JP2022096990A - 外用乳化組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明の目的は、トコフェロール及び／又はその誘導体を含み、優れた乳化安定性を有する外用乳化組成物を提供することである。【解決手段】乳化組成物において、トコフェロール及び／又はその誘導体と共にウフェナマートを含有させ、且つアラントインを含有させないことによって、優れた乳化安定性を具備させ得る。【選択図】なし

Description

本発明は、トコフェロール及び／又はその誘導体を含み、優れた乳化安定性を有する乳化組成物に関する。

外用乳化組成物は、水性成分と油性成分を含有させることができ、様々な製剤処方に対応できると共に、皮膚への馴染み易さ、皮膚への塗布のし易さ等が優れており、使用感の点でも良好であるので、外用剤の分野において広く使用されている。

一方、トコフェロール及びその誘導体は、抗酸化作用、免疫賦活作用、血行促進作用等があり、外用剤において多用されている。しかしながら、トコフェロール又はその誘導体を乳化組成物に配合すると、保存によって油相と水相の分離（相分離）が生じ易く、乳化状態を安定に維持できなくなるという欠点がある。

そこで、従来、トコフェロール及び／又はその誘導体を含む乳化組成物において、乳化安定性を向上させる製剤技術について、種々検討されている。例えば、特許文献１には、トコフェロール誘導体として、窒素原子に置換基を有するトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エステル及び／又はその塩を使用することによって、乳化組成物の乳化性を改善できることが記載されている。しかしながら、特許文献１の技術は、特定のトコフェロール誘導体にしか適用できず、酢酸トコフェロール等の汎用されているトコフェロール誘導体に適用できないという欠点がある。

特開２００４－２２７８号公報

本発明の目的は、トコフェロール及び／又はその誘導体を含み、優れた乳化安定性を有する外用乳化組成物を提供することである。

本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、外用乳化組成物において、トコフェロール及び／又はその誘導体と共にウフェナマートを含有させ、且つアラントインを含有させないことによって、優れた乳化安定性を具備させ得ることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． (A)トコフェロール及び／又はその誘導体、及び(B)ウフェナマートを含有し、且つ(C)アラントインを含有しない、外用乳化組成物。
項２． 更に(C)モノテルペンを含有する、項１に記載の外用乳化組成物。

本発明の外用乳化組成物によれば、トコフェロール及び／又はその誘導体を含んでいながらも、保存による相分離を抑制でき、優れた乳化安定性を備えることができる。

１．外用乳化組成物
本発明の外用乳化組成物は、(A)トコフェロール及び／又はその誘導体、及び(B)ウフェナマートを含有し、且つ(C)アラントインを含有しないことを特徴とする。以下、本発明の外用乳化組成物について詳述する。

［(A)トコフェロール及び／又はその誘導体］
本発明の外用乳化組成物は、トコフェロール及び／又はその誘導体（(A)成分と表記することもある）を含有する。

トコフェロールは、ビタミンＥとして知られる公知の成分である。また、トコフェロールの誘導体としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、酢酸、ニコチン酸、コハク酸等のカルボン酸とのエステル体、リン酸とのジエステル体等が挙げられる。また、トコフェロールの誘導体は、ｄ体、ｌ体、ｄｌ体のいずれであってもよいが、好ましくはｄｌ体が挙げられる。更に、トコフェロールの誘導体は、α体、β体、γ体、δ体のいずれであってもよいが、好ましくはα体が挙げられる。

本発明の外用乳化組成物において、(A)成分として、トコフェロール及びその誘導体の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

(A)成分の中でも、好ましくはトコフェロールの誘導体、より好ましくはトコフェロールのカルボン酸とのエステル体、更に好ましくは酢酸トコフェロール、特に好ましくは酢酸ｄ－α－トコフェロール、酢酸ｌ－α－トコフェロール、酢酸ｄｌ－α－トコフェロールが挙げられる。

本発明の外用乳化組成物における(A)成分の含有量については、特に制限されないが、例えば、０．０１～１５重量％、好ましくは０．０１～１０重量％、より好ましくは０．１～５重量％、更に好ましくは１～５重量％が挙げられる。

