JP2022043068A - ナチュラルキラー細胞のための方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年10月27日出願の米国仮出願第62/069,057号の利益
を主張し、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
本出願は概して、ナチュラルキラー(NK)細胞を含む組成物及び方法に関連する。更
に詳細には、本出願は、内因性ナチュラルキラー(NK)細胞のin vivo、ex
vivo、又はin vitroでの刺激及び増殖に関連し、この内因性ナチュラルキラ
ー(NK)細胞は、癌細胞、ウイルス感染細胞、及び特定の免疫細胞を攻撃及び死滅させ
ることができる。
及び骨髄不全症候群の患者の長期生存を改善した。毎年10,000人を超えるアメリカ
人が、非血縁ドナー又は臍帯血ユニットからの骨髄移植が治癒の唯一の希望である、生命
を脅かす疾患にかかる。しかし、同種幹細胞移植から利することができる70%を超える
患者に、一致同胞ドナーがいない。これらの状況が治療を遅らせ、部分的に不一致のドナ
ーの最適に満たない使用に頼らざるを得なくさせており、これが結果的に移植片対宿主病
(GVHD)、移植不全、及び再発の発生率の増加につながり、その全てが患者の生存率
を劇的に低下させる。
担と、によってもたらされる。したがって、非血縁ドナーからのHSCTの適用は、適切
な社会経済的支援を持つ、プロセスに耐え得る、より若く健康な患者に制限される。
れる。HSCTは治癒的であると考えられているが、癌再発率は驚異的である。したがっ
て、より効果的で、好ましくは一致ドナーの必要がない、新規の、より標的化された免疫
療法が必要である。HSCT後の急性骨髄性白血病(AML)再発の治療のためのドナー
リンパ球輸注(DLI)は、1990年代に導入された。このアプローチは、元のドナー
から再発疾患を持つAML患者へのリンパ球の投与で構成されていた。しかし、臨床的利
益は限られており、腫瘍負荷のより少ない少数の患者でしか観察されず、T細胞媒介性G
VHDは、多くの場合、結果を更に悪化させた。
されている。
一部は、説明から理解されるか、又は開示した方法及び組成物の実施によって習得され得
る。開示した方法及び組成物の利点は、添付の「特許請求の範囲」で特に指摘された要素
及び組み合わせを用いて実現及び達成されるであろう。上述の一般的な説明及び後述の「
発明を実施するための形態」の両方は具体例であって、例示だけを目的としており、特許
請求されている本発明の範囲の限定を意図するものではない。
方法が開示される。特定の実施形態において、本明細書に開示される方法は、NK細胞の
数の増加をもたらす。特定の実施形態において、本明細書に開示される方法は、改善され
た活性を有するNK細胞をもたらす。特定の実施形態において、本明細書に開示される方
法は、改善された活性を持つNK細胞の数の増加をもたらす。
以上の刺激性ペプチドを含む少なくとも1つのNK-刺激エクソソームに接触させること
を含む、NK細胞の数を増加させるための方法が開示される。エクソソームは、in v
itroで生成されるエクソソーム分泌細胞の細胞外産物であり得る。場合によっては、
エクソソームは、フィーダー細胞から分泌される。いくつかの態様において、エクソソー
ム膜に存在する1種又は2種以上の刺激性ペプチドは、4-1BBL、IL-2、IL-
12、IL-18、IL-21、MICA/B、ULBP2、ICAM-1、2B4、B
CM1/SLAMF2、CD155、CD112、CCR7、及び/又は他のホーミング
受容体、DAP12、DAP10、及び/又は他のアダプタータンパク質を含んでいても
よい。場合によっては、エクソソーム膜は、IL-15を含まない。いくつかの態様にお
いて、エクソソーム膜に存在する1種又は2種以上の刺激性ペプチドは、4-1BBLと
、IL-21と、を含む。刺激性ペプチドはまた、1種又は2種以上の膜挿入ペプチドに
結合されてもよい。膜挿入ペプチドは、脂質二重層に対する親和性を持つCD4又はIg
Gのセグメントを含んでいてもよい。あるいは、膜挿入ペプチドは、ヒトFc、GPI、
膜貫通型T細胞受容体、又はpHLIPを含んでいてもよい。1種又は2種以上の膜挿入
ペプチドに結合した1種又は2種以上の刺激性ペプチドは、組換えDNAでコードした融
合タンパク質を含んでいてもよい。
ーダー細胞によって生成される。現在の共培養方法に伴う1つの欠点は、汚染の可能性で
ある。しかし、開示された方法ではフィーダー細胞とNK細胞との間に直接的な細胞間接
触の必要がないため、細胞は、エクソソームの通過を可能にするような大きさの膜によっ
て分離することができる。したがって、本明細書では、エクソソームの通過を可能にする
ような大きさの膜によって分離されたフィーダー細胞とNK細胞とを含むバイオリアクタ
も開示される。かかるバイオリアクタは、高分子多孔質膜によって分離された複数の区画
、又はエクソソームの通過は可能だが細胞は通過させない高分子多孔質膜を持つ中空糸型
で設計されてもよい。かかるバイオリアクタの設計は、細胞活性化、細胞増殖、又は細胞
処理のためのより大きな装置又はシステムの一部として組み込まれ得る。
る細胞株によって生成されてもよい。場合によっては、細胞株は、K562細胞などの白
血病細胞株である。場合によっては、細胞株は、4-1BBL及びIL-21などの1種
又は2種以上の刺激性ペプチドを発現するように操作されている。したがって、いくつか
の実施形態において、細胞株は、K562-mb21-41BBLを含む。いくつかの実
施形態において、エクソソームは、PBMCから生成される。場合によっては、細胞株は
、EBV-LCL細胞などのエプスタイン-バールウイルス感染細胞株、又はサイトメガ
ロウイルス感染細胞株、又は同時感染した細胞株である。
ソソームと接触しているか、又はNK-刺激エクソソームに曝露されていてもよい。例え
ば、NK細胞は、同種移植手順、半合致移植手順、又はin vivo免疫療法手順で、
NK-刺激エクソソームと接触させてもよい。いくつかの態様において、同種移植、半合
致移植、又はin vivo免疫療法におけるNK-刺激エクソソームの使用は、移植片
対宿主病(GVHD)を引き起こさない。
存在する。いくつかの実施形態において、被験体から単離した全血又はPBMCは、開示
されたエクソソームとex vivoで接触して、PBMC内でNK細胞を増殖する。い
くつかの実施形態において、エクソソームは、誘導多能性幹細胞(IPSC)、PBMC
、臍帯血、単離したNK細胞前駆体、又はこれらの任意の組み合わせ由来のNK細胞と接
触する。一度接触すると、全血、PBMC、増殖したNK細胞、単離したNK細胞、又は
他のリンパ系細胞型を枯渇させたNK細胞産物を被験体に輸血して戻すことができる。活
性化若しくは増殖のための、NK細胞のエクソソーム又はNK細胞含有細胞集団によるい
ずれかの刺激は、標準組織培養プレート若しくはフラスコ、クローズドバッグシステム(
例えば、MiltenyiによるCliniMacs Prodigyシステム)、中空
糸装置(TerumoBCTによるQuantum Cell Expansion S
ystem)、G-Rexフラスコ(Wilson Wolf)、又は他の装置で実施さ
れ得る。
ており、この方法は、接触させたNK細胞を含む有効量の組成物を細胞に投与することを
含む。接触させたNK細胞は、少なくとも1つのNK細胞を、エクソソーム膜に存在する
1種又は2種以上の刺激性ペプチドを含む少なくとも1つのNK-刺激エクソソームと接
触させることを含む方法によって生成されてもよく、エクソソームは、エクソソーム分泌
細胞の細胞外産物である。いくつかの態様において、NK仲介溶解に影響されやすい細胞
は、ウイルスに感染している場合がある。NK仲介溶解に影響されやすい細胞は、これら
に限定されないが、AML、乳癌、膀胱癌、結腸及び直腸癌、腎臓癌、肺癌、前立腺癌、
甲状腺癌、及び子宮癌が挙げられる、癌と関連のあるような悪性細胞を含んでいる場合が
ある。
量の組成物を投与することを含む補助療法のための方法と、が開示されており、接触させ
たNK細胞は、少なくとも1つのNK細胞を、エクソソーム膜に存在する1種又は2種以
上の刺激性ペプチドを含む少なくとも1つのNK-刺激エクソソームと接触させることを
含む方法によって生成され、エクソソームは、エクソソーム分泌細胞の細胞外産物である
。
の膜内に1種又は2種以上の刺激性ペプチドを包埋することを含む。刺激性ペプチドは、
4-1BBL、IL-2、IL-12、IL-18、IL-21、MICA/B、ULB
P2、ICAM-1、2B4、BCM1/SLAMF2、CD155、CD112、CC
R7、及び/又は他のホーミング受容体、DAP12、DAP10、及び/又は他のアダ
プタータンパク質rを含んでいてもよい。刺激性ペプチドは、任意選択的に、膜挿入ペプ
チドに結合されてもよい。膜挿入ペプチドは、脂質二重層に対する親和性を持つCD4又
はIgGを含んでいてもよい。あるいは、膜挿入ペプチドは、ヒトFc、GPI、膜貫通
型T細胞受容体、又はpHLIPを更に含んでいてもよい。1種又は2種以上の膜挿入ペ
プチドに結合した1種又は2種以上の刺激性ペプチドは、組換えDNAでコードした融合
タンパク質を含んでいてもよい。いくつかの態様において、NK細胞-刺激エクソソーム
は、エクソソームの発現を改善するために操作された細胞株由来であってもよく、この細
胞株には、細胞株K562-mb15-41BBL又は細胞株K562-mb21-41
BBLが挙げられるが、これらに限定されない。
物を投与することを含む、癌を治療するための方法が開示される。NK刺激エクソソーム
の使用は、NK刺激エクソソームを被験体に投与することを含んでいてもよい。いくつか
の態様において、NK刺激エクソソームの使用は、NK刺激エクソソームをex viv
oでNK細胞に接触させて、接触させたNK細胞の集団を得ることと、接触させたNK細
胞の集団を被験体に投与することと、を含んでいてもよい。
れる。刺激性ペプチドは、4-1BBL、IL-2、IL-12、IL-18、IL-2
1、MICA/B、ULBP2、ICAM-1、2B4、BCM1/SLAMF2、CD
155、CD112、CCR7、及び/又は他のホーミング受容体、DAP12、DAP
10、及び/又は他のアダプタータンパク質を含んでいてもよい。刺激性ペプチドは、任
意選択的に、1種又は2種以上の膜挿入ペプチドに結合されてもよい。膜挿入ペプチドは
、脂質二重層に対する親和性を持つCD4又はIgGのセグメントを含んでいてもよい。
あるいは、膜挿入ペプチドは、ヒトFc、GPI、膜貫通型T細胞受容体、又はpHLI
Pを更に含んでいてもよい。膜挿入ペプチドに結合した1種又は2種以上の刺激性ペプチ
ドは、組換え又はトランスジェニックDNAでコードした融合タンパク質を含んでいても
よい。NK刺激エクソソームは、エクソソームの発現を改善又は生成するために操作され
た細胞株由来であってもよく、この細胞株には、細胞株K562-mb21-41BBL
又は誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、組成物は
、医薬担体を更に含んでいてもよい。NK細胞を増強するための有効量の組成物を被験体
に投与することを含む癌の治療方法が開示されており、組成物は、エクソソーム膜に存在
する1種又は2種以上の刺激性ペプチドを含む少なくとも1つのNK-刺激エクソソーム
