JP2022051448A - 細胞分析方法及び細胞分析装置 - Google Patents
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Abstract
Description
本実施形態は、人工知能アルゴリズムによって細胞を分析する細胞分析装置において、細胞測定装置によって測定された細胞に関するデータを取得し、前記データを分析して、前記細胞の各々について細胞種別に関する情報を生成し、前記情報を前記細胞測定装置に送信する、ことを含む分析方法に関する。
次に、図2、図3~図5に示す例を用いて訓練データ75の生成方法及び波形データの分析方法を説明する。
図2は、本分析方法において用いられる波形データを説明するための模式図である。図2(a)に示すように、細胞Cを含む検体をフローセルFCに流し、フローセルFCを流れる細胞Cに光を照射すると、光の進行方向に対して前方に前方散乱光FSCが生じる。同様に、光の進行方向に対して側方に側方散乱光SSCと側方蛍光SFLが生じる。前方散乱光は、第1受光部D1によって受光され、受光量に応じた信号が出力される。側方散乱光は、第2受光部D2によって受光され、受光量に応じた信号が出力される。側方蛍光は、第3受光部D3によって受光され、受光量に応じた信号が出力される。これにより、受光部D1~D3から、時間経過に伴う信号の変化を表すアナログ信号が出力される。前方散乱光に対応するアナログ信号を「前方散乱光信号」、側方散乱光に対応するアナログ信号を「側方散乱光信号」、側方蛍光に対応するアナログ信号を「蛍光信号」という。各アナログ信号の1つのパルスが一つの細胞に対応する。
図3は、細胞の種別を判定するための深層学習アルゴリズムを訓練するために使用される訓練データの生成方法の一例を示す模式図である。訓練データ75は、検体をフローサイトメータによって測定し、検体に含まれる細胞について得られた前方散乱光(FSC)のアナログ信号70a、側方散乱光(SSC)のアナログ信号70b、及び側方蛍光(SFL)のアナログ信号70cに基づいて生成される波形データである。波形データの取得方法は、上述のとおりである。
図3を例として、ニューラルネットワークの訓練の概要を説明する。ニューラルネットワーク50は、畳み込み層を有する畳み込みニューラルネットワークであることが好ましい。ニューラルネットワーク50における入力層50aのノード数は、入力される訓練データ75の波形データに含まれる配列の要素数に対応している。配列の要素数は、1つの細胞に対応する前方散乱光、側方散乱光、側方蛍光の波形データ72a、72b、72cの要素数の総和に等しい。図3の例では、波形データ72a、72b、72cのそれぞれが1024個の要素を含んでいるため、入力層50aのノード数は、1024×3=3072個となる。波形データ72a、72b、72cは、ニューラルネットワーク50の入力層50aに入力される。訓練データ75の各波形データのラベル値77は、ニューラルネットワークの出力層50bに入力され、ニューラルネットワーク50を訓練する。図3の符号50cは、中間層を示す。
図5に分析対象である細胞の波形データを分析する方法の例を示す。波形データの分析方法では、分析対象の細胞からフローサイトメータによって取得した前方散乱光のアナログ信号80a、側方散乱光のアナログ信号80b、及び側方蛍光のアナログ信号80cから、上述の方法によって得られる波形データからなる分析データ85が生成される。
(構成例1)
図6および図7を参照して、細胞分析装置および細胞測定装置の構成を説明する。図6は、血液中の血球を測定する細胞測定装置4000を細胞分析装置1に接続した例を示す。図7は、尿中有形成分を測定する細胞測定装置4000’を細胞分析装置1に接続した例を示す。本実施形態の波形データは、第1の細胞測定装置4000又は第2の細胞測定装置4000’において取得され得る。図6に示す細胞測定装置4000は、測定ユニット400と、測定ユニット400における試料の測定条件の設定や測定を制御したり、測定結果を分析するための処理ユニット300を備える。図7に示す細胞測定装置4000’は、測定ユニット500と、測定ユニット500における試料の測定条件の設定や測定を制御したり、測定結果を分析するための処理ユニット300を備える。測定ユニット400、500と処理ユニット300は相互に通信可能に有線、又は無線で接続されうる。測定ユニット400、500の構成例は以下の例示に限定されて解釈されるものではない。
