TW202334177A - 包含纖維母細胞活化蛋白配體之化合物和彼之用途 - Google Patents

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德克 伯拉斯基
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克里斯汀 哈斯
馬修斯 帕斯考克
艾琳 赫納
簡 恩格威斯
克莉絲汀 斯莫林
優瑞奇 瑞尼克
安妮 布雷登克
簡 馮哈特
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Abstract

本發明涉及一種化合物，其包含式(I)的環狀肽和連接於Xaa1的N末端修飾基團A， 其中： 其中Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6和Xaa7中每一者和任一者是胺基酸殘基，且 Yc是式(X)的結構，

Description

包含纖維母細胞活化蛋白配體之化合物和彼之用途
本發明涉及化合物；纖維母細胞活化蛋白(FAP)抑制劑；分別包含該化合物和抑制劑的組成物；分別用於疾病診斷的方法的該化合物、該抑制劑和該組成物；分別用於疾病治療的方法的該化合物、該抑制劑和該組成物；分別用於疾病診斷和治療(也稱作“治療診斷(thera(g)nosis)”或“治療診斷學(thera(g)nostics)”)的方法的該化合物、該抑制劑和該組成物；分別用於將效應子遞送至表達FAP的組織的方法的該化合物、抑制劑和該組成物；分別使用該化合物、該抑制劑和該組成物之用於疾病診斷的方法；分別使用該化合物、該抑制劑和該組成物之用於疾病治療的方法；分別使用該化合物、該抑制劑和該組成物之用於疾病診斷和治療(也稱作“治療診斷”或“治療診斷學”)的方法；分別使用該化合物、該抑制劑和該組成物將效應子遞送至表達FAP的組織的方法。
儘管治療選擇越來越多，但癌症仍然是全球第二大死亡原因。治療策略主要集中在靶向惡性癌細胞本身，而忽略了限制癌細胞治療劑進入的始終存在周圍的腫瘤微環境(TME)(Valkenburg , et al., Nat Rev Clin Oncol,2018, 15: 366)。TME是腫瘤團塊的一部分，且不僅由異質的癌細胞群所組成，還由各種駐留和浸潤的宿主細胞、分泌的因數和細胞外基質蛋白所組成(Quail , et al., Nat Med,2013, 19: 1423)。在TME中發現的主要細胞類型是癌症相關纖維母細胞(CAF) (Kalluri, Nat Rev Cancer,2016, 16: 582)。許多不同的細胞類型已被描述為CAF的起源和來源，例如纖維母細胞、間葉幹細胞、平滑肌細胞、上皮來源的細胞或內皮細胞(Madar , et al., Trends Mol Med,2013, 19: 447)。CAF表現出間葉樣特徵，並且通常是實體瘤團塊中的主要細胞類型。CAF作為腫瘤進展和內環境穩定的參與者受到越來越多的關注(Gascard , et al., Genes Dev,2016, 30: 1002；LeBleu , et al., Dis Model Mech,2018, 11)。
近年來，纖維母細胞活化蛋白(FAP)作為CAF的標誌物而廣為人知(Shiga , et al., Cancers (Basel),2015, 7: 2443；Pure , et al., Oncogene,2018, 37: 4343；Jacob , et al., Curr Mol Med,2012, 12: 1220)。由於腫瘤內CAF和間質無所不在，FAP被發現是放射性藥物診斷的合適標誌物和放射性藥物療法的合適靶(Siveke, J Nucl Med,2018, 59: 1412)。
纖維母細胞活化蛋白α (FAP)是II型跨膜絲胺酸蛋白酶和S9脯胺醯寡肽酶家族的成員(Park , et al., J Biol Chem,1999, 274: 36505)。最接近的家庭成員DPP4與FAP有53%的同源性。與其他DPP酶(DPP4、DPP7、DPP8、DPP9)一樣，FAP具有脯胺酸後外肽酶活性。此外，FAP具有內肽酶活性，相似於脯胺醯寡肽酶/內肽酶(POP/PREP)。FAP基因跨各種物種為高度保守。人FAP的胞外域與小鼠和大鼠FAP具有90%的胺基酸序列相同性。小鼠FAP與大鼠FAP具有97%的序列相同性。
在結構上，FAP是一種760個胺基酸的跨膜蛋白，由短的N末端胞質尾區(6個胺基酸)、單一的跨膜結構域(20個胺基酸)和734個胺基酸的胞外域所構成(Aertgeerts , et al., J Biol Chem,2005, 280: 19441)。這個胞外域由八葉β-螺旋槳(eight-bladed β-propeller)和α/β水解酶結構域所組成。催化性三聯體由Ser624、Asp702和His734所構成，位於β-螺旋槳和水解酶結構域的介面。可通過β-螺旋槳域的中心孔或通過β-螺旋槳與水解酶結構域之間的狹窄空腔接近活性位點。FAP單體沒有活性，但與DPP4形成活性同二聚體以及異二聚體(Ghersi , et al., Cancer Res,2006, 66: 4652)。還描述了可溶的同二聚體FAP (Keane , et al., FEBS Open Bio,2013, 4: 43；Lee , et al., Blood,2006, 107: 1397)。
FAP具有雙重酶活性(Hamson , et al., Proteomics Clin Appl,2014, 8: 454)。其二肽基肽酶活性允許裂解在脯胺酸殘基後的N末端的兩個胺基酸。通過其二肽基肽酶活性快速裂解的FAP受質是神經肽Y、肽YY、P物質和B型利鈉肽。已表明膠原蛋白I和III、纖維母細胞生長因數21 (FGF21)和α 2-抗胞漿素被FAP的內肽酶活性裂解。雖然FAP無法裂解天然膠原蛋白，但通過其他蛋白酶如基質金屬蛋白酶的預消化促進FAP進一步裂解膠原蛋白。膠原蛋白的加工可能影響癌細胞的遷移能力。除了通過細胞外基質的重塑增加癌細胞的侵襲力外，還提出了其他幾種FAP介導的腫瘤促進角色，包括增殖和增加血管生成。此外，FAP的間質表達與各種癌症的免疫監視脫逃有關，表明其在抗腫瘤免疫力中的角色(Pure , et al., Oncogene,2018, 37: 4343)。
FAP在正常發育過程中短暫表達，但很少在健康的成體組織中表達。在轉基因小鼠中，已證明FAP由脂肪組織、骨骼肌、皮膚、骨骼和胰臟表達(Pure , et al., Oncogene,2018, 37: 4343；Roberts , et al., J Exp Med,2013, 210: 1137)。然而，FAP敲除小鼠具有健康的表型，表明在正常條件下的冗餘角色(Niedermeyer , et al., Mol Cell Biol,2000, 20: 1089)。在活躍的組織重塑部位，包括傷口癒合、纖維化、關節炎、動脈粥樣硬化和癌症，FAP在間質細胞中高度上調(Pure , et al., Oncogene,2018, 37: 4343)。
在單克隆抗體F19的使用下，於1990年首次報導了FAP在90%的上皮癌的腫瘤間質中的表達(Garin-Chesa , et al., Proc Natl Acad Sci U S A,1990, 87: 7235；Rettig , et al., Cancer Res,1993, 53: 3327)。表達FAP的間質細胞被進一步示性為癌症相關纖維母細胞(CAF)和癌症相關周細胞(Cremasco , et al., Cancer Immunol Res,2018, 6: 1472)。惡性上皮細胞上的FAP表達也有報導，但其意義仍有待確定(Pure , et al., Oncogene,2018, 37: 4343)。下表1摘自Busek et al. (Busek , et al., Front Biosci (Landmark Ed),2018, 23: 1933)，總結了FAP在各種惡性腫瘤中的表達，指示了腫瘤類型和細胞表達。 表 1：在人惡性腫瘤中的FAP表達(來自Busek et al.)
腫瘤類型 惡性腫瘤細胞中的FAP表達 間質細胞中的FAP表達 注釋
皮膚的基底細胞癌、鱗狀細胞癌 - + 在很靠近癌細胞的纖維母細胞中表達最強。FAP表達在良性上皮腫瘤中不存在，其在間質中的陽性可以是區分硬斑病樣/浸潤性基底細胞癌和FAP陰性促結締組織增生性毛囊上皮瘤的有用標準。
口腔鱗狀細胞癌 + + FAP是一種陰性預後標誌物——其表達升高與更大的腫瘤大小、淋巴結轉移、晚期臨床分期和較差的整體存活率相關。
黑色素瘤 - ( 原位) + FAP表達存在於30%的良性黑色素細胞痣的黑色素細胞亞群中，但在黑色素瘤組織的惡性黑色素瘤細胞中檢測不到。FAP陽性間質細胞的數目與ECM含量和炎症細胞浸潤呈正相關。正常黑色素細胞在體外表達FAP。黑色素瘤細胞中FAP的資料相互矛盾：幾種人黑色素瘤細胞系表達FAP，且FAP有助於它們在體外的侵襲力，但在黑色素瘤組織中尚未檢測到免疫陽性。小鼠黑色素瘤細胞系是FAP陰性的，且小鼠FAP是與其酶活性無關的腫瘤抑制因數。
食管癌 + + FAP在癌細胞以及在腺癌和鱗狀細胞癌的食管的癌前組織變形細胞中表達。
胃癌 + + (包括在內皮細胞中低表達) 在侵襲前緣較高的間質FAP表達與低腫瘤細胞分化、更晚期的TNM分期、漿膜侵襲和較差的存活率相關。較高的間質FAP與較差的存活率相關。腸型胃癌(於基質、中度分化癌細胞和內皮細胞)中FAP表達高於彌漫型(主要是於細胞間接觸不良的癌細胞、內皮細胞)。腸型胃癌中較高的間質FAP表達與肝和淋巴結轉移的存在有關。
結腸直腸癌 + + 在早期疾病中發現較高的間質FAP陽性，但在IV期腫瘤患者中，較高FAP與較差的存活率相關。較高的FAP表達與晚期Duke分期相關。腫瘤中心的高FAP表達是一個負面的預後因素。化學放射療法後之II/III期直腸癌的間質FAP表達與較差的預後相關。較高的FAPmRNA表達與較差的無病存活率和總體存活率變糟的趨勢相關。
胰腺癌 + + 癌細胞中的FAP表達與較大的腫瘤大小、纖維變性病灶的存在、神經周圍侵襲和較差的預後相關。間質FAP表達與淋巴結轉移和存活率降低相關。然而，最近的一項韓國回顧性研究報告了基於單變數分析的較少的FAP+纖維母細胞數目與總體存活率降低之間存在關聯。
肝細胞癌 + 尤其是在具有豐富纖維間質的腫瘤中檢測到FAP表達。FAP mRNA表達在腫瘤周圍組織中增加，與腫瘤周圍活化的HSC的密度呈正相關。更高的水準與更頻繁的早期復發、更大的腫瘤大小、血管侵襲的存在和晚期TNM分期相關。
非小細胞肺癌 -/+ + NSCLC中不存在間質FAP表達(24%的病例)與更好的存活率相關。關於在癌細胞中表達的報告不一致。
間皮瘤 + + 儘管程度不同，但已在所有亞型中檢測到表達。
乳腺腫瘤 + (管腺癌) + (包括內皮細胞) 主要在間質中檢測到FAP陽性；另一項研究提出主要定位於管腺癌中的癌細胞。Jung等人在50%的間質富含脂肪組織的病例中，在癌細胞和間質細胞中觀察到表達(約占所有腫瘤的1/3)；在這些病例中，FAP表達與較高的腫瘤等級相關。在具有纖維間質的腫瘤中，FAP表達幾乎不存在(所有腫瘤的2/3) FAP在小葉癌的癌細胞中的表達高於管癌。間質FAP和鈣調蛋白陽性可以是檢測管癌微侵襲的輔助標誌物。FAP表達隨著葉狀腫瘤的惡性進展而增加，但後來的一項研究通過IHC僅在12.5%的惡性葉狀腫瘤中檢測到間質FAP表達。關於可能與乳腺癌存活率相關的相互矛盾的資料：較小型研究報告了較高的總FAP mRNA表達與較差的存活率相關，而IHC檢測到較高的間質FAP表達與較長的整體存活率和無病存活率相關。最近較後來的一項涉及939名乳腺癌患者的大型研究並未證明癌細胞或間質細胞中的FAP表達與存活率之間存在任何關聯。
腎癌 - + 間質FAP表達(在23%的病例中檢測到)與腎明亮細胞癌的侵襲力和較差的存活率標誌物相關。在轉移性腎明亮細胞癌中，在36%的原發病變和44%的轉移病變中檢測到間質FAP表達，並且與腫瘤侵潤性和較差的存活率的幾個參數相關。
前列腺癌 - + 文獻中僅報告了小的患者屬性群。在7/7例中檢測到間質細胞中的表達，在與癌細胞相鄰的間質細胞中最為強烈。
宮頸癌 + + 在未侵襲宮頸瘤(CIN1，2)中檢測到無FAP表達，在CIN3的間質中偶爾呈陽性，伴有中度或重度炎症浸潤。在一些微侵襲癌和所有侵襲癌的癌細胞和上皮下間質細胞中發現FAP的表達增強。
卵巢 + + FAP陽性隨腫瘤分期增加；陰性FAP表達與更長的無病存活率相關。在21%的腫瘤的癌細胞中檢測到FAP陽性，61%的間質陽性。另一項研究報告了92%的癌組織的間質陽性，在惡性細胞中有極其罕見的FAP表達；還報告了與晚期腫瘤分期和存在淋巴結轉移的相關。FAP陽性惡性細胞存在於惡性胸腔和腹腔積液中：強陽性與較差的存活率相關。
神經膠質瘤 + + FAP表達在神經膠質母細胞瘤中增加，在間葉亞型和膠質肉瘤中表達最高。在膠質瘤幹細胞樣細胞中低表達。在神經膠質母細胞瘤中，總FAP數目與存活率無關。
甲狀腺癌 - + FAP在侵襲力乳頭狀甲狀腺癌中上調。在髓質性甲狀腺癌中，腫腫瘤周圍圍和腫瘤內間質隔室中的FAP表達與結締組織增生的程度和淋巴結轉移的存在相關。
副甲狀腺腫瘤 n.d. + FAP mRNA表達在副甲狀腺癌中顯著高於在腺瘤中。
肉瘤 + (見注釋) + (Ewing氏肉瘤中的反應性纖維母細胞) 在纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、低度分化之肌纖維母細胞肉瘤、骨肉瘤的纖維母細胞區域、骨樣骨瘤和骨肉瘤的惡性細胞中發現FAP表達。FAP在具有“小圓細胞”表型的惡性細胞(胚胎橫紋肌肉瘤、Ewing氏肉瘤或間葉軟骨肉瘤)中呈陰性。在骨肉瘤中較高的表達與更晚期的臨床分期、遠處轉移的存在、高組織學等級以及較差的無進展和整體存活率相關。FAP在惡性和良性腫瘤中均有表達，其陽性反映了其組織發生起源而非惡性潛能。
骨髓瘤 - + 在破骨細胞、內皮細胞、脂肪細胞、纖維變性間質中檢測到FAP表達，但在多發性骨髓瘤細胞中未檢測到。FAP在與骨髓瘤細胞共培養的破骨細胞中上調。
幾乎所有癌和肉瘤都顯示了FAP在CAF中的表達(Pure , et al., Oncogene,2018, 37: 4343；Busek , et al., Front Biosci (Landmark Ed),2018, 23: 1933)。此外，CAF存在於血液系統惡性腫瘤中(Raffaghello , et al., Oncotarget,2015, 6: 2589)。因此，將FAP用作治療靶不限於某些腫瘤實體。
表達FAP的CAF的豐度被描述為與不良預後相關。跨廣範圍的人腫瘤適應症，FAP表達被描述為與較高的腫瘤等級和較差的整體存活率相關(Pure , et al., Oncogene,2018, 37: 4343)。
如上所述，表明存在於腫瘤微環境中的FAP以及表達FAP的細胞顯著影響腫瘤進展(Hanahan , et al., Cancer Cell,2012, 21: 309)。此外，如下所述，由於其在腫瘤中的相對選擇性表達，FAP被視為治療和診斷劑的合適靶(Siveke, J Nucl Med,2018, 59: 1412；Christiansen , et al., Neoplasia,2013, 15: 348；Zi , et al., Mol Med Rep,2015, 11: 3203)。
在發現後不久，FAP就被用作癌症的治療靶。直到今天，已經探索了各種策略，包括例如FAP酶活性的抑制、FAP陽性細胞的消融或細胞毒性化合物的靶向遞送。
在2007年，Point Therapeutics開發了FAP和DPP4的抑制劑Talabostat (Val-boro-Pro，PT-100) (例如美國專利號6,890,904或公開之國際專利申請案WO9916864中所述)。Pennisi等人(Pennisi , et al., Br J Haematol,2009, 145: 775)在多發性骨髓瘤動物模型以及癌症同系小鼠模型中觀察到腫瘤生長減少。此外，已經開發並報導了幾種其他的脯胺醯基硼酸衍生物作為FAP的推定選擇性抑制劑。這些衍生物在生理pH值的水相環境中表現出不穩定性(Coutts , et al., J Med Chem,1996, 39: 2087)並且與其他酶具有非專一性反應性。
WO 2008/116054公開了六肽衍生物，其中化合物包含C-末端雙胺基或硼酸官能團。
US 2017/0066800公開了對FAP有效的假肽抑制劑，例如M83。這些抑制劑在免疫缺陷小鼠的肺癌和結腸癌異種移植物中進行了評定。觀察到腫瘤生長的抑制(Jackson , et al., Neoplasia,2015, 17: 43)。這些假肽抑制脯胺醯寡肽酶(POP/PREP)和FAP的活性，因此排除了其作為專一性治療性FAP抑制劑的應用。
US 2008/280856公開了基於奈米莫耳濃度硼酸的抑制劑。該抑制劑顯示出對FAP和PREP的雙專一性抑制，藉此排除了它們作為專一性治療性FAP抑制劑的應用。
基於環狀肽的FAP抑制劑公開於例如WO 2016/146174和WO 2006/042282中。WO 2016/146174公開了用於診斷和治療表達FAP的腫瘤的肽，顯示出對FAP的專一性，從而該肽不識別密切相關的同源物DPP4。WO 2006/042282公開了治療黑色素瘤的多肽。在裸鼠中，顯示出對黑色素瘤生長和黑色素瘤轉移的抑制。
WO 99/75151和WO 01/68708公開了人源化FAP單克隆抗體F19 (西羅珠單抗(Sibrotuzumab))。此外，WO 99/57151和WO 01/68708中公開了抗FAP抗體F19及其人源化形式。開發方法涉及例如產生轉化為二價衍生物的高親和力、物種交叉反應性、FAP專一性scFv(Brocks , et al., Mol Med,2001, 7: 461)。在I期和II期臨床試驗中，Sibrotuzumab在轉移性結直腸癌患者中顯示出專一性腫瘤富集，但未能證明可測量的治療活性，17名患者中只有2名病情穩定(Hofheinz , et al., Onkologie,2003, 26: 44)。這種F19抗體並未顯示出阻斷FAP的任何細胞或蛋白酶功能，這可能解釋了沒有治療效果的原因(Hofheinz , et al., Onkologie,2003, 26: 44；Scott , et al., Clin Cancer Res,2003, 9: 1639)。
US 2018/022822公開了與人FAP及其表位專一性結合的新分子，作為人源抗體和嵌合抗原受體(CAR)，有用於治療由FAP誘發的疾病和病症。用抗FAP抗體治療攜帶常位同基因MC38結腸直腸腫瘤的小鼠降低腫瘤直徑和轉移數目。WO 2012/020006公開了在Fc區帶有修飾寡糖的糖工程化(glycoengineered)抗體。隨後，根據WO 2014/161845，開發了對FAP和DR5具有專一性的雙專一性抗體。這些抗體在具有FAP陽性間質的體外和體內臨床前腫瘤模型中引起腫瘤細胞凋亡(Brunker , et al., Mol Cancer Ther,2016, 15: 946)。WO 2015/118030中描述了靶向FAP的抗體藥物共軛物和免疫毒素。在應用抗hu/moFAP hu36:溶細胞素ADC候選物後，顯示出體外毒性以及體內腫瘤生長抑制。目前尚不清楚這些抗體是否能夠抑制FAP活性。
Jansen等人(Jansen , et al., J Med Chem,2014, 57: 3053；Jansen , et al., ACS Med Chem Lett,2013, 4: 491)描述了基於(4-喹啉醯基)甘胺醯基-2-氰基吡咯烷的小分子FAP抑制劑，其顯示出對相關的DPP和PREP具有低奈米莫耳濃度抑制效力和高選擇性，並在WO 2013/107820中公開。然而，這些化合物在結構上與本發明的化合物無關並且包括導致與FAP共價鍵結的彈頭。
近年來，開發了幾種靶向FAP的放射性藥物方法，這些方法在本文中進行了示例性描述。
WO 2010/036814公開了通過抑制FAP酶活性用作治療劑或通過與FAP鍵結用作放射性藥物的FAP小分子抑制劑。
WO 2019/083990公開了基於Jansen等人(Jansen , et al., J Med Chem,2014, 57: 3053；Jansen , et al., ACS Med Chem Lett,2013, 4: 491)描述的小分子FAP抑制劑的成像和放射治療劑。此外，幾位作者描述了基於Jansen等人 (Jansen , et al., J Med Chem,2014, 57: 3053；Jansen , et al., ACS Med Chem Lett,2013, 4: 491)描述的FAP抑制劑的成像和放射治療劑在癌症患者腫瘤中的選擇性攝取(Lindner , et al., J Nucl Med,2018, 59: 1415；Loktev , et al., J Nucl Med,2018, 59: 1423；Giesel , et al., J Nucl Med,2019, 60: 386；Loktev , et al., J Nucl Med,2019, Mar 8 ( 紙本印刷前電子公開 )；Giesel , et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging,2019, 46: 1754；Kratochwil , et al., J Nucl Med,2019, 60: 801)。
對 131I標記的人源化形式的F19抗體(sibrotuzumab)的臨床評估顯示了在結直腸癌或非小細胞肺癌患者中被腫瘤而不是被正常組織選擇性攝取(Scott , et al., Clin Cancer Res,2003, 9: 1639)。這可能是由於抗體的長循環時間，使其不適用於涉及放射性核素的診斷、治療或治療診斷學方法。
WO 2011/040972公開了識別人和鼠FAP抗原的高親和力抗體作為強力的放射免疫共軛物。ESC11 IgG1誘導表面FAP的下調變和內在化(Fischer , et al., Clin Cancer Res,2012, 18: 6208)。WO 2017/211809公開了靶向組織釷-227錯合物，其中靶向部分對FAP具有專一性。然而，抗體的長循環時間使其不適合涉及放射性核素的診斷、治療或治療診斷學方法。
FAP還被描述為涉及除腫瘤學適應症以外的其他疾病，給出其示例如下。
患者之類風濕性關節炎關節中的纖維母細胞樣滑膜細胞顯示FAP的表達顯著增加(Bauer , et al., Arthritis Res Ther,2006, 8: R171；Milner , et al., Arthritis Res Ther,2006, 8: R23)。在類風濕性關節炎中，間質細胞通過產生細胞外基質成分、募集浸潤性免疫細胞和分泌炎症介導物，在關節滑膜組織結構的組構中扮演重要角色。存在大量證據支持這些細胞在驅動發炎和關節損傷持續存在方面的角色(Bartok , et al., Immunol Rev,2010, 233: 233；Turner , et al., Curr Opin Rheumatol,2015, 27: 175)。在類風濕性關節炎中，至少通過促進蛋白多糖損失和隨後的軟骨降解，FAP在軟骨轉換中具有病理學角色(Bauer , et al., Arthritis Res Ther,2006, 8: R171；Waldele , et al., Arthritis Res Ther,2015, 17: 12)。因此，其可以作為患者分層的標誌物，用於對治療成功進行評估和隨訪，或作為治療靶(Bauer , et al., Arthritis Res Ther,2006, 8: R171)。在小鼠中，使用 99mTc標記的抗FAP抗體的SPECT/CT成像證明瞭治療反應(van der Geest , et al., Rheumatology (Oxford),2018, 57: 737；Laverman , et al., J Nucl Med,2015, 56: 778；van der Geest , et al., J Nucl Med,2017, 58: 151)。
此外，FAP不僅被認為是損傷反應中活化的纖維母細胞的標誌物(Tillmanns , et al., Int J Cardiol,2013, 168: 3926)，而且還是傷口癒合過程中的重要參與者(Ramirez-Montagut , et al., Oncogene,2004, 23: 5435)。Jing等人證明瞭大鼠燒傷後FAP表達變化的時間依賴性過程(Jing , et al., Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao,2013, 33: 615)。在瘢痕疙瘩疤痕(常見的良性纖維增生性網狀真皮病變)中抑制反應性創傷纖維母細胞中的FAP活性可能提供預防疾病進展的治療選擇(Dienus , et al., Arch Dermatol Res,2010, 302: 725)。
在纖維變性疾病中，觀察到FAP表達上調，例如在特發性肺纖維化、克隆氏病和肝纖維化中。在克隆氏病(一種特徵在於過度的失衡的細胞外基質(ECM)沉積的慢性腸道炎症疾病)的離體模型中，觀察到FAP表達上調。FAP抑制重建了細胞外基質穩態(Truffi , et al., Inflamm Bowel Dis,2018, 24: 332)。Egger等人(Egger , et al., Eur J Pharmacol,2017, 809: 64)使用肺纖維化鼠模型也作出相似的觀察。FAP的抑制導致纖維變性病理減少。FAP也在慢性損傷肝的組織重塑區表達(Wang , et al., Front Biosci,2008, 13: 3168)，肝星狀細胞的FAP表達與肝病的組織學嚴重程度相關(Gorrell , et al., Adv Exp Med Biol,2003, 524: 235)。因此，FAP也是治療肝纖維化的一個很有前景的靶(Lay , et al., Front Biosci (Landmark Ed),2019, 24: 1)。
FAP在動脈硬化病變中表達並在活化的血管平滑肌細胞中上調(Monslow , et al., Circulation,2013, 128: A17597)。Monslow等人顯示在動脈硬化病變中靶向抑制FAP可以降低整體病變負擔，抑制炎症細胞歸巢，並經由其通過有利於富含基質的病變而非發炎來改變病變結構的能力來增加病變穩定性。更重要的是，大多數動脈硬化病變具有共同的致病特徵：動脈粥樣硬化斑塊破裂引起動脈硬化病變(Davies , et al., Br Heart J,1985, 53: 363；Falk, Am J Cardiol,1989, 63: 114e)。晚期動脈粥樣硬化斑塊中纖維帽的破裂是急性冠狀動脈綜合征的關鍵觸發器，可以導致心肌梗塞和心源性猝死。促進斑塊不穩定的關鍵事件之一是纖維帽的降解，這將潛在的血栓形成斑塊核心暴露於血流，從而導致血栓形成和隨後的血管閉塞(Farb , et al., Circulation,1996, 93: 1354；Virmani , et al., J Am Coll Cardiol,2006, 47: C13)。Brokopp等人顯示FAP有助於纖維帽中I型膠原蛋白分解(Brokopp , et al., Eur Heart J,2011, 32: 2713)。開發了放射性標記的示蹤劑，並顯示了其對動脈粥樣硬化成像的適用性(Meletta , et al., Molecules,2015, 20: 2081)。
本發明所基於的問題是提供一種適合作為診斷劑和/或藥劑的化合物，特別是如果與診斷和/或治療活性效應子共軛的話。本發明所基於的另一個問題是提供一種適合作為診斷劑和/或藥劑的化合物，特別是如果與診斷和/或治療活性效應子共軛的話，從而該化合物是FAP活性的有力抑制劑；較佳該化合物的pIC50等於或大於6.0。本發明所基於的另一個問題是提供一種在疾病診斷和/或療法中適合作為診斷劑和/或藥劑的化合物，特別是如果與診斷和/或治療活性效應子共軛的話，其中病變細胞和/或病變組織表達FAP。本發明所基於的再一個問題是提供一種化合物，該化合物適於分別將診斷和/或治療有效劑遞送至病變細胞和/或病變組織，且更特別地是表達FAP的病變細胞和/或病變組織，較佳該病變組織包含或含有癌症相關纖維母細胞。亦，本發明所基於的問題是提供一種疾病的診斷的方法、一種疾病的治療和/或預防的方法，以及一種組合之疾病的診斷和治療的方法；較佳地，這種疾病是涉及表達FAP的細胞和/或組織，更特別是表達FAP的病變細胞和/或病變組織的疾病，較佳該病變組織包含或含有癌症相關纖維母細胞。本發明所基於的再一個問題是提供一種鑑定個體的方法，其中該個體對疾病的治療可能有反應或可能沒有反應；一種從一群個體選擇個體的方法，其中該個體對疾病的治療可能有反應或可能沒有反應。亦，本發明所基於的問題是提供一種含有具有上述特性的化合物的藥物組成物。進一步地，本發明所基於的問題是提供一種適用於任何上述方法的試劑盒。
需要適合作為診斷劑和/或藥劑的化合物，特別是如果與診斷和/或治療活性效應子共軛的話。此外，需要適合作為診斷劑和/或藥劑的化合物，特別是如果與診斷和/或治療活性效應子共軛的話，從而該化合物是FAP活性的有力抑制劑；較佳該化合物的pIC50等於或大於6.0。此外，需要在疾病診斷和/或療法中適合作為診斷劑和/或藥劑的化合物，特別是如果與診斷和/或治療活性效應子共軛的話，其中病變細胞和/或病變組織表達FAP。此外，需要一種化合物，該化合物適於分別將診斷和/或治療有效劑遞送至病變細胞和/或病變組織，且更特別地是表達FAP的病變細胞和/或病變組織，較佳該病變組織包含或含有癌症相關纖維母細胞。亦，需要一種疾病的診斷的方法、一種疾病的治療和/或預防的方法，以及一種組合之疾病的診斷和治療的方法；較佳地，這種疾病是涉及表達FAP的細胞和/或組織，更特別是表達FAP的病變細胞和/或病變組織的疾病，較佳該病變組織包含或含有癌症相關纖維母細胞。此外，需要一種鑑定個體的方法，其中該個體對疾病的治療可能有反應或可能沒有反應；一種從一群個體選擇個體的方法，其中該個體對疾病的治療可能有反應或可能沒有反應。又，需要一種含有具有上述特性的化合物的藥物組成物。此外，需要一種適用於任何上述方法的試劑盒。本發明滿足了這些需要。
這些和其他問題由所附請求項的標的事項解決。
本發明所基於的這些和其他問題也由以下實施方案解決。
實施方案1.   一種化合物，其包含式(I)的環狀肽和連接於Xaa1的N末端修飾基團A， 其中： 該肽序列是從左至右以N末端至C末端的方向繪製的， Xaa1是式(II)的胺基酸的殘基， 其中： R 1a是-NH-， R 1b是H或CH 3， n=0或1， 該N末端修飾基團A共價連接於Xaa1的氮原子， Xaa1的羰基共價連接於Xaa2的氮， 並且Xaa1的硫原子作為硫醚共價連接於Yc； Xaa2是式(III)、(IV)或(XX)的胺基酸的殘基， 其中： R 2a、R 2b和R 2c各自且獨立地選自(C 1-C 2)烷基和H所組成群組，其中該(C 1-C 2)烷基可以經選自OH、NH 2、鹵素、(C 5-C 7)環烷基所組成群組的取代基取代， p=0、1或2， v=1或2， w=1、2或3，以及 式(IV)的胺基酸在所示的環位置3和4處可以經選自甲基、OH、NH 2和F所組成群組的一個或兩個取代基取代； Xaa3是式(V)或(XX)的胺基酸的殘基， 其中： X 3選自CH 2、CF 2、CH-R 3b、S、O和NH所組成群組， p=1或2， v=1或2， w=1、2或3， R 3a是H、甲基、OH、NH 2或F， R 3b是甲基、OH、NH 2或F； Xaa4是式(VI)的胺基酸的殘基， 其中： R 4a選自H、OH、COOH、CONH 2、X 4和-NH-CO-X 4所組成群組，其中X 4選自(C 1-C 6)烷基、(C 5-C 6)芳基和(C 5-C 6)雜芳基所組成群組，並且X 4可以經選自甲基、CONH 2、鹵素、NH 2和OH所組成群組的一個或兩個取代基取代； q=1、2或3，其中視需要地，該1個、2個或3個CH 2-基團的一個或兩個氫各自且個別地經甲基、乙基、(C 5-C 6)芳基或(C 5-C 6)雜芳基取代， R 4b是甲基或H； Xaa5是結構(VII)的胺基酸的殘基， 其中： R 5選自OH和NH 2群組，以及 r=1、2或3； Xaa6是選自芳族L-α-胺基酸和雜芳族L-α-胺基酸所組成群組的胺基酸； Xaa7是式(IX)的胺基硫醇或胺基酸的殘基， 其中： R 7a是-CO-、-COOH、-CONH 2、-CH 2-OH、-(CO)-NH-R 7b、-(CO)-(NR 7c)-R 7b或H，其中R 7b和R 7c各自且獨立地是(C 1-C 4)烷基，以及 t是1或2； Yc是式(X)的結構， 其在形成兩個硫醚鍵聯的情況下連接Xaa1的S原子和Xaa7的S原子，由此形成式(XXI)的環狀結構， 其中： 式(X)中芳族基團的取代模式是鄰位、間位或對位， n=0或1， t=1或2， Y 1是C-H或N， Y 2是N或C-R c1， R c1是H或CH 2-R c2，以及 R c2是式(XI)、(XII)或(XXII)的結構， 其中： R c3和R c4各自且獨立地選自H和(C 1-C 4)烷基所組成群組，以及 u=1、2、3、4、5或6， x和y各自且獨立地為1、2或3，以及 X=O或S， 其中在式(XI)和(XXII)中，氮原子之一連接於R c1的 -CH 2-，以及在式(XII)中，-X-連接於R c1的-CH 2-；以及 其中該N末端修飾基團A是保護基Abl，其中該保護基Abl是R a1-NH-C(O)-；其中R a1選自C 3烷基、C 4烷基或C 5烷基所組成群組，各自且獨立地視需要經至高兩個各自且獨立地選自以下所組成群組之取代基取代：OH、F、COOH、(C 3-C 8)環烷基、芳基、雜芳基和(C 3-C 8)雜環，以及其中在(C 1-C 8)烷基中，-CH 2-基之一視需要經-S-或-O-置換。
實施方案2.   根據實施方案1的化合物，其中R a1選自C 3烷基、C 4烷基或C 5烷基所組成群組。
實施方案3.   根據實施方案1和2中任一項的化合物，其中R a1是C4烷基。
實施方案4.   根據實施方案3的化合物，其中R a1是正丁基。
實施方案5.   根據實施方案1至4中任一項的化合物，其中Xaa1是選自cys、hcy和pen所組成群組的D-胺基酸殘基，或Xaa1是選自Cys、Hcy和Pen所組成群組的L-胺基酸殘基。
實施方案6.   根據實施方案5的化合物，其中Xaa1是Cys。
實施方案7.   根據實施方案1、2、3、4、5和6中任一項的化合物，其中Xaa2是選自Pro、Gly、Nmg以及它們的衍生物所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案8.   根據實施方案7的化合物，其中Xaa2是選自Pro和Nmg所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案9.   根據實施方案7和8中任一項的化合物，其中Xaa2是Pro的胺基酸殘基。
實施方案10.  根據實施方案1、2、3、4、5、6、7、8和9中任一項的化合物，其中Xaa3是選自Pro、Hyp、Tfp、Cfp、Dmp、Aze和Pip、以及它們的衍生物所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案11.  根據實施方案10的化合物，其中Xaa3是Pro的胺基酸殘基。
實施方案12.  根據實施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、和11中任一項的化合物，其中Xaa4是選自Thr、Hse、Asn、Gln和Ser、以及它們的衍生物所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案13.  根據實施方案12的化合物，其中Xaa4是Thr。
實施方案14.  根據實施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12和13中任一項的化合物，其中Xaa5是選自Gln和Glu、以及它們的衍生物所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案15.  根據實施方案14的化合物，其中Xaa5是選自Gln和Glu所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案16.  根據實施方案15的化合物，其中Xaa5是Gln的胺基酸殘基。
實施方案17.  根據實施方案15的化合物，其中Xaa5是Glu的胺基酸殘基。
實施方案18.  根據實施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16和17中任一項的化合物，其中Xaa6是式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)和(VIIId)中任一個的胺基酸殘基： 其中： R 6a和R 6b各自且獨立地選自H、甲基、乙基、丙基和異丙基所組成群組， R 6c表示0至3個取代基，每個此類取代基各自且獨立地選自Cl、F、Br、NO 2、NH 2、CN、CF 3、OH、OR 6d和C 1-C 4烷基所組成群組， R 6d選自甲基、乙基、丙基和異丙基所組成群組，以及 s是0或1。
實施方案19.  根據實施方案18的化合物，其中Xaa6是式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)和(VIIId)中任一個的胺基酸殘基： 其中： R 6a和R 6b各自是H， R 6c表示0至2個取代基，每個此類取代基各自且獨立地選自Cl、F、Br、NO 2、NH 2、CN、CF 3、OH、OR 6d和甲基所組成群組， R 6d選自甲基、乙基、丙基和異丙基所組成群組，以及 s是0。
實施方案20.  根據實施方案18至19中任一項的化合物，其中Xaa6是選自Phe、Ocf、Ppa、Thi、1Ni、Otf、和Mpa、以及它們的衍生物所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案21.  根據實施方案20的化合物，其中Xaa6是Phe的胺基酸殘基。
實施方案22.  根據實施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20和21中任一項的化合物，其中Xaa7是選自Cys、Cys-OH、Cys-NH 2、Cysol、AET、Hcy、cys、cys-OH、cys-NH 2和hcy所組成群組的胺基硫醇殘基。
實施方案23.  根據實施方案22的化合物，其中Xaa7是選自Cys、Cys-OH、Cys-NH 2、Cysol和AET所組成群組的胺基硫醇殘基。
實施方案24.  根據實施方案23的化合物，其中Xaa7是Cys、Cys-OH或Cys-NH 2的胺基硫醇殘基，較佳Cys-OH的胺基硫醇殘基。
實施方案25.  根據實施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23和24中任一項的化合物，較佳根據實施方案1、2、3和4中任一項的化合物，其中 Xaa1是Cys的胺基酸殘基， Xaa2是Pro或Nmg的胺基酸殘基，較佳Pro的胺基酸殘基， Xaa3是Pro的胺基酸殘基， Xaa4是Thr的胺基酸殘基， Xaa5是Gln或Glu的胺基酸殘基，較佳Gln的胺基酸殘基， Xaa6是Phe的胺基酸殘基，及 Xaa7是Cys的胺基酸殘基。
實施方案26.  根據實施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23和24中任一項的化合物，較佳根據實施方案1、2、3和4中任一項的化合物，其中 Xaa1是Cys的胺基酸殘基， Xaa2是Pro的胺基酸殘基， Xaa3是Pro的胺基酸殘基， Xaa4是Thr的胺基酸殘基， Xaa5是Gln的胺基酸殘基， Xaa6是Phe的胺基酸殘基，及 Xaa7是Cys的胺基酸殘基。
實施方案27.  根據實施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23和24中任一項的化合物，較佳根據實施方案1、2、3、和4中任一項的化合物，其中 Xaa1是Cys的胺基酸殘基， Xaa2是Pro的胺基酸殘基， Xaa3是Pro的胺基酸殘基， Xaa4是Thr的胺基酸殘基， Xaa5是Glu的胺基酸殘基， Xaa6是Phe的胺基酸殘基，及 Xaa7是Cys的胺基酸殘基。
實施方案28.  根據實施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23和24中任一項的化合物，較佳根據實施方案1、2、3和4中任一項的化合物，其中 Xaa1是Cys的胺基酸殘基， Xaa2是Nmg的胺基酸殘基， Xaa3是Pro的胺基酸殘基， Xaa4是Thr的胺基酸殘基， Xaa5是Gln的胺基酸殘基， Xaa6是Phe的胺基酸殘基，及 Xaa7是Cys的胺基酸殘基。
實施方案29.  根據實施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27和28中任一項的化合物，其中Yc是結構 其中： R c1是CH 2-R c2或H， CH 2-R c2是式(XIId)或式(XXIIb)的結構： 其中： Z是視需要包含連接基的螯合劑， R c4是H或甲基，以及 u=1、2、3、4或5。
實施方案30.  根據實施方案29的化合物，其中R c2是式(XIId)的結構 。
實施方案31.  根據實施方案29和30中任一項的化合物，其中R c2是式(XIId)的結構 ， 其中： u=1，以及 R c4為H。
實施方案32.  根據實施方案29的化合物，其中R c2是式(XXIIc)的結構 。
實施方案33.  根據實施方案29、30、31和32中任一項的化合物，其中Z是缺乏連接基的螯合劑。
實施方案34.  根據實施方案29、30、31和32中任一項的化合物，其中Z是包含連接基的螯合劑。
實施方案35.  根據實施方案34的化合物，其中該連接基共價連接於該螯合劑且共價連接於式(XIId)的結構的N原子 。
實施方案36.  根據實施方案34的化合物，其中該連接基共價連接於該螯合劑且共價連接於該式(XXIIc)的結構的N原子 。
實施方案37.  根據實施方案34、35和36中任一項的化合物，其中該連接基選自Ttds和O2Oc所組成群組。
實施方案38.  根據實施方案37的化合物，其中該連接基是Ttds。
實施方案39.  根據實施方案37的化合物，其中該連接基是O2Oc。
實施方案39.  根據實施方案29的化合物，其中R c1是H。
實施方案40.  根據實施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38和39中任一項的化合物，其中胺基酸或肽連接於Xaa7，其中該肽的大多數胺基酸是荷電或極性的，而且該肽的淨電荷是-2、-1、0、+1或+2。
實施方案41.  根據實施方案40的化合物，其中胺基酸連接於Xaa7。
實施方案42.  根據實施方案41的化合物，其中連接於Xaa7的該胺基酸選自Asp、asp、Bal、Gly、Gab、Ser、Nmg、Bhf、Lys、Ape、Ttds和Bhk所組成群組。
實施方案43.  根據實施方案42的化合物，其中連接於Xaa7的該胺基酸選自Bhk、Ape和Lys所組成群組。
實施方案44.  根據實施方案43的化合物，其中連接於Xaa7的該胺基酸是Bhk。
實施方案45.  根據實施方案41、42、43和44中任一項的化合物，其中螯合劑Z共價連接於連接於Xaa7的該胺基酸。
實施方案46.  根據實施方案45的化合物，其中R c1是H。
實施方案47.  根據實施方案29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45和46中任一項的化合物，其中Z是選自 99mTc(CO) 3-螯合劑、CB-TE2A、CHX-A”-DTPA、DTPA、DATA、DFO、HBED、Crown、DOTAGA、DOTAM(也稱TCMC)、FSC、H4octapa、Macropa、HEHA、HOPO、Hynic、PCTA、PSC、NETA、DOTA、NODA-MPAA、NODAGA、NOTP、N xS 4-x(N 4、N 2S 2、N 3S)、NOPO、NOTA、Pycup、RESCA、Sarcophagine、TETA、THP、和TRAP所組成群組的螯合劑。
實施方案48.  根據實施方案47的化合物，其中Z是選自DOTAM、Macropa、PCTA、DOTA、N4Ac、NODAGA、NOPO、和NOTA所組成群組的螯合劑。
實施方案49.  根據實施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47和48中任一項的化合物，其中該化合物選自以下所組成群組： 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-3940) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(N4Ac-PP))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4533) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(N4Ac-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4534) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-NH2 (3BP-4560) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(DOTA-PP))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4564) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(DOTA-PP))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-NH2 (3BP-4565) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-Bhk(N4Ac)-OH (3BP-4589) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Nmg-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4607) 和下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Nmg-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-NH2 (3BP-4621) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(NODAGA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4723) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(NODAGA-AET))-Pro-Pro-Thr-Glu-Phe-Cys]-OH (3BP-4724) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(NOPO-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4768) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(NOPO-AET))-Pro-Pro-Thr-Glu-Phe-Cys]-OH (3BP-4778) 和下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(NOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-5210) 。
實施方案50.根據實施方案49的化合物，其中該化合物選自以下所組成群組： 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-3940) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-NH2 (3BP-4560) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(NOPO-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4768) 。
實施方案51.  根據實施方案29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49和50中任一項的化合物，其中該螯合劑包含核素，較佳該核素與該螯合劑配位鍵結。
實施方案52.  根據實施方案51的化合物，其中該核素是診斷活性核素或治療活性核素。
實施方案53.  根據實施方案52的化合物，其中該診斷活性核素是診斷活性放射性核素。
實施方案54.  根據實施方案53的化合物，其中該診斷活性放射性核素選自 18F、 43Sc、 44Sc、 51Mn、 52Mn、 64Cu、 67Ga、 68Ga、 76Br、 77Br、 86Y、 89Zr、 94mTc、 99mTc、 111In、 123I、 124I、 125I、 152Tb、 155Tb、 177Lu、 201Tl、和 203Pb所組成群組。
實施方案55.  根據實施方案54的化合物，其中該診斷活性放射性核素選自 18F、 68Ga、 99mTc、 111In、和 203Pb所組成群組。
實施方案56.  根據實施方案52的化合物，其中該治療活性核素是治療活性放射性核素。
實施方案57.  根據實施方案56的化合物，其中該治療活性放射性核素選自 47Sc、 67Cu、 89Sr、 90Y、 131I、 111In、 153Sm、 149Tb、 161Tb、 177Lu、 186Re、 188Re、 211At、 212Pb、 213Bi、 223Ra、 224Ra、 225Ac、 226Th、和 227Th所組成群組。
實施方案58.  根據實施方案57的化合物，其中該治療活性放射性核素選自 90Y、 177Lu、 212Pb、和 225Ac所組成群組。
實施方案59.  一種化合物，其包含式(I)的環狀肽和連接於Xaa1的N末端修飾基團A， 其中： 該肽序列是從左至右以N末端至C末端的方向繪製的， Xaa1是式(II)的胺基酸的殘基， 其中： R 1a是-NH-， R 1b是H或CH 3， n=0或1， 該N末端修飾基團A共價連接於Xaa1的氮原子， Xaa1的羰基共價連接於Xaa2的氮， 並且Xaa1的硫原子作為硫醚共價連接於Yc； Xaa2是式(III)、(IV)或(XX)的胺基酸的殘基， 其中： R 2a、R 2b和R 2c各自且獨立地選自(C 1-C 2)烷基和H所組成群組，其中該(C 1-C 2)烷基可以經選自OH、NH 2、鹵素、(C 5-C 7)環烷基所組成群組的取代基取代， p=0、1或2， v=1或2， w=1、2或3，以及 式(IV)的胺基酸在所示的環位置3和4處可以經選自甲基、OH、NH 2和F所組成群組的一個或兩個取代基取代； Xaa3是式(V)或(XX)的胺基酸的殘基， 其中： X 3選自CH 2、CF 2、CH-R 3b、S、O和NH所組成群組， p=1或2， v=1或2， w=1、2或3， R 3a是H、甲基、OH、NH 2或F， R 3b是甲基、OH、NH 2或F； Xaa4是式(VI)的胺基酸的殘基， 其中： R 4a選自H、OH、COOH、CONH 2、X 4和-NH-CO-X 4所組成群組，其中X 4選自(C 1-C 6)烷基、(C 5-C 6)芳基和(C 5-C 6)雜芳基所組成群組，並且X 4可以經選自甲基、CONH 2、鹵素、NH 2和OH所組成群組的一個或兩個取代基取代； q=1、2或3，其中視需要地，該1個、2個或3個CH 2-基團的一個或兩個氫各自且個別地經甲基、乙基、(C 5-C 6)芳基或(C 5-C 6)雜芳基取代， R 4b是甲基或H； Xaa5是結構(VII)的胺基酸的殘基， 其中： R 5選自OH和NH 2群組，以及 r=1、2或3； Xaa6是選自芳族L-α-胺基酸和雜芳族L-α-胺基酸所組成群組的胺基酸； Xaa7是式(IX)的胺基硫醇或胺基酸的殘基， 其中： R 7a是-CO-、-COOH、-CONH 2、-CH 2-OH、-(CO)-NH-R 7b、-(CO)-(NR 7c)-R 7b或H，其中R 7b和R 7c各自且獨立地是(C 1-C 4)烷基，以及 t是1或2； Yc是式(X)的結構， 其在形成兩個硫醚鍵聯的情況下連接Xaa1的S原子和Xaa7的S原子，由此形成式(XXI)的環狀結構， 其中： 式(X)中芳族基團的取代模式是鄰位、間位或對位，較佳間位， n=0或1， t=1或2， Y 1是C-H， Y 2是C-R c1， R c1是CH 2-R c2或H，以及 R c2是式(XIId)或(XXIIc)的結構， 其中： u=1， R c4是H， Z是視需要包含連接基的螯合劑；以及 其中該N末端修飾基團A是保護基Abl，其中該保護基Abl是R a1-NH-C(O)-；其中R a1是視需要經至高兩個各自且獨立地各自且獨立地選自以下所組成群組之取代基取代之(C 1-C 8)烷基：OH、F、COOH、(C 3-C 8)環烷基、芳基、雜芳基和(C 3-C 8)雜環，以及其中在(C 1-C 8)烷基中，-CH 2-基之一視需要經-S-或-O-置換。
實施方案60.  根據實施方案59的化合物，其中R c2是式(XIId)的結構 其中： u=1， R c4是H，以及 Z是視需要包含連接基的螯合劑。
實施方案61.  根據實施方案60的化合物，其中Z是缺乏連接基的螯合劑。
實施方案62.  根據實施方案60的化合物，其中Z包含連接基。
實施方案63.  根據實施方案62的化合物，其中該連接基將該螯合劑共價連接於式(XIId)的結構的N原子。
實施方案64.  根據實施方案62至63中任一項的化合物，其中該連接基選自Ttds、O2Oc和PEG6所組成群組，較佳Ttds和O2Oc所組成群組。
實施方案65.  根據實施方案59的化合物，其中R c2是式(XXIIc)的結構 ， 其中Z是視需要包含連接基的螯合劑。
實施方案66.  根據實施方案65的化合物，其中Z是缺乏連接基的螯合劑。
實施方案67.  根據實施方案65的化合物，其中Z包含連接基。
實施方案68.  根據實施方案67的化合物，其中該連接基將該螯合劑共價連接於該式(XXIIc)的結構的N原子。
實施方案69.  根據實施方案67至68中任一項的化合物，其中該連接基選自Ttds、O2Oc和PEG6所組成群組，較佳該連接基選自Ttds和O2Oc所組成群組。
實施方案70.  根據實施方案59的化合物，其中R c1是H。
實施方案71.  根據實施方案59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69和70中任一項的化合物，R a1選自C 3烷基、C 4烷基或C 5烷基所組成群組，各自且獨立地視需要經至高兩個各自且獨立地選自以下所組成群組之取代基取代：OH、F、COOH、(C 3-C 8)環烷基、芳基、雜芳基和(C 3-C 8)雜環，以及其中在(C 1-C 8)烷基中，  -CH 2-基之一視需要經-S-或-O-置換。
實施方案72.  根據實施方案71的化合物，其中R a1選自C3烷基、C4烷基或C5烷基所組成群組。
實施方案73.  根據實施方案71和72中任一項的化合物，其中R a1是C 4烷基。
實施方案74.  根據實施方案73的化合物，其中R a1是正丁基。
實施方案75.  根據實施方案59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73和74中任一項的化合物，其中Xaa1是選自cys、hcy和pen所組成群組的D-胺基酸殘基，或Xaa1是選自Cys、Hcy和Pen所組成群組的L-胺基酸殘基。
實施方案76.  根據實施方案75的化合物，其中Xaa1是Cys。
實施方案77.  根據實施方案59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75和76中任一項的化合物，其中Xaa2是選自Pro、Gly、Nmg以及它們的衍生物所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案78.  根據實施方案77的化合物，其中Xa2是選自Pro和Nmg所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案79.  根據實施方案77和78中任一項的化合物，其中Xaa2是Pro的胺基酸殘基。
實施方案80.  根據實施方案59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78和79中任一項的化合物，其中Xaa3是選自Pro、Hyp、Tfp、Cfp、Dmp、Aze和Pip、以及它們的衍生物所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案81.  根據實施方案80的化合物，其中Xaa3是Pro的胺基酸殘基。
實施方案82.  根據實施方案59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80和81中任一項的化合物，其中Xaa4是選自Thr、Hse、Asn、Gln和Ser、以及它們的衍生物所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案83.  根據實施方案82的化合物，其中Xaa4是Thr。
實施方案84.  根據實施方案59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82和83中任一項的化合物，其中Xaa5是選自Gln和Glu、以及它們的衍生物所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案85.  根據實施方案84的化合物，其中Xaa5是選自Gln和Glu所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案86.  根據實施方案85的化合物，其中Xaa5是Gln的胺基酸殘基。
實施方案87.  根據實施方案85的化合物，其中Xaa5是Glu的胺基酸殘基。
實施方案88.  根據實施方案59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85和86中任一項的化合物，其中Xaa6是式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)和(VIIId)中任一個的胺基酸殘基： 其中： R 6a和R 6b各自且獨立地選自H、甲基、乙基、丙基和異丙基所組成群組， R 6c表示0至3個取代基，每個此類取代基各自且獨立地選自Cl、F、Br、NO 2、NH 2、CN、CF 3、OH、OR 6d和C 1-C 4烷基所組成群組， R 6d選自甲基、乙基、丙基和異丙基所組成群組，以及 s是0或1。
實施方案89.  根據實施方案88的化合物，其中Xaa6是式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)和(VIIId)中任一個的胺基酸殘基： 其中： R 6a和R 6b各自是H， R 6c表示0至2個取代基，每個此類取代基各自且獨立地選自Cl、F、Br、NO 2、NH 2、CN、CF 3、OH、OR 6d和甲基所組成群組， R 6d選自甲基、乙基、丙基和異丙基所組成群組，以及 s是0。
實施方案90.  根據實施方案88至89中任一項的化合物，其中Xaa6是選自Phe、Ocf、Ppa、Thi、1Ni、Otf、和Mpa、以及它們的衍生物所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案91.  根據實施方案90的化合物，其中Xaa6是Phe的胺基酸殘基。
實施方案92.  根據實施方案59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80和81中任一項的化合物，其中Xaa7是選自Cys、Cys-OH、Cys-NH 2、Cysol、AET、Hcy、cys、cys-OH、cys-NH 2和hcy所組成群組的胺基硫醇殘基。
實施方案93.  根據實施方案92的化合物，其中Xaa7是選自Cys、Cys-OH、Cys-NH2、Cysol和AET所組成群組的胺基硫醇殘基。
實施方案94.  根據實施方案93的化合物，其中Xaa7是Cys、Cys-OH或Cys-NH 2的胺基硫醇殘基，較佳Cys-OH的胺基硫醇殘基。
實施方案95.  根據實施方案59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93和94中任一項的化合物，其中 Xaa1是Cys的胺基酸殘基，Xaa2是Pro或Nmg的胺基酸殘基，較佳Pro的胺基酸殘基，Xaa3是Pro的胺基酸殘基，Xaa4是Thr的胺基酸殘基，Xaa5是Gln或Glu的胺基酸殘基，較佳Gln的胺基酸殘基，Xaa6是Phe的胺基酸殘基，Xaa7是Cys的胺基酸殘基。
實施方案96.  根據實施方案59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93和94中任一項的化合物，其中Xaa1是Cys的胺基酸殘基，Xaa2是Pro的胺基酸殘基，Xaa3是Pro的胺基酸殘基，Xaa4是Thr的胺基酸殘基，Xaa5是Gln的胺基酸殘基，Xaa6是Phe的胺基酸殘基，Xaa7是Cys的胺基酸殘基。
實施方案97.  根據實施方案59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93和94中任一項的化合物，其中Xaa1是Cys的胺基酸殘基，Xaa2是Pro的胺基酸殘基，Xaa3是Pro的胺基酸殘基，Xaa4是Thr的胺基酸殘基，Xaa5是Glu的胺基酸殘基，Xaa6是Phe的胺基酸殘基，Xaa7是Cys的胺基酸殘基。
實施方案98.  根據實施方案59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93和94中任一項的化合物，其中Xaa1是Cys的胺基酸殘基，Xaa2是Nmg的胺基酸殘基，Xaa3是Pro的胺基酸殘基，Xaa4是Thr的胺基酸殘基，Xaa5是Gln的胺基酸殘基，Xaa6是Phe的胺基酸殘基，Xaa7是Cys的胺基酸殘基。
實施方案99.  根據實施方案59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97和98中任一項的化合物，其中胺基酸或肽連接於Xaa7，其中該肽的大多數胺基酸是荷電或極性的，而且該肽的淨電荷是-2、-1、0、+1或+2。
實施方案100. 根據實施方案99的化合物，其中胺基酸連接於Xaa7。
實施方案101. 根據實施方案100的化合物，其中連接於Xaa7的該胺基酸選自Asp、asp、Bal、Gly、Gab、Ser、Nmg、Bhf、Lys、Ape、Ttds和Bhk所組成群組。
實施方案102. 根據實施方案101的化合物，其中連接於Xaa7的該胺基酸選自Bhk、Ape和Lys所組成群組。
實施方案103. 根據實施方案102的化合物，其中連接於Xaa7的該胺基酸是Bhk。
實施方案104. 根據實施方案100、101、192和103中任一項的化合物，其中螯合劑Z共價連接於連接於Xaa7的該胺基酸。
實施方案105. 根據實施方案104的化合物，其中R c1是H。
