実施例は、本発明の化合物がN
TR1発現細胞に対してアゴニスト活性を有していないことを示す。さらに、本実施例は
、本発明のコンジュゲートがNTR1に結合し、さらに存在しているNTR1アゴニスト
の活性を阻害することを示す。
水平な透明底96ウェルプレート(Corning、Amsterdam、The Ne
therlands)に1ウェル当たり6×105細胞で播種した。37℃および5%C
O2で24時間インキュベーションした後、細胞を洗浄緩衝液(130mM NaCl、
5mM KCl、10mM Hepes、2mM CaCl2、10mM グルコース、
pH7.4)で2回洗浄し、37℃および5%CO2で1時間、100μlのCa5色素
(Molecular Devices、Biberach、Germany)を入れた
。アゴニストアッセイにおいて、アゴニスト性物質の連続希釈液を色素を入れた細胞に添
加し、蛍光シグナルの変化は、FlexStation II(Molecular D
evices、Biberach、Germany)を使用して約90秒間連続的に記録
した。対照として洗浄緩衝液の添加を使用した。こうして、各化合物のEC50濃度を計
算し、物質の有効性についての測定値を得た。アンタゴニストアッセイにおいて、100
μlのCa5色素を入れた細胞を、30分間、アンタゴニスト性物質の連続希釈液で予備
インキュベートした後、EC80濃度のアゴニストを細胞に添加し、蛍光シグナルの変化
を約90秒間連続的に記録した。こうして、IC50濃度を各化合物について計算し、N
TR1における化合物の阻害活性に関する測定値を得た。
て干渉を受けた。したがって、このコンジュゲートに関してIC50またはEC50値は
決定することができなかった。
16)および(17))中に併せ持つコンジュゲートは、釣鐘型EC50曲線を示した。
これによって、コンジュゲートのアンタゴニスト性だけでなくアゴニスト性も活性である
ことが確認される。EC50は、曲線(図2)の上向き部分を使用して決定した。
示す。
競合的αvβ6-インテグリン結合アッセイ
TGFβ1のトランスフォーミングの潜在関連ペプチド(LAP)は、αvβ6-インテ
グリンの天然リガンドである。αvβ6-インテグリンに競合的に結合するコンジュゲー
トのIC50を決定するために、マイクロタイタープレートをLAPでコーティングした
。競合するコンジュゲートの存在下でのLAPコーティングプレートへのαvβ6-イン
テグリンの結合を、抗αvβ6-インテグリン抗体を用いて検出した。
&D Systems、Cat番号246-LP)を含むコーティング用緩衝液(15m
M Na2CO3、35mM NaHCO3、pH9.6)50μl/ウェルで一晩コー
ティングした。プレートを洗浄緩衝液(150mM NaCl、1mM CaCl2、1
mM MgCl2、0.1%BSA、25mMトリス pH7.5)で3回洗浄し、10
0μl/ウェルのブロッキング緩衝液(PBS中3%BSA、0.1%Tween20)
で少なくとも1時間ブロッキングした。次いでプレートを洗浄緩衝液で3回洗浄した。化
合物の連続1/3希釈液を洗浄緩衝液中で調製した。次いで、25μlの各希釈液、25
μlの洗浄緩衝液および25μlのαvβ6-インテグリン(R&D Systems、
Cat番号3817-AV、洗浄緩衝液中1.5μg/ml)を、LAPコーティングお
よびブロッキングされたマイクロタイタープレートの各ウェルに施した。プレートを室温
で1時間インキュベーションし、洗浄緩衝液で3回洗浄した後に、50μl/ウェルの抗
αvβ6-インテグリン抗体(Merck Millipore、Cat番号MAB19
78、洗浄緩衝液中1:1000)を添加した。プレートを再び室温で1時間インキュベ
ーションし、洗浄緩衝液で3回洗浄した後に、50μl/ウェルの二次HRP標識抗マウ
スIgG抗体(Sigma、Cat番号A-5906、洗浄緩衝液中で1:2000に希
釈したもの)を添加した。プレートを室温で1時間インキュベーションし、洗浄緩衝液で
3回洗浄した。次いで50μl/ウェルのTMB溶液(Seramun Diagnos
tica GmbH)を施し、その結果生じたHRPによるTMBの発色の変化を光度測
定によって検出した。本発明による一部のコンジュゲートについて実施したこのアッセイ
の結果を次の表8に示す。
細胞毒性アッセイ
コンジュゲート(20)中の細胞毒性エフェクターの有効性を決定するために、市販の細
胞毒性アッセイを使用してパクリタキセルの細胞毒性をコンジュゲート(20)の細胞毒
性と比較した。
DH、キット、Cat番号11644793001)は、損傷した細胞から放出される細
胞質酵素の活性を測定することに基づいている。幾つかの酵素-放出アッセイが記載され
てきた(例えば、アルカリおよび酸性ホスファターゼに関するもの)が、これらのアッセ
イの多くは、(i)多くの種類の細胞に存在する内在性酵素の量が少ないこと、および(
ii)酵素活性を定量するのに手の込んだ動力学アッセイが必要とされることによって制
約を受けている。対照的に、乳酸脱水素酵素(LDH)は、すべての細胞に存在する安定
した細胞質酵素である。LDHは、原形質膜が損傷を受けると細胞培養上清中に速やかに
放出される。培養上清を回収し、細胞をそれから除去する。この無細胞上清を、キットか
らの基質混合物とインキュベーションする。LDHの活性は共役酵素反応において決定し
、この反応の間に、テトラゾリウム塩INTがホルマザンに還元される。このホルマザン
色素は、水溶性であり、およそ500nmで広い吸収極大を有することから、アッセイが
容易である。アッセイの間に、培養上清中のLDH酵素活性は、死細胞(または原形質膜
が損傷した細胞)の数が増加するにつれて増大する。上清のLDH活性の増大は、経時的
に形成されるホルマザンの量と直接相関している。
リプシン処理し、96ウェルプレートに1ウェル当たり4000から10000細胞で播
種した。37℃および5%CO2で20時間インキュベーションした後、コンジュゲート
を細胞に添加した。最終DMSO濃度は、0.7%以下であった。細胞を37℃および5
%CO2で48時間インキュベーションし、その後、細胞培養上清を回収して、LDHア
ッセイにかけた。細胞からの上清を、0%の細胞毒性に相当する陰性対照としての役割を
果たす、0.7%DMSOだけで処理した。0.7%DMSOだけで処理した細胞からの
上清を、100%の細胞毒性に相当する陽性対照としての役割を果たす、2%Trito
n-X100を使用して溶解した。20%の細胞毒性を生じる、本発明による一部のコン
ジュゲートの化合物濃度を表9に報告する。
抗体滴定アッセイ
MAB1909、(29)、MAB3035および(30)の結合活性を決定するために
、これらの抗体および抗体コンジュゲートを、抗原でコーティングしたマイクロタイター
プレート上に滴定した。
96ウェルのPolySorbプレート(Nunc)を、フィブロネクチンドメイン5、
A1、A2、A3、A4、B、CおよびDを含む10μg/mLの組換えテネイシン(T
renzyme、プロジェクト番号1678)を含むコーティング用緩衝液(15mM
Na2CO3、35mM NaHCO3、pH9.6)50μlで、室温で2時間コーテ
ィングした。プレートを洗浄緩衝液(0.1%Tween20を有するPBS)で3回洗
浄し、100μl/ウェルのブロッキング緩衝液(PBS中10%FCS、0.1%Tw
een20)で少なくとも1時間ブロッキングした。次いでプレートを洗浄緩衝液で3回
洗浄した。MAB1909または(29)の連続1/2希釈液を洗浄緩衝液中で調製した
。次いで50μl/ウェルの各希釈液を、テネイシンコーティングおよびブロッキングさ
れたマイクロタイタープレートに施した。プレートを室温で1時間インキュベーションし
、洗浄緩衝液で3回洗浄した後に、50μl/ウェルのHRP標識抗マウスIgG抗体(
Sigma、Cat番号A-5906、洗浄緩衝液中で1:2000に希釈したもの)を
施した。プレートを室温で1時間インキュベーションし、洗浄緩衝液で3回洗浄した。次
いで50μl/ウェルのTMB溶液(Seramun Diagnostica Gmb
H)を施し、その結果生じたHRPによるTMBの発色の変化を光度測定によって検出し
た。選択したコンジュゲートに関する滴定曲線を図3に示す。
96ウェルのPolySorbプレート(Nunc)に、1.25μg/mLの組換えE
phA2(Celonic、Cat番号:13926-H20B1)を含むコーティング
用緩衝液(15mM Na2CO3、35mM NaHCO3、pH9.6)50μl/
ウェルで、室温で2時間コーティングした。プレートを洗浄緩衝液(25mM HEPE
S、175mM NaCl、5mM CaCl2、0.1%Tween80)で3回洗浄
し、100μl/ウェルのブロッキング緩衝液(25mM HEPES、175mM N
aCl、5mM CaCl2、0.1%Tween80、2%Bacto Yeast
Extract、3%BSA)で少なくとも1時間ブロッキングした。次いでプレートを
洗浄緩衝液で3回洗浄した。MAB3035または(30)の連続1/2希釈液を洗浄緩
衝液中で調製した。次いで50μl/ウェルの各希釈液を、EphA2コーティングおよ
びブロッキングされたマイクロタイタープレートに施した。プレートを室温で1時間イン
キュベーションし、洗浄緩衝液で3回洗浄した後に、50μl/ウェルのHRP標識抗マ
ウスIgG抗体(Sigma、Cat番号A-5906、洗浄緩衝液中で1:2000に
希釈したもの)を施した。プレートを室温で1時間インキュベーションし、洗浄緩衝液で
3回洗浄した。次いで50μl/ウェルのTMB溶液(Seramun Diagnos
tica GmbH)を施し、その結果生じたHRPによるTMBの発色の変化を光度測
定によって検出した。選択したコンジュゲートに関する滴定曲線を図4に示す。
よび第2の標的化成分として表示した抗体成分を含む本発明のコンジュゲートの結合特性
は、前記抗体成分が単独で使用された時、すなわち、第1の標的化成分にコンジュゲート
していない時の前記抗体成分の結合特性と相違がなかった。
選択化合物の111In標識化
診断活性薬または治療活性薬として機能するためには、化合物を放射性同位体で標識化
する必要がある。標識化の手順は、本発明の放射性標識化合物の高放射化学的収率および
高純度を確保するために適切であることが必要である。この実施例は、本発明の化合物が
放射性標識に適切であり、高放射化学的収率および高純度で標識化することができること
を示している。
lを緩衝液(1M酢酸アンモニウム、pH5)に溶解させ、50MBqの111In(0
.04MのHClに溶解させたもの)と混合した。この混合物を10~20分間70~9
5℃に加熱した。冷却後、標識化はHPLCによって分析した。HPLCについては、標
識溶液は、Phenomenex Kinetex C18カラムを用いて分析した。勾
配A:MeCN、0.1%TFA、勾配B:H2O、0.1%TFA、流速0.8ml/
min;検出器:NaI(Raytest)、DAD 254nm。標識生成物の保持時
間:9.5~9.9min。
MBq/nmol。
画像処理試験および生体内分布試験
放射性標識化合物は、SPECTおよびPETなどの画像診断法によって検出すること
ができる。さらに、こうした技術によって取得されるデータは、本発明の放射性標識化合
物を注射した動物から調製された、個々の器官に含まれている放射活性を直接測定するこ
とによって確認することができる。したがって、放射性標識化合物の生体内分布を決定し
分析することができる。この実施例は、本発明の化合物が腫瘍の画像診断および治療的処
置に適切な生体内分布を示すことを示している。
ウス(Crl:NU(Ico)-Foxn1nu;Charles River、Sul
zfeld、Germany)において、γ線源(2Gy、60Co、BioMep、B
retenieres、France)を用いた全身照射から24~72時間後、1×1
07個のHT-29細胞を右の脇腹に接種した。腫瘍が目に見えるようになった時に(1
4から21日後)、マウスに、尾部静脈を介して静脈内に投与された5~10MBqの1
11In-標識した(IIIa)、(13)、(15)、(18)または(22)を投与
した。画像は、NanoSPECT/CTシステム(BioScan Ltd.、Was
hington、USA)で取得した。SPECTとCTのデータの連結は、ソフトウェ
アのOsiriX Imaging Softwareで実施した。
びBから理解できるように、第1の標的化成分としての式(4)の化合物ならびに第2の
標的化成分を含む本発明のコンジュゲート(B~E)は、第1の標的化成分のみを含む化
合物(A)と同等であるように、NTR1を発現する腫瘍中に蓄積する。
本出願および以下の実施例において使用されている略語は、特に以下のとおりである:
5-HTは5-ヒドロキシトリプタミンを意味する
5-HT1Aは5-ヒドロキシトリプタミン受容体1Aを意味する
5-HT1Bは5-ヒドロキシトリプタミン受容体1Bを意味する
5-HT2Aは5-ヒドロキシトリプタミン受容体2Aを意味する
5-HT2Bは5-ヒドロキシトリプタミン受容体2Bを意味する
5-HT-3は5-ヒドロキシトリプタミンチャネル3を意味する
5-HT5aは5-ヒドロキシトリプタミン受容体5aを意味する
5-HT6は5-ヒドロキシトリプタミン受容体6を意味する
5-HT7は5-ヒドロキシトリプタミン受容体7を意味する
%ID/gはグラム当たりの注射用量パーセントを意味する
A1はアデノシン受容体1を意味する
A2Aはアデノシン受容体2Aを意味する
A3はアデノシン受容体3を意味する
アルファ1はアルファ1アドレナリン受容体を意味する
アルファ2はアルファ2アドレナリン受容体を意味する
ACNはアセトニトリルを意味する
Ahxは6-アミノヘキサン酸を意味する
amuは原子質量単位を意味する
aq.は水性を意味する