で修飾されたNK細胞を含む。NK細胞を増強するための有効量の組成物を被験体に投与
することを含む癌の治療方法が開示されており、組成物は、エクソソーム膜に存在する1
種又は2種以上の刺激性ペプチドを含む少なくとも1つのNK-刺激エクソソームで修飾
されたNK細胞を含み、刺激性ペプチドは、4-1BBL、IL-2、IL-12、IL
-18、IL-21、MICA/B、ULBP2、ICAM-1、2B4、BCM1/S
LAMF2、CD155、CD112、CCR7及び/又は他のホーミング受容体、DA
P12、DAP10、及び/又は他のアダプタータンパク質を含む。NK細胞を増強する
ための有効量の組成物を被験体に投与することを含む癌の治療方法が開示されており、組
成物は、エクソソーム膜に存在する1種又は2種以上の刺激性ペプチドを含む少なくとも
1つのNK-刺激エクソソームで修飾されたNK細胞を含み、組成物は、膜挿入ペプチド
を更に含む。エクソソーム膜に存在する1種又は2種以上の刺激性ペプチドを含む少なく
とも1つのNK-刺激エクソソームを含む有効量の組成物を細胞集団に投与することを含
むNK細胞の増殖方法が開示される。エクソソーム膜に存在する1種又は2種以上の刺激
性ペプチドを含む少なくとも1つのNK-刺激エクソソームを含む有効量の組成物を細胞
集団に投与することを含むNK細胞の増殖方法が開示されており、刺激性ペプチドは、4
-1BBL、IL-2、IL-12、IL-18、IL-21、MICA/B、ULBP
2、ICAM-1、2B4、BCM1/SLAMF2、CD155、CD112、CCR
7及び/又は他のホーミング受容体、DAP12、DAP10、及び/又は他のアダプタ
ータンパク質を含む。NK細胞を増強するための有効量の組成物を被験体に投与すること
を含むNK細胞の増殖方法が開示されており、組成物は、エクソソーム膜に存在する1種
又は2種以上の刺激性ペプチドを含む少なくとも1つのNK-刺激エクソソームで修飾さ
れたNK細胞を含み、組成物は、膜挿入ペプチドを更に含む。NK細胞を増強するための
有効量の組成物を被験体に投与することを含むNK細胞の増殖方法が開示されており、組
成物は、エクソソーム膜に存在する1種又は2種以上の刺激性ペプチドを含む少なくとも
1つのNK-刺激エクソソームで修飾されたNK細胞を含み、かつ組成物は、膜挿入ペプ
チドを更に含み、膜自己挿入(membrane self-inserting)ペプチドは、ヒトFc、GP
I、膜貫通型T細胞受容体、又はpHLIPを含む。NK細胞を増強するための有効量の
組成物を被験体に投与することを含む免疫系の調節方法が開示されており、組成物は、エ
クソソーム膜に存在する1種又は2種以上の刺激性ペプチドを含む少なくとも1つのNK
-刺激エクソソームで修飾されたNK細胞を含み、組成物は、膜挿入ペプチドを更に含む
。
物も開示される。例えば、エクソソームは、好適な担体化学成分(carrier chemical com
ponent)を持つ注射剤として調製され得る。
療用抗体、癌ワクチン、免疫チェックポイント阻害剤、及び養子免疫療法(ACT)を含
むがこれらに限られない癌免疫療法と組み合わせて、被験体に投与され得る。
とを含む、NK細胞の刺激方法が開示されており、NK-刺激エクソソームには、siR
NA又はmiRNAなどのNK-刺激機能性核酸が充填される。例えば、場合によっては
、NK-刺激機能性核酸は、A2AR、P2YR、又はこれらの組み合わせの阻害剤(例
えば、アンタゴニスト、発現阻害剤、又はサイレンサ)である。
本明細書に組み込まれ、また本明細書の一部を構成する添付の図面は、開示された方法
及び組成物のいくつかの実施形態を例証し、以下の説明と共に、開示された方法及び組成
物の原理を説明するよう機能する。
びそこに含まれる「実施例」、並びに図及びその前後の説明を参照することによって、よ
り容易に理解され得る。国際出願PCT/US2013/048678号を含む本明細書
で引用した全ての参考文献は、その全体が本明細書に組み込まれる。
、又は特定の試薬に限定されないため、変化する可能性があること理解するべきである。
本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明するための目的のものにすぎず
、限定することを意図しないことも理解するべきである。
ュラルキラー(NK)細胞に起因する場合がある。ドナーの血液から単離されたNK細胞
の輸注は、GVHDを引き起こすことなく有益なGVT効果をもたらし得る。前臨床及び
臨床データは、GVHDなしで完全寛解に向かうNK細胞輸注の有効性を示した。したが
って、NK細胞輸注は、自家移植と組み合わせて、又は独立型治療として、一致ドナーを
有していないか、再発を経験したか、又は移植に適していない患者に対して、革新的かつ
潜在的に非常に効果的な代替案を提供する。
固形腫瘍(例えば、脳腫瘍、ユーイング肉腫、及び横紋筋肉腫)を含む、NK細胞溶解に
影響されやすい癌の患者に対する治療選択肢である(Harada,Saijo et
al.2002;Ruggeri,Capanni et al.2002;Mille
r,Soignier et al.2005;Cho,Shook et al.20
10)。機能的NK細胞の数の増加はまた、とりわけ、リンパ腫、大腸癌、肺癌、及び乳
癌を含むいくつかの癌の治療に使用される治療用抗体の有効性を有意に高めることができ
る(Hatjiharissi,Xu et al.2007;Triulzi,Ver
tuani et al.2010;Houot,Kohrt et al.2011;
Tai,Horton et al.2012)。しかし、何万ドルもかかる典型的な抗
体含有レジメンを伴うこれらのタイプの個別治療は、非常に高価である。更に、既存の方
法の期待される有効性は、免疫無防備状態の癌患者における免疫細胞の関与の欠如のため
にしばしば達成されない(Dewan,Takada et al.2009;Mame
ssier,Sylvain et al.2011)。
達成することが望ましい。いくつかの研究は、刺激細胞の表面上に発現した受容体(4-
1BBL)を活性化するためにサイトカイン(IL-15又はIL-21など)及びのリ
ガンドが刺激された場合、NK細胞は、in vitro培養において、指数関数的かつ
優先的に末梢血単核細胞(PBMC)の混合物中で増殖することを示した(Imai,I
wamoto et al.2005;Cho and Campana 2009;L
ee,Verneris et al.2010;Somanchi,Senyukov
et al.2011)。
提示は、正常な樹状細胞におけるように、可溶型のこれらのサイトカインよりも更に強力
にNK細胞の増殖を誘導する。更に、かかる刺激条件下では、低濃度の可溶性IL-12
のみが、NK細胞の生存に必要とされるため、T細胞の観察可能な増殖なしに、PBMC
混合物内でNK細胞の選択的増殖が可能になる。可溶型のIL-15及びIL-21サイ
トカイン又は高用量のIL-2は、NK細胞よりもT細胞の増殖を更に強力に刺激する。
Campana及び共同研究者によって以前に発表された研究は、膜結合型IL-15及
び4-1BBLを有するK562細胞株によるNK細胞のin vitro培養での刺激
は、いずれかの分子を単独で発現するK562細胞では観察されないNK細胞の強力な増
殖につながることを示した(Imai,Iwamoto et al.2005;Fuj
isaki,Kakuda et al.2009)。しかし、NK細胞の増殖はいくつ
かの分裂に限定され、細胞は老化を達成し、増殖を停止し、テロメア短縮の観察と一致し
た。追跡研究において、膜結合型IL-15の代わりに膜結合型IL-21による刺激は
、無数の世代にわたってNK細胞の連続的な増殖を刺激し、培養が新鮮な刺激細胞で定期
的に補充される限り、NK細胞の連続的な増殖が可能であることが見出された(Soma
nchi,Senyukov et al.2011;Denman,Senyukov
et al.2012)。これらの方法が、効率的なin vitroでのNK細胞の
増殖を可能にする一方、生きたフィーダー細胞に対する必要性は、この方法論を、大規模
なGMP施設及び能力を有さない臨床設定に移すことを困難にする。また、患者に輸注さ
れるNK細胞は、フィーダーによる連続的な刺激の欠如により、分裂を停止する可能性が
高い。更に、患者に再輸注した場合、in vitroで培養したNK細胞が意図したと
おりに機能する能力に関する情報が未だ不足している(Miller 2009)。現在
、IL-2の投与が、唯一FDAに承認された、in vivoでのNK細胞の増殖方法
である。IL-15は現在、第I相臨床試験においてIL-2投与の代替アプローチとし
て試験されているが、前臨床の結果に基づいて、体系的に投与された場合は、依然として
有意な毒性を有することが予想される。したがって、両方の方法が患者に対して有意な毒
性を運搬し、更に制御性T細胞を含むT細胞の増殖を誘導して、NK細胞の短い持続性(
平均21日未満)につながる。
は安全であり、GVHDなしでAMLの完全寛解に至ることができることが示された。治
療量に達するため、NK細胞は、高容量のIL-2を毎日投与することによって、リンパ
球枯渇患者においてin vivoで増殖させた。しかし、リンパ球枯渇に必要な集中的
な前処置レジメン及び本研究で使用した高容量のIL-2は、有意な毒性及び長期入院を
もたらし、更に多くの場合、NK細胞に対する低いin vivoでの増殖をもたらした
。更に、IL-2の全身投与は、NK細胞の数及び機能を抑制する制御性T細胞の増殖に
つながるため、患者におけるNK細胞の持続性及び効率を制限する。したがって、NK細
胞のin vivo又はex vivoでの増殖のための代替アプローチが必要である。
注後に到達したNK細胞の用量に依存する。現在利用可能な技術は、患者における治療効
果を達成するために必要なNK細胞の増殖レベルを達成できないことによって制限される
。より単純な臨床的増殖プロトコルの欠如は、NK細胞由来の免疫療法の進展及び広範な
普及にとって大きな障壁である。現在のex vivoでの増殖プロトコルは、高用量の
サイトカインと、白血病由来のフィーダー/刺激細胞株で発現した活性化リガンドとの組
み合わせを使用しており、ほとんどのセンターにおいて臨床設定への移行に著しい不利益
をもたらし、直接的なin vivoでの増殖には適さない。本明細書に記載されるエク
ソソームを含む粒子技術の使用は、刺激細胞に対する必要性を排除するため、方法論を単
純化し、直接的及び選択的なin vivoでの増殖を可能にする。
かし、現在開発されているex vivoでの方法の大部分は、高濃度の様々なサイトカ
イン、主にIL-2の存在下で、腫瘍細胞株及びNK細胞の共培養系に依存している(C
ho and Campana 2009;Suck and Koh 2010を参照
)。NK細胞の増殖を引き起こすために使用した細胞には、照射した自家又は同種PBM
C、RPMI8866、HFWT、K562、K562-mb15-41BBL(4-1
BBLでトランスフェクトしたK562及び膜結合型IL-15)、K562-mb21
-41BBL、並びにEBV-LCLが挙げられる(Harada,Saijo et
al.2004;Imai,Iwamoto et al.2005;Berg,Lun
dqvist et al.2009;Fujisaki,Kakuda et al.