［(B)ウフェナマート］
本発明の外用乳化組成物は、ウフェナマート（(B)成分と表記することもある）を含有する。本発明の外用乳化組成物では、トコフェロール及び／又はその誘導体とウフェナマートを共存させることにより、トコフェロール及び／又はその誘導体によってもたらされる乳化不安定化を抑制して、優れた乳化安定性を備えさせることができる。

ウフェナマートは、フルフェナム酸ブチルとも称され、脂溶性の非ステロイド性抗炎症薬として公知の成分である。

本発明の外用乳化組成物における(B)成分の含有量としては、例えば、１～２０重量％、乳化安定性をより一層向上させるという観点から、好ましくは２～１０重量％、より好ましくは３～７重量％が挙げられる。乳化安定性をより一層向上させるという観点から、本発明の外用乳化組成物における(B)成分の含有量として、更に好ましくは５～７重量％、特に好ましくは５重量％が挙げられる。

本発明の外用乳化組成物において、(A)成分に対する(B)成分の比率については、これらの成分の各含有量に応じて定まるが、例えば、(A)成分１重量部当たり、(B)成分が０．０１～１００重量部、好ましくは０．１～１０重量部、更に好ましくは０．２～５重量部が挙げられる。

［(C)アラントイン］
本発明の外用乳化組成物は、アラントイン（(C)成分と表記することもある）を含有しない。本発明の外用乳化組成物は、トコフェロール及び／又はその誘導体とウフェナマートを共存させることにより乳化安定性を向上させ得るが、これらの成分が含まれていても、アラントインが含まれる場合には、本発明による乳化安定化効果が損なわれてしまう。

［(D)モノテルペン］
本発明の外用乳化組成物は、更にモノテルペン（(D)成分と表記することもある）を含有していてもよい。ウフェナマート非存在下でトコフェロール及び／又はその誘導体とモノテルペンを共存させる場合には乳化安定性が顕著に低下するが、本発明の外用乳化組成物では、モノテルペンを含んでいても、優れた乳化安定性を備えることができる。

モノテルペンとは、分子内にイソプレン単位が２個含まれる構造を有し、清涼化作用等を有する公知の成分である。

本発明で使用されるモノテルペンの種類については、薬学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、例えば、メントール、チモール、ゲラニオール、リナロール、ボルネオール、シネオール、テルピネオール等のアルコール系モノテルペン；シトラール、シトロネラール、ペリルアルデヒド、サフラナール等のアルデヒド系モノテルペン；カンフル、メントン、カルボメントン、ヨノン等のケトン系モノテルペン等が挙げられる。これらのモノテルペンは、光学異性体が存在する場合には、ｄ体、ｌ体、ｄｌ体のいずれであってもよい。これらのモノテルペンは、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

また、本発明では、モノテルペンとして、モノテルペンを含む精油を使用してもよい。モノテルペンを含む精油は、公知のものから適宜選択して使用することができるが、例えば、メントールを含む精油としては、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油等が挙げられる。なお、本明細書におけるモノテルペンの含有量や比率に関する記載は、モノテルペンを含む精油を使用する場合は、当該精油に含まれるモノテルペン量に換算した値である。

これらのモノテルペンの中でも、乳化安定性をより一層向上させるという観点から、好ましくはメントール、更に好ましくはｌ－メントールが挙げられる。

本発明の外用乳化組成物に(D)成分を含有させる場合、その含有量については、特に制限されないが、例えば、(D)成分の総量で０．０１～１０重量％、好ましくは０．０１～５重量％、より好ましくは０．１～５重量％、更に好ましくは０．２～５重量％が挙げられる。

本発明の外用乳化組成物に(D)成分を含有させる場合、(A)成分に対する(D)成分の比率は、(A)成分及び(D)成分の各含有量に応じて定まるが、例えば、(A)成分１重量部当たり、(D)成分が０．００１～２０重量部、好ましくは０．０１～１０重量部、更に好ましくは０．０５～５重量部が挙げられる。

［多価アルコール］
本発明の外用乳化組成物は、必要に応じて、多価アルコールを含んでいてもよい。本発明で使用される多価アルコールについては、皮膚に適用可能であることを限度として、特に制限されないが、例えば、１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン等が挙げられる。