AT1はアンギオテンシン受容体1を意味する
B2はブラジキニン受容体2を意味する
ベータ1はベータ1アドレナリン受容体を意味する
ベータ2はベータ2アドレナリン受容体を意味する
BSAはウシ血清アルブミンを意味する
BZDはベンゾジアゼピンを意味する
CB1はカンナビノイド受容体1を意味する
CCK1はコレシストキニン受容体1を意味する
CCR1はC-Cケモカインレセプター1型を意味する
CHOはチャイニーズハムスター卵巣を意味する
CTはコンピュータ断層撮影を意味する
CXCR2はC-X-Cケモカインレセプター2型を意味する
D1はドーパミン受容体1を意味する
D2Sはドーパミン受容体2Sを意味する
DCMはジクロロメタンを意味する
デルタ2はデルタ2オピオイド受容体を意味する
DFOはN’-{5-[アセチル(ヒドロキシ)アミノ]ペンチル}-N-[5-({4
-[(5-アミノペンチル)(ヒドロキシ)アミノ]-4-オキソブタノイル}アミノ)
ペンチル]-N-ヒドロキシスクシンアミドを意味する
DICはN,N’-ジイソプロピルカルボジイミドを意味する
DIPEAはジイソプロピルエチルアミンを意味する
DOTAは1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸を
意味する
DOTA(tBu)3-OHはトリ-tert-ブチル1,4,7,10-テトラアザシ
クロ-ドデカン-1,4,7,10-テトラアセテートを意味する
DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを意味する
EC50は半数興奮濃度を意味する
EP4はプロスタグランジンe受容体4型を意味する
ETAはエンドセリン受容体Aを意味する
Et2Oはジエチルエーテルを意味する
EtOAcは酢酸エチルを意味する
Fmocは9-フルオレニルメトキシカルボニルを意味する
GABAはガンマ-アミノ酪酸を意味する
GAL2はガラニン受容体2を意味する
GPCRはGタンパク質共役型受容体を意味する
hは時間を意味する
H1はヒスタミン受容体1を意味する
H2はヒスタミン受容体2を意味する
HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テト
ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する
HOAcは酢酸を意味する
HOAtは1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールを意味する
HPLCは高速液体クロマトグラフィーを意味する
IC50は半数阻害濃度を意味する
kappaはカッパオピオイド受容体を意味する
LC-MSは質量分析法と組み合わせた高速液体クロマトグラフィーを意味する
LiOHは水酸化リチウムを意味する
M1はムスカリン受容体1を意味する
M2はムスカリン受容体2を意味する
M3はムスカリン受容体3を意味する
max.は最大を意味する
MC4はメラノコルチン受容体4を意味する
MeOHはメタノールを意味する
minは分を意味する
MT1はメラトニン受容体1を意味する
MTBEはメチル-tert-ブチルエーテルを意味する
muはミューオピオイド受容体を意味する
NaHCO3は炭酸水素ナトリウムを意味する
NaClは塩化ナトリウムを意味する
Na2SO4は硫酸ナトリウムを意味する
n.d.は未検出を意味する
NK2はニューロキニン受容体2を意味する
NK3はニューロキニン受容体3を意味する
NMPは1-メチル-2-ピロリドンを意味する
NODAGAは1,4,7-トリアザシクロノナン,1-グルタル酸-4,7-酢酸を意
味する
NOPはノシセプチン受容体を意味する
NTはニューロテンシンを意味する
NTR1はニューロテンシン受容体1を意味する
PETは陽電子放出断層撮影を意味する
prep.は分取を意味する
PyBOPはベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリスピロリジノ-ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェートを意味する
RLBは放射性リガンド結合アッセイを意味する
RPは逆相を意味する
RTは室温を意味する
Rtは保持時間を意味する
sat.は飽和を意味する
SPECTは単光子放出断層撮影を意味する
sstはソマトスタチン受容体を意味する
tBuはtert.ブチルを意味する
TFAはトリフルオロアセテートまたはトリフルオロ酢酸を意味する
TIPSはトリイソプロピルシランを意味する
TLCは薄層クロマトグラフィーを意味する
TtdsはN-(3-{2-[2-(3-アミノ-プロポキシ)-エトキシ]-エトキシ
}-プロピル)-スクシンアミド酸を意味する
VPAC1は血管作動性腸管ポリペプチド受容体1を意味する
Y1は神経ペプチドY受容体1を意味する
Y2は神経ペプチドY受容体2を意味する
構造式または図面で使用されている
材料および方法
材料および方法、ならびに一般的な方法を以下の実施例によってさらに説明する。
溶媒は、さらなる精製を行うことなく規定の品質で使用した。アセトニトリル(勾配グ
レード、Sigma-Aldrich);ジクロロメタン(AnalaR Normap
ur、VWR);酢酸エチル(研究所試薬グレード、Fisher Scientifi
c);N,N-ジメチルホルムアミド(ペプチド合成グレード、Biosolve);1
-メチル-2-ピロリドン(バイオテクノロジーグレード、Sigma-Aldrich
);1,4-ジオキサン(Emplura、Merck);メタノール(p.a.、Me
rck)。
Milli-Q Plus、Milliporeで脱塩されたもの。
化学物質は文献手順に従って、もしくは文献手順と同様にして合成し、またはSigm
a-Aldrich-Fluka(Deisenhofen、Germany)、Bac
hem(Bubendorf、Switzerland)、VWR(Darmstadt
、Germany)、Polypeptide(Strasbourg、France)
、Novabiochem(Merck Group、Darmstadt、Germa
ny)、Acros Organics(distribution company
Fisher Scientific GmbH、Schwerte、Germany)
、Iris Biotech(Marktredwitz、Germany)、Amat
ek Chemical(Jiangsu、China)、Roth(Karlsruh
e、Deutschland)、Molecular Devices(Chicago
、USA)、Biochrom(Berlin、Germany)、Peptech(C
ambridge、MA、USA)、Synthetech(Albany、OR、US
A)、Pharmacore(High Point、NC、USA)およびAnasp
ec(San Jose、CA、USA)あるいは他の会社から購入し、それ以上精製を
行うことなく指定の品質で使用した。
Arg8-Arg9-Pro10-Tyr11-Tle12-Leu13-OHであり、
この参考文献(”Fmoc Solid Phase Peptide Synthes
is” Editors W.Chan,P.White,Oxford Univer
sity Press,USA2000)において詳細に記載されている標準のFmoc
-固相ペプチド合成によって従って合成し、Fmoc-Ttds-OHはポリペプチドで
市販されている(Strasbourg、France)。
[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-メチル-カルバモイル]-2-イソプロピル-フ
ェニル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-アミノ]-アダマンタン-2-カルボ
ン酸、>97%)であり、Tocris Bioscience(Bristol、UK
)から購入した。
フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル(X)は、US5723
483に開示されている文献手順に従って調製した。
HT29(Cat.No.91072201)はECACCから購入し、Capan-
1はATCC(Cat No.HTB-79)細胞から入手した。ヒト、マウスおよびラ
ットNTR1を発現するHEK293細胞は、Trenzyme(Konstanz、G
ermany)によって産生された。細胞は、pExoIN2プラスミドベクター(図5
を参照)によってコードされており、ユビキチンのN末端に結合されている赤血球凝集素
エピトープ(HA)-タグ付きピューロマイシンN-アセチルトランスフェラーゼからな
る発現系を使用して、安定的にトランスフェクトし、次いで、これをNTR1のN末端に
結合させる。この系は、トランスフェクトされたタンパク質の効果的な発現を確実にする
。安定した細胞株およびpExoINベクターの産生は、Matentzoglu et
al.,BioTechniques,2009,46,21-28に記載されている
。
stadt、Germany)から購入した。
段階の勾配を使用することにより実施した(5分間5~50%のB、続いて2分間50~
100%のB、A:水中の0.05%TFAおよびB:ACN中の0.05%TFA)。
RPカラムは、Phenomenex製であった(Type Luna C-18、3μ
m、50×2.00mm、流速0.5ml、室温でのHPLC);質量分析計:Ther
mo Finnigan Advantageおよび/またはLCQ Classic(
共にイオントラップ)、ESIイオン化、ヘリウムをイオントラップにおける衝撃ガスと
して利用した。Excaliburバージョン1.4をソフトウェアとして使用した。U
V検出は、λ=230nmで実施した。保持時間(Rt)は十進法で示し(例えば、1.
9分=1分54秒)、質量分析計での検出を示している。注入とUV検出(HPLC)の
間のむだ時間は0.45分であり、UV検出と質量検出の間の遅延についてはクロマトグ
ラムで修正された。質量分析計の精度は約±0.5amuであった。
分取HPLC分離は、個別の実施例に記載されているカラムおよび勾配を用いて実施し
た。勾配については、次の溶媒を使用した:
A:H2O中0.05%TFA
B:ACN中0.05%TFA。
から60%のB」と記載されている場合、これは、30分以内に20%のB(および80
%のA)から60%のB(および40%のA)までの直線勾配を意味する。流速はカラム
サイズに依存する:それぞれ、カラム25mm直径に関しては、流速は30ml/min
であり、カラム50mm直径に関しては60ml/minである。
Informationssysteme Copyright(登録商標)1988-
1998,Beilstein Institut fur Literatur de
r Organischen Chemie licensed to Beilste
in Chemiedaten and Software GmbH)。好ましくは、
キレート剤を含有する化合物の場合には、不必要に複雑な名称を回避するために、キレー
ト剤は完全な系統名ではなくその一般に容認されている略語により呼称した。キレート剤
の保護形態を含有する化合物の場合には、括弧内の保護基の名前および数と一緒に対応す
るキレート剤の略語を使用するのが好ましい。例えば、キレート剤がDOTAである場合
、分子名の略語DOTA-またはDOTA(tBu)3-は、DOTA成分またはその三
級tert.ブチル保護形態は、そのカルボン酸基の1つによって分子の明示した位置に
共有結合されていることを意味する。そのほとんどの場合、キレート剤のカルボン酸基は
分子への結合に利用される。しかし、キレート剤がDFOである場合、名称中の略語DF
O-は、DFOのアミノ基が分子の明示した位置に共有結合されていることを意味する。
形成することができることは容易に理解されよう。これらの規則は、本記述の実施例の部
分で列挙されている化合物だけでなく、特許請求の範囲をはじめとするこれらの各部分お
よび任意の部分にも適用される。
本発明の化合物は、下記の方法を、有機合成化学の技術分野において公知の合成法また
は当業者には明らかであるようなその変更法と一緒に使用して合成することができる。好
ましい方法としては、限定するものではないが、下記の方法が挙げられる。下記に引用し
たそれぞれの参考文献は、参照により本明細書に援用される。
別段の定めがない限り、すべての出発物質および試薬は標準の市販グレードであり、それ
以上精製を行うことなく使用され、または慣用の方法によってこうした物質から容易に調
製される。有機合成の当業者には、本開示を照らし合わせて、出発物質および反応条件が
、本発明に包含される化合物を生産するために使用される追加のステップを含めて、変更
することができることが理解されよう。
トリチル樹脂に結合している2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[
2-イソプロピル-4-(メチル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-
アミノ]-プロピル}-カルバモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニ
ル}-アミノ)-アダマンタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(XVIII
)の合成
ル]メチルアミンの装填(図11、ステップa)
トリチルクロライドポリスチレン樹脂(初期装填1.8mmol/g、1.11g、2
mmol、1.0当量)を30分間DCM中で膨化させた。次いで、この樹脂にDCM(
6.5ml)中のN,N-ビス[3-(メチルアミノ)-プロピル]メチルアミン(1.
