JP6637132B1 - 染色体異常判定システム、測定装置及び解析装置 - Google Patents
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Abstract
Description
染色体は、遺伝情報を保有する細胞核内の生体物質であり、ヒトの細胞核1個に対して常染色体44本と性染色体2本を合わせた計46本が存在する。常染色体は22種類、それぞれ各2本の染色体で構成され、常染色体は1番から22番の番号で区別される。性染色体は、X、Yで区別され、女性はXを2本有し、男性はX、Yを1本ずつ持つ。
光学顕微鏡画像により染色体の異常を視覚的に診断する際には、一般的には次のように判定を行っている。すなわち、染色体の領域の相対的長さ、染色体領域における短腕と長腕との長さの比、染色体領域におけるバンドの並び方すなわちバンドパターンといった染色体画像の画像特徴量から、染色体の種類の同定及び染色体の数的異常、遺伝情報の欠損、重複、転座等の染色体の異常を判定している。
また、染色体の検査を自動的に行う装置等においては、判定精度が高ければ高いほど好ましく、判定精度の向上により、染色体の検査装置の使い勝手の向上や汎用性の拡大にもつながる。
なお、以下の詳細な説明では、本発明の実施形態の完全な理解を提供するように多くの特定の具体的な構成について記載されている。しかしながら、このような特定の具体的な構成に限定されることなく他の実施態様が実施できることは明らかである。また、以下の実施形態は、特許請求の範囲に係る発明を限定するものではない。また、実施形態の中で説明されている特徴の組み合わせの全てが発明の解決手段に必須であるとは限らない。
図1は、本発明の第一実施形態に係る染色体異常判定システムの一例を示す構成図である。
染色体異常判定システム1は、複数の測定装置2と解析装置3とを備え、複数の測定装置2と解析装置3とは、LAN(Local Area Network)等の通信回線4を介して接続されている。
複数の測定装置2は、同等の機能構成を有し、図2に示すように、顕微鏡201と、顕微鏡201用の電動ステージ202と、イメージング分光器203と、画像メモリ204と、通信処理装置(特許請求の範囲に記載の第一の通信処理部に対応)205と、を備える。
色彩情報を含む波形は、染色体からの反射強度又は透過強度として撮像された画像信号から、光源のスペクトル情報及びカメラ素子の測定感度のばらつきによる影響を除去することにより得られた反射率及び透過率の形で得ることができる。
イメージング分光器203で撮像されたスペクトルキューブデータは、画像メモリ204に格納される。
通信処理装置205は、例えばパーソナルコンピュータで構成され、画像メモリ204に格納されたスペクトルキューブデータを、通信回線4を介して解析装置3に送信し、送信したスペクトルキューブデータに対する解析装置3での異常判定結果を受信し、異常判定結果を記憶装置205aに格納すると共に、表示装置205bに表示する。
ここで、スペクトル特徴量画像とは、例えば、図6(a)に示すように表されるスペクトルキューブデータのうちの任意の波長における、各測定点での染色体からの透過強度情報からなるモノクロ画像すなわち単波長画像のことをいう。任意の波長における単波長画像ではなく、任意の波長を含むその前後の所定範囲の波長における透過強度の積算値、或いは、全波長における透過強度の積算値から単波長画像を得るようにしてもよい。
また、スペクトルキューブデータの各測定点での透過強度情報に基づき色計算を行って、L*、a*、b*、や、X、Y、Z等の色情報を取得し、図6(b)に示すように、測定点毎に例えばL*、a*、b*の値を取得する。この色情報をもとに、測定点毎に、L*、a*、b*の値をRGBに割り当てて画像化することによりカラー画像を取得し、この取得したカラー画像をスペクトル特徴量画像としてもよく、また、測定点毎に、色情報のいずれかをもとに画像化することによりモノクロ画像を取得し、このモノクロ画像をスペクトル特徴量画像としてもよい。なお、色情報は、L*、a*、b*や、X、Y、Z等に限るものではなく、得られた色情報をもとに、カラー画像やモノクロ画像に画像化することのできる、スペクトル演算により得られる値であってもよく、要はスペクトルキューブデータから得られるスペクトル情報から、二次元画像を生成することのできる値であればよい。
図7は、ある染色体について、波長の変化に対する透過率の変化を、類似度毎に表したものである。図7において横軸は波長、縦軸は透過率のスペクトルであり、類似度の変化幅は一定としている。図7において、特性L1は基準スペクトルに対応し、特性L2〜L10は透過スペクトル(評価スペクトル)に対応する。図7は、波長500nm前後から700nm前後の範囲において、特性L1との類似度は、特性L2が最も大きく、特性L2、L3…の順に類似度が小さくなり、特性L10は類似度が最も小さいことを表している。