多価アルコールの中でも、好ましくは１，３－ブチレングリコール及びグリセリンが挙げられる。これらの多価アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の外用乳化組成物に多価アルコールを含有させる場合、その含有量については、特に制限されないが、例えば、多価アルコールの総量で０．１～４０重量％、好ましくは１～３０重量％、より好ましくは５～２５重量％が挙げられる。

［増粘剤］
本発明の外用乳化組成物は、必要に応じて、増粘剤を含んでいてもよい。本発明で使用される増粘剤については、薬学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、例えば、セルロース系増粘剤、ポリビニル系増粘剤、増粘多糖類、アクリル酸系増粘剤等が挙げられる。これらの増粘剤は、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの増粘剤の中でも、好ましくはポリビニル系増粘剤が挙げられる。

ポリビニル系増粘剤としては、具体的には、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールが挙げられる。これらの増粘剤の中でも、好ましくはポリビニルアルコール、より好ましくはカルボキシビニルポリマーが挙げられる。

本発明の外用乳化組成物に増粘剤を含有させる場合、その含有量については、特に制限されないが、例えば、増粘剤の総量で０．０００１～５重量％、好ましくは０．００１～２重量％、より好ましくは０．０１～１重量％が挙げられる。

［油性基剤］
本発明の外用乳化組成物には、油相を形成する基剤成分として、油性基剤が含まれる。 本発明で使用される油性基剤については、薬学的に許容されるものであることを限度として特に制限されないが、例えば、炭化水素油、植物油、動物油、コレステロール、脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸、高級アルコール、シリコーンオイル等が挙げられる。

これらの油性基剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの油性基剤の中でも、好ましくは炭化水素油が挙げられる。

炭化水素油としては、薬学的に許容されるものである限り特に制限されないが、例えば、流動パラフィン、α－オレフィンオリゴマー、ワセリン等が挙げられる。これらの炭化水素油の中でも、好ましくは流動パラフィンが挙げられる。

本発明の外用乳化組成物における油性基剤の含有量については、乳化タイプ、製剤形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、油性基剤の総量で１～８０重量％、好ましくは２～６５重量％、より好ましくは５～２５重量％が挙げられる。

［水性基剤］
本発明の外用乳化組成物には、水相を形成する基剤成分として、水が含まれる。本発明の外用乳化組成物における水の含有量について、乳化タイプ、製剤形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、２０～９７重量％、好ましくは３５～９０重量％、より好ましくは４０～８０重量％が挙げられる。

［界面活性剤］
本発明の外用乳化組成物は、乳化形態に調製するために界面活性剤が含まれていることが好ましい。本発明で使用される界面活性剤の種類については、乳化タイプに応じて適宜設定すればよいが、好ましくはノニオン性界面活性剤が挙げられる。

本発明で使用されるノニオン性界面活性剤としては、乳化タイプに応じて適宜設定すればよいが、好ましくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとして、具体的には、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等が挙げられる。これらのノニオン性界面活性剤の中でも、好ましくはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンが挙げられる。これらのノニオン性界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の外用乳化組成物における界面活性剤の含有量については、乳化タイプ、使用する界面活性剤の種類等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．１～２０重量％、好ましくは１～１５重量％、更に好ましくは１～１０重量％が挙げられる。

［その他の成分］
本発明の外用乳化組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、通常使用される他の添加剤が含まれていてもよい。このような添加剤としては、例えば、ｐＨ調節剤、緩衝剤、可溶化剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤、香料、着色料等が挙げられる。本発明の外用乳化組成物において、これらの添加剤を含有させる場合、その含有量については、使用する添加剤の種類等に応じて適宜設定すればよい。

本発明の外用乳化組成物は、前述する成分の他に、薬理成分が含まれていてもよい。このような薬理成分としては、例えば、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、抗炎症剤（(B)成分以外）、保湿剤、殺菌剤、抗菌剤、鎮痒剤、皮膚保護剤、血行促進成分、ビタミン類（(A)成分以外）等が挙げられる。これらの薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、本発明の外用乳化組成物において、これらの薬理成分を含有させる場合、その濃度については、使用する薬理成分の種類、期待する効果等に応じて適宜設定すればよい。