6ml、8mmol、4当量)を加え、混合物を一晩振盪した。その後、樹脂をDMF、
DCMおよびジエチルエーテル(5/3/1)で連続的に洗浄し、真空で乾燥させた。
シ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルの結合(図11、ス
テップb)
N,N-ビス[3-(メチルアミノ)-プロピル]メチルアミンを導入したトリチル樹
脂(1g、1.8mmol、1.0当量)を30分間DMF中で膨化させた。樹脂をDM
F/DIPEA(9/1)(残留物N,N-ビス[3-(メチルアミノ)-プロピル]メ
チルアミン塩酸塩を除去するため)およびDMF(3/3)で洗浄した。1-(4-カル
ボキシ-2-イソプロピル-フェニル)-5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1H
-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル(X)(1.15g、2.7mmol、1
.5当量)[US5723483で開示されているように調製したもの]、HATU(1
.03g、2.7mmol、1.5当量)およびDIPEA(937μl、5.4mmo
l、3当量)をDMF(18ml)中に溶解し、1分間完全に混合した。活性化した構成
成分を添加した後、樹脂を一晩振盪した。樹脂を洗浄し(DMF5回、DCM3回および
ジエチルエーテル)、真空で乾燥させた。反応の完了は以下のように確認した:樹脂試料
は、30分間、安息香酸、HATUおよびDIPEA(1/1/2)のDMF溶液で処理
した。DMFおよびDCMで洗浄した後、TFAを樹脂に添加した。LC-MSにおいて
安息香酸N,N-ビス[3-(メチルアミノ)-プロピル]メチルアミドが存在しないこ
とは、樹脂上に遊離アミノ画分が存在しないことを示し、したがって、1-(4-カルボ
キシ-2-イソプロピル-フェニル)-5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1H-
ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルのカップリングが完了している証拠を提供し
た。
前述の樹脂(1.64g、1.75mmol、1.0当量)を、ジオキサン(35ml
)およびLiOH水和物(689mg、16mmol、10当量)の水(12ml)溶液
で一晩処理した。この手順を一回繰り返し、樹脂を水、DMFおよびDCM(3/3/3
)で連続して洗浄し、真空乾燥させた。
ング(図11、ステップd)
前述の樹脂(0.7g、0.75mmol、1.0当量)を30分間DMF中で膨化さ
せた。その後、HOAt(153mg、1.13mmol、1.5当量)、DIC(23
2μl、1.5mmol、2.0当量)および2-アミノ-アダマンタン-2-カルボン
酸tert-ブチルエステル(942mg、3.75mmol、5.0当量)をDMFお
よびDCM(2:1)の混合物(6ml)中に溶解し、続いて樹脂に添加した。2.5時
間後、さらなるDIC(232μl、1.5mmol、2.0当量)を添加した。樹脂を
60分間振盪させ、その後反応は完了した。次いで、樹脂をDMFおよびDCM(3/3
)で洗浄し、真空乾燥させた。
2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-イソプロピル-4-(メ
チル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カル
バモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタ
ン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(XIX)の合成
チル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カル
バモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタ
ン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル樹脂(XIX)(0.7g、0.75mm
ol、1.0当量)をTFA、TIPSおよびDCM(2/5/93)の混合物で4回処
理した。DOTA保護基の早期喪失を防ぐため、得られた溶液を直ちに緩衝水溶液(10
ml、pH=8、100mM NH4(CO3)2)に注ぎ入れた。すべてのDCM緩衝
混合液を合わせ、有機層はエバポレーションによって最小限に減じた。残りの水溶液にA
CN(5ml)を添加し、混合物を凍結乾燥して800mgの粗生成物を得た。
残留物をHPLC精製(30分で15から45%のB、Agilent PLRP-S
25x150mm)に供し、表題化合物(210mg、26.3μmol、35.0%
)を得た。HPLC:Rt=5.5分。MS:m/z=799.4([M+H]+、計算
値799.5)。C46H66N6O6(MW=799.05)。
2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-イソプロピル-4-(メ
チル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カル
バモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタ
ン-2-カルボン酸(III)
チル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カル
バモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタ
ン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル樹脂(XIX)(0.7g、0.75mm
ol、1.0当量)は、2時間、TFAおよびDCM(1/4)の混合物で処理した。切
断溶液を蒸発乾固し、709mgの粗生成物を得た。
5x150mm)により精製し、表題化合物(155.5mg、0.21mmol、28
%)を得た。HPLC:Rt=4.7分。MS:m/z=743.4([M+H]+、計
算値742.4)。C42H57N6O6(MW=741.94)。
2-{[1-{4-[(3-{[3-(DOTA-メチル-アミノ)-プロピル]-メ
チル-アミノ}-プロピル)-メチル-カルバモイル]-2-イソプロピル-フェニル}
-5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミ
ノ}-アダマンタン-2-カルボン酸(IIIa)の合成
ル]-メチル-アミノ}-プロピル)-メチル-カルバモイル]-2-イソプロピル-フ
ェニル}-5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
メチルエステル(XI)
DOTA(tBu)3-OH(500mg、0.873mmol、1.0当量)を乾燥
DMF(5ml)に溶解した。N,N’-ジメチル-N-(3-メチルアミノ-プロピル
)-プロパン-1,3-ジアミン(3.5ml、17.5mmol、20当量)およびD
IPEA(0.389ml、2.27mmol、2.6当量)を添加した後、混合物を0
℃まで冷却した。PyBOP(590mg、1.13mmol、1.3当量)を乾燥DM
F(5ml)に溶解させた。このPyBOP溶液の0.5mlを、すべての溶液を添加す
るまで、反応混合物に5~10分毎に添加した。1時間後、DMFを真空下で除去した。
残りの残留物をEtOAc(100ml)に溶解させ、水(5×5ml)で抽出した。有
機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させ、1.01gの粗製物質を得た。
させた。個別のフラスコにおいて、1-(4-カルボキシ-2-イソプロピル-フェニル
)-5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル
エステル(X)(445mg、1.05mmol、1.2当量)[US5723483に
開示されているように調製したもの]を乾燥DMF(2.5ml)に溶解させた。HAT
U(398mg、1.05mmol、1.2当量)およびDIPEA(0.359ml、
2.10mmol、2.4当量)を連続して添加し、反応物を10分間撹拌した。第1の
ステップからの溶解させた粗製物質(DOTA変性ジアミン)をこのHATU活性カルボ
ン酸溶液に滴下して加えた。1時間後、さらなるHATU活性カルボン酸溶液を添加した
[式(X)のカルボン酸(102mg、0.24mmol、0.27当量)の乾燥DMF
(0.5ml)溶液、HATU(91mg、0.24mmol、0.27当量)、DIP
EA(0.082ml、0.48mmol、0.55当量)、10分間の予備活性化]。
15時間後、さらなる予備活性化した式(X)のカルボン酸を添加した[式(X)のカル
ボン酸(148mg、0.35mmol、0.40当量)の乾燥DMF(0.75ml)
溶液、HATU(133mg、0.35mmol、0.40当量)、DIPEA(0.1
20ml、0.698mmol、0.80当量)、10分間の予備活性化]。2時間後、
最後の添加DMFを蒸発させ、残留溶媒を高真空下で除去した。
0分で20から60%のB、Agilent PLRP-S 50×150mm)によっ
て分離し、表題化合物(585mg、0.516mmol、59%)を得た。HPLC:
Rt=5.4分。MS:m/z=1134.7([M+H]+、計算値1134.7)。
C60H95N9O12(MW=1134.45)。
ル]-メチル-アミノ}-プロピル)-メチル-カルバモイル]-2-イソプロピル-フ
ェニル}-5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
(XII)
式(XI)のメチルエステル(294mg、0.259mmol)を1,4-ジオキサ
ン(1.35ml)に溶解した。LiOH(1.04ml、1.04mmol、4当量)
の1Mの水溶液を滴下して加えた。5時間撹拌した後、HOAc(0.373ml)でp
Hを5~6に調整した。ACN(18ml)および水(225ml)を添加した後、混濁
溶液を固相抽出カラムに供し(60mlポリスチレンシリンジ中、3.0gのVaria
n Bondesil-ENV)、メタノール(3×20ml)および水(3×20ml
)で予備洗浄した。第1のフラクションとしてカラムを10%ACN水溶液60mlで溶
出し、次のそれぞれのフラクションは、0.1%TFAを含有する50%ACN水溶液6
0mlで溶出した。3~8のフラクションを凍結乾燥した後、表題化合物(248mg、
86%)を得た。HPLC:Rt=4.9min。MS:m/z=1120.7([M+
H]+、計算値1120.7)。C59H93N9O12(MW=1120.42)。
-プロピル]-メチル-アミノ}-プロピル)-メチル-カルバモイル]-2-イソプロ
ピル-フェニル}-5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カ
ルボニル]-アミノ}-アダマンタン-2-カルボン酸(XIII)
式(XII)のカルボン酸(248mg、0.222mmol)を乾燥NMP(3ml
)に溶解させた。HATU(84.3mg、0.222mmol、1.0当量)を固体と
して添加した。この混合物に、DIPEA(76μl、0.443mmol、2.0当量
)を添加した。5分間撹拌した後、この溶液は、5分以内に、2-アミノ-アダマンタン
-2-カルボン酸(43.3mg、0.222mmol、1.0当量)の乾燥NMP(6
.5ml)懸濁液に移した。室温で1時間置いた後、フラスコを浴温65℃で油浴により
加熱した。6時間後、DIPEA(38μl、0.222mol、1.0当量)を添加し
、加熱をさらに18時間継続した。冷却した後、1:1のACN/水を添加し、溶液を凍
結乾燥した。100μlのDMSO/200μlのHOAcおよび1mlのACNを残り
の固形物に加え、懸濁液を濾過した。濾液をprep.HPLC(30分で20から60
%のB、Agilent PLRP-S 25×150mm)によって分離し、表題化合
物(74mg、0.057mmol、収率26%)を得た。HPLC:Rt=5.1mi
n。MS:m/z=1297.7([M+H]+、計算値1197.8)。C70H10
8N10O13(MW=1297.67)。
-メチル-アミノ}-プロピル)-メチル-カルバモイル]-2-イソプロピル-フェニ
ル}-5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-
アミノ}-アダマンタン-2-カルボン酸(IIIa)
TFA(9ml)を式(XIII)のトリス-tBu-エステル(74mg、0.05
7mmol)およびトリイソブチルシラン(600μl)の乾燥DCM(2.4ml)溶
液に添加した。室温で5時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、prep.HPLC(30
分で15から50%のB、Agilent PLRP-S 25x150mm)によって
精製した。これによって、TFA塩として表題化合物(43mg、0.038mmol、
66%収率)を得た。HPLC:Rt=5.3min。MS:m/z=1129.7([
M+H]+、計算値1129.6)。C58H84N10O13(MW=1129.35
)。
DOTA-遷移金属複合体の合成
A.DOTA-遷移金属複合体を合成する一般的手順
対応する金属塩(3.0当量から5.0当量)の1mM溶液を、5倍容量の酢酸緩衝液
(pH5.0、0.4M)で希釈した。この溶液をDOTA含有化合物(3から10mg
、1.0当量)に添加した。反応物は油浴(浴温90℃)に置いた。20分後、反応混合
物をRTに冷却し、固相抽出カラム(15mlポリスチレンシリンジ中250mgのVa
rian Bondesil-ENV)に供し、メタノール(1×5ml)および水(2
×5ml)で予備洗浄した。このカラムを水(2×5ml)で溶出し、第1フラクション
としての50%ACN水溶液5mlおよび次のそれぞれのフラクションを0.1%TFA
含有水中の50%ACN5mlで溶出した。純生成物を含有するフラクションをプールし
、凍結乾燥した。
複合体形成は、一般的手順(実施例6A)に従って実施したが、次の試薬:式(III
a)の化合物(5.0mg)、InCl3×4H2O(3.9mg)を使用し、表題化合
物(4.26mg、3.4μmol、78%)を得た。HPLC:Rt=4.4min。
MS:m/z=1241.6([M+H]+、計算値1241.5)。C58H81In
N10O13(MW=1241.14)。
複合体形成は、一般的手順(実施例6A)に従って実施したが、次の試薬:式(III
a)の化合物(3.0mg)およびGa(NO3)3水和物(3.9mg)を使用し、表
題化合物(2.61mg、2.2μmol、82%)を得た。HPLC:Rt=4.4m
in。MS:m/z=1195.6([M+H]+、計算値1195.5)。C58H8
1GaN10O13(MW=1196.05)。
複合体形成は、一般的手順(実施例6A)に従って実施したが、次の試薬:式(III
a)の化合物(3.0mg)およびY(NO3)3×6H2O(3.1mg)を使用し、
表題化合物(2.54mg、2.1μmol、79%)を得た。HPLC:Rt=4.5
min。MS:m/z=1215.6([M+H]+、計算値1215.5)。C58H
81N10O13Y(MW=1216.24)。
複合体形成は、一般的手順(実施例6A)に従って実施したが、次の試薬:式(III
a)の化合物(3.0mg)およびLuCl3(2.2mg)を使用し、表題化合物(2
.88mg、2.2μmol、83%)を得た。HPLC:Rt=4.4min。MS:
m/z=1301.5([M+H]+、計算値1301.5)。C58H81LuN10
O13(MW=1301.30)。
2-{[1-(4-{[3-({3-[(DOTA-Ttds)-メチル-アミノ]-
プロピル}-メチル-アミノ)-プロピル]-メチル-カルバモイル}-2-イソプロピ
ル-フェニル)-5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カル
ボニル]-アミノ}-アダマンタン-2-カルボン酸(IIIb)
シカルボニルメチル-1,4,7,10-テトラアザ-シクロドデカ-1-イル)-アセ
チルアミノ]-プロポキシ}-エトキシ)-エトキシ]プロピル}-スクシンアミド酸(
DOTA(tBu)3-Ttds-OH)(XX)の合成
クロロトリチル樹脂(167mg、0.3mmol、1.0当量)を1時間DCM中で
膨化させた後、Fmoc-Ttds-OH(326mg、0.6mmol、2.0当量)
およびDIPEA(155μl、0.9mmol、3.0当量)のDCM(4ml)溶液
を添加した。2.5時間後、溶液を濾過し、DCM、MeOH、DCMおよびDMF(1
/1/1/3)で連続的に樹脂を洗浄した。樹脂をDMF中の20%ピペリジンで2回処
理し(2分および20分)、その後、DMFで5回洗浄した。次に、Tri-tert-
ブチル1,4,7,10-テトラアザシクロ-ドデカン-1,4,7,10-テトラアセ
テート(DOTA(tBu)3-OH)(322mg、0.56mmol、1.9当量)
、HATU(214mg、0.56mmol、1.9当量)およびDIPEA(195μ
l、1.13mmol、3.8当量)の混合物を5分間振盪し、続いて、樹脂に添加した
。2時間撹拌した後、樹脂をDMFおよびDCM(5/2)で洗浄し、続いて、真空で乾
燥した。樹脂を4回、5分間、TFA、TIPSおよびDCM(5/5/90)の混合物
で処理した。DOTA保護基の早期喪失を防止するため、得られた溶液を水性緩衝液(1
0ml、pH=8、100mM NH4(CO3)2)に直ちに注いだ。混合物のpH値
は、4NのNaOH溶液を添加することによってpH=7以上に保持した。標的化合物を
含有するDCM緩衝混合液を合わせ、相を分離させ、水相をDCMで2回抽出し、有機相
を蒸発乾固した。残留物をACN/水(1/1)に再融解し、凍結乾燥した。
5×150mm)により精製し、表題化合物(118.6mg、0.136mmol、4
5%)を得た。HPLC:Rt=4.3min。MS:m/z=875.5([M+H]
+、計算値875.6)。C42H78N6O13(MW=875.10)。
]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピル]-メチル-カルバモイル}-2-イソプ
ロピル-フェニル)-5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-
カルボニル]-アミノ}-アダマンタン-2-カルボン酸)(IIIb)の合成
2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-イソプロピル-4-(メ
チル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カル
バモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタ
ン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(XIX)(24.9mg、31.1μm
ol、1当量)をDMF(0.5ml)中に溶解した。DIPEA(32.4μl、18
7μmol、6当量)を溶液に添加してpH値をpH=7に調整した。N-{3-[2-
(2-{3-[2-(4,7,10-トリス-tert-ブトキシカルボニルメチル-1
,4,7,10-テトラアザ-シクロドデカ-1-イル)-アセチルアミノ]-プロポキ
シ}-エトキシ)-エトキシ]プロピル}-スクシンアミド酸(DOTA(tBu)3-
Ttds-OH)(XX)(30.0mg、34.3μmol、1.1q当量)を溶液に
加え、続いてHOAt(16.9mg、124.4μmol、4当量)およびDIC(1
4.5μl、93.3μmol、3当量)を加えた。24時間混合物を撹拌した後、溶媒
をエバポレーションで除去した。残りの残留物に、水(1ml)およびEtOAc(2m
l)を添加した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物を8時間、TFA、フェ
ノール、水およびTIPS(18/1/1/2)(330μl)で処理した。すべての揮
発性物質を真空下で除去した。
5×150mm)により精製し、表題化合物(7.0mg、4.9μmol、15.8%
)を得た。HPLC:Rt=4.7min。MS:m/z=1431.9([M+H]+
、計算値1431.8)。C72H110N12O18(MW=1431.71)。
IIIbのルテチウム複合体:Lu-(IIIb)
複合体形成は、次の試薬:式(IIIb)の化合物(4.0mg)およびLuCl3(
2.35mg)を使用し、一般的手順(実施例6A)に従って実施し、表題化合物(2.