図8は、細胞分析装置1および細胞測定装置4000、4000’の他の構成例を示す。細胞分析装置1は、例えば、細胞測定装置4000、4000’が設置される検査関連施設2とは異なる場所に設置される。細胞分析装置1は、例えば、細胞分析装置1の管理及び運営を行うデータセンタ5に設置される。細胞分析装置1は、例えば、クラウド型のサーバで構成される。例えば、データセンタ5内に設置された1又は複数のサーバが、細胞分析装置1として構成される。細胞分析装置1と、検査関連施設2に設置された細胞測定装置4000、4000’は、例えば、インターネット6を介して通信可能である。細胞分析装置1は、測定ユニット400、測定ユニット500、又は処理ユニット300からインターネット6を介して送信された波形データを分析し、波形データに対応する細胞の種別を判定する。細胞分析装置1は、訓練データに基づく学習により、波形データを分析するアルゴリズムを更新してもよい。細胞分析装置1は、測定ユニット400、測定ユニット500、又は処理ユニット300から取得した波形データに基づき、訓練データを生成する。細胞分析装置1は、波形データをインターネット6を介して取得してもよいし、記録媒体を介して取得してもよい。記録媒体は、例えば、DVD-ROMやUSBメモリ等の、コンピュータ読み取り可能であって非一時的な有形の記録媒体である。
図9は、細胞分析装置1および細胞測定装置4000、4000’の他の構成例を示す。図9に示す検査関連施設2は、図6又は図7に示す検査関連施設2と同様の構成である。図9に示す検査関連施設2では、細胞分析装置1と細胞測定装置4000、4000’とは、例えば、イントラネットワーク3又はUSB等のインタフェースを介して接続されている。図9に示す例において、検査関連施設2に設置された細胞分析装置1は、例えば、細胞測定装置4000、4000’から取得した波形データを分析し、波形データに対応する細胞が属する細胞種別を判定する。一方、データセンタ5に設置された細胞分析装置1は、例えば、訓練データに基づく学習により、波形データを分析するアルゴリズムを更新する。つまり、図9に示す例では、検査関連施設2の細胞分析装置1と、データセンタ5の細胞分析装置1とは、役割を分担している。
(測定ユニットの構成)
測定ユニット400が血液試料の細胞を検出するためのフローサイトメータであるFCM検出部を備える血液分析装置、より具体的には血球計数装置である場合の構成例を説明する。
デジタル値演算部483は、A/D変換部482から出力されたデジタル信号に対して所定の演算処理を行う。所定の演算処理として、例えば、前方散乱光が所定の閾値に達してから、前方散乱光の信号強度、側方散乱光の信号強度、側方蛍光の信号強度の取得を開始し、所定時間後に取得を終了するまでの間、1つの訓練対象の細胞について一定の間隔で複数の時点で各波形データを取得する処理、波形データのピーク値を抽出する処理などが含まれるが、これらに限られない。A/D変換部482にて得られるデジタル信号から波形データを取得する演算処理は、A/D変換部482が実行してもよい。
図14は、細胞分析装置1のブロック図を示す。細胞分析装置1は処理部10を備える。処理部10は、例えば、プロセッサ11、並列処理プロセッサ12、記憶部13、RAM14、インタフェース部16、インタフェース部17を備える。プロセッサ11、並列処理プロセッサ12、記憶部13、RAM14、インタフェース部16、インタフェース部17は、バス15を介して互いに電気的に接続される。バス15は、例えば、数百MB/s以上のデータ転送速度を有する伝送路である。バス15は、1GB/s以上のデータ転送速度を有する伝送路であってもよい。バス15は、例えば、PCI-ExpressやPCI-X規格に基づいてデータ転送を行う。
式1において、xの添え字は、波形データの行番号及び列番号を示す変数である。hの添え字は、フィルタの行番号及び列番号を示す変数である。図23に示す例の場合、波形データは一次元の行列データであり、フィルタは、1行3列の行列データであるから、L=1、M=3、p=0、q=0,1,2、i=0、j=0,1,…n-1である。