實施方案106. 根據實施方案59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104和105中任一項的化合物，其中Z是選自 99mTc(CO) 3-螯合劑、CB-TE2A、CHX-A”-DTPA、DTPA、DATA、DFO、HBED、Crown、DOTAGA、DOTAM(也稱TCMC)、FSC、H4octapa、Macropa、HEHA、HOPO、Hynic、PCTA、PSC、NETA、DOTA、NODA-MPAA、NODAGA、NOTP、N xS 4-x(N 4、N 2S 2、N 3S)、NOPO、NOTA、Pycup、RESCA、Sarcophagine、TETA、THP、和TRAP所組成群組的螯合劑。
實施方案107. 根據實施方案106的化合物，其中Z是選自DOTAM、Macropa、PCTA、DOTA、N4Ac、NODAGA、NOPO、和NOTA所組成群組的螯合劑。
實施方案108. 根據實施方案59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106和107中任一項的化合物，其中該化合物選自以下所組成群組： 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-3940) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(N4Ac-PP))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4533) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(N4Ac-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4534) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-NH2 (3BP-4560) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(DOTA-PP))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4564) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(DOTA-PP))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-NH2 (3BP-4565) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-Bhk(N4Ac)-OH (3BP-4589) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Nmg-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4607) 和下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Nmg-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-NH2 (3BP-4621) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(NODAGA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4723) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(NODAGA-AET))-Pro-Pro-Thr-Glu-Phe-Cys]-OH (3BP-4724) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(NOPO-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4768) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(NOPO-AET))-Pro-Pro-Thr-Glu-Phe-Cys]-OH (3BP-4778) 和下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(NOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-5210) 。
實施方案109.根據實施方案108的化合物，其中該化合物選自以下所組成群組： 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-3940) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-NH2 (3BP-4560) 和下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(NOPO-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4768) 。
實施方案110. 根據實施方案59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108和109中任一項的化合物，其中該螯合劑包含核素，較佳該核素與該螯合劑配位鍵結。
實施方案111. 根據實施方案110的化合物，其中該核素是診斷活性核素或治療活性核素。
實施方案112. 根據實施方案111的化合物，其中該診斷活性核素是診斷活性放射性核素。
實施方案113. 根據實施方案112的化合物，其中該診斷活性放射性核素選自 18F、 43Sc、 44Sc、 51Mn、 52Mn、 64Cu、 67Ga、 68Ga、 76Br、 77Br、 86Y、 89Zr、 94mTc、 99mTc、 111In、 123I、 124I、 125I、 152Tb、 155Tb、 177Lu、 201Tl、和 203Pb所組成群組。
實施方案114. 根據實施方案113的化合物，其中該診斷活性放射性核素選自 18F、 68Ga、 99mTc、 111In、和 203Pb所組成群組。
實施方案115. 根據實施方案111的化合物，其中該治療活性核素是治療活性放射性核素。
實施方案116. 根據實施方案115的化合物，其中該治療活性放射性核素選自 47Sc、 67Cu、 89Sr、 90Y、 131I、 111In、 153Sm、 149Tb、 161Tb、 177Lu、 186Re、 188Re、 211At、 212Pb、 213Bi、 223Ra、 224Ra、 225Ac、 226Th、和 227Th所組成群組。
實施方案117. 根據實施方案116的化合物，其中該治療活性放射性核素選自 90Y、 177Lu、 212Pb、和 225Ac所組成群組。
實施方案118. 一種化合物，其包含式(I)的環狀肽和連接於Xaa1的N末端修飾基團A， 其中： 該肽序列是從左至右以N末端至C末端的方向繪製的， Xaa1是式(II)的胺基酸的殘基， 其中： R 1a是-NH-， R 1b是H或CH 3， n=0或1， 該N末端修飾基團A共價連接於Xaa1的氮原子， Xaa1的羰基共價連接於Xaa2的氮， 並且Xaa1的硫原子作為硫醚共價連接於Yc； Xaa2是式(III)、(IV)或(XX)的胺基酸的殘基， 其中： R 2a、R 2b和R 2c各自且獨立地選自(C 1-C 2)烷基和H所組成群組，其中該(C 1-C 2)烷基可以經選自OH、NH 2、鹵素、(C 5-C 7)環烷基所組成群組的取代基取代， p=0、1或2， v=1或2， w=1、2或3，以及 式(IV)的胺基酸在所示的環位置3和4處可以經選自甲基、OH、NH 2和F所組成群組的一個或兩個取代基取代； Xaa3是式(V)或(XX)的胺基酸的殘基， 其中： X 3選自CH 2、CF 2、CH-R 3b、S、O和NH所組成群組， p=1或2， v=1或2， w=1、2或3， R 3a是H、甲基、OH、NH 2或F， R 3b是甲基、OH、NH 2或F； Xaa4是式(VI)的胺基酸的殘基， 其中： R 4a選自H、OH、COOH、CONH 2、X 4和-NH-CO-X 4所組成群組，其中X 4選自(C 1-C 6)烷基、(C 5-C 6)芳基和(C 5-C 6)雜芳基所組成群組，並且X 4可以經選自甲基、CONH 2、鹵素、NH 2和OH所組成群組的一個或兩個取代基取代； q=1、2或3，其中視需要地，該1個、2個或3個CH 2-基團的一個或兩個氫各自且個別地經甲基、乙基、(C 5-C 6)芳基或(C 5-C 6)雜芳基取代， R 4b是甲基或H； Xaa5是結構(VII)的胺基酸的殘基， 其中： R 5選自OH和NH 2群組，以及 r=1、2或3； Xaa6是選自芳族L-α-胺基酸和雜芳族L-α-胺基酸所組成群組的胺基酸； Xaa7是式(IX)的胺基硫醇或胺基酸的殘基， 其中： R 7a是-CO-、-COOH、-CONH 2、-CH 2-OH、-(CO)-NH-R 7b、-(CO)-(NR 7c)-R 7b或H，其中R 7b和R 7c各自且獨立地是(C 1-C 4)烷基，以及 t是1或2； Yc是式(X)的結構， 其在形成兩個硫醚鍵聯的情況下連接Xaa1的S原子和Xaa7的S原子，由此形成式(XXI)的環狀結構， 其中： 式(X)中芳族基團的取代模式是間位， n=0或1， t=1或2， Y 1是C-H或N， Y 2是C-R c1， R c1為H； 其中該N末端修飾基團A是胺基酸Aaa， 其中： 胺基酸Aaa是結構(XIV)的L-胺基酸殘基： 其中： R a2選自(C 1-C 6)烷基和修飾的(C 1-C 6)烷基所組成群組， 其中在修飾的(C 1-C 6)烷基中，1個-CH 2-基團經-S-或 -O-置換， 胺基酸Aaa共價連接於連接基，其中該連接基共價連接於螯合劑Z，其中該連接基由(a)第一連接基或(b)第一連接基和第二連接基所組成，其中 如果該連接基由第一連接基所組成，則該第一連接基共價連接於該螯合劑和該胺基酸Aaa，以及 如果該第一連接基由第一連接基和第二連接基所組成，則該第一連接基共價連接於該胺基酸Aaa和共價連接於該第二連接基，而該第二連接基共價連接於該螯合劑， 該第一連接基選自Ttds和PEG6所組成群組，較佳該第一連接基是Ttds， 該第二連接基選自PPAc和PEG6所組成群組，較佳該第二連接基是PPAc。
實施方案119. 根據實施方案118的化合物，其中R a2是C 4烷基。
實施方案120. 根據實施方案118和119中任一項的化合物，其中該胺基酸Aaa是Nle的殘基。
實施方案121. 根據實施方案118、119和120中任一項的化合物，其中Y 1是C-H。
實施方案122. 根據實施方案118、119和120中任一項的化合物，其中Y 1是N。
實施方案123. 根據實施方案118、119、120、121和122中任一項的化合物，較佳根據實施方案120至122中任一項的化合物，其中該第一連接基選自Ttds和PEG6所組成群組。
實施方案124. 根據實施方案123的化合物，其中該第一連接基是Ttds以及，較佳該胺基酸Aaa是Nle的殘基。
實施方案125. 根據實施方案123的化合物，其中該第一連接基是PEG6以及，較佳該胺基酸Aaa是Nle的殘基。
實施方案126. 根據實施方案118、119、120、121和122中任一項的化合物，較佳根據實施方案120、121和122中任一項的化合物，其中該連接基由第一連接基和第二連接基所組成，其中該第一連接基選自Ttds和PEG6所組成群組，以及該第二連接基選自PPAc和PEG6所組成群組，較佳是PPAc。
實施方案127. 根據實施方案126的化合物，其中該第一連接基是Ttds以及該第二連接基是PPAc，較佳該胺基酸Aaa是Nle的殘基。
實施方案128. 根據實施方案126的化合物，其中該第一連接基是Ttds以及該第二連接基是PEG6，較佳該胺基酸Aaa是Nle的殘基。
實施方案129. 根據實施方案118、119、120、121、122、123、124、125、126、127和128中任一項的化合物，其中Xaa1是選自cys、hcy和pen所組成群組的D-胺基酸殘基，或Xaa1是選自Cys、Hcy和Pen所組成群組的L-胺基酸殘基。
實施方案130. 根據實施方案129的化合物，其中Xaa1是Cys。
實施方案131. 根據實施方案118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129和130中任一項的化合物，其中Xaa2是選自Pro、Gly、Nmg以及它們的衍生物所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案132. 根據實施方案131的化合物，其中Xaa2是選自Pro和Nmg所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案133. 根據實施方案131和132中任一項的化合物，其中Xaa2是Pro的胺基酸殘基。
實施方案134. 根據實施方案118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132和133中任一項的化合物，其中Xaa3是選自Pro、Hyp、Tfp、Cfp、Dmp、Aze和Pip、以及它們的衍生物所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案135. 根據實施方案134的化合物，其中Xaa3是Pro的胺基酸殘基。
實施方案136. 根據實施方案118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134和135中任一項的化合物，其中Xaa4是選自Thr、Hse、Asn、Gln和Ser、以及它們的衍生物所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案137. 根據實施方案136的化合物，其中Xaa4是Thr。
實施方案138. 根據實施方案118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136和137中任一項的化合物，其中Xaa5是選自Gln和Glu、以及它們的衍生物所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案139. 根據實施方案138的化合物，其中Xaa5是選自Gln和Glu所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案140. 根據實施方案139的化合物，其中Xaa5是Gln的胺基酸殘基。
實施方案141. 根據實施方案140的化合物，其中Xaa5是Glu的胺基酸殘基。
實施方案142. 根據實施方案118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140和141中任一項的化合物，其中Xaa6是式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)和(VIIId)中任一個的胺基酸殘基： 其中： R 6a和R 6b各自且獨立地選自H、甲基、乙基、丙基和異丙基所組成群組， R 6c表示0至3個取代基，每個此類取代基各自且獨立地選自Cl、F、Br、NO 2、NH 2、CN、CF 3、OH、OR 6d和C 1-C 4烷基所組成群組， R 6d選自甲基、乙基、丙基和異丙基所組成群組，以及 s是0或1。
實施方案143. 根據實施方案142的化合物，其中Xaa6是式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)和(VIIId)中任一個的胺基酸殘基： 其中： R 6a和R 6b各自是H， R 6c表示0至2個取代基，每個此類取代基各自且獨立地選自Cl、F、Br、NO 2、NH 2、CN、CF 3、OH、OR 6d和甲基所組成群組， R 6d選自甲基、乙基、丙基和異丙基所組成群組，以及 s是0。
實施方案144. 根據實施方案142至143中任一項的化合物，其中Xaa6是選自Phe、Ocf、Ppa、Thi、1Ni、Otf、和Mpa、以及它們的衍生物所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案145. 根據實施方案144的化合物，其中Xaa6是Phe的胺基酸殘基。
實施方案146. 根據實施方案118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144和145中任一項的化合物，其中Xaa7是選自Cys、Cys-OH、Cys-NH 2、Cysol、AET、Hcy、cys、cys-OH、cys-NH 2和hcy所組成群組的胺基硫醇殘基。
實施方案147. 根據實施方案146的化合物，其中Xaa7是選自Cys、Cys-OH、Cys-NH2、Cysol和AET所組成群組的胺基硫醇殘基。
實施方案148. 根據實施方案147的化合物，其中Xaa7是Cys、Cys-OH或Cys-NH 2的胺基硫醇殘基，較佳Cys-OH的胺基硫醇殘基。
實施方案149. 根據實施方案118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147和148中任一項的化合物，其中 Xaa1是Cys的胺基酸殘基， Xaa2是Pro或Nmg的胺基酸殘基，較佳Pro的胺基酸殘基， Xaa3是Pro的胺基酸殘基， Xaa4是Thr的胺基酸殘基， Xaa5是Gln或Glu的胺基酸殘基，較佳Gln的胺基酸殘基， Xaa6是Phe的胺基酸殘基，及 Xaa7是Cys的胺基酸殘基。
實施方案150. 根據實施方案118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147和148中任一項的化合物，其中 Xaa1是Cys的胺基酸殘基， Xaa2是Pro的胺基酸殘基， Xaa3是Pro的胺基酸殘基， Xaa4是Thr的胺基酸殘基， Xaa5是Gln的胺基酸殘基， Xaa6是Phe的胺基酸殘基，及 Xaa7是Cys的胺基酸殘基。
實施方案151. 根據實施方案118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147和148中任一項的化合物，其中 Xaa1是Cys的胺基酸殘基， Xaa2是Pro的胺基酸殘基， Xaa3是Pro的胺基酸殘基， Xaa4是Thr的胺基酸殘基， Xaa5是Glu的胺基酸殘基， Xaa6是Phe的胺基酸殘基，及 Xaa7是Cys的胺基酸殘基。
實施方案152. 根據實施方案118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147和148中任一項的化合物，其中 Xaa1是Cys的胺基酸殘基， Xaa2是Nmg的胺基酸殘基， Xaa3是Pro的胺基酸殘基， Xaa4是Thr的胺基酸殘基， Xaa5是Gln的胺基酸殘基， Xaa6是Phe的胺基酸殘基，及 Xaa7是Cys的胺基酸殘基。
實施方案153. 根據實施方案118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151和152中任一項的化合物，其中胺基酸或肽連接於Xaa7，其中該肽的大多數胺基酸是荷電或極性的，而且該肽的淨電荷是-2、-1、0、+1或+2。
實施方案154. 根據實施方案153的化合物，其中胺基酸連接於Xaa7。
實施方案155. 根據實施方案154的化合物，其中連接於Xaa7的該胺基酸選自Asp、asp、Bal、Gly、Gab、Ser、Nmg、Bhf、Lys、Ape、Ttds和Bhk所組成群組。
實施方案156. 根據實施方案155的化合物，其中連接於Xaa7的該胺基酸是Bal或Asp。
實施方案157. 根據實施方案118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156中任一項的化合物，其中Z是選自 99mTc(CO) 3-螯合劑、CB-TE2A、CHX-A”-DTPA、DTPA、DATA、DFO、HBED、Crown、DOTAGA、DOTAM(也稱TCMC)、FSC、H4octapa、Macropa、HEHA、HOPO、Hynic、PCTA、PSC、NETA、DOTA、NODA-MPAA、NODAGA、NOTP、N xS 4-x(N 4、N 2S 2、N 3S)、NOPO、NOTA、Pycup、RESCA、Sarcophagine、TETA、THP、和TRAP所組成群組的螯合劑。
實施方案158. 根據實施方案157的化合物，其中Z是選自DOTAM、Macropa、PCTA、DOTA、N4Ac、NODAGA、NOPO、和NOTA所組成群組的螯合劑。
實施方案159. 根據實施方案105、106、107、108、109、110、111、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157和158中任一項的化合物，其中該化合物選自以下所組成群組： 下式的化合物N4Ac-PPAc-Ttds-Nle-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4541) 下式的化合物N4Ac-Ttds-Nle-[Cys(3Lut)-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4549) 下式的化合物N4Ac-PEG6-Nle-[Cys(3Lut)-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4550) 下式的化合物N4Ac-PEG6-Nle-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4551) 下式的化合物N4Ac-PEG6-Ttds-Nle-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4552) 下式的化合物NODAGA-Ttds-Nle-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4713) 下式的化合物NODAGA-Ttds-Nle-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Glu-Phe-Cys]-OH (3BP-4714) 下式的化合物NODAGA-Ttds-Nle-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Glu-Phe-Cys]-NH 2(3BP-4743) 下式的化合物N4Ac-PEG6-Nle-[Cys(3Lut)-Pro-Pro-Thr-Glu-Phe-Cys]-OH (3BP-4773) 下式的化合物N4Ac-PPAc-Ttds-Nle-[Cys(3Lut)-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4774) 下式的化合物N4Ac-PPAc-Ttds-Nle-[Cys(3Lut)-Pro-Pro-Thr-Glu-Phe-Cys]-OH (3BP-4775) 下式的化合物N4Ac-PEG6-Ttds-Nle-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Glu-Phe-Cys]-OH (3BP-4780) 下式的化合物N4Ac-PPAc-PEG6-Nle-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Glu-Phe-Cys]-OH (3BP-4781) 下式的化合物N4Ac-PPAc-Ttds-Nle-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Glu-Phe-Cys]-OH (3BP-4782) 下式的化合物N4Ac-PPAc-Ttds-Nle-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Glu-Phe-Cys]-Bal-OH (3BP-4784) 下式的化合物N4Ac-PPAc-Ttds-Nle-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Glu-Phe-Cys]-Asp-OH (3BP-4785) 下式的化合物N4Ac-PPAc-Ttds-Nle-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-Bal-OH (3BP-4960) 下式的化合物N4Ac-PPAc-Ttds-Nle-[Cys(3Lut)-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-Bal-OH (3BP-4961) 下式的化合物NOTA-Ttds-Nle-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-5201) 。
實施方案160. 根據實施方案159的化合物，其中該化合物選自以下所組成群組： 下式的化合物N4Ac-PPAc-Ttds-Nle-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4541) 下式的化合物NODAGA-Ttds-Nle-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4713) 下式的化合物N4Ac-PPAc-Ttds-Nle-[Cys(3Lut)-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-Bal-OH (3BP-4961) 下式的化合物NOTA-Ttds-Nle-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-5201) 。
實施方案161. 根據實施方案118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159和160中任一項的化合物，其中該螯合劑包含核素，較佳該核素與該螯合劑配位鍵結。
實施方案162. 根據實施方案161的化合物，其中該核素是診斷活性核素或治療活性核素。
實施方案163. 根據實施方案162中任一項的化合物，其中該診斷活性核素是診斷活性放射性核素。
實施方案164. 根據實施方案163的化合物，其中該診斷活性放射性核素選自 18F、 43Sc、 44Sc、 51Mn、 52Mn、 64Cu、 67Ga、 68Ga、 76Br、 77Br、 86Y、 89Zr、 94mTc、 99mTc、 111In、 123I、 124I、 125I、 152Tb、 155Tb、 177Lu、 201Tl、和 203Pb所組成群組。
實施方案165. 根據實施方案164的化合物，其中該診斷活性放射性核素選自 18F、 68Ga、 99mTc、 111In、和 203Pb所組成群組。
實施方案166. 根據實施方案162中任一項的化合物，其中該治療活性核素是治療活性放射性核素。
實施方案167. 根據實施方案166的化合物，其中該治療活性放射性核素選自 47Sc、 67Cu、 89Sr、 90Y、 131I、 111In、 153Sm、 149Tb、 161Tb、 177Lu、 186Re、 188Re、 211At、 212Pb、 213Bi、 223Ra、 224Ra、 225Ac、 226Th、和 227Th所組成群組。
實施方案168. 根據實施方案167的化合物，其中該治療活性放射性核素選自 90Y、 177Lu、 212Pb、和 225Ac所組成群組。
實施方案169. 一種化合物，其包含式(I)的環狀肽和連接於Xaa1的N末端修飾基團A， 其中： 該肽序列是從左至右以N末端至C末端的方向繪製的， Xaa1是式(II)的胺基酸的殘基， 其中： R 1a是-NH-， R 1b是H或CH 3， n=0或1， 該N末端修飾基團A共價連接於Xaa1的氮原子， Xaa1的羰基共價連接於Xaa2的氮， 並且Xaa1的硫原子作為硫醚共價連接於Yc； Xaa2是式(III)、(IV)或(XX)的胺基酸的殘基， 其中： R 2a、R 2b和R 2c各自且獨立地選自(C 1-C 2)烷基和H所組成群組，其中該(C 1-C 2)烷基可以經選自OH、NH 2、鹵素、(C 5-C 7)環烷基所組成群組的取代基取代， p=0、1或2， v=1或2， w=1、2或3，以及 式(IV)的胺基酸在所示的環位置3和4處可以經選自甲基、OH、NH 2和F所組成群組的一個或兩個取代基取代； Xaa3是式(V)或(XX)的胺基酸的殘基， 其中： X 3選自CH 2、CF 2、CH-R 3b、S、O和NH所組成群組， p=1或2， v=1或2， w=1、2或3， R 3a是H、甲基、OH、NH 2或F， R 3b是甲基、OH、NH 2或F； Xaa4是式(VI)的胺基酸的殘基， 其中： R 4a選自H、OH、COOH、CONH 2、X 4和-NH-CO-X 4所組成群組，其中X 4選自(C 1-C 6)烷基、(C 5-C 6)芳基和(C 5-C 6)雜芳基所組成群組，並且X 4可以經選自甲基、CONH 2、鹵素、NH 2和OH所組成群組的一個或兩個取代基取代； q=1、2或3，其中視需要地，該1個、2個或3個CH 2-基團的一個或兩個氫各自且個別地經甲基、乙基、(C 5-C 6)芳基或(C 5-C 6)雜芳基取代， R 4b是甲基或H； Xaa5是結構(VII)的胺基酸的殘基， 其中： R 5選自OH和NH 2群組，以及 r=1、2或3； Xaa6是選自芳族L-α-胺基酸和雜芳族L-α-胺基酸所組成群組的胺基酸； Xaa7是式(IX)的胺基硫醇或胺基酸的殘基， 其中： R 7a是-CO-、-COOH、-CONH 2、-CH 2-OH、-(CO)-NH-R 7b、-(CO)-(NR 7c)-R 7b或H，其中R 7b和R 7c各自且獨立地是(C 1-C 4)烷基，以及 t是1或2； Yc是式(X)的結構， 其在形成兩個硫醚鍵聯的情況下連接Xaa1的S原子和Xaa7的S原子，由此形成式(XXI)的環狀結構， 其中： 式(X)中芳族基團的取代模式是間位， n=0或1， t=1或2， Y 1是C-H， Y 2是C-R c1， R c1是CH 2-R c2，以及 R c2是式(XIId)的結構， ， 其中： u=1、2、3、4、5或6，較佳u=1， R c4是H或甲基， Z是視需要包含連接基的螯合劑，以及 其中該N末端修飾基團A是保護基Abl，其中該保護基Abl選自R a11-C(O)-所組成群組；其中R a11是C 4烷基或C 5烷基，其中個別地且獨立地在C 4烷基和C 5烷基之各個和任一個中，-CH 2-基之一視需要經-S-或-O-置換。
實施方案170. 根據實施方案169的化合物，其中R a11是C 5烷基。
實施方案171. 根據實施方案170的化合物，其中R a11是正戊基。
實施方案172. 根據實施方案170的化合物，其中R a11是式(XXX)的結構 。
實施方案173. 根據實施方案169的化合物，其中R a11是C 4烷基。
實施方案174. 根據實施方案173的化合物，其中R a11是正丁基。
實施方案175. 根據實施方案169的化合物，其中R 11a是式(XXXI)的結構 。
實施方案176. 根據實施方案169的化合物，其中R 11a是式(XXXII)的結構 。
實施方案177. 根據實施方案169的化合物，其中R 11a是式(XXXIII)的結構 。
實施方案178. 根據實施方案169至177中任一項的化合物，其中該螯合劑Z共價連接於連接於式(XIId)的結構的N原子 。
實施方案179. 根據實施方案170的化合物，其中u=1。
實施方案180. 根據實施方案178和179中任一項的化合物，其中R c4是H。
實施方案181. 根據實施方案169、170、171、172、173、174、175、176和177中任一項的化合物，其中該螯合劑Z包含連接基。
實施方案182. 根據實施方案181的化合物，其中該連接基共價連接於該螯合劑且共價連接於式(XIId)的結構的N原子 。
實施方案183. 根據實施方案182的化合物，其中u=1。
實施方案184. 根據實施方案182和183中任一項的化合物，其中R c4是H。
實施方案185. 根據實施方案181、182、183和184中任一項的化合物，其中該連接基選自Ttds和O2Oc所組成群組。
實施方案186. 根據實施方案181、182、183和184中任一項的化合物，其中該連接基是Ttds。
實施方案187. 根據實施方案181、182、183和184中任一項的化合物，其中該連接基是O2Oc。
實施方案188. 根據實施方案169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185和187中任一項的化合物，其中Xaa1是選自cys、hcy和pen所組成群組的D-胺基酸殘基，或Xaa1是選自Cys、Hcy和Pen所組成群組的L-胺基酸殘基。
實施方案189. 根據實施方案188的化合物，其中Xaa1是Cys。
實施方案190. 根據實施方案169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188和189中任一項的化合物，其中Xaa2是選自Pro、Gly、Nmg以及它們的衍生物所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案191. 根據實施方案190的化合物，其中Xaa2是選自Pro和Nmg所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案192. 根據實施方案190和191中任一項的化合物，其中Xaa2是Pro的胺基酸殘基。
實施方案193. 根據實施方案169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188、189、190、191和192中任一項的化合物，其中Xaa3是選自Pro、Hyp、Tfp、Cfp、Dmp、Aze和Pip、以及它們的衍生物所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案194. 根據實施方案193的化合物，其中Xaa3是Pro的胺基酸殘基。
實施方案195. 根據實施方案169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188、189、190、191、192、193和194中任一項的化合物，其中Xaa4是選自Thr、Hse、Asn、Gln和Ser、以及它們的衍生物所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案196. 根據實施方案195的化合物，其中Xaa4是Thr。
實施方案197. 根據實施方案169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188、189、190、191、192、193、194、195和196中任一項的化合物，其中Xaa5是選自Gln和Glu、以及它們的衍生物所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案198. 根據實施方案197的化合物，其中Xaa5是選自Gln和Glu所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案199. 根據實施方案198的化合物，其中Xaa5是Gln的胺基酸殘基。
實施方案200. 根據實施方案199的化合物，其中Xaa5是Glu的胺基酸殘基。
實施方案201. 根據實施方案169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199和200中任一項的化合物，其中Xaa6是式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)和(VIIId)中任一個的胺基酸殘基： 其中： R 6a和R 6b各自且獨立地選自H、甲基、乙基、丙基和異丙基所組成群組， R 6c表示0至3個取代基，每個此類取代基各自且獨立地選自Cl、F、Br、NO 2、NH 2、CN、CF 3、OH、OR 6d和C 1-C 4烷基所組成群組， R 6d選自甲基、乙基、丙基和異丙基所組成群組，以及 s是0或1。
實施方案202. 根據實施方案201的化合物，其中Xaa6是式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)和(VIIId)中任一個的胺基酸殘基： 其中： R 6a和R 6b各自是H， R 6c表示0至2個取代基，每個此類取代基各自且獨立地選自Cl、F、Br、NO 2、NH 2、CN、CF 3、OH、OR 6d和甲基所組成群組， R 6d選自甲基、乙基、丙基和異丙基所組成群組，以及 s是0。
實施方案203. 根據實施方案201至202中任一項的化合物，其中Xaa6是選自Phe、Ocf、Ppa、Thi、1Ni、Otf、和Mpa、以及它們的衍生物所組成群組的胺基酸殘基。
實施方案204. 根據實施方案203的化合物，其中Xaa6是Phe的胺基酸殘基。
實施方案205. 根據實施方案169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203和204中任一項的化合物，其中Xaa7是選自Cys、Cys-OH、Cys-NH 2、Cysol、AET、Hcy、cys、cys-OH、cys-NH 2和hcy所組成群組的胺基硫醇殘基。
實施方案206. 根據實施方案205的化合物，其中Xaa7是選自Cys、Cys-OH、Cys-NH2、Cysol和AET所組成群組的胺基硫醇殘基。
實施方案207. 根據實施方案206的化合物，其中Xaa7是Cys或Cys-NH 2的胺基硫醇殘基，較佳Cys-OH的胺基硫醇殘基。
實施方案208. 根據實施方案169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206和207中任一項的化合物，其中 Xaa1是Cys的胺基酸殘基， Xaa2是Pro或NmG的胺基酸殘基，較佳Pro的胺基酸殘基， Xaa3是Pro的胺基酸殘基， Xaa4是Thr的胺基酸殘基， Xaa5是Gln或Glu的胺基酸殘基，較佳Gln的胺基酸殘基， Xaa6是Phe的胺基酸殘基，及 Xaa7是Cys的胺基酸殘基。
實施方案209. 根據實施方案169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206和207中任一項的化合物，其中 Xaa1是Cys的胺基酸殘基， Xaa2是Pro的胺基酸殘基， Xaa3是Pro的胺基酸殘基， Xaa4是Thr的胺基酸殘基， Xaa5是Gln的胺基酸殘基， Xaa6是Phe的胺基酸殘基，及 Xaa7是Cys的胺基酸殘基。
實施方案210. 根據實施方案169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206和207中任一項的化合物，其中 Xaa1是Cys的胺基酸殘基， Xaa2是Pro的胺基酸殘基， Xaa3是Pro的胺基酸殘基， Xaa4是Thr的胺基酸殘基， Xaa5是Glu的胺基酸殘基， Xaa6是Phe的胺基酸殘基，及 Xaa7是Cys的胺基酸殘基。
實施方案211. 根據實施方案169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206和207中任一項的化合物，其中 Xaa1是Cys的胺基酸殘基， Xaa2是Nmg的胺基酸殘基， Xaa3是Pro的胺基酸殘基， Xaa4是Thr的胺基酸殘基， Xaa5是Gln的胺基酸殘基， Xaa6是Phe的胺基酸殘基，及 Xaa7是Cys的胺基酸殘基。
實施方案212. 根據實施方案169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210和211中任一項的化合物，其中Z是選自 99mTc(CO) 3-螯合劑、CB-TE2A、CHX-A”-DTPA、DTPA、DATA、DFO、HBED、Crown、DOTAGA、DOTAM(也稱TCMC)、FSC、H4octapa、Macropa、HEHA、HOPO、Hynic、PCTA、PSC、NETA、DOTA、NODA-MPAA、NODAGA、NOTP、N xS 4-x(N 4、N 2S 2、N 3S)、NOPO、NOTA、Pycup、RESCA、Sarcophagine、TETA、THP、和TRAP所組成群組的螯合劑。
實施方案213. 根據實施方案212的化合物，其中Z是選自DOTAM、Macropa、PCTA、DOTA、N4Ac、NODAGA、NOPO、和NOTA所組成群組的螯合劑。
實施方案214. 根據實施方案169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212和213中任一項的化合物，其中該化合物選自以下所組成群組： 下式的化合物iHex-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-3907) 下式的化合物Pent-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-3910) 下式的化合物EtOPr-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-3918) 下式的化合物MeOBut-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-3937) 下式的化合物PrOAc-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-3938) 下式的化合物nBu-COyl-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-3941) 下式的化合物Hex-[Cys(tMeBn(DATA-Ttds-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4384) 下式的化合物Hex-[Cys(tMeBn(NODAGA-AET))-Pro-Pro-Thr-Glu-Phe-Cys]-OH (3BP-4695) 下式的化合物Hex-[Cys(tMeBn(NODAGA-O2Oc-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-NH 2(3BP-4708) 下式的化合物Hex-[Cys(tMeBn(NOPO-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-NH 2(3BP-4729) 下式的化合物Hex-[Cys(tMeBn(NOPO-AET))-Pro-Pro-Thr-Glu-Phe-Cys]-OH (3BP-4818) 下式的化合物Hex-[Cys(tMeBn(AcPCTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-5273) 下式的化合物Hex-[Cys(tMeBn(LSC-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-5288) 下式的化合物Hex-[Cys(tMeBn(DOTAM-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-5323) 。
實施方案215. 根據實施方案169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213和214中任一項的化合物，其中該螯合劑包含核素，較佳該核素與該螯合劑配位鍵結。
實施方案216. 根據實施方案215的化合物，其中該核素是診斷活性核素或治療活性核素。
實施方案217. 根據實施方案216的化合物，其中該診斷活性核素是診斷活性放射性核素。
實施方案218. 根據實施方案217的化合物，其中該診斷活性放射性核素選自 18F、 43Sc、 44Sc、 51Mn、 52Mn、 64Cu、 67Ga、 68Ga、 76Br、 77Br、 86Y、 89Zr、 94mTc、 99mTc、 111In、 123I、 124I、 125I、 152Tb、 155Tb、 177Lu、 201Tl、和 203Pb所組成群組。
實施方案219. 根據實施方案218的化合物，其中該診斷活性放射性核素選自 18F、 68Ga、 99mTc、 111In、和 203Pb所組成群組。
實施方案220. 根據實施方案216的化合物，其中該治療活性核素是治療活性放射性核素。
實施方案221. 根據實施方案220的化合物，其中該治療活性放射性核素選自 47Sc、 67Cu、 89Sr、 90Y、 131I、 111In、 153Sm、 149Tb、 161Tb、 177Lu、 186Re、 188Re、 211At、 212Pb、 213Bi、 223Ra、 224Ra、 225Ac、 226Th、和 227Th所組成群組。
實施方案222. 根據實施方案221的化合物，其中該治療活性放射性核素選自 90Y、 177Lu、 212Pb、和 225Ac所組成群組。
實施方案223. 根據實施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221和222中任一項的化合物，其中該化合物與纖維母細胞活化蛋白(FAP)相互作用，較佳與具有SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的人FAP或其同系物相互作用，其中該同系物的胺基酸序列與SEQ ID NO: 1的胺基酸序列具有至少85%的相同性。
實施方案224. 根據實施方案223的化合物，其中該化合物是纖維母細胞活化蛋白(FAP)的抑制劑。
實施方案225. 根據實施方案1至1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223和224中任一項的化合物，其中該化合物具有對於SEQ ID NO: 1的人FAP的pIC 50值≥ 6.0，較佳≥ 7.0，及最較佳≥ 8.0。
實施方案226. 根據實施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224和225中任一項的化合物，較佳根據實施方案5至55、110至114、161至165和215至219中任一項的化合物，用於疾病的診斷的方法的用途。
實施方案227. 根據實施方案226的用於用途的化合物，其中該疾病是涉及纖維母細胞活化蛋白(FAP)、較佳纖維母細胞活化蛋白(FAP)的表達上調的疾病。
實施方案228. 根據實施方案216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226和227中任一項的用於用途的化合物，其中該疾病涉及顯示纖維母細胞活化蛋白(FAP)表達上調的細胞，較佳含有顯示纖維母細胞活化蛋白(FAP)表達上調的細胞的病變組織，更較佳涉及腫瘤相關纖維母細胞的疾病。
實施方案229. 根據實施方案226、227和228中任一項的用於用途的化合物，其中該疾病是瘤，較佳癌症或腫瘤。
實施方案230. 根據實施方案229的用於用途的化合物，其中該瘤、癌症、和腫瘤各自且個別地選自包含實體瘤、上皮瘤、膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、結直腸癌、膽管癌、子宮內膜癌、食管癌、胃癌、胃腸道間質瘤、頭頸癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、間皮瘤、神經內分泌腫瘤和癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、腎細胞癌、涎腺癌、肉瘤、鱗狀細胞癌、和甲狀腺癌的群組。
實施方案231. 根據實施方案230的用於用途的化合物，其中該瘤、癌症、和腫瘤各自且個別地選自包含乳腺癌、結直腸癌、膽管癌、頭頸癌、肺癌、間皮瘤、神經內分泌腫瘤和癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肉瘤、和鱗狀細胞癌的群組。
實施方案232. 根據實施方案226、227和228中任一項的用於用途的化合物，其中該疾病選自包含炎症疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、和纖維變性疾病的群組。
實施方案233. 根據實施方案232的用於用途的化合物，其中該疾病是炎症疾病。
實施方案234. 根據實施方案233的用於用途的化合物，其中該疾病是動脈粥樣硬化、關節炎、或類風濕關節炎。
實施方案235. 根據實施方案232的用於用途的化合物，其中該疾病是心血管疾病。
實施方案236. 根據實施方案235的用於用途的化合物，其中該疾病是涉及動脈粥樣硬化斑塊的心血管疾病。
實施方案237. 根據實施方案236的用於用途的化合物，其中該疾病是由於斑塊破裂、急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、血栓形成、或血管閉塞所致的動脈粥樣硬化病理學。
實施方案238. 根據實施方案232的用於用途的化合物，其中該疾病是纖維變性疾病。
實施方案239. 根據實施方案238的用於用途的化合物，其中該疾病選自包含特發性肺纖維化、克隆氏病、和肝纖維化的群組。
實施方案240. 根據實施方案226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238和239中任一項的用於用途的化合物，其中該化合物包含診斷活性核素，較佳診斷活性放射性核素。
實施方案241. 根據實施方案240的用於用途的化合物，其中該診斷活性核素選自包含 18F、 43Sc、 44Sc、 51Mn、 52Mn、 64Cu、 67Ga、 68Ga、 76Br、 77Br、 86Y、 89Zr、 94mTc、 99mTc、 111In、 123I、 124I、 125I、 152Tb、 155Tb、 177Lu、 201Tl、和 203Pb，較佳 18F、 68Ga、 99mTc、 111In、和 203Pb的群組。
實施方案242. 根據實施方案226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240和241中任一項的用於用途的化合物，其中該診斷的方法是成像方法。
實施方案243. 根據實施方案242的用於用途的化合物，其中該成像方法選自閃爍攝影、單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)和正電子發射斷層掃描(PET)所組成群組。
實施方案244. 根據實施方案226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242和243中任一項的用於用途的化合物，其中該方法包含向個體、較佳哺乳動物投予診斷有效量的該化合物，其中該哺乳動物選自包含人、伴侶動物、寵物、和家畜的群組，更佳該個體選自包含人、狗、貓、馬、和牛的群組，及最較佳該個體是人。
實施方案245. 根據實施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224和225中任一項的化合物，較佳根據實施方案51、52、56至58、110、111、115至117、161、162、166至168、215、216和220至222中任一項的化合物，用於疾病的治療的方法的用途。
實施方案246. 根據實施方案245的用於用途的化合物，其中該疾病是涉及纖維母細胞活化蛋白(FAP)、較佳纖維母細胞活化蛋白(FAP)的表達上調的疾病。
實施方案247. 根據實施方案245至246中任一項的用於用途的化合物，其中該疾病涉及顯示纖維母細胞活化蛋白(FAP)表達上調的細胞，較佳含有顯示纖維母細胞活化蛋白(FAP)表達上調的細胞的病變組織，更較佳涉及腫瘤相關纖維母細胞的疾病。
實施方案248. 根據實施方案245、246和247中任一項的用於用途的化合物，其中該疾病是瘤，較佳癌症或腫瘤。
實施方案249. 根據實施方案248的用於用途的化合物，其中該瘤、癌症、和腫瘤各自且個別地選自包含實體瘤、上皮瘤、膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、結直腸癌、膽管癌、子宮內膜癌、食管癌、胃癌、胃腸道間質瘤、頭頸癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、間皮瘤、神經內分泌腫瘤和癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、腎細胞癌、涎腺癌、肉瘤、鱗狀細胞癌、和甲狀腺癌的群組。
實施方案250. 根據實施方案249的用於用途的化合物，其中該瘤、癌症、和腫瘤各自且個別地選自包含乳腺癌、結直腸癌、膽管癌、頭頸癌、肺癌、間皮瘤、神經內分泌腫瘤和癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肉瘤、和鱗狀細胞癌的群組。
實施方案251. 根據實施方案245、246和247中任一項的用於用途的化合物，其中該疾病選自包含炎症疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、和纖維變性疾病的群組。
實施方案252. 根據實施方案251的用於用途的化合物，其中該疾病是炎症疾病。
實施方案253. 根據實施方案252的用於用途的化合物，其中該疾病是動脈粥樣硬化、關節炎、或類風濕關節炎。
實施方案254. 根據實施方案251的用於用途的化合物，其中該疾病是心血管疾病。
實施方案255. 根據實施方案254的用於用途的化合物，其中該疾病是涉及動脈粥樣硬化斑塊的心血管疾病。
實施方案256. 根據實施方案255的用於用途的化合物，其中該疾病是由於斑塊破裂、急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、血栓形成、或血管閉塞所致的動脈粥樣硬化病理學。
實施方案257. 根據實施方案251的用於用途的化合物，其中該疾病是纖維變性疾病。
實施方案258. 根據實施方案257的用於用途的化合物，其中該疾病選自包含特發性肺纖維化、克隆氏病、和肝纖維化的群組。
實施方案259. 根據實施方案245、246、247和248中任一項的用於用途的化合物，其中該化合物包含診斷活性核素，較佳診斷活性放射性核素。
實施方案260. 根據實施方案259的用於用途的化合物，其中該治療活性核素選自包含 47Sc、 67Cu、 89Sr、 90Y、 131I、 111In、 153Sm、 149Tb、 161Tb、 177Lu、 186Re、 188Re、 211At、 212Pb、 213Bi、 223Ra、 224Ra、 225Ac、 226Th、和 227Th，較佳 90Y、 177Lu、 212Pb、和 225Ac的群組。
實施方案261. 根據實施方案245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259和260中任一項的用於用途的化合物，其中該方法包含向個體、較佳哺乳動物投予治療有效量的該化合物，其中該哺乳動物選自包含人、伴侶動物、寵物、和家畜的群組，更佳該個體選自包含人、狗、貓、馬、和牛的群組，及最較佳該個體是人。
實施方案262. 根據實施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224和225中任一項的化合物，用於鑑定個體的方法的用途，其中該個體對疾病的治療可能有反應或可能沒有反應，其中該用於鑒定個體的方法包含使用根據實施方案中任一項的化合物進行診斷的方法，較佳進行如實施方案226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243和244中任一項所描述的疾病的診斷的方法。
實施方案263. 根據實施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224和225中任一項的化合物，用於從一群個體選擇個體的方法的用途，其中該個體對疾病的治療可能有反應或可能沒有反應，其中該從一群個體選擇個體的方法包含使用根據實施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224和225中任一項的化合物進行診斷的方法，較佳進行如實施方案226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243和244中任一項所描述的疾病的診斷的方法。
實施方案264. 根據實施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224和225中任一項的化合物，用於將一群個體分層為對於疾病的治療可能有反應的個體以及分層為對於疾病的治療可能沒有反應的個體的方法的用途，其中該將一群個體分層的方法包含使用根據實施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224和225中任一項的化合物進行診斷的方法，較佳進行如實施方案226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243和244中任一項所描述的疾病的診斷的方法。
實施方案265. 根據實施方案262、263和264中任一項的用於用途的化合物，其中該疾病是涉及纖維母細胞活化蛋白(FAP)、較佳纖維母細胞活化蛋白(FAP)的表達上調的疾病。
實施方案266. 根據實施方案262、263、264和265中任一項的用於用途的化合物，其中該疾病涉及顯示纖維母細胞活化蛋白(FAP)表達上調的細胞，較佳含有顯示纖維母細胞活化蛋白(FAP)表達上調的細胞的病變組織，更較佳涉及腫瘤相關纖維母細胞的疾病。
實施方案267. 根據實施方案262、263、264、165和266中任一項的用於用途的化合物，其中該疾病是瘤，較佳癌症或腫瘤。
實施方案268. 根據實施方案267的用於用途的化合物，其中該瘤、癌症、和腫瘤各自且個別地選自包含實體瘤、上皮瘤、膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、結直腸癌、膽管癌、子宮內膜癌、食管癌、胃癌、胃腸道間質瘤、頭頸癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、間皮瘤、神經內分泌腫瘤和癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、腎細胞癌、涎腺癌、肉瘤、鱗狀細胞癌、和甲狀腺癌的群組。
實施方案269. 根據實施方案268的用於用途的化合物，其中該瘤、癌症、和腫瘤各自且個別地選自包含乳腺癌、結直腸癌、膽管癌、頭頸癌、肺癌、間皮瘤、神經內分泌腫瘤和癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肉瘤、和鱗狀細胞癌的群組。
實施方案270. 根據實施方案262、263、264、265和266中任一項的用於用途的化合物，其中該疾病選自包含炎症疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、和纖維變性疾病的群組。
實施方案271. 根據實施方案270的用於用途的化合物，其中該疾病是炎症疾病。
實施方案272. 根據實施方案271的用於用途的化合物，其中該疾病是動脈粥樣硬化、關節炎或類風濕關節炎。
實施方案273. 根據實施方案272的用於用途的化合物，其中該疾病是心血管疾病。
實施方案274. 根據實施方案273的用於用途的化合物，其中該疾病是涉及動脈粥樣硬化斑塊的心血管疾病。
實施方案275. 根據實施方案274的用於用途的化合物，其中該疾病是由於斑塊破裂、急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、血栓形成、或血管閉塞所致的動脈粥樣硬化病理學。
實施方案276. 根據實施方案270的用於用途的化合物，其中該疾病是纖維變性疾病。
實施方案277. 根據實施方案276的用於用途的化合物，其中該疾病選自包含特發性肺纖維化、克隆氏病、和肝纖維化的群組。
實施方案278. 根據實施方案262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276和277中任一項的用於用途的化合物，其中該診斷的方法是成像方法。
實施方案279. 根據實施方案278的用於用途的化合物，其中該成像方法選自包含閃爍攝影、單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)和正電子發射斷層掃描(PET)的群組。
實施方案280. 根據實施方案262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278和279中任一項的用於用途的化合物，其中該化合物包含診斷活性核素，較佳診斷活性放射性核素。
實施方案281. 根據實施方案280的用於用途的化合物，其中該診斷活性核素選自包含 18F、 43Sc、 44Sc、 51Mn、 52Mn、 64Cu、 67Ga、 68Ga、 76Br、 77Br、 86Y、 89Zr、 94mTc、 99mTc、 111In、 123I、 124I、 125I、 152Tb、 155Tb、 177Lu、 201Tl、和 203Pb，較佳 18F、 68Ga、 99mTc、 111In、和 203Pb的群組。
實施方案282. 根據實施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224和225中任一項的化合物，用於用於在將效應子遞送至纖維母細胞活化蛋白(FAP)、較佳人纖維母細胞活化蛋白(FAP)的方法中的用途，其中該效應子選自診斷活性劑和治療活性劑。
實施方案283. 根據實施方案282的用於用途的化合物，其中該效應子選自診斷活性核素和治療活性核素。
實施方案284. 根據實施方案283的用於用途的化合物，其中該診斷活性核素是診斷活性放射性核素。
實施方案285. 根據實施方案284的用於用途的化合物，其中該診斷活性放射性核素選自 18F、 43Sc、 44Sc、 51Mn、 52Mn、 64Cu、 67Ga、 68Ga、 76Br、 77Br、 86Y、 89Zr、 94mTc、 99mTc、 111In、 123I、 124I、 125I、 152Tb、 155Tb、 177Lu、 201Tl、和 203Pb，較佳 18F、 68Ga、 99mTc、 111In、和 203Pb所組成群組。
實施方案286. 根據實施方案282、283、284和285中任一項的用於用途的化合物，其中該纖維母細胞活化蛋白(FAP)由細胞表達，較佳由纖維母細胞、間葉幹細胞、平滑肌細胞、上皮來源的細胞、或內皮細胞表達，更佳由人纖維母細胞、間葉幹細胞、平滑肌細胞、上皮來源的細胞、或內皮細胞表達，最較佳由各自顯示纖維母細胞活化蛋白(FAP)表達上調的人纖維母細胞、間葉幹細胞、平滑肌細胞、上皮來源的細胞、或內皮細胞表達。
實施方案287. 根據實施方案286的用於用途的化合物，其中該細胞於組織中含有或者是組織的一部分，該組織較佳是患病個體的病變組織。
實施方案288. 根據實施方案287的用於用途的化合物，其中該疾病涉及顯示纖維母細胞活化蛋白(FAP)表達上調的細胞，較佳含有顯示纖維母細胞活化蛋白(FAP)表達上調的細胞的病變組織，更較佳涉及腫瘤相關纖維母細胞的疾病。
實施方案289. 根據實施方案287至288中任一項的用於用途的化合物，其中該疾病是瘤，較佳癌症或腫瘤。
實施方案290. 根據實施方案289的用於用途的化合物，其中該瘤、癌症、和腫瘤各自且個別地選自包含實體瘤、上皮瘤、膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、結直腸癌、膽管癌、子宮內膜癌、食管癌、胃癌、胃腸道間質瘤、頭頸癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、間皮瘤、神經內分泌腫瘤和癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、腎細胞癌、涎腺癌、肉瘤、鱗狀細胞癌、和甲狀腺癌的群組。