61mg、1.6μmol、57%)を得た。HPLC:Rt=4.7min。MS:m
/z=1603.8([M+H]+、計算値1603.7)。C72H107LuN12
O18(MW=1603.66)。
2-{[1-(4-{[3-({3-[(DOTA-Ahx)-メチル-アミノ]-プ
ロピル}-メチル-アミノ)-プロピル]-メチル-カルバモイル}-2-イソプロピル
-フェニル)-5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボ
ニル]-アミノ}-アダマンタン-2-カルボン酸(IIIc)
4,7,10-テトラアザ-シクロドデカ-1-イル)-アセチルアミノ]-ヘキサン酸
(DOTA(tBu)3-Ahx-OH)(XXI)の合成
クロロトリチル樹脂(167mg、0.3mmol、1.0当量)を1時間DCM中で
膨化させた後、Fmoc-Ahx-OH(212mg、0.6mmol、2.0当量)お
よびDIPEA(155μl、0.9mmol、3.0当量)のDCM(4ml)溶液を
添加した。1時間後、溶液を濾過し、DCM、MeOH、DCMおよびDMF(1/1/
1/3)で連続的に樹脂を洗浄した。樹脂をDMF中の20%ピペリジンで2回処理し(
2分および20分)、その後、DMFで5回洗浄した。次に、Tri-tert-ブチル
-1,4,7,10-テトラアザシクロ-ドデカン-1,4,7,10-テトラアセテー
ト(DOTA(tBu)3-OH、322mg、0.56mmol、1.9当量)、HA
TU(214mg、0.56mmol、1.9当量)およびDIPEA(195μl、1
.13mmol、3.8当量)の混合体を5分間振盪し、続いて、樹脂に添加した。4時
間撹拌した後、樹脂をDMFおよびDCM(5/2)で洗浄し、続いて、真空下で乾燥し
た。樹脂を4回、5分間、TFA、TIPSおよびDCM(5/5/90)の混合物で処
理した。DOTA保護基の早期喪失を防止するため、得られた溶液を水性緩衝液(10m
l、pH=8、100mM NH4(CO3)2)に直ちに注いだ。混合物のpH値は、
4NのNaOH溶液を添加することによってpH=7以上に保持した。すべてのDCM緩
衝混合液を合わせ、相を分離させ、水相をDCMで2回抽出し、有機相を蒸発乾固した。
残留物をACN/水(1/1)に再溶解させ、凍結乾燥して185mgの粗生成物を得た
。
のB、Agilent PLRP-S 25×150mm)に供し、表題化合物(86.
2mg、0.125mmol、42%)を得た。HPLC:Rt=4.5min。MS:
m/z=686.3([M+H]+、計算値686.5)。C34H63N5O9(MW
=685.89)。
-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピル]-メチル-カルバモイル}-2-イソプロ
ピル-フェニル)-5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カ
ルボニル]-アミノ}-アダマンタン-2-カルボン酸)(IIIc)の合成
2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-イソプロピル-4-(メ
チル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カル
バモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタ
ン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(XIX)(12.7mg、15.9μm
ol、1当量)をDMF(0.3ml)中に溶解した。DIPEA(16.6μl、95
.4μmol、6当量)を溶液に添加してpH値をpH=7に調整した。6-[2-(4
,7,10-トリス-tert-ブトキシカルボニルメチル-1,4,7,10-テトラ
アザ-シクロドデカ-1-イル)-アセチルアミノ]-ヘキサン酸(DOTA(tBu)
3-Ahx-OH)(XXI)(16.4mg、23.85μmol、1.5q当量)を
溶液に加え、続いてHOAt(8.7mg、63.6μmol、4当量)およびDIC(
7.4μl、47.7μmol、3当量)を加えた。72時間混合物を撹拌した後、溶媒
をエバポレーションで除去した。残りの残留物に、水(1ml)およびEtOAc(2m
l)を添加した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物を8時間、TFA、フェ
ノール、水およびTIPS(18/1/1/2)(330μl)で処理した。すべての揮
発性物質を真空下で除去した。
5×150mm)により精製し、表題化合物(7.78mg、6.3μmol、39.4
%)を得た。HPLC:Rt=4.6min。MS:m/z=1242.8([M+H]
+、計算値1242.7)。C64H95N11O14(MW=1242.50)。
2-{[1-(4-{[3-({3-[(NODAGA)-メチル-アミノ]-プロピ
ル}-メチル-アミノ)-プロピル]-メチル-カルバモイル}-2-イソプロピル-フ
ェニル)-5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル
]-アミノ}-アダマンタン-2-カルボン酸(IIId)
チル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カル
バモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタ
ン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(XIX)(13.4mg、16.7μm
ol、1当量)をDMF(0.3ml)に溶解させた。DIPEA(17.4μl、10
0μmol、6当量)を溶液に添加し、pH値をpH=7に調整した。2-(4,7-ビ
ス-tert-ブトキシカルボニルメチル-[1,4,7]トリアゾナン-1-イル)-
ペンタン二酸1-tert-ブチルエステル(NODAGA(tBu)3-OH)(10
.0mg、18.4μmol、1.1当量)を溶液に添加し、続いてHOAt(9.1m
g、66.8μmol、4当量)およびDIC(7.8μl、50.1μmol、3当量
)を添加した。24時間混合物を撹拌した後、溶媒をエバポレーションで除去した。残っ
ている残留物に、水(1ml)およびEtOAc(2ml)を加えた。有機相を分離し、
乾燥し、蒸発させた。残留物を5.5時間、TFA、フェノール、水およびTIPS(9
0/5/5/3)(1030μl)で処理した。次に、すべての揮発性物質を真空で除去
した。
5×150mm)により精製し、表題化合物(7.64mg、6.9μmol、41.6
%)を得た。HPLC:Rt=4.9 min。MS:m/z=1100.7([M+H
]+、計算値1100.6)。C57H81N9O13(MW=1100.31)。
式(IIId)の化合物のガリウム複合体:Ga-(IIId)
複合体形成は、次の試薬:式(IIId)の化合物(10.0mg)およびGa(NO
3)3水和物(7.47mg)を使用し、一般的手順(実施例6A)に従って実施し、表
題化合物(7.46mg、6.4μmol、70%)を得た。HPLC:Rt=4.8m
in。MS:m/z=1166.6([M+H]+、計算値1166.5)。C57H7
8GaN9O13(MW=1167.0)。
2-{[1-(4-{[3-({3-[(NODAGA-Ttds)-メチル-アミノ
]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピル]-メチル-カルバモイル}-2-イソプ
ロピル-フェニル)-5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-
カルボニル]-アミノ}-アダマンタン-2-カルボン酸(IIIe)
アゾナン-1-イル)-4-[3-(2-{2-[3-(3-カルボキシ-プロピオニル
アミノ)-プロポキシ]-エトキシ}-エトキシ)-プロピルカルバモイル]-酪酸te
rt-ブチルエステル(NODAGA(tBu)3-Ttds-OH)(XXII)の合
成
クロロトリチル樹脂(556mg、1.0mmol、1.0当量)を1時間、DCM中
で膨化させた後、Fmoc-Ttds-OH(1085mg、2.0mmol、2.0当
量)およびDIPEA(516μl、3.0mmol、3.0当量)のDCM(10ml
)溶液を添加した。2.5時間後、溶液を濾過し、DCM、MeOH、DCMおよびDM
F(1/1/1/3)で樹脂を連続的に洗浄した。樹脂を、20%ピペリジンを含むDM
Fで2回処理し(2分および20分)、DMFおよびDCM(5/2)で洗浄し、真空で
乾燥させ、760mgのH-Ttds-トリチル樹脂を得た(質量増加に基づいて装填:
約0.8mmol/g)。H-Ttds-トリチル樹脂(375mg、0.3mmol、
1.0当量)は、30分間DMF中で膨化させた。次に、2-(4,7-ビス-tert
-ブトキシカルボニルメチル-[1,4,7]トリアゾナン-1-イル)-ペンタン二酸
1-tert-ブチルエステル(NODAGA(tBu)3-OH)(245mg、0.
45mmol、1.5当量)、HATU(171mg、0.45mmol、1.5当量)
およびDIPEA(150μl、0.9mmol、3.0当量)の混合物を5分間振盪し
、続いて、樹脂に添加した。24時間撹拌した後、樹脂をDMFおよびDCM(5/2)
で洗浄し、続いて、真空で乾燥させた。まず、樹脂をTFA、TIPSおよびDCM(2
/5/93)の混合物で1回処理し、続いて、4回、TFA、TIPSおよびDCM(5
/5/90)の混合物で5分間処理した。NODAGA保護基の早期喪失を防止するため
、得られた溶液を水性緩衝液(10ml、pH=8、100mM NH4(CO3)2)
へ直ちに注いだ。混合物のpH値は、4NのNaOH溶液を添加することによってpH=
7以上に維持した。標的化合物を含有するDCM緩衝混合液(第1処理と第2処理で得た
溶液)を合わせ、相を分離させ、水相をDCMで2回抽出し、有機相を蒸発乾固した。残
留物をACN/水(1/1)に再融解させ、凍結乾燥した。
5×150mm)により精製し、無色油状物として表題化合物(105mg、0.120
mmol、40%)を得た。HPLC:Rt=5.2min。MS:m/z=845.5
([M+H]+、計算値846.5)。C41H75N5O13(MW=846.06)
。
ミノ]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピル]-メチル-カルバモイル}-2-イ
ソプロピル-フェニル)-5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-
3-カルボニル]-アミノ}-アダマンタン-2-カルボン酸(IIIe)
2-(4,7-ビス-tert-ブトキシカルボニルメチル-[1,4,7]トリアゾ
ナン-1-イル)-4-[3-(2-{2-[3-(3-カルボキシ-プロピオニルアミ
ノ)-プロポキシ]-エトキシ}-エトキシ)-プロピルカルバモイル]-酪酸tert
ブチルエステル(NODAGA(tBu)3-Ttds-OH)(XXII)(65mg
、76μmol)をDMF(0.5ml)に溶解させた。この溶液(39mgのNODA
GA(tBu)3-Ttds-OH(XXII)を含有、46μmol、1.3当量)の
0.3mlを使用し、2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-イソ
プロピル-4-(メチル-{3-[メチル-(3-メチル-アミノ-プロピル)-アミノ
]-プロピル}-カルバモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-
アミノ)-アダマンタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(XIX)(32.
