JP2022065180A - 臨床上の用途のための、分析物の収集、抽出、濃縮、及び検出のための方法及び装置 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年9月4日に出願された、USSN62/214,801の利益及び優先権を主張する。この文献は、参照することにより、その全体が、すべての目的に関し、本明細書に組み込まれる。
[適用されず]
第1の相溶液と第2の相溶液とに分離する、混合した相溶液を含む水性二相系(ATPS)を含む濃縮構成要素と、
前述の濃縮構成要素の下に配置された検出構成要素と、
を含むフロースルーシステムを備えた、デバイス。
i)実施形態1から実施形態60のいずれか1つに記載のデバイスにサンプルを適用することと、
ii)フロースルーデバイスのLFAまたは検出構成要素上でバクテリア、菌、またはウイルスの、有無の検出、及び/または、計量をすることと、を含む、方法。
i)水性二相系(ATPS)にサンプルを適用することと、
ii)実施形態1から実施形態60のいずれか1つに記載のデバイスに、サンプルを含むATPSまたはその構成要素を適用することと、
iii)フロースルーデバイスのLFAまたは検出構成要素上でバクテリアの、有無の検出、及び/または、計量をすることと、を含む、方法。
ATPSを使用したターゲットの生体分子の濃縮は、バルクの液体で、または、たとえば紙の膜での、たとえば側方流アッセイ若しくはフロースルー(スポットアッセイ)におけるサンプル溶液の流れとして、実施され得る。
特定の例示的実施形態では、収集されたサンプル(たとえば、組織のサンプル、尿、唾液、及び血液などの生体液、喀痰、膣液、精液、髄液、リンパ液、膣のスワブ、子宮頸管内のスワブ、歯からのプラークなど)は、懸濁溶液(たとえば、バッファ)と合わせることができるか、ATPS溶液と直接合わせることができるか、紙に直接適用することができるか、または、紙上に予め乾燥されたATPS構成要素に再び水を加えるために、サンプルを含む懸濁溶液を紙に適用する。いくつかの場合では、ユーザによる混合は、良好に混合された、一様な溶液を得るのに必要とされる場合がある。様々な実施形態では、ポリマ/塩、ポリマ/ポリマ、ミセル/ポリマ、またはミセルのATPSが使用され得る。以下に記載の実施例の1つでは、ポリプロピレングリコール(PPG):リン酸カリウム塩のATPSを、10分間に60倍だけ、ストレプトコッカス・ミュータンス(ミュータンス菌)を濃縮するために使用した(たとえば、図1を参照)。バクテリア、菌、またはウイルスなど、ターゲットの分析物(たとえば、ターゲットの生体分子)が大きい場合、分析物は、ATPSの2つの相の1つに、過度に仕切られるか、分配されることになる。このため、このことは、LFAまたはフロースルーアッセイにおける下流の検出構成要素に導入され得る。特定の実施形態では、タンパク質、代謝産物、ホルモンなど、ターゲットの分析物が小さい場合、特定の結合半体で装飾された大型のプローブを使用して、ターゲットを捕獲し、次いで、下流での検出のために、ATPSにおける相の1つに濃縮することができる。特定の実施形態では、濃縮されたターゲットの分析物(複数の場合もある)(たとえば、生体分子(複数の場合もある))を含む相は、ピペットまたはドロッパを使用した物理的抽出によって検出構成要素に導入することができるか、たとえば図1に示すように、注入器を介して導入することができる。
様々な実施形態では、濃縮ステップは、紙で加速することもできる。たとえば、収集した標本は、ATPS構成要素の混合し、相の分離を促進、向上、及び加速することができる紙のデバイスに導入することができる。ターゲットの生体分子は、紙の膜上の流れの導入前部で濃縮することができ、また、後の検出構成要素にシームレスに導入することができる。
様々な実施形態では、本明細書に意図されているアッセイシステムの検出構成要素は、紙ベースの検出構成要素とすることができる。特定の実施形態では、紙ベースの検出構成要素は、側方流のテストストリップ(たとえば、図3及び図10を参照)とすることができるか、フロースルーデバイス(スポットテスト)(たとえば、図4を参照)とすることができる。様々な実施形態では、両方の形態の要素は、限定ではないが、以下の構成要素の1つまたは複数を含み得る。
特定の実施形態では、存在する場合、サンプルパッドは、濃縮構成要素を検出構成要素に接続することができる。サンプルパッドは、ゴミ、汚染物質、及び粘液を、収集された流体から除去することができるフィルタとして作用することができる。サンプルパッドは、乾燥した反応物をも貯蔵することができ、再び水が加えられる場合、これら反応物は、(i)最適な検出条件(pH、イオン強度など)に溶液を調整し、(ii)収集された標本内の粘液、糖タンパク質、及び他の粘性物質を分解することができる。この分解は、検出に影響する場合がある。サンプルパッドに関する例示の材料には、限定ではないが、セルロース、ニトロセルロース、グラスファイバ、綿、編み込まれたか編み込まれていない紙などを含んでいる。パッド上の反応物には、限定ではないが、Triton X-100、Tween 20、またはドデシル硫酸ナトリウムなどの表面活性剤、ポリエチレングリコール、ポロクサマ、ポリビニルピロリドン(PVP)などのポリマ、リン酸緩衝食塩水、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(Tris)、ホウ酸ナトリウム、TRICINEなどのバッファ、アルブミンなどのタンパク質、プロテアーゼなどの酵素、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、リン酸カリウムなどの塩が含まれ得る。様々な実施形態では、これら反応物は、(i)反応物溶液内の紙材料のソーキング、または、(ii)毛管流を介して、膜を通して液体を吸い上げることにより、サンプルパッドに適用され得る。処理されたサンプルパッドは、(i)空気による乾燥(室温に置いておく)、(ii)焼くこと(オーブンまたは加熱デバイスを使用して、高温に置く)、(iii)真空にする、または(iv)凍結乾燥によって乾燥させることができる。