2009;Siegler,Meyer-Monard et al.2010)。NK
細胞の増殖は、これらの細胞株(7~21日以内に30~10,000倍)のいくつかで
有意であり得るが、フィーダー細胞の使用は、数百万ドルかかる現在のGood Man
ufacturing Practice(cGMP)施設の要件のため、ほとんどのセ
ンターで、臨床設定への移行に対する著しい欠点をもたらしている(Cho and C
ampana 2009;Suck and Koh 2010を参照)。更に、フィー
ダー細胞の連続培養は高価であり、専任の人材のサポートが必要である。アメリカ国立衛
生研究所(NIH)は以前、Production Assistance for C
ellular Therapy(PACT)の形式で、細胞療法のための細胞の製造に
おけるサポートを提供していた。しかし、NK細胞は、冷凍保存中にその活性を失うよう
に思われる(PACTワークショップのプレゼンテーション)。したがって、生産現場か
ら移植センターへの増殖したNK細胞の貯蔵及び輸送は、療法の適用を成功させる上で別
の障害である。更なる懸念は、これらの形質転換細胞及び培養成分(例えば、ウシ胎児血
清)から放出された、生きたフィーダー細胞及び/又は遺伝物質をレシピエント患者へ輸
注する可能性である。
細胞受容体を架橋するin vitroでの増殖キットを導入した。しかし、この方法は
、高濃度のIL-2の使用を必要とする。実験室用途に有用である一方、高濃度のサイト
カインを使用して培養したNK細胞は、サイトカイン離脱のために輸注後急速なアポトー
シスを受けるため、この方法は、臨床設定に移行することができない(Miller 2
009)。
による刺激が報告されている(Carlens,Gilljam et al.2001
;Alici,Sutlu et al.2008)。全体的なNK細胞の増殖は100
0倍に近かったが、NK細胞の大部分は、実際はNK様T細胞であった(Berg an
d Childs 2010)。したがって、これらの方法の全てが臨床適用への移行に
対して著しい困難をもたらし、直接的なin vivoでの増殖に使用可能な方法はない
。
少なくとも1つのNK細胞を、エクソソーム膜に存在する1種又は2種以上の刺激性ペ
プチドを含む少なくとも1つのNK-刺激エクソソームと接触させることを含む、NK細
胞の数を増加させるための方法が開示されており、エクソソームは、エクソソーム分泌細
胞の細胞外産物である。
本明細書に開示される方法での使用に適した刺激性ペプチドには、NK細胞活性化剤(
即ち、刺激性リガンド)、サイトカイン、又は接着分子が挙げられてもよいが、これらに
限定されない。NK細胞活性化剤及び刺激性ペプチドの例には、41BBL、IL-2、
IL-12、IL-21、IL-18、MICA、LFA-1、2B4、BCM/SLA
MF2、CCR7及び/又は他のホーミング受容体が挙げられるが、これらに限定されな
い。サイトカインの例には、IL-2、IL-12、IL-21、及びIL-18が挙げ
られるが、これらに限定されない。接着分子の例には、LFA-1、MICA、BCM/
SLAMF2が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一態様において、エクソ
ソームは、刺激性ペプチドを運搬するために使用されるビヒクルである。刺激性ペプチド
は、エクソソーム膜に存在し得る。刺激性ペプチドは膜結合である一方、他の治療薬又は
診断薬は、原形質膜小胞の内部に輸送され得る。
少なくとも1つのNK細胞を、エクソソーム膜に存在する1種又は2種以上の刺激性ペ
プチドを含む少なくとも1つのNK-刺激エクソソームと接触させることを含む、NK細
胞の数を増加させるための方法が開示されており、エクソソームは、エクソソーム分泌細
胞の細胞外産物であり、1種又は2種以上の刺激性ペプチドは、任意選択的に、1種又は
2種以上の膜挿入ペプチドに結合されてもよい。
質二重層に対する親和性を持つCD4又はIgGのセグメントを含んでいてもよい。また
、代替の膜挿入ペプチドは、ヒトFc、GPI、膜貫通型T細胞受容体、又はpHLIP
を含んでいてもよい。膜自己挿入ペプチドは、細胞膜内に挿入することで知られる任意の
ペプチドであってもよい。膜自己挿入ペプチドコンジュゲートの使用に応じて、特定の膜
自己挿入ペプチドは、他よりも良好な選択であり得る。当業者は、どの膜自己挿入ペプチ
ドが異なる状況下で理想的であるかを理解するであろう。例えば、in vivoでの使
用について、pHLIP膜自己挿入ペプチドが適切であり得る。pHLIP膜自己挿入ペ
プチドは、低pHの条件下でのみ膜内に挿入される。したがって、pHLIPコンジュゲ
ートは、正常な生理的条件下では細胞膜内に挿入されない。しかし、腫瘍環境への輸注の
場合、腫瘍環境は正常な生理的条件よりも更に酸性であるため、pHLIPコンジュゲー
トを腫瘍細胞の細胞膜内に挿入することができる。腫瘍環境へのこの挿入は、腫瘍領域で
のNK細胞の活性化を可能にする。したがって、pHLIPを使用して、ランダムな細胞
膜内への不必要な挿入を防止する。
く、ペプチドを結合するための技術は、当該分野において既知である。刺激性ペプチドに
結合した膜挿入ペプチドはまた、膜挿入ペプチドコンジュゲートと称され得る。いくつか
の態様において、膜挿入ペプチドに結合した1種又は2種以上の刺激性ペプチドは、組換
えDNAでコードした融合タンパク質を含んでいてもよく、かかる融合タンパク質は、細
菌細胞で生成され得る。特定の実施形態において、融合タンパク質は、リポソーム又は細
胞膜に繋留するために、疎水性ペプチド、GPI、又はヒトFcなどの親油性分子にコン
ジュゲート又は結合した1種又は2種以上の刺激性ペプチドで構成され得る(Hunt,
Rath et al.1997;Kueng,Leb et al.2007;Pau
lick,Forstner et al.2007;Paulick,Wise et
al.2007;Reshetnyak,Segala et al.2007)。こ
れらの融合タンパク質のcDNAベクターは、細菌(大腸菌)細胞、昆虫細胞、又は哺乳
動物細胞での発現を可能にする発現プラスミドに連結され得る。特定の実施形態において
、cDNAベクターは、FLAGタグ付き又はHISタグ付きであり得る。細菌細胞は、
Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Labo
ratory Manual.2nd ed.Cold Spring Harbor
Laboratory Press(1989)に記載されるような、標準的な塩化カル
シウムトランスフェクション法を使用してトランスフェクトされ得る。細菌細胞はまた、
LB培地で培養されてもよく、細胞は、フレンチプレスを使用して収集及び溶解すること
ができる。対象となるタンパク質は、親和クロマトグラフィーによって可溶化液から精製
され得る。パルミチン酸コンジュゲートタンパク質A及び精製Fc融合タンパク質は、文
献に記載されているように、これらを4℃で1:2(w/w)で混合することによってコ
ンジュゲートされ得る(Kim & Peacock,Journal of Immu
nological Methods,1993 Jan.14;158(1):57~
65及びLiu et al.,Journal of Immunology,200
7 Mar.1;178(5);3301~3306を参照のこと)。コンジュゲートは
その後、腫瘍内に直接輸注されてもよく、又はリポソームに組み込まれてもよい。
合」は、ペプチド又はタンパク質などの別の分子実体にコンジュゲート、接続、又はそう
でない場合は連結している膜自己挿入ペプチドを指す。例えば、刺激性ペプチドに結合し
た膜挿入ペプチドは、融合タンパク質であり得、膜挿入ペプチドは、ジスルフィド結合を
介して別のタンパク質に結合される。結合又はコンジュゲートは、膜自己挿入ペプチドと
NK細胞エフェクター剤との間に化学結合があることを意味し得る。
自己組織化のために膜自己挿入ペプチド又はGPIアンカーに結合され得る。例えば、4
1-BBL及びIL-21は、酸性条件下で細胞膜に自身を挿入するpHLIPペプチド
に結合されてもよいため、刺激性リガンドの腫瘍近傍の細胞への繋留を可能にする。刺激
性ペプチド41BBL、IL-2、IL-12、IL-21、BCM/SLAMF2、C
CR7、及び/又は他のホーミング受容体は、細菌細胞で生成するか、又は市販の供給源
から購入してもよく、これらのタンパク質のcDNAベクターは、任意選択的に、細菌(
大腸菌)細胞、昆虫細胞、又は哺乳動物細胞での発現を可能にするpTriEX発現プラ
スミドに連結され得る。cDNAベクターは、FLAGタグ又はHISタグの発現をコー
ドしてもよい。細菌細胞は、標準的な塩化カルシウムトランスフェクション法を使用して
トランスフェクトすることができ、かつLB培地で培養され得る。細胞は、フレンチプレ
スを使用して収集及び溶解することができ、対象となるタンパク質は、次いで、親和クロ
マトグラフィーによって可溶化液から精製され得る。
ル化学を使用して固相ペプチド合成によって調製してもよく、生成物は、逆相クロマトグ
ラフィーによってC18カラムで精製され得る。pHLIPはその後、ベンゾフェノン-
4-ヨードアセトアミドなどの架橋剤と共にインキュベーションすることによって、刺激
性ヒトタンパク質リガンドにコンジュゲートされ得る。数回の洗浄後、コンジュゲートし
たpHLIPタンパク質は、培地(例えば、生理食塩水)に再懸濁させ、腫瘍内に又は静
脈内に輸注され得る。先行文献(Imai,Iwamoto et al.2005;L
iu,Breiter et al.2007;Fujisaki,Kakuda et
al.2009;Somanchi,Senyukov et al.2011;De
nman,Senyukov et al.2012)及び実験結果で示された証拠に基
づき、そのような修飾された腫瘍細胞の表面上における、NK細胞と、IL-21及び4
1-BBLなどの刺激性リガンドとの相互作用は、in situでのNK細胞の増殖を
刺激して、腫瘍に対するこれらの細胞傷害反応を引き起こし得る。このタイプの刺激性ア
プローチは、酸性pH下でin situで腫瘍細胞に挿入するNK刺激性リガンドを、
低用量のIL-2単独で又はNK細胞と共に患者の腹腔内空間に輸注することができる場
合、卵巣癌などの固形腫瘍の治療に使用され得る(Geller,Cooley et
al.2011)。NK細胞などの高レベルのFCγIII R(CD16)を発現する
細胞毒性リンパ球が、治療用抗体による癌治療の有効性にとって重要であるという強力な