図24~図26を参照し、細胞分析装置4000による検体の分析動作を説明する。
第2の細胞測定装置4000’の構成例として、測定ユニット500が尿試料又は体液試料を測定するためのフローサイトメータである尿中有形成分分析装置または体液分析装置である場合のブロック図の例を示す。
図29は、図27にて示した試料調製部502及び光学検出部505の概略機能構成を示す図である。図27及び図29に示した検体分配部501は、吸引管517とシリンジポンプとを備える。検体分配部501は、検体(尿又は体液)00bを、吸引管517を介して吸引し、試料調製部502へ分注する。試料調製部502は、反応槽512uと反応槽512bとを備えている。検体分配部501は、反応槽512u及び反応槽512bのそれぞれに定量された測定試料を分配する。
(深層学習処理)
図30は、深層学習を行う細胞分析装置1の機能ブロックの例を示す。図30を参照すると、本実施形態に係る細胞分析装置1の処理部10は、訓練データ生成部101と、訓練データ入力部102と、アルゴリズム更新部103とを備える。これらの機能ブロックは、コンピュータに深層学習処理を実行させるプログラムを、処理部10の記憶部13にインストールし、このプログラムをプロセッサ11及び並列処理プロセッサ12が実行することにより実現される。訓練データデータベース(DB)104と、アルゴリズムデータベース(DB)105とは、処理部10の記憶部13又はRAM14に記録される。
上述したように、本実施形態において、畳み込みニューラルネットワークを用いる。図32(a)にニューラルネットワーク50の構造を例示する。ニューラルネットワーク50は、入力層50aと、出力層50bと、入力層50a及び出力層50bの間の中間層50cとを備え、中間層50cが複数の層で構成されている。中間層50cを構成する層の数は、例えば5層以上、好ましくは50層以上、より好ましくは100層以上とすることができる。
図32(b)は、各ノードにおける演算を示す模式図である。各ノード89では、複数の入力を受け取り、1つの出力(z)を計算する。図32(b)に示す例の場合、ノード89は4つの入力を受け取る。ノード89が受け取る総入力(u)は、例として以下の(式2)で表される。ここで、本実施形態においては、訓練データ75及び分析データ85として一次元の行数列データを用いるため、演算式の変数が二次元の行列データに対応する場合には、変数を一次元の行列データに対応するように変換する処理を行う。
各入力には、それぞれ異なる重みが掛けられる。(式2)中、bはバイアスと呼ばれる値である。ノードの出力(z)は、(式2)で表される総入力(u)に対する所定の関数fの出力となり、以下の(式3)で表される。関数fは活性化関数と呼ばれる。
図32(c)は、ノード間の演算を示す模式図である。ニューラルネットワーク50では、(式2)で表される、各ノード89の総入力(u)に対して、(式3)で表される結果(z)を出力するノードが層状に並べられている。前の層のノードの出力が、次の層のノードの入力となる。図32(c)に示す例では、図中左側の層のノード89aの出力が、図中右側の層のノード89bの入力となる。各ノード89bは、それぞれ、ノード89aからの出力を受け取る。各ノード89aと各ノード89bとの間の各結合には、異なる重みが掛けられる。複数のノード89aのそれぞれの出力をx1~x4とすると、3つのノード89bのそれぞれに対する入力は、以下の(式4-1)~(式4-3)で表される。
これら(式4-1)~(式4-3)を一般化すると、(式4-4)となる。ここで、i=1、・・・I、j=1、・・・Jである(Iは入力総数、Jは総出力数)。
(式4-4)を活性化関数に適用すると出力が得られる。出力は以下の(式5)で表される。
(活性化関数)
実施形態に係る細胞種別の分析方法では、活性化関数として、正規化線形関数(rectified linear unit function)を用いる。正規化線形関数は以下の(式6)で表される。
(式6)は、z=uの線形関数のうち、u<0の部分をu=0とする関数である。図32(c)に示す例では、j=1のノードの出力は、(式6)により、以下の式で表される。
(ニューラルネットワークの学習)