實施方案291. 根據實施方案290的用於用途的化合物，其中該瘤、癌症、和腫瘤各自且個別地選自包含乳腺癌、結直腸癌、膽管癌、頭頸癌、肺癌、間皮瘤、神經內分泌腫瘤和癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肉瘤、和鱗狀細胞癌的群組。
實施方案292. 根據實施方案287至288中任一項的用於用途的化合物，其中該疾病選自包含炎症疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、和纖維變性疾病的群組。
實施方案293. 根據實施方案292的用於用途的化合物，其中該疾病是炎症疾病。
實施方案294. 根據實施方案293的用於用途的化合物，其中該疾病是動脈粥樣硬化、關節炎或類風濕關節炎。
實施方案295. 根據實施方案292的用於用途的化合物，其中該疾病是心血管疾病。
實施方案296. 根據實施方案295的用於用途的化合物，其中該疾病是涉及動脈粥樣硬化斑塊的心血管疾病。
實施方案297. 根據實施方案296的用於用途的化合物，其中該疾病是由於斑塊破裂、急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、血栓形成、或血管閉塞所致的動脈粥樣硬化病理學。
實施方案298. 根據實施方案292的用於用途的化合物，其中該疾病是纖維變性疾病。
實施方案299. 根據實施方案298的用於用途的化合物，其中該疾病選自包含特發性肺纖維化、克隆氏病、和肝纖維化的群組。
實施方案300. 根據實施方案283的用於用途的化合物，其中該治療活性核素是治療活性放射性核素。
實施方案301. 根據實施方案300的用於用途的化合物，其中該治療活性放射性核素選自 47Sc、 67Cu、 89Sr、 90Y、 131I、 111In、 153Sm、 149Tb、 161Tb、 177Lu、 186Re、 188Re、 211At、 212Pb、 213Bi、 223Ra、 224Ra、 225Ac、 226Th、和 227Th，較佳 90Y、 177Lu、 212Pb、和 225Ac所組成群組。
實施方案302. 根據實施方案300至301中任一項的用於用途的化合物，其中該纖維母細胞活化蛋白(FAP)由細胞表達，較佳由纖維母細胞、間葉幹細胞、平滑肌細胞、上皮來源的細胞、或內皮細胞表達，更佳由人纖維母細胞、間葉幹細胞、平滑肌細胞、上皮來源的細胞、或內皮細胞表達，最較佳由顯示纖維母細胞活化蛋白(FAP)表達上調的人纖維母細胞、間葉幹細胞、平滑肌細胞、上皮來源的細胞、或內皮細胞表達。
實施方案303. 根據實施方案302的用於用途的化合物，其中該細胞於組織中含有或者是組織的一部分，該組織較佳是患病個體的病變組織。
實施方案304. 根據實施方案303的用於用途的化合物，其中該疾病涉及顯示纖維母細胞活化蛋白(FAP)表達上調的細胞，較佳含有顯示纖維母細胞活化蛋白(FAP)表達上調的細胞的病變組織，更較佳涉及腫瘤相關纖維母細胞的疾病。
實施方案305. 根據實施方案302、303和304中任一項的用於用途的化合物，其中該疾病是瘤，較佳癌症或腫瘤。
實施方案306. 根據實施方案305的用於用途的化合物，其中該瘤、癌症、和腫瘤各自且個別地選自包含實體瘤、上皮瘤、膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、結直腸癌、膽管癌、子宮內膜癌、食管癌、胃癌、胃腸道間質瘤、頭頸癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、間皮瘤、神經內分泌腫瘤和癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、腎細胞癌、涎腺癌、肉瘤、鱗狀細胞癌、和甲狀腺癌的群組。
實施方案307. 一種組成物，較佳藥物組成物，其中該組成物包含根據實施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224和225中任一項的化合物及藥物可接受的賦形劑。
實施方案308. 根據實施方案307的組成物，用於如前述請求項中任一項所定義的任何方法的用途。
實施方案309. 一種個體疾病的診斷的方法，其中該方法包含向該個體投予診斷有效量的根據實施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224和225中任一項的化合物。
實施方案310. 根據實施方案309的方法，其中該化合物包含診斷活性劑，從而該劑較佳是放射性核素。
實施方案311. 一種個體疾病的治療的方法，其中該方法包含向該個體投予治療有效量的根據實施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224和225中任一項的化合物。
實施方案312. 根據實施方案311的方法，其中該化合物包含治療活性劑，從而該劑較佳是放射性核素。
實施方案313. 根據實施方案309、310、311和312中任一項的方法，其中該疾病是涉及纖維母細胞活化蛋白(FAP)、較佳纖維母細胞活化蛋白(FAP)的表達上調的疾病。
實施方案314. 根據實施方案309、310、311、312和313中任一項的方法，其中該疾病涉及顯示纖維母細胞活化蛋白(FAP)表達上調的細胞，較佳含有顯示纖維母細胞活化蛋白(FAP)表達上調的細胞的病變組織，更較佳涉及腫瘤相關纖維母細胞的疾病。
實施方案315. 根據實施方案309、310、311、312、313和314中任一項的方法，其中該疾病選自包含瘤，較佳癌症或腫瘤，以及炎症疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、和纖維變性疾病的群組。
實施方案316. 一種試劑盒，其包含根據實施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224和225中任一項的化合物、一種或多種視需要的賦形劑和視需要的一種或多種裝置，其中該裝置選自包含進行標記裝置、純化裝置、進行操作裝置、放射防護裝置、分析裝置或投予裝置。
實施方案317. 根據實施方案316的試劑盒，用於如前述實施方案中任一項所定義的任何方法的用途。
更具體地，本發明所基於的問題在第一方面通過一種化合物得以解決，該化合物包含式(I)的環狀肽和連接於Xaa1的N末端修飾基團A， 其中： 該肽序列是從左至右以N末端至C末端的方向繪製的， Xaa1是式(II)的胺基酸的殘基， 其中： R 1a是-NH-， R 1b是H或CH 3， n=0或1， 該N末端修飾基團A共價連接於Xaa1的氮原子， Xaa1的羰基共價連接於Xaa2的氮， 並且Xaa1的硫原子作為硫醚共價連接於Yc； Xaa2是式(III)、(IV)或(XX)的胺基酸的殘基， 其中： R 2a、R 2b和R 2c各自且獨立地選自(C 1-C 2)烷基和H所組成群組，其中該(C 1-C 2)烷基可以經選自OH、NH 2、鹵素、(C 5-C 7)環烷基所組成群組的取代基取代， p=0、1或2， v=1或2， w=1、2或3，以及 式(IV)的胺基酸在所示的環位置3和4處可以經選自甲基、OH、NH 2和F所組成群組的一個或兩個取代基取代； Xaa3是式(V)或(XX)的胺基酸的殘基， 其中： X 3選自CH 2、CF 2、CH-R 3b、S、O和NH所組成群組， p=1或2， v=1或2， w=1、2或3， R 3a是H、甲基、OH、NH 2或F， R 3b是甲基、OH、NH 2或F； Xaa4是式(VI)的胺基酸的殘基， 其中： R 4a選自H、OH、COOH、CONH 2、X 4和-NH-CO-X 4所組成群組，其中X 4選自(C 1-C 6)烷基、(C 5-C 6)芳基和(C 5-C 6)雜芳基所組成群組，並且X 4可以經選自甲基、CONH 2、鹵素、NH 2和OH所組成群組的一個或兩個取代基取代； q=1、2或3，其中視需要地，該1個、2個或3個CH 2-基團的一個或兩個氫各自且個別地經甲基、乙基、(C 5-C 6)芳基或(C 5-C 6)雜芳基取代， R 4b是甲基或H； Xaa5是結構(VII)的胺基酸的殘基， 其中： R 5選自OH和NH 2群組，以及 r=1、2或3； Xaa6是選自芳族L-α-胺基酸和雜芳族L-α-胺基酸所組成群組的胺基酸； Xaa7是式(IX)的胺基硫醇或胺基酸的殘基， 其中： R 7a是-CO-、-COOH、-CONH 2、-CH 2-OH、-(CO)-NH-R 7b、-(CO)-(NR 7c)-R 7b或H，其中R 7b和R 7c各自且獨立地是(C 1-C 4)烷基，以及 t是1或2； Yc是式(X)的結構， 其在形成兩個硫醚鍵聯的情況下連接Xaa1的S原子和Xaa7的S原子，由此形成式(XXI)的環狀結構， 其中： 式(X)中芳族基團的取代模式是鄰位、間位或對位， n=0或1， t=1或2， Y 1是C-H或N， Y 2是N或C-R c1， R c1是H或CH 2-R c2，以及 R c2是式(XI)、(XII)或(XXII)的結構， 其中： R c3和R c4各自且獨立地選自H和(C 1-C 4)烷基所組成群組，以及 u=1、2、3、4、5或6， x和y各自且獨立地為1、2或3，以及 X=O或S， 其中在式(XI)和(XXII)中，氮原子之一連接於R c1的  -CH 2-，以及在式(XII)中，-X-連接於R c1的-CH 2-；以及 其中該N末端修飾基團A是保護基Abl，其中該保護基Abl是R a1-NH-C(O)-；其中R a1選自C 3烷基、C 4烷基或C 5烷基所組成群組，各自且獨立地視需要經至高兩個各自且獨立地選自以下所組成群組之取代基取代：OH、F、COOH、(C 3-C 8)環烷基、芳基、雜芳基和(C 3-C 8)雜環，以及其中在(C 1-C 8)烷基中，-CH 2-基之一視需要經-S-或-O-置換。
更具體地，本發明所基於的問題在第二方面通過一種化合物得以解決，該化合物包含：包含式(I)的環狀肽和連接於Xaa1的N末端修飾基團A的化合物 其中： 該肽序列是從左至右以N末端至C末端的方向繪製的， Xaa1是式(II)的胺基酸的殘基， 其中： R 1a是-NH-， R 1b是H或CH 3， n=0或1， 該N末端修飾基團A共價連接於Xaa1的氮原子， Xaa1的羰基共價連接於Xaa2的氮， 並且Xaa1的硫原子作為硫醚共價連接於Yc； Xaa2是式(III)、(IV)或(XX)的胺基酸的殘基， 其中： R 2a、R 2b和R 2c各自且獨立地選自(C 1-C 2)烷基和H所組成群組，其中該(C 1-C 2)烷基可以經選自OH、NH 2、鹵素、(C 5-C 7)環烷基所組成群組的取代基取代， p=0、1或2， v=1或2， w=1、2或3，以及 式(IV)的胺基酸在所示的環位置3和4處可以經選自甲基、OH、NH 2和F所組成群組的一個或兩個取代基取代； Xaa3是式(V)或(XX)的胺基酸的殘基， 其中： X 3選自CH 2、CF 2、CH-R 3b、S、O和NH所組成群組， p=1或2， v=1或2， w=1、2或3， R 3a是H、甲基、OH、NH 2或F， R 3b是甲基、OH、NH 2或F； Xaa4是式(VI)的胺基酸的殘基， 其中： R 4a選自H、OH、COOH、CONH 2、X 4和-NH-CO-X 4所組成群組，其中X 4選自(C 1-C 6)烷基、(C 5-C 6)芳基和(C 5-C 6)雜芳基所組成群組，並且X 4可以經選自甲基、CONH 2、鹵素、NH 2和OH所組成群組的一個或兩個取代基取代； q=1、2或3，其中視需要地，該1個、2個或3個CH 2-基團的一個或兩個氫各自且個別地經甲基、乙基、(C 5-C 6)芳基或(C 5-C 6)雜芳基取代， R 4b是甲基或H； Xaa5是結構(VII)的胺基酸的殘基， 其中： R 5選自OH和NH 2群組，以及 r=1、2或3； Xaa6是選自芳族L-α-胺基酸和雜芳族L-α-胺基酸所組成群組的胺基酸； Xaa7是式(IX)的胺基硫醇或胺基酸的殘基， 其中： R 7a是-CO-、-COOH、-CONH 2、-CH 2-OH、-(CO)-NH-R 7b、-(CO)-(NR 7c)-R 7b或H，其中R 7b和R 7c各自且獨立地是(C 1-C 4)烷基，以及 t是1或2； Yc是式(X)的結構， 其在形成兩個硫醚鍵聯的情況下連接Xaa1的S原子和Xaa7的S原子，由此形成式(XXI)的環狀結構， 其中： 式(X)中芳族基團的取代模式是鄰位、間位或對位，較佳間位， n=0或1， t=1或2， Y 1是C-H， Y 2是C-R c1， R c1是CH 2-R c2或H，以及 R c2是式(XIId)或(XXIIc)的結構， 其中： u=1， R c4是H， Z是視需要包含連接基的螯合劑；以及 其中該N末端修飾基團A是保護基Abl，其中該保護基Abl是R a1-NH-C(O)-；其中R a1是視需要經至高兩個各自且獨立地各自且獨立地選自以下所組成群組之取代基取代之(C 1-C 8)烷基：OH、F、COOH、(C 3-C 8)環烷基、芳基、雜芳基和(C 3-C 8)雜環，以及其中在(C 1-C 8)烷基中，-CH 2-基之一視需要經-S-或-O-置換。
更具體地，本發明所基於的問題在協力廠商面通過一種化合物得以解決，該化合物包含：包含式(I)的環狀肽和連接於Xaa1的N末端修飾基團A的化合物 其中： 該肽序列是從左至右以N末端至C末端的方向繪製的， Xaa1是式(II)的胺基酸的殘基， 其中： R 1a是-NH-， R 1b是H或CH 3， n=0或1， 該N末端修飾基團A共價連接於Xaa1的氮原子， Xaa1的羰基共價連接於Xaa2的氮， 並且Xaa1的硫原子作為硫醚共價連接於Yc； Xaa2是式(III)、(IV)或(XX)的胺基酸的殘基， 其中： R 2a、R 2b和R 2c各自且獨立地選自(C 1-C 2)烷基和H所組成群組，其中該(C 1-C 2)烷基可以經選自OH、NH 2、鹵素、(C 5-C 7)環烷基所組成群組的取代基取代， p=0、1或2， v=1或2， w=1、2或3，以及 式(IV)的胺基酸在所示的環位置3和4處可以經選自甲基、OH、NH 2和F所組成群組的一個或兩個取代基取代； Xaa3是式(V)或(XX)的胺基酸的殘基， 其中： X 3選自CH 2、CF 2、CH-R 3b、S、O和NH所組成群組， p=1或2， v=1或2， w=1、2或3， R 3a是H、甲基、OH、NH 2或F， R 3b是甲基、OH、NH 2或F； Xaa4是式(VI)的胺基酸的殘基， 其中： R 4a選自H、OH、COOH、CONH 2、X 4和-NH-CO-X 4所組成群組，其中X 4選自(C 1-C 6)烷基、(C 5-C 6)芳基和(C 5-C 6)雜芳基所組成群組，並且X 4可以經選自甲基、CONH 2、鹵素、NH 2和OH所組成群組的一個或兩個取代基取代； q=1、2或3，其中視需要地，該1個、2個或3個CH 2-基團的一個或兩個氫各自且個別地經甲基、乙基、(C 5-C 6)芳基或(C 5-C 6)雜芳基取代， R 4b是甲基或H； Xaa5是結構(VII)的胺基酸的殘基， 其中： R 5選自OH和NH 2群組，以及 r=1、2或3； Xaa6是選自芳族L-α-胺基酸和雜芳族L-α-胺基酸所組成群組的胺基酸； Xaa7是式(IX)的胺基硫醇或胺基酸的殘基， 其中： R 7a是-CO-、-COOH、-CONH 2、-CH 2-OH、-(CO)-NH-R 7b、-(CO)-(NR 7c)-R 7b或H，其中R 7b和R 7c各自且獨立地是(C 1-C 4)烷基，以及 t是1或2； Yc是式(X)的結構， 其在形成兩個硫醚鍵聯的情況下連接Xaa1的S原子和Xaa7的S原子，由此形成式(XXI)的環狀結構， 其中： 式(X)中芳族基團的取代模式是間位， n=0或1， t=1或2， Y 1是C-H或N， Y 2是C-R c1， R c1為H； 其中該N末端修飾基團A是胺基酸Aaa， 其中： 胺基酸Aaa是結構(XIV)的L-胺基酸殘基： 其中： R a2選自(C 1-C 6)烷基和修飾的(C 1-C 6)烷基所組成群組， 其中在修飾的(C 1-C 6)烷基中，1個-CH 2-基團經-S-或 -O-置換， 胺基酸Aaa共價連接於連接基，其中該連接基共價連接於螯合劑Z，其中該連接基由(a)第一連接基或(b)第一連接基和第二連接基所組成，其中 如果該連接基由第一連接基所組成，則該第一連接基共價連接於該螯合劑和該胺基酸Aaa，以及 如果該第一連接基由第一連接基和第二連接基所組成，則該第一連接基共價連接於該胺基酸Aaa和共價連接於該第二連接基，而該第二連接基共價連接於該螯合劑， 該第一連接基選自Ttds和PEG6所組成群組，較佳該第一連接基是Ttds， 該第二連接基選自PPAc和PEG6所組成群組，較佳該第二連接基是PPAc。
更具體地，本發明所基於的問題在第四方面通過一種化合物得以解決，該化合物包含：包含式(I)的環狀肽和連接於Xaa1的N末端修飾基團A的化合物 其中： 該肽序列是從左至右以N末端至C末端的方向繪製的， Xaa1是式(II)的胺基酸的殘基， 其中： R 1a是-NH-， R 1b是H或CH 3， n=0或1， N末端修飾基團A共價連接於Xaa1的氮原子， Xaa1的羰基共價連接於Xaa2的氮， 並且Xaa1的硫原子作為硫醚共價連接於Yc； Xaa2是式(III)、(IV)或(XX)的胺基酸的殘基， 其中： R 2a、R 2b和R 2c各自且獨立地選自(C 1-C 2)烷基和H所組成群組，其中該(C 1-C 2)烷基可以經選自OH、NH 2、鹵素、(C 5-C 7)環烷基所組成群組的取代基取代， p=0、1或2， v=1或2， w=1、2或3，以及 式(IV)的胺基酸在所示的環位置3和4處可以經選自甲基、OH、NH 2和F所組成群組的一個或兩個取代基取代； Xaa3是式(V)或(XX)的胺基酸的殘基， 其中： X 3選自CH 2、CF 2、CH-R 3b、S、O和NH所組成群組， p=1或2， v=1或2， w=1、2或3， R 3a是H、甲基、OH、NH 2或F， R 3b是甲基、OH、NH 2或F； Xaa4是式(VI)的胺基酸的殘基， 其中： R 4a選自H、OH、COOH、CONH 2、X 4和-NH-CO-X 4所組成群組，其中X 4選自(C 1-C 6)烷基、(C 5-C 6)芳基和(C 5-C 6)雜芳基所組成群組，並且X 4可以經選自甲基、CONH 2、鹵素、NH 2和OH所組成群組的一個或兩個取代基取代； q=1、2或3，其中視需要地，該1個、2個或3個CH 2-基團的一個或兩個氫各自且個別地經甲基、乙基、(C 5-C 6)芳基或(C 5-C 6)雜芳基取代， R 4b是甲基或H； Xaa5是結構(VII)的胺基酸的殘基， 其中： R 5選自OH和NH 2群組，以及 r=1、2或3； Xaa6是選自芳族L-α-胺基酸和雜芳族L-α-胺基酸所組成群組的胺基酸； Xaa7是式(IX)的胺基硫醇或胺基酸的殘基， 其中： R 7a是-CO-、-COOH、-CONH 2、-CH 2-OH、-(CO)-NH-R 7b、-(CO)-(NR 7c)-R 7b或H，其中R 7b和R 7c各自且獨立地是(C 1-C 4)烷基，以及 t是1或2； Yc是式(X)的結構， 其在形成兩個硫醚鍵聯的情況下連接Xaa1的S原子和Xaa7的S原子，由此形成式(XXI)的環狀結構， 其中： 式(X)中芳族基團的取代模式是間位， n=0或1， t=1或2， Y 1是C-H， Y 2是C-R c1， R c1是CH 2-R c2，以及 R c2是式(XIId)的結構， ， 其中： u=1、2、3、4、5或6，較佳u=1， R c4是H或甲基， Z是視需要包含連接基的螯合劑，以及 其中該N末端修飾基團A是保護基Abl，其中該保護基Abl選自R a11-C(O)-所組成群組；其中R a11是C 4烷基或C 5烷基，其中個別地且獨立地在C 4烷基和C 5烷基之各個和任一個中，-CH 2-基之一視需要經-S-或-O-置換。
更特別地，本發明所基於的問題在第五方面通過根據第一方面、第二方面、協力廠商面、和第四方面的化合物，包括其任何實施方案的化合物，用於疾病的診斷的方法的用途，而得以解決。
更特別地，本發明所基於的問題在第六方面通過根據第一方面、第二方面、協力廠商面、和第四方面的化合物，包括其任何實施方案的化合物，用於疾病的治療的方法的用途，而得以解決。
更具體地，本發明所基於的問題在第七方面通過根據第一方面、第二方面、協力廠商面、和第四方面的化合物，包括其任何實施方案的化合物，用於鑒定個體的方法的用途，而得以解決，其中該個體對疾病的治療可能有反應或可能沒有反應，其中該鑒定個體的方法包含使用根據第一方面、第二方面、協力廠商面、和第四方面的化合物，包括其任何實施方案的化合物進行診斷的方法。
更具體地，本發明所基於的問題在第八方面通過根據第一方面、第二方面、協力廠商面、和第四方面的化合物，包括其任何實施方案的化合物，用於從一群個體選擇個體的方法的用途，而得以解決，其中該個體對疾病的治療可能有反應或可能沒有反應，其中該從一群個體選擇個體的方法包含使用根據第一方面、第二方面、協力廠商面、和第四方面的化合物，包括其任何實施方案的化合物進行診斷的方法。
更具體地，本發明所基於的問題在第九方面通過根據第一方面、第二方面、協力廠商面、和第四方面的化合物，包括其任何實施方案的化合物，用於將一群個體分層為對於疾病的治療可能有反應的個體以及分層為對於疾病的治療可能沒有反應的個體的方法的用途，而得以解決，其中該將一群個體分層的方法包含使用根據第一方面、第二方面、協力廠商面、和第四方面的化合物，包括其任何實施方案的化合物進行診斷的方法。
更特別地，本發明所基於的問題在第十方面通過一種組成物，較佳藥物組成物而得以解決，其中該組成物包含根據第一方面、第二方面、協力廠商面、和第四方面的化合物，包括其任何實施方案的化合物；以及藥學上可接受的賦形劑。
更特別地，本發明所基於的問題在第十一方面通過一種個體疾病的診斷的方法而得以解決，其中該方法包含向該個體投予診斷有效量的根據第一方面、第二方面、協力廠商面、和第四方面的化合物，包括其任何實施方案的化合物。
更特別地，本發明所基於的問題在第十二方面通過一種個體疾病的治療的方法而得以解決，其中該方法包含向該個體投予治療有效量的根據第一方面、第二方面、協力廠商面、和第四方面的化合物，包括其任何實施方案的化合物。
更特別地，本發明所基於的問題在第十三方面通過一種試劑盒而得以解決，該試劑盒包含根據第一方面、第二方面、協力廠商面、和第四方面的化合物，包括其任何實施方案的化合物；一種或多種視需要的賦形劑和視需要的一種或多種裝置，從而該裝置選自進行標記裝置、純化裝置、進行操作裝置、放射防護裝置、分析裝置或投予裝置。
本技術領域具有通常知識者會認識到，本發明的一種或該化合物是本文公開的任何化合物，包括但不限於任何上述實施方案和任何以下實施方案中描述的任何化合物。
本技術領域具有通常知識者會認識到，本發明的一種或該方法是本文公開的任何方法，包括但不限於任何上述實施方案和任何以下實施方案中描述的任何方法。
本技術領域具有通常知識者會認識到，本發明的一種或該組成物是本文公開的任何組成物，包括但不限於任何上述實施方案和任何以下實施方案中描述的任何組成物。
本技術領域具有通常知識者會認識到，本發明的一種或該試劑盒是本文公開的任何試劑盒，包括但不限於任何上述實施方案和任何以下實施方案中描述的任何試劑盒。
應認識到，結合本發明，本發明的任何方面的的任何實施方案也可以是本發明的任何其他方面的實施方案，包括其任何實施方案。
本發明基於本發明人的驚人發現，即本發明的化合物，且更具體是其環狀肽，提供包含這種環狀肽的化合物與纖維母細胞活化蛋白(FAP)的高度專一性結合，因為迄今為止尚未描述具有奈米莫耳濃度親和性的基於FAP專一性環狀肽的抑制劑。
此外，本發明是基於以下令人驚訝的發現：螯合劑可以直接或間接地(即使用連接基)在三個不同位置連接於該環狀肽。第一位置是具有式(X)結構的Yc，其連接Xaa1的S原子和Xaa7的S原子從而形成兩個硫醚鍵聯，第二位置是連接於式(I)的環狀肽的Xaa1的Aaa，而第三位置是連接於Xaa7的胺基酸或肽。令人驚訝的是，此類螯合劑的連接不顯著影響本發明化合物與FAP的結合以及分別地，本發明化合物對FAP的抑制特性。在一個實施方案中，本發明涉及式(I)的環狀肽，其中螯合劑(Z基團)僅連接在如上定義的第一、第二或第三位置中的一個。也在本發明範圍內的是該螯合劑在如上定義的第一、第二和第三位置的任何組合處與式(I)的環狀肽連接。更具體地，本發明還涉及其中Z基團連接於如上定義的第一和第二位置的式(I)化合物，其中Z基團連接於如上定義的第一和第三位置的式(I)化合物，其中Z基團連接於如上定義的第二和第三位置的式(I)化合物，以及其中Z基團連接於如上定義的第一、第二和第三位置的式(I)化合物。包含兩個或三個Z基團的這些化合物可以在本文公開的本發明的任何實施方案中實現。
最後，本發明人發現本發明的化合物在血漿中驚人地穩定，而且驚人地有用於作為顯像劑以及有效地縮小腫瘤。
如本文較佳使用的表述烷基各自且個別地指飽和的直鏈或支鏈的烴基，且通常伴隨指定其可含有的碳原子數目的修飾語。例如，表述(C 1-C 6)烷基各自且個別地指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、1-甲基-丁基、1-乙基-丙基、3-甲基-丁基、1,2-二甲基-丙基、2-甲基-丁基、1,1-二甲基-丙基、2,2-二甲基丙基、正己基、1,1-二甲基-丁基中的任一者以及含有六個飽和碳原子的烷基的任何其他異構體。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，(C 1-C 2)烷基各自且個別地指甲基和乙基中任一者。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，(C 1-C 3)烷基各自且個別地指甲基、乙基、正丙基和異丙基中任一者。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，(C 1-C 4)烷基各自且個別地指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基和三級丁基中任一者。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，(C 1-C 6)烷基各自且個別地指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、2-戊基、2-甲基-丁基、3-甲基-丁基、3-戊基、3-甲基-丁-2-基、2-甲基-丁-2-基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、2-甲基-戊基、3-甲基-戊基、4-甲基-戊基、3-己基、2-乙基-丁基、2-甲基-戊-2-基、2,2-二甲基-丁基、3,3-二甲基-丁基、3-甲基-戊-2-基、4-甲基-戊-2-基、2,3-二甲基-丁基、3-甲基-戊-3-基、2-甲基-戊-3-基、2,3-二甲基-丁-2-基和3,3-二甲基-丁-2-基中任一者。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，(C 1-C 8)烷基是指具有1至8個碳原子的飽和或不飽和的直鏈或支鏈烴基。代表性的(C 1-C 8)烷基包括但並不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、2-戊基、2-甲基-丁基、3-甲基-丁基、3-戊基、3-甲基-丁-2-基、2-甲基-丁-2-基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、2-甲基-戊基、3-甲基-戊基、4-甲基-戊基、3-己基、2-乙基-丁基、2-甲基-戊-2-基、2,2-二甲基-丁基、3,3-二甲基-丁基、3-甲基-戊-2-基、4-甲基-戊-2-基、2,3-二甲基-丁基、3-甲基-戊-3-基、2-甲基-戊-3-基、2,3-二甲基-丁-2-基、3,3-二甲基-丁-2-基、正庚基、2-庚基、2-甲基-己基、3-甲基-己基、4-甲基-己基、5-甲基-己基、3-庚基、2-乙基-戊基、3-乙基-戊基、4-庚基、2-甲基-己-2-基、2,2-二甲基-戊基、3,3-二甲基-戊基、4,4-二甲基-戊基、3-甲基-己-2-基、4-甲基-己-2-基、5-甲基-己-2-基、2,3-二甲基-戊基、2,4-二甲基-戊基、3,4-二甲基-戊基、3-甲基-己-3-基、2-乙基-2-甲基-丁基、4-甲基-己-3-基、5-甲基-己-3-基、2-乙基-3-甲基-丁基、2,3-二甲基-戊-2-基、2,4-二甲基-戊-2-基、3,3-二甲基-戊-2-基、4,4-二甲基-戊-2-基、2,2,3-三甲基-丁基、2,3,3-三甲基-丁基、2,3,3-三甲基-丁-2-基、正辛基、2-辛基、2-甲基-庚基、3-甲基-庚基、4-甲基-庚基、5-甲基-庚基、6-甲基-庚基、3-辛基、2-乙基-己基、3-乙基-己基、4-乙基-己基、4-辛基、2-丙基-戊基、2-甲基-庚-2-基、2,2-二甲基-己基、3,3-二甲基-己基、4,4-二甲基-己基、5,5-二甲基-己基、3-甲基-庚-2-基、4-甲基-庚-2-基、5-甲基-庚-2-基、6-甲基-庚-2-基、2,3-二甲基-己-1-基、2,4-二甲基-己-1-基、2,5-二甲基-己-1-基、3,4-二甲基-己-1-基、3,5-二甲基-己-1-基、3,5-二甲基-己-1-基、3-甲基-庚-3-基、2-乙基-2-甲基-1-基、3-乙基-3-甲基-1-基、4-甲基-庚-3-基、5-甲基-庚-3-基、6-甲基-庚-3-基、2-乙基-3-甲基-戊基、2-乙基-4-甲基-戊基、3-乙基-4-甲基-戊基、2,3-二甲基-己-2-基、2,4-二甲基-己-2-基、2,5-二甲基-己-2-基、3,3-二甲基-己-2-基、3,4-二甲基-己-2-基、3,5-二甲基-己-2-基、4,4-二甲基-己-2-基、4,5-二甲基-己-2-基、5,5-二甲基-己-2-基、2,2,3-三甲基-戊基、2,2,4-三甲基-戊基、2,3,3-三甲基-戊基、2,3,4-三甲基-戊基、2,4,4-三甲基-戊基、3,3,4-三甲基-戊基、3,4,4-三甲基-戊基、2,3,3-三甲基-戊-2-基、2,3,4-三甲基-戊-2-基、2,4,4-三甲基-戊-2-基、3,4,4-三甲基-戊-2-基、2,2,3,3-四甲基-丁基、3,4-二甲基-己-3-基、3,5-二甲基-己-3-基、4,4-二甲基-己-3-基、4,5-二甲基-己-3-基、5,5-二甲基-己-3-基、3-乙基-3-甲基-戊-2-基、3-乙基-4-甲基-戊-2-基、3-乙基-己-3-基、2,2-二乙基-丁基、3-乙基-3-甲基-戊基、4-乙基-己-3-基、5-甲基-庚-3-基、2-乙基-3-甲基-戊基、4-甲基-庚-4-基、3-甲基-庚-4-基、2-甲基-庚-4-基、3-乙基-己-2-基、2-乙基-2-甲基-戊基、2-異丙基-戊基、2,2-二甲基-己-3-基、2,2,4-三甲基-戊-3-基和2-乙基-3-甲基-戊基。(C 1-C 8)烷基可以是未經取代的，或者經一個或多個基團取代，包括但不限於(C 1-C 8)烷基、-O-[(C 1-C 8)烷基]、-芳基、-CO-R’、-O-CO-R’、-CO-OR’、  -CO-NH 2、-CO-NHR’、-CO-NR’ 2、-NH-CO-R’、-SO 2-R’、-SO-R’、-OH、-鹵素、-N 3、-NH 2、-NHR’、-NR’ 2和-CN；其中每個R’獨立地選自-(C 1-C 8)烷基和芳基。
如本文較佳使用的表述伸烷基是指飽和的直鏈或支鏈烴基，其中指定了兩個取代點。其中兩個取代點彼此相距最大的簡單烷基鏈，像是甲烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基和戊烷-1,5-二基也稱為亞甲基(其也稱為甲烷-1,1-二基)、伸乙基(其也稱為乙烷-1,2-二基)、伸丙基(其也稱作丙烷-1,3-二基)、伸丁基(其也稱作丁烷-1,4-二基)和伸戊基(其也稱作戊烷-1,5-二基)。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，(C 1-C 10)伸烷基各自且個別地指亞甲基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,2-二基、2-甲基-丙烷-1,2-二基、2-甲基-丙烷-1,3-二基、戊烷-1,5-二基、戊烷-1,4-二基、戊烷-1,3-二基、戊烷-1,2-二基、戊烷-2,3-二基、戊烷-2,4-二基、具有5個碳原子的任何其他異構體、己烷-1,6-二基、具有6個碳原子的任何其他異構體、庚烷-1,7-二基、具有7個碳原子的任何其他異構體、辛烷-1,8-二基、具有8個碳原子的任何其他異構體、壬烷-1,9-二基、具有9個碳原子的任何其他異構體、癸烷-1,10-二基和具有10個碳原子的任何其他異構體中的任一者，較佳(C 1-C 10)伸烷基各自且個別地指亞甲基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基、己烷-1,6-二基、庚烷-1,7-二基、辛烷-1,8-二基、壬烷-1,9-二基和癸烷-1,10-二基中的任一者。(C 1-C 10)伸烷基可以是未經取代的，或者經一個或多個基團取代，包括但不限於(C 1-C 8)烷基、-O-[(C 1-C 8)烷基]、-芳基、-CO-R’、-O-CO-R’、-CO-OR’、-CO-NH 2、-CO-NHR’、-CO-NR’ 2、-NH-CO-R’、-SO 2-R’、-SO-R’、-OH、-鹵素、-N 3、-NH 2、-NHR’、-NR’ 2和-CN；其中每個R’獨立地選自-(C 1-C 8)烷基和芳基。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，(C 3-C 8)環烷基各自且個別地指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基中的任一者。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，(C 5-C 7)環烷基各自且個別地指環戊基、環己基和環庚基中的任一者。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，(C 3-C 8)碳環是指3、4、5、6、7或8元飽和或不飽和非芳族碳環。代表性的(C3-C8)碳環包括但不限於-環丙基、-環丁基、-環戊基、-環戊二烯基、-環己基、-環己烯基、-1,3-環己二烯基、-1,4-環己二烯基、-環庚基、-1,3-環庚二烯基、-1,3,5-環庚三烯基、-環辛基和-環辛二烯基中的任一者。(C 3-C 8)碳環可以是未經取代的，或者經一個或多個基團取代，包括但不限於(C 1-C 8)烷基、-O-[(C 1-C 8)烷基]、 -芳基、-CO-R’、-O-CO-R’、-CO-OR’、-CO-NH 2、-CO-NHR’、-CO-NR’ 2、-NH-CO-R’、-SO 2-R’、-SO-R’、-OH、-鹵素、-N 3、-NH 2、-NHR’、-NR’ 2和-CN；其中每個R’獨立地選自-(C 1-C 8)烷基和芳基。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，(C3-C8)碳環基(carbocyclo)是指如上定義的(C3-C8)碳環基團，其中一個碳環基氫原子經鍵置換。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，“芳基”是指碳環芳族基團。芳基的實例包括但不限於苯基、萘基和蒽基。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，(C 5-C 6)芳基是指包含5或6個碳原子的碳環芳族基團。碳環芳族基團可以是未經取代的，或者經一個或多個基團取代，包括但不限於(C 1-C 8)烷基、-O-[(C 1-C 8)烷基]、-芳基、-CO-R’、-O-CO-R’、-CO-OR’、-CO-NH 2、-CO-NHR’、-CO-NR’ 2、-NH-CO-R’、-SO 2-R’、-SO-R’、-OH、-鹵素、-N 3、-NH 2、-NHR’、-NR’ 2和-CN；其中每個R’獨立地選自-(C 1-C 8)烷基和芳基。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，“雜芳基”是指雜環芳族基團。雜芳基的實例包括但不限於呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、苯並噻吩、苯並呋喃和喹啉。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，(C 5-C 6)雜芳基是指由5或6個環原子組成的雜環芳族基團，其中至少一個原子不同於碳，較佳氮、硫或氧。雜環芳族基團可以是未經取代的，或者經一個或多個基團取代，包括但不限於-(C 1-C 8)烷基、-O-[(C 1-C 8)烷基]、-芳基、-CO-R’、-O-CO-R’、-CO-OR’、-CO-NH 2、-CO-NHR’、-CO-NR’ 2、-NH-CO-R’、-SO 2-R’、-SO-R’、-OH、-鹵素、-N 3、-NH 2、-NHR’、-NR’ 2和-CN；其中每個R’獨立地選自-(C 1-C 8)烷基和芳基。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，(C 3-C 8)雜環基(heterocyclo)是指如上定義的(C 3-C 8)雜環基團，其中一個碳環基團氫原子經鍵置換。(C 3-C 8)雜環基可以是未經取代的，或者經至多六個基團取代，包括但不限於(C 1-C 8)烷基、-O-[(C 1-C 8)烷基]、-芳基、-CO-R’、-O-CO-R’、-CO-OR’、-CO-NH 2、-CO-NHR’、-CO-NR’ 2、-NH-CO-R’、-SO 2-R’、-SO-R’、-OH、-鹵素、-N 3、-NH 2、-NHR’、-NR’ 2和-CN；其中每個R’獨立地選自-(C 1-C 8)烷基和芳基。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，伸芳基是指具有兩個共價鍵的芳基基團並且可以是鄰位、間位、或對位構型，如以下結構所示： 其中苯基可以是未經取代的，或者經四個基團取代，包括但不限於(C 1-C 8)烷基、-O-[(C 1-C 8)烷基]、-芳基、  -CO-R’、-O-CO-R’、-CO-OR’、-CO-NH 2、-CO-NHR’、  -CO-NR’ 2、-NH-CO-R’、-SO 2-R’、-SO-R’、-OH、-鹵素、-N 3、-NH 2、-NHR’、-NR’ 2和-CN；其中每個R’獨立地選自-(C 1-C 8)烷基和芳基。
在各個和任一個方面，包括其任何實施方案，的一實施方案中，任何可以被氧化的S原子，較佳硫醚基團的S原子，是以-S-、-S(O)-或-S(O2)-或其混合物的形式存在。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，在本說明書，包括申請專利範圍中的任何結構式或任何段落中未指定原子質量數的原子是未指定的同位素組成物、天然存在的同位素混合物或個別的同位素。這特別適用於碳、氧、氮、硫、磷、鹵素和金屬原子，包括但不限於C、O、N、S、F、P、Cl、Br、At、Sc、Cr、Mn、Co、Fe、Cu、Ga、Sr、Zr、Y、Mo、Tc、Ru、Rh、Pd、Pt、Ag、In、Sb、Sn、Te、I、Pr、Pm、Dy、Sm、Gd、Tb、Ho、Dy、Er、Yb、Tm、Lu、Sn、Re、Rd、Os、Ir、Au、Pb、Bi、Po、Fr、Ra、Ac、Th和Fm。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，螯合劑是能形成螯合物的化合物，從而螯合物是化合物，較佳其中金屬或具有電子間隙或孤對電子的部分參與環形成的環狀化合物。更佳地，螯合劑是這類化合物，其中單個配體在中心原子處佔據多於一個的配位點。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，診斷活性化合物是適於或有用於疾病的診斷的化合物。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，診斷劑或診斷活性劑是適於或有用於疾病的診斷的化合物。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，治療活性化合物是適於或有用於疾病的治療的化合物。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，治療劑或治療活性劑是適於或有用於疾病的治療的化合物。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，治療診斷學活性化合物是適於或有用於疾病的診斷和療法的化合物。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，治療診斷學劑或治療診斷學活性劑是適於或有用於疾病的診斷和療法的化合物。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，治療診斷學是組合的疾病診斷和療法的方法；較佳地，用於治療診斷學之組合的診斷和治療活性化合物是放射標記的。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，疾病的治療是疾病的治療和/或預防。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，涉及FAP的疾病是下述疾病：其中表達(較佳以上調方式表達)FAP的細胞(包括但不限於纖維母細胞)以及表達FAP或者含有或包含較佳以上調方式表達FAP的細胞(例如纖維母細胞)的組織分別是疾病和/或疾病的症狀的原因或該原因，或者是疾病潛在病理學的一部分。較佳的表達FAP的細胞是癌症相關纖維母細胞(CAF)。在該疾病的一實施方案中，較佳當與疾病的治療、處理和/或療法結合使用時，分別影響該細胞、該組織和病理學導致疾病和/或疾病症狀的治癒、治療或改善。在該疾病的一實施方案中，較佳當與疾病的診斷和/或進行診斷組合使用時，對表達FAP的細胞和/或表達FAP的組織進行標記允許將該細胞和/或該組織與健康的或不表達FAP的細胞和/或健康的或不表達FAP的組織加以區別或區分。更佳地，這種區別或區分分別形成該診斷和進行診斷的基礎。在其的一實施方案中，進行標記是指可檢測標記與表達FAP的細胞和/或表達FAP的組織或含有這種表達FAP的細胞的組織直接或間接的相互作用；更佳地，這種相互作用涉及或基於該標記或帶有這種標記的化合物與FAP的相互作用。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，靶細胞是其係表達FAP並且是疾病和/或疾病症狀的原因，或者是疾病潛在病理學的一部分的細胞。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，非靶細胞是其不表達FAP和/或不是疾病和/或疾病症狀的原因，或者不是疾病潛在病理學的一部分的細胞。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，瘤是細胞的異常新生長。瘤中的細胞比正常細胞更快生長，如果不治療則會繼續生長。瘤可以是良性的或惡性的。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，腫瘤是團塊病變，其可以是良性的或惡性的。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，癌症是惡性瘤。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，鍵聯是兩個獨立部分的兩個原子的連接。較佳的鍵聯是一化學鍵或多個化學鍵。更佳地，化學鍵是一共價鍵或多個化學鍵。最佳地，鍵聯是共價鍵或配位鍵。如本文較佳使用的，配位鍵的一實施方案是當金屬被螯合劑鍵結時實現的鍵或一群鍵。根據連接的原子類型及他們的原子環境，產生不同類型的鍵聯。這些鍵聯類型由該鍵聯產生的原子排列類型定義。例如，包含胺的部分與包含羧酸的部分的連接導致稱為醯胺的鍵聯(其也稱為醯胺鍵聯，-CO-N-，-N-CO-)。本技術領域具有通常知識者會認識到，這個和以下產生鍵聯的實例僅是典型實例，決不限制本申請案的範圍。本技術領域具有通常知識者會認識到，包含異硫氰酸酯的部分與包含胺的部分的連接產生硫脲(其也稱為硫脲鍵聯，-N-CS-N-)，而包含C原子的部分與包含硫醇基團 (-C-SH)的部分的連接產生硫醚(其也稱為硫醚鍵聯，-C-S-C-)。較佳與本發明的螯合劑和連接基聯合使用的鍵聯及它們的原子排列的特徵類型的非限制性清單在表2中給出。
在本發明的一些實施方案中用於在螯合劑和連接基之間或者直接在螯合劑與本發明的化合物之間形成鍵聯的反應性基團的實例總結在表3中。然而，本技術領域具有通常知識者會理解，在用於形成本發明共軛物的實施方案中可被實現的鍵聯既不限於表3中的鍵聯之一，也不限於形成這種鍵聯的反應性基團。 表3
第一反應性基團 第二反應性基團 鍵聯(類型)
胺基 羧酸 醯胺
胺基 活化的羧酸 醯胺
羧酸 胺基 醯胺
巰基 邁克爾受體(例如馬來醯亞胺) 硫醚
溴 巰基 硫醚
異硫氰酸酯 胺基 硫脲
羥基 羧酸 酯
疊氮化物 炔烴 三唑
巰基 巰基 二硫化物
巰基 2-吡啶-二硫化物 二硫化物
異氰酸酯 胺基 胺基甲酸酯
溴 羥基 醚
以下是用於或適於在本發明共軛物的實施方案中使用的部分或結構之間形成鍵聯的反應性基團和官能團：
一級胺基或二級胺基、羧酸、活化的羧酸、氯、溴、碘、巰基、羥基、磺酸、活化的磺酸、磺酸酯如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯、邁克爾受體、應變烯烴(strained alkene)如反式環辛烯、異氰酸酯、異硫氰酸酯、疊氮化物、炔烴和四嗪。
如本文較佳使用的，術語“活化的羧酸”是指具有通式-CO-X的羧酸基團，其中X是離去基團。例如，羧酸基團的活化形式可包括但不限於醯氯、對稱或不對稱酸酐、和酯。在一些實施方案中，活化的羧酸基團是具有五氟苯酚、硝基苯酚、苯並三唑、氮雜苯並三唑、苯硫酚或N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)作為離去基團的酯。
如本文較佳使用的，術語“活化的磺酸”是指具有通式-SO 2-X的磺酸基團，其中X是離去基團。例如，磺酸的活化形式可包括但不限於磺醯氯或磺酸酐。在一些實施方案中，活化的磺酸基團是具有氯作為離去基團的磺醯氯。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，術語“介導鍵聯”是指建立一個鍵聯或一種類型的鍵聯，較佳兩個部分之間的鍵聯。在較佳的實施方案中，所述鍵聯和鍵聯的類型如本文所定義。
在本申請案中提到由較低整數和較高整數表示的範圍(例如1至4)，此類範圍表示所述較低整數、所述較高整數以及所述較低整數和所述較高整數之間的任何整數。到這種程度上，所述範圍實際上是所述整數的個體化公開。在所述實例中，1至4的範圍因此意味著1、2、3和4。
本發明的化合物通常含有如本文所提供的胺基酸序列。常規的胺基酸(也稱為天然胺基酸)是根據其標準的三字母代碼和一個字母縮寫進行識別，如表4所示。 表4：常規胺基酸及其縮寫
胺基酸 3個字母 的縮寫 1個字母 的縮寫
丙胺酸 Ala A
精胺酸 Arg R
天冬醯胺 Asn N
天冬胺酸 Asp D
半胱胺酸 Cys C
麩胺酸 Glu E
麩醯胺酸 Gln Q
甘胺酸 Gly G
組胺酸 His H
異白胺酸 Ile I
白胺酸 Leu L
離胺酸 Lys K
甲硫胺酸 Met M
苯丙胺酸 Phe F
脯胺酸 Pro P
絲胺酸 Ser S
蘇胺酸 Thr T
色胺酸 Trp W
酪胺酸 Tyr Y
纈胺酸 Val V
非常規胺基酸(也稱為非天然胺基酸)是包含胺基和羧基而且不是常規胺基酸的任何類型的非低聚化合物。
用於構建本發明化合物的非常規胺基酸和其他建築塊的實例根據表5中其縮寫或名稱進行識別。一些建築塊的結構用將所述建築塊引入肽的示例性反應試劑(例如羧酸樣)描繪，或者這些建築塊以完全連接到另一結構例如肽或胺基酸的殘基示出。胺基酸的結構顯示為明確的胺基酸，而不是胺基酸殘基(它們以此方式在執行後呈現在肽序列中)。為清楚起見，還示出了由多於一個部分組成的一些較大的化學部分。
本技術領域具有通常知識者會理解，本文提供的肽的胺基酸序列以典型的肽序列格式描述。例如，常規胺基酸的三個字母代碼、或非常規胺基酸的代碼、或其他建築塊的縮寫表示所述胺基酸或建築塊在肽序列中的特定位置存在。每個胺基酸或建築塊的代碼通過連字號(通常代表醯胺鍵聯)連接於序列中下一個和/或前一個胺基酸或建築塊的代碼。
在胺基酸含有多於一個胺基和/或羧基的情況中，這個胺基酸的所有方向原則上都是可能的，但在α-胺基酸中，較佳利用α-胺基和α-羧基，其他較佳方向是明確指定的。
對於胺基酸，在其縮寫中，第一個字母表示C-α-原子的立體化學(如果適用)。例如，大寫的首字母表示肽序列中存在L型胺基酸，而小寫的首字母表示肽序列中存在D型的相應胺基酸。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，芳族L-α-胺基酸是包含芳基基團的任何種類的L-α-胺基酸。
在一實施方案中以及如本文較佳使用的，雜芳族L-α-胺基酸是包含雜芳基的任何種類的L-α-胺基酸。
本技術領域具有通常知識者會認識到，如果本文公開的化合物中存在立體中心，則不論這種立體中心是胺基酸部分的一部分還是本發明化合物的任何其他部分(part)或部分(moiety)。因此，本發明包括可能的立體異構體二者而且不僅包括外消旋化合物，還包括單獨的對映異構體和/或非對映異構體。當希望化合物是單一對映體或非對映體時，其可以通過立體定向合成或通過拆分最終產物或任何方便的中間體來獲得。最終產物、中間體或起始材料的拆分均可以通過本領域已知的任何合適的方法進行。參見例如E. L. Eliel、S. H. Wilen和L. N. Mander的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley-lnterscience, 1994)。
在本申請案中，為了方便起見，在某些情況下，化合物的結構式表示某種異構體，但本發明包括所有異構體，如幾何異構體、基於不對稱碳的旋光異構體、立體異構體、互變異構體等。在本申請案中，為了方便起見，在某些情況下，化合物的結構式表示某種異構體，但本發明包括所有異構體，如幾何異構體、基於不對稱碳的旋光異構體、立體異構體、互變異構體等。
除非有相反說明，否則胺基酸序列在本文中以N末端至C末端方向呈現。
構成本發明的肽的胺基酸的衍生物可以如表6所示。在任何實施方案中，本發明的化合物的一個或多個胺基酸被相應的較佳胺基酸的衍生物取代。 表 6：本發明化合物中包含的較佳胺基酸的衍生物示例
胺基酸 示例的衍生物
Ala Aib，Bal，Abu，Gly，Nva，Nle
Cys Hcy，Nmc
Asp Glu，Asn，Gln，Cya
Glu Asp，Asn，Gln，Cya，高麩胺酸，γ-羥基-麩胺酸，
Phe Hfe，Phg，Bhf，Thi，Bta，溴苯丙胺酸，碘苯丙胺酸，氯苯丙胺酸，甲基苯丙胺酸，硝基苯丙胺酸，Tyr，Trp，萘基丙胺酸，三氟甲基苯丙胺酸
Gly Ala，ala，Nmg
Nmg Pro，Ala，ala，Gly，Nma，nma
His 1-甲基組胺酸，3-甲基組胺酸，Thi
Ile Leu，Val，Hle，Nva，Nle，Chg
Lys Arg，Dab，Dap，Har，Egd，Omr，Hci，Cit
Leu Ile，Val，Hle，Nle，Nva，Moo
Met Ile，Val，Hle，Nle，Nva，Moo
Nle Ile，Val，Hle，Met，Nva，Moo
Asn Asp，Glu，Gln，Cya，Thr
Pro Aze，Pip，Hyp，Tfp，Cfp，Dmp，Tap，H3p，4Ap，Cpp，Hym，Chy，Dfp
Gln Asp，Asn，Glu，Cya，Thr，Hse
Arg Arg，Dab，Dap，Har，Egd，Omr，Hci，Cit
Ser Thr，Hse，別蘇胺酸
Thr Ser，高蘇胺酸，別蘇胺酸
Val Leu，Ile，Hle，Nva，Nle
Trp Hfe，Phg，Bhf，Thi，Bta，溴苯丙胺酸，碘苯丙胺酸，氯苯丙胺酸，甲基苯丙胺酸，硝基苯丙胺酸，Tyr，Trp，萘基丙胺酸，三氟甲基苯丙胺酸
Tyr Hfe，Phg，Bhf，Thi，Bta，溴苯丙胺酸，碘苯丙胺酸，氯苯丙胺酸，甲基苯丙胺酸，硝基苯丙胺酸，Tyr，Trp，萘基丙胺酸，三氟甲基苯丙胺酸
線性肽
一般的線性肽通常如下所示從N末端至C末端方向書寫： 其中： 1. Xaax是如表5所示的、在特定序列位置x處的胺基酸或建築塊的縮寫、描述符或符號， 2. NT是N末端基團，例如“H” (遊離N末端胺基的氫)，或特定終止羧酸的縮寫(如“Ac”表示乙酸)，或通過連字號連接於N末端胺基酸代碼(Xaa1)的其他化學基團或化學基團的結構式，以及 3. CT是C末端基團，其通常是“OH”或“NH 2” (作為末端羧酸或醯胺)或通過連字號連接於C末端胺基酸代碼(Xaan)的特定終止胺的縮寫。 具有由特定建築塊或肽修飾的側鏈的支鏈肽
一般的線性支鏈肽是如下所示從N末端至C末端方向書寫的： 其中線性肽的描述中的陳述1至3適用於說明該支鏈肽主鏈中Xaax、NT和CT。
分支的位置由Xaax縮寫後面的括弧指定。分支通常出現在離胺酸(Lys)殘基(或類似物)處，這意味著分支是通過醯胺鍵連接於離胺酸的側鏈ε-胺基官能團。
括弧中的內容描述了肽分支“ NT - Xab1 - Xab2-…….Xabn”的序列/結構。其中： 1. Xabx是表3所示的、在分支的特定序列位置x處的胺基酸或建築塊的縮寫、描述符或符號， 2. NT是N末端基團，例如特定終止羧酸的縮寫(如“Ac”表示乙酸)，或通過連字號連接於N末端胺基酸代碼( Xab1)的其他化學基團或化學基團的結構式，以及 3. 分支 Xabn的最後建築塊，其通過其自身羧基官能團與這個離胺酸的側鏈胺基官能團(或相似殘基)形成醯胺鍵，將分支與主鏈連接。 環狀肽
示例性的一般的環狀肽是如下所示從N末端至C末端書寫的： 其中線性肽的描述中的陳述1至3適用於說明該環狀肽主鏈中Xaax、NT和CT。肽環的特徵由方括號指定。 1. 左方括號表示在其側鏈處環開始的建築塊(環起始殘基)，以及 2. 右方括號表示在其側鏈處環終止的建築塊(環終止殘基)。
這兩個殘基之間連接的化學性質是： 1.  醯胺鍵，其中在那些所示的殘基中，一個殘基在其側鏈中含有胺基官能團(例如Lys)，而另一個殘基在其側鏈中含有羧基官能團(例如Glu)，或者 2.  雙硫鍵，其中那些所示的殘基/胺基酸含有巰基部分(例如Cys)。 含有其他環化元件 (Yc) 的環狀肽
從N末端至C末端書寫的一般的展開的環狀肽如下所示： 其中線性肽的描述中的陳述1至3適用於說明該環狀肽主鏈中的Xaax、NT和CT。此外，Yc是環化元件。如在環狀肽的情況中，環的特徵由方括號指定，方括號表示環起始殘基和環終止殘基。
與環起始殘基相鄰的括弧內容指定了在展開的肽環內的環化元件Yc。Yc元件與所述殘基的側鏈相連。此外，Yc元件與環終止殘基的側鏈相連。這些殘基中的任一個與Yc元件之間的鍵聯的化學性質取決於相應胺基酸Xaan的側鏈官能團。如果Xaan的側鏈包含巰基(例如Cys)，則所述鍵是硫醚。
作為非限制性實例，Ac-[Cys(tMeBn(DOTA-PP))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH的結構如下所示： 。
其中： 1.   Ac對應通式中的NT。 2.   Cys、Pro、Pro、Thr、Gln、Phe和Cys對應通式中的Xaa1至Xaa7。 3.   OH對應通式中的CT。 4.   與序列中N末端半胱胺酸相鄰的左方括號(,[‘)表示環在這個殘基處開始(環起始殘基)。 5.   與序列中N末端半胱胺酸相鄰的右方括號(,]‘)表示環在這個殘基處終止(環終止殘基)。 6.   與表示為起始殘基的Cys相鄰的括弧內的tMeBn是指環化元件Yc。其進一步結合於表示為環終止殘基的Cys。Yc元件通過硫醚鍵聯接於所述殘基。 7.   DOTA螯合劑通過PP連接基連接於tMeBn殘基的剩餘連接點。為清楚起見，諸如“Cys(tMeBn(DOTA-PP))”的術語包括在表2中的化學結構清單中。
在本發明的一個實施方案中，胺基酸或肽連接於Xaa7，其中該肽的大部分胺基酸是荷電的或極性的，所述肽的淨電荷為-2、-1、0、+1或+2。
對於肽淨電荷的計算，帶負電荷的胺基酸是在其側鏈中帶有諸如-COOH或-SO 3H的酸性基團的胺基酸，其淨電荷對應於酸性基團的數目，例如Asp或Glu的淨電荷為-1。
對於這種計算，帶正電荷的胺基酸是在其側鏈中帶有諸如胺基或-胍基的鹼性基團的胺基酸，其淨電荷對應於鹼性基團的數目，例如Lys或Arg的淨電荷為+1。
極性胺基酸是在其側鏈中帶有極性基團的胺基酸。極性基團例如是CONH2、OH、F、Cl、CN和雜環，例如組胺酸中的咪唑。
極性胺基酸的淨電荷為0。對於一些含氮雜環，在我們的計算中淨電荷被認為是0，但公認的是根據環境的pH值，其可能會在平衡中質子化，因此在一定程度上帶正電荷。
該肽的大多數(50%或更多)胺基酸是荷電的或極性的。較佳地，正電荷或負電荷有時被極性或非極性胺基酸隔開。
在一些實施方案中，帶負電荷的胺基酸的存在較佳是在Xaa10。
在一些實施方案中，帶正電荷的胺基酸的存在較佳是在Xaa13，較佳Arg和arg。
根據本發明，本發明的化合物可包含Z基團。Z基團包含螯合劑和視需要存在的連接基。如較佳使用的，連接基是將分子的兩個部分分開的元件、部分或結構。在本發明中，連接基基團與螯合劑基團以及Z所連接的本發明化合物的相應部分二者形成共價鍵。連接基基團原則上可以是能與螯合劑基團和本發明化合物的一部分在指定位置形成鍵的任何化學基團。
連接基的一個重要性質或特徵是其將螯合劑和本發明化合物的環狀肽部分隔開。這在環狀肽的靶結合能力被螯合劑的緊密接近損害的情況下尤其重要。然而，其最展開的構象異構體中的總連接基長度不應超過200 Å，較佳不超過150 Å，最較佳不超過100 Å。
在較佳的實施方案中，連接基是-[X]a-，其中a是1至10的整數，每個X是單獨的建築塊，其通過選自包含以下的官能團獨立地連接於其在序列中的相鄰基團(neighbor)：醯胺鍵聯、脲鍵聯、胺基甲酸酯鍵聯、酯鍵聯、醚鍵聯、硫醚鍵聯、磺醯胺鍵聯、三唑和雙硫鍵聯。
X 1與螯合劑-連接以及與X 2(如果存在)連接，或在指定位置與本發明化合物連接。X a與X a-1(如果存在)連接，以及在指定位置與本發明化合物連接。
更佳的連接基基團類型由-[X] a-表示，其中a是1至10的整數，較佳a是1至8、1至6、1至5、1至4或1至3的整數，每個X是單獨的建築塊，其通過選自包含以下的群組的官能團獨立地連接於其在序列中的相鄰基團：醯胺鍵聯、脲鍵聯、胺基甲酸酯鍵聯、酯鍵聯、醚鍵聯、硫醚鍵聯、磺醯胺鍵聯、三唑鍵聯和雙硫鍵聯。
在一個實施方案中，所述建築塊X具有通式(8)， 其中： 片段Lin 2(如果存在)和片段Lin 3(如果存在)各自獨立地選自包含-CO-、-NR 10-、-S-、-CO-NR 10-、-CS-NR 10-、-O-、-琥珀醯亞胺-和-CH 2-CO-NR 10-的群組；條件是Lin 2或Lin 3中至少一個通過碳原子與R 9連接，以及所有含氮片段的氮原子與R 9連接； 其中R 10選自氫和(C 1-C 4)烷基所組成群組； 以及其中R 9選自-(C 1-C 10)伸烷基-、-(C 3-C 8)碳環-、  -伸芳基-、-(C 1-C 10)伸烷基-伸芳基-、-伸芳基-(C 1-C 10)伸烷基-、-(C 1-C 10)伸烷基-伸芳基-(C 1-C 10)伸烷基-、-(C 1-C 10)伸烷基-(C 3-C 8)碳環-、-(C 3-C 8)碳環-(C 1-C 10)伸烷基-、-(C 1-C 10)伸烷基-(C 3-C 8)碳環-(C 1-C 10)伸烷基-、-(C 3-C 8)雜環-、(C 1-C 10)伸烷基-(C 3-C 8)雜環-、-(C 3-C 8)雜環-(C 1-C 10)伸烷基-、-(C 1-C 10)伸烷基-(C 3-C 8)雜環-(C 1-C 10)伸烷基-、-(CH 2CH 2O) r-和-(CH 2) s-(CH 2CH 2O) r-(CH 2) t-； 以及其中： r是來自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的任何整數； s是來自0、1、2、3和4的任何整數；以及 t是來自0、1、2、3和4的任何整數。
較佳地，除了X 1和螯合劑之間的鍵聯之外，所述鍵聯是醯胺鍵聯。更佳地，建築塊X 2至X a獨立地選自包含胺基酸、二羧酸和二胺之群組，各自的鍵聯是醯胺。
在一個實施方案中，建築塊X 2至X a較佳是胺基酸，其中所述胺基酸選自包含常規和非常規胺基酸之群組。在一個實施方案中，胺基酸是選自包含β-胺基酸、γ-胺基酸、δ-胺基酸、ε-胺基酸和ω-胺基酸之群組中的一種。在進一步的實施方案中，胺基酸是環狀胺基酸或線性胺基酸。本技術領域具有通常知識者會理解，在具有立體中心的胺基酸的情況下，所有立體異構形式均可用於建築塊X中。
在一個實施方案中，建築塊X 2至X a較佳是胺基酸，其中所述胺基酸選自包含在胺基與羧基的間距方面不同的胺基酸之群組。這種胺基酸一般可以表示如下：
在本發明範圍內，此類胺基酸不被進一步取代。然而，此類胺基酸被進一步取代也在本發明範圍內；較佳地，此類取代是CO-NH 2和/或Ac-NH-。
可用作建築塊X的這種胺基酸(結構32)的代表是甘胺酸(Gly)、β-丙胺酸(Bal)、γ-胺基丁酸(GABA)、胺基戊酸、胺基己酸以及具有至多10個CH 2基團的同系物。
更佳用作建築塊X的這種胺基酸(結構33)的代表是3-胺基甲基-苯甲酸、4-胺基甲基-苯甲酸、鄰胺苯甲酸、3-胺基苯甲酸和4-胺基苯甲酸。
相關建築塊是通過用COOH置換NH 2而衍生自胺基酸(結構32+33)的二胺，較佳用作建築塊X的是二胺基乙烷、1,3-二胺基丙烷、1,4-二胺基丁烷、1,5-二胺基戊烷、3-胺基甲基苯胺、4-胺基甲基苯胺、1,2-二胺基苯、1,3-二胺基苯和1,4-二胺基苯。
相關建築塊是通過用NH 2置換COOH而衍生自胺基酸(結構32+33)的二羧酸，更佳用作建築塊X的是丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、鄰苯二甲酸、對苯二甲酸、間苯二甲酸以及2, 3或4羧基苯乙酸。
在進一步的實施方案中，所述胺基酸是含有聚醚(較佳作為主鏈)的胺基酸。較佳地，此類聚醚是聚乙二醇並且由最多30個單體單元組成。較佳地，與不包含此類聚醚的胺基酸相比，包含此類聚醚的胺基酸顯示親水性增加。如果併入建築塊X中並最終併入連接基基團[X] a中，則結果通常是親水性增加。這種胺基酸的較佳實施方案描述如下，其中應認識到此類胺基酸可包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氧化乙烯部分：
較佳的含乙二醇的胺基酸是Ttds (N-(3-{2-[2-(3-胺基丙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙基)-琥珀酸)和O2Oc ([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙酸)，其結構式如下：
在較佳的實施方案中，連接基包含選自以下之群組的僅一個特定胺基酸的寡聚體或單體：Ttds、O2Oc、Apac、Gly、Bal、Gab、Mamb、Pamb、Ppac、4Amc、Inp、Sni、Rni、Nmg、Cmp、PEG6、PEG12、PEG-胺基酸，更佳所述連接基是單體的。
在另一個較佳的實施方案中，連接基包含選自Ttds、O2Oc、Apac、Gly、Bal、Gab、Mamb、Pamb、PEG6、PEG12和PEG-胺基酸之群組的一個建築塊X 2，以及另一個建築塊X 1，其直接結合X 2的胺基氮並通過選自如下所組成之群組的鍵聯直接連接於螯合劑：醯胺鍵聯、脲鍵聯、胺基甲酸酯鍵聯、酯鍵聯、醚鍵聯、硫醚鍵聯、磺醯胺、三唑和雙硫鍵聯。在這種情況下，X 1用作銜接子(adaptor)以介導由螯合劑提供的不同種類的連接官能團與胺基酸X 2的氮原子的鍵聯，因為X 1為螯合劑的鍵聯提供相關的互補官能團。
然而，連接基的使用通常是有目的的。在某些情況下，為了保持高生物活性，需要將較大的部分與生物活性分子隔開。在其他情況下，連接基的引入有機會通過引入極性或多個電荷來調整分子的物理化學性質。在某些情況下，如果可以將螯合劑與生物活性化合物組合而無需此類連接基，則這可能是一種優勢和成就。特別是在其中螯合劑與式(X)的Yc(其在形成兩個硫醚鍵的情況下連接Xaa1的S原子和Xaa7的S原子)連接的本發明化合物中，通常無需使用任何所示的連接基就能很好地進行。