証拠がある(Kute,Savage et al.2009;Reim,Dombro
wski et al.2009;Mamessier,Sylvain et al.
2011)。したがって、このアプローチは、治療用抗体と組み合わせて使用することも
できる。
本明細書には、NK細胞機能(例えば、NK細胞活性化)を修飾するための方法が開示
されており、この方法は、NK細胞機能を調節する機能性核酸を送達することを含む。方
法は、NK細胞を少なくとも1つのNK-刺激エクソソームと接触させることによって、
siRNA、shRNA、又はmiRNAを含むがこれらに限定されない機能性核酸をN
K細胞に送達することを含んでもよく、NK-刺激エクソソームには、機能性核酸が充填
される。例えば、場合によっては、機能性核酸は、A2AR、P2YR、又はこれらの組
み合わせの発現レベルを調節することを意図している。
能を有する、核酸分子である。機能性核酸分子は、以下のカテゴリに分類することができ
るが、これらに限定するものではない。例えば、機能性核酸には、アンチセンス分子、ア
プタマー、リボザイム、三重鎖形成分子、RNAi、及び外部ガイド配列が挙げられる。
機能性核酸分子は、標的分子が持つ特定の活性の影響因子、阻害因子、修飾因子、及び刺
激因子として作用することができ、あるいは機能性核酸分子は、任意の他の分子から独立
してde novo活性を持つことができる。
子と相互作用することができる。したがって、機能性核酸は、mRNA若しくはゲノムD
NAと相互作用することができるか、又はポリペプチドと相互作用することができる。多
くの場合、機能性核酸は、標的分子と機能性核酸分子との間の配列相同性に基づいて、他
の核酸と相互作用するように設計されている。他の状況では、機能性核酸分子と標的分子
との間の特異的認識は、機能性核酸分子と標的分子との間の配列相同性に基づいていない
が、むしろ特異的認識が起こることを可能にする三次構造の形成に基づいている。
作用するように設計される。アンチセンス分子と標的分子との相互作用は、例えば、RN
AseH媒介RNA-DNAハイブリッド分解による標的分子の破壊を促進するように設
計される。あるいは、アンチセンス分子は、転写又は複製のなどの、標的分子上で通常起
こる処理機能を中断するように設計される。アンチセンス分子は、標的分子の配列に基づ
いて設計され得る。標的分子の最も到達可能な領域を見つけることによってアンチセンス
効率を最適化するための多数の方法が存在する。例示的な方法は、DMS及びDEPCを
使用する、in vitroでの選抜実験及びDNA修飾研究である。アンチセンス分子
が、10-6、10-8、10-10、10-12以下の解離定数(Kd)で標的分子を
結合することが好ましい。アンチセンス分子の設計及び使用に役立つ方法及び技術の代表
的なサンプルは、米国特許第5,135,917号、同第5,294,533号、同第5
,627,158号、同第5,641,754号、同第5,691,317号、同第5,
780,607号、同第5,786,138号、同第5,849,903号、同第5,8
56,103号、同第5,919,772号、同第5,955,590号、同第5,99
0,088号、同第5,994,320号、同第5,998,602号、同第6,005
,095号、同第6,007,995号、同第6,013,522号、同第6,017,
898号、同第6,018,042号、同第6,025,198号、同第6,033,9
10号、同第6,040,296号、同第6,046,004号、同第6,046,31
9号、及び同第6,057,437号に見出すことができる。
はアプタマーは、ステムループ又はGカルテットなどの、規定された二次及び三次構造に
折り畳まれる長さが15~50塩基の範囲の小さな核酸である。アプタマーは、ATP(
米国特許第5,631,146号)及びテオフィリン(米国特許第5,580,737号
)などの小さな分子、並びに逆転写酵素(米国特許第5,786,462号)及びトロン
ビン(米国特許第5,543,293号)などの大きな分子を結合し得る。アプタマーは
、10-12M未満の標的分子からのKdと非常に強く結合することができる。アプタマ
ーは、10-6、10-8、10-10、又は10-12未満のKdで標的分子を結合す
ることが好ましい。アプタマーは、非常に高度の特異性で標的分子を結合することができ
る。例えば、分子上の単一位置でのみ異なる、標的分子と別の分子との間の結合親和性の
差が10,000倍を超えるアプタマーが単離されている(米国特許第5,543,29
3号)。アプタマーが、バックグラウンド結合分子を持つKdより、少なくとも10倍、
100倍、1000倍、10,000倍、又は100,000倍低い標的分子を持つKd
を有することが好ましい。例えばポリペプチドの比較を行う場合、バックグラウンド分子
が異なるポリペプチドであることが好ましい。どのようにアプタマーを作製及び使用して
、様々な異なる標的分子を結合するかの代表的な例は、米国特許第5,476,766号
、同第5,503,978号、同第5,631,146号、同第5,731,424号、
同第5,780,228号、同第5,792,613号、同第5,795,721号、同
第5,846,713号、同第5,858,660号、同第5,861,254号、同第
5,864,026号、同第5,869,641号、同第5,958,691号、同第6
,001,988号、同第6,011,020号、同第6,013,443号、同第6,
020,130号、同第6,028,186号、同第6,030,776号、及び同第6
,051,698号に見出すことができる。
子である。したがって、リボザイムは、触媒核酸である。リボザイムが、分子間反応を触
媒することが好ましい。天然の系において見られるリボザイムに基づくヌクレアーゼ又は
核酸ポリメラーゼタイプの反応を触媒する、ハンマーヘッド型リボザイム(米国特許第5
,334,711号、同第5,436,330号、同第5,616,466号、同第5,
633,133号、同第5,646,020号、同第5,652,094号、同第5,7
12,384号、同第5,770,715号、同第5,856,463号、同第5,86
1,288号、同第5,891,683号、同第5,891,684号、同第5,985
,621号、同第5,989,908号、同第5,998,193号、同第5,998,
203号、Ludwig and Sproatによる国際特許出願国際公開第9858
058号、Ludwig and Sproatによる同第9858057号、及びLu
dwig and Sproatによる同第9718312号)、ヘアピン型リボザイム
(例えば、米国特許第5,631,115号、同第5,646,031号、同第5,68
3,902号、同第5,712,384号、同第5,856,188号、同第5,866
,701号、同第5,869,339号、及び同第6,022,962号)、並びにテト
ラヒメナリボザイム(例えば、米国特許第5,595,873号、及び同第5,652,
107号)などの、異なるタイプのリボザイムが数多くある。また、天然の系においては
見出されないが、de novoでの特異的反応を触媒するように操作されるリボザイム
が数多くある(例えば、米国特許第5,580,967号、同第5,688,670号、
同第5,807,718号、及び同第5,910,408号)。好ましいリボザイムは、
RNA又はDNA基質を開裂し、更に好ましくはRNA基質を開裂する。リボザイムは典
型的には、標的基質の認識及び結合、及びその後の開裂を通して、核酸基質を開裂する。
この認識は主に、標準又は非標準塩基対の相互反応に基づいていることが多い。この特性
は、標的基質の認識が標的基質配列に基づいているため、リボザイムを核酸の標的特異的
開裂のための特に良好な候補にする。どのようにリボザイムを作製及び使用して、様々な
異なる反応を触媒するかの代表的な例は、米国特許第5,646,042号、同第5,6
93,535号、同第5,731,295号、同第5,811,300号、同第5,83
7,855号、同第5,869,253号、同第5,877,021号、同第5,877
,022号、同第5,972,699号、同第5,972,704号、同第5,989,
906号、及び同第6,017,756号に見出すことができる。
である。三重鎖分子が標的領域と相互作用する場合、三重鎖と称される構造が形成され、
この構造では、ワトソンクリック及びフーグスティーン型塩基対合の両方に依存する複合
体を形成するDNAの三本の鎖が存在する。三重鎖分子は、高親和性及び高い特異性で標
的領域を結合することができるため、好ましい。三重鎖形成分子が、10-6、10-8
、10-10、又は10-12未満のKdで標的分子を結合することが好ましい。どのよ
うに三重鎖形成分子を作製及び使用して、様々な異なる標的分子を結合するかの代表的な
例は、米国特許第5,176,996号、同第5,645,985号、同第5,650,
316号、同第5,683,874号、同第5,693,773号、同第5,834,1
85号、同第5,869,246号、同第5,874,566、及び同第5,962,4
26号に見出すことができる。
この複合体は、標的分子を開裂するRNase Pによって認識される。EGSは、選択
したRNA分子を特異的に標的化するように設計され得る。RNAse Pは、細胞内で
の転移RNA(tRNA)の処理に役立つ。標的RNA:EGS複合体が天然tRNA基
質を模倣するように導くEGSの使用により、細菌RNAse Pを、実質的に任意のR
NA配列を開裂するように動員することができる。(Yaleによる国際公開第92/0
3566号、及びForster and Altman,Science 238:4
07~409(1990))。
望の標的を開裂するために利用することができる。(Yuan et al.,Proc
.Natl.Acad.Sci.USA 89:8006~8010(1992);Ya
leによる国際公開第93/22434号;Yaleによる同第95/24489号;Y
uan and Altman,EMBO J 14:159~168(1995)、及
びCarrara et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)
92:2627~2631(1995))。どのようにEGS分子を作製及び使用して、
様々な異なる標的分子の開裂を容易にするかの代表的な例は、米国特許第5,168,0
53号、同第5,624,824号、同第5,683,873号、同第5,728,52
1号、同第5,869,248号、及び同第5,877,162号に見出すことができる