図8に示すように、類似度が低いほど透過率は小さくなっている。そのため、類似度が低いほどスペクトルキューブデータから得られる単波長画像において染色体は濃く表示されることがわかる。また、図7から、何れの類似度の場合も550nm程度の波長のときに透過率が最も小さくなり、単波長画像において染色体は濃く表示されることがわかる。
また、透過率が最も小さくなる550nm程度の波長の場合、図8に特性L11で示すように、透過率は比較的低い範囲で推移し、類似度が比較的高い範囲では類似度の変化に対して透過率が比較的大きく変化し、類似度が比較的低い範囲では類似度の変化に対して透過率の変化は小さい。そのため、図9(a)に示すように、550nmの単波長画像において染色体は比較的濃く表示されることになり、染色体とその周囲とのコントラストは高いが、染色体上に染め出されたバンドとその周囲とのコントラストが低くなり、バンドを識別することが困難である。
これに対し、波長が650nm程度の場合、図8に特性L12で示すように、類似度全域に亙って、類似度の変化に対して透過率がある程度の幅で変化する。そのため、図9(b)に示すように、650nmの単波長画像において染色体とその周囲とのコントラスト及び、バンドとその周囲とのコントラストが共に高くなり、染色体やバンドの形状を比較的明確に表示することができる。
したがって、図8に示す特性を有するスペクトルキューブデータの場合には、このような条件を満足する波長、図8の場合には650nmにおける単波長画像を取得し、これをスペクトル特徴量画像とすることで、このスペクトル特徴量画像をもとに処理を行う画像解析装置304での解析や、判定処理装置305での判定をより精度よく行うことができる。
判定処理装置305は、スペクトル解析装置303で抽出したスペクトル特徴量画像の画像データ及び画像解析装置304で抽出した画像解析による特徴量と、染色体データ記憶装置307に格納されている、正常又は異常な染色体であると判定された染色体のスペクトル特徴量画像の画像データ及び画像解析による特徴量とを照合することにより、染色体の異常/正常判定を行う。また、判定処理装置305は、その異常判定結果等を表示装置308に表示すると共に、判定結果を判定結果記憶装置309に格納する。また、判定処理装置305は、染色体の正常又は異常の判定後、判定に用いたスペクトル特徴量画像の画像データ及び画像解析による特徴量を特徴情報とし、特徴情報と正常又は異常の判定結果とを対応付けてデータベース作成装置306を介して染色体データ記憶装置307に格納する。
図10は、第一実施形態における判定処理装置305の機能ブロック図の一例である。
図10に示す判定処理装置305は、モデル学習により染色体異常判定を行うものであり、異常判定処理部21と、異常判定パラメータ決定部22と、異常判定結果表示処理部23と、を備える。
異常判定処理部21は、異常判定パラメータ決定部22により決定された異常判定パラメータに基づいてニューラルネットワーク、サポートベクターマシン等の機械学習で用いられる手法の一つ又は複数を用いて教師有り学習を行い、異常判定処理の分類器を構築する。
異常判定結果表示処理部23は、異常判定処理部21での判定結果を表示装置308に表示する。
モデル学習時には、判定処理装置305の異常判定パラメータ決定部22は、染色体データ記憶装置307に格納されたデータベースを読み出す(ステップS1)。このとき、異常判定パラメータ決定部22は、異常判定対象のスペクトルキューブデータの送信元の測定装置2に対応するデータベースを読み出す。そして、異常判定パラメータを設定する(ステップS2)。異常判定処理部21は、設定された異常判定パラメータに基づき、ニューラルネットワーク及びサポートベクターマシン等の教師有り学習を行って、異常判定処理のモデルを構築し(ステップS3 特許請求の範囲に記載の異常判定処理構築部に対応)、所定の記憶領域に格納する。
染色体異常判定を行う際には、まず、検査実施者は、染色体が見られる分裂中期の細胞が搭載されたスライドガラスを用意し、電動ステージ202上に載置する。これにより、電動ステージ202上のスライド上の判定対象の染色体が顕微鏡201で拡大され、イメージング分光器203によって分光されてスペクトルキューブデータとして、画像メモリ204に格納される(ステップS201 特許請求の範囲のデータ取得部に対応)。
続いて、通信処理装置205では、通信回線4を介して解析装置3から異常判定結果を受信すると(ステップS203)、受信した異常判定結果を表示装置205bに表示すると共に、記憶装置205aに格納する。
検査実施者は、表示装置205bに表示された異常判定結果を参照することによって、染色体異常の有無を認識することができる。