0mg、35μmol、1当量)を溶解させた。DIPEA(42μl、250μmol
、7当量)を溶液に添加し、pH値をpH=7に調整した。その後、HOAt(22mg
、162μmol、4.5当量)およびDIC(19μl、122μmol、3.5当量
)を混合物に添加し、これを続いて6時間撹拌した。その後、最初に調製した溶液(6.
5mgのNODAGA(tBu)3-Ttds-OH(XXII)を含有する50μl、
7.7μmol、0.2当量)およびDIC(10μl、64μmol、1.8当量)の
さらなる量を添加し、この混合物を一晩撹拌した。すべての揮発性物質を真空で除去し、
残留物をDCMおよびクエン酸水溶液(10%)で溶解した。有機層を分離し、乾燥させ
、蒸発乾固した。残留物をTFA、TIPSおよび水(95/2.5/2.5)で処理し
た。
S 25×150mm)に供し、表題化合物(23.96mg、17.1μmol、48
.8%)を得た。HPLC:Rt=4.8min。MS:m/z=1402.8([M+
H]+、計算値1402.8)。C71H107N11O18(MW=1402.67)
。
2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-イソプロピル-4-(メ
チル-{3-[メチル-(3-{1-メチル-3-[4-(3-DFO-チオウレイド)
-フェニル]-チオウレイド}-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カルバモイル)-
フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタン-2-カル
ボン酸(IIIf)
チル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カル
バモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタ
ン-2-カルボン酸(III)(30mg、40.4μmol、1.5当量)およびN-
[5-({3-[5-(アセチル-ヒドロキシ-アミノ)-ペンチルカルバモイル]-プ
ロピオニル}-ヒドロキシ-アミノ)-ペンチル]-N’-ヒドロキシ-N’-{5-[
3-(4-イソチオシアナート-フェニル)-チオウレイド]-ペンチル}-スクシンア
ミド(20.3mg、26.9μmol、1.0当量)をDMF(1.0ml)に溶解さ
せた。DIPEA(9.3μl、53.8μmol、2.0当量)を添加した後、この混
合物を50℃で1時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた。
5×150mm)によって精製し、表題化合物(15.6mg、10.4μmol、38
.8%)を得た。HPLC:Rt=5.1min。C75H110N14O14S2(M
W=1495.89)。
合体の形成によって複雑化されることが分かった(MS(m/z):1581.5[M-
3H++Zr4+]+、C75H107N14O14S2Zr+、Rt=5.1min)
。化合物を、注入直前に25mMのFeCl3溶液で処理した場合には、主に鉄複合体が
検出された。(MS(m/z):1549.4[M-3H++Fe+H]+、C75H1
07N14O14S2Fe、Rt=5.3min)。この知見は、(IIIf)は非複合
状態で実際には存在しているが、LC-MS測定条件下でジルコニウム複合体を形成した
ことを示唆している。
式(IIIf)の化合物のジルコニウム複合体:Zr-(IIIf)
2-({5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-イソプロピル-4-(メ
チル-{3-[メチル-(3-{1-メチル-3-[4-(3-DFO-チオウレイド)
-フェニル]-チオウレイド}-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カルバモイル)-
フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタン-2-カル
ボン酸(IIIf)(9.85mg、6.58μmol、1.0当量)およびジルコニウ
ム(IV)アセチルアセトナート(12.95mg、26.3μmol、4.0当量)を
MeOHに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。
25×150mm)に供し、表題化合物(2.5mg、1.6μmol、24.2%)
を得た。HPLC:Rt=5.1min。MS:m/z=1581.6([M]+、計算
値1581.7)。C75H107N14O14S2Zr+(MW=1584.09)。
のジルコニウム複合体の形成によって複雑化されることが分かった。注入直前に化合物が
25mMのFeCl3溶液で直接処理された場合には、鉄複合体が微量成分として検出さ
れた。(MS(m/z):1549.4[M-3H++Fe+H]+、C75H107N
14O14S2Fe、Rt=5.3分)。複合体形成されていない化合物(IIIf)を
LC-MS分析に供した場合、FeCl3事前処理した化合物とは反対に、鉄複合体は主
要な化合物であるように思われた。これらの知見は、(IIIf)によるジルコニウムの
複合体形成が成功したことを示している。
2-{[5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-(4-{[3-({3-[(4
-フルオロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピ
ル]-メチル-カルバモイル}-2-イソプロピル-フェニル)-1H-ピラゾール-3
-カルボニル]-アミノ}-アダマンタン-2-カルボン酸(IIIg)
チル-{3-[メチル-(3-メチルアミノ-プロピル)-アミノ]-プロピル}-カル
バモイル)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-アダマンタ
ン-2-カルボン酸(III)(10mg、13.4μmol、1.0当量)をDCM(
0.4ml)に溶解させた。溶液のpH値は、DIPEAを徐々に添加することによって
pH=7に調整した。4-フルオロベンゾイルクロリド(2.13mg、13.4μmo
l、1.0当量)のDCM(0.1ml)溶液を滴下して添加した後、反応混合物を一晩
撹拌した。その後、水(0.1ml)を加え、混合物を10分間撹拌し、すべての揮発性
物質を真空で除去した。
-S 25×150mm)に供し表題化合物(3.24mg、3.75μmol、28.
0%)を得た。HPLC:Rt=5.7min。MS:m/z=865.5([M+H]
+、計算値865.58)C49H61FN6O7、(MW=865.03)。
トリチル樹脂に結合されている2-{[1-{4-[(3-アミノ-プロピル)-(3
-ジメチルアミノ-プロピル)-カルバモイル]-2-イソプロピル-フェニル}-5-
(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-
アダマンタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(XXIII)
2、ステップa)
トリチルクロライド樹脂(初期装填1.8mmol/g、334mg g、0.6mm
ol、1.0当量)は、30分間DCM中で膨化させた。次いで、DCM(4ml)中の
N,N-ジメチルジプロピレントリアミン(0.54ml、3mmol、5当量)および
DIPEA(0.2ml、1.2mmol、2.0当量)を樹脂に加え、混合物を一晩振
盪した。その後、樹脂をDMF、DCM、MeOHおよびジエチルエーテル(5/3/1
)で洗浄し、真空乾燥した。
シ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルのカップリング(図
12、ステップb)
N,N-ジメチルジプロピレントリアミンを導入したトリチル樹脂(0.6mmol、
1.0当量)を30分間、DMF中で膨化させた。1-(4-カルボキシ-2-イソプロ
ピル-フェニル)-5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カ
ルボン酸メチルエステル(382mg、0.9mmol、1.5当量)、HATU(34
2mg、0.9mmol、1.5当量)およびDIPEA(312μl、2.7mmol
、3当量)をDMF(6ml)に溶解させ、1分間完全に混合した。活性化した構成成分
を添加した後、樹脂を3時間振盪した。樹脂を洗浄し(DMF/DCM/ジエチルエーテ
ル5/3/1)、真空乾燥した。
前述の樹脂(0.6mmol、1.0当量)を30分間ジオキサン中で膨化させ、その
後、50℃で、ジオキサン(30ml)およびLiOH水和物(504mg、12mmo
l、20当量)を含む水(4ml)で処理した。この手順をRTで一晩継続し、樹脂を水
、DCMおよびEt2O(3/3/3)で連続して洗浄し、真空乾燥させた。
ング(図12、ステップd)
前述の樹脂(0.6mmol、1.0当量を1時間、DMF中で膨化させた。次いで、
HOAt(327mg、2.4mmol、4.0当量)、DIC(279μl、1.8m
mol、3.0当量)および2-アミノ-アダマンタン-2-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル(453mg、1.8mmol、3.0当量)をDMFおよびDCM(2:1
)の混合物(6ml)に溶解させ、樹脂に加えた。樹脂を60時間振盪させ、その後、反
応は完了した。樹脂をDMFおよびDCM(3/3)で洗浄し、真空乾燥した。
2-{[1-{4-[(3-アミノ-プロピル)-(3-ジメチルアミノ-プロピル)
-カルバモイル]-2-イソプロピル-フェニル}-5-(2,6-ジメトキシ-フェニ
ル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-アダマンタン-2-カルボン酸
tert-ブチルエステル(XXIV)、(図12、ステップe)
-カルバモイル]-2-イソプロピル-フェニル}-5-(2,6-ジメトキシ-フェニ
ル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-アダマンタン-2-カルボン酸
tert-ブチルエステル樹脂(XXIII)(570μmol、1.0当量)をTFA
、TIPSおよびDCM(2/5/93)の混合物で5回処理した。DOTA保護基の早
期喪失を防止するため、得られた溶液は水性緩衝液(10ml、pH=8、100mM
NH4(CO3)2)へ直ちに注いだ。すべての標的分子を含有するDCM緩衝混合液を
合わせ、有機層をエバポレーションによって最小量まで減じた。残りの水溶液にACN(
5ml)を加え、混合物を凍結乾燥した。
してそれ以上精製することなく使用した。HPLC:Rt=5.8min。MS:m/z
=785.4([M+H]+、計算値785.5)C45H64N6O6、(MW=78
5.03)。
2-{[1-{4-[(3-アミノ-プロピル)-(3-ジメチルアミノ-プロピル)
-カルバモイル]-2-イソプロピル-フェニル}-5-(2,6-ジメトキシ-フェニ
ル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-アダマンタン-2-カルボン酸
(V)
-カルバモイル]-2-イソプロピル-フェニル}-5-(2,6-ジメトキシ-フェニ
ル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-アダマンタン-2-カルボン酸
tert-ブチルエステル樹脂(XXIV)(41mg、30μmol、1.0当量)を
2時間、TFA、フェノール、水およびTIPS(36/2/2/1)(2ml)で処理
した。切断溶液をシクロヘキサン/MTBE(1/1)(20ml)へ注いだ。
25×150mm)に供し、表題化合物(9.52mg、13.1μmol、43.5
%)を得た。HPLC:Rt=4.8min。MS:m/z=729.4([M+H]+
、計算値729.4)C41H56N6O6、(MW=728.92)。
2-{[1-{4-[(3-DOTA-アミノ-プロピル)-(3-ジメチルアミノ-
プロピル)-カルバモイル]-2-イソプロピル-フェニル}-5-(2,6-ジメトキ
シ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}-アダマンタン-2-カ
ルボン酸(Va)の合成
A.1-{4-[(3-DOTA(tBu)3-アミノ-プロピル)-(3-ジメチル
アミノ-プロピル)-カルバモイル]-2-イソプロピル-フェニル}-5-(2,6-
ジメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル(XIV)
DOTA(tBu)3-OH(200mg、0.349mmol、1.0当量)および
PyBOP(236mg、0.454mmol、1.3当量)を乾燥DMF(5ml)に
溶解させた。1分後、N1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-プロパン-1,3-ジ
アミン(0.315ml、1.75mmol、5当量)およびDIPEA(0.155m