在一個實施方案中，本發明的化合物包含螯合劑。較佳地，所述螯合劑是本發明化合物的一部分，其中所述螯合劑直接或間接(例如通過連接基)連接於本發明的化合物。較佳的螯合劑是形成金屬螯合物的螯合劑，其較佳包含至少一種放射性金屬。所述至少一種放射性金屬較佳有用於或適用於診斷和/或治療和/或治療診斷用途，更佳有用於或適用於成像和/或放射療法。
原則上有用於和/或適用於本發明的實踐(包括疾病診斷和/或療法)的螯合劑是本技術領域具有通常知識者已知的。各種各樣的各自螯合劑是可得的其已被綜述，例如Banerjee等人(Banerjee , et al., Dalton Trans,2005, 24: 3886)及其中的參考文獻(Price , et al., Chem Soc Rev,2014, 43: 260；Wadas , et al., Chem Rev,2010, 110: 2858)。這種螯合劑包括但不限於線性、環狀、大環狀、四吡啶、N3S、N2S2和N4螯合劑，如US 5,367,080 A、US 5,364,613 A、US 5,021,556 A、US 5,075,099 A和US 5,886,142 A中所述。
適用於實踐本發明之代表性的螯合劑(chelating agent)，在本文中也稱為螯合劑(chelator)，及其衍生物包括但不限於99mTc(CO)3-螯合劑、AAZTA、BAT、CDTA、DTA、DTPA、CY-DTA、DTCBP、CHX-A”-DTPA、CTA、cyclam、cyclen、TETA、Sarcophagine、CPTA、TEAMA、Crown、Cyclen、DO3A、DO2A、TRITA、DATA、DFO、DATA(M)、DATA(P)、DATA(Ph)、DATA(PPh)、DEDPA、H 4octapa、H 2dedpa、H 5decapa、H 2azapa、H2CHX DEDPA、DFO-Chx-MAL、DFO-p-SCN、DFO-1AC、DFO-BAC、p-SCN-Bn-DFO、DFO-pPhe-NCS、DFO-HOPO、DFC、二膦(Diphosphine)、DOTA、DOTAGA、、DOTA-MFCO、DOTAM-一元酸、硝基-DOTA、硝基-PA-DOTA、p-NCS-Bz-DOTA、PA-DOTA、DOTA-NCS、DOTA-NHS、CB-DO2A、PCTA、p-NH 2-Bn-PCTA、p-SCN-Bn-PCTA、p-SCN-Bn-DOTA、DOTMA、NB-DOTA、H4NB-DOTA、H4TCE-DOTA、3,4,3-(Li-1,2-HOPO)、TREN(Me-3,2-HOPO)、TCE-DOTA、DOTP、DOXP、p-NCS-DOTA、p-NCS-TRITA、TRITA、TETA、3p-C-DEPA、3p-C-DEPA-NCS、p-NH2-BN-OXO-DO3A、p-SCN-BN-TCMC、TCMC、4-胺基丁基-DOTA、疊氮基-單醯胺-DOTA、BCN-DOTA、丁炔-DOTA、BCN-DOTA-GA、DOA3P、DO2a2p、DO2A(反式-H2do2a)、DO3A、DO3A-硫醇、DO3AtBu-N-(2-胺基乙基)乙醯胺、DO2AP、CB-DO2A、C3B-DO2A、HP-DO3A、DOTA-NHS-酯、馬來醯亞胺-DOTA-GA、馬來醯亞胺基-單-醯胺-DOTA、馬來醯亞胺-DOTA、NH2-DOTA-GA、NH2-PEG4-DOTA-GA、p-NH₂-Bn-DOTA、p-NO2-Bn-DOTA、p-SCN-Bn-DOTA、p-SCN-Bz-DOTA、TA-DOTA、TA-DOTA-GA、OTTA、DOXP、TSC、DTC、DTCBP、PTSM、ATSM、FSC、hH2ATSM、H2PTSM、Dp44mT、DpC、Bp44mT、QT、混合的縮胺基硫脲-苯並噻唑(hybrid thiosemicarbazone-benzothiazole)、縮胺基硫脲-苯乙烯基吡啶四配位基配體H 2L 2-4、HBED、HBED-CC、dmHBED、dmEHPG、HBED-nn、SHBED、Br-Me2HBED、BPCA、HEHA、BF-HEHA、去鐵酮(Deferiprone)、THP、HOPO、HYNIC (2-肼基煙醯胺)、NHS-HYNIC、HYNIC-Kp-DPPB、HYNIC-Ko-DPPB、(HYNIC)(tricine)2、(HYNIC)(EDDA)Cl、p-EDDHA、AIM、AIM A,IAM B、MAMA、MAMA-DGal、MAMA-MGal、MAMA-DA、MAMA-HAD、Macropa、Macropaquin、Macroquin-SO3、N xS 4-x、N2S2、N3S、N4、MAG3B、NOTA、NODAGA、SCN-Bz-NOTA-R、NOT-P (NOTMP)、NOTAM、p-NCS-NOTA、TACN、TACN-TM、NETA、NETA-單胺、p-SCN-PhPr-NE3TA、C-NE3TA-NCS、C-NETA-NCS、3p-C-NETA、NODASA、NOPO、NODA、NO2A、N-苄基-NODA、NODA-MPAA、C-NOTA、BCNOT-單胺、馬來醯亞胺基-單-醯胺-NOTA、NO2A-疊氮化物、NO2A-丁炔、NO2AP、NO3AP、N-NOTA、側氧基-DO3A、p-NH2-Bn-NOTA、p-NH₂-Bn-側氧基-DO3A、p-NO2-Bn-Cyclen、PSC、p-SCN-Bn-NOTA、NOTP、p-SCN-Bn-側氧基-DO3A、TRAP、PEPA、BF-PEPA、Pycup、Pycup2A、pycup1A1Bn、pycup2Bn、RESCA、SarAr-R、Diamsar、AmBaSar-R、siamSar、Sar、Tachpyr、tachpyr-(6-Me)、TAM A、TAM B、TAME、TAME-Hex、THP-Ph-NCS、THP-NCS、THP-TATE、NTP、H3THP、THPN、CB-TE2A、PCB-TE1A1P、TETA-NHS、CPTA、CPTA-NHS、CB-TE1K1P、CB-TE2A、TE2A、H2CB-TE2A、TE2P、CB-TE2P、MM-TE2A、DM-TE2A、、2C-TETA、6C-TETA、BAT、BAT-6、NHS-BAT酯、SSBAT、SCN-CHX-A-DTPA-P、SCN-TETA、TMT-胺、p-BZ-HTCPP。
基於HYNIC、DTPA、EDTA、DOTA、TETA、雙胺基雙硫醇(BAT)的螯合劑如在US 5,720,934中公開；去鐵胺(DFO) 如在(Doulias , et al., Free Radic Biol Med,2003, 35: 719)中公開，四吡啶和N 3S、N 2S 2和N 4螯合劑如在US 5,367,080 A、US 5,364,613 A、US 5,021,556 A、US 5,075,099 A、US 5,886,142 A中公開，其中所有參考文獻均以其整體通過援引加入本文。6-胺基-6-甲基全氫-1,4-二氮雜環庚烷- N, N’, N ”, N ”-四乙酸(AAZTA)在Pfister等人(Pfister , et al., EJNMMI Res,2015, 5: 74)中公開，去鐵酮，即1,2-二甲基-3,4-羥基吡啶酮，以及六齒三(3,4-羥基吡啶酮)THP)在Cusnir等人(Cusnir , et al., Int J Mol Sci,2017, 18)中公開，基於單胺-單醯胺二硫醇(MAMA)的螯合劑在Demoin等人(Demoin , et al., Nucl Med Biol,2016, 43: 802)中公開，MACROPA及類似物在Thiele等人(Thiele , et al., Angew Chem Int Ed Engl,2017, 56: 14712)中公開，1,4,7,10,13,16-六氮雜環十六烷-N,N’,N”,N”’,N””,N””’-六乙酸(HEHA)和PEPA類似物在Price和Orvig (Price , et al., Chem Soc Rev,2014, 43: 260)中公開，Pycup及類似物在Boros等人(Boros , et al., Mol Pharm,2014, 11: 617)中公開，N,N-雙(2-羥基苄基)乙二胺-N,N-二乙酸(HBED)、1,4,7,10-肆(胺基甲醯基甲基)-l,4,7,10-四氮雜環十二烷(TCM)、2-[(羧甲基)]-[5-(4-硝基苯基-1-[4,7,10-參-(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]戊-2-基)-胺基]乙酸(3p-C-DEPA)、CB-TE2A、TE2A、TE1A1P、Diamsar、1-N-(4-胺基苄基)-3,6,10,13,16,19-六氮雜二環[6.6.6]-二十烷-1,8-二胺(SarAr)、NETA、N,N0,N00三(2-巰乙基)-1,4,7-三氮雜環壬烷(TACN-TM)、{4-[2-(雙-羧甲基-胺基)-乙基]-7-羧甲基-[1,4,7]三氮雜壬-1-基}-乙酸(NETA)、二伸乙基三胺五乙酸(DTP)、3-({4,7-二-[(2-羧基-乙基)-羥基-磷醯基甲基]-[1,4,7]三氮雜壬-1-基甲基}-羥基-磷醯基)-丙酸(TRAP)、NOPO、H4octapa、SHBED、BPCA、3,6,9,15-四氮雜雙環[9.3.1]-十五烷-1(15),11,13-三烯-3,6,9,-三乙酸(PCTA)及1,4,7,10,13-五氮雜環十五烷-N,N’,N”,N”’,N””-五乙酸(PEPA)在Price和Orvig (Price , et al., Chem Soc Rev,2014, 43: 260)中公開，1-羥基-2-吡啶酮配體(HOPO)在Allott等人(Allott , et al., Chem Commun (Camb),2017, 53: 8529)中公開，[4-羧甲基-6-(羧甲基-甲基-胺基)-6-甲基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基]-乙酸(DATA)在Tornesello等人(Tornesello , et al., Molecules,2017, 22: 1282)中公開，肆(胺甲基)甲烷(TAM)及類似物在McAuley 1988 (McAuley , et al., Canadian Journal of Chemistry,1989, 67: 1657)中公開，六齒三(3,4-羥基吡啶酮) (THP)及類似物在Ma等人(Ma , et al., Dalton Trans,2015, 44: 4884)中公開。
現有技術中描述了一些上述螯合劑的診斷和/或治療應用。例如，2-肼基煙醯胺(HYNIC)已廣泛用於在共配體存在下摻入 99mTc和 186,188Re(Schwartz , et al., Bioconjug Chem,1991, 2: 333；Babich , et al., J Nucl Med,1993, 34: 1964；Babich , et al., Nucl Med Biol,1995, 22: 25)；DTPA用於Octreoscan®中以錯合 111In，而且一些修飾描述在文獻中(Li , et al., Nucl Med Biol,2001, 28: 145；Brechbiel , et al., Bioconjug Chem,1991, 2: 187)；DOTA型螯合劑在放射療法中的應用由Tweedle等人(US Pat 4,885,363)描述；螯合三價同位素金屬的其他多氮雜(polyaza)大環由Eisenwiener等人(Eisenwiener , et al., Bioconjug Chem,2002, 13: 530)描述；N 4-螯合劑例如 99mTc-N 4-螯合劑在靶向CCK-2受體的小促胃液素(minigastrin)情況中已經用於對肽進行標記(Nock , et al., J Nucl Med,2005, 46: 1727)。
在一個實施方案中，金屬螯合劑選自但不限於DOTA、DOTAGA、NOTA、NODAGA、NODA-MPAA、HBED、TETA、CB-TE2A、DTPA、DFO、Macropa、HOPO、TRAP、THP、DATA、NOTP、sarcophagine、FSC、NETA、H4octapa、Pycup、N xS 4-x(N4、N2S2、N3S)、Hynic、 99mTc(CO) 3-螯合劑及其類似物，其中： DOTA表示1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸， DOTAGA表示1,4,7,10-四氮雜環十二烷,1-(戊二酸)-4,7,10-三乙酸， NOTA表示1,4,7-三氮雜環壬烷三乙酸， NODAGA表示1,4,7-三氮雜環壬烷-N-戊二酸-N’,N”-二乙酸， NODA-MPAA表示1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4-二乙酸-甲基苯基乙酸， HBED表示雙(2-羥基苄基)乙二胺二乙酸， TETA表示1,4,8,11-四氮雜環十二烷-1,4,8,11-四乙酸， CB-TE2A表示4,11-雙-(羧甲基甲基)-1,4,8,11-四氮雜二環[6.6.2]-十六烷， DTPA表示二伸乙基三胺五乙酸， DFO表示除鐵靈(Desferal)或去鐵胺(Desferrioxamine)型螯合劑組，非限制性實例的化學名稱是N-[5-({3-[5-(乙醯基-羥基-胺基)-戊基胺基甲醯基]-丙醯基}-羥基-胺基)-戊基]-N’-(5-胺基-戊基)-N’-羥基-琥珀醯胺， Macropa表示N,N’-雙[(6-羧基-2-吡啶基)甲基]-4,13-二氮雜-18-冠， HOPO表示十八齒羥基吡啶酮類型螯合劑組，非限制性實例的結構在下文示出， TRAP表示3-({4,7-雙-[(2-羧基-乙基)-羥基-磷醯基甲基]-[1,4,7]三氮雜壬-1-基甲基}-羥基-磷醯基)-丙酸， THP表示六齒三(3,4-羥基吡啶酮)， DATA表示[4-羧甲基-6-(羧甲基-甲基-胺基)-6-甲基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基]-乙酸， NOTP表示1,4,7-三氮雜環壬烷-N,N´N´´-三(亞甲基膦)酸)， Sarcophagine表示3,6,10,13,16,19-六氮雜二環[6.6.6]二十烷， FSC表示3,15,27-三胺基-7,19,31-三羥基-10,22,34-三甲基-1,13,25-三氧雜-7,19,31-三氮雜-環三十六烷-9,21,33-三烯-2,8,14,20,26,32-六酮， NETA，{4-[2-(雙-羧甲基-胺基)-乙基]-7-羧甲基-[1,4,7]三氮雜壬-1-基}-乙酸 H4octapa， N, N’-(6-羧基-2-吡啶基甲基)- N, N’-二乙酸-1,2-乙二胺， Pycup表示1,8-(2,6-吡啶二亞甲基)-1,4,8,11-四氮雜環十四烷， N xS 4-x(N4，N2S2，N3S)表示一組具有N原子(鹼性胺或非鹼性醯胺)和硫醇為供體的四齒螯合劑，其穩定Tc-錯合物，尤其是Tc(V)-側氧基錯合物。一個代表性的非限制性實例MAG3的結構如下所示，以及 MAG3表示{2-[2-(3-巰基-丙醯基胺基)-乙醯基胺基]-乙醯基胺基}-乙酸， HYNIC表示6-肼基-煙酸， 99mTc(CO) 3-螯合劑表示二齒或三齒螯合劑，其能與鍀三羰基片段形成穩定錯合物， 其化學結構如下所示：
在一個較佳的實施方案中，所述金屬螯合劑選自DOTA、DOTAGA、NOTA、NODAGA、NODA-MPAA、HBED、CB-TE2A、DFO、THP、N4及其類似物所組成群組。
在一個更佳的實施方案中，所述金屬螯合劑選自DOTA、DOTAGA、NOTA、N4Ac和NODAGA及其類似物所組成群組。
本技術領域具有通常知識者會意識到，理論上可以使用所述螯合劑，不論本發明的化合物是用於或適合用於診斷或療法。這個理論在國際專利申請案WO 2009/109332 A1中概述。
本技術領域具有通常知識者會進一步意識到，如果沒有另外說明，則所述螯合劑在本發明化合物中的存在包括所述螯合劑與任何金屬錯合物配偶體(即理論上可以被所述螯合劑錯合的任何金屬)錯合的可能。明確提及的本發明化合物的螯合劑或與本發明化合物相關的通用術語螯合劑是指未錯合的螯合劑本身，或是指結合任何金屬錯合物配偶體的螯合劑，其中所述金屬錯合物配偶體是任何放射性或非放射性金屬錯合物配偶體。較佳所述螯合劑金屬錯合物，即金屬錯合物配偶體所結合的螯合劑，是穩定的螯合劑金屬錯合物。
非放射性螯合劑金屬錯合物有多種應用，例如用於評估諸如穩定性或活性的難以確定的特性。一個方面是金屬錯合物配偶體的放射性形式的冷變體(例如實施例中描述的非放射性鎵、鑥或銦錯合物)可以充當放射性化合物的代理。此外，它們是在體外或體內鑒定代謝物以及評估本發明化合物的毒性性質的有價值的工具。此外，螯合劑金屬錯合物可用於結合測定中，利用一些具有不同配體的金屬錯合物(例如銪鹽)螢光特性。
螯合劑可以是合成的或商購的，具有多種(可能已經被活化的)與肽或胺基酸共軛的基團。螯合劑與本發明相應化合物的胺基氮的直接共軛對於選自以下所組成群組的螯合劑是完全可能的：DOTA、DOTAGA、NOTA、NODAGA、NODA-MPAA、HBED、TETA、CB-TE2A、DTPA、DFO、DATA、sarcophagine、N4、MAG3和Hynic，較佳DOTA、DOTAGA、NOTA、NODAGA、NODA-MPAA、CB-TE2A和N4。在這方面較佳的鍵聯是醯胺鍵聯。
本技術領域具有通常知識者知曉螯合劑上這樣的官能團，所述官能團是螯合劑與胺基氮直接共軛的理想前體，包括但不限於羧酸，活化的羧酸，例如活性酯，如NHS-酯、五氟苯酚-酯、HOBt-酯和HOAt-酯、異硫氰酸酯。本技術領域具有通常知識者知曉螯合劑上這樣的官能團，所述官能團是螯合劑與肽的羧基直接共軛的理想前體，包括但不限於烷基胺基和芳基胺基氮。相應的螯合劑試劑是用於可商購的一些螯合劑，例如用於具有烷基胺基或芳基胺基氮的DOTA。
本技術領域具有通常知識者會認可，要分別考慮待治療的疾病和/或待診斷的疾病和/或分別考慮待治療和待診斷的患者和患者組的特性，來選擇與或者要與本發明的化合物連接的放射性核素。
在本發明的一個實施方案中，所述放射活性核素也稱為放射性核素。放射性衰變是不穩定原子的原子核通過發射離子化粒子(離子化輻射)而失去能量的過程。有不同類型的放射性衰變。當具有一種類型原子核的原子(稱為母體放射性核素)轉變為具有不同狀態的原子核或包含不同數量的質子和中子的原子核時，導致能量衰減或損失。這些產物中的任何一個都被命名為子體核素。在某些衰變中，母體和子體是不同的化學元素，因此衰變過程會導致核蛻變(產生新元素的原子)。例如，放射性衰變可以是α衰變、β衰變和γ衰變。當原子核噴射出一個α粒子(氦核)時，發生α衰變。這是最常見的發射核子的過程，但在更罕見的衰變類型中，原子核可以噴射質子，或其他元素的特定核子(在這個過程中稱為簇衰變)。在質子變成中子或者相反方向的過程中，在原子核發射電子(β --蛻變)或正電子(β +-衰變)和一種類型中微子時，發生β衰變。相比之下，存在不會導致蛻變的放射性衰變過程。受激核的能量可以在γ衰變中以γ射線的形式發射，或用於通過與受激核在稱為內部轉換的過程中相互作用而噴射軌道電子，或用於從電子殼層吸收內部原子電子，從而核質子轉變為中子導致為電子俘獲(EC)的過程中發射電子中微子，或者在稱為同質異能躍遷(IT)的過程中可以在不改變質子和中子數量的情況下發射。一種形式的放射性衰變，即自發裂變(SF)，僅在非常重的化學元素中發現，導致自發分解成較小的原子核和一些孤立的核粒子。
在本發明的較佳實施方案中，所述放射性核素可用於對本發明的化合物進行標記。
在本發明的一個實施方案中，所述放射性核素適合與螯合劑錯合，形成放射性核素螯合錯合物。
在另一個實施方案中，本發明化合物的一個或多個原子具有非天然同位素組成，較佳這些原子是放射性核素；更佳碳、氧、氮、硫、磷和鹵素的放射性核素：這些放射性原子通常是本發明化合物的胺基酸(在某些情況下是含鹵素的胺基酸)和/或建築塊(在某些情況下是鹵化建築塊)的一部分。
在本發明的較佳實施方案中，所述放射性核素具有允許診斷和/或治療醫學用途的半衰期。具體來說，所述半衰期為1分鐘至100天。
在本發明的較佳實施方案中，所述放射性核素具有允許診斷和/或治療醫學用途的衰變能。具體地，對於γ發射同位素，對於診斷用途而言，衰變能為0.004至10 MeV，較佳0.05至4 MeV。對於正電子發射同位素，對於診斷用途而言，衰變能為0.6至13.2 MeV，較佳1至6 MeV。對於粒子發射同位素，對於治療用途而言，衰變能為0.039至10 MeV，較佳0.4至6.5 MeV。
在本發明的較佳實施方案中，所述放射性核素是工業生產供用於醫學用途。具體來說，所述放射性核素可達到GMP品質。
在本發明的較佳實施方案中，放射性核素的放射性衰變後的子體核素與診斷和/或治療醫學用途相容。此外，子體核素是穩定的，或以不干擾或甚至支援診斷和/或治療醫學用途的方式進一步衰變。可結合本發明使用的代表性放射性核素總結在表7中。
在本發明的一實施方案中，所述放射性核素用於診斷。較佳地，所述放射性同位素選自但不限於包含 43Sc、 44Sc、 51Mn、 52Mn、 64Cu、 67Ga、 68Ga、 86Y、 89Zr、 94mTc、 99mTc、 111In、 152Tb、 155Tb、 177Lu、 201Tl、 203Pb、 18F、 76Br、 77Br、 123I、 124I、 125I之群組。更佳地，所述放射性核素選自包含 43Sc、 44Sc、 64Cu、 67Ga、 68Ga、 86Y、 89Zr、 99mTc、 111In、 152Tb、 155Tb、 203Pb、 18F、 76Br、 77Br、 123I、 124I、 125I之群組。甚至更佳地，所述放射性核素選自包含 64Cu、 68Ga、 89Zr、 99mTc、 111In、 18F、 123I和 124I之群組。然而，本技術領域具有通常知識者也會意識到，所述放射性核素的用途不限於診斷目的，而是包括在與本發明的化合物共軛時在療法和治療診斷學中的用途。
在本發明的個實施方案中，所述放射性核素用於療法。較佳地，所述放射性同位素選自包含 47Sc、 67Cu、 89Sr、 90Y、 111In、 153Sm、 149Tb、 161Tb、 177Lu、 186Re、 188Re、 212Pb、 213Bi、 223Ra、 225Ac、 226Th、 227Th、 131I、 211At之群組。更佳地，所述放射性同位素選自包含 47Sc、 67Cu、 90Y、 177Lu、 188Re、 212Pb、 213Bi、 225Ac、 227Th、 131I、 211At之群組。甚至更佳地，所述放射性核素選自包含 90Y、 177Lu、 225Ac、 227Th、 131I和 211At之群組。然而，本技術領域具有通常知識者還會意識到，所述放射性核素的用途不限於治療目的，而是包括在與本發明的化合物共軛時在診斷和治療診斷學中的用途。
在一實施方案中，本發明的化合物以藥學可接受的鹽的形式呈現。
本發明化合物的“藥學可接受的鹽”較佳是這樣的酸鹽或鹼鹽，其被本領域普遍認為適用於與人或動物組織接觸而無過度毒性或致癌性，並且較佳沒有刺激性、過敏反應或者其他問題或併發症。此類鹽包括鹼性殘基如胺的無機酸鹽和有機酸鹽，以及酸性殘基如羧酸的鹼金屬鹽或有機鹽。本發明的化合物能夠形成內鹽，其也是藥學上可接受的鹽。
合適的藥學上可接受的鹽包括但不限於酸的鹽，例如鹽酸、磷酸、氫溴酸、蘋果酸、乙醇酸、富馬酸、硫酸、胺基磺酸、磺胺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙基磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水楊酸、戊二酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙酸、羥基馬來酸、氫碘酸、苯乙酸、鏈烷酸如乙酸、HOOC-(CH 2) n-COOH，其中n是0至4的任何整數，即0、1、2、3、或4，等等。相似地，藥學上可接受的陽離子包括但不限於鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。本領域普通技術人員會認識到本文提供的化合物的其他藥學上可接受的鹽。一般而言，可通過任何常規化學方法從含有鹼性或酸性部分的母體化合物合成藥學上可接受的酸或鹼鹽。簡而言之，可以通過使這些化合物的遊離酸或鹼形式與化學計算量的合適鹼或酸在水中、在有機溶劑中或在兩者的混合物中反應來製備這種鹽。一般來說，較佳使用非水介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。
本發明化合物的“藥學上可接受的溶劑化物”較佳是通過一種或多種溶劑分子與本發明化合物的一個或多個分子締合形成的本發明化合物的溶劑化物。較佳地，所述溶劑是本領域通常認為適合用於與人或動物的組織接觸而沒有過度毒性或致癌性，並且較佳沒有刺激性、過敏反應或者其他問題或併發症的溶劑。此類溶劑包括有機溶劑，如醇、醚、酯和胺。
本發明化合物的“水合物”是通過一個或多個水分子與本發明化合物的一個或多個分子締合而形成。這種水合物包括但不限於半水合物、一水合物、二水合物、三水合物和四水合物。與水合物組成無關，所有水合物通常被認為是藥學上可接受的。
本發明化合物對FAP具有高結合親和性，以及對FAP具有高抑制活性。由於該高結合親和性，本發明的化合物作為靶向劑以及在與另一部分共軛時作為靶向部分是有效的、有用的和/或適合的。如本文較佳使用的，靶向劑是與靶分子相互作用的劑，所述靶分子在本此情況中為所述FAP。就本發明的化合物由此靶向的細胞和組織而言，表達所述FAP的任何細胞和組織分別被靶向或可以被靶向。
在一實施方案中，所述化合物與纖維母細胞活化蛋白(FAP)相互作用，較佳與具有SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的人FAP或其同系物相互作用，其中所述同系物的胺基酸序列與FAP具有相同性，所述相同性為SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的至少85%。在較佳的實施方案中，所述相同性為90%，較佳95%、96%、97%、98%或99%。
可以如本技術領域具有通常知識者已知的那樣確定兩個核酸分子之間的相同性。更具體地，基於指定的程式參數，可以使用序列比較演算法來計算測試序列相對於參考序列的序列同源性百分比。測試序列較佳是這樣的序列或蛋白質或多肽，其相對於不同的蛋白質或多肽，被稱為是相同的，或被測試是否相同以及如果相同，在多大程度上相同，其中這種不同的蛋白質或多肽也被稱為參考序列並且較佳是野生型的蛋白質或多肽，更佳是SEQ ID NO:1的人FAP。
用於比較的序列的最佳比對可以例如通過Smith & Waterman的局部同源演算法(Smith , et al., Advances in Applied Mathematics,1981, 2: 482)、通過Needleman & Wunsch的同源比對演算法(Needleman , et al., J Mol Biol,1970, 48: 443)、通過Pearson & Lipman的相似性搜索方法(Pearson , et al., Proc Natl Acad Sci U S A,1988, 85: 2444)、通過這些演算法的電腦化執行程式(GAP，BESTFIT，FASTA和TFASTA，在Wisconsin Genetics套裝軟體中，Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, Wis.)，或通過目視檢查而進行。
適用於確定序列相同性百分比的演算法的一個實例是在局部序列比對檢索基本工具中使用的演算法(以下稱為“BLAST”)，見例如Altschul等人, 1990 (Altschul , et al., J Mol Biol,1990, 215: 403)和Altschul et al., 1997 (Altschul , et al., Nucleic Acids Res,1997, 25: 3389)。用於執行BLAST分析的軟體可通過國家生物技術資訊中心(以下簡稱NCBI)公開獲得。McGinnis等人(McGinnis , et al., Nucleic Acids Res,2004, 32: W20)描述了使用得自NCBI的軟體確定序列相同性的預設參數，所述軟體例如是BLASTN (用於核苷酸序列)和 BLASTP (用於胺基酸序列)。
在本發明的範圍內，本發明的化合物用於或供用於如本文公開的疾病的治療的方法。這種方法較佳包括向有需要的個體投予治療有效量的本發明化合物的步驟。這種方法包括但不限於治癒性或輔助性癌症處理。其在不可能治癒且以局部疾病控制或症狀緩解為目的的情況中用作姑息處理，或在療法具有生存獲益的情況中用作治療處理且其可以是治癒性的。
本文公開的疾病的治療的方法包括治療本文公開的疾病，包括腫瘤和癌症，並且可以用作主要療法或用作二線、三線、四線或最終療法。將本發明的化合物與其他治療方法聯合使用也在本發明範圍內。本技術領域具有通常知識者眾所周知，包括治癒、輔助、新輔助、治療或姑息處理在內的精確治療意圖會取決於腫瘤類型、位置和階段以及患者的總體健康狀況。
在本發明的一實施方案中，所述疾病選自：瘤nos，良性瘤，不確定良性還是惡性的瘤，惡性瘤，轉移性瘤，不確定原發還是轉移的惡性瘤，良性腫瘤細胞，不確定良性或惡性的腫瘤細胞，惡性腫瘤細胞，小細胞型惡性腫瘤，巨細胞型惡性腫瘤，梭形細胞型惡性腫瘤，上皮瘤nos，良性上皮腫瘤，原位癌nos，癌nos，癌轉移nos，癌擴散，良性上皮瘤，惡性上皮瘤，大細胞癌nos，未分化型癌nos，間變型癌nos，多形性癌，巨細胞和梭形細胞癌，巨細胞癌，梭形細胞癌，假肉瘤，多角細胞癌，球狀細胞癌，微小瘤，小細胞癌nos，燕麥形細胞癌，小細胞癌，梭形細胞型、乳頭狀和鱗狀細胞瘤，乳頭狀瘤nos，原位乳頭狀癌，乳頭狀癌nos，疣狀乳頭狀瘤，疣狀癌nos，鱗狀細胞乳頭狀瘤，乳頭狀鱗狀細胞癌，倒置乳頭狀瘤，乳頭狀瘤病nos，原位鱗狀細胞癌nos，鱗狀細胞癌nos，鱗狀細胞癌轉移nos，角化型鱗狀細胞癌nos (squamous cell carcinoma, keratinizing type nos,)，大細胞非角化型鱗狀細胞癌，小細胞非角化型鱗狀細胞癌，梭形細胞型鱗狀細胞癌，腺樣鱗狀細胞癌，不確定基質侵襲的原位鱗狀細胞癌，微浸潤型鱗狀細胞癌，queyrat氏增殖性紅斑，bowen氏病，淋巴上皮癌，基底細胞瘤，基底細胞腫瘤，基底細胞癌nos，多中心基底細胞癌，硬斑病型基底細胞癌，纖維上皮型基底細胞癌，基底鱗狀癌，異型癌，jadassohn表皮內上皮瘤，毛上皮瘤，毛囊瘤，外毛根鞘瘤，毛母質瘤，移行細胞乳頭狀瘤和癌，移行細胞乳頭狀瘤nos，尿路上皮乳頭狀瘤，原位移行細胞癌，移行細胞癌nos，施奈德乳頭狀瘤，倒置型移行細胞乳頭狀瘤，施奈德癌，梭形細胞型移行細胞癌，基底細胞樣癌，泄殖腔癌，乳頭狀移行細胞癌，腺瘤和腺癌，腺瘤nos，支氣管腺瘤nos，原位腺癌，腺癌nos，轉移性腺癌nos，硬腺癌，皮革狀囊胃，表淺擴散性腺癌，腸型腺癌，擴散型癌，單形性腺瘤，基底細胞腺瘤，胰島細胞腺瘤，胰島細胞癌，胰島瘤nos，惡性胰島瘤，胰高血糖素瘤，惡性胰高血糖素瘤nos，胃泌素瘤nos，惡性胃泌素瘤，混合型胰島細胞和外分泌腺癌，膽管腺瘤，膽管癌，膽管囊腺瘤，膽管囊腺癌，肝細胞腺瘤，肝細胞癌nos，良性肝膽管瘤，肝細胞癌合併膽管癌，小梁腺瘤，小梁腺癌，胚胎性腺瘤，外分泌腺真皮圓柱瘤，腺樣囊性癌，篩狀癌，腺瘤性息肉nos，腺瘤性息肉中的腺癌，管狀腺瘤nos，管狀腺癌，腺瘤性結腸息肉病，腺瘤性結腸息肉病中的腺癌，多發性腺瘤性息肉，實體癌nos，單純癌，類癌瘤nos，惡性類癌瘤，類癌瘤銀質瘤nos，惡性類癌瘤銀質瘤，類癌瘤非銀質瘤nos，惡性類癌瘤非銀質瘤，惡性黏液類癌，複合類癌，肺腺瘤病，細支氣管-肺泡腺癌，肺泡腺瘤，肺泡腺癌，乳頭狀腺瘤nos，乳頭狀腺癌nos，絨毛狀腺瘤nos，絨毛狀腺瘤中腺癌，絨毛狀腺癌，管狀絨毛狀腺瘤，嫌色細胞腺瘤，嫌色細胞癌，嗜酸細胞腺瘤，嗜酸細胞癌，混合型嗜酸細胞-嗜鹼細胞腺瘤，混合型嗜酸細胞-嗜鹼細胞癌，親氧性腺瘤，親氧性腺癌，嗜鹼細胞腺瘤，嗜鹼細胞癌，透明細胞腺瘤，透明細胞腺癌nos，腎性腫瘤，腎細胞癌，透明細胞腺纖維瘤，顆粒細胞癌，主細胞腺瘤，水透明細胞腺瘤，水透明細胞腺癌，混合細胞腺瘤，混合細胞腺癌，脂肪腺瘤，濾泡狀腺瘤，濾泡狀腺癌nos，高分化型濾泡狀腺癌，小梁型濾泡狀腺癌，微濾泡腺瘤，大濾泡腺瘤，乳頭狀和濾泡狀腺癌，無包膜硬化型癌，多發性內分泌腺瘤，腎小球旁腫瘤，腎上腺皮質腺瘤nos，腎上腺皮質癌，緊湊細胞型腎上腺皮質腺瘤，重度色素變異型腎上腺皮質腺瘤，透明細胞型腎上腺皮質腺瘤，腎小球細胞型腎上腺皮質腺瘤，混合細胞型腎上腺皮質腺瘤，子宮內膜樣腺瘤nos，子宮內膜樣腺瘤，交界性惡性腫瘤，子宮內膜樣癌，子宮內膜樣腺纖維瘤nos，子宮內膜樣腺纖維瘤交界性惡性腫瘤，惡性子宮內膜樣腺纖維瘤，附件和皮膚附屬器腫瘤，皮膚附屬器腺瘤，皮膚附屬器癌，汗腺腺瘤，汗腺腫瘤nos，汗腺腺癌，頂泌腺瘤，頂泌腺癌，小汗腺頂螺旋槳體瘤，小汗腺螺旋槳腺瘤，汗腺囊瘤，乳頭狀汗腺囊瘤，乳頭狀汗腺腺瘤，汗管瘤nos，皮脂腺瘤，皮脂腺癌，蠟樣腺瘤，蠟樣腺癌，黏液表皮樣腫瘤贅生物，黏液表皮樣腫瘤，黏液表皮樣囊性癌，黏液性和漿液性腫瘤，囊腺瘤nos，囊腺癌nos，漿液性囊腺瘤nos，漿液性囊腺瘤交界性惡性腫瘤，漿液性囊腺癌nos，乳頭狀囊腺瘤nos，乳頭狀囊腺瘤交界性惡性腫瘤，乳頭狀囊腺癌nos，乳頭狀漿液性囊腺瘤nos，乳頭狀漿液性囊腺瘤交界性惡性腫瘤，乳頭狀漿液性囊腺癌，漿液性表面乳頭狀瘤nos，漿液性表面乳頭狀瘤交界性惡性腫瘤，漿液性表面乳頭狀癌，黏液性囊腺瘤nos，黏液性囊腺瘤交界性惡性腫瘤，黏液性囊腺癌nos，乳頭狀黏液性囊腺瘤nos，乳頭狀黏液性囊腺瘤交界性惡性腫瘤，乳頭狀黏液性囊腺癌，黏液性腺瘤，黏液性腺癌，腹膜假黏液瘤，產生黏蛋白的腺癌，印戒細胞癌，轉移的印戒細胞癌，管，小葉和髓質腫瘤，非浸潤性管內癌nos，浸潤性管癌，粉刺性癌，非浸潤性粉刺性癌nos，青少年乳腺癌，管內乳頭狀瘤，非浸潤性管內乳頭狀腺癌，囊內乳頭狀腺瘤，非浸潤性囊內癌，管內乳頭狀瘤病nos，乳暈下管乳頭瘤病，髓質性癌nos，髓質性癌伴澱粉樣基質，髓質性癌伴淋巴樣基質，原位小葉癌，小葉癌nos，浸潤性管癌，炎症癌，乳腺佩吉特氏病，佩吉特氏病和乳腺浸潤性管癌，乳腺外佩吉特氏病，腺泡細胞腫瘤贅生物，腺泡細胞腺瘤，腺泡細胞腫瘤，腺泡細胞癌，複雜上皮腫瘤，腺鱗癌，腺淋巴瘤，腺癌伴鱗狀上皮化生，腺癌伴軟骨和骨化生，腺癌伴梭形細胞化生，腺癌伴大汗腺化生，良性胸腺瘤，惡性胸腺瘤，特化性腺瘤，性索間質瘤，泡膜細胞瘤nos，膜細胞癌，黃體瘤nos，顆粒細胞瘤nos，惡性顆粒細胞瘤，顆粒細胞膜細胞瘤，良性雄性細胞瘤，男性母細胞瘤nos，惡性男性母細胞瘤，間質細胞瘤，男性細胞瘤，管狀男性母細胞瘤nos，支援細胞癌，具有脂質儲存的管狀男性母細胞瘤，良性支援細胞瘤，支援細胞瘤nos，惡性支援細胞瘤，門細胞瘤，卵巢脂質細胞瘤，腎上腺剩餘腫瘤，副神經節瘤和血管球瘤，副神經節瘤nos，惡性副神經節瘤，交感神經副神經節瘤，副交感神經節瘤，頸靜脈球瘤，主動脈體瘤，頸動脈體瘤，腎上腺外副神經節瘤nos，惡性腎上腺外副神經節瘤，嗜鉻細胞瘤nos，惡性嗜鉻細胞瘤，血管球肉瘤，血管球腫瘤，血管球瘤，痣和黑色素瘤，色素痣nos，惡性黑色素瘤nos，結節性黑色素瘤，氣球狀細胞痣，氣球細胞黑色素瘤，暈痣，鼻部纖維性丘疹，真皮內痣，巨細胞痣，無色素痣，無黑素性黑素瘤，交界痣，交界痣惡性黑色素瘤，癌前黑色素沉著病nos，惡性癌前黑色素沉著病，哈金森氏黑色素雀斑，哈金森氏黑色素雀斑中惡性黑色素瘤，淺表擴散性黑色素瘤，皮內痣，複合痣，巨大色素痣，巨大色素痣中惡性黑色素瘤，上皮樣和梭形細胞痣，上皮樣細胞黑色素瘤，梭形細胞黑色素瘤nos，梭形細胞黑色素瘤a型，梭形細胞黑色素瘤b型，混合上皮樣和梭形細胞黑色素瘤，藍色痣nos，惡性藍色痣，細胞藍痣，軟組織腫瘤和肉瘤nos，軟組織腫瘤，良性肉瘤nos，肉瘤病nos，梭形細胞肉瘤，巨細胞肉瘤，小細胞肉瘤，上皮樣細胞肉瘤，纖維瘤性腫瘤，纖維瘤nos，纖維肉瘤nos，纖維黏液瘤，纖維黏液肉瘤，骨膜纖維瘤，骨膜纖維肉瘤，筋膜纖維瘤，筋膜纖維肉瘤，嬰兒纖維肉瘤，彈性纖維瘤，侵襲性纖維瘤病，腹部纖維瘤病，成纖維性纖維瘤，纖維性組織細胞瘤nos，非典型纖維性組織細胞瘤，惡性纖維性組織細胞瘤，纖維黃瘤nos，非典型纖維黃瘤，惡性纖維黃瘤，皮膚纖維瘤nos，隆突性皮膚纖維瘤，皮膚纖維肉瘤nos，黏液瘤，黏液瘤nos，黏液肉瘤，脂肪瘤，脂肪瘤nos，脂肪肉瘤nos，纖維脂肪瘤，高分化型脂肪肉瘤，纖維黏液脂肪瘤，黏液樣脂肪肉瘤，圓細胞脂肪肉瘤，多形脂肪肉瘤，混合型脂肪肉瘤，肌內脂肪瘤，梭形細胞脂肪瘤，血管平滑肌脂肪瘤，血管平滑肌脂肪肉瘤，血管脂肪瘤nos，浸潤性血管脂肪瘤，骨髓脂肪瘤，蟄伏脂瘤，成脂細胞瘤病，肌瘤性腫瘤，平滑肌瘤nos，血管內平滑肌瘤，平滑肌肉瘤nos，上皮樣平滑肌瘤，上皮樣平滑肌肉瘤，細胞平滑肌瘤，奇異型平滑肌瘤，血管肌瘤，血管肌肉瘤，肌瘤，肌肉瘤，橫紋肌瘤nos，橫紋肌肉瘤nos，多形性橫紋肌肉瘤，混合型橫紋肌肉瘤，胎兒橫紋肌瘤，成人橫紋肌瘤，胚胎性橫紋肌肉瘤，腺泡橫紋肌肉瘤，複雜的混合和間質腫瘤，子宮內膜間質肉瘤，淋巴管內間質肌病，腺肌瘤，多形性腺瘤，混合瘤，惡性苗勒氏混合瘤nos，中胚層混合瘤，中胚層腎瘤，腎母細胞瘤nos，上皮性腎母細胞瘤，間葉性腎母細胞瘤，肝母細胞瘤，癌肉瘤nos，胚胎型癌肉瘤，肌上皮瘤，良性間質瘤，間質瘤nos，惡性間葉瘤，胚胎肉瘤，纖維上皮腫瘤，布倫納瘤nos，布倫納瘤，交界性惡性腫瘤，惡性布倫納瘤，纖維腺瘤nos，管內型纖維腺瘤nos，管周型纖維腺瘤，腺纖維瘤nos，漿液性腺纖維瘤，黏液性腺纖維瘤，細胞管內纖維腺瘤，葉狀囊肉瘤nos，惡性葉狀囊肉瘤，幼年纖維腺瘤，滑膜腫瘤，良性滑膜瘤，滑膜肉瘤nos，梭形細胞型滑膜肉瘤，上皮細胞型滑膜肉瘤，雙相型滑膜肉瘤，透明細胞肌腱和腱膜肉瘤，間皮瘤，良性間皮瘤，惡性間皮瘤，良性纖維間皮瘤，惡性纖維間皮瘤，良性上皮樣間皮瘤，惡性上皮樣間皮瘤，雙相型良性間皮瘤，雙相型惡性間皮瘤，腺瘤樣腫瘤nos，生殖細胞腫瘤，無性細胞瘤，精原細胞瘤nos，未分化型精原細胞瘤，精母細胞性精原細胞瘤，生殖細胞瘤，胚胎癌nos，內胚竇瘤，多胚瘤，性腺胚細胞瘤，良性畸胎瘤，畸胎瘤nos，惡性畸胎瘤nos，畸胎癌，未分化型惡性畸胎瘤，中間型惡性畸胎瘤，皮樣囊腫，惡性轉化的皮樣囊腫，甲狀腺腫樣卵巢瘤，惡性甲狀腺腫樣卵巢瘤，間質類癌，滋養細胞腫瘤，葡萄胎nos，侵襲性葡萄胎，絨毛膜癌，絨毛膜癌合併畸胎瘤，惡性滋養細胞畸胎瘤，中腎瘤，良性中腎瘤，中腎腫瘤，惡性中腎瘤，輸卵管內膜瘤，血管腫瘤，血管瘤nos，血管肉瘤，海綿狀血管瘤，靜脈血管瘤，蔓狀血管瘤，枯否細胞肉瘤，良性血管內皮瘤，血管內皮瘤nos，惡性血管內皮瘤，毛細血管瘤，肌內血管瘤，卡波西肉瘤，血管角質瘤，疣狀角化性血管瘤，良性血管外皮細胞瘤，血管外皮細胞瘤nos，惡性血管外皮細胞瘤，血管纖維瘤nos，成血管細胞瘤，淋巴管腫瘤，淋巴管瘤nos，淋巴管肉瘤，毛細淋巴管瘤，海綿狀淋巴管瘤，囊性淋巴管瘤，淋巴管肌瘤,淋巴管肌瘤增生，血管淋巴管瘤，骨瘤和骨肉瘤，骨瘤nos，骨肉瘤nos，成軟骨細胞型骨肉瘤，纖維母細胞型骨肉瘤，毛細血管擴張型骨肉瘤，佩吉特氏骨病中的骨肉瘤，近皮質骨肉瘤，骨樣骨瘤nos，成骨細胞瘤，軟骨腫瘤，骨軟骨瘤，骨軟骨瘤病nos，軟骨瘤nos，軟骨瘤病nos，軟骨肉瘤nos，近皮質軟骨瘤，近皮質軟骨肉瘤，成軟骨細胞瘤nos，惡性成軟骨細胞瘤，間葉性軟骨肉瘤，軟骨黏液樣纖維瘤，巨細胞腫瘤，骨巨細胞腫瘤nos,惡性骨巨細胞瘤，軟組織巨細胞瘤nos，軟組織惡性巨細胞瘤，各種骨腫瘤，尤文氏肉瘤，長骨釉質瘤，骨化纖維瘤，牙源性腫瘤，良性牙源性腫瘤，牙源性腫瘤nos，惡性牙源性腫瘤，牙質瘤，牙骨質瘤nos，良性成牙骨質細胞瘤，牙骨質化纖維瘤，巨大牙骨質瘤，牙瘤nos，組合性牙瘤，混合性牙瘤，成釉細胞纖維性牙瘤，成釉細胞性牙肉瘤，腺瘤樣牙源性腫瘤，鈣化性牙源性囊腫，成釉細胞瘤nos，惡性成釉細胞瘤，牙成釉細胞瘤，牙源性鱗狀細胞腫瘤，牙源性黏液瘤，牙源性纖維瘤nos，成釉細胞纖維瘤，成釉細胞纖維肉瘤，鈣化上皮牙源性腫瘤，其他腫瘤，顱咽管瘤，松果體瘤，松果體細胞瘤，松果體母細胞瘤，黑色素神經外胚層腫瘤，脊索瘤，膠質瘤，惡性膠質瘤，腦膠質瘤病，混合性膠質瘤，室管膜下血管內膜樣膠質細胞瘤，室管膜下巨細胞星形細胞瘤，脈絡叢乳頭狀瘤nos，惡性脈絡叢乳頭狀瘤，室管膜瘤nos，變性型室管膜瘤間，乳頭狀室管膜瘤，黏液乳頭狀室管膜瘤，星形細胞瘤nos，間變性型星形細胞瘤，原生質星形細胞瘤，肥胖型星形膠質細胞瘤，纖維狀星形細胞瘤，毛細胞型星形細胞瘤，神經膠質母細胞瘤nos，極性海綿狀母細胞瘤，星形母細胞瘤，神經膠質母細胞瘤nos，巨細胞神經膠質母細胞瘤，具有肉瘤成分的神經膠質母細胞瘤，原始極性神經膠質母細胞瘤，少突神經膠質細胞瘤nos，間變型少突神經膠質細胞瘤，成少突神經膠質細胞瘤，成神經管細胞瘤nos，促結締組織增生性髓母細胞瘤，髓成肌細胞瘤，小腦肉瘤nos，怪細胞肉瘤，神經上皮瘤樣腫瘤，神經節瘤，成神經節細胞瘤，神經節瘤病，成神經細胞瘤nos，髓質上皮瘤nos，畸胎樣髓上皮瘤，神經上皮瘤nos，海綿狀神經母細胞瘤，神經節神經膠質瘤，神經節神經膠質瘤，pacinian腫瘤，視網膜母細胞瘤nos，分化型視網膜母細胞瘤，未分化型視網膜母細胞瘤，嗅覺神經源性腫瘤，感覺神經細胞瘤,嗅神經母細胞瘤，感覺神經上皮瘤，腦膜瘤，腦膜瘤nos，腦膜瘤病nos，惡性腦膜瘤,腦膜瘤性腦膜瘤，纖維性腦膜瘤，砂粒體型腦膜瘤，血管瘤性腦膜瘤，成血管細胞性腦膜瘤,血管外皮細胞性腦膜瘤，過渡型腦膜瘤，乳頭狀腦膜瘤，腦膜的肉瘤病，神經鞘腫瘤，神經纖維瘤nos，神經纖維瘤病nos，神經纖維肉瘤，黑色素型神經纖維瘤，叢狀神經纖維瘤，神經鞘膜瘤nos，神經鞘瘤病，惡性神經鞘膜瘤，神經瘤nos，顆粒細胞腫瘤和腺泡狀軟組織肉瘤，顆粒細胞腫瘤nos，惡性顆粒細胞腫瘤，腺泡狀軟組織肉瘤，淋巴瘤nos或彌漫型、良性淋巴瘤腫瘤，惡性淋巴瘤nos，非霍奇金氏型惡性淋巴瘤，未分化細胞型惡性淋巴瘤nos，幹細胞型惡性淋巴瘤，曲核細胞型惡性淋巴瘤nos，淋巴肉瘤nos，淋巴漿細胞型惡性淋巴瘤，免疫母細胞型惡性淋巴瘤，混合淋巴細胞-組織細胞型惡性淋巴瘤nos，中心母細胞-中心細胞彌漫型惡性淋巴瘤，惡性淋巴瘤濾泡中心細胞nos，淋巴細胞高分化型惡性淋巴瘤nos，淋巴細胞中等分化型惡性淋巴瘤nos,中心細胞型惡性淋巴瘤，濾泡中心細胞分裂型惡性淋巴瘤nos，淋巴細胞低分化型惡性淋巴瘤nos，幼淋巴細胞淋巴肉瘤，惡性淋巴瘤中心母細胞型nos，濾泡中心細胞非裂型惡性淋巴瘤，網狀細胞肉瘤，網狀細胞肉瘤nos，多形性細胞型網狀肉瘤，結節型網狀肉瘤，霍奇金氏病，霍奇金氏病nos，淋巴細胞優勢型霍奇金氏病，混合細胞型霍奇金氏病，淋巴細胞耗竭型霍奇金氏病nos，淋巴細胞耗竭彌漫性纖維化型霍奇金氏病，淋巴細胞耗竭網狀型霍奇金氏病，結節硬化型症霍奇金氏病，結節硬化型霍奇金氏病細胞期，霍奇金氏病副肉芽腫，霍奇金氏病肉芽腫，霍奇金氏肉瘤，結節或濾泡型淋巴瘤，結節型惡性淋巴瘤nos，混合淋巴細胞-組織細胞結節型惡性淋巴瘤，中心母細胞型-中心細胞濾泡型惡性淋巴瘤，淋巴細胞高分化結節型惡性淋巴瘤，淋巴細胞中等分化結節型惡性淋巴瘤，濾泡中心細胞分裂濾泡型惡性淋巴瘤，淋巴細胞低分化結節型惡性淋巴瘤，中心母細胞型濾泡型惡性淋巴瘤，濾泡中心細胞非分裂濾泡型惡性淋巴瘤，蕈樣真菌病，蕈樣真菌病，塞紮裡氏(sezary‘s)病，各種網狀內皮組織瘤，小神經膠質細胞瘤，惡性組織細胞增多病，組織細胞性髓性網狀細胞增生症，萊特勒-西韋病，漿細胞腫瘤，漿細胞骨髓瘤，良性漿細胞瘤，漿細胞瘤nos，惡性漿細胞瘤，肥大細胞腫瘤，肥大細胞瘤nos，肥大細胞肉瘤，惡性肥大細胞增多症，burkitt氏腫瘤，burkitt氏腫瘤，白血病，白血病nos，急性白血病nos，亞急性白血病nos，慢性白血病nos，非白血性白血病nos，複合型白血病，複合白血病，淋巴性白血病，淋巴性白血病nos，急性淋巴性白血病，亞急性淋巴性白血病，慢性淋巴性白血病，非白血性淋巴性白血病，幼淋巴細胞性白血病，漿細胞性白血病，漿細胞白血病，紅白血病，紅白血病，急性紅血球增多症，慢性紅血球增多症，淋巴肉瘤細胞性白血病，淋巴肉瘤細胞白血病，髓系白血病，髓系白血病nos，急性髓系白血病，亞急性髓系白血病，慢性髓系白血病，非白血性髓系白血病，中性粒細胞性白血病，急性早幼粒細胞白血病，嗜鹼性粒細胞性白血病，嗜鹼性粒細胞白血病，嗜酸性粒細胞性白血病，嗜酸性粒細胞白血病，單核細胞白血病，單核細胞白血病nos，急性單核細胞白血病，亞急性單核細胞白血病，慢性單核細胞白血病，非白血性單核細胞白血病，其他白血病，肥大細胞白血病，巨核細胞白血病，巨核細胞骨髓組織增生病，骨髓性肉瘤，毛細胞白血病，各種骨髓增生和淋巴增生性疾病，真性紅血球增多症，急性全髓白血病，慢性骨髓增生性疾病，骨髓硬化伴髓質性化生，特發性血小板增多症，慢性淋巴增生性疾病。
在本發明的一實施方案中，所述疾病選自胰臟腫瘤，胰腺癌，胰頭腫瘤，胰體腫瘤，胰尾腫瘤，胰管腫瘤，胰島腫瘤，胰頸腫瘤，前列腺腫瘤，前列腺腺癌，前列腺腺體，神經內分泌腫瘤，乳腺癌，乳房中央部分腫瘤，乳房內上象限，乳房內下象限，乳房外上象限，乳房外下象限,乳房腋尾，乳房的重疊病變，青少年乳腺癌，副甲狀腺腫瘤，骨髓瘤，肺癌，小細胞肺癌，非小細胞肺癌，主支氣管腫瘤，肺上葉腫瘤，肺中葉腫瘤，肺下葉腫瘤，結直腸癌，升結腸腫瘤，結腸肝曲腫瘤，橫結腸腫瘤，結腸脾曲腫瘤，降結腸腫瘤，乙狀結腸腫瘤，結腸的重疊病變，小腸腫瘤，肝腫瘤，肝細胞腺瘤，肝細胞癌，肝膽管瘤，聯合的肝細胞癌和膽管癌，肝母細胞瘤，卵巢癌，肉瘤，骨肉瘤，纖維肉瘤，胃腸道間質瘤，胃腸道，胃癌，甲狀腺癌，甲狀腺髓質性癌，甲狀腺，腎細胞癌，腎盂腫瘤，膀胱腫瘤，膀胱癌，膀胱三角的腫瘤，膀胱頂腫瘤，膀胱側壁腫瘤，膀胱後壁腫瘤，輸尿管口腫瘤，臍尿管腫瘤，膀胱的重疊病變，基底細胞癌，基底細胞腫瘤贅生物，基底細胞腫瘤，基底細胞癌，多中心基底細胞癌，基底細胞樣癌，基底細胞腺瘤，鱗狀細胞癌，口腔鱗狀細胞癌，喉鱗狀細胞癌，宮頸癌，外子宮頸腫瘤，子宮頸的重疊病變，子宮頸治腫瘤，子宮峽部腫瘤，子宮腫瘤，卵巢腫瘤，食管腫瘤，食管胸段腫瘤，食管腹段腫瘤，食管上三分之一腫瘤，食管中三分之一腫瘤，食管下三分之一腫瘤，食管的重疊病變，子宮內膜癌，頭頸癌，淋巴瘤，惡性間皮瘤，間皮腫瘤，間皮瘤，纖維間皮瘤，纖維間皮瘤，上皮樣間皮瘤，上皮樣間皮瘤，十二指腸癌，神經內分泌腫瘤，肺神經內分泌腫瘤，胰臟神經內分泌腫瘤，前腸神經內分泌腫瘤，中腸神經內分泌腫瘤，後腸神經內分泌腫瘤，胃腸胰神經內分泌腫瘤神經內分泌腫癌，乳腺神經內分泌腫瘤，卵巢神經內分泌腫瘤，睪丸癌，胸腺癌，胃腫瘤，胃底腫瘤，胃體腫瘤，胃竇腫瘤，幽門腫瘤，胃小彎腫瘤，胃大彎腫瘤，胃重疊病變，副神經節瘤，神經節瘤，黑色素瘤，惡性黑色素瘤，結節性黑色素瘤，無色素性黑色素瘤，淺表擴散性黑色素瘤，上皮樣細胞黑色素瘤，梭形細胞黑色素瘤，混合上皮樣和梭形細胞黑色素瘤。
在又一實施方案中，前述適應症可以出現在選自以下的器官和組織：外上唇，外下唇，外唇nos，上唇黏膜，下唇黏膜，唇黏膜nos，唇連合處，唇重疊病變，舌底nos，舌背側面nos，舌邊緣，舌腹側面nos，舌前2/3nos，舌扁桃體，舌重疊病變，舌nos，上牙齦，下牙齦，牙齦nos，口前底，口側底，口底重疊病變，口底nos，硬齶，軟齶nos，懸雍垂，齶重疊病變，齶nos，頰黏膜，口腔前庭，磨牙後區，口其他和非特定部分的重疊病變，口nos，腮腺，頜下腺，舌下腺，大唾液腺重疊病變，大唾液腺nos，扁桃體窩，扁桃體柱，扁桃體重疊病變，扁桃體nos，會厭穀，會厭前面，側壁口咽，後壁口咽，鰓裂，口咽的重疊病變，口咽nos，鼻咽上壁，鼻咽後壁，鼻咽側壁，鼻咽前壁，鼻咽的重疊病變，鼻咽nos，梨狀隱窩，環狀軟骨後區，杓狀會厭皺襞喉咽面，喉咽後壁，喉咽的重疊病變，喉咽nos，咽nos，咽喉，咽部淋巴環，唇口腔和咽部重疊病變，食管頸段，食管胸段，食管腹段，食管上三分之一，食管中三分之一，食管下三分之一，食管的重疊病變，食管nos，賁門，胃底，胃體，胃竇，幽門，胃小彎nos，胃大彎nos，胃的重疊病變，胃nos，十二指腸，空腸，回腸，麥克爾憩室，小腸的重疊病變，小腸nos，盲腸，闌尾，升結腸，結腸肝曲，橫結腸，結腸脾曲，降結腸，乙狀結腸，結腸的重疊病變，結腸nos，直腸乙狀結腸交界處，直腸nos，肛門nos，肛管，泄殖腔源性區，直腸肛門和肛管的重疊病變，肝，肝內膽管，膽囊，肝外膽管，肝胰管壺腹，膽道的重疊病變，膽道nos，胰頭，胰體，胰尾，胰管，胰島，胰頸，胰臟的重疊病變，胰臟nos，腸道nos，消化系統的重疊病變，胃腸道nos，鼻腔，中耳，上頜竇，篩竇，額竇，蝶竇，副鼻竇的重疊病變，副鼻竇nos，聲門，聲門上，聲門下，喉軟骨，喉的重疊病變，喉nos，氣管，主支氣管，肺上葉，肺中葉，肺下葉，肺的重疊病變，肺nos，胸腺，心臟，前縱隔，後縱隔，縱隔nos，胸膜nos，心臟縱隔和胸膜的重疊病變，上呼吸道nos，呼吸系統和胸內器官的重疊病變，呼吸道nos，上肢長骨關節，上肢短骨關節，下肢長骨關節，下肢短骨關節，四肢骨關節和關節軟骨的重疊病變，四肢骨nos，顱面骨，下頜骨，脊柱，肋骨胸骨鎖骨，盆骨，骨關節和關節軟骨的重疊病變，骨nos，血液，骨髓，脾臟，網狀內皮系統nos，造血系統，唇部皮膚nos，眼瞼nos，外耳，面部皮膚，頭皮頸部皮膚，軀幹皮膚，上肢皮膚，下肢皮膚，頭頸部周圍神經，肩臂部周圍神經，腿部周圍神經，胸部周圍神經，腹部周圍神經，盆部周圍神經，周圍神經幹，周圍神經和自主神經系統的重疊病變，自主神經系統nos，腹膜後腔，腹膜，腹膜nos，腹膜後腔和腹膜的重疊病變，頭部結締組織，臂部結締組織，腿部結締組織，胸部結締組織，腹部結締組織，盆部結締組織，軀幹結締組織nos，皮下結締組織和其他軟組織的重疊病變，結締組織nos，乳頭，乳房中央部分，乳房內上象限，乳房內下象限，乳房外上象限，乳房外下象限，乳房腋尾，乳房的重疊病變，乳房nos，大陰唇，小陰唇，陰蒂，外陰的重疊病變，外陰nos，陰道 nos，子宮頸內膜，子宮頸外膜，子宮頸的重疊病變，子宮頸，子宮峽部，子宮內膜，子宮肌層，子宮底，子宮體的重疊病變，子宮體，子宮nos，卵巢，輸卵管，闊韌帶，圓韌帶，子宮旁組織，子宮附件，沃爾夫氏體，女性生殖器官的重疊病變，女性生殖道nos，包皮，陰莖，陰莖體，陰莖的重疊病變，陰莖nos，前列腺，隱睪，下降睪丸，睪丸nos，附睪，精索，陰囊nos，鞘膜，男性生殖器官的重疊病變，男性生殖器官nos，腎nos，腎盂，輸尿管，膀胱三角區，膀胱頂，膀胱側壁，膀胱後壁，輸尿管口，臍尿管，膀胱的重疊病變，膀胱nos，尿道，尿道旁腺，泌尿器官的重疊病變，泌尿系統nos，結膜，角膜，視網膜，脈絡膜，睫狀體，淚腺，眼眶nos，眼和附屬器的重疊病變，眼nos，腦膜，脊膜，腦膜nos，大腦，額葉，顳葉，頂葉，枕葉，腦室，小腦nos，腦幹，腦的重疊病變，腦nos，脊髓，馬尾神經，嗅神經，視神經，聽神經，顱神經nos，腦和中樞神經系統重疊病變，神經系統nos，甲狀腺，腎上腺皮質，腎上腺髓質，腎上腺nos，副甲狀腺，腦垂體，顱咽管，松果體，頸動脈體，主動脈體，內分泌腺及相關結構的重疊病變，內分泌腺nos，頭面部或頸部nos，胸部nos，腹部nos，盆部nos，上肢nos，下肢nos，其他不明確的部位，不明確部位的重疊病變，頭面頸部淋巴結，胸腔內淋巴結，腹內淋巴結，腋下淋巴結，腿部淋巴結，腹股溝區淋巴結，盆腔淋巴結，多區域淋巴結，淋巴結nos，原發部位不明。
用本申請案公開和要求保護的化合物治療的個體可以聯合其他非手術抗增殖(例如抗癌)藥物療法進行治療。在一實施方案中，所述化合物可以與抗癌化合物例如細胞生長抑制化合物聯合投予。細胞抑制化合物是抑制細胞生長和/或增殖的化合物(例如，小分子、核酸或蛋白質)。在一些實施方案中，細胞抑制化合物針對腫瘤的惡性細胞。在其他實施方案中，細胞抑制化合物是抑制血管平滑肌細胞或纖維母細胞生長和/或增殖的化合物。
與本申請案公開和要求保護的化合物聯合使用的合適的抗增殖藥或細胞抑制化合物包括抗癌藥物。許多可以使用的抗癌藥物是眾所周知的，包括但不限於：阿西維辛(Acivicin)；阿柔比星(Aclarubicin)；鹽酸阿考達唑(Acodazole Hydrochloride)；阿克羅寧(Acronine)；阿多來新(Adozelesin)；阿地白介素(Aldesleukin)；六甲蜜胺(Altretamine)；安波黴素(Ambomycin)；乙酸阿美蒽醌(Ametantrone Acetate)；胺魯米特(Aminoglutethimide)；安吖啶(Amsacrine)；阿那曲唑(Anastrozole)；胺茴黴素(Anthramycin)；天冬醯胺酶(Asparaginase)；曲林菌素(Asperlin)；阿紮胞苷(Azacitidine)；阿紮替派(Azetepa)；阿佐黴素(Azotomycin)；巴馬司他(Batimastat)；苄替哌(Benzodepa)；比卡魯胺(Bicalutamide)；鹽酸比生群(Bisantrene Hydrochloride)；二甲磺酸雙奈法德(Bisnafide Dimesylate)；比折來新(Bizelesin)；硫酸博萊黴素(Bleomycin Sulfate)；布喹那鈉(Brequinar Sodium)；溴匹立明(Bropirimine)；白消安(Busulfan)；放線菌素C(Cactinomycin)；卡普睪酮(Calusterone)；卡醋胺(Caracemide)；卡貝替姆(Carbetimer)；卡鉑(Carboplatin)；卡莫司汀(Carmustine)；鹽酸卡柔比星(Carubicin Hydrochloride)；卡折來新(Carzelesin)；西地芬戈(Cedefingol)；苯丁酸氮芥(Chlorambucil)；西羅黴素(Cirolemycin)；順鉑(Cisplatin)；克拉屈濱(Cladribine)；甲磺酸克雷斯托(Crisnatol Mesylate)；環磷醯胺(cyclophosphamide)；阿糖孢苷(Cytarabine)；達卡巴嗪(Dacarbazine)；放線菌素D(Dactinomycin)；鹽酸柔紅黴素(Daunorubicin Hydrochloride)；地西他濱(Decitabine)；右奧馬鉑(Dexormaplatin)；地紮胍寧(Dezaguanine)；甲磺酸地紮胍寧(Dezaguanine Mesylate)；亞絲醌(Diaziquone)；多西他賽(Docetaxel)；阿黴素(Doxorubicin)；鹽酸阿黴素(Doxorubicin Hydrochloride)；屈洛昔芬(Droloxifene)；檸檬酸屈洛昔芬(Droloxifene Citrate)；丙酸屈他雄酮(Dromostanolone Propionate)；達佐黴素(Duazomycin)；依達曲沙(Edatrexate)；鹽酸依氟鳥胺酸(Eflornithine Hydrochloride)；依沙蘆星(Elsamitrucin)；恩洛鉑(Enloplatin)；恩普胺酯(Enpromate)；依匹哌啶(Epipropidine)；鹽酸表阿黴素(Epirubicin Hydrochloride)；厄布洛唑(Erbulozole)；鹽酸依索比星(Esorubicin Hydrochloride)；雌莫司汀(Estramustine)；雌莫司汀磷酸鈉(Estramustine Phosphate Sodium)；依他硝唑(Etanidazole)；依託泊苷(Etoposide)；磷酸依託泊苷(Etoposide Phosphate)；艾托蔔寧(Etoprine)；鹽酸法倔唑(Fadrozole Hydrochloride)；法紮拉濱(Fazarabine)；維甲醯酚胺(Fenretinide)；氟尿苷(Floxuridine)；磷酸氟達拉濱(Fludarabine Phosphate)；氟尿嘧啶(Fluorouracil)；Fluorocitabine；磷喹酮(Fosquidone)；福司曲星鈉(Fostriecin Sodium)；吉西他濱(Gemcitabine)；鹽酸吉西他濱(Gemcitabine Hydrochloride)；羥基脲(Hydroxyurea)；鹽酸伊達比星(Idarubicin Hydrochloride)；異環磷醯胺(Ifosfamide)；伊莫福新(Ilmofosine)；干擾素Alfa-2a；干擾素Alfa-2b；干擾素Alfa-n1；干擾素Alfa-n3；干擾素Beta-I a；干擾素Gamma-I b；異丙鉑(Iproplatin)；鹽酸伊立替康(Irinotecan Hydrochloride)；醋酸蘭瑞肽(Lanreotide Acetate)；來曲唑(Letrozole)；醋酸亮丙瑞林(Leuprolide Acetate)；鹽酸利阿唑(Liarozole Hydrochloride)；洛美曲索鈉(Lometrexol Sodium)；環己亞硝脲(Lomustine)；鹽酸洛索蒽醌(Losoxantrone Hydrochloride)；馬索羅酚(Masoprocol)；美登素(Maytansine)；鹽酸氮芥(Mechlorethamine Hydrochloride)；醋酸甲地孕酮(Megestrol Acetate)；醋酸美倫孕酮(Melengestrol Acetate)；美法侖(Melphalan)；美諾立爾(Menogaril)；巰嘌呤(Mercaptopurine)；甲胺蝶呤(Methotrexate)；甲胺蝶呤鈉(Methotrexate Sodium)；氯苯胺啶(Metoprine)；美妥替哌(Meturedepa)；米丁度胺(Mitindomide)；Mitocarcin；Mitocromin；米托潔林(Mitogillin)；米托馬星(Mitomalcin)；絲裂黴素(Mitomycin)；米托司培(Mitosper)；米托坦(Mitotane)；鹽酸米托蒽醌(Mitoxantrone Hydrochloride)；黴酚酸(Mycophenolic Acid)；尼拉帕尼(Niraparib)；諾考達唑(Nocodazole)；諾加黴素(Nogalamycin)；奧拉帕尼(Olaparib)；奧馬鉑(Ormaplatin)；奧昔舒侖(Oxisuran)；太平洋紫杉醇(Paclitaxel)；培門冬酶(Pegaspargase)；培利黴素(Peliomycin)；戊氮芥(Pentamustine)；硫酸培洛黴素(Peplomycin Sulfate)；培磷醯胺(Perfosfamide)；哌泊溴烷(Pipobroman)；哌泊舒凡(Piposulfan)；鹽酸吡羅蒽醌(Piroxantrone Hydrochloride)；普卡黴素(Plicamycin)；普洛美坦(Plomestane)；卟吩姆鈉(Porfimer Sodium)；甲基絲裂黴素(Porfiromycin)；潑尼莫司汀(Prednimustine)；鹽酸丙卡巴肼(Procarbazine Hydrochloride)；嘌呤黴素(Puromycin)；鹽酸嘌呤黴素(Puromycin Hydrochloride)；吡唑呋喃菌素(Pyrazofurin)；利波腺苷(Riboprine)；羅穀亞胺(Rogletimide)；盧卡帕尼(Rucaparib)；沙芬戈(Safingol)；鹽酸沙芬戈(Safingol Hydrochloride)；司莫司汀(Semustine)；辛曲秦(Simtrazene)；Sparfosate Sodium；司帕黴素(Sparsomycin)；鹽酸鍺螺胺(Spirogermanium Hydrochloride)；螺莫司汀(Spiromustine)；螺鉑(Spiroplatin)；鏈黴黑素(Streptonigrin)；鏈脲佐菌素(Streptozocin)；磺氯苯脲(Sulofenur)；Talazoparib；他利黴素(Talisomycin)；紫杉醇(Taxol)；泰素帝(Taxotere)；替可加蘭鈉(Tecogalan Sodium)；喃氟啶(Tegafur)；鹽酸替洛蒽醌(Teloxantrone Hydrochloride)；替莫卟吩(Temoporfin)；替尼泊苷(Teniposide)；替羅昔隆(Teroxirone)；睾內酯(Testolactone)；硫咪嘌呤(Thiamiprine)；硫鳥嘌呤(Thioguanine)；噻替派(Thiotepa)；噻唑羧胺核苷(Tiazofurin)；替拉紮明(Tirapazamine)；鹽酸拓撲替康(Topotecan Hydrochloride)；檸檬酸托瑞米芬(Toremifene Citrate)；乙酸曲托龍(Trestolone Acetate)；磷酸曲西立濱(Triciribine Phosphate)；三甲曲沙(Trimetrexate)；三甲曲沙葡糖醛酸脂(Trimetrexate Glucuronate)；鹽酸妥布氯唑(Tubulozole Hydrochloride)；烏拉莫司汀(Uracil Mustard)；烏瑞替派(Uredepa)；伐普肽(Vapreotide)；Velaparib；維替泊芬(Verteporfin)；硫酸長春花鹼(Vinblastine Sulfate)；硫酸長春新鹼(Vincristine Sulfate)；長春地辛(Vindesine)；硫酸長春地辛(Vindesine Sulfate)；硫酸長春匹定(Vinepidine Sulfate)；硫酸長春甘酯(Vinglycinate Sulfate)；硫酸長春羅新(Vinleurosine Sulfate)；酒石酸長春瑞濱(Vinorelbine Tartrate)；硫酸長春羅定(Vinrosidine Sulfate)；硫酸長春利定(Vinzolidine Sulfate)；伏氯唑(Vorozole)；折尼鉑(Zeniplatin)；淨司他丁(Zinostatin)；和鹽酸佐柔比星(Zorubicin Hydrochloride)。
