JP2022058681A - 受容体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、キメラ受容体(CR)およびかかるキメラ受容体を発現する細胞に関する。
キメラ抗原受容体(CAR)
若干の免疫治療剤が、治療用モノクローナル抗体(mAb)、二重特異性T細胞エンゲージャーおよびキメラ抗原受容体(CAR)を含め、がん処置での使用について記載されている。
ゆえに、上で述べた欠点を伴わない、T細胞の生着および拡大を促進する代替的なCAR T細胞アプローチが必要とされている。
本発明者らは、サイトカイン受容体エンドドメインと細胞内T細胞シグナル伝達構成要素の両方を含む組み合わせエンドドメインに、例えば抗体の、結合特異性を移植した、新しいタイプのキメラ受容体(CR)を開発した。受容体のライゲーションは、サイトカイン型とT細胞受容体型の両方の活性化シグナルおよび増殖シグナルを細胞に提供して、従来のCARよりも大きな活性化および増殖を引き起こす。
リガンド結合エキソドメイン;ならびに
(i)サイトカイン受容体エンドドメイン;および
(ii)細胞内T細胞シグナル伝達ドメイン
を含むエンドドメイン
を含むキメラ受容体を提供する。
(i)IL-2受容体β鎖エンドドメイン
(ii)IL-7受容体α鎖エンドドメイン;もしくは
(iii)共通γ鎖受容体エンドドメイン
を含み得るか、または
(i)IL-2受容体β鎖エンドドメイン
(ii)IL-7受容体α鎖エンドドメイン;もしくは
(iii)共通γ鎖受容体エンドドメイン
からなり得る。
リガンド結合エキソドメイン;および
キメラ受容体のサイトカイン受容体エンドドメインに相補的なサイトカイン受容体エンドドメインを含むエンドドメイン
を含む第2の受容体も含み得、その第2の受容体は、細胞内T細胞シグナル伝達ドメインを欠く。
AgB1-スペーサー1-TM1-エンド1-coexpr-AbB2-スペーサー2-TM2-エンド2
(ここで、
AgB1は、第1のキメラ受容体の抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、第1のキメラ受容体のスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、第1のキメラ受容体の膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
エンド1は、第1のキメラ受容体のエンドドメインをコードする核酸配列であり;
coexprは、両キメラ受容体の共発現を可能にする核酸配列であり、
AgB2は、第2のキメラ受容体の抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー2は、第2のキメラ受容体のスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM2は、第2のキメラ受容体の膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
エンド2は、第2のキメラ受容体のエンドドメインをコードする核酸配列である)
を有し得る。
AgB1-スペーサー1-TM1-エンド1-coexpr-ドメイン2-エンド2
(ここで、
AgB1は、キメラ受容体の抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、キメラ受容体のスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、キメラ受容体の膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
エンド1は、キメラ受容体のエンドドメインをコードする核酸配列であり;
coexprは、キメラ受容体と細胞内融合タンパク質の両方の共発現を可能にする核酸配列であり、
ドメイン2は、細胞内融合タンパク質の第2のドメインをコードする核酸配列であり;
エンド2は、細胞内融合タンパク質のサイトカイン受容体エンドドメインをコードする核酸配列である)
を有し得る。
SH2ドメインをコードする核酸配列である「ZAP70」であり得る。
AgB1-スペーサー1-TM1-エンド1-coexpr-TM2-エンド2
(ここで、
AgB1は、キメラ受容体の抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、キメラ受容体のスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、キメラ受容体の膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
エンド1は、キメラ受容体のエンドドメインをコードする核酸配列であり;