様々な実施形態では、活性パッドは、存在する場合、ターゲットとなる分析物(複数の場合もある)を結合する結合半体で装飾された、脱水された比色インジケータを含み得る。特定の実施形態では、結合半体は、ターゲットとなる分析物(複数の場合もある)(たとえば、バクテリア、菌、ウイルスなど)に対する高い親和性を有する特定の結合半体である。サンプル溶液が活性パッドに達すると、比色インジケータは、再び水が加えられる。比色インジケータ上の結合半体は、次いで、ターゲットとなる分析物(複数の場合もある)に結合され得、結果として得られる複合体は、反応パッドに流れることができる。特定の実施形態では、比色インジケータは、金、銀の粒子などの金属粒子、ラテックスビーズなどの重合体の粒子、及び、可視であるか蛍光性の染料を包含するポリスチレンの粒子を含むことができる。活性パッドに関する例示の材料には、限定ではないが、セルロース、ニトロセルロース、グラスファイバ、綿、編み込まれたか編み込まれていない紙などを含んでいる。特定の実施形態では、比色インジケータは、上述のように、パッド上に適用するとともに、脱水することができる。
特定の実施形態では、反応パッドは、存在する場合、固定反応物を含むことができ、固定反応物がサンプル溶液と反応する場合、それら反応物は、ターゲットとなる分析物(複数の場合もある)の有無、または量を示すために、信号(たとえば、可視信号)を生成し得る。反応パッドに関する例示の材料には、限定ではないが、セルロース、ニトロセルロース、グラスファイバ、綿、編み込まれたか編み込まれていない紙などを含んでいる。
側方流のテストストリップに関する特定の実施形態では、反応パッド上の反応物は、すべてのサンプルが、固定反応物と相互作用できることを確実にするように、流れの方向に対して垂直なラインの形態で固定される。反応物の濃度は、信号の強度を制御し、ひいては、アッセイの感度を制御するために、最適化することができる。たとえば、半定量のアッセイは、様々な濃度の同じ反応物の複数のラインを固定することにより、設計することができる。したがって、各ラインは、ターゲットとなる生体分子が特定の濃度に達した場合にのみ、信号を生じることになる。このため、ターゲットとなる生体分子の濃度は、可視のラインの数をカウントすることによって読み取ることができる(たとえば、図3参照)。ミュータンス菌の検出のため、この半定量のアッセイは、ミュータンス菌の濃度が齲蝕の形成のリスクに高度に相関することから、齲蝕のより良好な予測を提供するために、特に有用である場合がある。
特定の実施形態では、たとえば、フロースルーテストに関し、ラインの代わりに、反応物を反応パッド全体に固定することができる。ターゲットとなる分析物が存在する場合、この反応物は、活性パッド上の比色インジケータに結合され、インジケータ-ターゲットの複合体が、固定された反応物に結合することから、反応パッドにとらえられることになる。したがって、可視スポットは、ターゲットとなる生体分子が存在する場合に、現れることになる。このテストは、サンプルの量が、側方流のテストストリップで吸い上げるには少なすぎる場合に使用され得る。可視スポットの色の強度は、ターゲットとなる分析物(複数の場合もある)(たとえば、生体分子)の濃度と相関しており、スポットのサイズは、サンプルの量に相関している。特定の実施形態では、濃縮構成要素は、濃縮したサンプルを抽出し、検出構成要素に適用する必要性を除去するように、フロースルーテストの頂部上に直接置くことができる(たとえば、図4を参照)。
特定の実施形態では、シンクは、存在する場合、過度な流体を収集し、テストの性能に影響し得る逆流を防止する、吸収性パッドを備え得る。シンクに関する例示の材料には、限定ではないが、セルロース、ニトロセルロース、グラスファイバ、綿、編み込まれた紙、及び編み込まれていない紙などを含んでいる。
様々な実施形態では、可視の信号の強度は、検出アッセイの正確さを向上させるために、強化することができる。このことは、最初の検出アッセイの後に、反応パッドに追加の反応物を導入することによって実施することができる。特定の実施形態では、信号を強化する反応物には、強力な可視生成物を形成するように、たとえば比色インジケータの表面上に装飾された酵素と反応する基板が含まれ得る。例として、比色インジケータが金のプローブを備える場合、信号の向上は、銀の強化ラベルによって達成することができ、ここで、銀イオンを含む強化反応物は、金のプローブが、固定されたライン/スポットに結合された、反応パッドに適用することができる。このシナリオでは、金のプローブは、密集場所として作用することができ、それにより、銀が粒子上に堆積され得、結果として、信号の強度が増大する。これら実施例では、信号を強化する反応物は、最初の検出アッセイの後に、別々に追加するか、自動/手動で放出するように、紙のデバイス上に貯蔵/脱水することができる。
上述のように、特定の実施形態では、本明細書に記載のデバイス及びシステムは、サンプル内の、ターゲットとなる分析物の検出のために、側方流アッセイ(LFA)またはフロースルー(スポット)アッセイを提供するように構成されている。ここで、LFAまたはスポットアッセイは、単独で、または水性二相系(ATPS)と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、LFAまたはスポットアッセイには、ATPSまたはその構成要素が内部に配された多孔性マトリクスが含まれている。ここで、多孔性マトリクスは、ATPSまたはその構成要素が、ATPSまたはその構成要素が液相である場合に、多孔性マトリクスを通流するのに十分であるように、多孔性に構成されるとともに、孔を有している。そのような多孔性のLFAまたはスポット・アッセイ・デバイスは、紙または紙の流動性デバイス(paper fluidic device)と本明細書で呼ばれ、これら用語は、相互変更可能に使用される。