其他抗癌藥物包括但不限於：20-epi-1,25二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍(abiraterone)；醯基富烯；腺環戊醇(adecypenol)；阿多來新(adozelesin)；ALL-TK拮抗劑；胺莫司汀(ambamustine)；阿米多西(amidox)；胺磷汀(amifostine)；胺基乙醯丙酸；胺柔比星(amrubicin)；阿那格雷(anagrelide)；穿心蓮內酯(andrographolide)；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安太雷力克司(antarelix)；抗背化形態發生蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)；抗雌激素；抗瘤酮(antineoplaston)；反義寡核苷酸；甘胺酸阿非迪黴素(aphidicolin glycinate)；凋亡基因調節劑；凋亡調節劑；無嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA；精胺酸脫胺酶；阿蘇克林(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿昔那他汀(axinastatin) 1；阿昔那他汀2；阿昔那他汀3；阿紮司瓊(azasetron)；阿紮毒素(azatoxin)；重氮酪胺酸(azatyrosine)；漿果赤黴素(baccatin)III衍生物；巴蘭醇(balanol)；巴馬司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗劑；苯並二氫卟吩(benzochlorins)；苯甲醯基星形孢菌素(benzoylstaurosporin)e；β內醯胺衍生物；β-阿立辛(β-alethine)；β-克拉黴素B (betaclamycin B)；樺木酸；bFGF抑制劑；雙氮丙啶精胺(bisaziridinylspermine)；雙奈法德(bisnafide)；雙特拉汀A (bistratene A)；比瑞福拉(breflate)；布朵替坦(budotitane)；丁硫胺酸亞碸胺(buthionine sulfoximine)；鈣泊三醇(calcipotriol)；鈣磷酸蛋白(calphostin)C；喜樹鹼衍生物；金絲雀痘IL-2 (canarypox IL-2)；卡培他濱(capecitabine)；甲醯胺-胺基-三唑；羧基醯胺三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨衍生的抑制劑；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；粟樹精胺(castanospermine)；抗菌肽(cecropin)B；西曲瑞克(cetrorelix)；二氫卟吩(chlorins)；氯代喹喔啉磺醯胺(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；順-卟啉；氯米芬(clomifene)類似物；克黴唑(clotrimazole)；柯利黴素A (collismycin A)；柯利黴素B；康普瑞汀(combretastatin)A4；康普瑞汀類似物；康納京尼(conagenin)；卡那貝西汀816 (crambescidin 816)；克立那托(crisnatol)；克瑞托欣8 (cryptophycin 8)；克瑞托欣A衍生物；卡拉新A (curacin A)；環戊蔥醌(cyclopentanthraquinones)；環普蘭姆(cycloplatam)；西匹黴素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)；達昔單抗(dacliximab)；昔托斯他汀(cytostatin)；達昔單抗(dacliximab)；去氫膜海鞘素B (dehydrodidemnin B)；德舍瑞林(deslorelin)；右異環磷醯胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右維拉帕米(dexverapamil)；膜海鞘素(didemnin B)；地多西(didox)；二乙基降精胺(diethylnorspermine)；二氫-5-氮雜胞苷；9-二氫紫杉醇(9-dihydrotaxol)；二噁黴素(dioxamycin)；二苯基螺莫司汀(spiromustine)；二十二醇(docosanol)；朵拉司瓊(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；屈大麻酚(dronabinol)；倍癌黴素SA (duocarmycin SA)；依布硒啉(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecolomab)；依氟鳥胺酸(eflomithine)；欖香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表阿黴素(epirubicin)；依立雄胺(epristeride)；雌莫司汀類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依託泊苷(etoposide)；依西美坦(exemestane)；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；氟斯特酮(fluasterone)；氟達拉濱(fludarabine)；鹽酸氟道諾欣(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；福莫司汀(fotemustine)；特沙弗林釓(gadolinium texaphyrin)；硝酸鎵；加洛他濱(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明膠酶抑制劑；麩胱甘肽抑制劑；海普法姆(hepsulfam)；調節蛋白(heregulin)；六亞甲基二乙醯胺；金絲桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；艾多昔芬(idoxifene)；伊決孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛馬司他(ilomastat)；咪唑並吖啶酮(imidazoacridones)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激肽；胰島素樣生長因數-I受體抑制劑；干擾素激動劑；干擾素；白介素；碘苄胍(iobenguane)；碘阿黴素(iododoxorubicin)；甘薯苦醇(ipomeanol), 4-；伊立替康(irinotecan)；伊羅普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；異苯胍唑(isobengazole)；異海利德林B (isohomohalicondrin B)；伊他司瓊(itasetron)；伽斯利德(jasplakinolide)；卡哈利德F (kahalalide F)；片螺素i-N三醋酸酯；蘭瑞肽(lanreotide)；雷那黴素(leinamycin)；來格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；立托斯坦汀(leptolstatin)；白血病抑制因數；白血球α干擾素；亮丙瑞林(leuprolide)+雌激素+黃體酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；線性聚胺類似物；親脂性二糖肽；親脂性鉑化合物；立索克林醯胺7 (lissoclinamide 7)；洛鉑(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼達明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立賓(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；特沙弗林鎦；裡斯福林(lysofylline)；裂解肽；美坦辛(maitansine)；麥洛坦汀A (mannostatin A)；馬立馬司他(marimastat)；馬索羅酚(masoprocol)；馬斯平(maspin)；基質溶素抑制劑(matrilysin)抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；麥爾巴隆(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋胺酸酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制劑；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；錯配的雙鏈RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴衛矛醇(mitolactol)；絲裂黴素(mitomycin)類似物；米托萘胺(mitonafide)；米托毒素纖維母細胞生長因數-皂草素寧(mitotoxin fibroblast growth factor-saporin)；莫法羅汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；單克隆抗體，人絨毛膜促性腺激素；單磷醯脂A+分支桿菌細胞壁sk；莫哌達醇(mopidamol)；多藥物抗體基因抑制劑；基於多腫瘤阻抑物1的療法；氮芥抗癌化合物；印度洋海綿B (mycaperoxide B)；分支桿菌細胞壁提取物；邁瑞酮(myriaporone)；N-乙醯地那林(dinaline)；N-取代的苯甲醯胺；那法瑞林(nafarelin)；納格瑞替(nagrestip)；納洛酮+噴他佐辛；納帕維(napavin)；奈派特林(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈達鉑(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性肽鏈內切酶；尼魯米特(nilutamide)；尼撒黴素(nisamycin)；氮氧化物調節劑；硝基氧抗氧化劑；紐崔林(nitrullyn)；O6-苯甲基鳥嘌呤；奧曲肽(octreotide)；奧克恩(okicenone)；寡核苷酸；奧那司酮(onapristone)；昂丹司瓊(ondansetron)；昂丹司瓊(ondansetron)；奧拉新(oracin)；口服細胞因數誘導劑；奧沙特隆(osaterone)；奧沙利鉑(oxaliplatin)；厄諾黴素(oxaunomycin)；大平洋紫杉醇(paclitaxel)類似物；大平洋紫杉醇衍生物；巴拉烏胺(palauamine)；軟脂醯基唑欣(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；人參炔三醇(panaxytriol)；帕諾米芬(panomifene)；帕拉巴汀(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培門冬酶(pegaspargase)；培得星(peldesine)；戊聚糖聚硫酸鈉；噴司他丁(pentostatin)；泮托唑(pentrozole)；全氟溴烷(perflubron)；培磷醯胺(perfosfamide)；紫蘇醇(perillyl alcohol)；芬那黴素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制劑；沙培林(picibanil)；鹽酸毛果芸香鹼(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；普拉汀A (placetin A)；普拉汀B；胞漿素原啟動物抑制劑；鉑錯合物；鉑化合物；鉑-三胺錯合物；卟吩姆鈉(porfimer sodium)；甲基絲裂黴素(porfiromycin)；丙基雙-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基於蛋白質A的免疫調節劑；蛋白質激酶C抑制劑；蛋白質激酶C抑制劑，微藻(microalgal)；蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；羥基茜草素(purpurins)；派拉瑞丁(pyrazoloacridine)；吡哆醛化物(pyridoxylated)血紅蛋白聚氧乙烯共軛物；raf拮抗劑；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司瓊(ramosetron)；ras法尼基蛋白質轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；脫甲基化瑞替普汀(retelliptine)；Re 186依替膦酸錸；利索新(rhizoxin)；核酶；RII瑞汀醯胺(RII retinamide)；羅希吐鹼(rohitukine)；羅莫肽(romurtide)；羅喹美克(roquinimex)；盧比龍Bl (rubiginone B1)；盧伯(ruboxyl)；沙芬戈(saintopin)；SarCNU；肌肉葉綠醇A(sarcophytol A)；沙格司亭(sargramostim)；Sdi 1模擬物；源於衰老的抑制劑1；有義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；信號轉導調節劑；單鏈抗原結合蛋白；西作非蘭(sizofuran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡鈉；苯乙酸鈉；索維洛(solverol)；生長調節素結合蛋白；索納明(sonermin)；膦門冬酸(sparfosic acid)；斯卡黴素 D(spicamycin D)；螺莫司汀(spiromustine)；斯耐潘定(splenopentin)；海綿抑素1 ((spongistatin 1)；角鯊胺(squalamine)；幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑；斯蒂醯胺(stipiamide)；溶基質素抑制劑；索菲欣(sulfinosine)；強效血管內皮肽拮抗劑；蘇拉斯塔(suradista)；蘇拉明(suramin)；苦馬豆素(swainsonine)；合成的葡糖胺基葡聚糖；他莫司汀(tallimustine)；三苯氧胺甲碘化物(tamoxifen methiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他紮羅汀(tazarotene)；替可加蘭鈉(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；碲哌喃鎓(tellurapyrylium)；端粒酶抑制劑；替莫唑胺(temozolomide)；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)；四唑明(tetrazomine)；噻立拉斯汀(thaliblastine)；沙利度胺(thalidomide)；硫代考拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新(thymalfasin)；促胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南(thymotrinan)；甲狀腺刺激激素；錫乙基艾迪普林(tin ethyl etiopurpurin)；二氯二茂鈦(titanocene dichloride)；特西汀(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；全能幹細胞因數；翻譯抑制劑；維甲酸(tretinoin)；三乙醯尿苷；曲西立濱(triciribine)；托烷司瓊(tropisetron)；妥羅雄脲(turosteride)；酪胺酸激酶抑制劑；酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostins)；UBC抑制劑；烏苯美司(ubenimex)；泌尿生殖竇產生的生長抑制因數；尿激酶受體拮抗劑；維洛林 B (variolin B)；載體系統，紅血球基因療法；維拉雷瑣(velaresol)；藜蘆胺(veramine)；維汀(verdins)；長春瑞濱(vinorelbine)；維夏汀(vinxaltine)；維他欣(vitaxin)；紮諾特隆(zanoterone)；亞苄維C (zilascorb)；以及淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)。
本申請案公開和要求保護的化合物還可以與以下任何治療聯合使用： 聯合聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑的療法，這是一類針對靶向具有缺陷的DNA損傷修復的癌症的化學療法劑(Yuan , et al., Expert Opin Ther Pat,2017, 27: 363)。這種PARP抑制劑包括但不限於奧拉帕尼(olaparib)、盧卡帕尼(rupacarib)、微利帕尼(velaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)、帕米帕尼(pamiparib)、伊尼帕尼(iniparib)、E7449和A-966492。
聯合導致DNA單鏈和雙鏈斷裂修復的信號傳導途徑和機制例如核因數-κB信號傳導的抑制劑(Pilie , et al., Nat Rev Clin Oncol,2019, 16: 81；Zhang , et al., Chin J Cancer,2012, 31: 359)的療法。這種抑制劑包括但不限於ATM和ATR激酶、檢查點激酶1和2、DNA依賴性蛋白質激酶和WEE1激酶(Pilie , et al., Nat Rev Clin Oncol,2019, 16: 81)的抑制劑。
聯合免疫調節劑(Khalil, et al., Nat Rev Clin Oncol, 2016, 13: 394)、癌症疫苗(Hollingsworth, et al., NPJ Vaccines, 2019, 4: 7)、免疫檢查點抑制劑(例如PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制劑) (Wei, et al., Cancer Discov, 2018, 8: 1069)、細胞週期蛋白-D-激酶4/6抑制劑(Goel, et al., Trends Cell Biol, 2018, 28: 911)、能結合腫瘤細胞和/或轉移瘤並能誘導抗體依賴性細胞毒性(ADCC)的抗體(Kellner , et al., Transfus Med Hemother,2017, 44: 327)、T細胞或NK細胞接合劑(例如雙專一性抗體) (Yu , et al., J Cancer Res Clin Oncol,2019, 145: 941)、使用擴展的自體或同種異體免疫細胞(例如嵌合的抗原受體T (CAR-T)細胞)的細胞療法(Khalil , et al., Nat Rev Clin Oncol,2016, 13: 394)的療法。免疫檢查點抑制劑包括但不限於納武單抗(nivolumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)和西米普利單抗(cemiplimab)。
根據本發明，所述化合物可以在投予其他抗癌化合物之前、同時或之後投予。投予時間表可包括以交替方式投予不同的劑。在其他實施方案中，所述化合物可以在用其他療法治療之前和期間、或期間和之後、或之前和之後遞送。在一些情況下，所述化合物在其他抗增殖治療投予前超過24小時時投予。在其他實施方案中，可以向個體投予多於一種的抗增殖療法。例如，個體可以接受本發明化合物，聯合手術和至少一種抗增殖化合物。或者，所述化合物可以與多於一種抗癌藥物聯合投予。
在一個實施方案中，本發明的化合物用於檢測過度表達FAP的細胞和組織，其中通過將可檢測標記、較佳可檢測放射性核素與本發明化合物共軛來實現這種檢測。在較佳的實施方案中，檢測的細胞和組織是病變細胞和組織和/或是疾病和/或疾病的症狀的原因，或者是疾病潛在病理學的一部分。在進一步較佳的實施方案中，病變細胞和組織導致腫瘤適應症(例如瘤、腫瘤和癌症)或非腫瘤適應症(例如炎症疾病，心血管疾病，自身免疫疾病和纖維變性疾病)和/或是腫瘤學適應症(例如瘤、腫瘤和癌症)或非腫瘤學適應症(例如炎症疾病，心血管疾病，自身免疫疾病和纖維變性疾病)的一部分。
在另一實施方案中，本發明的化合物用於治療過度表達FAP的細胞和組織。在一較佳的實施方案中，所治療的細胞和組織是病變細胞和組織和/或是疾病和/或疾病的症狀的原因，或者是疾病潛在病理學的一部分。在進一步較佳的實施方案中，病變細胞和組織導致腫瘤適應症(例如瘤、腫瘤和癌症)和/或是腫瘤適應症的一部分，並且通過將治療活性效應子、較佳具有治療活性的放射性核素與本發明的化合物共軛來實現治療活性。在進一步較佳的實施方案中，病變細胞和組織導致非腫瘤適應症(例如炎症疾病、心血管疾病、自身免疫疾病和纖維變性疾病)和/或是非腫瘤適應症(例如炎症疾病、心血管疾病、自身免疫疾病和纖維變性疾病)的一部分，而且治療活性是通過抑制FAP的酶活性實現的。
在另一實施方案中，特別是如果所述疾病是非腫瘤疾病或非腫瘤適應症(例如炎症疾病、心血管疾病、自身免疫疾病和纖維變性疾病)，本發明的化合物以治療有效量投予；較佳地，本發明的化合物不包含治療活性核素。有效量是所述化合物足以在投予所述化合物的個體中提供治療或醫學上合乎需要的結果或效果的劑量。所述有效量會隨著所治療的特定病症、所治療物件的年齡和身體狀況、病症的嚴重程度、治療的持續時間、同時或聯合療法(如果有的話)的性質、具體投予途徑和健康從業者的知識和技能範圍內的類似因素而變化。例如，對於旨在治療具有以異常細胞增殖為特徵的病症的個體的方法而言，抑制增殖的有效量是足以減少或完全停止異常細胞增殖從而減緩或停止細胞團塊如腫瘤的形成或進展的量。如在實施方案中使用的，“抑制”包括所有前述內容。
在其他實施方案中，治療有效量是在手術或藥物療法後延長微小轉移的休眠或穩定任何殘留的原發腫瘤細胞所需要的量。
通常，當使用不含治療活性放射性核素的未共軛化合物時，治療有效量隨著個體的年齡、狀況、性別以及個體疾病的性質和程度而變化，所有這些都可以由本領域普通技術人員確定。所述劑量可由醫生或獸醫調整，特別是在出現任何併發症時。治療有效量通常是但不限於0.1 μg/kg至約2000 mg/kg、或1.0 μg/kg至約1000 mg/kg、或約0.1 mg/kg至約500 mg/kg、或約1.0 mg/kg至約100 mg/kg，每天投予一劑或多劑，投予一天或多天。如果需要，所述活性化合物的有效每日劑量可以作為兩個、三個、四個、五個、六個或更多個亞劑量投予，例如在一天中以適當的間隔分開投予，視需要以單位劑型投予。在一些實施方案中，所述化合物投予超過7天、超過10天、超過14天和超過20天。在其他實施方案中，所述化合物在數周或數月的時間段內投予。在其他實施方案中，所述化合物隔天投予。例如，所述劑每兩天、或每三天、或每四天、或每五天、或每六天、或每週、或每月投予。
在一較佳的實施方案中，本發明的化合物用於治療和/或預防疾病，其中這種治療是放射性核素療法。
較佳地，放射性核素療法利用或基於放射性核素發射的不同形式的輻射。這種輻射可以是例如以下中的任一種：光子輻射、電子輻射包括但不限於β --粒子和Auger電子輻射、質子輻射、中子輻射、正電子輻射、α-粒子輻射或離子束。根據所述放射性核素發射的粒子或輻射的種類，放射性核素療法可分為例如光子放射性核素療法、電子放射性核素療法、質子放射性核素療法、中子放射性核素療法、正電子放射性核素療法、α-粒子放射性核素療法或離子射束放射性核素療法。所有這些形式的放射性核素療法都包含在本發明中，並且所有這些形式的放射性核素療法均可以通過本發明的化合物來實現，較佳條件是所述放射性核素連接於本發明的化合物，更佳作為這種輻射的效應子。
放射性核素療法較佳通過破壞細胞的DNA來起作用。所述破壞是由光子、電子、質子、中子、正電子、α-粒子或離子束直接或間接離子化構成DNA鏈的原子而導致的。間接離子化是水離子化的結果，形成自由基，特別是羥基自由基，然後其破壞DNA。
在最常見的放射性核素療法中，大部分輻射效果是通過自由基產生的。由於細胞具有修復DNA損害的機制，因此破壞雙鏈DNA被證明是改變細胞特性的最重要技術。由於癌細胞通常是未分化的和幹細胞樣的，與大多數健康的分化細胞相比，癌細胞繁殖更多以及修復亞致死損害的能力減弱。DNA損害是通過細胞分裂遺傳的，積累對癌細胞的損傷，導致癌細胞死亡或繁殖更慢。
氧是一種強力的放射增敏劑，通過形成損害DNA的自由基來增加給定劑量的輻射的效力。因此，可使用高壓氧罐、攜帶增加的氧的血液置換品、低氧細胞放射增敏劑如米索硝唑(misonidazole)和甲硝唑(metronidazole)，以及低氧細胞毒素如替拉紮明(tirapazamine)。
選擇放射性劑量時考慮的其他因素包括患者是否正在接受化學療法，放射療法是在手術前還是手術後進行，以及手術的成功程度。
總放射性劑量可以分次給予，即由於一些重要原因而在一次或多次治療中隨時間分次給予。分次給予允許正常細胞有時間恢復，而腫瘤細胞在分次給予之間的修復效率通常較低。分次給予還允許在一次治療期間處於細胞週期相對抗輻射階段的腫瘤細胞在下一個分次給予之前迴圈到週期的敏感階段。相似地，慢性或急性缺氧並因此更具抗輻射性的腫瘤細胞可能會在分次給予之間再充氧，從而提高對腫瘤細胞的殺傷力。
眾所周知，不同的癌症對放射治療的反應不同。癌症對輻射的反應是通過其輻射敏感性來描述的。高度輻射敏感的癌細胞會被中等劑量的輻射迅速殺死。這些包括白血病、大多數淋巴瘤和生殖細胞腫瘤。
重要的是將在一定程度上是實驗室測量的特定腫瘤的輻射敏感性與在實際的臨床實踐中通過內部遞送的放射性劑量對癌症的“可治癒性”進行區分 例如，白血病通常無法通過放射療法治癒，因為其在全身散播。如果淋巴瘤局限於身體的某一部位，則它可以從根本上治癒。同樣，許多常見的中度放射反應性腫瘤如果處於早期階段，可以用治癒劑量的放射性治療。例如，這適用於非黑色素瘤皮膚癌、頭頸癌、非小細胞肺癌、宮頸癌、肛門癌、前列腺癌。
腫瘤對放射療法的反應也與其大小有關。由於複雜的原因，與較小的腫瘤或微觀疾病相比，非常大的腫瘤對輻射的反應較差。使用各種策略來克服這種影響。最常見的技術是放射療法前的手術切除。這在廣泛局部切除或乳房切除術後輔助放射療法的乳腺癌治療中最為常見。另一種方法是在根治性放射性核素療法之前用新輔助化學療法縮小腫瘤。第三種技術是通過在放射療法過程中給予某些藥物來增強癌症的放射敏感性。放射增敏藥物的實例包括但不限於順鉑(Cisplatin)、尼莫拉唑(Nimorazole)和西妥昔單抗(Cetuximab)。
術中放射療法是一種特殊類型的放射療法，是在手術切除癌症後立即進行。這種方法已用於乳腺癌(靶向術中放射療法(TARGeted Introperative radioTherapy))、腦腫瘤和直腸癌。
放射性核素療法本身是無痛的。許多低劑量姑息處理引起的副作用很小或沒有副作用。更高劑量的治療可能會在治療期間(急性副作用)、治療後數月或數年(長期副作用)、或再治療後(累積副作用)導致不同的副作用。副作用的性質、嚴重程度和持續時間取決於接受放射的器官、治療(放射性核素的類型、劑量、分次、同步化學療法)和患者自身情況。
在本發明範圍內，本發明的用於治療疾病的方法可以實現本領域已知的每一種和任何一種上述策略，並且在此範圍內構成本發明的進一步實施方案。
本發明的化合物用於如本文公開的疾病的診斷的方法也在本發明內。這種方法較佳地包括為有需要的個體投予診斷有效量的本發明化合物的步驟。
根據本發明，成像方法選自閃爍攝影、單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)和正電子發射斷層掃描(PET)。
在本發明的較佳實施方案中，包含來自N4螯合劑家族的螯合劑、更佳螯合Tc放射性核素的本發明化合物特別適用於使用SPECT的方法和程式。在其實施方案中，所述來自N4螯合劑家族的螯合劑是N4Ac。
在本發明的一較佳實施方案中，包含螯合劑NODAGA、更佳螯合Ga放射性核素的本發明化合物特別適用於使用PET的方法和程式。
閃爍攝影是核醫學中使用的一種診斷測試或方法，其中放射性藥物被細胞、組織和/或器官內在化，較佳在體內內在化，並且內在化的放射性藥物發出的輻射被外部探測器(γ相機)捕獲以形成和顯示出二維圖像。與之相比，SPECT和PET形成和顯示出三維圖像。因此，儘管SPECT和PET也使用γ相機來檢測內部輻射，但它們被歸類為與閃爍攝影不同的技術。閃爍攝影不同於其中外部輻射穿過身體形成圖像的診斷X射線。
單光子發射斷層掃描(SPECT)掃描是一種使用γ射線的核成像技術。其與使用γ相機的常規核醫學平面成像非常相似。在SPECT掃描之前，患者會被注射放射性標記的化學物質，這種化學物質會發射可被掃描器檢測到的γ射線。電腦從γ相機收集資訊並將其轉換為二維橫截面。這些橫截面可以再加在一起以形成器官或組織的三維圖像。SPECT涉及檢測由放射性標記的化學品提供的放射性核素單一和連續發射的γ射線。為了獲取SPECT圖像，γ相機圍繞患者旋轉。在旋轉期間，通常每旋轉3-6度，在定義的點獲取投影。在大多數情況下，使用完整的360度旋轉來獲得最佳重建。獲得每個投影所花費的時間也是可變的，但通常是15至20秒。這樣總掃描時間是15至20分鐘。多頭γ相機速度更快。由於SPECT採集與平面γ相機成像非常相似，因此可以使用相同的放射性藥物。
正電子發射斷層掃描(PET)是一種非侵入性的診斷成像技術，用於測量人體內細胞的生化狀態或代謝活動。PET是獨特的技術，因為其可以產生機體基本生物化學或功能的圖像。傳統的診斷技術例如X射線、CT掃描或MRI，產生機體的解剖學或結構的圖像。這些技術的前提是可以看到與疾病相關的任何結構或解剖學的變化。生物化學過程也會因疾病而改變，並且可能在解剖學發生任何重大變化之前發生。PET是一種成像技術，可以將這一些早期生物化學變化視覺化。PET掃描器依靠患者發出的輻射來生成圖像。給每位患者服用微量的放射性藥物，這些藥物與機體使用的天然物質非常相似，或者與受體或分子結構專一性結合。當放射性同位素經歷正電子發射衰變(也稱為正β衰變)時，其會發射正電子，即電子的反粒子對應物。在行進幾毫米後，正電子遇到電子並湮滅，產生一對以相反方向運動的湮滅(γ)光子。當它們到達掃描設備中的閃爍材料時會被檢測到，產生由光電倍增管或矽雪崩光電二極體檢測到的一束光。所述技術取決於對光子對的同時或同步檢測。不成對到達的光子，即未在幾奈米秒內到達的光子將被忽略。所有的同步都被轉發到影像處理單元，在那裡使用圖像重建程式產生最終的圖像資料。
SPECT/CT和PET/CT是SPECT和PET與電腦斷層掃描(CT)的組合。組合這些模式的主要好處是提高讀片者的信心和準確性。使用傳統的PET和SPECT，異常區域發出的光子數量有限，產生非常低水準的背景，這使得很難對該區域進行解剖定位。加入CT有助於從解剖學角度確定異常區域的位置，並對代表疾病的可能性進行分類。
在本發明範圍內，本發明的診斷疾病的方法可以實現本領域已知的上述策略中的每一個和任何一個，並且在此範圍內構成本發明的進一步實施方案。
本發明的化合物可用於對患者進行分層，即在患者群體中創建子集，提供關於患者會如何回應給定藥物的更詳細資訊。通過鑒別最有可能對新療法產生反應的人群子集，分層可以成為將臨床試驗從負面或中性結果轉變為具有積極結果的臨床試驗的關鍵組成部分。
分層包括鑒別一組具有共同“生物學”特徵的患者，為患者選擇最佳管理方案，並在風險評估、風險預防和實現最佳治療結果方面實現最佳可能結果。
本發明的化合物可用於儘早評估或檢測特定疾病(這是診斷用途)、發生疾病的風險(這是易感性/風險用途)、疾病的演變包括惰性與侵略性(這是預後用途)，以及可用於預測對給定治療的反應和毒性(這是預測用途)。
本發明的化合物用於治療診斷學方法也在本發明內。治療診斷學的概念是將治療藥物與相應的診斷測試相結合，從而增加治療藥物的臨床使用。治療診斷學的概念正變得越來越有吸引力，並被廣泛認為是通過幫助醫生鑒別可能從給定療法中獲益的患者從而避免不必要的治療來提高藥物治療效力的關鍵。
治療診斷學的概念是將治療劑與診斷測試相結合，使醫生能夠確定哪些患者會從給定療法中獲益最多。在一個實施方案中並且如本文較佳使用的，本發明的化合物用於患者的診斷，即原發腫瘤塊以及潛在的局部和遠處轉移的鑒定和定位。此外，可以確定腫瘤體積，特別是使用三維診斷方式如SPECT或PET。只有那些具有FAP陽性腫瘤塊並因此可能從給定療法中獲益的患者才會被選擇用於特定療法，從而避免不必要的治療。較佳地，這種療法是使用本發明化合物的FAP靶向的療法。在一個特定實施方案中，應用化學上相同的腫瘤靶向的診斷，較佳用於閃爍攝影、PET或SPECT和放射治療的成像診斷。此類化合物僅在放射性核素方面不同，因此通常具有非常相似(如果不相同的話)的藥代動力學特徵。這可以使用螯合劑和診斷或治療放射性金屬來實現。或者，這可以使用用於進行放射標記的前體和用診斷或治療放射性核素進行放射標記來實現。在一個實施方案中，診斷成像較佳通過本技術領域具有通常知識者已知的對診斷放射性核素的輻射進行量化和隨後的放射量測定以及與易受副作用影響的器官相比在腫瘤中的藥物濃度的預測而使用。因此，實現了針對患者的真正個體化藥物劑量療法。
在一實施方案中並且如本文較佳使用的，治療診斷學方法是通過僅一種治療診斷學活性化合物實現的，所述化合物例如是用發射診斷上可檢測射線(例如正電子或γ射線)以及治療有效放射(例如電子或α粒子)的放射性核素標記的本發明化合物。
本發明還考慮了在手術中鑒定/揭示個體中表達FAP的患病組織的方法。這種方法使用本發明的化合物，其中此類本發明化合物較佳包含診斷活性劑作為效應子。
根據本發明的另一實施方案，本發明的化合物，特別是如果與放射性核素複合的話，可以用作任何其他腫瘤治療方法的附加或輔助，包括作為治療大多數孤立實體癌的主要方法的手術，涉及使用離子化輻射以通過使用近接療法形式的密封內部源或外部源來嘗試治癒或改善癌症的症狀的放射療法，化學療法例如烷化劑、抗代謝物、蒽環類藥物、植物生物鹼、拓撲異構酶抑制劑以及其他抗腫瘤劑，調節腫瘤細胞行為而不直接攻擊這些細胞的激素治療，直接靶向某些類型癌症中的分子異常的靶向劑，包括單克隆抗體和酪胺酸激酶抑制劑，血管生成抑制劑，免疫療法，癌症疫苗接種，姑息處理，包括減少身體、情感、精神和心理-社會困境以提高患者的生活品質的措施，以及替代處理，包括不是常規醫學一部分的各種醫療保健系統、實踐和產品。
在本發明方法的一實施方案中，個體是患者。在一實施方案中，患者是已被診斷為患有、或被懷疑患有、或處於患有或形成疾病的風險中的個體，其中所述疾病是本文所述的疾病，較佳涉及FAP的疾病。
在放射性核素被使用而且更特別地連接於或作為本發明化合物的一部分的情況中，分別用於實施治療和診斷的方法的劑量會根據例如要治療的特定病症而變化，例如腫瘤類型的已知放射敏感性、腫瘤的體積和所需的療法。一般來說，所述劑量是根據每個器官的放射性分佈和觀察到的靶攝取來計算的。γ-發射錯合物可以一次或多次投予以用於診斷成像。在動物中，指定的劑量範圍可以是0.1 μg/kg至5 mg/kg本發明化合物，其與例如1至200 MBq的 111In或 89Zr的錯合。本發明化合物的β-發射錯合物可以例如在1至3周或更長的時間段內在幾個時間點投予。在動物中，指定的劑量範圍可以是0.1 μg/kg至5 mg/kg本發明化合物，其與例如1至200 MBq 90Y或 177Lu的錯合。在較大的哺乳動物例如人中，指定的劑量範圍是0.1至100 μg/kg本發明化合物，其與例如10至400 MBq的 111In或 89Zr的錯合。在較大的哺乳動物例如人中，指定的劑量範圍是0.1至100 μg/kg本發明化合物，其與例如10至5000 MBq的 90Y或 177Lu的錯合。
在另一方面，本發明涉及組成物，尤其是藥物組成物，其包含本發明的化合物。本發明的藥物組成物包含至少一種本發明的化合物和視需要存在的一種或多種載體物質、賦形劑和/或輔劑。所述藥物組成物可另外包含例如下列中的一種或多種：水、緩衝劑例如中性緩衝鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水、乙醇、礦物油、植物油、二甲基亞碸、碳水化合物例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖、甘露醇、蛋白質、輔劑、多肽或胺基酸如甘胺酸、抗氧化劑、螯合劑如EDTA或麩胱甘肽和/或防腐劑。此外，一種或多種其他活性成分可以但非必需包括在本發明的藥物組成物中。
本發明的藥物組成物可以經配製用於任何合適的投予途徑，包括例如局部投予，例如經皮或眼部、口服、口腔黏膜、鼻腔、陰道、直腸或腸胃外投予。本文使用的術語腸胃外包括皮下、皮內、血管內例如靜脈內、肌肉內、鞘內和腹膜內注射，以及任何相似的注射或輸注技術。較佳的投予途徑是靜脈內投予。
在本發明的實施方案中，包含放射性核素的本發明化合物通過任何常規途徑投予，特別是靜脈內投予，例如以注射液或懸浮液的形式。本發明的化合物也可以有利地通過輸注投予，例如通過輸注30至60分鐘。
取決於腫瘤的部位，本發明的化合物可以盡可能靠近腫瘤部位投予，例如通過導管投予。這種投予可以直接給予腫瘤組織、腫瘤組織周圍或輸入血管中。本發明的化合物也可以重複以劑量投予，較佳以分割的劑量投予。
根據本發明的較佳實施方案，本發明的藥物組成物包含穩定劑，例如自由基清除劑，其抑制本發明化合物的自輻解。合適的穩定劑包括例如血清白蛋白、抗壞血酸、視黃醇、龍膽酸或其衍生物，或胺基酸輸注溶液，例如用於腸胃外蛋白質攝取，較佳不含電解質和葡萄糖，例如可商購的胺基酸輸注液例如Proteinsteril ®KE Nephro。較佳抗壞血酸和龍膽酸。
本發明的藥物組成物可以包含另外的添加劑，例如用於調節pH值在7.2和7.4的劑，例如乙酸鈉或乙酸銨或Na 2HP0 4。較佳地，將穩定劑加入到本發明的非放射性化合物中，在穩定劑的存在下在室溫下或較佳在40至120℃下進行放射性核素的導入，例如與放射性核素的錯合。所述錯合可以方便地在無空氣條件下進行，例如在N 2或Ar下進行。在錯合後可以向組成物中加入另外的穩定劑。
本發明化合物的排泄，特別是當效應子是放射性核素時，基本上通過腎發生。進一步保護腎免於放射性積累可以通過投予離胺酸或精胺酸或具有高含量離胺酸和/或精胺酸的胺基酸溶液而實現，例如在注射本發明的化合物或與本發明的化合物一起注射之前，特別是如果效應子是放射性核素時，使用可商購的胺基酸溶液，例如Synthamin ®-14或-10。作為輸注胺基酸的代替或額外地投予血漿擴容劑例如佳樂施(gelofusine)也可以實現腎的保護。腎的保護也可以通過使用利尿劑來實現，這是一種強迫利尿的方法，可以提高排尿速度。這種利尿劑包括高效髓袢利尿劑、噻嗪類利尿劑、碳酸酐酶抑制劑、保鉀利尿劑、保鈣利尿劑、滲透性利尿劑和低效能利尿劑。除了本發明的化合物之外，本發明的藥物組成物可包含這些其他化合物中的至少一種，旨在或適用於腎保護，較佳投予本發明化合物的個體的腎保護。
本技術領域具有通常知識者會理解，本文公開了用於各種方法的本發明化合物。本技術領域具有通常知識者會進一步理解，本發明的組成物和本發明的藥物組成物可以同等地用於所述各種方法。本技術領域具有通常知識者還會理解，在本文中公開的本發明組成物和藥物組成物用於各種方法。本技術領域具有通常知識者同樣可以理解，本發明的化合物可以同樣地用於所述各種方法中。
本技術領域具有通常知識者會意識到，本發明的組成物和本發明的藥物組成物除了本發明的化合物之外還包含一種或多種其他化合物。就這樣的一種或多種其他化合物在本文中公開為本發明組成物和/或本發明藥物組成物的一部分而言，應理解這樣的一種或多種其他化合物可與本發明的化合物分開單獨給予暴露於本發明的方法的個體或者進行本發明方法的個體。這樣的一種或多種其他化合物的投予可以在投予本發明化合物之前、同時或之後進行。本技術領域具有通常知識者還會意識到，在本發明的方法中，除了本發明的化合物之外，可以為個體投予一種或多種其他化合物。所述一種或多種其他化合物的這種投予可以在投予本發明化合物之前、同時或之後進行。就本文公開的這樣的一種或多種其他化合物作為本發明方法的一部分投予而言，應當理解這樣的一種或多種其他化合物是本發明組成物和/或藥物組成物的一部分。在本發明範圍內，本發明的化合物和一種或多種其他化合物可以包含在相同或不同的配製物中。也在本發明範圍內的是本發明的化合物和一種或多種其他化合物不包含在同一配製物中，而是包含在具有包含本發明化合物的第一配製物和包含一種或多種其他化合物的第二配製物的同一包裝中，由此所述配製物的類型可以相同或可以不同。
在本發明範圍內，本發明的組成物和/或本發明的藥物組成物中包含多於一種類型的本發明化合物。在本發明的範圍內，在本發明的方法中使用、較佳投予多於一種類型的本發明化合物。
應意識到，本發明的組成物和本發明的藥物組成物可以以常規方式生產。
作為放射性衰變的結果，放射性藥物具有隨時間而減少的放射性含量。放射性核素的物理半衰期通常是放射性藥物診斷的短處。在這些情況下，最後的製備必須在投予於患者之前不久完成。用於斷層掃描的正電子發射放射性藥物(PET放射性藥物)尤其如此。這種情況通常導致使用半成品，例如放射性核素發生器、放射性前體和試劑盒。
較佳地，本發明的試劑盒除了包含一種或多於一種的本發明化合物之外，通常包含以下中的至少一種：使用說明，最終製備和/或品質控制，一種或多種視需要存在的賦形劑，一種或多種視需要存在的用於進行標記程式的試劑，有或沒有防護罩容器的視需要存在的一種或多種放射性核素，以及視需要存在的一個或多個裝置，其中所述裝置選自進行標記裝置、純化裝置、分析裝置、操作裝置、放射防護裝置或投予裝置。
用於放射性藥物容器的一般操作和轉運的被稱作“豬”的帶防護罩的容器具有各種配置，用於容納放射性藥物容器，例如瓶、小瓶、注射器等。一種形式通常包括允許進入所容納的放射性藥物容器的可移除的蓋子。當豬蓋就位時，輻射暴露是可以接受的
進行標記裝置選自開放式反應器、封閉式反應器、微流體系統、奈米反應器、藥筒、壓力容器、小瓶、溫控反應器、混合或搖動反應器及其組合。
純化裝置較佳選自離子交換層析柱或裝置、尺寸排阻層析柱或裝置、親和層析柱或裝置、氣相或液相層析柱或裝置、固相提取柱或裝置、過濾裝置、離心瓶柱或裝置。
分析裝置較佳選自確定放射標記的化合物的身份、放射化學純度、放射性核素純度、放射性含量和比放射性的測試裝置。
操作裝置較佳選自混合、稀釋、分配、進行標記、注射和給予個體放射性藥物的裝置。
使用放射防護裝置以在使用治療或診斷放射性核素時保護醫生和其他人員免受輻射。放射防護裝置較佳選自具有輻射吸收材料保護屏障的裝置，所述輻射吸收材料選自鋁、塑膠、木材、鉛、鐵、鉛玻璃、水、橡膠、塑膠、布，確保與輻射源相距足夠距離的裝置，減少暴露於放射性核素的時間的裝置，限制吸入、攝入或其他放射性物質進入身體的方式的裝置，以及提供這些措施組合的裝置。
投予裝置較佳選自注射器、護罩注射器、針頭、泵和輸液裝置。注射器護罩通常是空心圓柱形結構，可容納注射器的圓柱體，由鉛或鎢製成，帶有鉛玻璃窗，使操作人員可以查看注射器柱塞和注射器內的液體體積。
本申請案及特別是以下實施例中所使用的縮寫如下所示：
4PL表示四參數邏輯曲線擬合
Å表示埃(ångström)
ACN表示乙腈
Ahx表示6-胺基己酸
AMC表示7-胺基-4-甲基香豆素
amu表示原子質量單位
aq.表示水溶液
AUC inf表示外推到無窮大的曲線下的面積 BPS表示血池代理
BSA表示牛血清白蛋白
C 0表示化合物的初始濃度
CAF表示癌症相關纖維母細胞
CL表示清除率
CM表示ChemMatrix TM
CT表示電腦斷層掃描
Cy5表示花青-5 (Cyanine-5)
DAD表示二極體陣列檢測儀
DCM表示二氯甲烷
Dde表示N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)乙基)
DEG表示二乙二醇二甲基丙烯酸酯
DIC表示N,N’-二異丙基碳二亞胺
DICOM表示醫學中的數位成像和通訊
DIPEA表示二異丙基乙胺
DMF表示N,N-二甲基甲醯胺
DMSO表示二甲基亞碸
DOTA表示1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸
DOTA(tBu) 3-OH表示三-三級丁基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸鹽
DPP表示二肽基肽酶
EC表示電子捕獲
EC 50表示半數最大興奮濃度
ECACC表示European Collection of Authenticated Cell Cultures
EDC表示1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺
EMEM表示Eagle最小基本培養基
eq或eq.表示當量
ESI表示電噴射離子化
Et 2O表示二乙醚
EtOAc表示乙酸乙酯
FACS表示螢光活化的細胞分選
FAP表示纖維母細胞活化蛋白
Fb表示背景螢光強度
FBS表示胎牛血清
FGF21表示纖維母細胞生長因數21
FITC表示5(6)-異硫氰酸螢光素
Fmoc表示9-茀甲氧羰基
FRET表示螢光共振能量轉移
Ft表示螢光強度
Gab表示γ-胺基丁酸
GABA表示γ-胺基丁酸
h表示小時
HATU表示O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸脲鎓
HBST表示SPR運行緩衝液
HEK-FAP表示表達人FAP的人胚腎293細胞
HEPES表示4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HFIP表示六氟-2-異丙醇
HOAc表示乙酸
HOAt表示1-羥基-7-氮雜苯並三唑
HPLC表示高效液相層析
HPLC/MS表示高效液相層析/質譜法
IC 50表示半數最大抑制濃度
ID/g表示每克注射劑量
IS表示等容變遷
iTLC-SG表示快速薄層層析-矽膠
K2EDTA表示乙二胺四乙酸二鉀
K D表示解離常數
kDa表示1000 Dalton
K i表示抑制常數
k off表示解離速度
k on表示結合速度
LC/TOF-MS表示液相層析/飛行時間/質譜法
LC-MS表示高效液相層析結合質譜法
LDH表示乳酸去氫酶
Leu表示白胺酸
LiOH表示氫氧化鋰
M表示莫耳濃度或每公升莫耳數
m/z表示品質除以電荷
max.表示最大值
MeOH表示甲醇
MeV表示兆電子伏特
min表示分鐘
MMP表示基質金屬蛋白酶
MRM表示多反應監測
MTBE表示甲基三級丁基醚
Mtt表示甲基三苯甲基
MTV表示平均腫瘤體積
MW表示分子量
n.d.表示未測定
Na 2SO 4表示硫酸鈉
NaCl表示氯化鈉
NaHCO 3表示碳酸氫鈉
NCA表示非隔室分析
NHS表示N-羥基琥珀醯亞胺
NMP表示1-甲基-2-吡咯烷酮
NOS表示未列名
Oic表示L-八氫吲哚-2-羧酸
p.a.表示：出於分析目的(品質等級)
p.i.表示注射後
Pbf表示2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氫苯並呋喃-5-磺醯基
PBS表示磷酸鹽緩衝鹽水
PDX表示患者來源的異種移植物
PET表示正電子發射斷層掃描
pIC50表示轉換為莫耳濃度時IC50值的負對數
POP表示脯胺醯寡肽酶
ppm表示百萬分之幾
PREP表示脯胺醯內肽酶
prep.表示製備型
PS表示聚苯乙烯
Q-TOF表示四極飛行時間
Ref表示參考
RFU表示相對螢光單位
RLB表示放射性配體結合測定
RMCE表示重組酶介導的盒式交換
RP表示反相
R t表示滯留時間
RT表示室溫
RU表示共振單位
SAR表示結構活性關係
sat.表示飽和的
SCID表示嚴重合併性免疫不全病
SCK表示單循環動力學
Sec或s表示秒
SF表示自發裂變
SPECT表示單光子發射電腦斷層掃描
SPPS表示固相肽合成
t 1/2表示終末半衰期
tBu表示三級丁基
TFA表示三氟乙酸鹽或三氟乙酸
TG表示TentaGel
TGI表示腫瘤生長抑制
THF表示四氫呋喃
TIPS表示三異丙基矽烷
TLC表示薄層層析
TME表示腫瘤微環境
t R表示滯留時間
UHPLC表示超高效液相層析
UV表示紫外光
V SS表示穩態分佈體積
V Z表示末期分佈體積
實施例1：材料和方法
材料和方法以及一般方法通過以下實施例進一步說明。 溶劑：
溶劑按指明品質使用，無需進一步純化。乙腈(Super Gradient, HPLC, VWR，用於分析目的；PrepSolv, Merck，用於製備目的)；二氯甲烷(合成，Roth)；乙酸乙酯(合成等級，Roth)；N,N-二甲基甲醯胺(肽合成等級，Biosolve)；1-甲基-2-吡咯烷酮(肽等級，IRIS BioTech)；1,4-二噁烷(特純，Roth)；甲醇(p. a., Merck)。
水：Milli-Q Plus，Millipore，去礦物質。 化學品：
化學品根據或類似於文獻方法合成或購自：Sigma-Aldrich-Merck (Deisenhofen, Germany)、Bachem (Bubendorf, Switzerland)、VWR (Darmstadt, Germany)、Novabiochem (Merck Group, Darmstadt, Germany)、Acros Organics (distribution company Fisher Scientific GmbH, Schwerte, Germany)、Iris Biotech(Marktredwitz, Germany)、Amatek Chemical (Jiangsu, China)、Roth (Karlsruhe, Deutschland)、Molecular Devices (Chicago, USA)、Biochrom (Berlin、Germany)、Peptech (Cambridge, MA, USA)、Synthetech (Albany, OR, USA)、Pharmacore(High Point, NC, USA)、PCAS Biomatrix Inc(Saint-Jean-sur-Richelieu, Quebec, Canada)、Alfa Aesar(Karlsruhe, Germany)、Tianjin Nankai Hecheng S&T Co.、Ltd (Tianjin, China)、CheMatech (Dijon, France)和Anaspec (San Jose, CA, USA)或其他公司，且以指定品質使用無需進一步純化。
根據文獻方法合成Boc 4N4Ac-OH (Maecke et al. Chem. Eur. J., 2010, 16, 7, 2115)： 細胞：
HT29 (ECACC Cat. No. 91072201)和WI-38 (ECACC Cat. No. 90020107)購自ECACC，而表達人FAP (Q12884)的HEK293細胞由InSCREENeX GmbH (Braunschweig, Germany)使用重組酶介導的盒式交換(RMCE)產生。所述RMCE方法由Nehlsen等人(Nehlsen , et al., BMC Biotechnol,2009, 9: 100)描述。 HPLC/MS分析：
HPLC/MS分析通過注入5 µl樣品溶液進行，對所有層析圖使用2步階梯度(12分鐘內5-65%的B，然後0.5分鐘內65-90%的B，A：在水中的0.1% TFA和B：在ACN中0.1% TFA)。RP柱來自Agilent (Poroshell 120型，2.7 μm，EC-C18，50×3.00 mm，流速0.8 ml，HPLC，室溫)；質譜儀：Agilent 6230 LC/TOF-MS，ESI 離子化。MassHunter Qualitative Analysis B.07.00 SP2用作軟體。UV檢測在λ=230 nm進行。滯留時間(R t)以十進位表示(例如1.9分鐘=1分鐘54秒)並且指的是UV光譜儀中的檢測。為了評估觀察到的化合物質量，使用“Find Compounds by Formula”功能。特別地，個別“化合物的中性質量(以Daltons為單位)”-值和相應的同位素分佈模式用於確認化合物的身份。質譜儀的準確度約為±5 ppm。 製備型HPLC：
使用反相柱(Kinetex 5µ XB-C18 100 Å, 150×30 mm，來自Phenomenex，或RLRP-S 8µ, 100 Å, 150×25 mm)作為固定相進行製備型HPLC分離。使用在水中0.1% TFA (A)和在ACN中0.1% TFA (B)作為流動相，以線性二元梯度混合。梯度描述如下：“30分鐘內10%至40%的B”，這意味著在30分鐘內運行從10%的B(及相應90%的A)至40%的B(相應60%的A)的線性梯度。流速在30至50 ml/min範圍內。用於純化本發明化合物的典型梯度以5-25%的B開始並在30分鐘後以35-50%的B結束，且在結束和開始時的B百分比之間的差異為至少10%。常用的梯度是“30分鐘內15%至40%的B”。 自動/半自動固相合成的一般程式：
肽和聚醯胺的自動固相在Tetras肽合成儀(Advanced ChemTech)上以50 µmol和100 µmol的規模進行。在配備玻璃料(frits)的塑膠注射器(材料PE，Roland Vetter Laborbedarf OHG，Ammerbuch，Germany)中進行手動步驟。除非另有說明，否則所述方案中的試劑量對應於100 µmol規模。
在聚苯乙烯(與1,4-二乙烯基苯(PS)或二(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(DEG)交聯)、ChemMatrix (CM)或TentaGel (TG)樹脂上進行固相合成。樹脂連接基是三苯甲基醯胺、Wang和Rink醯胺。 樹脂載入：
在三苯甲基連接基的情況下，如下進行第一個建築塊的連接(樹脂載入)。將樹脂(聚苯乙烯(PS)三苯甲基氯，初始載入：1.8 mmol/g)在DCM (5ml)中溶脹30分鐘，隨後用DCM洗滌(3ml，1分鐘)。然後用相應建築塊(0.5 mmol，5 eq.)和DIPEA (350 μl，3.5 mmol，35 eq.)在DCM (4 ml)中的混合物處理樹脂1小時。之後用甲醇(5ml，5分鐘)和DMF (3ml，2×1分鐘)洗滌樹脂。
在Wang連接基的情況下，使用預載入的樹脂(聚苯乙烯(PS)和TentaGel (TG))。
在Rink醯胺連接基的情況下，樹脂(CM，DEG)的第一個殘基的連接使用與鏈組裝相同的程式進行，如下所述。 烯丙基氧基羰基 (alloc)/ 烯丙基去保護：
在DMF中溶脹後，將樹脂用DMF和DCM洗滌。通過使氮氣流經過攪拌的溶劑而使DCM去氧。使用無氧溶劑洗滌樹脂三次。然後在樹脂中加入2 ml在無氧DCM中的2 M巴比妥酸溶液和1 ml在無氧DCM中的25 µM肆(三苯基膦)鈀(0)溶液。將樹脂攪動1小時，然後用DCM、MeOH、DMF、在DMF中的5% DIPEA、在DMF中的5%二硫代胺基甲酸酯、DMF和DCM洗滌(每個洗滌步驟重複3次，每次3 ml洗滌1分鐘)。 Fmoc- 去保護：
在DMF中溶脹後，將樹脂用DMF洗滌，然後用哌啶/DMF (1:4，3 ml，2又20分鐘)處理，且隨後用DMF洗滌(3 ml，5×1分鐘)。 Dde- 去保護：
在DMF中溶脹後，將樹脂用DMF洗滌，然後用水合肼/DMF (2/98，3 ml，2×10分鐘)處理，且隨後用DMF洗滌(3 ml，5×1分鐘)。 Mtt- 去保護：
在DCM中溶脹後，將樹脂用DCM洗滌，然後用HFIP/DCM處理(7/3，4-6 ml，4小時)，且隨後用DCM (3 ml，3×1分鐘)、DMF (3 ml，3×1 ml)和DIPEA(在DMF中0.9 M，3 ml，1分鐘)洗滌。 試劑的溶液：
建築塊(在DMF或NMP中0.3 M)，DIPEA(在DMF中0.9 M)，HATU(在DMF中0.4 M)，乙酸酐(在DMF中0.75 M)。 偶聯：建築塊 / 胺基酸的偶聯 ( 鏈組裝 ) ：
除非另有說明，否則建築塊的偶聯如下進行：在隨後加入相應建築塊的溶液(1.7 ml，5 eq.)、DIPEA溶液(1.15 ml，10 eq.)和HATU溶液(1.25 ml，5 eq.)之後，將樹脂振搖45分鐘。如有必要，用DMF(3 ml，1分鐘)洗滌樹脂並重複偶聯步驟。 末端乙醯化：
在加入DIPEA溶液(1.75 ml，16 eq.)和乙酸酐溶液(1.75 ml，13 eq.)後，將樹脂振搖10分鐘。然後用DMF(3ml，6×1分鐘)洗滌樹脂。 裂解方法 A ：從過酸不穩定樹脂上裂解受保護的片段：
在完成該順序組裝後，將樹脂最後用DCM (3 ml，4×1分鐘)洗滌，然後真空乾燥。然後將樹脂用HFIP/DCM (7/1，4 ml，4小時)處理並將收集的溶液蒸發至乾。殘質用製備型HPLC純化或不經進一步純化而使用。 裂解方法 B ：未保護片段的裂解 ( 完全樹脂裂解 ) ：
在該順序組裝完成後，最後用DCM洗滌樹脂(3 ml，4×1分鐘)，真空乾燥過夜，用TFA、EDT、水和TIPS (94/2.5/2.5/1)處理2小時(除非另有說明)。然後將裂解液倒入冷卻的MTBE和環己烷的混合物中(1/1，與裂解液體積相比10倍過量)，在4℃離心5分鐘，且收集沉澱物並真空乾燥。在純化或進一步修飾之前，將殘質從水/乙腈中凍乾。 裂解方法 C ：在溶液中肽的保護性基團的裂解
將受保護/部分受保護的化合物在TFA、水和TIPS (95/2.5/2.5)中溶解2小時(除非另有說明)。然後將裂解溶液倒入冷卻的MTBE和環己烷的混合物中(1/1，與裂解溶液體積相比10倍過量)，在4℃離心5分鐘，收集沉澱物並真空乾燥。在純化或進一步修飾之前，將殘質從水/乙腈中凍乾。
更多相關Fmoc-固相-肽合成方法在“Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis” Editors W. Chan, P. White, Oxford University Press, USA, 2000中詳細描述。適當時，化合物的命名使用MestreNova第12版Mnova IUPAC Name外掛程式(Mestrelab Research, S.L.)或AutoNom 2.2版(Beilstein Informationssysteme Copyright© 1988-1998, Beilstein Institut für Literatur der Organischen Chemie，許可給Beilstein Chemiedaten and Software GmbH)適當命名。 化合物的製備：
以下實施例提供製備本發明化合物的具體實施方案。除非另有說明，否則所有起始材料和試劑均為標準商品等級，無需進一步純化即可使用，或可通過常規方法由這種材料輕而易舉地製備。根據本公開內容，有機合成領域的技術人員會認識到可以改變所述起始材料和反應條件，包括用於產生本發明所涵蓋的化合物的額外步驟。
本發明化合物的一種通用合成路線包括： 1.  具有兩個硫醇部分的線性肽前體的固相肽合成(SPPS)。 2.  該線性肽前體與以下衍生物的硫醇位點專一性環化： a.    雙(溴甲基)苯衍生物，或 b.   參(溴甲基)苯衍生物。 3.  在與參(溴甲基)苯衍生物環化的情況下，環化反應中形成的中間體與能夠連接螯合劑的連接基進一步反應。 實施例2：合成Ac-Met-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Glu-Phe-Cys]-Asp-His-Nmf-Arg-Asp-NH 2(3BP-3188)
肽的序列(Ac-Met-Cys-Pro-Pro-Thr-Glu-Phe-Cys-Asp-His-Nmf-Arg-Asp-NH 2)根據“自動/半自動固相合成的一般程式”在Rink醯胺樹脂上以50 µmol規模組裝。在進行“ 裂解方法 B”的步驟後，將凍乾的粗製肽殘質溶解在60 ml的1:1的碳酸氫銨溶液(50 mM，pH=8.5)和乙腈的混合物中。向該混合物中加入在0.5 ml乙腈中的14.5 mg的α,α’-二溴-間二甲苯(55 µmol，與初始樹脂負載相比為1.1 eq)溶液。在環化反應完成後，加入50 μl TFA並通過凍乾除去溶劑。對剩餘物進行HPLC純化(30分鐘內15%至45%的B-Kinetex)，產生8.61 mg純的標題化合物(9.8%)。HPLC：R t=5.87分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1753.716(計算值1753.705)。C 79H 107N 19O 21S 3(MW=1755.011)。 實施例3：合成DOTA-Ttds-Leu-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Glu-Phe-Cys]-Asp-His-Phe-Arg-Asp-NH2 (3BP-3172)
肽的序列(DOTA-Ttds-Leu-Cys-Pro-Pro-Thr-Glu-Phe-Cys-Asp-His-Phe-Arg-Asp-NH 2)根據“自動/半自動固相合成的一般程式”在Rink醯胺樹脂上以50 µmol規模組裝。在進行“ 裂解方法 B”的步驟後，將凍乾的粗製肽殘質溶解在60 ml的1:1的碳酸氫銨溶液(50 mM，pH=8.5)和乙腈的混合物中。向該混合物中加入在0.5 ml乙腈中的14.5 mg的α,α’-二溴-間二甲苯(55 µmol，與初始樹脂負載相比為1.1 eq)溶液。在環化反應完成後，加入50 μl TFA並通過凍乾除去溶劑。對剩餘物進行HPLC純化(30分鐘內20%至45%的B-Kinetex)，產生35.46 mg純的標題化合物(29.8%)。HPLC：Rt=5.9分鐘。LC/TOF-MS：確切質量2368.091(計算值2368.087)。C 107H 157N 25O 32S 2(MW=2369.676)。 實施例4：合成Hex-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Glu-Phe-Cys]-Asp-His-Ppa-arg-Ttds-Lys(DOTA)-NH 2(3BP-3277)
肽的序列(Hex-Cys-Pro-Pro-Thr-Glu-Phe-Cys-Asp-His-Ppa-arg-Ttds-Lys(Mtt)-NH 2)根據“自動/半自動固相合成的一般程式”在Rink醯胺樹脂上以50 µmol規模組裝。然後進行“自動/半自動固相合成的一般程式”中描述的“ Mtt 去保護”，以釋放肽樹脂C末端離胺酸殘基的ε-胺基官能團。將DOTA(tBu) 3-OH (143.3 mg，250 µmol，與初始樹脂負載相比5 eq)溶解於0.6 ml在DMF中的0.4 M HATU溶液和0.65 ml在DMF中的0.9 M DIPEA溶液中。將混合物放置1分鐘進行預活化後，將其加入樹脂中。1小時後，加入0.2 ml在DMF中3.2 M DIC溶液，並繼續輕輕攪拌樹脂1小時。將樹脂徹底洗滌，並進行“ 裂解方法 B”方案。將凍乾的剩餘物(線性支鏈肽Hex-Cys-Pro-Pro-Thr-Glu-Phe-Cys-Asp-His-Ppa-arg-Ttds-Lys(DOTA)-NH 2)溶解在60 ml的1:1的碳酸氫銨溶液(50 mM，pH=8.5)和乙腈的混合物中。向該混合物中加入在0.5 ml乙腈中14.5 mg的α,α’-二溴-間二甲苯溶液(55 µmol，與初始樹脂載入載量相比為1.1 eq)。環化反應完成後，加入50 μl TFA並通過凍乾除去溶劑。將剩餘物進行HPLC純化(30分鐘內15%至40%的B-Kinetex)，產生17.18 mg純的標題化合物(14.5%)。HPLC：R t=5.8分鐘。LC/TOF-MS：確切質量2367.150(計算值2367.139)。C 108H 162N 26O 30S 2(MW=2368.735)。 實施例5：合成N4Ac-Glu(AGLU)-Ttds-Nle-[Cys-(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4246)
肽的序列(N4Ac-Glu(OAll)-Ttds-Nle-Cys-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys-OH)根據“自動/半自動固相合成的一般程式”在Fmoc-Cys(Trt) WANG Tentagel樹脂上以50 µmol規模組裝。進行“ 烯丙基氧基羰基 / 烯丙基去保護”以去除烯丙基酯保護基團。將3,4;5,6-二-O-亞異丙基-1-胺基-1-去氧-D-葡萄糖醇( J. Org. Chem., 2002, 75, 3685) (52.2 mg，200 µmol，4 eq.)、Oxyma (28.4 mg，200 µmol，4 eq.)和DIC (31 µL，200 µmol，4 eq.)溶解在DMF (1.5 mL)中，將溶液加入樹脂中，並將後者攪拌90分鐘。洗滌樹脂並再重複一次胺基葡萄糖醇建築塊的偶聯。將樹脂洗滌、乾燥，最後用TFA、水、TIPS和1,3-二甲氧基苯(90/2.5/2.5/5，3 mL)處理2小時，以實現從樹脂上的脫離和去除側鏈保護基團。從水/乙腈中沉澱和凍乾後，將粗製線性肽溶解在60 ml的1:1的碳酸氫銨溶液(50 mM，pH=8.5)和乙腈的混合物中。向該混合物中加入14.5 mg α,α’-二溴-間二甲苯在0.5 ml乙腈中的溶液(55 µmol，與初始樹脂負載相比為1.1 eq)。在環化反應完成後，加入50 μl TFA並通過凍乾除去溶劑。將剩餘物進行HPLC純化(30分鐘內15%至40%的B-Kinetex)，產生8.97 mg純的標題化合物(10%)。HPLC：R t=5.5分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1789.901 (計算值1789.899)。C 81H 131N 17O 24S 2(MW=1791.142)。 實施例6：合成戊基-SO2-[Cys(tMeBn(DOTA-PP))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-Asp-NH 2(3BP-3692)