［乳化タイプ・製剤形態］
本発明の外用乳化組成物の乳化タイプは、水中油型又は油中水型のいずれであってもよいが、好ましくは水中油型が挙げられる。

本発明の外用乳化組成物の製剤形態については、特に制限されないが、例えば、クリーム剤、乳液剤、ローション剤、リニメント剤、エアゾール剤等の外用医薬品が挙げられる。これらの中でも、好ましくはクリーム剤が挙げられる。

［製造方法］
本発明の外用乳化組成物は、乳化タイプに応じて、公知の乳化製剤の製剤化手法に従って製造することができる。例えば、本発明の外用乳化組成物の製造方法としては、含有させる成分を水溶性成分と油性成分に分けて、水溶性成分を含む水相と、油性成分を含む油相とを調製し、これらを公知の手法に従って乳化させる方法が挙げられる。

以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

試験例１
表１に示す組成の外用乳化組成物（水中油型のクリーム剤）を以下の方法で調製した。具体的には、先ず、表１に示す油相成分、ｌ－メントール、ウフェナマート、及び酢酸ｄｌ－α－トコフェロールを所定量混合し、７０～８０℃の温度条件下で混合して溶解させて油相用組成物を調製した。また、別途、表１に示す水相成分及びアラントインを所定量混合して、水相用組成物を調製した。次いで、７０～８０℃に加温されている油相用組成物に７０～８０℃に加温した水相用組成物を混合して乳化させることにより、外用乳化組成物（水中油型のクリーム剤）を調製した。

得られた各外用乳化組成物は、いずれも調製直後は相分離が生じていなかった。調製直後に、各外用乳化組成物４５ｇをガラス瓶に充填し、遮光条件下で５０℃で２日間保存した。２日間の保存後に、各外用乳化組成物を遠心分離（３，０００ｒｐｍ、１０分間）に供し、遠心分離後の乳化状態を観察し、「著しい相分離が認められ、油相と水相の境界が明瞭に認められる」を１点、「相分離が全く認められない」を１０点として、乳化状態（油相と水相の境界の明瞭さ）の程度に応じて１～１０点の１０段階で乳化安定性を評点化した。なお、本評点において、８点以上の場合には、相分離が十分に抑制できており、実用化する上で問題ないと判定できる。

結果を表１に示す。酢酸ｄｌ－α－トコフェロールを含まない外用乳化組成物では、保存後でも相分離は認められず、乳化状態を安定に保持できていた（参考例１）。一方、ウフェナマートを含まない外用乳化組成物において、酢酸ｄｌ－α－トコフェロールを含む場合には、保存後に相分離が認められ（比較例１～４）、更に酢酸ｄｌ－α－トコフェロール及びｌ－メントールを含む場合には、保存後に相分離が顕著になり、乳化安定性が更に低下していた（比較例３及び４）。また、酢酸ｄｌ－α－トコフェロール及びアラントインを含む外用乳化組成物では、ウフェナマートの有無に拘わらず、保存後に相分離が顕著に認められた（比較例５及び６）これに対して、酢酸ｄｌ－α－トコフェロールとウフェナマートを含む外用乳化組成物では、保存後の相分離を抑制できており、乳化状態を安定に保持できていた（実施例１～４）。また、実施例３においてｌ－メントールを５重量％に変更した外用乳化組成物でも、保存後の相分離を抑制できており、乳化状態を安定に保持できていた。また、実施例３において酢酸ｄｌ－α－トコフェロールを５重量％に変更した外用乳化組成物でも、保存後の相分離を抑制できており、乳化状態を安定に保持できていた。

処方例
表２及び３に示す組成の外用乳化組成物を調製し、試験例１と同様の方法で保存後の乳化安定性を評価した。処方例１～６のいずれの外用乳化組成物においても保存後の相分離を抑制できており、乳化状態を安定に保持できていた。なお、処方例１～６において、ウフェナマートを未配合に変更した外用乳化組成物では、保存後に相分離が認められた。

Claims (2)

1. (A)トコフェロール及び／又はその誘導体、及び(B)ウフェナマートを含有し、且つ(C)アラントインを含有しない、外用乳化組成物。
2. 更に(C)モノテルペンを含有する、請求項１に記載の外用乳化組成物。