ATPSは、溶液が多孔性基板(たとえば、紙)を通って流れる際に、相が分離し得ることが発見された。このことを、われわれは「流れにともなう濃縮(concentrate-as-it-flows)」と称した。さらに、紙を通る流れが、濃縮プロセスの速度を著しく上昇させることも発見した。この現象に基づき、本明細書に記載の側方流アッセイデバイス及びフロースルー・アッセイ・デバイスは、紙の流動性構成要素を備えることができる。これら構成要素は、LFAまたは通流検出と合わせられたATPS濃縮に必要な構成要素を完全に組み込んでいる。混合されたATPS溶液が特定の紙の材料に適用される場合、相の分離と分析物の濃縮が、溶液が流れるにつれて生じることが発見された。われわれは、この現象が、体積比、たとえば、底相の体積によって割られた頂部の相の体積が変化するATPSを形成する場合でさえ、保持されることをも示した。
いくつかの実施形態では、LFAまたはフロースルー(スポット)アッセイデバイスは、挟み込みアッセイを提供するか、実施するように構成されている(たとえば、2015年3月6日に出願された、同時継続中のPCT出願番号第PCT/US2015/019297号の図1の左下を参照。この文献は、その中に記載されるLFA構成に関して参照することにより、本明細書によって組み込まれる)。いくつかの実施形態では、挟み込みアッセイは、ターゲットとなる分析物と結合する捕獲半体を備えている。いくつかの実施形態では、デバイスはプローブを備えている。いくつかの実施形態では、プローブは、検出可能な特性(比色定量、蛍光性、放射性など)を備えている。いくつかの実施形態では、プローブは、ターゲットとなる分析物(たとえば、抗体)と相互作用する結合半体を備えている。いくつかの実施形態では、プローブは、サンプルに付加され、ターゲットとなる分析物と結合して、プローブ-分析物の複合体を形成する。
いくつかの実施形態では、LFAは、競合アッセイを備えている。いくつかの実施形態では、プローブは、サンプルに付加され、ターゲットとなる分析物と結合して、プローブ-分析物の複合体を形成する。いくつかの実施形態では、LFAは、テストライン上に固定された、ターゲットとなる分析物を備えている。いくつかの実施形態では、プローブは、サンプル内のターゲットとなる分析物によって飽和しており、プローブは、テストライン上に固定された、ターゲットとなる分析物に結合されない。いくつかの実施形態では、テストライン上の検出可能な信号の欠如により、正の結果が示される。いくつかの実施形態では、サンプル内にターゲットとなる分析物が存在せず、プローブがテストライン上のターゲットとなる分析物に結合され、負の結果を示す。いくつかの実施形態では、LFAは、制御ライン上に、直接プローブと相互作用するプローブ捕獲半体を備えており、サンプル内のターゲットとなる分析物の存在に関わらず、プローブは、プローブ捕獲半体に結合することができ、制御ライン上に集まることができる。いくつかの実施形態では、プローブは、制御ライン上に固定されるとともに検出されるようになり、妥当なテストを示す。いくつかの実施形態では、正の結果(たとえば、ターゲットとなる分析物がサンプル内に存在する)が、テストラインにおける検出可能な信号の欠如と、制御ラインにおける検出可能な信号の存在とにより、示される。いくつかの実施形態では、負の結果が、テストラインと制御ラインとの両方において、検出可能な信号によって示される。
特定の実施形態では、本明細書に記載のデバイスは、たとえば、注入器または他の管内で、水性二相系(ATPS)と合わせて作用するように構成されているか、水性二相系(ATPS)をサポートするように構成されている。いくつかの実施形態では、ATPSは、相溶液を含んでいる。「相溶液(phase solution)」との用語は、概して、ATPSの第1の相溶液または第2の相溶液に言及している。いくつかの実施形態では、相溶液は、(たとえば、第1/第2の相溶液とともに)混合された溶液内にある。いくつかの実施形態では、相溶液は、相溶液がATPSの混合溶液から分離された後の、第1/第2の相溶液である。いくつかの実施形態では、相溶液は、相溶液がLFAまたはフロースルーアッセイの混合溶液から分離された後の、第1/第2の相溶液である。特定の実施形態では、相溶液は、(たとえば、第1の相溶液との)混合状態にある際に、第2の相溶液と呼ばれ得る。いくつかの実施形態では、相溶液は、LFAまたはフロースルーアッセイにおける導入流体である。いくつかの実施形態では、相溶液は、LFAまたはフロースルーアッセイにおける遅れた流体である。
いくつかの実施形態では、ATPSまたはその構成要素は、LFAを含む多孔性マトリクスの少なくとも第1の部分上、及び/または部分内か、フロースルー・アッセイ・デバイスの濃縮構成要素内で脱水される。いくつかの実施形態では、デバイスに対するサンプルの適用により、ATPSを水和させ、それにより、ATPSまたはその構成要素を液相に変換する。脱水は、ユーザが単にサンプル(たとえば、唾液、血液、尿、膣液、精液、喀痰、髄液、リンパ液、または同様の流体)をデバイスに加えることを必要とすることから、デバイスをよりユーザに優しくする場合がある。いくつかの実施形態では、ユーザは、ターゲットとなる分析物の存在/欠如を検出するか、分析物を計量するために、サンプルの溶液をストリップに適用することのみを必要とする。いくつかの実施形態では、サンプルの溶液は、LFAまたはフロースルーデバイスを通流し、ATPSは、再び可溶化され、LFAまたはフロースルーデバイス内での相の分離と、後のターゲットとなる分析物の濃縮を引き起こす。