肽的序列(H-Cys-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys-Asp-NH 2)根據“自動/半自動固相合成的一般程式”以50 µmol規模在Rink醯胺樹脂上組裝。通過用正戊基磺醯氯(42.7 µmol，300 µmol，6 eq)和2,4,6-三甲基吡啶(29.7 µl，225 µmol，4.5 eq)的溶液處理樹脂結合肽，連接N-末端磺醯胺。攪拌過夜後，徹底洗滌樹脂並進行“ 裂解方法 B”。將凍乾剩餘物(線性肽戊基-SO2-Cys-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys-Asp-NH 2)溶解在60 ml的1:1的碳酸氫銨溶液(50mM，pH=8.5)和乙腈的混合物中。向該混合物中加入在0.5 ml乙腈中26.8 mg的1,3,5-參(溴甲基)苯溶液(75 µmol，與初始樹脂負載量相比為1.5 eq)。將溶液攪拌1小時後，加入43 mg哌嗪(500 µmol，與初始樹脂負載相比為10 eq)。2小時後，加入50 µl TFA並通過凍乾除去溶劑。將剩餘物進行HPLC純化(30分鐘內15%至45%的B-Kinetex)，產生9.15 mg(7.4 µmol)肽中間體戊基-SO2-[Cys(tMeBn(H-PP))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-Asp-NH 2(14.7%)。向後者在150 µl DMSO的溶液中加入2.5 µl DIPEA以將pH值調節至大約7.5-8。然後加入在100 µl DMSO中8.4 mg DOTA-NHS (11 µmol，與肽中間體相比為1.5 eq)。在LC/TOF-MS監測的反應過程中，加入3次2.5 µl DIPEA以將pH值重新調節為起始值。反應完成後，將溶液進行HPLC純化(30分鐘內15%至45%的B-Kinetex)，產生7.09 mg純的標題化合物(8.7%總產量)。HPLC：R t=6.0分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1628.706 (計算值1628.704)。C 72H 108N 16O 21S 3(MW=1629.924)。 實施例7：合成Hex-[Cys(tMeBn(H-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4089) 實施例7a：通過兩種不同方法合成Hex-[Cys(tMeBn(H-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4089)
標題化合物的合成是通過以下進行：最初在固相上合成線性肽前體，隨後進行溶液相環化(在非水溶液中(方法A)或在水溶液中(方法B))；或者通過在固相上進行所有步驟。後一種方法(實施例7b)作為進一步衍生化的起點。
對於第一種方法(實施例7a)，如“自動/半自動固相合成的一般程式”中所述，將Fmoc-Cys(Trt)-OH以50 µmol規模載入到三苯甲基樹脂上。根據“自動/半自動固相合成的一般程式”將肽的序列(Hex-Cys-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys-OH)組裝在這個樹脂上。在進行“ 裂解方法 B”步驟之後，將粗製肽通過兩種替代性方法在溶液中凍乾和環化。 環化方法 A ：
將粗製肽(基於50 µmol樹脂負載)溶解在10 ml的1:1乙醇和乙腈的混合物中。首先向該混合物中加入35 µl DIPEA，然後加入23.7 mg 1,3,5-參(溴甲基)苯(66.6 µmol，與初始樹脂載入載入量相比為1.3 eq)。將溶液攪拌1小時，然後加入42.8 mg半胱胺(555 µmol，與初始樹脂負載相比為11 eq)。1小時後，真空除去溶劑，加入25 ml的1:1乙腈和水的混合物(加入含有50 μl TFA)。通過冷凍乾燥除去溶劑。對剩餘物進行HPLC純化(30分鐘內15%至45%的B-Kinetex)，產生17.8 mg(16.4 µmol)的中間體Hex-[Cys(tMeBn(H-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH(32.8%)。 環化方法 B ：
將粗製肽(基於50 µmol樹脂負載)溶解在60 ml的1:1的碳酸氫銨溶液(50 mM，pH=8.5)和乙腈的混合物中。向該混合物中加入在0.5 ml乙腈中26.8 mg的1,3,5-參(溴甲基)苯溶液(75 µmol，與初始樹脂負載相比為1.5 eq)。將溶液攪拌1小時，然後加入38.6 mg的半胱胺(500 µmol，與初始樹脂負載相比為10 eq)。2小時後，加入50 µl TFA並通過凍乾除去溶劑。對剩餘物進行HPLC純化(30分鐘內15%至45%的B-Kinetex)，產生19.47 mg (18 µmol) Hex-[Cys(tMeBn(H-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (35.9%)。
這兩種基於溶液的環化方法相似地進行，獲得可相比擬的產量和相似純度。 實施例7b：合成Hex-[Cys(tMeBn(H-AET))-Pro-Pro-Thr(tBu)-Gln(Trt)-Phe-Cys]-O-WANG-Tentagel (結合在肽樹脂上的3BP-4089)
對於結合樹脂的標題化合物的合成，使用Fmoc-Cys(Trt)-WANG Tentagel樹脂作為起始材料。在後者上，根據“自動化/半自動化固相合成的一般程式”將肽的序列(Hex-Cys(Trt)-Pro-Pro-Thr(tBu)-Gln(Trt)-Phe-Cys-OH)以1 mmol規模組裝。完成序列組裝後，用DCM洗滌樹脂(3×1分鐘)。然後從用TFA、TIPS和DCM(5/5/90，5×5分鐘)的溶液處理的樹脂中選擇性地去除三苯甲基保護基。將樹脂用DCM、DMF、在DMF中0.9M DIPEA、DMF、DCM溶液洗滌(3/3/2/3/3)並在真空中乾燥。以200 µmol的部分進行以下環化。為此，將樹脂在DMF中溶脹，然後用在2 mL DMF中的1,3,5-參(溴甲基)苯(86 mg，240 µmol，1.2 eq)、DIPEA(235 µL，1 mmol，5 eq)溶液在50℃處理90分鐘。除去溶液，用DMF洗滌樹脂，然後將半胱胺溶液(154.3mg，2mmol，10 eq)加入樹脂中。將樹脂在50℃再攪拌90分鐘。用DMF和DCM(3/3)洗滌樹脂後，將肽樹脂(Hex-[Cys(tMeBn(H-AET))-Pro-Pro-Thr(tBu)-Gln(Trt)-Phe-Cys]-O-WANG-Tentagel)乾燥並保存以進行進一步衍生化。通過這個程式，麩醯胺酸中的三苯甲基可能會部分或完全去保護。在任何情況下，這都不會干擾AET之遊離胺基的視需要衍生化。 實施例8a)：合成Hex-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-3554)
向Hex-[Cys(tMeBn(H-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH(19.5 mg, 18 µmol, 3BP-4089，實施例7a中描述)於300 µl DMSO中的溶液，加入5 µl DIPEA以將pH值調節至大約7.5-8。然後加入在200 µl DMSO中的20.5 mg DOTA-NHS (27 µmol，與肽中間體相比為1.5 eq)。在LC/TOF-MS監測的反應過程中，加入3次5 µl DIPEA以將pH值重新調整到起始值。反應完成後，將溶液進行HPLC純化(30分鐘內15%至45%的B-Kinetex)，產生20.44 mg純的標題化合物(77.4%產量)。HPLC：R t=5.9分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1469.640(計算值1469.639)。C 67H 99N 13O 18S 3(MW=1470.780)。 實施例8b)：合成nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-3940)
使用相似於合成3BP-3554(實施例7a，環化方法A和實施例8a))的方法合成標題化合物。唯一不同之處在於在組裝線性肽序列後在室溫通過在DMF中之異氰酸丁酯(5 eq)和DIPEA (10 eq)的過夜反應引入末端尿素部分。環化步驟和DOTA引入通過相同的方法進行。
在HPLC純化(在30分鐘內15%至40%的B-Kinetex)後，單離出28.28 mg純的標題化合物(25.6%產量)。HPLC：R t=5.8分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1470.644(計算值1470.635)。C 66H 98N 14O 18S 3(MW=1471.768)。 實施例9：合成Hex-[Cys-(tMeBn(NODAGA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4162)
將(R)-NODA-GA(tBu) 3-OH (50 mg，92 µmol，1 eq)、HATU (35 mg，92 µmol，1 eq)和DIPEA (32 µL，184 µmol，2 eq)溶解於0.4 mL DMF中。將混合物攪拌2分鐘以確保螯合劑建築塊的預活化。然後將該混合物加入在2 mL DMF和20 µL DIPEA中的Hex-[Cys(tMeBn(H-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (100 mg，92 µmol，3BP-4089，在實施例7a中描述)溶液中，而該DIPEA的加入是用以將肽溶液的pH值調節至約7.5-8。90分鐘後，真空除去所有揮發物，將剩餘物進行凍乾。在進行“ 裂解方法 C”的步驟後，將粗製肽凍乾，然後進行HPLC純化(30分鐘內15%至45%的B-Kinetex)，產生48.54 mg純的標題化合物(33.7%產量)。HPLC：R t=6.8分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1440.613(計算值1440.613)。C 66H 96N 12O 18S 3(MW=1441.739)。 實施例10：合成Hex-[Cys-(tMeBn(DTPA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4214)
將DTPA(tBu) 4-OH(二伸乙基三胺-N,N,N”,N”-四-三級丁基乙酸酯-N’-乙酸) (28.5 mg，46 µmol，1 eq)、HATU (17.5 mg，46 µmol，1 eq)和DIPEA (16 µL，92 µmol，2 eq)溶解於100 µL DMF中。將混合物攪拌2分鐘以確保螯合劑建築塊的預活化。然後將該混合物加入在600 µL DMF和10 µL DIPEA中的Hex-[Cys(tMeBn(H-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH溶液(50 mg，46 µmol，3BP-4089，在實施例7a中描述)溶液中，而該DIPEA的加入是用以將肽溶液的pH值調節至約7.5-8。180分鐘後，真空除去所有揮發物，將剩餘物進行凍乾。在進行“ 裂解方法 C”的步驟後，將粗製肽凍乾，然後進行HPLC純化(30分鐘內15%至45%的B-Kinetex)，產生15.4 mg純的標題化合物(22.9%產量)。HPLC：R t=6.5分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1458.587 (計算值1458.587)。C 65H 94N 12O 20S 3(MW=1459.711)。 實施例11：合成Hex-[Cys-(tMeBn(N4Ac-O2Oc-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4088)
如“自動/半自動固相合成的一般程式”所述，將Fmoc-O2Oc-OH以100 µmol規模載入到三苯甲基樹脂上。根據“自動/半自動固相合成的一般程式”，將序列Boc 4N4Ac-OH偶聯在這個樹脂上。在進行“ 裂解方法 A”的步驟後，將粗製的經保護的共軛物凍乾(粗產量154 mg)，無需純化即可用於下一步。將Boc 4N4Ac-O2Oc-OH (75 mg，100 µmol，1.2 eq)、HATU(38 mg，100 µmol，1.2 eq)和DIPEA (68 µL，400 µmol，4 eq)溶解於500 µL DMF中。將混合物攪拌2分鐘以確保螯合劑-連接基建築塊的預活化。然後將該混合物加入在2 mL DMF和20 µL DIPEA中的Hex-[Cys(tMeBn(H-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (90 mg，83 µmol，3BP-4089，在實施例7a中描述)溶液中，而該DIPEA的加入是用以將肽溶液的pH值調節至約7.5-8。60分鐘後，真空除去所有揮發物，將剩餘物進行凍乾。在進行“ 裂解方法 C”的步驟後，粗製粗肽凍乾，然後進行HPLC純化(30分鐘內20%至45%的B-Kinetex)，產生67.4 mg純的標題化合物(55%產量)。HPLC：R t=6.0分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1414.681(計算值1414.681)。C 65H 102N 14O 15S 3(MW=1415.791)。 實施例12：合成Hex-[Cys-(tMeBn(ReON4Ac-O2Oc-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4147)
向在乙醇(3 mL)中的Hex-[Cys-(tMeBn(N4Ac-O2Oc-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (25 mg，17.7 µmol，1 eq)和三氯側氧基(三苯基膦)-錸(V) (14.7 mg，17.7 µmol，1 eq)溶液中加入10 µL DIPEA。將混合物在50℃攪拌過夜。在將反應溶劑體積減少至大約0.5 mL之後，加入等量的水，對所得溶液進行HPLC純化(30分鐘內15%至45%的B，溶析液不含TFA改性劑-Kinetex)，產生6.1 mg純的標題化合物(21%產量)。HPLC：R t=6.0分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1612.606(計算值1612.608)。C 65H 98N 14O 16ReS 3(MW=1613.968)。 實施例13：合成Hex-[Cys-(tMeBn(Bio-Ttds-Ttds-Ttds-Ttds-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4170)
如“自動/半自動固相合成的一般程式”所述，將Fmoc-Ttds-OH以100 µmol規模載入到三苯甲基樹脂上。根據“自動/半自動固相合成的一般程式”，將序列(Bio-Ttds-Ttds-Ttds-Ttds-OH)組裝在這個樹脂上。進行“ 裂解方法 B”的步驟後，將剩餘物凍乾並進行HPLC純化，產生116.8 mg (80%)純化的中間產物。將Bio-Ttds-Ttds-Ttds-Ttds-OH (86 mg，59 µmol，1 eq)、HATU (22.4 mg，59 µmol，1 eq)和DIPEA (20.5 µL，120 µmol，2 eq)溶解於1 mL DMF中。將混合物攪拌2分鐘以確保生物素-連接基共軛物建築塊的預活化。然後將該混合物加入在2 mL DMF和20 µL DIPEA中的Hex-[Cys(tMeBn(H-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (64 mg，59 µmol，3BP-4089，在實施例7a中描述)溶液中，而該DIPEA的加入是用以將肽溶液的pH值調節至約7.5-8。120分鐘後，真空除去所有揮發物，將剩餘物進行凍乾。對所述剩餘物進行HPLC純化(30分鐘內20%至45%的B-Kinetex)，產生27.46 mg純的標題化合物(18%產量)。HPLC：R t=7.3分鐘。LC/TOF-MS：確切質量2518.274(計算值2518.273)。C 117H 191N 19O 33S 4(MW=2520.145)。 實施例14：合成Hex-[Cys-(tMeBn(DTPA-O2Oc-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4224)
將Boc-O2Oc-OH(二環己基胺鹽) (20.5 mg，46 µmol，1 eq)、Oxyma (9.8 mg，69 µmol，1.5 eq)和DIC (10.7 µL，69 µmol)溶解於DMF中，並攪拌5分鐘以確保連接基建築塊的預活化。然後將該混合物加入在2 mL DMF和20 µL DIPEA中的Hex-[Cys(tMeBn(H-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (50 mg，46 µmol，3BP-4089，在實施例7a中描述)溶液中，而該DIPEA的加入是用以將肽溶液的pH值調節至約7.5-8。4小時後，將另一部分Boc-O2Oc-OH (與上述等量)預活化並加入肽反應溶液中。將混合物攪拌過夜。然後真空除去所有揮發物，將剩餘物從水/乙腈中凍乾。將冷凍乾燥的粗製產物進行“ 裂解方法 C”以去除Boc保護基團，隨後通過製備型HPLC(30分鐘內15%至45%的B-Kinetex)純化，產生16.25 mg純的中間體肽Hex-[Cys(tMeBn(H-O2Oc-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (29%產量)。對於下一步，將DTPA(tBu) 4-OH(二伸乙基三胺-N,N,N”,N”-四-三級丁基乙酸酯-N’-乙酸) (8.2 mg，13.2 µmol，1 eq)、HATU (5 mg，13.2 µmol，1 eq)和DIPEA (4.6 µL，26.4 µmol，2 eq)溶解在100 µL DMF中。攪拌2分鐘以確保螯合劑建築塊的預活化後，將該混合物加入16.25 mg中間體肽(13.2 µmol)溶液中，其pH值已通過加入5 µL DIPEA調節至約7.5-8。180分鐘後，真空除去所有揮發物，將剩餘物進行HPLC純化(30分鐘內35%至75%的B-Kinetex)，產生12.76 mg (7 µmol)純的保護的中間體肽Hex-[Cys(tMeBn(DTPA(tBu) 4-O2Oc-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH(53%產量)。將後者進行“ 裂解方法 C”，真空除去所有揮發物，將剩餘物進行HPLC純化(30分鐘內15%至45%的B-Kinetex)，產生5.9 mg (3.7 µmol)純的標題化合物(53%產量，總產量：8%)。HPLC：R t=6.6分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1603.661(計算值1603.661)。C 71H 105N 13O 23S 3(MW=1604.868)。 實施例15：合成Hex-[Cys-(tMeBn(H-HYNIC-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4342)
將Boc-HYNIC-OH (9.2 mg，36 µmol，1.3 eq)、HATU (13.7 mg，36 µmol，1.3 eq)和DIPEA (12.2 µL，72 µmol，2.6 eq)溶解於250 µL DMF中。將混合物攪拌2分鐘以確保螯合劑-連接基建築塊的預活化。然後將該混合物加入在400 µL DMF和10 µL DIPEA中的Hex-[Cys(tMeBn(H-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (30 mg，27.8 µmol，1 eq，3BP-4089，實施例7a中描述)溶液中，而該DIPEA的加入是用以將肽溶液的pH值調節至約7.5-8。60分鐘後，真空中除去所有揮發物，將剩餘物重新溶解在DMSO中，將這個溶液進行HPLC純化(30分鐘內25%至55%的B-Kinetex)，產生17.8 mg (13.5 µmol，48.5%)的中間體保護的肽。Boc保護基團的去除是通過用HCl (37%，40 µL)處理肽而實現的。將所得混合物用乙酸鈉緩衝液(pH 4.5，1.8 mL)和乙腈(0.2 mL)溶解，並將溶液進行HPLC純化(在30分鐘內20%至50%的B (0.02%甲酸代替0.1% TFA)-Kinetex)，產生1.15 mg (0.9 µmol)純的標題化合物(7%產量，總產量：3.4%)。HPLC：R t=6.9分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1218.505(計算值1218.502)。C 57H 78N 12O 12S 3(MW= 1219.503)。 實施例16：合成Hex-[Cys-(tMeBn(NOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4310)
合成標題化合物的起點是來自實施例7b的3BP-4089肽樹脂(Hex-[Cys(tMeBn(H-AET))-Pro-Pro-Thr(tBu)-Gln(Trt)-Phe-Cys]-O-WANG-Tentagel)，以100 µmol規模使用。根據“自動/半自動固相合成的一般程式”，偶聯NOTA(tBu) 2-OH (2-(4,7-雙(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7-三氮雜壬基-1-基)乙酸)。乾燥後，將樹脂進行“ 裂解方法 B”。將粗製肽凍乾，隨後通過製備型HPLC純化(30分鐘內20%至45%的B-Kinetex)，產生5.6 mg (4.1 µmol)純的標題化合物(4%)。HPLC：R t=6.8分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1368.592(計算值1368.592)。C 63H 92N 12O 16S 3(MW=1369.676)。 實施例17：合成Hex-[Cys-(tMeBn(DTPA2-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4309)
合成標題化合物的起點是來自實施例7b的3BP-4089肽樹脂(Hex-[Cys(tMeBn(H-AET))-Pro-Pro-Thr(tBu)-Gln(Trt)-Phe-Cys]-O-WANG-Tentagel)，以100 µmol規模使用。根據“自動/半自動固相合成的一般程式”，偶聯DTPA2(tBu) 4-OH (3,6,9-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-13,13-二甲基-11-側氧基-12-氧雜-3,6,9-三氮雜十四烷-1-酸)。乾燥後，將樹脂進行“ 裂解方法 B”。將粗製肽凍乾，隨後通過製備型HPLC純化(30分鐘內20%至45%的B-Kinetex)，產生5.8 mg (3.9 µmol)純的標題化合物(3.9%)。HPLC：R t=6.5分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1458.587(計算值1458.587)。C 65H 94N 12O 20S 3(MW=459.711)。 實施例18：合成Hex-[Cys-(tMeBn(NODAGA-O2Oc-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4251)
合成標題化合物的起點是來自實施例7b的3BP-4089肽樹脂(Hex-[Cys(tMeBn(H-AET))-Pro-Pro-Thr(tBu)-Gln(Trt)-Phe-Cys]-O-WANG-Tentagel)，以50 µmol規模使用。根據“自動/半自動固相合成的一般程式”連續偶聯Fmoc-O2Oc-OH和(R)-NODA-GA(tBu) 3-OH。乾燥後，將樹脂進行“ 裂解方法 B”。將粗製肽凍乾，隨後通過製備型HPLC純化(30分鐘內15%至45%的B-Kinetex)，產生4.31 mg (2.7 µmol)純的標題化合物(5.4%)。HPLC：R t=6.7分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1585.687(計算值1585.687)。C 72H 107N 13O 21S 3(MW=1586.896)。 實施例19：合成Hex-[Cys-(tMeBn(NOTA-Ttds-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4344)
合成標題化合物的起點是來自實施例7b的3BP-4089肽樹脂(Hex-[Cys(tMeBn(H-AET))-Pro-Pro-Thr(tBu)-Gln(Trt)-Phe-Cys]-O-WANG-Tentagel)，以100 µmol規模使用。根據“自動/半自動固相合成的一般程式”連續偶聯Fmoc-Ttds-OH和NOTA(tBu) 2-OH (2-(4,7-雙(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7-三氮雜壬基-1-基)乙酸)。乾燥後，將樹脂進行“ 裂解方法 B”。將粗製肽凍乾，隨後通過製備型HPLC純化(在30分鐘內20%至45%的B-Kinetex)純化，產生10.1 mg (6.0 µmol)純的標題化合物(6%)。HPLC：R t=6.8分鐘。LC/TOF-MS：準確質量數1670.776 (計算值1670.776)。C 77H 118N 14O 21S 3(MW=1672.043)。 實施例20：合成Hex-[Cys-(tMeBn(DTPA2-Ttds-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4352)
合成標題化合物的起點是來自實施例7b的3BP-4089肽樹脂(Hex-[Cys(tMeBn(H-AET))-Pro-Pro-Thr(tBu)-Gln(Trt)-Phe-Cys]-O-WANG-Tentagel)，以100 µmol規模使用。根據“自動/半自動固相合成的一般程式”偶聯Fmoc-Ttds-OH和DTPA2(tBu) 4-OH (3,6,9-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-13,13-二甲基-11-側氧基-12-氧雜-3,6,9-三氮雜十四烷-1-酸)。乾燥後，將樹脂進行“ 裂解方法 B”。將粗製肽凍乾，隨後通過製備型HPLC純化(在30分鐘內20%至45%的B-Kinetex)，產生6.87 mg (3.9 µmol)純的標題化合物(3.9%)。HPLC：R t=6.7分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1760.771(計算值1760.771)。C 79H 120N 14O 25S 3(MW=1762.078)。 實施例21：合成Hex-[Cys-(tMeBn(H-SAc-Ser-Ser-Ser-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4301)
合成標題化合物的起點是來自實施例7b的3BP-4089肽樹脂(Hex-[Cys(tMeBn(H-AET))-Pro-Pro-Thr(tBu)-Gln(Trt)-Phe-Cys]-O-WANG-Tentagel)，以100 µmol規模使用。根據“自動/半自動固相合成的一般程式”，偶聯3次Fmoc-Ser(tBu)-OH，然後偶聯三苯甲基巰基乙酸。乾燥後，將樹脂進行“ 裂解方法 B”。將粗製肽凍乾，隨後通過製備型HPLC純化(在30分鐘內20%至45%的B-Kinetex)，產生5.25 mg (3.7 µmol)純的標題化合物(3.7%)。
HPLC：R t=6.8分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1418.553(計算值1418.538)。C 62H 90N 12O 18S 4(MW=1419.714)。 實施例22：合成Hex-[Cys-(tMeBn(H-Asp-Asp-Cys-Ttds-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4302)
合成標題化合物的起點是來自實施例7b的3BP-4089肽樹脂(Hex-[Cys(tMeBn(H-AET))-Pro-Pro-Thr(tBu)-Gln(Trt)-Phe-Cys]-O-WANG-Tentagel)，以100 µmol規模使用。根據“自動/半自動固相合成的一般程式”，偶聯Fmoc-Ttds-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH，以及偶聯2次Fmoc-Asp(OtBu)-OH。乾燥後，將樹脂進行“ 裂解方法 B”。將粗製肽凍乾，隨後通過製備型HPLC純化(30分鐘內20%至45%的B-Kinetex)，產生5.52 mg (3.2 µmol)純的標題化合物(3.2%)。HPLC：R t=6.8分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1718.705(計算值1718.706)。C 76H 114N 14O 23S 4(MW=1720.066)。 實施例23：合成Hex-[Cys-(tMeBn(DTPABzl-Glutar-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4366)
合成標題化合物的起點是來自實施例7b的3BP-4089肽樹脂(Hex-[Cys(tMeBn(H-AET))-Pro-Pro-Thr(tBu)-Gln(Trt)-Phe-Cys]-O-WANG-Tentagel)，以100 µmol規模使用。將戊二酸酐(57 mg，0.5 mmol，5 eq.)和DIPEA (165 µL，1 mmol，10 eq.)溶解在DMF (3 mL)中，將溶液加入樹脂中，且將後者攪拌1小時。將p-NH2-Bn-DTPA(OtBu)5 (S-2-(4-胺基苄基)-二伸乙基三胺五三級丁基乙酸酯，155 mg，200 µmol，2 eq.)、Oxyma (27.2 mg，200 µmol，2 eq.)、DIPEA (70 µL，400 µmol，4 eq.)和DIC (31 µL，200 µmol，2 eq.)溶解於DMF (1.7 mL)中，將溶液加入樹脂中並將後者在50℃攪拌90分鐘。重複加入DIC，且重複在50℃攪拌樹脂再90分鐘。此後加入另一部分DIC，將樹脂在室溫下攪拌過夜。接下來重複另3次加入DIC及隨後之在50℃攪拌。然後洗滌樹脂並進行“ 裂解方法 B”。將粗製肽凍乾，隨後通過製備型HPLC純化(在30分鐘內20%至40%的B-Kinetex)，產生10.53 mg (6.3 µmol)純的標題化合物(6.3%)。HPLC：R t=7.0分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1677.688(計算值1677.676)。C 77H 107N 13O 23S 3(MW=1678.948)。 實施例24：合成Hex-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-AET] (3BP-3654)
這個合成按照實施例7a中描述的合成3BP-3554進行，不同之處在於使用可商購的預載入的胺基乙硫醇三苯甲基樹脂以組裝線性肽前體Hex-Cys-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-AET。在進行實施例7的所有步驟後，HPLC純化(在30分鐘內15%至45%的B-Kinetex)最終產生21.25 mg純的標題化合物(29.8%總產量)。HPLC：R t=6.2分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1425.661(計算值1425.649)。C 66H 99N 13O 16S 3(MW=1426.771)。 實施例25：合成Hex-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cysol] (3BP-3762)
這個合成按照實施例7a中描述的合成3BP-3554進行，不同之處在於將Fmoc-半胱胺醇(Trt)-OH載入到三苯甲基樹脂上。與“自動/半自動固相合成的一般程式”中的描述不同，這藉由如下實現：將50 µmol三苯甲基樹脂在THF中溶脹，然後用無水THF洗滌(3次)。然後用在無水THF (1 ml)中Fmoc半胱胺醇(Trt)-OH (57 mg，100 µmol，2 eq)和吡啶(16.1 µl, 200 µmol, 4 eq)的溶液在60℃下處理樹脂20小時。徹底洗滌樹脂後(THF、MeOH、DCM、DMF，3 ml，3×1分鐘)，如“自動/半自動固相合成的一般程式”所述組裝線性肽前體Hex-Cys-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cysol。在進行實施例7的所有步驟後，HPLC純化(在30分鐘內15%至45%的B-Kinetex)最終得到7.8 mg純的標題化合物(10.7%總產量)。HPLC：R t=5.9分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1455.666(計算值1455.660)。C 67H 101N 13O 17S 3(MW=1456.797)。 實施例26：合成Hex-[Cys(tMeBn(DOTA-PP))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-Asp-NH 2(3BP-3407) a)通過兩種不同環化方法合成中間體Hex-[Cys(tMeBn(H-PP))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-Asp-NH 2
肽的序列(Hex-Cys-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys-Asp-NH 2)根據“自動/半自動固相合成的一般程式”以50 µmol規模在Rink醯胺樹脂上組裝。在進行“ 裂解方法 B”的步驟後，將粗製肽通過兩種替代性方法進行凍乾和環化。 環化方法 A ：
將粗製肽(基於50 µmol樹脂負載)溶解在10 ml的1:1乙醇和乙腈的混合物中。首先向該混合物中加入30 µl DIPEA，然後加入26.8 mg的1,3,5-參(溴甲基)苯(75 µmol，與初始樹脂負載相比為1.5 eq)。將溶液攪拌45分鐘後，加入在200 µl的1:1乙醇/乙腈混合物中43 mg哌嗪溶液(500 µmol，與初始樹脂負載相比為10 eq)。1小時後真空除去溶劑，加入25 ml的1:1的乙腈和水的混合物(含50 μl TFA)，通過凍乾除去溶劑。將剩餘物進行HPLC純化(在30分鐘內15%至40%的B-Kinetex)，產生15.3 mg (12.7 µmol)的肽中間體Hex-Cys(tMeBn(H-PP))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-Asp-NH 2(25.3%)。 環化方法 B ：
將粗製肽(基於50 µmol樹脂負載)溶解在60 ml的1:1的碳酸氫銨溶液(50 mM，pH=8.5)和乙腈的混合物中。向該混合物中加入26.8 mg的1,3,5-參(溴甲基)苯(75 µmol，與初始樹脂負載相比為1.5 eq)。將溶液攪拌1小時，加入43 mg哌嗪(500 µmol，與初始樹脂負載相比為10 eq)。6小時後，加入100 µl TFA，通過凍乾除去溶劑。將剩餘物進行HPLC純化(在30分鐘內15%至40%的B-Kinetex)，產生17.2 mg (14.2 µmol)的肽中間體Hex-Cys(tMeBn(H-PP))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-Asp-NH 2(28.4%)。
這兩種環化方法相似地進行，獲得可相比擬的產量和相似純度。 b) 合成Hex-[Cys(tMeBn(DOTA-PP))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-Asp-NH 2(3BP-3407)的最終步驟：DOTA偶聯和純化
向在200 µl DMSO中的中間體(通過環化方法B獲得)溶液加入2.5 µl DIPEA，以將pH值調節至大約7.5-8。然後加入在100 µl DMSO中的16.3 mg的DOTA-NHS (21.4 µmol，與肽中間體相比為1.5 eq)。在LC/TOF-MS監測的反應過程中，加入5次2.5 µl DIPEA以將pH值重新調整到起始值。反應完成後，將溶液進行HPLC純化(在30分鐘內15%至40%的B-Kinetex)，產生19.1 mg (12.0 µmol)純的標題化合物(85%)。HPLC：R t=5.70分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1592.737(計算值1592.737)。C 73H 108N 16O 20S 2(MW=1593.866)。 實施例27：合成Hex-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-Asp-NH 2(3BP-3476)
肽的序列(Hex-Cys-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys-Asp-NH 2)根據“自動/半自動固相合成的一般程式”以50 µmol規模在Rink醯胺樹脂上組裝。在進行“ 裂解方法 B”的步驟後，將粗製肽通過兩種替代性方法進行凍乾和環化。 環化方法 A ：
將粗製肽(基於50 µmol樹脂負載)溶解在10 ml的1:1的乙醇和乙腈的混合物中。首先向該混合物中加入25 µl DIPEA，然後加入在60 µl的1:1的乙腈/乙醇中的15.9 mg的1,3,5-參(溴甲基)苯(60 µmol，與初始樹脂負載相比為1.2 eq)溶液。將溶液攪拌90分鐘，然後加入77 mg二硫蘇糖醇(500 µmol，與初始樹脂負載相比為10 eq)。攪拌過夜後，真空除去溶劑，加入30 ml的1:1的乙腈和水的混合物(含50 μl TFA)。通過凍乾除去溶劑。將剩餘物進行HPLC純化(30分鐘內15%至40%的B-Kinetex)，產生16.0 mg (14.4 µmol)純的標題化合物(28.8%)。HPLC：R t=7.36分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1108.476(計算值1108.472)。C 52H 72N 10O 13S 2(MW=1109.320)。 環化方法 B ：
將凍乾的粗製肽(基於50 µmol樹脂負載)溶解在60 ml的1:1的碳酸氫銨溶液(50 mM，pH=8.5)和乙腈的混合物中。向該混合物中加入在0.5 ml乙腈中的15.8 mg的α,α’-二溴-間二甲苯(60 µmol，與初始樹脂負載相比為1.2 eq)溶液。環化反應完成後，加入50 μl TFA，通過凍乾除去溶劑。將剩餘物進行HPLC純化(在30分鐘內25%至45%的B-Kinetex)，產生16.9 mg(15.2 µmol)純的標題化合物(30.4%)。HPLC：R t=7.24分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1108.476(計算值1108.472)。C 52H 72N 10O 13S 2(MW=1109.320)。
兩種環化方法(A和B)在產量和純度方面相似地有效，因此都適用。 實施例28：本發明化合物的DOTA-過渡金屬錯合物的製備 A. 從包含未錯合DOTA的相應肽製備包含DOTA-過渡金屬錯合物的肽的一般程式
將包含在未錯合的DOTA之下述溶液中的0.1 mM肽溶液用在水中的0.1 mM相應金屬鹽溶液稀釋： •  0.4 M乙酸鈉，pH=5 (緩衝液A)(在Cu(II)、Zn(II)、In(III)、Lu(III)或Ga(III)錯合物的情況下)或 •  0.1 M乙酸銨，pH=8 (緩衝液B)(在Eu(III)錯合物的情況下) 從而將肽與金屬的莫耳濃度比調節至1:3。以如下條件攪拌溶液： •  在50℃攪拌20分鐘(本文也稱為條件A)(在 In(III)、Lu(III)、Ga(III)、Zn(II)或Cu(II)錯合物的情況下)，或 •  在室溫下過夜(本文也稱為條件B)(在Eu(III)錯合物的情況下)。
然後將該溶液進行： •     HPLC純化(本文也稱為純化方法A)，或 •     固相萃取(本文也稱為純化方法B)。 在固相萃取的情況下，將250 mg Varian Bondesil-ENV置於15 ml聚苯乙烯注射器中，用甲醇(1×5 ml)和水(2×5 ml)預洗。然後將反應溶液加到柱。此後進行溶析，用水(2×5 ml，以去除多餘的鹽)，在水中的5 ml的50% ACN作為第一級分，接下來的每個級分均以在含有0.1% TFA的水中的5 ml的50% ACN溶析。
在任一情況下(HPLC純化或固相萃取)，將含有純產物的級分合併並冷凍乾燥。 B. Hex-[Cys(tMeBn(DOTA-PP))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-Asp-NH 2(3BP-3590)的銦錯合物
從溶解在緩衝液A中的25 mg 肽3BP-3407 (15.7 µmol)，以InCl 3×4 H 2O溶液稀釋開始製備錯合物，將其用條件A處理。在純化步驟中，使用“純化方法A”(在30分鐘內15%至40%的B-RLRP-S)，產生18.24 mg純的標題化合物(68.1%產量)。HPLC：R t=5.6分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1702.622(計算值1702.617)。C 73H 105InN 16O 20S 2(MW=1705.663)。 C. Hex-[Cys(tMeBn(DOTA-PP))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-Asp-NH 2(3BP-3592)的鎵錯合物
從溶解在緩衝液A中的25 mg肽3BP-3407 (15.7 µmol)，以Ga(NO 3) 3×H 2O溶液稀釋開始製備錯合物，將其用條件A處理。在純化步驟中，使用“純化方法A”(在30分鐘內15%至40%的B-RLRP-S)，產生16.78 mg純的標題化合物(69.3%產量)。HPLC：R t=5.7分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1658.664(計算值1658.639)。C 73H 105GaN 16O 20S 2(MW=1660.568)。 D. Hex-[Cys(tMeBn(DOTA-PP))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-Asp-NH 2(3BP-3591)的鎦錯合物
從溶解在緩衝液A中的25 mg肽3BP-3407(15.7 µmol)，以LuCl 3溶液稀釋開始製備錯合物，將其用條件A處理。在純化步驟中，使用“純化方法A”(在30分鐘內15%至40%的B-RLRP-S)，產生16.66 mg純的標題化合物(產量60.1%)。HPLC：R t=5.6分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1764.654(計算值1764.654)。C 73H 105LuN 16O 20S 2(MW=1765.812)。 E. Hex-[Cys(tMeBn(DOTA-PP))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-Asp-NH 2(3BP-3661)的銪錯合物
從溶解在緩衝液B中的9.5 mg肽3BP-3407 (6 µmol)，以EuCl 3×6 H 2O溶液稀釋開始製備錯合物，將其用條件B處理。在純化步驟中，使用“純化方法B”，產生8.24 mg純的標題化合物(產量79.3%)。HPLC：R t=5.7分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1740.636(計算值1740.633)。C 73H 105EuN 16O 20S 2(MW=1742.809)。 F. Hex-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-3623)的銦錯合物
從溶解在緩衝液A中的6 mg肽3BP-3554 (4.1 µmol)，以InCl 3×4 H 2O溶液稀釋開始製備錯合物，將其用條件A處理。在純化步驟中，使用“純化方法B”，產生5.26 mg純的標題化合物(81%產量)。HPLC：R t=5.8分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1579.524(計算值1579.520)。C 67H 96InN 13O 18S 3(MW=1582.574)。 G. Hex-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-3624)的鎦錯合物
從溶解在緩衝液A中的6 mg肽3BP-3554 (4.1 µmol)，以LuCl 3溶液稀釋開始製備錯合物，將其用條件A處理。在純化步驟中，使用“純化方法B”，產生5.5 mg純的標題化合物(82%產量)。HPLC：R t=5.9分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1641.560(計算值1641.557)。C 67H 96LuN 13O 18S 3(MW=1642.723)。 H. Hex-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-3949)的鎵錯合物
從溶解在緩衝液A中的7.9 mg肽3BP-3554 (5.4 µmol)，以Ga(NO 3) 3×H 2O溶液稀釋開始製備錯合物，將其用條件A處理。在純化步驟中，使用“純化方法B”，產生4.2 mg純的標題化合物(51%產量)。HPLC：R t=6.6分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1535.543(計算值1535.541)。C 67H 96GaN 13O 18S 3(MW=1537.479)。 I. Hex-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-3662)的銪錯合物
從溶解在緩衝液B中的3.4 mg肽3BP-3554 (2.3 µmol)，以EuCl 3×6 H 2O溶液稀釋開始製備錯合物，將其用條件B處理。在純化步驟中，使用“純化方法B”，產生3.1 mg純的標題化合物(產量83%)。HPLC：R t=5.9分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1617.541(計算值1617.536)。C 67H 96EuN 13O 18S 3(MW=1619.721)。 J. Hex-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4293)的銅(II)錯合物
從溶解在緩衝液A中的18 mg肽3BP-3554 (12.2 µmol)，以Cu(OAc) 2的溶液稀釋開始製備錯合物，將其用條件A處理。在純化步驟中，使用“純化方法B”，產生16.5 mg純的標題化合物(88%產量)。HPLC：R t=6.5分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1530.553(計算值1530.553)。C 67H 97CuN 13O 18S 3(MW=1532.310)。 K. Hex-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4343)的鋅錯合物
從溶解在緩衝液A中的20 mg肽3BP-3554 (13.6 µmol)，以ZnCl 2溶液稀釋開始製備錯合物，將其用條件A處理。在純化步驟中，使用“純化方法B”，產生16.1 mg純的標題化合物(產量77%)。HPLC：R t=6.4分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1531.553(計算值1531.553)。C 67H 97N 13O 18S 3Zn (MW=1534.160)。 L. Hex-[Cys(tMeBn(NODAGA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4184)的鎵錯合物
從溶解在緩衝液A中的7.4 mg肽3BP-4162 (5.1 µmol)，以Ga(NO 3) 3×H 2O的溶液稀釋開始製備錯合物，將其用條件A處理。在純化步驟中，使用“純化方法B”，產生6.3 mg純的標題化合物(80%產量)。HPLC：R t=6.5分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1506.515(計算值1506.515)。C 66H 93GaN 12O 18S 3(MW=1508.438)。 實施例29：血漿穩定性測定
為了測定所選的本發明化合物在人和小鼠血漿中的穩定性，進行血漿穩定性測定。這種血漿穩定性測定測量本發明化合物在血漿中的降解。降解是化合物的一個重要特徵，因為在血漿中迅速降解的化合物(除前藥外)一般表現出較差的體內效力。結果表明，這些化合物在人和小鼠血漿中高度穩定。所述穩定性對於本發明的這些化合物的診斷、治療和治療診斷學應用是足夠的。
血漿穩定性樣品是通過對50 µl血漿等分試樣(全部為K2EDTA)摻加(spiking)在DMSO中1 µl的0.5 mM化合物儲備溶液而製備。渦旋後，將樣品在恒溫混勻儀(Thermomixer)中在37℃溫育0、4和24小時。溫育後，將樣品在冰上儲存直至進一步處理。所有樣品均一式兩份製備。
將合適的內標加入每個樣品中(在DMSO中1 µl的0.5 mM儲備溶液)。根據表8中所示的化合物條件，使用兩種不同的方法進行蛋白質沉澱。
A)加入250 µl含有1%三氟乙酸的乙腈。在室溫溫育30分鐘後，通過離心分離沉澱物，將150 µl上清液用150 µl的1%甲酸水溶液稀釋。
B)加入150 µl含有78%的0.1 M 硫酸鋅和22%乙腈的硫酸鋅沉澱劑。在室溫溫育30分鐘後，通過離心分離沉澱物。如果化合物含有遊離DOTA部分，則向100 µl上清液中加入10 µl的1%甲酸，然後在60℃進一步溫育10分鐘以完成鋅螯合物的形成。
在與Agilent 6530 Q-TOF質譜儀聯用的Agilent 1290 UHPLC系統上測定清潔樣品溶液中的待分析物。在Phenomenex BioZen XB-C18 HPLC柱(50×2 mm，1.7 µm粒徑)上進行層析分離，以使用作為溶析液A的在水中的0.1%甲酸和作為溶析液B的乙腈的混合物(在7分鐘內2%的B至41%，800 µl/分鐘，40℃)梯度溶析。在正離子ESI模式中通過以2/秒的取樣速率掃描從m/z 50至3000質量範圍進行質譜檢測。
從質譜原始數據中，針對化合物和內標二者提取雙電荷或三電荷單同位素信號的離子流。
使用積分的分析物信號通過外部基質校準和內標進行定量。
此外，回產量是通過在用一定量的化合物處理後對僅包含內標的純血漿樣品摻加來確定的。
通過分析最高校準樣品後的空白樣品(20%乙腈)來評估滯後。
對根據本發明的一些化合物進行的這個測定的結果在下表8中給出。結果以“4小時或24小時後剩餘的完整化合物%”表述，且是指通過LC-MS定量方法，基於在實驗開始時材料的量，在實驗結束時檢測到未變化的材料的百分比。由於所有化合物在至少4小時後保持50%以上的完整性，因此它們被認為對於診斷和治療應用是足夠穩定的。 實施例30：FACS結合測定
為了測定根據本發明的化合物與表達FAP的細胞的結合，建立了競爭性FACS結合測定。
將表達FAP的人WI-38纖維母細胞(ECACC)在包含15%胎牛血清、2mM L-麩醯胺酸和1%非必需胺基酸的EMEM中培養。用Accutase (Biolegend，#BLD-423201)使細胞脫附並在FACS緩衝液(包括1% FBS的PBS)中洗滌。將細胞在FACS緩衝液中稀釋至終濃度為100.000個細胞/ml，將200 μl細胞懸液移至u形非結合96孔盤(Greiner)中。將細胞在冰冷的FACS緩衝液中洗滌並與3 nM的Cy5標記的化合物(H-Met-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Glu-Phe-Cys]-Asp-His-Phe-Arg-Asp-Ttds-Lys(Cy5SO3)-NH2)在存在肽濃度增加的條件下在4℃溫育1小時。將細胞用FACS緩衝液洗滌兩次並重懸於200 µl的FACS緩衝液中。在Attune NxT流式細胞儀中分析細胞。中位數螢光強度(Cy5通道)通過Attune NxT軟體計算並針對肽濃度作圖。使用ActivityBase軟體進行四參數邏輯(4PL)曲線擬合和pIC50計算。針對根據本發明的每種化合物，這個測定以及按照實施例31進行的FAP蛋白酶活性測定的結果列於表9中(在實施例31中示出)。pIC50類別A表示pIC50值＞8.0，類別B表示pIC50值在7.1和8.0之間，類別C表示pIC50值在6.1和7.0之間，以及類別D表示pIC50值≤6.0。 實施例31：FAP蛋白酶活性測定
為了測定根據本發明的化合物對表達FAP的細胞的抑制活性，建立了基於FRET之FAP蛋白酶活性測定。
在測定緩衝液(50 mM Tris、1 M NaCl、1 mg/mL BSA，pH 7.5)中將重組人FAP (R&D systems，#3715-SE)稀釋至3.6 nM的濃度。將25 μl FAP溶液與25 μl的3倍連續稀釋的測試化合物混合，並在白色96孔ProxiPlate (Perkin Elmer)中溫育5分鐘。作為專一性FAP受質，使用FRET-肽HiLyteFluor™ 488 - VS(D-)P SQG K (QXL® 520) - NH2(Bainbridge , et al., Sci Rep, 2017, 7: 12524)。加入在測定緩衝液中稀釋的25 µL的30 µM受質溶液。所有溶液在使用前均在37℃平衡。在SPECTRAmax M5讀板器中在37℃以動力學模式測量5分鐘受質裂解和螢光增加(485 nm激發和538 nm發射)。通過SoftMax Pro軟體計算RFU/sec，並針對肽濃度作圖。使用ActivityBase軟體進行四參數邏輯(4PL)曲線擬合和pIC50計算。針對根據本發明的每種化合物的這個測定的結果於表9中給出。IC50類別A表示pIC50值＞8.0，類別B表示pIC50值在7.1和8.0之間，類別C表示pIC50值6.1和7.0之間，以及類別D表示pIC50值≤6.0。
如表9所示，本發明的化合物在FACS結合測定和FAP蛋白酶活性測定中均意外地顯示出優異結果。
除此之外，還可以輕鬆發現SAR數據，該數據表明具有共軛的螯合劑的化合物與不含螯合劑但肽序列相似的化合物具有非常相似的活性。例如，3BP-3168和3BP-3169在C端具有螯合劑和連接基(DOTA-Ttds-Nle/Met)，且是在pIC 50＞8的最高活性類別中。在N末端不具有螯合劑和連接基的相應化合物(具有N末端Hex-的3BP-2974，具有N末端 Ac-Met的3BP-2975和具有N末端H-met的3BP-2976)與包含螯合劑的化合物3BP-3168和3BP-3169相比呈現所有相似的活性。
這意味著來自不含螯合劑的化合物的活性數據可預測包含螯合劑的化合物的活性。如果螯合劑根據其他兩種指定的可能性與本發明的化合物共軛，則也額外觀察到這種現象。螯合劑與C末端連接相比於不含螯合劑的相應化合物的實例顯示出相同的趨勢且為3BP-3105相對於3BP-2974，3BP-3395或3BP-3397相對於3BP-3476，而螯合劑與Y c連接相對於沒有螯合劑的相應化合物的實例是3BP-3407相對於3BP-34763或3BP-3426相對於3BP-3476。 實施例32：表面等離子共振測定
使用Biacore TMT200 SPR系統進行表面等離子體共振研究。簡而言之，偏振光被導向金標記的感測器表面，並檢測到最小強度的反射光。反射光的角度隨著分子結合和解離而變化。金標記的感測器表面載入了帶有FAP靶蛋白的FAP抗體，因此抗體結合不會發生在FAP的受質結合位點。將測試化合物與載入的表面接觸，與FAP配體的即時相互作用資料記錄在傳感圖中。即時測量結合相互作用的結合和解離，從而能夠計算結合和解離速率常數以及相應的親和性常數。重要的是，由於運行緩衝液和樣品緩衝液的折射率不同，以及測試化合物與流動池表面的非特異性結合，導致產生背景響應。這個背景是在沒有固定的FAP的情況下，通過將樣品在塗有相同密度捕獲抗體的對照流動池上運行而測量和減去。此外，還對結合數據進行了基線漂移校正，漂移是由於捕獲的FAP從固定的抗體上緩慢解離造成的。這種漂移是通過將運行緩衝液注射流過具有固定在感測器表面上的抗體和FAP的流動池而測量的。
使用Biacore TMCM5感測器晶片。將人抗FAP抗體(MAB3715，R&D systems)在10 mM乙酸鹽緩衝液(pH4.5)中稀釋至終濃度為50 µg/mL。將150 µL等分試樣移至塑膠瓶中並放入Biacore TMT200儀器的樣品架中。將胺偶聯試劑盒試劑(Amine Coupling Kit Reagent)溶液移至塑膠瓶中並放入樣品架：90 µL的0.4 M 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)，和90 µL的0.1 M N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)。將130 µL等分的1 M乙醇胺-HCl (pH8.5)移至塑膠瓶中並放入樣品架中。Biacore TM液體系統的設置如下：將裝有蒸餾水(1 L)、運行緩衝液(500 mL)的單獨瓶子以及用於廢液的空瓶放在緩衝液托盤上。使用預安裝的固定程式，固定級別為7000 RU。固定在25℃進行。進行抗FAP抗體的固定程式，如表10中所述。 表 10：CM5感測器晶片上使用的抗FAP抗體的固定方案
步驟 注射的溶液 接觸時間 流速
表面處理 50 mM NaOH 300 s 10 µL/min
表面活化 EDC/NHS 420 s 10 µL/min
洗滌 乙醇胺 90 s 10 µL/min
配體結合 在乙酸鹽緩衝液中稀釋的人/小鼠抗體 420 s 10 µL/min
洗滌 運行緩衝液 40 s 10 µL/min
反應性非配體結合 表面的去活化 1 M乙醇胺 420 s 10 µL/min
洗滌 運行緩衝液 30 s 10 µL/min
將人重組FAP在運行緩衝液中稀釋至最終濃度為20 µg/mL。將100 µL等分的人FAP工作溶液移至塑膠瓶中並放入樣品架中。通過將每種化合物溶解在DMSO中製備0.5 mM化合物儲備溶液。對於每個測試化合物，將化合物儲備溶液在運行緩衝液(HBST)中以500 nM稀釋，並進一步用HBST-DMSO緩衝液(0.1% DMSO)稀釋。二元錯合物的SPR結合分析在25℃下以SCK模式進行。表11描述了捕獲和評估結合動力學的方案。在三次SCK測量之後，通過將運行緩衝液注入流過流動池來評估基線漂移，其中抗體和FAP固定在感測器表面。 表 11：評估結合動力學的方案
步驟 注射的溶液 接觸時間 流速
三重運行的啟動循環：   洗滌&表面再生 HBST-DMSO緩衝液 10 mM甘胺酸，pH 2 60 s 5 s 30 µL/min
結合靶蛋白FAP(捕獲) 20 µg/mL rhFAP或 4 µg/mL rmFAP 600 s 5 µL/min
洗滌(除去未結合的FAP) HBST-DMSO-緩衝液 2700 s 30 µL/min
1.測試化合物的結合動力學 稀釋液no. 5 (0.19 nM) 120 s 30 µL/min
2.測試化合物的結合動力學 稀釋液no. 4 (0.78 nM) 120 s 30 µL/min
3.測試化合物的結合動力學 稀釋液no. 3 (3.125 nM) 120 s 30 µL/min
4.測試化合物的結合動力學 稀釋液no. 2 (12.5 nM) 120 s 30 µL/min
5.測試化合物的結合動力學 稀釋液no. 1 (50 nM) 120 s 30 µL/min
解離循環 HBST-DMSO緩衝液 1800 s 30 µL/min
再生 10 mM甘胺酸，pH 2 7 s 30 µL/min
對於每個測試化合物，使用Biacore TMT200控制軟體將共振單位(RU)形式的SPR原始數據繪製為傳感圖。從測試化合物傳感圖的信號中減去來自空白傳感圖的信號(空白校正)。通過減去沒有測試化合物的SCK運行(僅運行緩衝液)的傳感圖，針對基線漂移對空白校正的傳感圖進行校正。結合率(k on)、解離率(k off)、解離常數(K D)和t 1/2從來自Biacore TMT200評估軟體的1:1 Langmuir結合模型從空白標準化SPR數據計算。原始數據和擬合結果以文字檔形式輸入IDBS。pK D值(解離常數的負十進位對數)在IDBS excel範本中計算。
用於選擇根據本發明的化合物的這個測定的結果呈現在表12中。類別A代表pK D值＞8.0，類別B代表pK D值在7.1和8.0之間，類別C代表pK D值在6.1和7.0之間。 實施例33：PREP和DPP4蛋白酶活性測定
為了測試FAP結合肽對PREP和DPP4兩者的選擇性，與上述FAP活性測定類似地進行蛋白酶活性測定，但有以下例外。
用重組人PREP (R&D systems，#4308-SE)測量PREP活性。使用50 µM Z-GP-AMC (Bachem，#4002518)作為受質。DPP4活性測定在DPP測定緩衝液(25 mM Tris，pH 8.0)中進行。重組人DPP4購自R&D systems (#9168-SE)。使用20 µM GP-AMC (Santa Cruz Biotechnology，#115035-46-6)作為受質。
在SPECTRAmax M5讀板器中在37℃以動力學模式測量5分鐘裂解後AMC的螢光(380 nm激發和460 nm發射)。通過SoftMax Pro軟體計算RFU/sec，並針對肽濃度作圖。使用ActivityBase軟體進行四參數邏輯(4PL)曲線擬合和pIC50計算。根據本發明的一些化合物的這個測定的結果在下表13中給出。 實施例34：專一性篩選
進行專一性篩選，以及早期鑒定本發明化合物的顯著脫靶相互作用。使用由Bowes等人(Bowes , et al., Nat Rev Drug Discov,2012, 11: 909)推薦的包含44個選定靶和與其結合的化合物(稱為“參考化合物”，Ref.化合物)的標準測定組(“SafetyScreen44™ Panel”)測試專一性。參考化合物作為各自測定的陽性對照，因此預期用這些參考化合物檢測抑制。然而，預期本發明的化合物在這些試驗中不會表現出抑制。這些結合和酶抑制測定由Eurofins Cerep SA (Celle l’Evescault, France)進行。
3BP-3407和3BP-3554以10 µM進行測試。化合物結合計算為對於每個靶專一性的放射性標記的配體結合的抑制百分比% (分別為“專一性結合的抑制百分比%” (3BP-3407)或(3BP-3554))。化合物酶抑制計算為對照酶活性的抑制百分比%。
顯示高於50%的抑制或刺激作用的結果被認為代表測試化合物的顯著效果。在下表14中列出的任何研究的受體中均沒有觀察到這種效果。這個測定的結果總結在下表14中。
此外，BPS Biosciences進行了蛋白酶專一性篩選，以進一步確定本發明化合物的專一性(Turk, Nat Rev Drug Discov,2006, 5: 785; Overall , et al., Nat Rev Cancer,2006, 6: 227; Anderson , et al., Handb Exp Pharmacol,2009, 189: 85)。