ニューラルネットワークを用いて表現される関数をy(x:w)とおくと、関数y(x:w)は、ニューラルネットワークのパラメータwを変化させると変化する。入力xに対してニューラルネットワークがより好適なパラメータwを選択するように、関数y(x:w)を調整することを、ニューラルネットワークの学習と呼ぶ。ニューラルネットワークを用いて表現される関数の入力と出力との組が複数与えられているとする。ある入力xに対する望ましい出力をdとすると、入出力の組は、{(x1、d1)、(x2、d2)、・・・、(xn、dn)}と与えられる。(x、d)で表される各組の集合を、訓練データと呼ぶ。具体的には、図3に示す、波形データ(前方散乱光波形データ、側方散乱光波形データ、蛍光波形データ)の集合が、図3に示す訓練データである。
を測る尺度である。誤差関数は損失関数(loss function)とも呼ばれる。実施形態に係る細胞種別の分析方法において用いる誤差関数E(w)は、以下の(式7)で表される。(式7)は交差エントロピー(cross entropy)と呼ばれる。
(式7)の交差エントロピーの算出方法を説明する。実施形態に係る細胞種別の分析方法において用いるニューラルネットワーク50の出力層50bでは、すなわちニューラルネットワークの最終層では、入力xを内容に応じて有限個のクラスに分類するための活性化関数を用いる。活性化関数はソフトマックス関数(softmax function)と呼ばれ、以下の(式8)で表される。なお、出力層50bには、クラス数kと同数のノードが並べられているとする。出力層Lの各ノードk(k=1、・・・、K)の総入力uは、前層L-1の出力から、uk(L)で与えられるとする。これにより、出力層のk番目のノードの出力は以下の(式8)で表される。
(式8)がソフトマックス関数である。(式8)で決まる出力y1、・・・、yKの総和は常に1となる。
ニューラルネットワークの学習では、ニューラルネットワークで表される関数を、各クラスの事後確率(posterior probability)のモデルとみなし、そのような確率モデルの下で、訓練データに対する重みwの尤度(likelihood)を評価し、尤度を最大化するような重みwを選択する。
訓練データ{(xn、dn)}(n=1、・・・、N)に対する重みwの尤度L(w)は、以下の(式11)で表される。尤度L(w)の対数をとり符号を反転すると、(式7)の誤差関数が導出される。
学習は、訓練データを基に計算される誤差関数E(w)を、ニューラルネットワークのパラメータwについて最小化することを意味する。実施形態に係る細胞種別の分析方法では、誤差関数E(w)は(式7)で表される。
勾配降下法では、現在のパラメータwの値を負の勾配方向(すなわち-∇E)に移動させる処理を何度も繰り返す。現在の重みをw(t)とし、移動後の重みをw(t+1)とすると、勾配降下法による演算は、以下の(式13)で表される。値tは、パラメータwを移動させた回数を意味する。
記号
は、パラメータwの更新量の大きさを決める定数であり、学習係数と呼ばれる。(式13)で表される演算を繰り返すことにより、値tの増加に伴って誤差関数E(w(t))が減少し、パラメータwは極小点に到達する。
健常血液試料として健常人から採血した血液を測定し、非健常血液試料としてXN CHECK Lv2(ストレック社のコントロール血液(固定などの処理が行われている))をSysmex XN-1000でそれぞれ測定した。蛍光染色試薬にはシスメックス株式会社製のフルオロセルWDFを用いた。また溶血剤にはシスメックス株式会社製のライザセルWDFを用いた。それぞれの生体試料に含まれる細胞毎に、前方散乱光の測定開始から10ナノ秒間隔で前方散乱光、側方散乱光、及び側方蛍光の波形データを1024ポイントについて取得した。健常血液試料に関しては、8名の健常者から採血した血液中の細胞の波形データをデジタルデータとしてプールした。それぞれの細胞の波形データに対して好中球(NEUT)、リンパ球(LYMPH)、単球(MONO)、好酸球(EO)、好塩基球(BASO)、幼若顆粒球(IG)の分類を手動にて実施し、それぞれの波形データに細胞種別のアノテーション(ラベル付け)を付した。前方散乱光の信号強度が閾値を超えた時点を測定開始時点とし、前方散乱光、側方散乱光、側方蛍光の波形データの取得時点を同期させ、訓練データを生成した。またコントロール血液についてもコントロール血液由来細胞(CONT)とアノテーションを行った。深層学習アルゴリズムに訓練データを入力し、学習させた。