一方、解析装置3では、通信回線4を介して測定装置2からスペクトルキューブデータを受信すると、通信処理装置301は受信したスペクトルキューブデータを画像メモリ302に格納する(ステップS301)。
そして、異常判定処理部21では、スペクトル解析装置303でのスペクトル解析により抽出したスペクトル特徴量画像の画像データと、画像解析装置304での画像解析による特徴量とに基づき、予めモデル学習を行うことにより構築した異常判定処理のモデルを用いて染色体の異常判定を行う(ステップS304)。
これにより、染色体の異常判定処理が終了する。
つまり、解析装置3では、予め設定した、コントラストの高い良好な単波長画像を得ることの可能な波長についてその単波長画像を形成するようにしている。そのため、得られた単波長画像すなわちスペクトル特徴量画像はコントラストが比較的高い画像となり、染色体及びバンドを容易に識別することができる。
また、図1に示すように、測定装置2と解析装置3とは通信回線4で接続されているため、例えば、測定装置2を複数の病院に設置し、解析装置3は測定装置2とは別のセンター等に配置することによって、複数の病院や検査機関等では、スペクトルキューブデータの送信までを行えば、染色体異常の判定結果を取得することができる。
そのため、例えば、病院や検査機関等、前処理を行う機関に測定装置2を配置して、前処理と、撮影までを行うようにすることで、前処理を行う機関側では、解析を行う作業を行うオペレータを配置することなく、染色体異常の判定結果を取得することができる。
この第二実施形態は、図1に示す第一実施形態における染色体異常判定システム1の解析装置3において、画像解析装置304を省いたものであり、判定処理装置305の構成が異なる。また、第二実施形態における解析装置3は、スペクトル解析装置303で抽出したスペクトル特徴量画像の画像データが直接判定処理装置305に入力される。
なお、第一実施形態と同一部については同一符号を付与し、その詳細な説明は省略する。
判定処理装置305は、異常判定処理部21aと、異常判定結果表示処理部23と、を備える。
第二実施形態における染色体データ記憶装置307には、染色体異常と判定されたときのスペクトルキューブデータから抽出されたスペクトル特徴量画像の画像データが特徴情報として異常サンプルデータベース307aに格納される。同様に、染色体が正常と判定されたときのスペクトルキューブデータから抽出されたスペクトル特徴量画像の画像データが特徴情報として正常サンプルデータベース307bに格納される。データベース作成装置306は、異常判定処理部21aでの判定結果に基づいて、特徴情報(つまりスペクトル特徴量画像の画像データ)を異常サンプルデータベース307a、又は正常サンプルデータベース307bに格納する。なお、データベース作成装置306は、スペクトル特徴量画像が抽出されたスペクトルキューブデータの送信元の測定装置2毎に、異常サンプルデータベース307a、正常サンプルデータベース307bを作成する。
ニューラルネットワークモデル構築時には、判定処理装置305の異常判定処理部21aは、染色体データ記憶装置307に格納された、判定対象の染色体の送信元の測定装置2に対応する、異常サンプルデータベース307a及び正常サンプルデータベース12bを読み出し(ステップS21)、異常サンプルデータベース307a及び正常サンプルデータベース307bに格納された異常時及び正常時の特徴情報に対して、個別に機械学習を行い、ニューラルネットワークモデルを構築する(ステップS22)。そして、構築したニューラルネットワークモデルを所定の記憶領域に格納する。
染色体異常判定を行う際には、まず、検査実施者は、染色体が見られる分裂中期の細胞が搭載されたスライドガラスを用意し、電動ステージ202上に載置する。これにより、電動ステージ202上のスライド上の判定対象の染色体が顕微鏡201で拡大され、イメージング分光器203によって分光されてスペクトルキューブデータとして、画像メモリ204に格納される(ステップS201)。
一方、解析装置3では、通信回線4を介して測定装置2からスペクトルキューブデータを受信すると、通信処理装置301は受信したスペクトルキューブデータを画像メモリ302に格納する(ステップS311)。
異常判定処理部21aでは、スペクトル解析装置303で抽出したスペクトル特徴量画像の画像データに基づき、予め構築されたニューラルネットワークモデルを用いて染色体の異常判定を行う(ステップS313)。
これにより、染色体の異常判定処理が終了する。
この第三実施形態は、図1に示す第一実施形態における染色体異常判定システム1の解析装置3において、画像解析装置304を省いたものであり、判定処理装置305の構成が異なる。
図17は、第三実施形態における判定処理装置305の一例を示す機能ブロック図である。