。
サイレンシングされ得る。このサイレンシングは、元は二本鎖RNA(dsRNA)の添
加で観察された(Fire,A.,et al.(1998)Nature,391:8
06~11;Napoli,C.,et al.(1990)Plant Cell 2
:279~89;Hannon,G.J.(2002)Nature,418:244~
51)。dsRNAが細胞に入ると、RNase III様酵素、Dicerによって、
3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハングを含む長さが、二本鎖低分子干渉RNA(
siRNA)21~23ヌクレオチドに開裂される(Elbashir,S.M.,et
al.(2001)Genes Dev.,15:188~200;Bernstei
n,E.,et al.(2001)Nature,409:363~6;Hammon
d,S.M.,et al.(2000)Nature,404:293~6)。APT
依存性工程において、siRNAは、siRNAを標的RNA配列に導く、RNAi誘導
サイレンシング複合体(RISC)として一般的に知られているマルチサブユニットタン
パク質複合体に組み入れられるようになる(Nykanen,A.,et al.(20
01)Cell,107:309~21)。ある時点で、siRNA二本鎖は巻き戻され
、アンチセンス鎖はRISCに結合したままであり、エンドヌクレアーゼとエクソヌクレ
アーゼとの組み合わせによって相補的mRNA配列の分解を指示すると見られる(Mar
tinez,J.,et al.(2002)Cell,110:563~74)。しか
し、iRNA又はsiRNAの効果若しくはこれらの使用は、いかなるタイプの機構にも
限定されない。
れによって遺伝子発現を低減又は更には阻害し得る、二本鎖RNAである。一例において
、siRNAは、siRNAと標的RNAとの両方の間の配列同一性の領域内で、mRN
Aなどの相同RNA分子の特異的分解を引き起こす。例えば、国際公開第02/4432
1号は、3’オーバーハング末端と塩基対合されると、標的mRNAの配列特異的分解が
可能なsiRNAを開示しており、これらのsiRNAの作製方法については、参照によ
り本明細書に組み込まれる。配列特異的遺伝子サイレンシングは、酵素ダイサーによって
生成したsiRNAを模倣する合成の、短鎖二重鎖RNAを使用して、哺乳動物細胞にお
いて達成され得る(Elbashir,S.M.,et al.(2001)Natur
e,411:494 498)(Ui-Tei,K.,et al.(2000)FEB
S Lett 479:79~82)。siRNAは、化学的に又はin vitroで
合成され得、あるいは、細胞内でsiRNAへと処理される短鎖二本鎖ヘアピン様RNA
(shRNA)の結果であり得る。合成siRNAは、一般的に、アルゴリズム及び従来
のDNA/RNA合成機を使用して設計される。供給業者には、Ambion(Aust
in,Texas)、ChemGenes(Ashland,Massachusett
s)、Dharmacon(Lafayette,Colorado)、Glen Re
search(Sterling,Virginia)、MWB Biotech(Es
bersberg,Germany)、Proligo(Boulder,Colora
do)、及びQiagen(Vento,The Netherlands)が挙げられ
る。siRNAはまた、AmbionのSILENCER(登録商標)siRNA Co
nstruction Kitなどのキットを使用してin vitroで合成され得る
。
て、より一般的に行われる。shRNAを含むベクターの生成用キットが利用可能であり
、例えば、ImgenexのGENESUPPRESSOR(商標)Construct
ion Kits及びInvitrogenのBLOCK-IT(商標)誘導性RNAi
プラスミド及びレンチウイルスベクターである。本明細書には、本明細書に開示される炎
症性メディエータの配列に基づいて、上述したように設計された任意のshRNAが開示
される。
少なくとも1つのNK細胞を、エクソソーム膜に存在する1種又は2種以上の刺激性ペ
プチドを含む少なくとも1つのNK-刺激エクソソームと接触させることを含む、NK細
胞の数を増加させるための方法が開示されており、エクソソームは、エクソソーム分泌細
胞の細胞外産物であり、NK細胞は、未選択の末梢血単核細胞(PBMC)の集団内に存
在する。
って規定される末梢血リンパ球のサブセットである(Ljunggren and Ma
lmberg 2007;Woan and Reddy 2007)。NK細胞は、主
要組織適合抗原複合体(MHC)クラスI分子が欠如している標的細胞を感知して死滅さ
せる。受容体を活性化するNK細胞には、とりわけ、自然細胞障害性受容体(NKp30
、NKp44、及びNKp46)と、レクチン様受容体NKG2D及びDNAM-1と、
が挙げられる。これらのリガンドは、ストレス細胞、形質転換細胞、又は感染細胞で発現
するが、正常細胞では発現せず、正常細胞に、NK細胞殺傷性に対する耐性を示させる(
Bottino,Castriconi et al.2005;Gasser,Ors
ulic et al.2005;Lanier 2005)。NK細胞の活性化は、キ
ラー免疫グロブリン(Ig)様受容体(KIR)、NKG2A/CD94、及び白血球I
g様受容体-1(LIR-1)などの抑制性受容体を介して負に調節される。1つの抑制
性受容体の関与は、標的溶解を防止するのに十分であり得る(Bryceson,Lju
nggren et al.2009)。したがって、NK細胞は多くのストレス誘発性
リガンドを発現するが、MHCクラスIリガンドはほとんど発現しない細胞を効率的に標
的化する。
効率的に破壊する。まず標的細胞を直接結合させ、これらの膜を透過させ、その後いくつ
かのアポトーシスタンパク質を開裂及び活性化するタンパク質を輸注することにより、標
的細胞のプログラムされた細胞死(アポトーシス)を開始する。また、NK細胞の表面は
、腫瘍壊死要因(TNF)関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)のための受容体
などの受容体を、アポトーシスプログラムされた細胞死のための内部シグナルを活性化す
る標的細胞上で結合及び活性化し得るタンパク質リガンドを含む。刺激されると、NK細
胞は、ウイルス及び腫瘍を阻害するだけでなく、他の免疫細胞へのシグナル侵襲も阻害す
る、INFγ及びTNFαなどのサイトカインも分泌する。NK細胞のこの広範かつ多様
な抗癌活性は、医療分野にNK細胞への大きな関心を持たせている。
は、少ない数のNK細胞では不可能であったか、又は効果が低かった治療機会を提供する
。
本明細書に開示されるように、NK細胞の数を増加させるための方法は、少なくとも1
つのNK細胞を、少なくとも1つのNK-刺激エクソソームと接触させることを含む。本
明細書で利用されるエクソソームは、エクソソーム膜に存在する1種又は2種以上の刺激
性ペプチドを含み、このエクソソームは、エクソソーム分泌細胞の細胞外産物である。特
定の実施形態において、エクソソームは、エクソソームの改善された形成又は解放のため
に操作される細胞株によって生成され、かかる細胞株には、細胞株K562-mb15-
41BBL又は細胞株K562-mb21-41BBLが挙げられるが、これらに限定さ
れない。エクソソームは、多くの異なるタイプの細胞によって分泌される天然ビヒクルで
あって、様々な体液中に見出される(Immune modulation of T-
cell and NK(natural killer)cell activiti
es by TEXs(tumour-derived exosomes)White
side TL,Biochem Soc Trans.2013 Feb 1;41(
1):245~51)。エクソソームの分泌は、高度に調節されたプロセスによって行わ
れ、生成される粒子は、30~100nmの大きさである。エクソソームは、脂質及びタ
ンパク質からなり、特定のエクソソームに見られるタンパク質の同一性は、これらを生成
した細胞に依存する。特定のエクソソームで見出されるタンパク質の同一性及び組成物は
、どのようにエクソソームが他の細胞にシグナルを与え、影響を及ぼし、相互作用するの
かを決定する。エクソソームは、免疫細胞及び腫瘍細胞を調節することが特徴付けられて
おり、免疫細胞及び腫瘍細胞の生物活性を操作するために使用され得る。
、エクソソームの生理学的障壁及び生体内分布によるエクソソームの拡散を増加させる可
能性が高い。更に、より小さいサイズのエクソソームにより、エクソソームの静脈内注射
が可能であり、環循系を介したNK細胞の増殖及び生体内分布を改善し得る。
少なくとも1つのNK細胞を、エクソソーム膜に存在する1種又は2種以上の刺激性ペ
プチドを含む少なくとも1つのNK-刺激エクソソームと接触させることを含む、NK細
胞の数を増加させるための方法が開示されており、エクソソームは、エクソソーム分泌細
胞の細胞外産物であり、NK細胞は、in vitro、in vivo、又はex v
ivoでNK-刺激エクソソームと接触する。NK細胞は、同種移植手順、半合致移植手
順、又はin vivo免疫療法手順で、NK-刺激エクソソームに接触され得る。いく
つかの態様において、同種移植、半合致移植、又はin vivo免疫療法におけるNK
-刺激エクソソームの使用は、移植片対宿主病(GVHD)を引き起こさない。
NK仲介溶解に影響されやすい細胞を治療するための方法が開示されており、この方法
は、接触させたNK細胞を含む有効量の組成物を投与することを含み、接触させたNK細
胞は、少なくとも1つのNK細胞を、エクソソーム膜に存在する1種又は2種以上の刺激
性ペプチドを含む少なくとも1つのNK-刺激エクソソームと接触させることを含む方法
によって生成され、エクソソームは、エクソソーム分泌細胞の細胞外産物である。いくつ
かの態様において、NK仲介溶解に影響されやすい細胞は、ウイルスに感染している場合
がある。NK仲介溶解に影響されやすい細胞は、AML、乳癌、膀胱癌、結腸及び直腸癌
、腎臓癌、肺癌、前立腺癌、甲状腺癌、及び子宮癌を含んでいる場合がある。
量の組成物を投与することを含む補助療法を提供するための方法と、が開示されており、
接触させたNK細胞は、少なくとも1つのNK細胞を、エクソソーム膜に存在する1種又
は2種以上の刺激性ペプチドを含む少なくとも1つのNK-刺激エクソソームと接触させ