coexprは、キメラ受容体と膜貫通タンパク質の両方の共発現を可能にする核酸配列であり、
TM2は、膜貫通ドメインの膜貫通局在化配列をコードする核酸配列であり、
エンド2は、膜貫通タンパク質(tranmembrane protein)のサイトカイン受容体エンドドメインをコードする核酸配列である)
を有し得る。
i)本発明の第1の態様において定義されたような第1のキメラ受容体をコードする核酸配列を含むベクター;および
ii)本発明の第1の態様において定義されたような第2のキメラ受容体をコードする核酸配列を含むベクター
を含むキットが提供される。
ii)第2の受容体または上で定義されたような細胞内融合タンパク質をコードする核酸配列を含むベクター
を含むキットも提供される。
ii)上で定義されたような膜貫通タンパク質をコードする核酸配列を含むベクター
を含むキットも提供される。
(i)被験体からの細胞含有試料の単離;
(ii)本発明の第4の態様に記載の核酸配列;本発明の第5の態様に記載の核酸構築物;本発明の第6の態様に記載のベクター;または本発明の第7の態様に記載のベクターのキットでのその細胞の形質導入またはトランスフェクション;および
(iii)被験体に(ii)からの細胞を投与すること
を含み得る。
キメラ受容体(CR)
キメラ受容体(CR)は、サイトカイン受容体エンドドメインおよび異種リガンド結合エキソドメインを含む分子である。キメラ受容体のエンドドメインは、細胞内T細胞シグナル伝達ドメインも含み得る。
(i)リガンド結合エキソドメイン;
(ii)任意選択のスペーサー;
(iii)膜貫通ドメイン;
(iv)サイトカイン受容体エンドドメイン;および
(v)細胞内T細胞シグナル伝達ドメイン
を含み得る。
サイトカイン受容体およびシグナル伝達
(i)JAK-STAT経路
(ii)MAPキナーゼ経路;および
(iii)ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)経路。
サイトカイン受容体エンドドメイン
(i)インターロイキン受容体(例えば、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、IL13、IL-15、IL-21、IL-23およびIL-27に対する受容体);
(ii)コロニー刺激因子受容体(例えば、エリトロポイエチン、GM-CSFおよびG-CSFに対する受容体);ならびに
(iii)ホルモン受容体/神経ペプチド受容体(例えば、ホルモン受容体およびプロラクチン受容体)
を含む。
IL-2
IL-7
(i)エキソドメイン;
(ii)膜貫通ドメイン;
(iii)サイトカイン受容体エンドドメイン;および
(v)細胞内T細胞シグナル伝達ドメイン
を含む単量体であり得る。
二重キメラ受容体システム
ZAP70キメラ受容体システム
ZAP70アミノ酸配列(配列番号22)
膜貫通タンパク質
スペーサー
膜貫通ドメイン
配列番号7-ヒト共通ガンマ鎖に由来する膜貫通:
リガンド
腫瘍分泌因子
細胞表面抗原
CRエンドドメイン
配列番号12-CD3 Zエンドドメイン
核酸
AgB-スペーサー-TM-エンド
(ここで、
AgB1は、CRの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、CRのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、CRの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
エンド1は、CRのエンドドメインをコードする核酸配列である)
を有し得る。
核酸構築物
AgB1-スペーサー1-TM1-エンド1-coexpr-AbB2-スペーサー2-TM2-エンド2
(ここで、
AgB1は、第1のキメラ受容体の抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、第1のキメラ受容体のスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、第1のキメラ受容体の膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
エンド1は、第1のキメラ受容体のエンドドメインをコードする核酸配列であり;
coexprは、両キメラ受容体の共発現を可能にする核酸配列であり、
AgB2は、第2のキメラ受容体の抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー2は、第2のキメラ受容体のスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM2は、第2のキメラ受容体の膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