第三実施形態における判定処理装置305には、スペクトル解析装置303のスペクトル解析により抽出されたスペクトル特徴量画像の画像データが直接入力される。
第三実施形態における判定処理装置305は、異常判定処理部21cと、異常判定結果表示処理部23とを備える。
異常判定処理部21cは、教師なし学習によるニューラルネットワークモデルを用いて、染色体の異常判定を行う。すなわち異常判定処理部21cは、スペクトル解析装置303で抽出したスペクトル特徴量画像の画像データを含むデータベースを用いて機械学習させることにより、ニューラルネットワークモデルを構築する。そして、異常判定処理部21cは、新たな判定対象の染色体について、スペクトル解析により抽出されたスペクトル特徴量画像の画像データが異常判定処理部21cに入力され、異常判定処理部21cでは、スペクトル特徴量画像の画像データに対し、構築したニューラルネットワークモデルを用いて異常判定を行う。
このように、スペクトル解析により得たスペクトル特徴量画像の画像データに対しニューラルネットワークモデルを用いて異常判定を行うため、二次元画像のみでは得ることのできない特徴情報を利用して異常判定を行うことができる。そのため、この場合も、より多くの染色体の画像に対して染色体異常を自動判定することができ、染色体異常判定システム1の使い勝手を向上させることができる。
また、上記実施形態においては、モデル学習により異常判定処理のモデルを構築したり、ニューラルネットワークモデルを構築したりすることにより異常判定を行うようにした場合について説明したが、判定方法はどのような方法であってもよく、例えば、染色体データ記憶装置307に格納したデータベースに含まれる正常時又は異常時の特徴情報と、判定対象の染色体から抽出した特徴情報とを直接比較することで、異常判定を行うようにしてもよい。
なお、本発明の範囲は、図示され記載された例示的な実施形態に限定されるものではなく、本発明が目的とするものと均等な効果をもたらす全ての実施形態をも含む。さらに、本発明の範囲は、全ての開示されたそれぞれの特徴のうち特定の特徴のあらゆる所望する組み合わせによって画され得る。
2 測定装置
3 解析装置
4 通信回線
201 顕微鏡
203 イメージング分光器
204 画像メモリ
205 通信処理装置
211 モノクロカメラ
212 フィルタ
301 通信処理装置
302 画像メモリ
303 スペクトル解析装置
304 画像解析装置
305 判定処理装置
306 データベース作成装置
307 染色体データ記憶装置
308 表示装置
Claims (12)
- 判定対象の染色体のスペクトルキューブデータを取得する複数の測定装置と、前記スペクトルキューブデータに基づき、前記判定対象の染色体の異常判定を行う解析装置とがネットワークを介して接続された染色体異常判定システムであって、
前記測定装置は、染色された前記判定対象の染色体上の各点における分光スペクトルを前記スペクトルキューブデータとして取得するデータ取得部と、
前記データ取得部で取得した前記スペクトルキューブデータを前記ネットワークを介して前記解析装置に送信し、送信した前記スペクトルキューブデータに対する前記解析装置での異常判定結果を前記ネットワークを介して受信する第一の通信処理部と、を備え、
前記解析装置は、前記測定装置から前記スペクトルキューブデータを前記ネットワークを介して受信し、受信した前記スペクトルキューブデータに対する前記解析装置での異常判定結果を前記ネットワークを介して前記測定装置に送信する第二の通信処理部と、
異常な染色体及び正常な染色体のうちの少なくとも一方から取得された前記スペクトルキューブデータに含まれる前記染色体の特徴を表す特徴情報を用いて構築された異常判定処理を、前記判定対象の染色体の前記スペクトルキューブデータに含まれる前記特徴情報を用いて実行する異常判定処理部と、
を備え、
前記異常判定処理部は、前記スペクトルキューブデータのうちの、前記染色された判定対象の染色体の濃淡と当該染色された判定対象の染色体上の各点からの光量との特性が予め設定された特性となる650nmにおけるデータ又は、当該650nmにおける前記特性と同等の特性を有する650nmの前後を含む波長域におけるデータを用いて前記特徴情報を抽出し、抽出した前記特徴情報を用いて前記異常判定処理を実行することを特徴とする染色体異常判定システム。 - 前記スペクトルキューブデータは、染色された前記判定対象の染色体を透過又は反射した光の前記判定対象の染色体上の各点における分光スペクトルである請求項1に記載の染色体異常判定システム。
- 判定対象の染色体のスペクトルキューブデータを取得し、当該スペクトルキューブデータを、ネットワークを介して接続された染色体の異常判定を行う解析装置に送信する測定装置であって、