ることを含む方法によって生成され、エクソソームは、エクソソーム分泌細胞の細胞外産
物である。
法は、NK細胞仲介溶解に影響されやすい癌の患者、及び造血幹細胞移植を受けた患者の
ための治療方法として使用され得る。NK細胞増殖組成物及び方法は、残存腫瘍細胞の増
加したクリアランス及び/又は再発防止のための幹細胞移植後に、細胞毒性NK細胞の量
を増加させるために使用され得る。NK細胞増殖組成物及び方法はまた、ウイルス感染患
者の治療にも使用され得る。
、NK細胞療法の有効性(即ち、寛解を達成した患者及び/又は寛解を維持している患者
の数)を増加させるための細胞毒性NK細胞の数及びin vivoでの持続性を増加さ
せる。
結腸癌、頭頚部癌、及び乳癌を含むがこれらに限定されない様々な癌の治療のために治療
用抗体と組み合わせて使用され、抗体医薬療法に反応し、寛解を達成及び/又は寛解を維
持する患者の数を増加させるであろう。
、免疫監視、及び移植片対宿主病治療にとって有益である。任意のNK細胞関連障害は、
NK細胞の増殖によって治療又は影響を受け得る。例えば、活性化したT細胞を増加させ
ることで知られる多発性硬化症などの疾患は、開示される組成物で治療することができる
が、これは、これらの組成物が、活性化したT細胞を標的化及び死滅させるNK細胞の増
殖を引き起こすためである。したがって、開示された組成物は、活性化したT細胞を減少
させるために使用され得る。
NK細胞-刺激エクソソームの生成方法が開示されており、この方法は、エクソソーム
の膜内に1種又は2種以上の刺激性ペプチドを包埋することを含む。刺激性ペプチドは、
4-1BBL、IL-2、IL-12、IL-18、IL-21、MICA/B、ULB
P2、ICAM-1、2B4、BCM1/SLAMF2、CD155、CD112、CC
R7、及び/又は他のホーミング受容体、DAP12、DAP10、及び/又は他のアダ
プタータンパク質を含んでいてもよい。刺激性ペプチドは、任意選択的に、1種又は2種
以上の膜挿入ペプチドに結合され得る。膜挿入ペプチドは、脂質二重層に対する親和性を
持つCD4又はIgGを含んでいてもよい。また、代替の膜挿入ペプチドは、ヒトFc、
GPI、膜貫通型T細胞受容体、又はpHLIPを含んでいてもよい。1種又は2種以上
の膜挿入ペプチドに結合した1種又は2種以上の刺激性ペプチドは、組換えDNAでコー
ドした融合タンパク質を含んでいてもよい。いくつかの態様において、NK細胞-刺激エ
クソソームは、エクソソームの発現を改善するために操作された細胞株由来であり得、例
えば、NK細胞-刺激エクソソームは、細胞株K562-mb21-41BBL由来であ
り得る。
、様々な体液中に見出される(Whiteside 2013)。エクソソームは、脂質
及びタンパク質からなり、特定のエクソソームに見られるタンパク質の同一性は、これら
を生成した細胞に依存する。したがって、刺激性ペプチド及び/又は膜挿入ペプチドに結
合した刺激性ペプチドを発現する細胞株は、エクソソームの膜に包埋された1種又は2種
以上の刺激性ペプチドを有するエクソソームを生成し得る。
によって分泌されたエクソソームは、濾過によって細胞培養培地から単離され得る(図1
)。エクソソームを調製するための一般的なプロトコルが使用され得る。
1種又は2種以上の刺激性ペプチドを含むNK-刺激エクソソームを含む有効量の組成
物を投与することを含む、癌を治療するための方法が開示される。NK刺激エクソソーム
の使用は、NK刺激エクソソームを被験体に投与することを含んでいてもよい(図1)。
いくつかの態様において、NK刺激エクソソームの使用は、接触させたNK細胞の集団を
得るために、NK刺激エクソソームを、ex vivoでNK細胞に接触させることと、
接触させたNK細胞の集団を被験体に投与することと、を含み得る(図1)。
れる。1種又は2種以上の刺激性ペプチドは、4-1BBL、IL-2、IL-12、I
L-18、IL-21、MICA、2B4、BCM1/SLAMF2、CCR7、及び/
又は他のホーミング受容体を含み得る。刺激性ペプチドは、任意選択的に、1種又は2種
以上の膜挿入ペプチドに結合され得る。膜挿入ペプチドは、脂質二重層に対する親和性を
持つCD4又はIgGのセグメントを含み得る。あるいは、膜挿入ペプチドは、ヒトFc
、GPI、膜貫通型T細胞受容体、又はpHLIPを含んでいてもよい。膜挿入ペプチド
に結合した1種又は2種以上の刺激性ペプチドは、組換えDNAでコードした融合タンパ
ク質を含み得る。NK刺激エクソソームは、エクソソームの発現を改善するために操作さ
れた細胞株由来であり得る。NK刺激エクソソームは、細胞株K562-mb21-41
BBL由来であり得る。いくつかの態様において、組成物は、医薬担体を更に含んでいて
もよい。
療することは、これらの組成物の存在下でのNK細胞の数の増殖又は増加によって起こり
得る。NK細胞の増殖は、より多くのNK細胞が腫瘍細胞を標的化及び死滅させることを
可能にするため、腫瘍細胞を減少させ、最終的に癌の治療又は再発防止につながる。
される組成物は、予防効果を提供し得る。NK細胞は、免疫監視を提供することで知られ
る。したがって、NK細胞の増殖をもたらす組成物を投与することは、より多くのNK細
胞が免疫監視を提供し、癌発生前に前癌性細胞を標的化及び死滅させることを可能にする
。
接注射によってNK刺激エクソソームを被験体に投与して、in vivoでのNK細胞
の増殖を引き起こすことを含み得る。
vitro又はex vivoで細胞集団に投与することと、その後それらの処理した細
胞を被験体に投与することと、を含み得る。例えば、NK刺激エクソソームを含む組成物
は、ドナーからアフェレーシスによって単離されたPBMCからのNK細胞に投与するこ
とができ、接触させたNK細胞は、同種移植手順又は半合致移植手順で患者に輸注され得
る(図1)。組成物はまた、患者からアフェレーシスによって単離されたPBMCからの
NK細胞に投与することができ、接触させたNK細胞は、患者に輸注され得る(図1)。
開示された組成物は、in vitro又はin vivoで投与され得る。いくつか
の態様において、この方法は、in vitro及びin vivoでの投与の組み合わ
せを含む。組成物は、薬学的に許容される担体でin vivoで投与され得る。当業者
に周知であるように、用語「薬学的に許容される」には、生物学的に又はその他の点で望
ましくない物質を含み、即ち、物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく
、又は物質が含まれる医薬組成物の他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用すること
なく、エクソソーム又は膜自己挿入ペプチドコンジュゲートと共に被験体に投与され得る
。担体は、当業者に周知であるように、活性成分の分解を最小限にするため、及び被験体
における任意の有害な副作用を最小限にするため、当然選択される。
、筋肉内注射によって、腹腔内注射によって、腫瘍内投与によって、経皮的に、体外に、
局所的に投与されてもよく、これには、局所鼻腔内投与又は吸入による投与が含まれる。
本明細書で使用するとき、「局所鼻腔内投与」は、鼻孔の一方又は両方を通る鼻及び鼻孔
への組成物の送達を含み、噴霧機構若しくは液滴機構による送達、又は原形質膜小胞のエ
アロゾル化による送達を含み得る。吸入による組成物の投与は、噴霧又は液滴機構による
送達を介して鼻又は口を通して行われ得る。送達はまた、挿管を介して呼吸器系(例えば
、肺)の任意の領域に直接行われ得る。必要とされる組成物の正確な量は、被験体の人種
、年齢、体重及び全身状態、治療される疾患の重症度、使用される特定の組成物、組成物
の投与様式などに依存して、被験体によって異なるであろう。適量は、本明細書の教示に
鑑みて、通常の実験のみを使用して、当業者によって決定され得る。
本明細書に記載される組成物は、薬学的に許容される担体と組み合わせて治療的に使用
され得る。
e and Practice of Pharmacy(19th ed.)ed.A
.R.Gennaro,Mack Publishing Company,Easto
n,Pa.1995に記載される。典型的には、適量の薬学的に許容される塩を製剤に使
用して、製剤等張性を与える。薬学的に許容される担体の例には、これらに限定されない
が、生理食塩水、リンゲル溶液、及びデキストロース溶液が挙げられる。溶液のpHは、
好ましくは、約5~約8、より好ましくは、約7~約7.5である。更に、担体は、抗体
を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスのような徐放性製剤を含み、マトリック
スは、フィルム、リポソーム又は微粒子などの成形品の形態である。例えば、投与経路及
び投与される組成物の濃度によって、特定の担体が更に好ましいことは、当業者には明白
であろう。
及び生理的pHの緩衝液などの溶液を含む、ヒトへの薬剤投与のための標準的な担体であ
る。組成物は、筋肉内又は皮下に投与され得る。他の化合物は、当業者によって使用され
る標準的な手順に従って投与されるであろう。
面活性剤などが含まれ得る。医薬組成物にはまた、抗菌剤、抗炎症剤、麻酔薬などの、1
種又は2種以上の有効成分が含まれ得る。
じて、多数の方法で投与され得る。投与は、局所的に(眼科的、経腟的、経直腸的、鼻腔
内を含む)、経口的に、吸入により、又は非経口的に、例えば静脈内点滴、皮下、腹腔内
、若しくは筋肉内注射によって行われ得る。開示された抗体は、静脈内、腹腔内、筋肉内
、皮下、腔内、又は経皮的に投与され得る。
液の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルなどの植物
油、及びオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルである。水性担体は、生理食塩水及
び緩衝媒体を含む、水、アルコール性/水性溶液、乳濁液又は懸濁液を含む。非経口ビヒ
クルは、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース(Ringer's dextrose)、デキス
トロース及び塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル(lactated Ringer's)、又は不揮発性油
を含む。静脈内ビヒクルは、流体及び栄養補充剤、電解質補充剤(例えば、リンゲルデキ
ストロースに基づくもの)などを含む。防腐剤及び他の添加剤はまた、例えば、抗菌剤、
抗酸化剤、キレート剤、及び不活性ガスとして存在し得る。