エンド2は、第2のキメラ受容体のエンドドメインをコードする核酸配列である)
を有し得る。
AgB1-スペーサー1-TM1-エンド1-coexpr-ドメイン2-エンド2
(ここで、
AgB1は、キメラ受容体の抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、キメラ受容体のスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、キメラ受容体の膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
エンド1は、キメラ受容体のエンドドメインをコードする核酸配列であり;
coexprは、キメラ受容体と細胞内融合タンパク質の両方の共発現を可能にする核酸配列であり、
ドメイン2は、細胞内融合タンパク質の第2のドメインをコードする核酸配列であり;
エンド2は、細胞内融合タンパク質のサイトカイン受容体エンドドメインをコードする核酸配列である)
を有し得る。
AgB1-スペーサー1-TM1-エンド1-coexpr-TM2-エンド2
(ここで、
AgB1は、キメラ受容体の抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、キメラ受容体のスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、キメラ受容体の膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
エンド1は、キメラ受容体のエンドドメインをコードする核酸配列であり;
coexprは、キメラ受容体と膜貫通タンパク質の両方の共発現を可能にする核酸配列であり、
TM2は、膜貫通ドメインの膜局在化ドメインをコードする核酸配列であり、
エンド2は、膜貫通タンパク質のサイトカイン受容体エンドドメインをコードする核酸配列である)
を有し得る。
sppの中の反復配列および細菌の配列(上記のようなDonnellyら(2001))において見られる。切断部位は、これらの2A様配列のうちの1つ、例えば:
を含み得る。
ベクター
細胞
(i)被験体または上に列挙された他の起源からのTまたはNK細胞含有試料の単離;および
(ii)CRをコードする1つまたはそれより多い核酸配列によるTまたはNK細胞の形質導入またはトランスフェクション
によって作製され得る。
本発明はまた、本発明による複数の細胞を含む医薬組成物に関する。
本発明は、疾患を処置および/または予防するための方法を提供し、その方法は、本発明の細胞(例えば、上に記載されたような医薬組成物中の本発明の細胞)を被験体に投与する工程を含む。
(i)TまたはNK細胞含有試料を単離する工程;
(ii)そのような細胞に、本発明によって提供される核酸配列もしくはベクターを形質導入するか、またはそのような細胞を、本発明によって提供される核酸配列もしくはベクターでトランスフェクトする工程;
(iii)被験体に(ii)からの細胞を投与する工程
を含み得る。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
リガンド結合エキソドメイン;ならびに
(i)サイトカイン受容体エンドドメイン;および
(ii)細胞内T細胞シグナル伝達ドメイン
を含むエンドドメイン
を含む、キメラ受容体。
(項目2)
前記リガンド結合エキソドメインが、重鎖可変ドメイン(VH)および/または軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、項目1に記載のキメラ受容体。
(項目3)
前記サイトカイン受容体エンドドメインが、I型サイトカイン受容体エンドドメインα鎖、β鎖もしくはγ鎖を含むか、またはI型サイトカイン受容体エンドドメインα鎖、β鎖もしくはγ鎖からなる、前述のいずれかの項目に記載のキメラ受容体。
(項目4)
前記サイトカイン受容体エンドドメインが、
(i)IL-2受容体β鎖エンドドメイン
(ii)IL-7受容体α鎖エンドドメイン;もしくは
(iii)共通γ鎖受容体エンドドメイン
を含むか、または
(i)IL-2受容体β鎖エンドドメイン
(ii)IL-7受容体α鎖エンドドメイン;もしくは
(iii)共通γ鎖受容体エンドドメイン
からなる、項目3に記載のキメラ受容体。
(項目5)
前記細胞内T細胞シグナル伝達ドメインが、以下:CD3ゼータエンドドメイン、CD28エンドドメイン、OX40エンドドメイン、4-1BBエンドドメイン、CD2エンドドメイン、CD27エンドドメイン、ICOSエンドドメイン、CD40エンドドメインのうちの1つまたはそれより多くを含む、前述のいずれかの項目に記載のキメラ受容体。
(項目6)