染色された前記判定対象の染色体上の各点における分光スペクトルを前記スペクトルキューブデータとして取得するデータ取得部と、
前記データ取得部で取得した前記スペクトルキューブデータを前記ネットワークを介して前記解析装置に送信し、送信した前記スペクトルキューブデータに対する前記解析装置での異常判定結果を前記ネットワークを介して受信する第一の通信処理部と、を備え、
前記データ取得部は、前記染色された判定対象の染色体の濃淡と当該染色された判定対象の染色体上の各点からの光量との特性が予め設定された特性となる650nm又は当該650nmにおける前記特性と同等の特性を有する前記650nmの前後を含む波長域におけるデータを前記スペクトルキューブデータとして取得することを特徴とすることを特徴とする測定装置。 - 前記スペクトルキューブデータは、染色された前記判定対象の染色体を透過又は反射した光の前記判定対象の染色体上の各点における分光スペクトルである請求項3に記載の測定装置。
- 判定対象の染色体のスペクトルキューブデータに基づき前記判定対象の染色体の異常判定を行う解析装置であって、
染色された前記判定対象の染色体のスペクトルキューブデータをネットワークを介して受信し、受信した前記スペクトルキューブデータに対する当該解析装置での異常判定結果を前記ネットワークを介して送信する第二の通信処理部と、
異常な染色体及び正常な染色体のうちの少なくとも一方から取得された前記スペクトルキューブデータに含まれる前記染色体の特徴を表す特徴情報を用いて構築された異常判定処理を、前記判定対象の染色体の前記スペクトルキューブデータに含まれる前記特徴情報を用いて実行する異常判定処理部と、
を備え、
前記スペクトルキューブデータは、前記染色された判定対象の染色体上の各点における分光スペクトルであって、
前記異常判定処理部は、前記スペクトルキューブデータのうちの、前記染色された判定対象の染色体の濃淡と当該染色された判定対象の染色体上の各点からの光量との特性が予め設定された特性となる650nmにおけるデータ又は、当該650nmにおける前記特性と同等の特性を有する650nmの前後を含む波長域におけるデータを用いて前記特徴情報を抽出し、抽出した前記特徴情報を用いて前記異常判定処理を実行することを特徴とする解析装置。 - 前記異常判定処理部は、
前記異常判定処理として、前記判定対象の染色体の前記スペクトルキューブデータに含まれる前記特徴情報と、異常な染色体及び正常な染色体のうちの少なくとも一方の前記スペクトルキューブデータに含まれる前記特徴情報とを照合する処理を実行することを特徴とする請求項5に記載の解析装置。 - 前記異常判定処理部は、
前記異常判定処理として、前記異常な染色体及び正常な染色体のうちの少なくとも一方の前記スペクトルキューブデータに含まれる前記特徴情報と当該特徴情報を有する染色体が正常であるか否かを表す情報とに基づき決定される異常判定パラメータを用いてモデル学習を行うことにより構築された処理を実行することを特徴とする請求項5に記載の解析装置。 - 前記異常判定処理部は、
前記異常判定処理として、異常な染色体の前記スペクトルキューブデータに含まれる前記特徴情報を複数含む特徴情報群と、正常な染色体の前記スペクトルキューブデータに含まれる前記特徴情報を複数含む特徴情報群とに対して個別に機械学習を行うことで構築されたニューラルネットワークモデルを用いた処理を実行することを特徴とする請求項5に記載の解析装置。 - 前記異常判定処理部は、
異常な染色体及び正常な染色体のうちの少なくとも一方の前記スペクトルキューブデータに含まれる前記特徴情報と当該特徴情報を有する染色体が正常であるか否かを表す情報とに対して機械学習を行うことで構築されたニューラルネットワークモデルを用いた処理を実行することを特徴とする請求項5に記載の解析装置。 - 前記スペクトルキューブデータは、染色された前記判定対象の染色体を透過又は反射した光の前記判定対象の染色体上の各点における分光スペクトルであることを特徴とする請求項5から請求項9のいずれか一項に記載の解析装置。
- 異常な染色体及び正常な染色体のうちの少なくとも一方の前記スペクトルキューブデータに含まれる前記特徴情報と当該特徴情報を有する染色体が異常であるか否かを表す情報とが格納されるデータベースと、
前記異常判定処理部に入力された前記特徴情報と当該特徴情報に対する前記異常判定処理部での判定結果とを前記データベースに格納するデータベース作成部と、
を備えることを特徴とする請求項5から請求項10のいずれか一項に記載の解析装置。 - 前記データベースに格納された前記特徴情報及び前記判定結果に基づいて前記異常判定処理を構築する異常判定処理構築部を備えることを特徴とする請求項11に記載の解析装置。
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