細胞測定装置として画像分析装置を用いた実施形態を説明する。画像分析装置である細胞測定装置4000''は、撮像された画像データを分析することにより、撮像された細胞の細胞種別を推定する。
集光レンズ730~733は、光源720~723から出射された波長λ11~λ14の光をそれぞれ集光する。ダイクロイックミラー740は、波長λ11の光を透過させ、波長λ12の光を屈折させる。ダイクロイックミラー741は、波長λ11及びλ12の光を透過させ、波長λ13の光を屈折させる。こうして、波長λ11~λ14の光が、フローセル710の流路711を流れる試料701に照射される。なお、測定ユニット700が備える半導体レーザ光源の数は1以上であれば制限されない。半導体レーザ光源の数は、例えば、1、2、3、4、5又は6の中から選択することができる。
[5.撮像装置を用いた分析システム]
細胞測定装置として撮像装置を用いた実施形態を説明する。撮像装置である細胞測定装置4000'''は、撮像された画像データを分析することにより、撮像された細胞の細胞種別を推定する。
以下、本実施形態における訓練データの生成例を説明する。
図38を例として、ニューラルネットワークの訓練の概要を説明する。ニューラルネットワーク50は、畳み込みニューラルネットワークであることが好ましい。ニューラルネットワーク50における入力層50aのノード数は、入力される訓練データ75の画素数と画像に含まれる輝度と色相の数(例えば上記例では、輝度72y、第1の色相72cb、及び第2の色相72crの3つ)との積に対応している。色調ベクトルデータ74はその集合72としてニューラルネットワーク50の入力層50aに入力される。訓練データ75の各画素のラベル値77を、ニューラルネットワークの出力層50bとして、ニューラルネットワーク50を訓練する。
図40に画像の分析方法の例を示す。画像の分析方法では、分析対象の細胞を撮像した分析用画像から分析データ81を生成する。分析用画像は、分析対象の細胞を撮像した画像である。
以上、本発明を概要及び特定の実施形態によって説明したが、本発明は上記した概要及び各実施形態に限定されるものではない。
10 処理部
11、3001、4831 プロセッサ(ホストプロセッサ)
12 並列処理プロセッサ
50 訓練前の深層学習アルゴリズム(人工知能アルゴリズム)
60 訓練済み深層学習アルゴリズム(人工知能アルゴリズム)
400、500、700 測定ユニット
121 演算ユニット
4000、4000’、4000''、4000''' 細胞測定装置
Claims (25)
- 人工知能アルゴリズムによって細胞を分析する細胞分析装置において、
細胞測定装置によって測定された細胞に関するデータを取得し、
前記データを分析して、前記細胞の各々について細胞種別に関する情報を生成し、
前記情報を前記細胞測定装置に送信する、
ことを含む細胞分析方法。 - 前記細胞測定装置は、フローサイトメータによって細胞を測定する、
請求項1に記載の細胞分析方法。 - 前記データは、細胞に光を照射することにより検出される光学的信号に関するデータである、
請求項1または2に記載の細胞分析方法。 - 前記データは、細胞をフローサイトメータによって測定して得られる信号の波形をデジタル変換した波形データである、
請求項1から3のいずれか1項に記載の細胞分析方法。 - 前記データは、細胞の画像データである、
請求項1から3のいずれか1項に記載の細胞分析方法。 - 前記細胞分析装置は、前記細胞測定装置とネットワークを介して接続され、
前記ネットワーク経由で前記データを受信し、
前記ネットワーク経由で前記情報を送信する、
請求項1から5のいずれか1項に記載の細胞分析方法。 - 前記細胞分析装置は、複数の前記細胞測定装置とネットワークを介して接続され、
前記ネットワーク経由で、複数の前記細胞測定装置から前記データを受信し、
前記ネットワーク経由で、複数の前記細胞測定装置のうちの一の細胞測定装置に前記情報を送信する、
請求項1から5のいずれか1項に記載の細胞分析方法。 - 前記細胞分析装置と同一の施設に配置された前記細胞測定装置から、前記データを取得する、
請求項1から7のいずれか1項に記載の細胞分析方法。 - 前記細胞分析装置と同一のネットワークドメインに配置された前記細胞測定装置から、前記データを取得する、