前記細胞内T細胞シグナル伝達ドメイン(複数可)および前記サイトカイン受容体エンドドメインの配置は、前記受容体が、細胞の表面に発現されるとき、前記細胞内T細胞シグナル伝達ドメイン(複数可)が、膜の遠位に位置し、前記サイトカイン受容体エンドドメインが、細胞内の細胞表面上の膜の近位に位置するような配置である、前述のいずれかの項目に記載のキメラ受容体。
(項目7)
項目1~6のいずれかに記載の第1および第2のキメラ受容体を含む、キメラ受容体システムであって、
ここで、前記第1のキメラ受容体は、第1のサイトカイン受容体エンドドメインを含み、前記第2のキメラ受容体は、第2のサイトカイン受容体エンドドメインを含み、
前記第1のサイトカイン受容体エンドドメインは、前記第2のサイトカイン受容体エンドドメインに相補的である、キメラ受容体システム。
(項目8)
前記第1のキメラ受容体および前記第2のキメラ受容体が、同じ抗原の異なるエピトープに結合する、項目7に記載のキメラ受容体システム。
(項目9)
前記第1のキメラ受容体および前記第2のキメラ受容体が、同じ抗原の同じエピトープに結合する、項目7に記載のキメラ受容体システム。
(項目10)
前記第1のキメラ受容体のリガンド結合ドメインおよび前記第2のキメラ受容体のリガンド結合ドメインが、一体となってリガンド結合ができるように、それらが、相補的なリガンド結合ドメインを有する、項目7に記載のキメラ受容体システム。
(項目11)
前記第1および第2のサイトカインエンドドメインが会合して、細胞シグナル伝達をもたらす、項目7~10のいずれかに記載のキメラ受容体システム。
(項目12)
前記第1のキメラ受容体および前記第2のキメラ受容体が、前記抗原に結合したとき、1型サイトカイン受容体エンドドメインα鎖/β鎖およびγ鎖を介したサイトカインシグナル伝達が生じるように、前記第1のサイトカイン受容体エンドドメインが、1型サイトカイン受容体エンドドメインα鎖またはβ鎖であり、前記第2のサイトカイン受容体エンドドメインが、1型サイトカイン受容体エンドドメインγ鎖である、項目11に記載のキメラ受容体システム。
(項目13)
前記第1のキメラ受容体が、CD3ゼータエンドドメインを含み、前記第2のキメラ受容体が、CD28エンドドメイン、OX40エンドドメインおよび4-1BBエンドドメインから選択される1つまたはそれより多い共刺激ドメインを含む、項目7~12のいずれかに記載のキメラ受容体システム。
(項目14)
前記第1のキメラ受容体と前記第2のキメラ受容体の両方が、CD3ゼータエンドドメインを含む、項目7~12のいずれかに記載のキメラ受容体システム。
(項目15)
項目1~6のいずれかに記載のキメラ受容体および細胞内融合タンパク質を含む、キメラ受容体システムであって、
ここで、前記キメラ受容体は、第1のサイトカイン受容体エンドドメインを含み、前記細胞内融合タンパク質は、第2のサイトカイン受容体エンドドメインを含み、
前記第1のサイトカイン受容体エンドドメインは、前記第2のサイトカイン受容体エンドドメインに相補的である、キメラ受容体システム。
(項目16)
前記キメラ受容体が、I型サイトカイン受容体エンドドメインα鎖またはβ鎖を含み、前記細胞内融合タンパク質が、I型サイトカイン受容体エンドドメインγ鎖を含む、項目15に記載のキメラ受容体システム。
(項目17)
前記キメラ受容体が、I型サイトカイン受容体エンドドメインγ鎖を含み、前記細胞内融合タンパク質が、I型サイトカイン受容体エンドドメインα鎖またはβ鎖を含む、項目15に記載のキメラ受容体システム。
(項目18)
前記キメラ受容体が、CD3ゼータエンドドメインを含み、前記細胞内融合タンパク質が、細胞内シグナル伝達ドメインを欠く、項目15または16に記載のキメラ受容体システム。
(項目19)
前記細胞内融合タンパク質が、ZAP70 SH2ドメインを含む、項目15~18のいずれかに記載のキメラ受容体システム。
(項目20)
項目1~6のいずれかに記載のキメラ受容体および膜貫通タンパク質を含む、キメラ受容体システムであって、
ここで、前記キメラ受容体は、第1のサイトカイン受容体エンドドメインを含み、前記膜貫通タンパク質は、第2のサイトカイン受容体エンドドメインを含み、
ここで、前記第1のサイトカイン受容体エンドドメインは、前記第2のサイトカイン受容体エンドドメインに相補的である、キメラ受容体システム。
(項目21)
前記キメラ受容体が、I型サイトカイン受容体エンドドメインα鎖またはβ鎖を含み、前記膜貫通タンパク質が、I型サイトカイン受容体エンドドメインγ鎖を含む、項目20に記載のキメラ受容体システム。
(項目22)
前記キメラ受容体が、I型サイトカイン受容体エンドドメインγ鎖を含み、前記膜貫通タンパク質が、I型サイトカイン受容体エンドドメインα鎖またはβ鎖を含む、項目20に記載のキメラ受容体システム。
(項目23)
前記キメラ受容体が、CD3ゼータエンドドメインを含み、前記膜貫通タンパク質が、細胞内シグナル伝達ドメインおよびリガンド結合エキソドメインを欠く、項目20または21に記載のキメラ受容体システム。