ー、液体、及び粉末が挙げることができる。従来の医薬担体、水性、粉末、又は油性基剤
、増粘剤などが、必要又は望ましい場合がある。
液、カプセル、小袋、又はタブレットが挙げられる。増粘剤、香味料、希釈剤、乳化剤、
分散助剤、又は結合剤が望ましい場合がある。
リン酸などの無機酸類と、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸
、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、及びフマル酸などの有機酸類と、の反応
によって、又は水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウムなどの無機塩基
と、モノ、ジ、トリアルキル並びにアリールアミン及び置換エタノールアミンなどの有機
塩基類と、の反応によって形成される、薬学的に許容される酸又は塩基付加塩として、潜
在的に投与され得る。
癌、ウイルス感染、多発性硬化症、及び移植片対宿主病の治療方法が開示されており、
これらの方法は、開示された組成物のうち1つと、治療される疾病又は障害の既知の治療
と、を組み合わせて被験体に投与することを含む。例えば、癌の治療方法が開示されてお
り、この方法は、1種又は2種以上の刺激性ペプチドを含むNK刺激エクソソームを含む
有効量の組成物と、これらに限定されないが、化学療法、免疫療法、放射線療法、又は疼
痛療法などの既知の癌治療と、を組み合わせて投与することを含む。
必ずしも患者内の免疫応答を開始させることなく、癌細胞に対する標的細胞傷害活性を指
向する一方、能動免疫療法は、内在性免疫応答を積極的に引き起こす。受動的な計画には
、特異的抗原に応答するB細胞によって生成されるモノクローナル抗体(mAb)の使用
が含まれる。1970年代のハイブリドーマ技術の開発及び腫瘍特異抗原の同定は、免疫
系による破壊のために腫瘍細胞を特異的に標的化することができるmAbの医薬開発を可
能にした。これまでのところ、mAbは、免疫療法の最大の成功事例であり、2012年
に最もよく売れた抗癌剤の上位3位はmAbであった。リツキシマブ(Rituxan,
Genentech)はそのうちの1つであり、これは、非ホジキンリンパ腫(NHL)
などのB細胞悪性腫瘍の表面上で高度に発現されるCD20タンパク質に結合する。リツ
キシマブは、化学療法と組み合わせた、NHL及び慢性リンパ性白血病(CLL)の治療
のための使用がFDAによって承認されている。他の重要なmAbは、トラスツズマブ(
Herceptin;Genentech)であり、これは、HER2の発現を標的化す
ることによって、HER2(ヒト上皮成長因子受容体2)-陽性乳癌の治療を変革した。
同時刺激も必要であり、これらは、OX40(CD134)及び4-1BB(CD137
)を含む、腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバーの連結を介して提供され得る。OX4
0は、活性化(アゴニスト)抗OX40mAbによる治療が、T細胞の分化及び細胞溶解
機能を増強して、様々な腫瘍に対して抗腫瘍免疫を高めるため、特に興味深い。
T細胞受容体(TCR)、及び腫瘍浸潤リンパ球(TIL)などの、養子免疫療法(AC
T)と組み合わせて使用される。
指す。T細胞などの、腫瘍浸潤リンパ球を含むリンパ球の増殖は、当該技術分野において
周知であるように、多数の方法のいずれかによって達成され得る。例えば、T細胞は、フ
ィーダーリンパ球及びインターロイキン-2(IL-2)、IL-7、IL-15、IL
-21、又はこれらの組み合わせの存在下で、非特異的T細胞受容体刺激を使用して急速
に増殖され得る。非特異的T細胞受容体刺激は、例えば、マウスモノクロナール抗CD3
抗体である、約30ng/mLのOKT3を含み得る(Ortho-McNeil(R)
(Raritan,N.J.)又はMiltenyi Biotec(Bergisch
Gladbach,Germany)から入手可能)。あるいは、T細胞は、約200
~400Ill/mL、例えば300lU/mLのIL-2又はIL-15(IL-2が
好ましい)などのT細胞増殖因子の存在下で、in vitroで末梢血単核細胞(PB
MC)を1種又は2種以上の抗原(エピトープなどの、その抗原性部分、又は癌細胞を含
み、これらは例えば、およそ0.3μMのMART-1:26~35(27L)又はgp
100:209~217(210M)で、ヒト白血球型抗原A2(HLA-A2)結合ペ
プチドなどのベクターから任意選択的に発現させることができる)で刺激することによっ
て急速に増殖され得る。in vitroで誘発したT細胞は、HLA-A2発現抗原提
示細胞にパルスした癌と同じ抗原で再刺激することによって急速に発現する。あるいは、
T細胞は、例えば、照射された自己リンパ球で、又は照射されたHLA-A2+同種リン
パ球及びIL-2で、再刺激され得る。増殖したTILの特異的腫瘍反応性は、当該分野
において周知の任意の方法で試験することができ、例えば、腫瘍細胞との共培養後にサイ
トカイン放出(例えば、インターフェロンガンマ)を測定することによって試験され得る
。一実施形態において、自己ACT法は、細胞の急速な増殖前に、CD8+T細胞の培養
TILを濃縮することを含む。IL-2でのTILの培養後、T細胞を、例えば、(例え
ば、CliniMACS<plus>CD8マイクロビーズシステム(Miltenyi
Biotec)を用いる)CD8マイクロビーズ分離を用いて、CD4+細胞について
枯渇させ、CD8+細胞について濃縮する。いくつかの実施形態において、自己T細胞の
増殖及び活性化を促進するT細胞増殖因子は、自己T細胞と同時に、又は自己T細胞に続
いて、哺乳動物に投与される。T細胞増殖因子は、自己T細胞の増殖及び活性化を促進す
る任意の好適な増殖因子であり得る。好適なT細胞増殖因子の例には、インターロイキン
(IL)-2、IL-7、IL-15、IL-12、及びIL-21が挙げられ、これら
は単独で使用するか、又はIL-2及びIL-7、IL-2及びIL-15、IL-7及
びIL-15、IL-2、IL-7及びIL-15、IL-12及びIL-7、IL-1
2及びIL-15、若しくはIL-12及びIL2などの様々な組み合わせで使用するこ
とができる。
。以下は、放射線治療と併用され得る抗癌(抗悪性腫瘍)剤の非包括的なリストである。
アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデス
ロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド
、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリ
ン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタ
ミド、ビサントレン塩酸塩、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、ブレオマイシン硫
酸塩、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルス
テロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン塩酸塩
、カルゼルシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、
クラドリビン、クリスナトールメシレート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバ
ジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デキソルマプラチン、デ
ザグアニン、デザグアニンメシレート、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、
ドキソルビシン塩酸塩、ドロロキシフェン、ドロロキシフェンクエン酸塩、プロピオン酸
ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、エフロミチン塩酸塩、エルサ
ミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、エピルビシン塩酸塩、
エルブロゾール(Erbulozole)、エソルビシン塩酸塩、エストラムスチン、エストラムス
チンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エチオダイズド油I 131、エトポシド、リ
ン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フ
ロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン(Flurocitab
ine)、ホスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩
、金(Au)198、ヒドロキシ尿素、イダルビシン塩酸塩、イホスファミド、イルモホ
シン、イプロプラチン、イリノテカン塩酸塩、ランレオチド酢酸塩、レトロゾール、リュ
ープロリド酢酸塩、リアロゾール塩酸塩、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロ
ソキサントロン塩酸塩、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲ
ストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、
メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミ
ド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトス
ペル、ミトタン、ミトキサントロン塩酸塩、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマ
イシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペグアスパラガーゼ、ペリオ
マイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシン硫酸塩、ペルホスファミド、ピポブロマン、
ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマ
ーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニマスチン、プロカルバジン塩酸塩、ピュー