l、0.98mmol、2.6当量)を含む乾燥DMF(2ml)を添加した。90分後
、DMFを真空下で除去した。残りの残留物をEtOAc(30ml)に溶解させ、水で
2回抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させ、0.41gの粗製物質を得た
。
に溶解させた。別のフラスコにおいて、1-(4-カルボキシ-2-イソプロピル-フェ
ニル)-5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メ
チルエステル(X)(178mg、0.419mmol、1.2当量)[US57234
83に開示されているようにして調製したもの]を乾燥DMF(1.0ml)に溶解させ
、HATU(159mg、0.419mmol、1.2当量)およびDIPEA(0.1
43ml、0.838mmol、2.4当量)を続けて添加した。第1のステップからの
溶解した粗製物質であるDOTA変性ジアミンを、このHATU活性化溶液に滴下して加
えた。45分間撹拌した後、DMFを蒸発させ、残留溶媒を高真空下で除去した。
prep.HPLC(30分で15から45%のB、Agilent PLRP-S 2
5×150mm)により2バッチで分離させ、表題化合物(229mg、0.205mm
ol、59%)を得た。HPLC:Rt=4.7min。MS:m/z=1120.5(
[M+H]+、計算値1120.7)C41H56N6O6、(MW=1120.42)
。
アミノ-プロピル)-カルバモイル]-2-イソプロピル-フェニル}-5-(2,6-
ジメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(XV)
式(XIV)のメチルエステル(370mg、0.330mmol)を1,4-ジオキ
サン(1.72ml)に溶解させた。LiOH(1.32ml、1.32mmol、4当
量)の1M水溶液を滴下して加えた。5時間撹拌した後、HOAc(0.475ml)で
pHを4に調整した。ACN(18ml)および水(100ml)を添加した後、混濁溶
液を凍結乾燥した。この物質をACN(24ml)および水(300ml)に溶解させ、
固相抽出カラム(60mlポリスチレンシリンジ中4.0gのVarian Bonde
sil-ENV)にアプライし、メタノール(3×25ml)および水(3×25ml)
で予備洗浄した。第1のフラクションとしてカラムを10%ACNの水溶液80mlで溶
出し、次のそれぞれのフラクションは、0.1%TFAを含有する50%ACN水溶液8
0mlで溶出した。フラクション4から6を凍結乾燥した後、表題化合物(313mg、
86%)を得た。HPLC:Rt=4.4min。MS:m/z=1106.5([M+
H]+、計算値1106.7)C58H91N9O12、(MW=1106.40)。
-ジメチルアミノ-プロピル)-カルバモイル]-2-イソプロピル-フェニル}-5-
(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-
アダマンタン-2-カルボン酸(XVI)
式(XV)のカルボン酸(287mg、0.260mmol)を乾燥NMP(3.7m
l)に溶解させた。HATU(98.7mg、0.260mmol、1.0当量)を固体
として加え、この混合物に、DIPEA(89μl、0.52mmol、2.0当量)を
加えた。5分撹拌した後、この溶液を5分以内に、2-アミノ-アダマンタン-2-カル
ボン酸(50.7mg、0.260mmol、1.0当量)およびDIPEA(44μl
、0.26mmol、1.0当量)を含む乾燥NMP(7.6ml)の懸濁液に移した。
室温で1時間後、フラスコを浴温65℃の油浴で加熱した。6時間後、さらなる2-アミ
ノ-アダマンタン-2-カルボン酸(50.7mg、0.260mmol、1.0当量)
およびDIPEA(44μl、0.26mmol、1.0当量)を加え、さらに18時間
加熱を継続した。冷却後、1:1のACN/水を添加し、溶液を凍結乾燥した。残留固形
物をprep.HPLC(30分で20から60%のB、Agilent PLRP-S
25×150mm)により分離し、表題化合物(40mg、0.031mmol、12
%収率)を得た。HPLC:Rt=5.0min。MS:m/z=1283.7([M+
H]+、計算値1283.8)C69H106N10O13、(MW=1283.64)
。
ノ-プロピル)-カルバモイル]-2-イソプロピル-フェニル}-5-(2,6-ジメ
トキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-アダマンタン-
2-カルボン酸(Va)
TFA(4.8ml)を、式(XVI)のトリス-tBu-エステル(40mg、36
μmol)およびトリイソブチルシラン(320μl)を含む乾燥DCM(1.3ml)
の溶液に添加した。室温で3.5時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、prep.HPL
C(30分で15から55%のB、Agilent PLRP-S 25×150mm)
により精製した。これにより、TFA塩として表題化合物(24mg、19μmol、5
2%)を得た。HPLC:Rt=4.0min。MS:m/z=1115.6([M+H
]+、計算値1115.6)C57H82N10O13、(MW=1115.32)。
2-{[1-{4-[(3-アミノ-プロピル)-(3-ジメチルアミノ-プロピル)
-カルバモイル]-2-イソプロピル-フェニル}-5-(2,6-ジメトキシ-フェニ
ル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-アダマンタン-2-カルボン酸
tert-ブチルエステル(XXIV)(24.4mg、31.1μmol、1.0当量
)をDMF(0.5ml)に溶解させ、DIPEA(33μl、187μmol、6当量
)を溶液に添加してpH値をpH=7に調整した。トリ-tert-ブチル-1,4,7
,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラアセテート(DOTA(
tBu)3-OH、16.9mg、34.3μmol、1.1当量)を添加した。次いで
、HOAt(16.9mg、125μmol、4.0当量)およびDIC(14.5μl
、95μmol、3.0当量)を混合物に加え、続いてこれを24時間撹拌した。すべて
の揮発性物質を真空で除去し、残留物をEtOAcおよび水に溶解させた。有機層を乾燥
させ、蒸発させた。残留物を12時間、TFA、フェノール、水およびTIPS(18/
1/1/2)(0.3ml)と一緒に撹拌した。
S 25×150mm)に供し、表題化合物(3.7mg、3.3μmol、10.6%
)を得た。HPLC:Rt=4.4min。MS:m/z=1115.6([M+H]+
、計算値1115.6)C57H82N10O13、(MW=1115.32)。
式(Va)の化合物のインジウム複合体:In-(Va)
複合体形成は一般的手順(実施例6A)に従って実施し、以下の試薬:式(Va)の化
合物(3.0mg)およびInCl3×4H2O(2.4mg)を使用し、表題化合物(
2.48mg、2.0μmol、75%)を得た。HPLC:Rt=4.3min。MS
:m/z=1227.6([M+H]+、計算値1227.5)C57H79InN10
O13、(MW=1227.11)。
2-{[5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-(4-{(3-ジメチルアミノ
-プロピル)-[3-(DOTA-Ttds-アミノ)-プロピル]-カルバモイル}-
2-イソプロピル-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-アダ
マンタン-2-カルボン酸(Vb)
-カルバモイル]-2-イソプロピル-フェニル}-5-(2,6-ジメトキシ-フェニ
ル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-アダマンタン-2-カルボン酸
tert-ブチルエステル(XXIV)(24.4mg、31.1μmol、1.0当量
)をDMF(0.5ml)に溶解させ、DIPEA(33μl、187μmol、6当量
)を溶液に添加し、pH値をpH=7に調整した。N-{3-[2-(2-{3-[2-
(4,7,10-トリス-tert-ブトキシカルボニルメチル-1,4,7,10-テ
トラアザ-シクロドデカ-1-イル)-アセチルアミノ]-プロポキシ}-エトキシ)-
エトキシ]-プロピル}-スクシンアミド酸(DOTA(tBu)3-Ttds-OH)
(XX)(30mg、34.3μmol、1.1当量)を添加した。次いで、HOAt(
16.9mg、125μmol、4.0当量)およびDIC(14.5μl、95μmo
l、3.0当量)を混合物に添加し、続いてこれを24時間撹拌した。すべての揮発性物
質を真空で除去し、残留物をEtOAcおよび水に溶解させた。有機層を蒸発乾固した。
残留物を12時間、TFA、フェノール、水およびTIPS(18/1/1/2)(0.
3ml)と撹拌した。
S 25×150mm)に供し、表題化合物(4.0mg、2.8μmol、9%)を得
た。HPLC:Rt=4.4min。MS:m/z=1417.9([M+H]+、計算
値1417.8)C71H108N12O18、(MW=1417.69)。
(S)-2-{[1-{4-[(3-{[3-(DOTA-メチル-アミノ)-プロピ
ル]-メチル-アミノ}-プロピル)-メチル-カルバモイル]-2-イソプロピル-フ
ェニル}-5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル
]-アミノ}-シクロヘキシル-酢酸(IVa)の合成
ジで実施した。この固相合成リアクターにおいて、L-シクロヘキシルグリシンを装填し
た2-Cl-Trt-樹脂(75mg樹脂、50μmol)[標準の手順:「Fmoc
Solid Phase Peptide Synthesis」 Editors W
.Chan、 P.White、Oxford University Press、U
SA、2000に従って調製したもの]を20分間DMF(2ml)中で膨化させた。フ
ラスコ中で、式(XII)のカルボン酸(70.0mg、0.0625mmol、1.2
5当量)を乾燥したNMP(0.5ml)に溶解させ、HATU(18.3mg、0.0
625mmol、1.25当量)およびDIPEA(16.2μl、0.125mmol
、2.5当量)を添加した。5分間の予備活性化後、この溶液を、樹脂を含むシリンジへ
移した。シリンジを密閉し、一晩振盪した。15時間後、反応混合物を真空除去し、樹脂
をDMF(3×1.5ml)およびDCM(2×1.5ml)で洗浄した。減圧下(1m
bar)で樹脂を脱水した後、樹脂を2時間、トリイソブチルシラン(0.1ml)を含
むTFA(1.9ml)の混合物で処理した。切断溶液を減圧下で蒸発させ、prep.
HPLC(30分で25から45%のB、Agilent PLRP-S 25×150
mm)によって精製した。これによって、TFA塩として表題化合物(31mg、28μ
mol、57%)を得た。MS(m/z):HPLC:Rt=4.4min。MS:m/
z=1091.6([M+H]+、計算値1091.6)C55H82N10O13、(
MW=1091.30)。
脂(他のアミノ酸または小ペプチドを含む)から出発する類似の方法で調製した。また式
(IIIa)の化合物もこの方法によって調製した。
式(IVa)の化合物のインジウム複合体:In-(IVa)
複合体形成は一般的手順(実施例6A)に従って行い、以下の試薬:化合物(IVa)
(3.0mg)およびInCl3×4H2O(2.42mg)を使用し、表題化合物(2
.8mg)を得た。HPLC:Rt=4.4min。MS:m/z=1203.5([M
+H]+、計算値1203.5)C55H79InN10O13、(MW=1203.0
9)。
5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-1-{4-[(3-ジメチルアミノ-プロピ
ル)-メチル-カルバモイル]-2-イソプロピル-フェニル}-1H-ピラゾール-3
-カルボン酸[2-(2-DOTA-アミノ-エチルカルバモイル)-アダマンタン-2
-イル]-アミド(XVII)の合成
ロピル)-メチル-カルバモイル]-2-イソプロピル-フェニル} -1H-ピラゾー
ル-3-カルボン酸[2-(2-DOTA(tBu3)-アミノ-エチルカルバモイル)
-アダマンタン-2-イル]-アミド(XVIII)
DOTA(tBu)3-OH(100mg、0.175mmol、1.0当量)を乾燥
DMF(0.5ml)に溶解させ、HATU(66.4mg、0.175mmol、1.
0当量)を乾燥DMF(0.5ml)に溶解させ、コリジン(46.1μl、0.350
mmol、2.0当量)を添加した。5分後、この混合物は、エチレンジアミン(0.8
73mmol、5.0当量)の0℃乾燥DMF(1.5ml)冷却溶液にゆっくりと添加
した。19時間撹拌した後、DMFを蒸発させ、残留油状物をEtOAc(5ml)に溶
解させ、水(0.5ml)、sat.aq.NaHCO3(0.5ml)およびsat.