特定の実施形態では、本明細書に記載のシステム及び/若しくはデバイス、ならびに/または、本明細書に記載の方法は、プローブを利用し、このプローブは、ターゲットとなる分析物と結合して、プローブ-分析物の複合物を形成する結合半体を備えている。
いくつかの実施形態では、結合半体は、ターゲットとなる分析物(たとえば、バクテリア、菌、ウイルスなど)に結合する分子である。いくつかの実施形態では、結合半体は、ターゲットとなる分析物を特に結合する分子である。いくつかの実施形態では、「特に結合する(specifically binds)」は、分子が優先的にターゲットとなる分析物に結合するか、他の分子よりも高い親和性でターゲットとなる分析物に結合することを示している。非限定的例として、抗体は、この抗体が反応したアンチゲンに選択的に結合することになる。やはり、非限定的例として、DNA分子は、実質的に相補的配列に結合することになり、ストリンジェントな条件下で、関係ない配列には結合しない。いくつかの実施形態では、「特異的結合(specific binding)」は、分子の異種集団(たとえば、タンパク質及び他の生物製剤)における、ターゲットとなる分析物の存在の決定因である結合反応に言及し得る。いくつかの実施形態では、結合半体は、その特定のターゲットとなる分析物に結合し、大部分では、サンプル内に存在する他の分子には結合しない。
様々な実施形態では、本明細書に記載のデバイス及び方法を使用してアッセイされるサンプルには、生物学的サンプルが含まれる。例示的な生物学的サンプルは、限定ではないが、血液または血液画分、リンパ液、髄液、精液、尿、口腔液、膣液などの生体液、組織のサンプル、プラークのサンプル、膣のスワブのサンプル、子宮頸管内のスワブのサンプル、細胞のサンプル、組織または器官のバイオプシーまたは吸引、組織学的標本などが含まれる。
口腔液は、空のガラス瓶内への垂涎によって収集することができ、次いで、その液体をアッセイの濃縮構成要素に搬送する。
プラークは、歯の表面上、下の歯茎、または歯の間でのブラシ、スワブ、またはピックによって収集することができる。特定の実施形態では、収集されたプラークは、次いで、後の濃縮のために、バッファまたはATPS溶液内で混合され得る。
様々な実施形態では、尿は、収集カップで得ることができる。収集された尿は、次いで、後の濃縮のためにATPS溶液内で混合されるか、ATPS構成要素が濃縮構成要素内で脱水されている場合、デバイス上に直接適用される。カテーテルが挿入された患者では、尿は、カテーテルからか、カテーテル受領バッグから得ることができる。
膣若しくは頸部表面上、及び/または、膣液内のターゲットとなる分析物、市販のスワブによって収集することができる。収集したスワブは、ターゲットを放すように、バッファ内におかれるか、ターゲットの生体分子の直接の濃縮のために、ATPS溶液内に置かれる。
血液は、ピン(ランセット)の針、毛細管内への収集、注入器などによって収集され得る。
基本的に任意の分析物が、本明細書に記載のアッセイデバイス及び方法を使用して検出及び/または評価されるが、特定の実施形態では、分析物は、診療上関連する分析物(たとえば、バクテリア、菌、単細胞動物、アメーバ、ウイルスなど)である。
膣液または組織サンプル内のトリコモナスバギナリス、細菌性膣症、及びアクチノミセス感染を見つけるために、塗抹試験により、他の診断テストを実施することなく、処置のための通知を考慮する場合がある。自覚症状のない感染の処置により、選択された患者の混乱を防止することができる。カンジダは、膣においては、共生的なバクテリアであり得、したがって、自覚症状のない患者は、処置を必要としない場合がある。子宮内避妊器具(IUD)のユーザの、トリコモナスバギナリス及びカンジダの感染症の高い確率での検出により、IUDが、膣感染症及び関連する合併症のリスクを増大し得ることが示されている。
大腸菌及びプロテウスsp.は、尿内に見られた場合、通常は尿路感染症を示す、バクテリアによる病原菌である。
グラム陰性の口腔嫌気菌は、しばしば、歯周疾患と関連付けられ、いくつかの種は、他の物より頻繁に関連付けられる。そのような嫌気菌には、限定ではないが、プレボテラ種(たとえば、Pr.intermedia、Pr.Nigrescens、Pr.Melaninogenica、Pr.Veroralis)、及び、ポルフィロモナス種(たとえば、Porph.Gingivalis)が含まれる。
特定の実施形態では、キットは、本明細書に記載のデバイスの使用及び/または方法の実施のために提供される。特定の実施形態では、分析物の検出及び/または計量のためのキットが提供され、ここでは、キットは、本明細書に記載のアッセイデバイスを含むコンテナを備えている。特定の実施形態では、キットは、サンプルを収集するための収集デバイスをさらに含んでいる。特定の実施形態では、収集デバイスは、口腔液を収集するためのデバイス、血液を収集するためのデバイス、尿収集デバイス、膣液を収集するか、膣のスワブ若しくは子宮頸管内のスワブから収集するためのデバイス、または、環境サンプルを収集するためのデバイスを備えている。
以下の実施例は、請求される発明を説明するために与えられるものであり、限定するものではない。
ストレプトコッカス・ミュータンスの検出
目的
我々は、ATPS及びLFAを、齲蝕(キャビティ)につながり得る支配的なバクテリアである、ストレプトコッカス・ミュータンス(ミュータンス菌)を検出するために使用される単一の紙ベースの診断デバイスに組み込んだ。予め、我々は、ミュータンス菌の10倍の濃縮を達成し、LFAの検出限界を10倍だけ向上させるために、ミセルのATPSを使用することが可能であった。これら研究では、このプロセスのために、他のシステムを試験した。具体的には、試験管溶液内で、ミセルのATPS及びポリエチレングリコール(PEG)/塩のATPSよりも、相がより迅速に分かれる、PPG/塩のATPSを調査した。PPG/塩のATPSは、やはり、相の分離を達成するのに、塩をほとんど必要とせず、これにより、生体分子がプローブに結合し、プローブがテストラインにおいて結合するのに、さらにより適切な環境が提供される。