3BP-3407和3BP-3554以1 µM和10 µM一式兩份進行測試。在不存在化合物的情況下，每個數據集中的螢光強度(Ft)定義為100%活性。在不存在酶的情況下，每個數據集中的背景螢光強度(Fb)定義為0%活性。在每種化合物存在下的活性百分比根據以下等式計算：活性%=(F-Fb)/(Ft-Fb)，其中F=化合物存在下的螢光強度。根據以下公式計算抑制百分比：抑制%=100%-活性%。顯示高於50%抑制的結果被認為代表了測試化合物的顯著效果。這個測定的結果在下表15中給出。 實施例35：所選擇的化合物的用 111In進行標記和用 177Lu進行標記
為了用作診斷活性劑、治療活性劑、或治療診斷學活性劑，需要用放射性同位素標記化合物。進行標記程式需要適當以確保本發明放射性標記的化合物的高放射化學產量和純度。這個實施例表明本發明化合物適用於進行放射性標記，且係可以高放射化學產量和純度進行標記。
將30至100 MBq的 111InCl 3(在0.02 M HCl中)與化合物(在0.1 M HEPES中200 µM儲備溶液，pH 7)(以每30 MBq有1 nmol化合物)和緩衝液(含有25 mg/ml甲硫胺酸之1 M乙酸鈉緩衝液，pH 5或1 M乙酸鈉/抗壞血酸緩衝液，pH 5)(以最終緩衝液濃度為0.1至0.2 M)混合。將混合物加熱至80℃持續20至30分鐘。冷卻後，分別以0.2 mM和0.1%的最終濃度加入DTPA和TWEEN-20。
將0.2至2.0 GBq的 177LuCl 3(在0.04 M HCl中)與化合物(在0.1 M HEPES中200 µM儲備溶液，pH 7)(以每45 MBq有1 nmol化合物)和緩衝液(含有25 mg/ml甲硫胺酸之1 M乙酸鈉/抗壞血酸緩衝液，pH 5)(以最終緩衝液濃度為~0.4 M)混合。將混合物加熱至90℃持續20分鐘。冷卻後，分別以0.2 mM和0.1%的最終濃度加入DTPA和TWEEN-20。
為了評估 177Lu標記的化合物在適合人使用的配製物中的長期穩定性，在冷卻後，將反應混合物用9倍體積的含有合適穩定劑(例如抗壞血酸、甲硫胺酸)的配製物緩衝液稀釋，並監測隨著時間的推移的放射化學純度。
通過薄層層析(TLC)和HPLC分析進行標記效力。對於TLC分析，將1至2 µl稀釋的進行標記溶液應用於一條iTLC-SG層析紙(Agilent，7.6×2.3 mm)並在檸檬酸-右旋糖溶液(Sigma)中展開。然後將iTLC條切成3塊，使用γ計數器測量相關的放射性。在溶劑前沿測量的放射性代表游離放射性核素和膠體，而起點處的放射性代表放射性標記的化合物。對於HPLC，使用Poroshell SB-C18 2.7 μm (Agilent)分析5 μl稀釋的進行標記溶液。溶析液A：MeCN，溶析液B：H 2O，0.1% TFA，梯度為15分鐘內從5% B至70% B，流速0.5 ml/min；檢測儀：NaI (Raytest)，DAD 230 nm。用死體積溶析的峰代表游離放射性核素，以利用未標記的樣品確定的肽專一性滯留時間溶析的峰代表放射性標記的化合物。
合成結束時放射性核素摻入率≥ 90%，放射化學純度≥ 76%。 111In標記的化合物的示例性放射化學純度示於表16中。適合人使用的配製物中 177Lu標記的化合物在合成後保持≥ 90%的放射化學純度高達6天(表17)。所選化合物的放射層析圖如圖1至4所示，其中圖1顯示了在合成後立即分析的 177Lu-3BP-3407在含有100 mg/mL抗壞血酸和5 mg/mL的 L-甲硫胺酸的配製物緩衝液中的放射層析圖，圖2顯示了在合成後6天分析的 177Lu-3BP-3407在含有100 mg/mL抗壞血酸和5 mg/mL的 L-甲硫胺酸的配製物緩衝液中放射層析圖，圖3顯示了在合成後立即分析的 177Lu-3BP-3554在含有100 mg/mL抗壞血酸和5 mg/mL的 L-甲硫胺酸的配製物緩衝液中的放射層析圖，圖4顯示了在合成後6天分析的 177Lu-3BP-3554在含有100 mg/mL抗壞血酸和5mg/mL的 L-甲硫胺酸的配製物緩衝液中的放射層析圖。 實施例36：成像和生物分佈研究
放射性標記的化合物可以通過成像方法例如SPECT和PET檢測。此外，通過這些技術獲得的數據可以通過直接測量從注射了放射性標記的本發明化合物的動物中製備的各個器官中所含的放射性來確認。因此，可以測定和分析放射性標記的化合物的生物分佈(各個器官中的放射性測量)。這個實施例表明本發明的化合物示出適合於腫瘤的診斷成像和治療處理的生物分佈。
所有動物實驗均符合德國動物保護法進行。將雄性SCID beige (6至8周齡，Charles River, Sulzfeld, Germany)在一側肩部接種5×10 6個HEK-FAP細胞(通過基因工程表達高水準FAP的人胚胎腎293細胞)。當腫瘤達到＞ 150 mm 3的大小時，小鼠接受通過尾靜脈靜脈內投予的~30 MBq的 111In標記的本發明化合物(用PBS稀釋至100 μL)。在NanoSPECT/CT系統(Mediso Medical Imaging Systems, Budapest, Hungary)上獲得圖像，使用以下示例的採集和重建參數(表18)。 表 18：NanoSPECT/CT成像的採集和重建參數
採集參數SPECT
系統 NanoSPECT/CT TM
掃描範圍 全身，3-床托架(小鼠舍)
每個投影的時間 60s
孔徑模型，針孔直徑 孔徑#2，1,5 mm
重建參數
方法 HiSPECT (Scivis)，反覆運算重建
平滑化 35%
反覆運算數 9
立體圖元大小 0.15 mm x 0.15 mm x 0.15 mm
採集參數CT
系統 NanoSPECT/CT TM
掃描範圍 全身，3-床托架(小鼠舍)
掃描持續時間 7分鐘
管電壓 45 kVp
曝光時間 500 ms
投影數 240
成像數據保存為DICOM檔並使用VivoQuant TM軟體(Invicro, Boston, USA)進行分析。結果表示為每克組織注射劑量的百分比(%ID/g)。對於生物分佈研究，在注射後24小時或48小時通過頸椎脫臼處死動物，然後解剖。收集不同器官和組織並稱重，以及通過γ-計數測定放射性。每個時間點使用兩隻動物。結果表示為每克組織注射劑量的百分比(%ID/g)。
所選化合物的成像和生物分佈研究的結果在圖5至14、20和21中示出。 實施例37：效力研究-HEK-FAP
放射性標記的化合物可用於治療和診斷各種疾病，尤其是癌症。本實施例表明本發明的化合物具有適用於腫瘤的治療處理的抗腫瘤活性。
所有動物實驗均符合德國動物保護法進行。雌性瑞士裸鼠(7至8周齡，Charles River Laboratories, France)在一個肩部接種5×10 6個HEK-FAP細胞，當腫瘤達到平均腫瘤體積160 ± 44 mm 3時投予處理。將小鼠分成4個不同組，以10隻動物/組：第1組，載劑對照；第2組，冷化合物 natLu-3BP-3554；第3組，30 MBq 177Lu-3BP-3554 (低劑量)；和第4組，60 MBq 177Lu-FAP-3554(高劑量)。在第0天通過以4 mL/kg (100 µL/小鼠)靜脈注射到尾靜脈投予處理。在第0天(即投予放射性示蹤劑的第一天)測量腫瘤體積和體重，然後每週三次直到研究完成。
在3組小鼠給藥組中通過SPECT成像測定於注射 177Lu3標記的3BP-3554的小鼠中的示蹤劑分佈。隨後，在SPECT之後，為了解剖資訊進行CT掃描。在注射後3小時、24小時、48小時和120小時，使用NanoSPECT/CT系統(Mediso Medical Imaging Systems, Budapest, Hungary)進行成像，使用以下示例的採集和重建參數(表19)。 表 19：NanoSPECT/CT成像的採集和重建參數
採集參數SPECT
系統 NanoSPECT/CT TM
掃描範圍 全身，3-床托架(小鼠舍)
每個投影的時間 60s或120s
孔徑模型，針孔直徑 孔徑#2，1,5 mm
重建參數
方法 HiSPECT (Scivis)，反覆運算重建
平滑化 35%
反覆運算數 9
立體圖元大小 0.15 mm x 0.15 mm x 0.15 mm
採集參數CT
系統 NanoSPECT/CT TM
掃描範圍 全身，3-床托架(小鼠舍)
掃描持續時間 7分鐘
管電壓 45 kVp
曝光時間 500 ms
投影數 240
成像數據保存為DICOM檔並使用VivoQuant TM軟體(Invicro, Boston, USA)進行分析。結果表示為每克組織注射劑量的百分比(%ID/g)。
在載劑和冷化合物 natLu-3BP-3554處理的小鼠中的腫瘤在第14天分別達到1338±670 mm³和1392±420 mm³的平均腫瘤體積(MTV) (圖15A)。在兩個處理組的小鼠中均觀察到具有統計學意義( P＜ 0.01)的抗腫瘤活性。與載劑處理的組相比，用單劑量30或60 MBq的 177Lu-3BP-3554處理的小鼠在第14天的腫瘤生長抑制(TGI)分別為111%和113%。用 177Lu-3BP-3554處理的所有小鼠的MTV在第14天降低至≤70 mm³。在第42天(代表研究結束)監測腫瘤的再生長，用30或60 MBq的 177Lu-3BP-3554處理的小鼠分別有3/10和9/10的小鼠無腫瘤(＜10 mm³)，表明這個模型存在潛在的劑量反應。在整個研究中沒有觀察到與處理相關的體重減輕(圖15B)。在第2天觀察到所有組的體重下降3至5%後，動物的體重隨時間增加。
兩種 177Lu標記的處理組的3隻動物的SPECT/CT成像均在所有檢查時間點(注射後(p.i.)3至120小時)期間示出腫瘤與背景高對比。觀察到高達120小時的高腫瘤滯留時間。具最高的非靶攝取的器官是腎，在用30或60 MBq的 177Lu-3BP3554處理的小鼠中在注射後3 h的腫瘤與腎的比率分別為8.6±0.6和8.0±1.6。這些比率隨著時間的推移而增加，在用30或60 MBq的 177Lu-3BP3554處理的小鼠中，在120小時達到最高值，腫瘤與腎的比率分別為40±7.9和32±7.4。作為高劑量動物的小鼠5的一組示例SPECT/CT圖像示於圖16A，而作為低劑量動物的小鼠1的一組示例SPECT/CT圖像示於圖16B。 實施例38：成像研究-肉瘤PDX模型
據報導肉瘤腫瘤表達FAP，對四種不同的肉瘤患者來源的異種移植物(PDX)腫瘤模型進行成像以評估3BP-3554的攝取。Sarc4183、Sarc4605、Sarc4809和Sarc12616 PDX模型分別來自患有橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、未分化肉瘤和未分化多形性肉瘤患者(Experimental Pharmacology & Oncology Berlin-Buch, Germany)。將腫瘤碎片皮下移植到8周齡NMRI nu/nu小鼠(Janvier Labs, France)的左側。所有動物實驗均符合德國動物保護法進行。移植後47天(Sarc4183、Sarc4809)或46天(Sarc4605、Sarc12616)，在單次靜脈注射30MBq 111In-3BP-3554後3小時對小鼠(以每個模型2至3隻)進行成像。如實施例36中所述進行成像。
111In-3BP-3554的成像結果示出注射後3 h的高腫瘤攝取和腫瘤與背景高對比。代表性的SPECT/CT圖像在圖17A中示出。分別對攜帶PDX的兩隻(Sarc4605、Sarc12616)或三隻(Sarc4183、Sarc4809)小鼠的腫瘤攝取進行量化，表明%ID/g值為4.9±1.7 (Sarc4183)、5.2±0.8 (Sarc4605)、4.4±0.7 (Sarc4809)和6.1±0.6 (Sarc12616)，如圖17B所示。這些結果顯示 111In-3BP-3554在所有4種肉瘤模型中的攝取。腫瘤與腎的比率為4.7±1.2 (Sarc4183)、3.2±0.4 (Sarc4605)、4.1±0.7 (Sarc4809)和4.3±1.2 (Sarc12616)。 實施例39：效力研究-肉瘤Sarc4809 PDX模型
在人肉瘤PDX腫瘤模型Sarc4809中研究了 177Lu-3BP-3554的效力。這種未分化肉瘤模型顯示 111In-3BP-3554攝取(實施例38)，並且還通過免疫組織化學示出表達FAP。
所有動物實驗均符合德國動物保護法進行。將Sarc4809腫瘤碎片皮下移植到8周齡NMRI nu/nu小鼠(Janvier Labs, France)的左側。移植後23天開始處理，以平均腫瘤體積187.08±123.8 mm 3。將小鼠分成4組，以10隻動物/組：第1組，載劑對照；第2組，冷化合物 natLu-3BP-3554；第3組，30 MBq 177Lu-3BP-3554；第4組，60 MBq 177Lu-FAP-3554。在第0天通過以4 mL/kg (100 µL/小鼠)靜脈注射到尾靜脈投予處理。在第0天(即投予放射性示蹤劑的第一天)測定腫瘤體積和體重，然後每週三次直到研究完成。
在研究的整個隨訪期直到第42天，所有腫瘤都持續生長。在載劑和 natLu-3BP-3554處理的小鼠(對照組)中的腫瘤在第31天分別達到894±610 mm³和1225±775 mm³的MTV(在每組至少有50%的小鼠仍存活的最後一天)。在用單劑量30或60 MBq的 177Lu-3BP-3554處理的小鼠中的腫瘤在第31天分別達到635±462和723±391 mm³的MTV(圖18A)。在兩個處理組的小鼠中均觀察到具有統計學意義( P＜ 0.05)的抗腫瘤活性。與載劑處理的組相比，單劑量的30或60 MBq的 177Lu-3BP-3554處理的小鼠在第31天的腫瘤生長抑制(TGI)分別為61%和73%。在整個研究中沒有觀察到與處理相關的體重減輕(BWL)。在研究隨訪期間，所有組的體重均增加(圖18B)。 實施例40：藥代動力學研究
在小鼠和大鼠中評估所選化合物的藥代動力學行為。化合物藥代動力學行為的這種鑒定使人們能夠對化合物的分佈和消除以及暴露的計算有新的瞭解。
在PBS中穩定配製不同量的化合物。靜脈內施加配製物，於小鼠用的劑量為4 nmol/kg、40 nmol/kg和400 nmol/kg，於大鼠用的劑量為2 nmol/kg、20 nmol/kg和200 nmol/kg (3BP-3554)或40 nmol/kg和400 mol/kg (3BP-3623)。假設從人到小鼠的異速換算因數(allometric translation factor)為12.3，從人到大鼠的異速換算因數為6.2 (Nair AB, Jacob S. Journal of Basic and Clinical Pharmacy, 2016, 7(2):27-31)，施加的劑量代表人劑量範圍為0.325 nmol/kg至32.5 nmol/kg。
在不同時間(5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時)從尾靜脈(大鼠)或眼球後(小鼠)採集血液樣品。
在通過離心將血液細胞與血漿分離後，進行蛋白質沉澱程式，對製備的血漿樣品中的化合物進行定量。加入150 µl含有78%的0.1 M硫酸鋅和22%乙腈的硫酸鋅沉澱劑。在室溫溫育30分鐘後，通過離心分離沉澱物。如果化合物含有遊離的DOTA部分，向100 µl上清液中加入10 µl的1%甲酸，然後在60℃進一步溫育10分鐘以完成鋅螯合劑的形成。
在與Agilent 6470三重四極質譜儀聯用的Agilent 1290 UHPLC系統上測定乾淨樣品溶液中的待分析物。在Phenomenex BioZen Peptide XB-C18 HPLC柱(50×2 mm，1.7 µm 粒徑)上在40℃用梯度溶析進行層析分離，使用作為溶析液A的在水中0.1%甲酸和作為溶析液B的乙腈的混合物(在5%的B等度1分鐘，然後以4分鐘內至43%的B的線性梯度，500 µl/分鐘)。
質譜檢測以正離子ESI模式通過多反應監測(MRM)進行，檢測參數如表20所述。
測試項目的定量是使用Agilent MassHunter軟體套件的定量分析軟體完成的。二次回歸是用1/x的加權因數進行的。
利用如下結果對血漿水準進行非隔室分析(NCA)：化合物的初始濃度(C 0)、穩態分佈體積 (V ss)、終末相分佈體積(V z)、終末半衰期(t 1/2)、清除率(CL)和外推至無窮大的曲線下麵積(AUC inf)。3BP-3554的NCA參數概括在表21中針對小鼠血漿中3BP-3554呈現，在表22中針對大鼠血漿中3BP-3554呈現，而3BP-3623的NCA參數概括在表23中針對小鼠血漿中3BP-3623呈現，在表24中針對大鼠血漿中3BP-3623呈現。
結果表明，分佈主要是在血液和間質液中，肽的典型清除率在小鼠中終末半衰期是在23分鐘和59分鐘之間，在大鼠中是在45分鐘和71分鐘之間。如通過AUC描述的暴露與注射劑量幾乎呈線性相關，且清除率在特定動物模型中對於所有施加劑量都是恒定的。這些觀察結果表明藥代動力學行為沒有首次人劑量計算需要考慮的顯著非線性。
在說明書、申請專利範圍、序列表和/或圖式中公開的本發明的特徵可以單獨和以其任意組合作為以各種形式實現本發明的材料。 實施例41：合成nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(NOPO-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4768)
使用相似於合成3BP-3940(實施例8b，和環化方法B)的方法合成標題化合物。與3BP-3940相比，AET胺部分與預活化的NOPO-螯合劑而非DOTA-NHS共軛。簡而言之，向nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(H-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (78.0 mg, 71.8 µmol)於1 ml DMF中的溶液，加入22 µl DIPEA以將pH值調節至大約7.5-8。向NOPO (35.6 mg, 71.8 µmol, 1 eq.)和DIPEA (50 µl, 288 µmol, 4 eq.)於DMF/DMSO (1:1, v/v, 500 µl)的混合物中的溶液，加入HATU (55 mg, 143.6 µmol, 2 eq.)於250 µl DMF中的溶液。在僅一秒鐘的預活化後，將螯合劑混合物立即移到肽，並用DIPEA將所得溶液的pH值重新調節至8。對於完全轉化，重複NOPO共軛步驟一次。在通過LC/TOF-MS判斷反應完成後，真空中除去揮發物，然後從水/乙腈的混合物中凍乾。將粗製產物進行HPLC純化(150分鐘內20%至40%的B-Kinetex)，產生35.95 mg)純的標題化合物(32.0 %產量)。HPLC：R t=6.0分鐘。LC/TOF-MS：確切質量1561.572 (計算值1561.574)。C 64H 102N 13O 20P 3S 3(MW=1562.692)。 實施例42：FACS結合測定
為了測定根據本發明的化合物與表達FAP的細胞的結合，建立了競爭性FACS結合測定。
將表達FAP的人WI-38纖維母細胞(ECACC)在包含15%胎牛血清、2mM L-麩醯胺酸和1%非必需胺基酸的EMEM中培養。用Accutase (Biolegend，#BLD-423201)使細胞脫附並在FACS緩衝液(包括1% FBS的PBS)中洗滌。將細胞在FACS緩衝液中稀釋至終濃度為100.000個細胞/ml，將200 μl細胞懸液移至u形非結合96孔盤(Greiner)中。將細胞在冰冷的FACS緩衝液中洗滌並與3 nM的Cy5標記的化合物(H-Met-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Glu-Phe-Cys]-Asp-His-Phe-Arg-Asp-Ttds-Lys(Cy5SO3)-NH2)在存在肽濃度增加的條件下在4℃溫育1小時。將細胞用FACS緩衝液洗滌兩次並重懸於200 µl的FACS緩衝液中。在Attune NxT流式細胞儀中分析細胞。中位數螢光強度(Cy5通道)通過Attune NxT軟體計算並針對肽濃度作圖。使用ActivityBase軟體進行四參數邏輯(4PL)曲線擬合和pIC50計算。針對根據本發明的每種化合物，這個測定以及按照實施例43進行的FAP蛋白酶活性測定的結果列於表25中(在實施例43中示出)。pIC50類別A表示pIC50值＞8.0，類別B表示pIC50值在7.1和8.0之間，類別C表示pIC50值6.1和7.0之間，以及類別D表示pIC50值≤6.0。 實施例43：FAP蛋白酶活性測定
為了測定根據本發明的化合物對表達FAP的細胞的抑制活性，建立了基於FRET之FAP蛋白酶活性測定。
在測定緩衝液(50 mM Tris、1 M NaCl、1 mg/mL BSA，pH 7.5)中將重組人FAP (R&D systems，#3715-SE)稀釋至3.6 nM的濃度。將25 μl FAP溶液與25 μl的3倍連續稀釋的測試化合物混合，並在白色96孔ProxiPlate (Perkin Elmer)中溫育5分鐘。作為專一性FAP受質，使用FRET-肽HiLyteFluor™ 488-VS(D-)P SQG K (QXL® 520)-NH2(Bainbridge , et al., Sci Rep, 2017, 7: 12524)。加入在測定緩衝液中稀釋的25 µL的30 µM受質溶液。所有溶液在使用前均在37℃平衡。在SPECTRAmax M5讀板器中在37℃以動力學模式測量5分鐘受質裂解和螢光增加(485 nm激發和538 nm發射)。通過SoftMax Pro軟體計算RFU/sec，並針對肽濃度作圖。使用ActivityBase軟體進行四參數邏輯(4PL)曲線擬合和pIC50計算。針對根據本發明的每種化合物的這個測定的結果於表9和表25中給出。pIC50類別A表示pIC50值＞8.0，類別B表示pIC50值在7.1和8.0之間，類別C表示pIC50值6.1和7.0之間，以及類別D表示pIC50值≤6.0。
如表25所示，本發明的化合物在FACS結合測定和FAP蛋白酶活性測定中均意外地顯示出優異結果。 實施例44：表面等離子共振測定
使用Biacore TMT200 SPR系統進行表面等離子體共振研究。簡而言之，偏振光被導向金標記的感測器表面，並檢測到最小強度的反射光。反射光的角度隨著分子結合和解離而變化。金標記的感測器表面載入了帶有FAP靶蛋白的FAP抗體，因此抗體結合不會發生在FAP的受質結合位點。將測試化合物與載入的表面接觸，與FAP配體的即時相互作用資料記錄在傳感圖中。即時測量結合相互作用的結合和解離，從而能夠計算結合和解離速率常數以及相應的親和性常數。重要的是，由於運行緩衝液和樣品緩衝液的折射率不同，以及測試化合物與流動池表面的非特異性結合，導致產生背景響應。這個背景是在沒有固定的FAP的情況下，通過將樣品在塗有相同密度捕獲抗體的對照流動池上運行而測量和減去。此外，還對結合數據進行了基線漂移校正，漂移是由於捕獲的FAP從固定的抗體上緩慢解離造成的。這種漂移是通過將運行緩衝液注射流過具有固定在感測器表面上的抗體和FAP的流動池而測量的。
使用Biacore TMCM5感測器晶片。將人抗FAP抗體(MAB3715, R&D systems)在10 mM乙酸鹽緩衝液(pH4.5)中稀釋至終濃度為50 µg/mL。將150 µL等分試樣移至塑膠瓶中並放入Biacore TMT200儀器的樣品架中。將胺偶聯試劑盒試劑(Amine Coupling Kit Reagent)溶液移至塑膠瓶中並放入樣品架：90 µL的0.4 M 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)，和90 µL的0.1 M N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)。將130 µL等分的1 M乙醇胺-HCl (pH8.5)移至塑膠瓶中並放入樣品架中。Biacore TM液體系統的設置如下：將裝有蒸餾水(1 L)、運行緩衝液(500 mL)的單獨瓶子以及用於廢液的空瓶放在緩衝液托盤上。使用預安裝的固定程式，固定級別為7000 RU。固定在25℃進行。進行抗FAP抗體的固定程式，如表26中所述。 表 26：CM5感測器晶片上使用的抗FAP抗體的固定方案
步驟 注射的溶液 接觸時間 流速
表面處理 50 mM NaOH 300 s 10 µL/min
表面活化 EDC/NHS 420 s 10 µL/min
洗滌 乙醇胺 90 s 10 µL/min
配體結合 在乙酸鹽緩衝液中稀釋的人/小鼠抗體 420 s 10 µL/min
洗滌 運行緩衝液 40 s 10 µL/min
反應性非配體結合表面的去活化 1 M乙醇胺 420 s 10 µL/min
洗滌 運行緩衝液 30 s 10 µL/min
將人重組FAP在運行緩衝液中稀釋至最終濃度為20 µg/mL。將100 µL等分的人FAP工作溶液移至塑膠瓶中並放入樣品架中。通過將每種化合物溶解在DMSO中製備0.5 mM化合物儲備溶液。對於每個測試化合物，將化合物儲備溶液在運行緩衝液(HBST)中以500 nM稀釋，並進一步用HBST-DMSO緩衝液(0.1% DMSO)稀釋。二元錯合物的SPR結合分析在25℃下以SCK模式進行。表27描述了捕獲和評估結合動力學的方案。在三次SCK測量之後，通過將運行緩衝液注入流過流動池來評估基線漂移，其中抗體和FAP固定在感測器表面。 表 27：評估結合動力學的方案。
步驟 注射的溶液 接觸時間 流速
三重運行的啟動循環：  洗滌&表面再生 HBST-DMSO緩衝液 10 mM甘胺酸，pH 2 60 s 5 s 30 µL/min
結合靶蛋白FAP(捕獲) 20 µg/mL rhFAP或 4 µg/mL rmFAP 600 s 5 µL/min
洗滌(除去未結合的FAP) HBST-DMSO-緩衝液 2700 s 30 µL/min
1.測試化合物的結合動力學 稀釋液no. 5 (0.19 nM) 120 s 30 µL/min
2.測試化合物的結合動力學 稀釋液no. 4 (0.78 nM) 120 s 30 µL/min
3.測試化合物的結合動力學 稀釋液no. 3 (3.125 nM) 120 s 30 µL/min
4.測試化合物的結合動力學 稀釋液no. 2 (12.5 nM) 120 s 30 µL/min
5.測試化合物的結合動力學 稀釋液no. 1 (50 nM) 120 s 30 µL/min
解離循環 HBST-DMSO緩衝液 1800 s 30 µL/min
再生 10 mM甘胺酸，pH 2 7 s 30 µL/min
對於每個測試化合物，使用Biacore TMT200控制軟體將共振單位(RU)形式的SPR原始數據繪製為傳感圖。從測試化合物傳感圖的信號中減去來自空白傳感圖的信號(空白校正)。通過減去沒有測試化合物的SCK運行(僅運行緩衝液)的傳感圖，針對基線漂移對空白校正的傳感圖進行校正。結合率(k on)、解離率(k off)、解離常數(K D)和t 1/2從來自Biacore TMT200評估軟體的1:1 Langmuir結合模型從空白標準化SPR數據計算。原始數據和擬合結果以文字檔形式輸入IDBS。pK D值(解離常數的負十進位對數)在IDBS excel範本中計算。
用於選擇根據本發明的化合物的這個測定的結果呈現在表28中。類別A代表pK D值＞8.0，類別B代表pK D值在7.1和8.0之間，類別C代表pK D值在6.1和7.0之間。 實施例45：所選擇的化合物的用 111In進行標記
為了用作診斷活性劑、治療活性劑、或治療診斷學活性劑，需要用放射性同位素標記化合物。進行標記程式需要適當以確保本發明放射性標記的化合物的高放射化學產量和純度。這個實施例表明本發明化合物適用於進行放射性標記，且係可以高放射化學產量和純度進行標記。
將20至100 MBq的 111InCl 3(在0.02 M HCl中)與化合物(在0.1 M HEPES中200 µM儲備溶液，pH 7)(以每30 MBq有1 nmol化合物)和含有25 mg/ml甲硫胺酸之1 M乙酸鈉緩衝液，pH 5(以最終緩衝液濃度為0.1 M)混合。將混合物加熱至80℃持續20至30分鐘。冷卻後，分別以25 mg/ml、0.2 mM和0.1%的最終濃度加入抗壞血酸、DTPA和TWEEN-20。
對於通過HPLC分析放射化學純度，使用Poroshell SB-C18 2.7 μm (Agilent)分析5 μl稀釋的進行標記溶液。溶析液A：H 2O，0.1 % TFA，溶析液B：MeCN，梯度為15分鐘內從5% B至70% B，流速0.5 ml/min；檢測儀：NaI (Raytest)，DAD 230 nm。用死體積溶析的峰代表游離放射性核素，以利用未標記的樣品確定的肽專一性滯留時間溶析的峰代表放射性標記的化合物。合成結束時放射化學純度≥ 85%。 111In標記的化合物的示例性放射化學純度示於表29中。 實施例46：所選擇的化合物的用 99mTc進行標記
將100至500 MBq的 99mTcO 4(在鹽水中)與磷酸鹽緩衝液(pH 11.5至12.0)和檸檬酸三鈉混合(以每100 µl放射性核素溶液有11 µl的0.5 M磷酸鹽緩衝液和1.1 µl的0.1 M檸檬酸三鈉)。每45 MBq加入1 nmol化合物(在水中的200 µM儲備溶液)，然後每100 µl放射性核素溶液中加入3.0 µl的1.1 mg/ml 氯化錫二水合物在氮氣吹掃過的無水乙醇中溶液。將混合物在25至50℃下溫育30分鐘。在溫育時間結束時，將混合物以每10 µl磷酸鹽緩衝液用3.0 µl的1 M HCl來中和，並以0.1%的最終濃度加入TWEEN-20。
對於通過HPLC分析放射化學純度，使用Poroshell SB-C18 2.7 μm (Agilent)分析5 μl稀釋的進行標記溶液。溶析液A：H 2O，0.1 % TFA，溶析液B：MeCN，梯度為15分鐘內從5% B至70% B，流速0.5 ml/min；檢測儀：NaI (Raytest)，DAD 230 nm。用死體積溶析的峰代表游離放射性核素，以利用未標記的樣品確定的肽專一性滯留時間溶析的峰代表放射性標記的化合物。合成結束時放射化學純度≥ 85%。 99mTc標記的化合物的示例性放射化學純度示於表30中。 實施例47：所選擇的化合物的用 68Ga進行標記
將750 μl的Ga-68溶析液(200 - 500 MBq；0.1 M HCl)與750 μl的進行標記緩衝液(1.0 M乙酸銨緩衝液，pH 4或4:1的1.0 M乙酸銨/0.125 M抗壞血酸緩衝液，pH 4)混合。加入400 μl的50% EtOH並將混合物預熱。測量活性，並加入適量的肽(在0.1 M HEPES中的200 μM儲備溶液)以達到所需的莫耳濃度活性(20 MBq/nmol)。將混合物在80℃(3BP-4713、3BP-4714、3BP-4724)或40℃(3BP-4768或3BP-4778、3BP-5201、3BP-5210)加熱15分鐘。在溫育時間結束時，將反應混合物用10 ml水稀釋，然後移到預處理(5 ml無水乙醇，然後10 ml水)的Oasis HLB plus light盒上。 柱用2 ml水洗滌，且產物用250 μl無水乙醇溶析。最終產品在含有10 mg/ml抗壞血酸(pH 7)的0.9%無菌NaCl或0.9%無菌NaCl 中配製成100 MBq和10 nmol/ml的最終濃度和＜9%的最終乙醇濃度。 立即和在最終注射後取出樣品用於測定放射化學純度。
對於通過HPLC分析放射化學純度，使用XBridge C18 3.5 μM 4.6 x 50 mm柱(Waters)分析5 μl稀釋的進行標記溶液。溶析液A：H 2O，0.1 % TFA，溶析液B：MeCN，0.1% TFA；梯度為1分鐘內從5% B至20% B，然後7分鐘內從20% B至50% B，流速0.5 ml/min；檢測儀：NaI (Raytest)，DAD 220 nm。用死體積溶析的峰代表游離放射性核素，以利用未標記的樣品確定的肽專一性滯留時間溶析的峰代表放射性標記的化合物。合成結束時放射化學純度≥ 95%。 68Ga標記的化合物的示例性放射化學純度示於表31中。 實施例48：體內成像研究
放射性標記的化合物可以通過成像方法例如SPECT和PET檢測。此外，通過這些技術獲得的數據可以通過直接測量從注射了放射性標記的本發明化合物的動物中製備的各個器官中所含的放射性來確認。因此，可以測定和分析放射性標記的化合物的生物分佈(各個器官中的放射性測量)。這個實施例表明本發明的化合物示出適合於腫瘤的診斷成像和治療處理的生物分佈。
所有動物實驗符合德國或丹麥動物保護法進行。針對PET/CT研究，雌性無胸腺裸鼠(6至8周齡，Charles River Laboratories, Germany)和針對SPECT/CT研究，瑞士裸鼠(6至8周齡Charles River Laboratories, France)，在一個肩部接種5×10 6個HEK-FAP細胞(通過基因工程表達高水準FAP的人胚胎腎293細胞)，除了用 111In-3BP-4560給藥的動物沒有攜帶任何腫瘤。當腫瘤達到＞ 150 mm 3的大小時，小鼠接受通過尾靜脈靜脈內投予的~30 MBq的 99mTc標記的、~30 MBq 111In或~10 MBq的 68Ga標記的本發明化合物(用PBS或鹽水稀釋至100 μL)。在nanoScan ®SPECT/CT系統(Mediso Medical Imaging Systems, Budapest, Hungary)或nanoScan ®PET/CT (Mediso Medical Imaging Systems, Budapest, Hungary)上獲得圖像，使用表32和33中所列之示例的採集和重建參數。
成像數據保存為DICOM檔並針對SPECT/CT使用VivoQuantTM軟體(Invicro, Boston, USA)或針對PET/CT使用InterView TMFUSION (Mediso, Budapest, Hungary)軟體進行分析。結果表示為每克組織注射劑量的百分比(%ID/g)。
成像研究的結果針對SPECT/CT在圖34和針對PET/CT在表35中呈現；所選化合物之獲得的掃描在圖22至28顯示。
意外地，與N4Ac螯合劑連接的N末端連接基的修飾顯著改善了示蹤劑的生物分佈。在圖22至25中顯示了四種 99mTc標記化的合物隨時間的代表性生物分佈(注射後1至6小時)。與具有不同連接基諸如Ttds或PEG6的化合物(3BP-4219和3BP-4221)相比，在N4Ac和正白胺酸之間具有PPAc-Ttds連接基的化合物(3BP-4541和-4961)在健康組織中的攝取呈現隨著時間的推移而降低，尤其是在胃腸道和腎中。
此外，發現包含N末端脲模體的示蹤劑的生物分佈顯著改善。在圖21和28中顯示了 111In標記的3BP-3940和3BP-4560隨時間的代表性生物分佈(注射後0.25至3小時)。示蹤劑在健康組織中的攝取量非常低，尤其是在腎中。 表 32：SPECT/CT成像的採集和重建參數
採集參數SPECT
系統 nanoScan TMSPECT/CT
掃描範圍 全身，3-床托架(小鼠舍)
每個投影的時間 60s
孔徑模型，針孔直徑 孔徑#2，1,5 mm
重建參數
方法 HiSPECT (Scivis)，反覆運算重建
平滑化 35%
反覆運算數 9
立體圖元大小 0.15 mm x 0.15 mm x 0.15 mm
採集參數CT
系統 NanoSPECT/CT TM
掃描範圍 全身，3-床托架(小鼠舍)
掃描持續時間 7分鐘
管電壓 45 kVp
曝光時間 500 ms
投影數 240
表 33：PET/CT成像的採集和重建參數
採集參數PET
系統 nanoScan TMPET/CT
掃描類型 靜態
掃描範圍 全身，3-床托架(小鼠舍)
能量窗 400-600 keV
所列模式 300 s (15 min掃描); 600 s (60 min), 900 s (180 min)
重建 具有散射和衰減校正的3D最大後驗演算法
採集參數CT
掃描範圍 全身，3-床托架(小鼠舍)
掃描類型 螺旋
管電壓 50 kVp
曝光時間 300 ms
投影數 480
各向同性立體圖元大小 250 µm
圖元重合 1:4
參考文獻
本文引用的每個及任何文獻的公開內容均通過援引加入。
現在通過參考以下附圖和實施例進一步示例說明本發明，從中可以獲得本發明的進一步特徵、實施方案和優點，其中 [圖1]示出在含有100 mg/mL抗壞血酸鹽和5 mg/mL L-甲硫胺酸的配製緩衝液中的 177Lu-3BP-3407在合成後立即分析的放射層析圖； [圖2]示出在含有100 mg/mL抗壞血酸和5 mg/mL L-甲硫胺酸的配製緩衝液中的 177Lu-3BP-3407在合成後6天分析的放射層析圖； [圖3]示出在含有100 mg/mL抗壞血酸鹽和5 mg/mL L-甲硫胺酸的配製緩衝液中的 177Lu-3BP-3554在合成後立即分析的放射層析圖； [圖4]示出在含有100 mg/mL抗壞血酸和5 mg/mL L-甲硫胺酸的配製緩衝液中的 177Lu-3BP-3554在合成後6天分析的放射層析圖； [圖5]示出在注射到小鼠模型中後1小時、3小時、6小時和24小時，通過 111In-3BP-3105 (A)和 111In-3BP-3168 (B)的SPECT成像測定的在腎、肝、血池和HEK-FAP腫瘤中每克組織注射劑量的百分比(%ID/g)的攝取； [圖6]示出在注射到小鼠模型中後1小時、3小時、6小時和24小時，通過 111In-3BP-3320 (A)和 111In-3BP-3321 (B)的SPECT成像測定的在腎、肝、血池和HEK-FAP腫瘤中每克組織注射劑量的百分比(%ID/g)的攝取； [圖7]示出在注射到小鼠模型中後1小時、3小時、6小時和24小時，通過 111In-3BP-3275 (A)和 111In-3BP-3397 (B)的SPECT成像測定的在腎、肝、血池和HEK-FAP腫瘤中每克組織注射劑量的百分比(%ID/g)的攝取； [圖8]示出在注射到小鼠模型中後1小時、3小時、6小時和24小時，通過 111In-3BP-3398 (A)和 111In-3BP-3407 (B)的SPECT成像測定的在腎、肝、血池和HEK-FAP腫瘤中每克組織注射劑量的百分比(%ID/g)的攝取； [圖9]示出在注射到小鼠模型中後1小時、3小時、6小時和24小時，通過 111In-3BP-3554 (A)和 111In-3BP-3652 (B)的SPECT成像測定的在腎、肝、血池和HEK-FAP腫瘤中每克組織注射劑量的百分比(%ID/g)的攝取； [圖10]示出在注射到小鼠模型中後1小時、3小時、6小時和24小時，通過 111In-3BP-3654 (A)和 111In-3BP-3656 (B)的SPECT成像測定的在腎、肝、血池和HEK-FAP腫瘤中每克組織注射劑量的百分比(%ID/g)的攝取； [圖11]示出在注射到小鼠模型中後1小時、3小時、6小時和24小時，通過 111In-3BP-3659 (A)和 111In-3BP-3678 (B)的SPECT成像測定的在腎、肝、血池和HEK-FAP腫瘤中每克組織注射劑量的百分比(%ID/g)的攝取； [圖12]示出在注射到小鼠模型中後1小時、3小時、6小時和24小時，通過 111In-3BP-3692 (A)和 111In-3BP-3767 (B)的SPECT成像測定的在腎、肝、血池和HEK-FAP腫瘤中每克組織注射劑量的百分比(%ID/g)的攝取； [圖13]示出在注射到具有HEK-FAP腫瘤的小鼠中後1小時、3小時、6小時、24小時和48小時 111In-3BP-3554的SPECT圖像； [圖14]示出在注射到具有HEK-FAP腫瘤的小鼠中後1小時、3小時、6小時、24小時和48小時將 111In-3BP-3767的SPECT圖像； [圖15A]示出用載劑、冷化合物 natLu-3BP-3554、30 MBq (低劑量) 177Lu-3BP-3554和60 MBq (高劑量) 177Lu-3BP-3554處理的具有HEKFAP腫瘤的小鼠中腫瘤隨時間的生長； [圖15B]示出用載劑、冷化合物 natLu-3BP-3554、30 MBq (低劑量) 177Lu-3BP-3554和60 MBq (高劑量) 177Lu3BP-3554處理的具有HEK-FAP腫瘤的小鼠中體重隨時間的變化百分比； [圖16A]示出具有HEK-FAP腫瘤的小鼠中60 MBq 177Lu-3BP-3554隨時間的生物分佈的代表性SPECT/CT圖像； [圖16B]示出具有HEK-FAP腫瘤的小鼠中30 MBq 177Lu-3BP-3554隨時間的生物分佈的代表性SPECT/CT圖像； [圖17A]示出四種不同肉瘤PDX模型在投予 111In-3BP-3554後3小時的代表性SPECT/CT圖像； [圖17B]示出注射後3小時， 111In-3BP-3554在四種不同肉瘤PDX模型中的%ID/g攝取； [圖18A]示出在用載劑、冷化合物 natLu-3BP-3554、30 MBq 177Lu-3BP-3554或60 MBq 177Lu-3BP-3554處理的具有Sarc4809 PDX腫瘤的小鼠中腫瘤隨時間的生長； [圖18B]示出用載劑、冷化合物 natLu-3BP-3554、30 MBq 177Lu-3BP-3554或60 MBq 177Lu-3BP-3554處理的具有肉瘤Sarc4809 PDX腫瘤的小鼠中體重隨時間的變化； [圖19]示出人纖維母細胞活化蛋白(FAP) (SEQ ID NO:1)、人二肽基肽酶4 (DDP4) (SEQ ID NO:2)和人脯胺醯內肽酶(PREP) (SEQ ID NO:3)的胺基酸序列； [圖20]示出在注射到小鼠模型中後1小時、3小時、6小時和24小時，通過 111In-3BP-3940的SPECT成像測定的在腎、肝、血池和和HEK-FAP腫瘤中每克組織注射劑量的百分比(%ID/g)的攝取； [圖21]示出在注射到具有HEK-FAP腫瘤的小鼠中後1小時、3小時、6小時、24小時和48小時 111In-3BP-3940的SPECT圖像； [圖22]示出於具有HEK-FAP腫瘤的小鼠中， 99mTc-3BP-4219在注射後1小時、3小時、和6小時的生物分佈的代表性SPECT/CT圖像； [圖23]示出於具有HEK-FAP腫瘤的小鼠中， 99mTc-3BP-4221在注射後1小時、3小時、和6小時的生物分佈的代表性SPECT/CT圖像； [圖24]示出於具有HEK-FAP腫瘤的小鼠中， 99mTc-3BP-4541在注射後1小時、3小時、和6小時的生物分佈的代表性SPECT/CT圖像； [圖25]示出於具有HEK-FAP腫瘤的小鼠中， 99mTc-3BP-4961在注射後1小時、3小時、和6小時的生物分佈的代表性SPECT/CT圖像； [圖26]示出於具有HEK-FAP腫瘤的小鼠中， 68Ga-3BP-4768在注射後0.25小時、1小時、和3小時的生物分佈的代表性PET/CT圖像； [圖27]示出於具有HEK-FAP腫瘤的小鼠中， 68Ga-3BP-5201在注射後0.25小時、1小時、和3小時的生物分佈的代表性PET/CT圖像；和 [圖28]示出於具有HEK-FAP腫瘤的小鼠中， 111In-3BP-4560在注射後1小時、3小時、6小時、24小時和48小時的生物分佈的代表性SPECT/CT圖像。
包括以下實施例以為本領域普通技術人員實踐本公開的主題的代表性實施方案提供指導。根據本公開內容和本技術領域具有通常知識者的一般水準，本技術領域具有通常知識者可以理解以下實施例僅是示例性的，並且在不脫離本公開的主題的範圍的情況下可以採用多種變化、修改和改變。以下的合成描述和具體實施例僅用於示例說明的目的，不應解釋為以任何方式限制通過其他方法製備本公開的化合物。
 
<![CDATA[<110>  德商3B製藥公司 (3B Pharmaceuticals GmbH)]]>
          <![CDATA[<120>  包含纖維母細胞活化蛋白配體之化合物和彼之用途]]>
          <![CDATA[<140>  TW 111106383]]>
          <![CDATA[<141>  2022-02-22]]>
          <![CDATA[<160>  3     ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn 3.5版]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  760]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          Met Lys Thr Trp Val Lys Ile Val Phe Gly Val Ala Thr Ser Ala Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Leu Leu Val Met Cys Ile Val Leu Arg Pro Ser Arg Val His 
                      20                  25                  30          
          Asn Ser Glu Glu Asn Thr Met Arg Ala Leu Thr Leu Lys Asp Ile Leu 
                  35                  40                  45              
          Asn Gly Thr Phe Ser Tyr Lys Thr Phe Phe Pro Asn Trp Ile Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Gln Glu Tyr Leu His Gln Ser Ala Asp Asn Asn Ile Val Leu Tyr Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Glu Thr Gly Gln Ser Tyr Thr Ile Leu Ser Asn Arg Thr Met Lys 
                          85                  90                  95      
          Ser Val Asn Ala Ser Asn Tyr Gly Leu Ser Pro Asp Arg Gln Phe Val 
                      100                 105                 110         
          Tyr Leu Glu Ser Asp Tyr Ser Lys Leu Trp Arg Tyr Ser Tyr Thr Ala 
                  115                 120                 125             
          Thr Tyr Tyr Ile Tyr Asp Leu Ser Asn Gly Glu Phe Val Arg Gly Asn 
              130                 135                 140                 
          Glu Leu Pro Arg Pro Ile Gln Tyr Leu Cys Trp Ser Pro Val Gly Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Leu Ala Tyr Val Tyr Gln Asn Asn Ile Tyr Leu Lys Gln Arg Pro 
                          165                 170                 175     
          Gly Asp Pro Pro Phe Gln Ile Thr Phe Asn Gly Arg Glu Asn Lys Ile 
                      180                 185                 190         
          Phe Asn Gly Ile Pro Asp Trp Val Tyr Glu Glu Glu Met Leu Ala Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Tyr Ala Leu Trp Trp Ser Pro Asn Gly Lys Phe Leu Ala Tyr Ala 
              210                 215                 220                 
          Glu Phe Asn Asp Thr Asp Ile Pro Val Ile Ala Tyr Ser Tyr Tyr Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Glu Gln Tyr Pro Arg Thr Ile Asn Ile Pro Tyr Pro Lys Ala Gly 
                          245                 250                 255     
          Ala Lys Asn Pro Val Val Arg Ile Phe Ile Ile Asp Thr Thr Tyr Pro 
                      260                 265                 270         
          Ala Tyr Val Gly Pro Gln Glu Val Pro Val Pro Ala Met Ile Ala Ser 
                  275                 280                 285             
          Ser Asp Tyr Tyr Phe Ser Trp Leu Thr Trp Val Thr Asp Glu Arg Val 
              290                 295                 300                 
          Cys Leu Gln Trp Leu Lys Arg Val Gln Asn Val Ser Val Leu Ser Ile 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Asp Phe Arg Glu Asp Trp Gln Thr Trp Asp Cys Pro Lys Thr Gln 
                          325                 330                 335     
          Glu His Ile Glu Glu Ser Arg Thr Gly Trp Ala Gly Gly Phe Phe Val 
                      340                 345                 350         
          Ser Thr Pro Val Phe Ser Tyr Asp Ala Ile Ser Tyr Tyr Lys Ile Phe 
                  355                 360                 365             
          Ser Asp Lys Asp Gly Tyr Lys His Ile His Tyr Ile Lys Asp Thr Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Ala Ile Gln Ile Thr Ser Gly Lys Trp Glu Ala Ile Asn Ile 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Arg Val Thr Gln Asp Ser Leu Phe Tyr Ser Ser Asn Glu Phe Glu 
                          405                 410                 415     
          Glu Tyr Pro Gly Arg Arg Asn Ile Tyr Arg Ile Ser Ile Gly Ser Tyr 
                      420                 425                 430         
          Pro Pro Ser Lys Lys Cys Val Thr Cys His Leu Arg Lys Glu Arg Cys 
                  435                 440                 445             
          Gln Tyr Tyr Thr Ala Ser Phe Ser Asp Tyr Ala Lys Tyr Tyr Ala Leu 
              450                 455                 460                 
          Val Cys Tyr Gly Pro Gly Ile Pro Ile Ser Thr Leu His Asp Gly Arg 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Asp Gln Glu Ile Lys Ile Leu Glu Glu Asn Lys Glu Leu Glu Asn 
                          485                 490                 495     
          Ala Leu Lys Asn Ile Gln Leu Pro Lys Glu Glu Ile Lys Lys Leu Glu 
                      500                 505                 510         
          Val Asp Glu Ile Thr Leu Trp Tyr Lys Met Ile Leu Pro Pro Gln Phe 
                  515                 520                 525             
          Asp Arg Ser Lys Lys Tyr Pro Leu Leu Ile Gln Val Tyr Gly Gly Pro 
              530                 535                 540                 
          Cys Ser Gln Ser Val Arg Ser Val Phe Ala Val Asn Trp Ile Ser Tyr 
          545                 550                 555                 560 
          Leu Ala Ser Lys Glu Gly Met Val Ile Ala Leu Val Asp Gly Arg Gly 
                          565                 570                 575     
          Thr Ala Phe Gln Gly Asp Lys Leu Leu Tyr Ala Val Tyr Arg Lys Leu 
                      580                 585                 590         
          Gly Val Tyr Glu Val Glu Asp Gln Ile Thr Ala Val Arg Lys Phe Ile 
                  595                 600                 605             
          Glu Met Gly Phe Ile Asp Glu Lys Arg Ile Ala Ile Trp Gly Trp Ser 
              610                 615                 620                 
          Tyr Gly Gly Tyr Val Ser Ser Leu Ala Leu Ala Ser Gly Thr Gly Leu 
          625                 630                 635                 640 
          Phe Lys Cys Gly Ile Ala Val Ala Pro Val Ser Ser Trp Glu Tyr Tyr 
                          645                 650                 655     
          Ala Ser Val Tyr Thr Glu Arg Phe Met Gly Leu Pro Thr Lys Asp Asp 
                      660                 665                 670         
          Asn Leu Glu His Tyr Lys Asn Ser Thr Val Met Ala Arg Ala Glu Tyr 
                  675                 680                 685             
          Phe Arg Asn Val Asp Tyr Leu Leu Ile His Gly Thr Ala Asp Asp Asn 
              690                 695                 700                 
          Val His Phe Gln Asn Ser Ala Gln Ile Ala Lys Ala Leu Val Asn Ala 
          705                 710                 715                 720 
          Gln Val Asp Phe Gln Ala Met Trp Tyr Ser Asp Gln Asn His Gly Leu 
                          725                 730                 735     
          Ser Gly Leu Ser Thr Asn His Leu Tyr Thr His Met Thr His Phe Leu 
                      740                 745                 750         
          Lys Gln Cys Phe Ser Leu Ser Asp 
                  755                 760 
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  766]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          Met Lys Thr Pro Trp Lys Val Leu Leu Gly Leu Leu Gly Ala Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Val Thr Ile Ile Thr Val Pro Val Val Leu Leu Asn Lys Gly Thr 
                      20                  25                  30          
          Asp Asp Ala Thr Ala Asp Ser Arg Lys Thr Tyr Thr Leu Thr Asp Tyr 
                  35                  40                  45              
          Leu Lys Asn Thr Tyr Arg Leu Lys Leu Tyr Ser Leu Arg Trp Ile Ser 
              50                  55                  60                  
          Asp His Glu Tyr Leu Tyr Lys Gln Glu Asn Asn Ile Leu Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Glu Tyr Gly Asn Ser Ser Val Phe Leu Glu Asn Ser Thr Phe Asp 
                          85                  90                  95      
          Glu Phe Gly His Ser Ile Asn Asp Tyr Ser Ile Ser Pro Asp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Phe Ile Leu Leu Glu Tyr Asn Tyr Val Lys Gln Trp Arg His Ser Tyr 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Tyr Asp Ile Tyr Asp Leu Asn Lys Arg Gln Leu Ile Thr 
              130                 135                 140                 
          Glu Glu Arg Ile Pro Asn Asn Thr Gln Trp Val Thr Trp Ser Pro Val 
          145                 150                 155                 160 
          Gly His Lys Leu Ala Tyr Val Trp Asn Asn Asp Ile Tyr Val Lys Ile 
                          165                 170                 175     
          Glu Pro Asn Leu Pro Ser Tyr Arg Ile Thr Trp Thr Gly Lys Glu Asp 
                      180                 185                 190         
          Ile Ile Tyr Asn Gly Ile Thr Asp Trp Val Tyr Glu Glu Glu Val Phe 
                  195                 200                 205             
          Ser Ala Tyr Ser Ala Leu Trp Trp Ser Pro Asn Gly Thr Phe Leu Ala 
              210                 215                 220                 