(項目24)
項目1~6のいずれかに記載のキメラ受容体または項目7~23のいずれかに記載のキメラ受容体システムを含む、細胞。
(項目25)
項目1~6のいずれかに記載のキメラ受容体をコードする、核酸配列。
(項目26)
項目7~23のいずれかに記載のキメラ受容体システムをコードする、核酸構築物。
(項目27)
第1のキメラ受容体をコードする第1の核酸配列および第2のキメラ受容体をコードする第2の核酸配列を含む、項目26に記載の核酸構築物であって、前記核酸構築物は、以下の構造:
AgB1-スペーサー1-TM1-エンド1-coexpr-AbB2-スペーサー2-TM2-エンド2
(ここで、
AgB1は、前記第1のキメラ受容体の抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;スペーサー1は、前記第1のキメラ受容体のスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、前記第1のキメラ受容体の膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
エンド1は、前記第1のキメラ受容体のエンドドメインをコードする核酸配列であり;
coexprは、両キメラ受容体の共発現を可能にする核酸配列であり、
AgB2は、前記第2のキメラ受容体の抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;スペーサー2は、前記第2のキメラ受容体のスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM2は、前記第2のキメラ受容体の膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
エンド2は、前記第2のキメラ受容体のエンドドメインをコードする核酸配列である)
を有する、核酸構築物。
(項目28)
エンド1が、サイトカイン受容体エンドドメインの第1の鎖をコードする核酸配列および第1の細胞内T細胞シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列を含み;エンド2が、サイトカイン受容体エンドドメインの第2の鎖をコードする核酸配列および第2の細胞内T細胞シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列を含む、項目27に記載の核酸構築物。
(項目29)
coexprが、自己切断性ペプチドを含む配列をコードする、項目27または28に記載の核酸構築物。
(項目30)
相同組換えを回避するために、代替的コドンが、同一または類似のアミノ酸配列をコードする配列の領域において使用される、項目27~29のいずれかに記載の核酸構築物。(項目31)
キメラ受容体をコードする第1の核酸配列および細胞内融合タンパク質をコードする第2の核酸配列を含む、項目26に記載の核酸構築物であって、前記核酸構築物は、以下の構造:
AgB1-スペーサー1-TM1-エンド1-coexpr-ドメイン2-エンド2
(ここで、
AgB1は、前記キメラ受容体の抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、前記キメラ受容体のスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、前記キメラ受容体の膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
エンド1は、前記キメラ受容体のエンドドメインをコードする核酸配列であり;
coexprは、前記キメラ受容体と前記細胞内融合タンパク質の両方の共発現を可能にする核酸配列であり;
ドメイン2は、前記細胞内融合タンパク質に対する第2のドメインをコードする核酸配列であり;
エンド2は、前記細胞内融合タンパク質のサイトカイン受容体エンドドメインをコードする核酸配列である)
を有する、核酸構築物。
(項目32)
ドメイン2が、ZAP70 SH2ドメインをコードする核酸配列である、項目31に記載の核酸構築物。
(項目33)
キメラ受容体をコードする第1の核酸配列および膜貫通タンパク質をコードする第2の核酸配列を含む、項目26に記載の核酸構築物であって、前記核酸構築物は、以下の構造:
AgB1-スペーサー1-TM1-エンド1-coexpr-TM2-エンド2
(ここで、
AgB1は、前記キメラ受容体の抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、前記キメラ受容体のスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、前記キメラ受容体の膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