aq.NaCl(0.5ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させ、
溶離剤としてDCM、DCM/メタノール20/1およびDCM/メタノール10/1を
使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製した。これにより、45m
gのモノアシル化エチレンジアミンを得た。この物質(18mg、29μmol)の乾燥
DMF(0.2ml)溶液を、SR-142948(20mg、29μmol)[HAT
U(11.1mg、29μmol)およびDIPEA(10μl、58μmol、2当量
)を含む乾燥DMF(0.4ml)]の10分間予備活性化した溶液に添加した。15時
間後、モノアシル化エチレンジアミン(9mg、15μmol、0.5当量)を含む乾燥
DMF(0.1ml)を添加した。5時間後、反応混合物を30分間60℃に加熱した。
次いで、溶媒を蒸発させ、この物質をprep.HPLC(30分で15から55%のB
、Agilent PLRP-S 25×150mm)によって精製した。これにより、
式(XVIII)の表題化合物(15mg、12μmol、40%)を得た。HPLC:
Rt=3.9min。MS:m/z=1282.7([M+H]+、計算値1282.8
)C69H107N11O12、(MW=1282.65)。
ロピル)-メチル-カルバモイル]-2-イソプロピル-フェニル}-1H-ピラゾール
-3-カルボン酸[2-(2-DOTA-アミノ-エチルカルバモイル)-アダマンタン
-2-イル]-アミド(XVII)
TFA(1.5ml)を、式(XVIII)のトリス-tBu-エステル(15mg、
11μmol)およびトリイソブチルシラン(100μl)の乾燥DCM(0.4ml)
溶液に添加した。室温で4時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、prep.HPLC(3
0分で15から45%のB、Agilent PLRP-S 25×150mm)によっ
て精製した。これにより、TFA塩として表題化合物(6.3mg、5.7μmol、4
8%)を得た。HPLC:Rt=3.4min。MS:m/z=1114.6([M+H
]+、計算値1114.6)C57H83N11O12、(MW=1114.33)。
機能性Ca2+移行アッセイ
Ca2+イオンは、通常、細胞のサイトゾルにナノモルのレベルで維持されており、多
数のシグナル伝達経路において二次伝達物質として作用する。ニューロテンシン受容体を
はじめとする多くのGPCRは結合してカルシウムイオンシグナル伝達を誘導し、多くの
主要な細胞アッセイは、GPCR活性化の機能的読み出しとして細胞内カルシウムイオン
濃度の測定を使用する。標準アッセイプロトコルにおけるカルシウムイオン濃度の変化は
、細胞内のCa2+イオン濃度の変化が生じた時に発光する蛍光色素を用いて容易に検出
することができる。これらの応答の一時的な性質を前提として、それらは、多くの場合、
「注入し読み取る」能力を有する機械で読み取られる。本実施例は、本発明の化合物がN
TR1発現細胞に対してアゴニスト活性を有していないことを示す。さらに、本実施例は
、本発明の化合物がNTR1に結合し、さらに存在しているNTR1アゴニストの活性を
阻害することを示す。
水平な透明底96ウェルプレート(Corning、Amsterdam、The Ne
therlands)に1ウェル当たり6×105細胞で播種した。37℃および5%C
O2で24時間インキュベーションした後、細胞を洗浄緩衝液(130mM NaCl、
5mM KCl、10mM Hepes、2mM CaCl2、10mM グルコース、
pH7.4)で2回洗浄し、37℃および5%CO2で1時間、100μlのCa5色素
(Molecular Devices、Biberach、Germany)を入れた
。アゴニストアッセイにおいて、アゴニスト性物質の連続希釈液を色素を入れた細胞に添
加し、蛍光シグナルの変化は、FlexStation II(Molecular D
evices、Biberach、Germany)を使用して約90秒間連続的に記録
した。対照として洗浄緩衝液の添加を使用した。こうして、各化合物のEC50濃度を計
算し、物質の有効性についての測定値を得た。アンタゴニストアッセイにおいて、100
μlのCa5色素を入れた細胞を、30分間、アンタゴニスト性物質の連続希釈液で予備
インキュベートした後、EC80濃度のアゴニストを細胞に添加し、蛍光シグナルの変化
を約90秒間連続的に記録した。こうして、IC50濃度を各化合物について計算し、N
TR1における化合物の阻害活性に関する測定値を得た。
合アッセイの結果(実施例26)と一緒に表1に示す。
放射性リガンド結合アッセイ
NTR1に対する放射性標識を含む化合物の結合親和性を決定するため、放射性リガン
ド結合アッセイを実施した。放射性リガンドは、身体の細胞受容体系の診断用または研究
向けの試験用に使用される放射性生化学物質である。インビボ系において、これは、多く
の場合、放射性リガンドの結合部位への試験分子の結合の定量するために使用される。分
子の親和性が高くなるほど、より多くの放射性リガンドが結合部位から置き換えられる。
結合した放射性リガンドの量はシンチレーション計数により測定し、それによって定量す
ることができる。このアッセイは、一般に、分子の受容体への結合定数を計算するために
使用される。この実施例は、本発明の化合物が高親和性でNTR1に結合することを示し
ている。
t.,1993,317,139-142によるCerep (Celle l’Eve
scault、France;カタログ参照番号0109)によって実施した。NTR1
は組換えヒト受容体を発現するCHO細胞から調製し、0.05nMの125I-(Ty
r3-ニューロテンシン)および試験化合物の連続希釈液とインキュベーションした。4
℃で60分間インキュベーションし、洗浄して非結合のニューロテンシンを除去した後、
結合放射活性をシンチレーション計数によって測定した。各試験化合物の結果をIC50
濃度として示し、NTR1に対する試験化合物の親和性の尺度とする。
性Caアッセイにおいてシグナルを誘導しない。
OTAなどのキレート剤を結合させるために式(I)の構造の遊離カルボン酸を利用して
いるであろう。こうした方法の結果の代表例は、式(XVII)の化合物である。機能性
Caアッセイにおける式(XVII)の化合物の不活性によって、式(I)の構造のこの
位置での修飾はNTR-1親和性を破壊することが証明された。しかし、式(II)の基
は本発明により定義されている位置に存在しないので、式(XVII)のこの化合物は本
発明の範囲内ではない(また、式(I)の構造に包含されない)。一方、例えば、式(I
I)の基がR4またはR5で表される式(IIIa)の化合物の本発明の化合物(および
、また、例えば、式(II)の基がR3で表される式(Va)の化合物である化合物)は
、それぞれCa IC50=20nMおよびRLB IC50=2.9nMの非常に強力
なNTR-1親和性を示す。上記の表1でより詳細に示したように、さらに、例えば、式
(IIIa)または(Va)の化合物の対応する金属複合体は、同様に強力であるか、そ
れらの複合体形成されていない相当物よりも通常さらに強力であるNTR-1結合親和力
も示す。
、NTR1親和性の点に関して、キレート剤の性質から、ならびに異なる構造および特性
のリンカーの存在または非存在から独立して作用するという証拠を提供するものである。
式(I)の構造中の修飾されないカルボン酸はNTR-1に対する高親和性にとっての重
要な要素であるが、式(XVII)の化合物の不活性によって証明されるとおり、エフェ
クター成分の結合などの修飾の影響を受けやすい。
血漿安定性アッセイ
血漿安定性アッセイは、血漿での本発明の化合物の分解を測定するために実施した。こ
れは、プロドラッグを除き、血漿で急速に分解する化合物が一般にインビボにおいて効果
が低く見える場合の化合物の重要な特徴である。
定するため、血漿安定性アッセイを実施した。この結果は、式(IIIa)および式(V
a)の化合物がヒトおよびマウス血漿において高い安定性であることを示している。この
安定性は、本発明によるこれらの化合物の診断、治療およびセラノスティック用途に十分
である。
し、ボルテックス処理し、50μl試料のアリコートに分けた。さらなる処理を行うまで
、2つのアリコートを-20℃で保存した。別の2つのアリコートは、37℃で、Epp
endorf Thermomixerを使用して1時間、4時間および24時間インキ
ュベートした。試料のクリーンアップは、タンパク質沈殿プレート(Phenomene
x Strata Impact、64722-1-324-1)を使用し、および沈殿
剤としてアセトニトリルを使用して実施した。濾液は真空遠心機で脱水し、50μlの2
5%アセトニトリル水溶液に溶解させた。10μlのアリコートを90μlの0.1%ト
リフルオロ酢酸水溶液で希釈した。試料のクリーン溶液中の分析物の測定は、therm
o Surveyor HPLCを備えたThermo TSQ Quantum Ul
traトリプル四重極質量分析計で実施した。クロマトグラフィーによる分離は、溶離剤
Aとしての0.01%のトリフルオロ酢酸および0.05%のギ酸を含む水ならびに溶離
剤Bとしてのメタノールの混合物を使用する勾配溶離(8分で20%のBから100%ま
で、400μl/min、40°C)によりPhenomenex Kinetex X
B-C18 HPLCカラム(50×2mm、2.5μm粒子サイズ)で実施した。質量
分析検出において、選択反応モニタリング(SRM)を使用した。
式(IIIa)の分析物化合物
保持時間:4.3min
MS/MSトランジション:1063.5→296.3(48V)
式(Va)の分析物化合物
保持時間:4.5min
MS/MSトランジション:565.4→542.6(19V)
血漿タンパク質結合アッセイ
薬剤の効果は、血漿内のタンパク質にそれが結合する程度によって影響を受ける可能性
がある。血液中の薬剤は、結合型および非結合型の2つの形態で存在する。血漿タンパク
質に対する特異的な薬剤の親和性に応じて、一部の薬剤は血漿タンパク質に結合され、残
りは未結合となり得る。注目すべきは、薬理効果を示す非結合フラクションである。また
、代謝され、かつ/または排出され得るのもこのフラクションである。タンパク質結合は
、薬剤の体内における生物学的半減期に影響を及ぼし得る。結合型の部分は、薬剤が非結
合型の形態としてゆっくり放出されるリザーバーまたはデポーとして作用し得る。
を決定するため、それぞれ、血漿タンパク質結合アッセイを実施した。すべての化合物は
、本発明によるこれらの化合物の診断、治療およびセラノスティック用途に適切な血漿タ
ンパク結合を有する。
.Pharm.Sci.,2003,92,967-974によるCerep(Cell
e l’Evescault、France;カタログ参照番号2194[ヒト]および
2223[マウス])によって試験した。試験化合物を37℃で4時間、ヒトまたはマウ
スの血漿タンパク質とインキュベートした。次に、血漿タンパク質に結合されている化合
物の比率を平衡透析法およびHPLC-MS/MS検出により決定した。各試験化合物に
ついての結果は、血漿タンパク質に結合したパーセンテージとして示す。
。
特異性スクリーニング
特異性スクリーニングは、本発明の化合物の明確でない結合について試験するために実
施した。NTR1についての特異性は、GPCR、イオンチャネルおよび輸送タンパク質
に対する55のアッセイを含む標準の一連のアッセイ(「ExpresSProfile
」)を使用して試験した。このアッセイは、Cerep(Celle l’Evesca
ult、France;カタログ参照番号P1)によって実施した。
である場合に認められる。NTR1そのものとは別に、これは非常に高い濃度で(10-
5M)NK2についてのみ(66%)確認される。この結果は、式(IIIa)の化合物
は高度に特異的であり、本発明によるこれらの化合物の診断、治療およびセラノスティッ
ク用途に十分に適することを示す。
組織切片上の受容体結合部位の定量
オートラジオグラフィーによって、組織切片上のその受容体への物質の結合を決定する
ことができる。したがって、この方法を使用して本発明の一部の化合物の結合を決定し、
組織当たりの受容体結合部位の数を定量した。驚いたことに、受容体に対するアゴニスト
およびアンタゴニストの同様の親和性を比較した場合、アンタゴニストはアゴニストより
も多くの受容体結合部位を認識する。これは、診断上または治療上有効な薬剤としての本
発明の化合物の特定の適合性を強調するものである。
で保存した。受容体オートラジオグラフィーは、組織試料の20μm厚クライオスタット
(HM500、Microm)切片で実施し、顕微鏡スライド上にマウントし、次いで、
少なくとも3日間-20℃で保存し、スライドへの組織の接着を改善した。切片は、まず
、5分で3回、0.02%BSAを含有する50mMトリス塩酸緩衝液pH7.4とイン
キュベートした。オートラジオグラフィーについては、同様の受容体親和性を有する2種
の化合物が選択され、実施例31の方法に従って177Luで標識した。次いで、これら
は、室温で1時間、0.02%のBSA、1mMのo-フェナントロリンおよび1mMの
MgCl2を含有する50mMトリス塩酸緩衝液pH7.4中の8000cpm/100
μLを使用して、177Lu-(IIIa)(アンタゴニスト)または177Lu-[N
T(8-13)-Tle12](アゴニスト)とインキュベートした。インキュベーショ
ン後、切片は、0.02%のBSAを含有する氷冷トリス塩酸(50mM;pH7.4)
で5回洗浄し、BSAを含まない氷冷トリス塩酸で2回洗浄した。切片を冷風流下で15
分間乾燥させ、次いでBiomax MR(Kodak)フィルムに4℃で(腫瘍組織に
対する受容体密度に応じて)6時間~7日間曝露した。非特異性結合については、切片を
10-6Mのニューロテンシンとインキュベートした。オートラジオグラムは、コンピュ
ータ支援画像処理システムを使用して定量した。
2]と比較して、組織1mg当たり1.3(±0.5)倍多くの受容体に結合した。イン
キュベーション緩衝液中のBSAの存在と177Lu-(IIIa)の血漿タンパク質へ
の結合を考慮して、結果は、血漿タンパク質結合アッセイ(実施例28)で決定した物質
の遊離フラクションに応じて重要視されるべきである。177Lu-(IIIa)のBS
A結合についての結果を調整する場合、177Lu-(IIIa)は、同等のアゴニスト
177Lu-[NT(8-13)-Tle12]よりも平均して4.4倍高い数の受容体
に結合した。
選択化合物の111In標識化
診断活性薬または治療活性薬として機能するためには、化合物を放射性同位体で標識化
する必要がある。標識化の手順は、本発明の放射性標識化合物の高放射化学的収率および
高純度を確保するために適切であることが必要である。この実施例は、本発明の化合物が
放射性標識に適切であり、高放射化学的収率および高純度で標識化することができること
を示している。
ジン酸、pH5)に溶解させ、150MBqの111In(0.04MのHClに溶解さ
せたもの)と混合した。この混合物を30分間95℃に加熱した。冷却後、標識化は薄層
クロマトグラフィー(TLC)およびHPLCによって分析した。TLC分析については
、標識溶液2μlは、クエン酸緩衝液(0.1M、pH5)でのITLC SA システ
ム(Varian、10×1cm)およびRaytest Minigitaを使用して
分析した。HPLCについては、標識溶液10μlは、Aeris PEPTIDE 3
.6μm XB-C18;100×4.6mm(Phenomenex)を用いて分析し
た。勾配A:MeCN、0.1%TFA、勾配B:H2O、0.1%TFA、流速0.8
ml/min;検出器:NaI(Raytest)、DAD 254nm。標識生成物の
保持時間:9.5~9.9min。
Bq/nmol。