          Tyr Ala Gln Phe Asn Asp Thr Glu Val Pro Leu Ile Glu Tyr Ser Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Ser Asp Glu Ser Leu Gln Tyr Pro Lys Thr Val Arg Val Pro Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Lys Ala Gly Ala Val Asn Pro Thr Val Lys Phe Phe Val Val Asn 
                      260                 265                 270         
          Thr Asp Ser Leu Ser Ser Val Thr Asn Ala Thr Ser Ile Gln Ile Thr 
                  275                 280                 285             
          Ala Pro Ala Ser Met Leu Ile Gly Asp His Tyr Leu Cys Asp Val Thr 
              290                 295                 300                 
          Trp Ala Thr Gln Glu Arg Ile Ser Leu Gln Trp Leu Arg Arg Ile Gln 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Tyr Ser Val Met Asp Ile Cys Asp Tyr Asp Glu Ser Ser Gly Arg 
                          325                 330                 335     
          Trp Asn Cys Leu Val Ala Arg Gln His Ile Glu Met Ser Thr Thr Gly 
                      340                 345                 350         
          Trp Val Gly Arg Phe Arg Pro Ser Glu Pro His Phe Thr Leu Asp Gly 
                  355                 360                 365             
          Asn Ser Phe Tyr Lys Ile Ile Ser Asn Glu Glu Gly Tyr Arg His Ile 
              370                 375                 380                 
          Cys Tyr Phe Gln Ile Asp Lys Lys Asp Cys Thr Phe Ile Thr Lys Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Trp Glu Val Ile Gly Ile Glu Ala Leu Thr Ser Asp Tyr Leu Tyr 
                          405                 410                 415     
          Tyr Ile Ser Asn Glu Tyr Lys Gly Met Pro Gly Gly Arg Asn Leu Tyr 
                      420                 425                 430         
          Lys Ile Gln Leu Ser Asp Tyr Thr Lys Val Thr Cys Leu Ser Cys Glu 
                  435                 440                 445             
          Leu Asn Pro Glu Arg Cys Gln Tyr Tyr Ser Val Ser Phe Ser Lys Glu 
              450                 455                 460                 
          Ala Lys Tyr Tyr Gln Leu Arg Cys Ser Gly Pro Gly Leu Pro Leu Tyr 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Leu His Ser Ser Val Asn Asp Lys Gly Leu Arg Val Leu Glu Asp 
                          485                 490                 495     
          Asn Ser Ala Leu Asp Lys Met Leu Gln Asn Val Gln Met Pro Ser Lys 
                      500                 505                 510         
          Lys Leu Asp Phe Ile Ile Leu Asn Glu Thr Lys Phe Trp Tyr Gln Met 
                  515                 520                 525             
          Ile Leu Pro Pro His Phe Asp Lys Ser Lys Lys Tyr Pro Leu Leu Leu 
              530                 535                 540                 
          Asp Val Tyr Ala Gly Pro Cys Ser Gln Lys Ala Asp Thr Val Phe Arg 
          545                 550                 555                 560 
          Leu Asn Trp Ala Thr Tyr Leu Ala Ser Thr Glu Asn Ile Ile Val Ala 
                          565                 570                 575     
          Ser Phe Asp Gly Arg Gly Ser Gly Tyr Gln Gly Asp Lys Ile Met His 
                      580                 585                 590         
          Ala Ile Asn Arg Arg Leu Gly Thr Phe Glu Val Glu Asp Gln Ile Glu 
                  595                 600                 605             
          Ala Ala Arg Gln Phe Ser Lys Met Gly Phe Val Asp Asn Lys Arg Ile 
              610                 615                 620                 
          Ala Ile Trp Gly Trp Ser Tyr Gly Gly Tyr Val Thr Ser Met Val Leu 
          625                 630                 635                 640 
          Gly Ser Gly Ser Gly Val Phe Lys Cys Gly Ile Ala Val Ala Pro Val 
                          645                 650                 655     
          Ser Arg Trp Glu Tyr Tyr Asp Ser Val Tyr Thr Glu Arg Tyr Met Gly 
                      660                 665                 670         
          Leu Pro Thr Pro Glu Asp Asn Leu Asp His Tyr Arg Asn Ser Thr Val 
                  675                 680                 685             
          Met Ser Arg Ala Glu Asn Phe Lys Gln Val Glu Tyr Leu Leu Ile His 
              690                 695                 700                 
          Gly Thr Ala Asp Asp Asn Val His Phe Gln Gln Ser Ala Gln Ile Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Lys Ala Leu Val Asp Val Gly Val Asp Phe Gln Ala Met Trp Tyr Thr 
                          725                 730                 735     
          Asp Glu Asp His Gly Ile Ala Ser Ser Thr Ala His Gln His Ile Tyr 
                      740                 745                 750         
          Thr His Met Ser His Phe Ile Lys Gln Cys Phe Ser Leu Pro 
                  755                 760                 765     
          <![CDATA[<210>  3]]>
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          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  3]]>
          Met Leu Ser Leu Gln Tyr Pro Asp Val Tyr Arg Asp Glu Thr Ala Val 
          1               5                   10                  15      
          Gln Asp Tyr His Gly His Lys Ile Cys Asp Pro Tyr Ala Trp Leu Glu 
                      20                  25                  30          
          Asp Pro Asp Ser Glu Gln Thr Lys Ala Phe Val Glu Ala Gln Asn Lys 
                  35                  40                  45              
          Ile Thr Val Pro Phe Leu Glu Gln Cys Pro Ile Arg Gly Leu Tyr Lys 
              50                  55                  60                  
          Glu Arg Met Thr Glu Leu Tyr Asp Tyr Pro Lys Tyr Ser Cys His Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Lys Gly Lys Arg Tyr Phe Tyr Phe Tyr Asn Thr Gly Leu Gln Asn 
                          85                  90                  95      
          Gln Arg Val Leu Tyr Val Gln Asp Ser Leu Glu Gly Glu Ala Arg Val 
                      100                 105                 110         
          Phe Leu Asp Pro Asn Ile Leu Ser Asp Asp Gly Thr Val Ala Leu Arg 
                  115                 120                 125             
          Gly Tyr Ala Phe Ser Glu Asp Gly Glu Tyr Phe Ala Tyr Gly Leu Ser 
              130                 135                 140                 
          Ala Ser Gly Ser Asp Trp Val Thr Ile Lys Phe Met Lys Val Asp Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Lys Glu Leu Pro Asp Val Leu Glu Arg Val Lys Phe Ser Cys Met 
                          165                 170                 175     
          Ala Trp Thr His Asp Gly Lys Gly Met Phe Tyr Asn Ser Tyr Pro Gln 
                      180                 185                 190         
          Gln Asp Gly Lys Ser Asp Gly Thr Glu Thr Ser Thr Asn Leu His Gln 
                  195                 200                 205             
          Lys Leu Tyr Tyr His Val Leu Gly Thr Asp Gln Ser Glu Asp Ile Leu 
              210                 215                 220                 
          Cys Ala Glu Phe Pro Asp Glu Pro Lys Trp Met Gly Gly Ala Glu Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Asp Asp Gly Arg Tyr Val Leu Leu Ser Ile Arg Glu Gly Cys Asp 
                          245                 250                 255     
          Pro Val Asn Arg Leu Trp Tyr Cys Asp Leu Gln Gln Glu Ser Ser Gly 
                      260                 265                 270         
          Ile Ala Gly Ile Leu Lys Trp Val Lys Leu Ile Asp Asn Phe Glu Gly 
                  275                 280                 285             
          Glu Tyr Asp Tyr Val Thr Asn Glu Gly Thr Val Phe Thr Phe Lys Thr 
              290                 295                 300                 
          Asn Arg Gln Ser Pro Asn Tyr Arg Val Ile Asn Ile Asp Phe Arg Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Glu Glu Ser Lys Trp Lys Val Leu Val Pro Glu His Glu Lys Asp 
                          325                 330                 335     
          Val Leu Glu Trp Ile Ala Cys Val Arg Ser Asn Phe Leu Val Leu Cys 
                      340                 345                 350         
          Tyr Leu His Asp Val Lys Asn Ile Leu Gln Leu His Asp Leu Thr Thr 
                  355                 360                 365             
          Gly Ala Leu Leu Lys Thr Phe Pro Leu Asp Val Gly Ser Ile Val Gly 
              370                 375                 380                 
          Tyr Ser Gly Gln Lys Lys Asp Thr Glu Ile Phe Tyr Gln Phe Thr Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Leu Ser Pro Gly Ile Ile Tyr His Cys Asp Leu Thr Lys Glu Glu 
                          405                 410                 415     
          Leu Glu Pro Arg Val Phe Arg Glu Val Thr Val Lys Gly Ile Asp Ala 
                      420                 425                 430         
          Ser Asp Tyr Gln Thr Val Gln Ile Phe Tyr Pro Ser Lys Asp Gly Thr 
                  435                 440                 445             
          Lys Ile Pro Met Phe Ile Val His Lys Lys Gly Ile Lys Leu Asp Gly 
              450                 455                 460                 
          Ser His Pro Ala Phe Leu Tyr Gly Tyr Gly Gly Phe Asn Ile Ser Ile 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Pro Asn Tyr Ser Val Ser Arg Leu Ile Phe Val Arg His Met Gly 
                          485                 490                 495     
          Gly Ile Leu Ala Val Ala Asn Ile Arg Gly Gly Gly Glu Tyr Gly Glu 
                      500                 505                 510         
          Thr Trp His Lys Gly Gly Ile Leu Ala Asn Lys Gln Asn Cys Phe Asp 
                  515                 520                 525             
          Asp Phe Gln Cys Ala Ala Glu Tyr Leu Ile Lys Glu Gly Tyr Thr Ser 
              530                 535                 540                 
          Pro Lys Arg Leu Thr Ile Asn Gly Gly Ser Asn Gly Gly Leu Leu Val 
          545                 550                 555                 560 
          Ala Ala Cys Ala Asn Gln Arg Pro Asp Leu Phe Gly Cys Val Ile Ala 
                          565                 570                 575     
          Gln Val Gly Val Met Asp Met Leu Lys Phe His Lys Tyr Thr Ile Gly 
                      580                 585                 590         
          His Ala Trp Thr Thr Asp Tyr Gly Cys Ser Asp Ser Lys Gln His Phe 
                  595                 600                 605             
          Glu Trp Leu Val Lys Tyr Ser Pro Leu His Asn Val Lys Leu Pro Glu 
              610                 615                 620                 
          Ala Asp Asp Ile Gln Tyr Pro Ser Met Leu Leu Leu Thr Ala Asp His 
          625                 630                 635                 640 
          Asp Asp Arg Val Val Pro Leu His Ser Leu Lys Phe Ile Ala Thr Leu 
                          645                 650                 655     
          Gln Tyr Ile Val Gly Arg Ser Arg Lys Gln Ser Asn Pro Leu Leu Ile 
                      660                 665                 670         
          His Val Asp Thr Lys Ala Gly His Gly Ala Gly Lys Pro Thr Ala Lys 
                  675                 680                 685             
          Val Ile Glu Glu Val Ser Asp Met Phe Ala Phe Ile Ala Arg Cys Leu 
              690                 695                 700                 
          Asn Val Asp Trp Ile Pro 
          705                 710
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012

Claims (71)

  1. 一種化合物，其包含式(I)的環狀肽和連接於Xaa1的N末端修飾基團A， 其中： 該肽序列是從左至右以N末端至C末端的方向繪製的， Xaa1是式(II)的胺基酸的殘基， 其中： R 1a是-NH-， R 1b是H或CH 3， n=0或1， 該N末端修飾基團A共價連接於Xaa1的氮原子， Xaa1的羰基共價連接於Xaa2的氮，且 Xaa1的硫原子作為硫醚共價連接於Yc； Xaa2是式(III)、(IV)或(XX)的胺基酸的殘基， 其中： R 2a、R 2b和R 2c各自且獨立地選自(C 1-C 2)烷基和H所組成群組，其中該(C 1-C 2)烷基可以經選自OH、NH 2、鹵素和(C 5-C 7)環烷基所組成群組的取代基取代， p=0、1或2， v=1或2， w=1、2或3，且 式(IV)的胺基酸在所示的環位置3和4處可以經選自甲基、OH、NH 2和F所組成群組的一個或兩個取代基取代； Xaa3是式(V)或(XX)的胺基酸的殘基， 其中： X 3選自CH 2、CF 2、CH-R 3b、S、O和NH所組成群組， p=1或2， v=1或2， w=1、2或3， R 3a是H、甲基、OH、NH 2或F， R 3b是甲基、OH、NH 2或F； Xaa4是式(VI)的胺基酸的殘基， 其中： R 4a選自H、OH、COOH、CONH 2、X 4和-NH-CO-X 4所組成群組，其中X 4選自(C 1-C 6)烷基、(C 5-C 6)芳基和(C 5-C 6)雜芳基所組成群組，且X 4可以經選自甲基、CONH 2、鹵素、NH 2和OH所組成群組的一個或兩個取代基取代； q=1、2或3，其中視需要地，該1個、2個或3個CH 2-基團的一個或兩個氫各自且個別地經甲基、乙基、(C 5-C 6)芳基或(C 5-C 6)雜芳基取代， R 4b是甲基或H； Xaa5是結構(VII)的胺基酸的殘基， 其中： R 5選自OH和NH 2群組，且 r=1、2或3； Xaa6是選自芳族L-α-胺基酸和雜芳族L-α-胺基酸所組成群組的胺基酸； Xaa7是式(IX)的胺基硫醇或胺基酸的殘基， 其中： R 7a是-CO-、-COOH、-CONH 2、-CH 2-OH、 -(CO)-NH-R 7b、-(CO)-(NR 7c)-R 7b或H，其中R 7b和R 7c各自且獨立地是(C 1-C 4)烷基，且 t是1或2； Yc是式(X)的結構， 其在形成兩個硫醚鍵聯的情況下連接Xaa1的S原子和Xaa7的S原子，由此形成式(XXI)的環狀結構， 其中： 式(X)中芳族基團的取代模式是鄰位、間位或對位， n=0或1， t=1或2， Y 1是C-H或N， Y 2是N或C-R c1， R c1是H或CH 2-R c2，且 R c2是式(XI)、(XII)或(XXII)的結構， 其中： R c3和R c4各自且獨立地選自H和(C 1-C 4)烷基所組成群組， u=1、2、3、4、5或6， x和y各自且獨立地為1、2或3，且 X=O或S， 其中在式(XI)和(XXII)中，氮原子之一連接於R c1的  -CH 2-，且在式(XII)中，-X-連接於R c1的-CH 2-；且 其中該N末端修飾基團A是保護基Abl，其中該保護基Abl是R a1-NH-C(O)-；其中R a1選自C 3烷基、C 4烷基或C 5烷基所組成群組，且各自且獨立地視需要經高至兩個各自且獨立地選自以下所組成群組之取代基取代：OH、F、COOH、(C 3-C 8)環烷基、芳基、雜芳基和(C 3-C 8)雜環，且其中在(C 1-C 8)烷基中，該等-CH 2-基之一視需要經-S-或-O-置換。
  2. 根據請求項1的化合物，其中R a1是C 4烷基，較佳R a1是正丁基。
  3. 根據請求項1至2中任一項的化合物，其中Xaa1是選自cys、hcy和pen所組成群組的D-胺基酸殘基，或Xaa1是選自Cys、Hcy和Pen所組成群組的L-胺基酸殘基，較佳Xaa1是Cys。
  4. 根據請求項1、2和3中任一項的化合物，其中Xaa2是選自Pro、Gly、Nmg及彼等的衍生物所組成群組的胺基酸殘基，較佳Xaa2是選自Pro和Nmg所組成群組的胺基酸殘基，更佳Xaa2是Pro的胺基酸殘基。
  5. 根據請求項1、2、3和4中任一項的化合物，其中Xaa3是選自Pro、Hyp、Tfp、Cfp、Dmp、Aze和Pip及彼等的衍生物所組成群組的胺基酸殘基，較佳Xaa3是Pro的胺基酸殘基。
  6. 根據請求項1、2、3、4和5中任一項的化合物，其中Xaa4是選自Thr、Hse、Asn、Gln和Ser及彼等的衍生物所組成群組的胺基酸殘基，較佳Xaa4是Thr。
  7. 根據請求項1、2、3、4、5和6中任一項的化合物，其中Xaa5是選自Gln和Glu及彼等的衍生物所組成群組的胺基酸殘基。
  8. 根據請求項1、2、3、4、5、6和7中任一項的化合物，其中Xaa6是式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)和(VIIId)中任一者的胺基酸殘基： 其中： R 6a和R 6b各自且獨立地選自H、甲基、乙基、丙基和異丙基所組成群組， R 6c表示0至3個取代基，每個該取代基各自且獨立地選自Cl、F、Br、NO 2、NH 2、CN、CF 3、OH、OR 6d和C 1-C 4烷基所組成群組， R 6d選自甲基、乙基、丙基和異丙基所組成群組，且 s是0或1，較佳Xaa6是選自Phe、Ocf、Ppa、Thi、1Ni、Otf和Mpa及彼等的衍生物所組成群組的胺基酸殘基，更佳Xaa6是Phe的胺基酸殘基。
  9. 根據請求項1、2、3、4、5、6、7和8中任一項的化合物，其中Xaa7是選自Cys、Cys-OH、Cys-NH 2、Cysol、AET、Hcy、cys、cys-OH、cys-NH 2和hcy所組成群組的胺基硫醇殘基，較佳Xaa7是選自Cys、Cys-OH、Cys-NH 2、Cysol和AET所組成群組的胺基硫醇殘基，更佳Xaa7是Cys、Cys-OH或Cys-NH 2的胺基硫醇殘基，最佳Xaa7是Cys-OH的胺基硫醇殘基。
  10. 根據請求項1、2、3、4、5、6、7、8和9中任一項的化合物，其中Yc是結構 ， 其中： R c1是CH 2-R c2或H， CH 2-R c2是式(XIId)或式(XXIIb)的結構： ， 其中： Z是視需要包含連接基的螯合劑， R c4是H或甲基，且 u=1、2、3、4或5。
  11. 根據請求項10的化合物，其中R c2是式(XIId)的結構 ， 其中： u=1，且 R c4為H。
  12. 根據請求項10和11中任一項的化合物，其中該連接基選自Ttds和O2Oc所組成群組。
  13. 根據請求項10、11和12中任一項的化合物，其中該螯合劑Z是選自 99mTc(CO) 3-螯合劑、CB-TE2A、CHX-A”-DTPA、DTPA、DATA、DFO、HBED、Crown、DOTAGA、DOTAM(也稱TCMC)、FSC、H4octapa、Macropa、HEHA、HOPO、Hynic、PCTA、PSC、NETA、DOTA、NODA-MPAA、NODAGA、NOTP、N xS 4-x(N 4、N 2S 2、N 3S)、NOPO、NOTA、Pycup、RESCA、Sarcophagine、TETA、THP和TRAP所組成群組。
  14. 根據請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12和13中任一項的化合物，其中該化合物選自以下所組成群組： 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-3940) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-NH2 (3BP-4560) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(NOPO-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4768) 。
  15. 根據請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14中任一項的化合物，較佳請求項10、11、12、13和14中任一項的化合物，其中該化合物包含診斷活性核素或治療活性核素。
  16. 一種化合物，其包含式(I)的環狀肽和連接於Xaa1的N末端修飾基團A， 其中： 該肽序列是從左至右以N末端至C末端的方向繪製的， Xaa1是式(II)的胺基酸的殘基， 其中： R 1a是-NH-， R 1b是H或CH 3， n=0或1， 該N末端修飾基團A共價連接於Xaa1的氮原子， Xaa1的羰基共價連接於Xaa2的氮，且 Xaa1的硫原子作為硫醚共價連接於Yc； Xaa2是式(III)、(IV)或(XX)的胺基酸的殘基， 其中： R 2a、R 2b和R 2c各自且獨立地選自(C 1-C 2)烷基和H所組成群組，其中該(C 1-C 2)烷基可以經選自OH、NH 2、鹵素、(C 5-C 7)環烷基所組成群組的取代基取代， p=0、1或2， v=1或2， w=1、2或3，且 式(IV)的胺基酸在所示的環位置3和4處可以經選自甲基、OH、NH 2和F所組成群組的一個或兩個取代基取代； Xaa3是式(V)或(XX)的胺基酸的殘基， 其中： X 3選自CH 2、CF 2、CH-R 3b、S、O和NH所組成群組， p=1或2， v=1或2， w=1、2或3， R 3a是H、甲基、OH、NH 2或F， R 3b是甲基、OH、NH 2或F； Xaa4是式(VI)的胺基酸的殘基， 其中： R 4a選自H、OH、COOH、CONH 2、X 4和-NH-CO-X 4所組成群組，其中X 4選自(C 1-C 6)烷基、(C 5-C 6)芳基和(C 5-C 6)雜芳基所組成群組，且X 4可以經選自甲基、CONH 2、鹵素、NH 2和OH所組成群組的一個或兩個取代基取代； q=1、2或3，其中視需要地，該1個、2個或3個CH 2-基團的一個或兩個氫各自且個別地經甲基、乙基、(C 5-C 6)芳基或(C 5-C 6)雜芳基取代， R 4b是甲基或H； Xaa5是結構(VII)的胺基酸的殘基， 其中： R 5選自OH和NH 2群組，且 r=1、2或3； Xaa6是選自芳族L-α-胺基酸和雜芳族L-α-胺基酸所組成群組的胺基酸； Xaa7是式(IX)的胺基硫醇或胺基酸的殘基， 其中： R 7a是-CO-、-COOH、-CONH 2、-CH 2-OH、 -(CO)-NH-R 7b、-(CO)-(NR 7c)-R 7b或H，其中R 7b和R 7c各自且獨立地是(C 1-C 4)烷基，且 t是1或2； Yc是式(X)的結構， 其在形成兩個硫醚鍵聯的情況下連接Xaa1的S原子和Xaa7的S原子，由此形成式(XXI)的環狀結構， 其中： 式(X)中芳族基團的取代模式是鄰位、間位或對位，較佳間位， n=0或1， t=1或2， Y 1是C-H， Y 2是C-R c1， R c1是CH 2-R c2或H，且 R c2是式(XIId)或(XXIIc)的結構， 其中： u=1， R c4是H， Z是視需要包含連接基的螯合劑；且 其中該N末端修飾基團A是保護基Abl，其中該保護基Abl是R a1-NH-C(O)-；其中R a1是視需要經高至兩個各自且獨立地選自以下所組成群組之取代基取代之(C 1-C 8)烷基：OH、F、COOH、(C 3-C 8)環烷基、芳基、雜芳基和(C 3-C 8)雜環，且其中在(C 1-C 8)烷基中，該等-CH 2-基之一視需要經-S-或-O-置換。
  17. 根據請求項16的化合物，其中R c2是式(XIId)的結構 其中： u=1， R c4是H，且 Z是視需要包含連接基的螯合劑。
  18. 根據請求項17的化合物，其中該連接基選自Ttds、O2Oc和PEG6所組成群組，較佳Ttds和O2Oc所組成群組。
  19. 根據請求項16、17和18中任一項的化合物，其中R a1選自C 3烷基、C 4烷基或C 5烷基所組成群組，且各自且獨立地視需要經高至兩個各自且獨立地選自以下所組成群組之取代基取代：OH、F、COOH、(C 3-C 8)環烷基、芳基、雜芳基和(C 3-C 8)雜環，且其中在(C 1-C 8)烷基中，該等-CH 2-基之一視需要經-S-或-O-置換。
  20. 根據請求項19的化合物，其中R a1選自C 3烷基、C 4烷基或C 5烷基所組成群組，較佳R a1是C 4烷基，更佳R a1是正丁基。
  21. 根據請求項16、17、18、19和20中任一項的化合物，其中Xaa1是選自cys、hcy和pen所組成群組的D-胺基酸殘基，或Xaa1是選自Cys、Hcy和Pen所組成群組的L-胺基酸殘基，較佳Xaa1是Cys。
  22. 根據請求項16、17、18、19、20和21中任一項的化合物，其中Xaa2是選自Pro、Gly、Nmg及彼等的衍生物所組成群組的胺基酸殘基，較佳Xaa2是選自Pro和Nmg所組成群組的胺基酸殘基，更佳Xaa2是Pro的胺基酸殘基。
  23. 根據請求項16、17、18、19、20、21和22中任一項的化合物，其中Xaa3是選自Pro、Hyp、Tfp、Cfp、Dmp、Aze和Pip及彼等的衍生物所組成群組的胺基酸殘基，較佳Xaa3是Pro的胺基酸殘基。
  24. 根據請求項16、17、18、19、20、21、22和23中任一項的化合物，其中Xaa4是選自Thr、Hse、Asn、Gln和Ser及彼等的衍生物所組成群組的胺基酸殘基，較佳Xaa4是Thr。
  25. 根據請求項16、17、18、19、20、21、22、23和24中任一項的化合物，其中Xaa5是選自Gln和Glu及彼等的衍生物所組成群組的胺基酸殘基，較佳Xaa5是選自Gln和Glu所組成群組的胺基酸殘基。
  26. 根據請求項16、17、18、19、20、21、22、23、24和25中任一項的化合物，其中Xaa6是式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)和(VIIId)中任一者的胺基酸殘基： 其中： R 6a和R 6b各自且獨立地選自H、甲基、乙基、丙基和異丙基所組成群組， R 6c表示0至3個取代基，每個該取代基各自且獨立地選自Cl、F、Br、NO 2、NH 2、CN、CF 3、OH、OR 6d和C 1-C 4烷基所組成群組， R 6d選自甲基、乙基、丙基和異丙基所組成群組，且 s是0或1，較佳Xaa6是選自Phe、Ocf、Ppa、Thi、1Ni、Otf和Mpa及彼等的衍生物所組成群組的胺基酸殘基，更佳Xaa6是Phe的胺基酸殘基。
  27. 根據請求項16、17、18、19、20、21、22、23、24、25和26中任一項的化合物，其中Xaa7是選自Cys、Cys-OH、Cys-NH 2、Cysol、AET、Hcy、cys、cys-OH、cys-NH 2和hcy所組成群組的胺基硫醇殘基，較佳Xaa7是選自Cys、Cys-OH、Cys-NH 2、Cysol和AET所組成群組的胺基硫醇殘基，更佳Xaa7是Cys、Cys-OH或Cys-NH 2的胺基硫醇殘基，最佳是Cys-OH的胺基硫醇殘基。
  28. 根據請求項16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26和27中任一項的化合物，其中該螯合劑Z是選自 99mTc(CO) 3-螯合劑、CB-TE2A、CHX-A”-DTPA、DTPA、DATA、DFO、HBED、Crown、DOTAGA、DOTAM(也稱TCMC)、FSC、H4octapa、Macropa、HEHA、HOPO、Hynic、PCTA、PSC、NETA、DOTA、NODA-MPAA、NODAGA、NOTP、N xS 4-x(N 4、N 2S 2、N 3S)、NOPO、NOTA、Pycup、RESCA、Sarcophagine、TETA、THP、和TRAP所組成群組。
  29. 根據請求項16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27和28中任一項的化合物，其中該化合物選自以下所組成群組： 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-3940) 下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-NH2 (3BP-4560) 和下式的化合物nBu-CAyl-[Cys(tMeBn(NOPO-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4768) 。
  30. 根據請求項16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28和29中任一項的化合物，其中該化合物包含診斷活性核素或治療活性核素。
  31. 一種化合物，其包含式(I)的環狀肽和連接於Xaa1的N末端修飾基團A， 其中： 該肽序列是從左至右以N末端至C末端的方向繪製的， Xaa1是式(II)的胺基酸的殘基， 其中： R 1a是-NH-， R 1b是H或CH 3， n=0或1， 該N末端修飾基團A共價連接於Xaa1的氮原子， Xaa1的羰基共價連接於Xaa2的氮，且 Xaa1的硫原子作為硫醚共價連接於Yc； Xaa2是式(III)、(IV)或(XX)的胺基酸的殘基， 其中： R 2a、R 2b和R 2c各自且獨立地選自(C 1-C 2)烷基和H所組成群組，其中該(C 1-C 2)烷基可以經選自OH、NH 2、鹵素、(C 5-C 7)環烷基所組成群組的取代基取代， p=0、1或2， v=1或2， w=1、2或3，且 式(IV)的胺基酸在所示的環位置3和4處可以經選自甲基、OH、NH 2和F所組成群組的一個或兩個取代基取代； Xaa3是式(V)或(XX)的胺基酸的殘基， 其中： X 3選自CH 2、CF 2、CH-R 3b、S、O和NH所組成群組， p=1或2， v=1或2， w=1、2或3， R 3a是H、甲基、OH、NH 2或F， R 3b是甲基、OH、NH 2或F； Xaa4是式(VI)的胺基酸的殘基， 其中： R 4a選自H、OH、COOH、CONH 2、X 4和-NH-CO-X 4所組成群組，其中X 4選自(C 1-C 6)烷基、(C 5-C 6)芳基和(C 5-C 6)雜芳基所組成群組，且X 4可以經選自甲基、CONH 2、鹵素、NH 2和OH所組成群組的一個或兩個取代基取代； q=1、2或3，其中視需要地，該1個、2個或3個CH 2-基團的一個或兩個氫各自且個別地經甲基、乙基、(C 5-C 6)芳基或(C 5-C 6)雜芳基取代， R 4b是甲基或H； Xaa5是結構(VII)的胺基酸的殘基， 其中： R 5選自OH和NH 2群組，且 r=1、2或3； Xaa6是選自芳族L-α-胺基酸和雜芳族L-α-胺基酸所組成群組的胺基酸； Xaa7是式(IX)的胺基硫醇或胺基酸的殘基， 其中： R 7a是-CO-、-COOH、-CONH 2、-CH 2-OH、 -(CO)-NH-R 7b、-(CO)-(NR 7c)-R 7b或H，其中R 7b和R 7c各自且獨立地是(C 1-C 4)烷基，且 t是1或2； Yc是式(X)的結構， 其在形成兩個硫醚鍵聯的情況下連接Xaa1的S原子和Xaa7的S原子，由此形成式(XXI)的環狀結構， 其中： 式(X)中芳族基團的取代模式是間位， n=0或1， t=1或2， Y 1是C-H或N， Y 2是C-R c1， R c1為H； 其中該N末端修飾基團A是胺基酸Aaa， 其中： 該胺基酸Aaa是結構(XIV)的L-胺基酸殘基： 其中： R a2選自(C 1-C 6)烷基和經修飾的(C 1-C 6)烷基所組成群組， 其中在經修飾的(C 1-C 6)烷基中，1個-CH 2-基團經-S-或-O-置換， 該胺基酸Aaa共價連接於連接基，其中該連接基共價連接於螯合劑Z，其中該連接基由(a)第一連接基或(b)第一連接基和第二連接基所組成，其中 若該連接基由第一連接基所組成，則該第一連接基共價連接於該螯合劑和該胺基酸Aaa，且 若該第一連接基由第一連接基和第二連接基所組成，則該第一連接基共價連接於該胺基酸Aaa且共價連接於該第二連接基，且該第二連接基共價連接於該螯合劑， 該第一連接基選自Ttds和PEG6所組成群組，較佳該第一連接基是Ttds， 該第二連接基選自PPAc和PEG6所組成群組，較佳該第二連接基是PPAc。
  32. 根據請求項31的化合物，其中R a2是C 4烷基，較佳R a2是正丁基。
  33. 根據請求項31和32中任一項的化合物，其中該胺基酸Aaa是Nle的殘基。
  34. 根據請求項31至33中任一項的化合物，其中Y 1是C-H。
  35. 根據請求項31、32、33和34中任一項的化合物，其中該連接基由第一連接基所組成，其中該第一連接基選自Ttds和PEG6所組成群組。
  36. 根據請求項31、32、33、34和35中任一項的化合物，其中該連接基由第一連接基和第二連接基所組成，其中該第一連接基選自Ttds和PEG6所組成群組，且該第二連接基選自PPAc和PEG6所組成群組，較佳是PPAc。
  37. 根據請求項36的化合物，其中該第一連接基是Ttds且該第二連接基是PPAc，較佳該胺基酸Aaa是Nle的殘基。
  38. 根據請求項31、32、33、34、35、36和37中任一項的化合物，其中Xaa1是選自cys、hcy和pen所組成群組的D-胺基酸殘基，或Xaa1是選自Cys、Hcy和Pen所組成群組的L-胺基酸殘基，較佳Xaa1是Cys。
  39. 根據請求項31、32、33、34、35、36、37和38中任一項的化合物，其中Xaa2是選自Pro、Gly、Nmg及彼等的衍生物所組成群組的胺基酸殘基，較佳Xaa2是選自Pro和Nmg所組成群組的胺基酸殘基，更佳Xaa2是Pro的胺基酸殘基。
  40. 根據請求項31、32、33、34、35、36、37、38和39中任一項的化合物，其中Xaa3是選自Pro、Hyp、Tfp、Cfp、Dmp、Aze和Pip及彼等的衍生物所組成群組的胺基酸殘基，較佳Xaa3是Pro的胺基酸殘基。
  41. 根據請求項31、32、33、34、35、36、37、38、39和40中任一項的化合物，其中Xaa4是選自Thr、Hse、Asn、Gln和Ser及彼等的衍生物所組成群組的胺基酸殘基，較佳Xaa4是Thr。
  42. 根據請求項31、32、33、34、35、36、37、38、39、40和41中任一項的化合物，其中Xaa5是選自Gln和Glu及彼等的衍生物所組成群組的胺基酸殘基，較佳Xaa5是選自Gln和Glu所組成群組的胺基酸殘基。
  43. 根據請求項31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41和42中任一項的化合物，其中Xaa6是式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)和(VIIId)中任一者的胺基酸殘基： 其中： R 6a和R 6b各自且獨立地選自H、甲基、乙基、丙基和異丙基所組成群組， R 6c表示0至3個取代基，每個該取代基各自且獨立地選自Cl、F、Br、NO 2、NH 2、CN、CF 3、OH、OR 6d和C 1-C 4烷基所組成群組， R 6d選自甲基、乙基、丙基和異丙基所組成群組，且 s是0或1，較佳Xaa6是選自Phe、Ocf、Ppa、Thi、1Ni、Otf和Mpa及彼等的衍生物所組成群組的胺基酸殘基，更佳Xaa6是Phe的胺基酸殘基。
  44. 根據請求項31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42和43中任一項的化合物，其中Xaa7是選自Cys、Cys-OH、Cys-NH 2、Cysol、AET、Hcy、cys、cys-OH、cys-NH 2和hcy所組成群組的胺基硫醇殘基，較佳Xaa7是選自Cys、Cys-OH、Cys-NH 2、Cysol和AET所組成群組的胺基硫醇殘基，更佳Xaa7是Cys、Cys-OH或Cys-NH 2的胺基硫醇殘基，最佳Xaa7是Cys-OH的胺基硫醇殘基。
  45. 根據請求項31、32、33、34、35、36、37、38、39和40中任一項的化合物，其中胺基酸連接於Xaa7，較佳連接於Xaa7的該胺基酸選自Asp、asp、Bal、Gly、Gab、Ser、Nmg、Bhf、Lys、Ape、Ttds和Bhk所組成群組，更佳連接於Xaa7的該胺基酸是Bal或Asp。
  46. 根據請求項31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44和45中任一項的化合物，其中該螯合劑Z是選自 99mTc(CO) 3-螯合劑、CB-TE2A、CHX-A”-DTPA、DTPA、DATA、DFO、HBED、Crown、DOTAGA、DOTAM(也稱TCMC)、FSC、H4octapa、Macropa、HEHA、HOPO、Hynic、PCTA、PSC、NETA、DOTA、NODA-MPAA、NODAGA、NOTP、N xS 4-x(N 4、N 2S 2、N 3S)、NOPO、NOTA、Pycup、RESCA、Sarcophagine、TETA、THP和TRAP所組成群組。
  47. 根據請求項31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45和46中任一項的化合物，其中該化合物選自以下所組成群組： 下式的化合物N4Ac-PPAc-Ttds-Nle-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4541) 下式的化合物NODAGA-Ttds-Nle-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4713) 下式的化合物N4Ac-PPAc-Ttds-Nle-[Cys(3Lut)-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-Bal-OH (3BP-4961) 下式的化合物NOTA-Ttds-Nle-[Cys(3MeBn)-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-5201) 。
  48. 根據請求項31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47和48中任一項的化合物，其中該化合物包含診斷活性核素或治療活性核素。
  49. 一種化合物，其包含式(I)的環狀肽和連接於Xaa1的N末端修飾基團A， 其中： 該肽序列是從左至右以N末端至C末端的方向繪製的， Xaa1是式(II)的胺基酸的殘基， 其中： R 1a是-NH-， R 1b是H或CH 3， n=0或1， 該N末端修飾基團A共價連接於Xaa1的氮原子， Xaa1的羰基共價連接於Xaa2的氮，且 Xaa1的硫原子作為硫醚共價連接於Yc； Xaa2是式(III)、(IV)或(XX)的胺基酸的殘基， 其中： R 2a、R 2b和R 2c各自且獨立地選自(C 1-C 2)烷基和H所組成群組，其中該(C 1-C 2)烷基可以經選自OH、NH 2、鹵素、(C 5-C 7)環烷基所組成群組的取代基取代， p=0、1或2， v=1或2， w=1、2或3，且 式(IV)的胺基酸在所示的環位置3和4處可以經選自甲基、OH、NH 2和F所組成群組的一個或兩個取代基取代； Xaa3是式(V)或(XX)的胺基酸的殘基， 其中： X 3選自CH 2、CF 2、CH-R 3b、S、O和NH所組成群組， p=1或2， v=1或2， w=1、2或3， R 3a是H、甲基、OH、NH 2或F， R 3b是甲基、OH、NH 2或F； Xaa4是式(VI)的胺基酸的殘基， 其中： R 4a選自H、OH、COOH、CONH 2、X 4和-NH-CO-X 4所組成群組，其中X 4選自(C 1-C 6)烷基、(C 5-C 6)芳基和(C 5-C 6)雜芳基所組成群組，且X 4可以經選自甲基、CONH 2、鹵素、NH 2和OH所組成群組的一個或兩個取代基取代； q=1、2或3，其中視需要地，該1個、2個或3個CH 2-基團的一個或兩個氫各自且個別地經甲基、乙基、(C 5-C 6)芳基或(C 5-C 6)雜芳基取代， R 4b是甲基或H； Xaa5是結構(VII)的胺基酸的殘基， 其中： R 5選自OH和NH 2群組，且 r=1、2或3； Xaa6是選自芳族L-α-胺基酸和雜芳族L-α-胺基酸所組成群組的胺基酸； Xaa7是式(IX)的胺基硫醇或胺基酸的殘基， 其中： R 7a是-CO-、-COOH、-CONH 2、-CH 2-OH、 -(CO)-NH-R 7b、-(CO)-(NR 7c)-R 7b或H，其中R 7b和R 7c各自且獨立地是(C 1-C 4)烷基，且 t是1或2； Yc是式(X)的結構， 其在形成兩個硫醚鍵聯的情況下連接Xaa1的S原子和Xaa7的S原子，由此形成式(XXI)的環狀結構， 其中： 式(X)中芳族基團的取代模式是間位， n=0或1， t=1或2， Y 1是C-H， Y 2是C-R c1， R c1是CH 2-R c2，且 R c2是式(XIId)的結構， ， 其中： u=1、2、3、4、5或6，較佳u=1， R c4是H或甲基， Z是視需要包含連接基的螯合劑，且 其中該N末端修飾基團A是保護基Abl，其中該保護基Abl選自R a11-C(O)-所組成群組；其中R a11是C 4烷基或C 5烷基，其中個別地且獨立地在C 4烷基和C 5烷基之各者和任一者中，該等-CH 2-基之一視需要經-S-或-O-置換。
  50. 根據請求項49的化合物，其中R a11是C 5烷基，較佳R a11是正戊基或是式(XXX)的結構 。
  51. 根據請求項49的化合物，其中R a11是C 4烷基，較佳R a11是正丁基。
  52. 根據請求項49的化合物，其中R 11a是式(XXXI)的結構 。
  53. 根據請求項49的化合物，其中R 11a是式(XXXII)的結構 。
  54. 根據請求項49的化合物，其中R 11a是式(XXXIII)的結構 。
  55. 根據請求項49、50、51、52、53和54中任一項的化合物，其中該螯合劑Z共價連接於式(XIId)的結構的N原子 ， 其中： u=1，且 R c4為H。
  56. 根據請求項49、50、51、52、53、54和55中任一項的化合物，其中該螯合劑Z包含連接基，其中該連接基共價連接於該螯合劑且共價連接於式(XIId)的結構的N原子 。
  57. 根據請求項56的化合物，其中該連接基選自Ttds和O2Oc所組成群組。
  58. 根據請求項49、50、51、52、53、54、55、56和57中任一項的化合物，其中Xaa1是選自cys、hcy和pen所組成群組的D-胺基酸殘基，或Xaa1是選自Cys、Hcy和Pen所組成群組的L-胺基酸殘基，較佳Xaa1是Cys。
  59. 根據請求項49、50、51、52、53、54、55、56、57和58中任一項的化合物，其中Xaa2是選自Pro、Gly、Nmg及彼等的衍生物所組成群組的胺基酸殘基，較佳Xaa2是選自Pro和Nmg所組成群組的胺基酸殘基，更佳Xaa2是Pro的胺基酸殘基。
  60. 根據請求項49、50、51、52、53、54、55、56、57、58和59中任一項的化合物，其中Xaa3是選自Pro、Hyp、Tfp、Cfp、Dmp、Aze和Pip及彼等的衍生物所組成群組的胺基酸殘基，較佳Xaa3是Pro的胺基酸殘基。
  61. 根據請求項49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59和60中任一項的化合物，其中Xaa4是選自Thr、Hse、Asn、Gln和Ser及彼等的衍生物所組成群組的胺基酸殘基，較佳Xaa4是Thr。
  62. 根據請求項49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60和61中任一項的化合物，其中Xaa5是選自Gln和Glu及彼等的衍生物所組成群組的胺基酸殘基，較佳Xaa5是選自Gln和Glu所組成群組的胺基酸殘基。
  63. 根據請求項49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61和62中任一項的化合物，其中Xaa6是式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)和(VIIId)中任一者的胺基酸殘基： 其中： R 6a和R 6b各自且獨立地選自H、甲基、乙基、丙基和異丙基所組成群組， R 6c表示0至3個取代基，每個該取代基各自且獨立地選自Cl、F、Br、NO 2、NH 2、CN、CF 3、OH、OR 6d和C 1-C 4烷基所組成群組， R 6d選自甲基、乙基、丙基和異丙基所組成群組，且 s是0或1，較佳Xaa6是選自Phe、Ocf、Ppa、Thi、1Ni、Otf和Mpa及彼等的衍生物所組成群組的胺基酸殘基，更佳Xaa6是Phe的胺基酸殘基。
  64. 根據請求項49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62和63中任一項的化合物，其中Xaa7是選自Cys、Cys-OH、Cys-NH 2、Cysol、AET、Hcy、cys、cys-OH、cys-NH 2和hcy所組成群組的胺基硫醇殘基，較佳Xaa7是選自Cys、Cys-OH、Cys-NH 2、Cysol和AET所組成群組的胺基硫醇殘基，更佳Xaa7是Cys或Cys-NH 2的胺基硫醇殘基，最佳是Cys-OH的胺基硫醇殘基。
  65. 根據請求項49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63和64中任一項的化合物，其中該螯合劑是選自 99mTc(CO) 3-螯合劑、CB-TE2A、CHX-A”-DTPA、DTPA、DATA、DFO、HBED、Crown、DOTAGA、DOTAM (也稱TCMC)、FSC、H4octapa、Macropa、HEHA、HOPO、Hynic、PCTA、PSC、NETA、DOTA、NODA-MPAA、NODAGA、NOTP、N xS 4-x(N 4、N 2S 2、N 3S)、NOPO、NOTA、Pycup、RESCA、Sarcophagine、TETA、THP和TRAP所組成群組。
  66. 根據請求項49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64和65中任一項的化合物，其中該化合物選自以下所組成群組： 下式的化合物iHex-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-3907) 下式的化合物Pent-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-3910) 下式的化合物EtOPr-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-3918) 下式的化合物MeOBut-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-3937) 下式的化合物PrOAc-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-3938) 下式的化合物nBu-COyl-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-3941) 下式的化合物Hex-[Cys(tMeBn(DATA-Ttds-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-4384) 下式的化合物Hex-[Cys(tMeBn(NODAGA-AET))-Pro-Pro-Thr-Glu-Phe-Cys]-OH (3BP-4695) 下式的化合物Hex-[Cys(tMeBn(NODAGA-O2Oc-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-NH 2(3BP-4708) 下式的化合物Hex-[Cys(tMeBn(NOPO-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-NH 2(3BP-4729) 下式的化合物Hex-[Cys(tMeBn(NOPO-AET))-Pro-Pro-Thr-Glu-Phe-Cys]-OH (3BP-4818) 下式的化合物Hex-[Cys(tMeBn(AcPCTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-5273) 下式的化合物Hex-[Cys(tMeBn(LSC-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-5288) 下式的化合物Hex-[Cys(tMeBn(DOTAM-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH (3BP-5323) 。
  67. 根據請求項49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65和66中任一項的化合物，其中該化合物包含診斷活性核素或治療活性核素。
  68. 根據請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66和67中任一項的化合物，其中該化合物與纖維母細胞活化蛋白(FAP)相互作用，較佳與具有SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的人FAP或其同系物相互作用，其中該同系物的胺基酸序列與SEQ ID NO: 1的胺基酸序列具有至少85%的相同性。
  69. 根據請求項68的化合物，其中該化合物是纖維母細胞活化蛋白(FAP)的抑制劑。
  70. 根據請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69和70中任一項的化合物，其係用於疾病的診斷的方法。
  71. 根據請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69和70中任一項的化合物，其係用於疾病的治療的方法。
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