抗ミュータンス菌DGNPの準備
1mLのデキストランでコートされた金ナノ粒子(DGNP)溶液のpHは、最初は、1.5NのNaOHを使用して、pH9に調整した。次いで、16μgのマウスモノクローナルのミュータンス菌抗体を、金溶液に添加し、シェーカ上で30分混合した。他のタンパク質の、コロイド性の金のナノ粒子の表面への非特異的結合を防止するために、10%w/vのウシ血清アルブミン(BSA)溶液を200μL、混合物に添加し、シェーカ上で20分混合した。フリーな、結合していない抗体を除去するために、混合物は、次いで、4℃、9000rpmで、30分、遠心分離機にかけ、後に、DGNPのペレットを1%w/vのBSA溶液200μL内に再び懸濁させた。遠心分離及び再懸濁のステップは、さらに2回繰り返した。3回目の遠心分離の後にDGNPのペレットを、pH9.0における0.1Mのホウ酸ナトリウムバッファ100μLに再懸濁させた。
挟み込んだアッセイのフォーマットを利用するLFAテストストリップは、2015年3月6日に出願された、同時継続中のPCT出願番号第PCT/US2015/019297に記載の、我々の以前の研究と同様の方式で組み立てた。この文献は、本明細書に記載のアッセイのフォーマット及び反応物に関して参照することにより、本明細書に組み込まれる。このフォーマットで、固定されたミュータンス菌の抗体により、テストラインが構成され、一次抗体に対して特異性の固定された二次抗体が、制御ラインを構成した。
底の相に対する頂部の相の体積比が60:1である、PPG/リン酸カリウムのATPSサンプル溶液を準備した。この溶液は、既知の濃度のミュータンス菌で構成されている。ATPSサンプル溶液は、室温で10分培養して、相の分離を生じさせた。濃縮したミュータンス菌を含んだ、底のPEGが少ない相を、抽出し、抗ミュータンス菌DGNPで培養した。LFAテストストリップは、結果として得られた混合物内に垂直に挿入した。テストストリップのイメージは、制御された光環境で10分後に取得した(図5)。
プラーク内のストレプトコッカス・ミュータンスの検出
目的
我々は、プラーク内のミュータンス菌の検出の実現可能性を調査した。
爪楊枝を、患者からプラークを抽出するために使用した。収集したプラークは次いで、リン酸緩衝食塩水(PBS)に溶解させた。上述のように準備したLFAのテストストリップを、結果として得られた溶液に適用した。テストストリップのイメージは、制御された光環境で10分後に取得した。
図6は、4人の患者からのプラーク内のミュータンス菌の検出を示す図である。より高いテストラインの強度は、患者内のより高いミュータンス菌の濃縮を示している。
クラミジアの検出
目的
我々は、ATPS及びLFAを、患者の尿または患者のスワブサンプル内の、トラコーマ病原体(トラコーマ病原体)を検出するために使用され得る、単一の紙ベースの診断デバイスに組み込んだ。
抗トラコーマ病原体DGNPの準備
1mLのデキストランでコートされた金ナノ粒子(DGNP)溶液のpHは、最初は、1.5NのNaOHを使用して、pH9に調整した。次いで、16μgのマウスモノクローナルのトラコーマ病原体の抗体を、コロイド性の金の懸濁液に添加し、シェーカ上で30分混合した。他のタンパク質の、コロイド性の金のナノ粒子の表面への非特異的結合を防止するために、10%w/vのウシ血清アルブミン(BSA)溶液を200μL、混合物に添加し、シェーカ上で20分混合した。フリーな、結合していない抗体を除去するために、混合物は、次いで、4℃、9000rpmで、30分、遠心分離機にかけ、後に、DGNPのペレットを1%w/vのBSA溶液200μL内に再び懸濁させた。遠心分離及び再懸濁のステップは、さらに2回繰り返した。3回目の遠心分離の後にDGNPのペレットを、pH9.0における0.1Mのホウ酸ナトリウムバッファ100μLに再懸濁させた。
挟み込んだアッセイのフォーマットを利用するLFAテストストリップは、我々の以前の研究と同様の方式で組み立てた。このフォーマットで、固定されたトラコーマ病原体の抗体により、テストラインが構成され、一次のトラコーマ病原体の抗体に対して特異性の固定された二次抗体が、制御ラインを構成する。
底の相に対する頂部の相の体積比が9:1である、PEG/リン酸カリウムのATPSサンプル溶液を準備した。この溶液は、既知の濃度のトラコーマ病原体で構成されている。ATPSサンプル溶液は、室温で30分培養して、相の分離を生じさせた。濃縮したトラコーマ病原体を含んだ、底のPEGが少ない相は、抽出し、抗トラコーマ病原体のDGNPで培養した。LFAテストストリップは、結果として得られた混合物内に垂直に挿入した。テストストリップのイメージは、制御された光環境で10分後に取得した。
図8は、LFAのみの使用、及び、LFAを伴うATPSの使用でのPBS内のトラコーマ病原体の検出を示す図である。図9は、トラコーマ病原体の陽性の患者から収集された臨床上の尿のサンプルの、FDAの認可がされ、商業利用可能であるクラミジアLFAと比較した、我々のデバイスの性能を示す図である。我々のデバイスは、真に正の結果(テストラインの存在)を提供することができるが、市販のテストは、誤った負の結果(テストラインの欠如)を生じる。
脱水されたATPS構成要素を伴う、例示的診断デバイス