請求項1から8のいずれか1項に記載の細胞分析方法。 - 前記細胞分析装置と異なるネットワークドメインに配置された前記細胞測定装置から、前記データを取得する、
請求項1から9のいずれか1項に記載の細胞分析方法。 - 前記細胞分析装置と異なるネットワークドメインに配置された前記細胞測定装置から、前記細胞測定装置の装置IDと対応付けて前記データを取得する、
請求項1から9のいずれか1項に記載の細胞分析方法。 - 前記細胞分析装置は、ホストプロセッサと並列処理プロセッサとを備え、前記データを分析するための複数の演算処理を、前記並列処理プロセッサに並列に実行させる、
請求項1から11のいずれか1項に記載の細胞分析方法。 - 前記並列処理プロセッサは、
前記データの分析に関する演算処理を実行可能な演算ユニットを複数有し、
並列処理として、前記演算ユニットの各々による前記演算処理を並列に実行する、
請求項12のいずれか1項に記載の細胞分析方法。 - 前記人工知能アルゴリズムは、深層学習アルゴリズムである、
請求項1から13のいずれか1項に記載の細胞分析方法。 - 前記情報は、前記細胞種別を識別するための識別子を含む、
請求項1から14のいずれか1項に記載の細胞分析方法。 - 前記情報は、前記細胞が複数の前記細胞種別の各々に属する確率を含む、
請求項1から15のいずれか1項に記載の細胞分析方法。 - 前記細胞測定装置から取得されたデータには識別情報が付されており、
前記識別情報は、前記データに対応する検体の識別情報、前記データに対応する患者の識別情報、及び、前記データに対応する細胞測定装置の識別情報の少なくともいずれかを含む、
請求項1から16のいずれか1項に記載の細胞分析方法。 - 前記人工知能アルゴリズムは、深層学習アルゴリズムであり、
前記細胞分析装置は、ホストプロセッサと並列処理プロセッサとを備え、前記ホストプロセッサは、前記深層学習アルゴリズムにおける畳み込み層における複数の演算処理を前記並列処理プロセッサに並列に実行させる、
請求項1から17のいずれか1項に記載の細胞分析方法。 - 前記並列処理プロセッサは、
前記データの分析に関する演算処理を実行可能な演算ユニットを少なくとも10個有し、
並列処理として、前記演算ユニットの各々による前記演算処理を並列に実行する、
請求項18に記載の細胞分析方法。 - 前記並列処理プロセッサは、
前記データの分析に関する演算処理を実行可能な演算ユニットを少なくとも100個有し、
並列処理として、前記演算ユニットの各々による前記演算処理を並列に実行する、
請求項19に記載の細胞分析方法。 - 前記並列処理プロセッサは、
前記データの分析に関する演算処理を実行可能な演算ユニットを少なくとも1000個有し、
並列処理として、前記演算ユニットの各々による前記演算処理を並列に実行する、
請求項20に記載の細胞分析方法。 - 前記並列処理プロセッサは、少なくとも1ギガバイトの容量を有するメモリから読み出された前記データを入力とし、並列処理を実行する、
請求項21に記載の細胞分析方法。 - 人工知能アルゴリズムによって細胞を分析する細胞分析装置であって、
前記細胞分析装置は、処理部を備え、
前記処理部は、細胞測定装置によって測定された細胞に関するデータを取得し、
前記データを分析して、前記細胞の各々について細胞種別に関する情報を生成し、
前記情報を前記細胞測定装置に送信する、
細胞分析装置。 - 細胞測定装置によって細胞を測定して細胞のデータを取得し、
前記データを、人工知能アルゴリズムによって細胞を分析する細胞分析装置に送信し、
前記細胞分析装置が前記人工知能アルゴリズムにしたがって前記データを分析して得られた、前記細胞の細胞種別に関する情報を取得する、
ことを含む細胞分析方法。 - 検体に含まれる細胞を細胞分析装置により分析する細胞分析方法であって、
複数の細胞測定装置から、細胞に関するデータを識別情報と対応付けて取得し、
前記データを並列処理プロセッサによる並列処理によって分析し、
前記並列処理の結果に基づき、複数の細胞の各々について細胞種別に関する情報を、前記識別情報と対応付けて生成する、
ことを含む細胞分析方法。
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