エンド1は、前記キメラ受容体のエンドドメインをコードする核酸配列であり;
coexprは、前記キメラ受容体と前記膜貫通タンパク質の両方の共発現を可能にする核酸配列であり、
TM2は、前記膜貫通ドメインの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり、
エンド2は、前記膜貫通タンパク質のサイトカイン受容体エンドドメインをコードする核酸配列である)
を有する、核酸構築物。
(項目34)
項目25に記載の核酸配列または項目26~33のいずれかに記載の核酸構築物を含む、ベクター。
(項目35)
項目34に記載のレトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターまたはトランスポゾン。
(項目36)
i)項目1~6のいずれかにおいて定義されたような第1のキメラ受容体をコードする核酸配列を含むベクター;および
ii)項目1~6のいずれかにおいて定義されたような第2のキメラ受容体をコードする核酸配列を含むベクター
を含む、キット。
(項目37)
i)項目1~6のいずれかにおいて定義されたようなキメラ受容体をコードする核酸配列を含むベクター;および
ii)項目15~19のいずれかにおいて定義されたような細胞内融合タンパク質をコードする核酸配列を含むベクター
を含む、キット。
(項目38)
i)項目1~6のいずれかにおいて定義されたようなキメラ受容体をコードする核酸配列を含むベクター;および
ii)項目20~23のいずれかにおいて定義されたような膜貫通タンパク質をコードする核酸配列を含むベクター
を含む、キット。
(項目39)
項目24に記載の細胞を作製するための方法であって、前記方法は、項目25に記載の核酸配列;項目26~33のいずれかに記載の核酸構築物;項目34もしくは35に記載のベクター;または項目36~38のいずれかに記載のベクターのキットを細胞に導入する工程を含む、方法。
(項目40)
前記細胞が、被験体から単離された試料由来である、項目39に記載の方法。
(項目41)
項目24に記載の複数の細胞を含む、薬学的組成物。
(項目42)
項目41に記載の薬学的組成物を被験体に投与する工程を含む、疾患を処置および/または予防するための方法。
(項目43)
以下の工程:
(i)被験体からの細胞含有試料の単離;
(ii)項目25に記載の核酸配列;項目26~33のいずれかに記載の核酸構築物;項目34もしくは35に記載のベクター;または項目36~38のいずれかに記載のベクターのキットでの前記細胞の形質導入またはトランスフェクション;および
(iii)前記被験体に(ii)からの前記細胞を投与すること
を含む、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記試料が、T細胞含有試料である、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記疾患が、がんである、項目42~44のいずれかに記載の方法。
(項目46)
疾患の処置および/または予防において使用するための、項目41に記載の薬学的組成物。
(項目47)
疾患を処置および/または予防するための医薬の製造における項目24に記載の細胞の使用。
T細胞に、標準的なCARまたはサイトカインシグナルを伝達するCARをコードするレトロウイルスベクターを形質導入する。形質導入されていないおよび形質導入されたT細胞を、CR同族標的を発現している標的細胞でチャレンジする。標的抗原に応答したサイトカイン経路の活性化は、細胞内抗体染色およびフローサイトメトリーを利用して、PI3キナーゼ、MAPキナーゼおよびJAK-STAT経路における公知のメディエーターのリン酸化のレベルを計測することによって、直接検出され得る。サイトカインシグナル伝達は、T細胞の増殖、アポトーシスおよび表現型をフローサイトメトリーによって計測することによって、間接的に測定され得る。
実施例2-標的抗原の異なるエピトープに対する抗原結合ドメインを有する「第4世代」CARシステムの作製
実施例3-第4世代CARシステムは、サイトカイン受容体エンドドメインを欠く等価なCARシステムよりも高い増殖/生存を示す
実施例4-第4世代CARシステムは、CD3ゼータエンドドメインを欠く等価なCARシステムよりも高い標的細胞の死滅およびIFNgの放出を示す
実施例5-標的抗原の同じエピトープに対する抗原結合ドメインを有する第4世代CARシステムの作製
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- 本明細書に記載の発明。
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