1つの例示的実施形態では、脱水されたATPSの診断デバイス(図11)は、2つの主要な構成要素で構成されている。ATPS再水和及び再可溶化に最適な吸い出し(ARROW)と標準的なLFAとである。例示的な実施形態では、5つのグラスファイバ・ペーパー・シートで構成されたARROWは、ともに積層した。ATPSの機能が、ターゲットとなる病原菌を濃縮することであることを考慮すると、ARROWが大量のサンプル溶液を吸い上げることが可能であることが重要であった。各シートは、最初に、サンプル溶液が流れる間に、トラコーマ病原体の非特異的結合を防止するために、BSAで予め処理している。予め処理した後に、15%(w/w)のリン酸カリウム20μLを、各グラスファイバシートの上流部分で脱水した。一方、30μLの10%(w/w)のPEG8000を各グラスファイバシートの下流部分で脱水した。このことは、脱水されたPEGと、シートの先端との間のブランク空間を残して、濃縮した病原菌を含む、PEGが少ない相の収集を可能にするには重要である。各シートの下流側の先端は、ポイントを形成するようにテーパが付され、これにより、液体の活性パッド内への適切な遷移が促進される。
紙内の相の分離作用への、PEG及びリン酸カリウムの再水和の順番の影響を調査した。この調査を行うために、BSA-DGNP及びブリリアントブルー染料で構成された懸濁液を利用した。これにより、懸濁液が紙を通る際の相の分離プロセスの可視化が可能になった。簡単にいうと、BSA-DGNPが、赤紫色/明るい紫色によって示された、PEGが少ない相に分割される。一方、青い染料は、明るい青色によって示される、PEGが豊富な相に分割される。マクロ的に混合されたドメインの領域は、暗い青/暗い紫色によって示される、BSA-DGNPと青い染料との両方を含むものであった。グラスファイバ紙の準備の間、1つの状況により、脱水されたリン酸カリウムを、脱水されたPEGの上流に位置させ(「塩→PEG」と示した)、一方、他の状況により、脱水されたPEGを、脱水されたリン酸カリウムの上流に位置させ(「PEG→塩」と示した)るように、脱水されたATPS構成要素の位置を変更した。
我々は、我々のARROWの設計が、効果的にトラコーマ病原体のサンプル懸濁液を濃縮し、LFAに関する検出の限界を向上させる結果となったことを示した。これを行うために、我々は、ARROW構成要素を伴うものと伴わないものとに関し、トラコーマ病原体の様々な初期濃度のサンプル溶液を、LFAテストストリップに流した。LFAパネルの結果(図13)から、LFAのみのシステムが、約15.8ng/μLのトラコーマ病原体において、誤った負の結果を示し始め、一方、統合されたLFAとARROWとのシステムが、約1.58ng/μLのトラコーマ病原体において、誤った負の結果を示し始めたことがわかる。このことは、検出の限界が10倍向上したことを可視的に示している。
Claims (71)
- サンプル内のバクテリア、菌、またはウイルスの検出及び/または計量のためのデバイスであって、約6×106セル/mL未満、約3×106セル/ml未満、約1×106CFU/mL未満、または約50μg/mL未満の濃度で、バクテリアを検出する側方流アッセイを備えている、デバイス。
- サンプル内のバクテリア、菌、またはウイルスの検出及び/または計量のためのデバイスであって、
第1の相溶液と第2の相溶液とに分離する、混合した相溶液を含む水性二相系(ATPS)と、
側方流アッセイ(LFA)と、を備えた、デバイス。 - 前記LFAが、ATPSまたはその構成要素を受領及び/または包含するように構成された多孔性マトリクスを備えている、請求項2に記載のデバイス。
- 前記LFAが、活性パッドと、前記バクテリアと結合する抗体を含むテストラインと、二次抗体を含む制御ラインと、任意選択的には吸収性パッドと、任意選択的にはサンプルパッドと、を備えている、請求項2または請求項3に記載のデバイス。
- サンプル内のバクテリア、菌、またはウイルスの検出及び/または計量のためのデバイスであって、
フロースルーシステムであって、
第1の相溶液と第2の相溶液とに分離する、混合した相溶液を含む水性二相系(ATPS)を含む濃縮構成要素と、
前記濃縮構成要素の下に配置された検出構成要素と、
を含む前記フロースルーシステムを備えた、デバイス。 - 前記濃縮構成要素が、1つまたは複数の紙の層を備えている、請求項5に記載のデバイス。
- 前記検出構成要素が、活性パッド、反応パッド、及び、任意選択的にはシンクを備えている、請求項5または請求項6に記載のデバイス。
- 前記LFAまたは前記フロースルーシステムが、前記バクテリアを約10分未満で検出する、請求項1から請求項7のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記デバイスが、バクテリアの検出のために構成されている、請求項1から請求項8のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記バクテリアが、口腔バクテリア、尿に見られるバクテリア、膣液に見られるバクテリア、または、膣のスワブ上に見られるバクテリア若しくは子宮頸管内のスワブ上に見られるバクテリアである、請求項9に記載のデバイス。
- 前記バクテリアが、口腔バクテリアである、請求項10に記載のデバイス。
- 前記口腔バクテリアが、プレボテラsp.(たとえば、Pr.Intermedia、Pr.Nigrescensなど)、ポルフィロモナスsp.(たとえば、Porph.Gingivalisなど)、連鎖球菌sp.(たとえば、ミュータンス菌など)、アクチノミセスビスコーサス、ラクトバチルスカゼイ、黄色ブドウ球菌、カンジダアルビカンス、ラクトバチルスアシドフィルス、カプノシトファガギンギヴァリス、フゾバクテリウムヌクレアタム、またはバクテロイデスフォーサイスである、請求項11に記載のデバイス。
- 前記バクテリアが、膣液に見られるバクテリアである、請求項10に記載のデバイス。
- 前記バクテリアが、トリコモナスsp.、アクチノミセスsp.、ガルドネレラsp.、ナイセリアsp.、クラミジアsp.、またはトレポネーマsp.を含んでいる、請求項13に記載のデバイス。
- 前記バクテリアが、尿に見られるバクテリアである、請求項10に記載のデバイス。
- 前記バクテリアが、大腸菌、プロテウスsp.、トリコモナスsp.、アクチノミセスsp.、ガルドネレラsp.、ナイセリアsp.、クラミジアsp.、またはトレポネーマsp.を含んでいる、請求項15に記載のデバイス。