していた。
画像処理試験および生体内分布試験
放射性標識化合物は、SPECTおよびPETなどの画像診断法によって検出すること
ができる。さらに、こうした技術によって取得されるデータは、本発明の放射性標識化合
物を注射した動物から調製された、個々の器官に含まれている放射活性を直接測定するこ
とによって確認することができる。したがって、放射性標識化合物の生体内分布を決定し
分析することができる。この実施例は、本発明の化合物が腫瘍の画像診断および治療的処
置に適切な生体内分布を示すことを示している。
ウス(6から8週齢、Charles River、Sulzfeld、Germany
)において、一方の脇腹に5×106個のHT-29細胞および別の脇腹に5×106個
のCapan-1細胞、または肩の領域に1×107個のHEK293細胞のいずれかを
接種した。腫瘍が触診可能になった時(14から18日後)、マウスに、尾部静脈を介し
て静脈内に投与された5~50MBqの111In-標識した(IIIa)を投与した。
画像はNanoSPECT/CTシステム(BioScan Ltd.、Washing
ton、USA)で取得した。SPECTとCTのデータの連結はソフトウェアのOsi
riX Imaging Softwareで実施した。
)、動物を断頭術によって屠殺し、次いで、切除を行った。異なる臓器および組織を回収
および秤量し、放射活性はγ-計測によって決定した。1時点当たり最低3匹の動物を使
用した。結果は、組織グラム当たりの注射用量の割合(%ID/g)として表示する。
々であれ、それらのどんな組み合わせであれ、それらの様々な形態の本発明を実現するた
めの材料であり得る。
Claims (24)
- 一般式(1)
[TM1]-[AD1]-[LM]-[AD2]-[TM2] (1)
[式中、
TM1は、第1の標的化成分であり、ここで、前記第1の標的化成分は第1の標的に結合
することが可能であり、
AD1は、第1のアダプター成分であるか、または非存在であり、
LMは、リンカー成分であり、ここで、前記リンカー成分LMは、一般式:
-[X]a-[Y]-[Z]b- (VIII)
[式中、
[X]aは、「a」個のビルディングブロックXで形成されているビルディングブロック
成分であるか、または非存在であり、
[Y]は、分枝成分であるか、または非存在であり、
[Z]bは、「b」個のビルディングブロックZで形成されているビルディングブロック
成分であるか、または非存在であり、
ここで、「a」および「b」は、それぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、
8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19および20の任
意の整数であり、但し、a+bは、20、19、18、17、16、15、14、13、
12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1または0であり、好ましくは、
「a」および「b」は、それぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9お
よび10の任意の整数であり、より好ましくは、0、1、2、3、4および5の任意の整
数である]
であり、
AD2は、第2のアダプター成分であるか、または非存在であり、
TM2は、第2の標的化成分であり、ここで、前記第2の標的化成分は第2の標的に結合
することが可能であり;
ここで、前記第1の標的化成分および/または前記第2の標的化成分は、式(2)の化合
物:
R1は、水素、メチルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され;
AA-COOHは、2-アミノ-2-アダマンタンカルボン酸、シクロヘキシルグリシ
ンおよび9-アミノ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸からなる群から選
択されるアミノ酸であり;
R2は、(C1~C6)アルキル、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)シ
クロアルキルメチル、ハロゲン、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択さ
れ;
ALKは、(C2~C5)アルキリデンであり;
R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素および(C1~C4)アルキルから
なる群から選択され、但し、R3、R4およびR5の1つは次式(3)
ALK’は、(C2~C5)アルキリデンであり;
R6は、水素および(C1~C4)アルキルからなる群から選択され;
R7は、結合である]
のものである]]
の構造を含むコンジュゲートまたはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは
水和物。 - 前記コンジュゲートがエフェクター成分を含み、ここで、前記エフェクター成分がエフ
ェクターを含むか、または含むことが可能であり、前記エフェクターが診断上有効な薬剤
、治療上有効な薬剤およびそれらの組み合わせを含む群から選択される、請求項1に記載
のコンジュゲート。 - R1がメチルである、請求項1および2のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 前記第1の標的化成分および前記第2の標的化成分が、4から1000の共有結合、好
ましくは5から150の共有結合、より好ましくは10から40の共有結合によって離さ
れている、請求項1から5のいずれか1項に記載のコンジュゲート。 - 前記第1のアダプター成分AD1が、前記第1の標的化成分TM1へのおよび隣接する
成分への連結を介在し、ここで、前記隣接する成分はリンカー成分LM、ビルディングブ
ロック成分[X]a、分枝成分Y、ビルディングブロック成分[Z]b、第2のアダプタ
ー成分AD2および第2の標的化成分TM2を含む群から選択され、好ましくは、前記連
結は、それぞれ独立して、アミド結合、スルホンアミド結合、尿素結合、チオエーテル結
合、エーテル結合、カルバメート結合、アミン結合、トリアゾール結合、オキシム結合、
ヒドラゾン結合、ジスルフィド結合、ピラジン結合およびジヒドロピラジン結合を含む群
から選択される、請求項1から6のいずれか1項に記載のコンジュゲート。 - 前記第2のアダプター成分AD2が、前記第2の標的化成分TM2へのおよび隣接する
成分への連結を介在し、ここで、前記隣接する成分がリンカー成分LM、ビルディングブ
ロック成分[Z]b、分枝成分Y、ビルディングブロック成分[X]a、第1のアダプタ
ー成分AD1および第1の標的化成分TM1を含む群から選択され、好ましくは、前記連
結は、それぞれ独立して、アミド結合、スルホンアミド結合、尿素結合、チオエーテル結
合、エーテル結合、カルバメート結合、アミン結合、トリアゾール結合、オキシム結合、
ヒドラゾン結合、ジスルフィド結合、ピラジン結合およびジヒドロピラジン結合を含む群
から選択される、請求項1から7のいずれか1項に記載のコンジュゲート。 - 前記コンジュゲートが第3のアダプター成分AD3を含み、ここで、前記アダプター成
分AD3は、分枝成分[Y]と前記エフェクター成分EMの間の連結を介在するか、また
は、前記アダプター成分AD3は、前記第2の標的化成分TM2と前記エフェクター成分
EMの間の連結を介在する、請求項1から8のいずれか1項に記載のコンジュゲート。 - 前記エフェクター成分EMがエフェクター、アクセプターおよび-[アクセプター-エ
フェクター]を含む群から選択され、ここで、
アクセプターは、存在する場合、前記第3のアダプター成分AD3へのエフェクターの
連結を介在する成分であるか、またはアクセプターは、前記分枝成分[Y]へのエフェク
ターの連結を介在する成分であり、
エフェクターは、診断上有効な薬剤および治療上有効な薬剤を含む群から選択される、
請求項2から9のいずれか1項に記載のコンジュゲート。 - 前記アクセプターがキレート剤であり、好ましくは、前記キレート剤がDOTA、NO
TA、DTPA、TETA、EDTA、NODAGA、NODASA、TRITA、CD
TA、BAT、DFOまたはHYNICを含む群から選択され、より好ましくは、前記キ
レート剤がDOTAである、請求項10に記載のコンジュゲート。 - 前記第1の標的化成分TM1および前記第2の標的化成分TM2の1つが、抗体、抗原
結合性抗体断片、ラクダ科重鎖IgG(hcIgG)、軟骨魚IgNAR抗体、タンパク
質足場、標的結合性ペプチド、ペプチド核酸(PNA)、標的結合性ポリペプチドまたは
タンパク質、標的結合性核酸分子、炭水化物、脂質および標的結合性小分子を含む群から
選択される、請求項1から11のいずれか1項に記載のコンジュゲート。 - 前記エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種であるか、
または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、請求項2から12
のいずれか1項、好ましくは請求項12に記載のコンジュゲート。 - 前記エフェクターが小分子、抗体、抗体の抗原結合断片、アンチカリン、アプタマー、
スピゲルマー、抗増殖剤、抗遊走剤、抗血管新生剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性薬剤、抗
血栓剤、抗炎症剤、消炎剤、抗凝固剤、抗細菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、内因性フル
オロフォア、多環式芳香族、クマリン、キノリン、インドール、イミダゾール、UV励起
フルオロフォア、フルオレセイン、ローダミン、ナフトキサンテン色素、フェナントリジ
ン、BODIPY色素、シアニン、フタロシアニン、キサンテン、アクリジン、オキサジ
ン、ポリエン、オキソノール、ベンゾイミダゾール、アザメチン、スチリル、チアゾール
、アントラキノン、ナフタルイミド、アザ[18]アンヌレン、ポルフィン、金属-リガ
ンド-複合体、スクアライン、8-ヒドロキシキノリン-誘導体、ポリメチン、ナノクリ
スタル、蛍光タンパク質、タンパク質、ペリレン、フタロシアニン、アップコンバージョ
ン色素、ジケトピロロピロール、限定するものではないが、ヘマトポルフィリン誘導体お
よびヘマトポルフィリン誘導体に基づく分子、ベンゾポルフィリン誘導体、5-アミノレ
ブリン酸およびテキサフィリンを含むポルフィリンファミリーの分子;限定するものでは
ないが、クロリン、プルプリンおよびバクテリオクロリンを含むクロロフィルファミリー
の分子;限定するものではないが、フタロシアニンおよびナフタロシアニンを含む色素、
小単核性または多核性常磁性キレート、金属ポルフィリン、好ましくは、常磁性キレート
で共有結合または非共有結合によって標識されているポリマー担体または高分子担体、フ
ッ素化または非フッ素化常磁性ミセルまたはリポソームおよび常磁性粒子または超常磁性
粒子を含む微粒子CA、例えば、酸化鉄、Gd3+標識ゼオライト、反磁性CESTポリ
マー;限定するものではないが、ガスおよびエアロゾルを含む反磁性過分極プローブ、1
3C標識化合物またはイオン、シェルが好ましくはリン脂質、ポリ-[D,L-ラクチド
-コ-グリコライド]酸(PLGA)、血清アルブミン、ポリマー、ペルフルトレン、炭
素系位相シフトコロイド、ペルフレキサン、脂質/ガラクトース、六フッ化硫黄、ペルフ
ルオロ臭化オクチル、界面活性剤、オリゴペプチドおよびガラクトースを含む群から選択
される材料からなり、コアが好ましくは空気、ペルフルオロカーボン、デカフルオロブタ
ン、オクタフルオロプロパン、ドデカフルオロペンタンおよびペルフルオロブタンを含む
群から選択される材料からなる、シェルおよびコアを含む超音波造影増強剤、カーボンナ
ノチューブ、好ましくは単層カーボンナノチューブまたは多層カーボンナノチューブ、フ
ラーレン、デンドリマー、量子ドット、リポソーム、シリカナノ粒子、磁性ナノ粒子、限
定するものではないが、ナノエマルジョン、ポリマーナノ粒子、アルブミンベースのナノ
粒子およびナノクリスタルを含む脂質ナノ粒子;ならびに、好ましくは抗増殖特性、抗遊
走特性、抗血管新生特性、細胞分裂阻害特性および/または細胞毒性特性を有する、核酸
、小分子、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、炭水化物、脂質、糖タンパク質、グリカン
またはリポタンパク質を含む群から選択される、請求項2から12のいずれか1項に記載
のコンジュゲート。 - 前記第1の標的化成分TM1がNTR、好ましくはNTR1を標的としており、前記第
2の標的化成分TM2がニューロテンシン受容体1とは異なる標的を標的としており、好
ましくは、前記第2の標的化成分TM2が標的とする前記標的が腫瘍細胞によって発現さ
れる標的である、請求項1から14のいずれか1項に記載のコンジュゲート。 - 前記第2の標的化成分が、抗体、抗原結合抗体断片、ラクダ科重鎖IgG(hcIgG
)、軟骨魚IgNAR抗体、タンパク質足場、標的結合性ペプチド、ペプチド核酸(PN
A)、標的結合性ポリペプチドまたはタンパク質、標的結合性核酸分子、炭水化物、脂質
および標的結合性小分子を含む群から選択される、請求項15に記載のコンジュゲート。 - 疾患の診断方法において使用するための、請求項1から16のいずれか1項に記載のコ
ンジュゲート。 - 疾患の処置方法において使用するための、請求項1から16のいずれか1項に記載のコ
ンジュゲート。 - 請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物を使用する診断方法、好ましくは、請
求項17に記載の疾患の診断方法を実施することを含む、疾患の処置に応答する可能性が
高い、または応答しない可能性が高い対象の同定方法において使用するための、請求項1
から16のいずれか1項に記載のコンジュゲート。 - 請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物を使用する診断方法、好ましくは請求
項17に記載された疾患の診断方法を実施することを含む、疾患の処置に応答する可能性
が高い、または応答しない可能性が高い対象を対象群から選択する方法において使用する
ための、請求項1から16のいずれか1項に記載のコンジュゲート。 - 請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物を使用する診断方法、好ましくは請求
項17に記載の疾患の診断方法を実施することを含む、疾患の処置に応答する可能性が高
い対象、および疾患の処置に応答しない可能性が高い対象への対象群の層別化方法におい
て使用するための、請求項1から16のいずれか1項に記載のコンジュゲート。 - 診断上有効な薬剤および治療上有効な薬剤を含む群から選択されるエフェクターを、ニ
ューロテンシン受容体、好ましくはニューロテンシン受容体1に送達する方法において使
用するための、または前記第1の標的化成分TM1または前記第2の標的化成分TM2の
いずれかが標的とする標的に送達する方法で使用するための、請求項1から16のいずれ
か1項に記載のコンジュゲート。 - 請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容される添加剤を含
む組成物、好ましくは医薬組成物。 - 請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物、1つまたは複数の任意選択の添加剤
および1つまたは複数の任意選択のデバイスを含むキットであって、前記デバイスが標識
デバイス、精製デバイス、操作デバイス、放射線防護デバイス、分析デバイスまたは投与
デバイスを含む群から選択される、キット。
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