- 前記LFAまたは検出構成要素が、ミュータンス菌を検出する抗体を含んでいる、請求項11または請求項12に記載のデバイス。
- 前記ATPSが、前記デバイスへの適用の前に、前記サンプルと合わせられる、請求項1から請求項17のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記ATPSが、前記デバイスが前記サンプルと接触する前に、前記側方流アッセイ上、または、前記フロースルーアッセイの前記濃縮構成要素内で脱水される、請求項1から請求項17のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記ATPSが、前記デバイスが前記サンプルと接触した後に、第1の相溶液と第2の相溶液とに分離する、混合した相溶液を含む、請求項1から請求項19のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記ATPSが、ミセル/表面活性剤溶液を含んでいる、請求項1から請求項20のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記第1の相溶液が表面活性剤内で濃縮され、前記第2の相溶液が、低濃度の表面活性剤を有している、請求項21に記載のデバイス。
- 前記第1の相溶液がポリマを含み、前記第2の相溶液が表面活性剤を含んでいる、請求項1から請求項20のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記ポリマがデキストランを含んでいる、請求項23に記載のデバイス。
- 前記表面活性剤が、非イオン性表面活性剤またはアルキルポリグリコールエーテル表面活性剤を含んでいる、請求項23または請求項24に記載のデバイス。
- 前記表面活性剤が、親水性ポリエチレンオキシド鎖、及び、芳香族炭化水素親油性または疎水性グループ(たとえば、Triton-X表面活性剤)を有する非イオン性表面活性剤を含んでいる、請求項23または請求項24に記載のデバイス。
- 前記第1の相溶液が第1のポリマを含み、前記第2の相溶液が第2のポリマを含んでいる、請求項1から請求項20のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記第1/第2のポリマが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはデキストランを含んでいる、請求項27に記載のデバイス。
- 前記第1の相溶液がポリマを含み、前記第2の相溶液が塩を含んでいる、請求項1から請求項20のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記第1の相溶液が、ポリエチレングリコールを含んでいる、請求項29に記載のデバイス。
- 前記第1の相溶液が、ポリプロピレングリコールを含んでいる、請求項29に記載のデバイス。
- 前記塩が、リン酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸アンモニア、またはクエン酸ナトリウムを含んでいる、請求項29から請求項31のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記塩がリン酸カリウムである、請求項29から請求項31のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記第1の相溶液が表1の構成要素1を含み、前記第2の相溶液が表1の構成要素2を含んでいる、請求項2から請求項20のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記デバイスが、ターゲットとなるバクテリア、菌、またはウイルスと相互作用するプローブをさらに備えている、請求項1から請求項34のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記デバイスが、少なくとも1のターゲットとなるバクテリア、菌、若しくはウイルス、または、少なくとも2の異なる、ターゲットとなるバクテリア、菌、若しくはウイルス、または、少なくとも3の異なる、ターゲットとなるバクテリア、菌、若しくはウイルス、または、少なくとも4の異なる、ターゲットとなるバクテリア、菌、若しくはウイルス、または、少なくとも5の異なる、ターゲットとなるバクテリア、菌、若しくはウイルス、または、少なくとも7の異なる、ターゲットとなるバクテリア、菌、若しくはウイルス、または、少なくとも10の異なる、ターゲットとなるバクテリア、菌、若しくはウイルス、または、少なくとも15の異なる、ターゲットとなるバクテリア、菌、若しくはウイルス、または、少なくとも20の異なるターゲットとなる、バクテリア、菌、若しくはウイルスと相互作用する、1つまたは複数のプローブを含んでいる、請求項35に記載のデバイス。
- 前記デバイスが、少なくとも2の異なるプローブ、または少なくとも3の異なるプローブ、または少なくとも4の異なるプローブ、または少なくとも5の異なるプローブ、または少なくとも7の異なるプローブ、または少なくとも10の異なるプローブ、または少なくとも15の異なるプローブ、または少なくとも20の異なるプローブを含んでいる、請求項35または請求項36に記載のデバイス。
- 前記プローブが、合成ポリマ、金属、ミネラル、ガラス、石英、セラミック、生体ポリマ、またはプラスチックを含んでいる、請求項35から請求項37のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記プローブが、ポリエチレン、ポリプロピレン、セルロース、キチン質、ナイロン、ポリオキシメチレン、ポリテトラフルオロエチレン、またはポリ塩化ビニルを含んでいる、請求項38に記載のデバイス。
- 前記プローブが、デキストラン、ポリプロピレン、またはポリエチレングリコールを含む生体ポリマを含んでいる、請求項38に記載のデバイス。
- 前記プローブが、金、銀、または白金を含んでいる、請求項38に記載のデバイス。
- 前記プローブがナノ粒子を含んでいる、請求項38から請求項41のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記ナノ粒子が、金のナノ粒子である、請求項42に記載のデバイス。
- 前記プローブがコーティングを含んでいる、請求項38から請求項43のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記コーティングが、ポリプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含んでいる、請求項44に記載のデバイス。
- 前記コーティングが、デキストランを含んでいる、請求項44に記載のデバイス。
- 前記コーティングが、親水性タンパク質を含んでいる、請求項44に記載のデバイス。
- 前記コーティングが、血清アルブミンを含んでいる、請求項44に記載のデバイス。
- 前記コーティングが、第1の相溶液または第2の相溶液に関する親和性を有している、請求項44から請求項48のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記プローブが、前記ターゲットとなるバクテリア、菌、またはウイルスと結合する結合半体をさらに含んでいる、請求項35から請求項49のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記結合半体が、抗体、レクチン、タンパク質、糖タンパク質、核酸、小分子、ポリマ、または脂質を含んでいる、請求項50に記載のデバイス。
- 前記結合半体が、抗体または抗体の断片である、請求項50に記載のデバイス。
- 前記抗体が、前記バクテリア、菌、またはウイルスに特異的に結合する抗体である、請求項52に記載のデバイス。
- 前記デバイスが、信号強化反応物をさらに含んでいる、請求項1から請求項53のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記信号強化反応物が、強力な可視生成物を形成するように、プローブの表面上に装飾された酵素と反応する基板を含む、請求項54に記載のデバイス。
- 前記信号強化には、銀イオンが含まれている、請求項55に記載のデバイス。
- 前記デバイスが、競合アッセイを実施するように構成されている、請求項1から請求項56のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記デバイスが、挟み込みアッセイを実施するように構成されている、請求項1から請求項56のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記デバイスが、約6×106セル/mL未満、または約3×106セル/ml未満、または約1×105セル/mL、または約1×106CFU/mL未満、または約50μg/mL未満の濃度で、分析物(たとえば、バクテリア)を検出する、請求項1から請求項58のいずれか一項に記載のデバイス。
- 約12ng/μL未満、または約10ng/μL未満、または約8ng/μL未満、または約6ng/μL未満、または約4ng/μL未満、または約2ng/μL未満の分析物の濃度において、偽陽性が現れる、請求項1から請求項59のいずれか一項に記載のデバイス。
- バクテリアの検出及び/または計量のためのキットであって、
請求項1から請求項60のいずれか一項に記載のデバイスと、
生物学的サンプルを収集するための収集デバイスと、を備えている、キット。 - 前記収集デバイスが、口腔液を収集するためのデバイスを含んでいる、請求項61に記載のキット。
- 前記収集デバイスが、血液を収集するためのデバイスを含んでいる、請求項61に記載のキット。
- 前記収集デバイスが、尿収集デバイスを含んでいる、請求項61に記載のキット。
- 前記収集デバイスが、膣液を収集するか、膣のスワブまたは子宮頸管内のスワブから収集するためのデバイスを含む、請求項61に記載のキット。
- 前記収集デバイスが、環境サンプルを収集するためのデバイスを含んでいる、請求項61に記載のキット。
- サンプル内のバクテリア、菌、またはウイルスを検出及び/または計量するための方法であって、
i)請求項1から請求項60のいずれか一項に記載のデバイスにサンプルを適用することと、
ii)前記フロースルーデバイスの前記LFAまたは検出構成要素上で前記バクテリア、菌、またはウイルスの、有無の検出、及び/または、計量をすることと、を含む、方法。 - サンプル内のバクテリア、菌、またはウイルスを検出及び/または計量するための方法であって、
i)水性二相系(ATPS)にサンプルを適用することと、
ii)請求項1から請求項60のいずれか一項に記載のデバイスに、前記サンプルを含む前記ATPSまたはその構成要素を適用することと、
iii)前記フロースルーデバイスの前記LFAまたは検出構成要素上で前記バクテリアの、有無の検出、及び/または、計量をすることと、を含む、方法。 - 前記サンプルが、環境サンプル、口腔サンプル、膣液サンプル、尿サンプル、膣のスワブからのサンプル、または、子宮頸管内のスワブからのサンプルである、請求項67または請求項68に記載の方法。
- 前記サンプルが、口辺のサンプルであるか、口腔液のサンプルである、請求項69に記載の方法。
- 約12ng/μL未満、または約10ng/μL、または約8ng/μL未満、または約6ng/μL未満、または約4ng/μL未満、または約2ng/μL未満の分析物の濃度において、偽陽性が現れる、請求項67から請求項70のいずれか一項に記載の方法。
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