ロマイシン、ピューロマイシン塩酸塩、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフ
ィンゴール、サフィンゴール塩酸塩、セムスチン、シムトラゼン、スパルホサートナトリ
ウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム塩酸塩、スピロムスチン、スピロプラチン
、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウムSr 89、スロフェヌ
ル、タリソマイシン、タキサン、タキソイド、テコガランナトリウム、テガフール、テロ
キサントロン塩酸塩、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チ
アミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トポテカン塩酸塩
、トレミフェンクエン酸塩、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサー
ト、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、ツブロゾール塩酸塩、ウラシル
マスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビ
ンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシナート、
硫酸ビンロイロシン、ビノレルビン酒石酸塩、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボ
ロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾルビシン塩酸塩。
され得る。いくつかの態様において、癌治療薬及びNK-刺激エクソソームは、異なる組
成物中で調製され得る。
む組成物は、同時に又は異なる時間に投与され得る。いくつかの態様において、1種又は
2種以上の刺激性ペプチドを含むNK刺激エクソソームは、治療される疾患又は障害の既
知の治療薬の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、1
5、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28
、29、30、若しくは31日前又は後に投与される。いくつかの態様において、1種又
は2種以上の刺激性ペプチドを含むNK刺激エクソソームは、治療される疾患又は障害の
既知の治療薬の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11若しくは12カ月前又
は後に投与される。
1種又は2種以上の刺激性ペプチドを含むNK刺激エクソソームを含む装置が開示され
る。例えば、アフェレーシス中に使用される容器は、1種又は2種以上の刺激性ペプチド
を含むNK刺激エクソソームを含み得る。したがって、アフェレーシスの間、容器を通過
する細胞は、NK刺激エクソソームとインキュベーションするか、又はこれと接触させた
状態で配置することができ、NK細胞の刺激及び最終的にはNK細胞の増殖を可能にする
。
上述した物質及び他の物質は、開示された方法の実施、又はその実施を助けるために有
用なキットとして、任意の適切な組み合わせで共に梱包することができる。与えられたキ
ットの中のキットの成分が、開示された方法で共に使用するように設計及び適合される場
合、有用である。
ムを調製するための成分を更に含み得る。
本明細書及び添付の「特許請求の範囲」において使用されるとき、単数形「a」、「a
n」、及び「the」は、その内容について別段の明確な指示がない限り、複数の指示対
象を包含することに留意が必要である。したがって、例えば、「エクソソーム(an exoso
me)」への言及は、複数のかかるエクソソームを含み、「刺激性ペプチド(the stimulat
ory peptide)」への言及は、1種又は2種以上の刺激性ペプチド及び当業者に周知のそ
の等価物への言及である。
は、遊離脂質成分由来の合成リポソーム又は破壊した細胞脂質膜を処理することによって
形成した原形質膜小胞を含まない。この用語はまた、微小胞、エピディディモソーム(ep
ididimosome)、アルゴソーム、エクソソーム様小胞、プロミニノソーム、デックス、テ
ックス、アーキオソーム(archeosome)、及びオンコソームを含むが、それは、これらが
細胞によって生成又は分泌される場合に限る。いくつかの実施形態において、小胞は、多
胞体が原形質膜と融合すると、細胞から放出される。場合によっては、小胞は、原形質膜
から直接放出される。
ソソーム」は、NK細胞の生成若しくはNK細胞の数の増加を刺激することが可能なエク
ソソーム、及び/又は、NK細胞の細胞傷害活性によって溶解される標的細胞へのホーミ
ング/標的化を強化することを含むが、これに限定されない、NK細胞活性を強化するこ
とが可能なエクソソームを指す。「NK-刺激エクソソーム」又は「NK細胞-刺激エク
ソソーム」又は「NK刺激エクソソーム」は、1種又は2種以上の刺激性ペプチドを含み
得る。
くはリポソームを指す。
ンドを指す。刺激性ペプチドはまた、NK細胞の増殖、刺激、活性化、又はNK細胞への
接着を引き起こす薬剤を指す。刺激性ペプチドは、サイトカイン、接着分子、又はNK細
胞活性化剤であり得る。「調節」又は「調節すること」は、本明細書で使用するとき、増
加又は減少を指す。調節することは、正常な機能と比較して任意の差につながる。例えば
、免疫系を調節することは、免疫細胞を増加又は減少させることを指す。
が、存在してもしなくてもよいことと、説明が、事象、状況、又は物質が発生若しくは存
在する場合の例、及びそれらが発生若しくは存在しない場合の例を含むことと、を意味す
る。
、1つ又は2つ以上の実体を近接させることを意味する。「接触させること」は、物理的
接触を含んでもよいし、含まなくてもよい。「接触させる」、「接触させた」、「接触さ
せること」、及びこれらの変形は、直接的又は間接的な相互作用を介して曝露され、影響
を与えることを更に含み、その効果は、細胞間又は分子相互作用を含むがこれらに限定さ
れない相互作用によって媒介されてもされなくてもよく、これと協調してもしなくてもよ
く、あるいは、これの結果であってもなくてもよい。
断、及び/又は治療目的で投与することができる任意の生物を指す。典型的な被験体には
、動物(例えば、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳動物、鳥類、猫、犬、羊、山羊、牛
、馬、及び豚などの家庭内動物又は家畜、ネズミ、ラット、及びモルモットなどの実験動
物、ウサギ、魚、爬虫類、動物園及び野生の動物)が挙げられる。典型的に、「被験体」
は、ヒト及び霊長類などの哺乳動物を含む動物などである。被験体はまた、細胞又は細胞
株を指し得る。
値までとして表されてもよい。また、そのような範囲が表されている場合、文脈上特に指
示がない限り、1つの特定の値から及び/又は他の特定の値までの範囲が特に考慮され、
開示されると考えられる。同様に、値が近似値として表される場合、先行する「約」の使
用によって、特定の値は、文脈上別段の指示がない限り、開示されるべきと考えられる別
の具体的に考慮される実施形態を形成することが理解されよう。文脈上別段の指示がない
限り、範囲のそれぞれの端点が、他の端点に関して及び他の端点とは独立して両方とも有
意であると更に理解されるであろう。最後に、明示的に開示された範囲内に含まれる個々
の値及び部分的範囲の値の全ても具体的に企図され、文脈上別段の指示がない限り、開示
されると考えるべきであることを理解されたい。特定の場合において、これらの実施形態
のいくつか又は全てが明示的に開示されているかどうかにかかわらず、上記は適用される
。
れた方法及び組成物が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味
を有する。本明細書に記載されているものと類似している又は同等の任意の方法及び物質
が、本発明の方法及び組成物の実施又は試験において使用され得るが、特に有用な方法、
装置、及び物質は、記載されるとおりである。本明細書に引用した論文及びそれらが引用
されている資料は、参照により具体的に本明細書に組み込まれる。本明細書中のいかなる
ものも、本発明が、先行発明の効力によってこのような開示に対して先行する権利を与え
られていないことを認めるものとして解釈されるべきではない。いかなる参考文献も先行
技術を構成するとは認められない。参考文献の議論では、著者の主張が述べられており、
出願人は、引用した文献の正確性及び適切性に異議申し立てする権利を留保している。本
明細書において多数の論文が参照されているが、そのような参考文献は、これらの文献の
いずれかが当該技術分野における一般的な知識の一部をなすことを認めるものではないこ
とは明らかである。
び本単語の変化形(例えば、「comprising」及び「comprises」)は
、「含むが、これらに限定されない」を意味しており、例えば、他の添加剤、構成成分、
整数又は工程を除外することを意図するものではない。特に、1つ若しくは2つ以上の工
程又は操作を含むと述べられた方法では、各工程が、(工程が、「からなる」などの制限
用語を含まない限り)列挙されたものを含むことが具体的に企図されており、これは、各
工程が、例えば、工程に列挙されていない他の添加剤、成分、整数、又は工程を除外する
ことを意図するものではない。
れらを調製するために使用され得る、又はこれらの生成物である、物質、組成物、及び化
合物が開示される。これら及び他の物質が本明細書で開示されており、これらの物質の組
み合わせ、サブセット、相互作用、群などが開示されている場合、これらの化合物のそれ
ぞれの様々な個々及び集合的な組み合わせ及び順列の具体的な言及は、明示的に開示され
ていない場合があるが、それぞれが具体的に企図され、本明細書に記載されることを理解
されたい。例えば、膜自己挿入ペプチドコンジュゲートが開示及び議論されており、膜自
己挿入ペプチドコンジュゲートを含む多数の分子に対してなされる多数の修飾が議論され
ている場合、膜自己挿入ペプチドコンジュゲートと可能な修飾との組み合わせ及び置換は
いずれも全て、特にそれとは反対の指示がない限り、具体的に企図される。したがって、
分子A、B、及びCのクラスが開示されており、同様に分子D、E、及びFのクラス及び
分子A~Dの組み合わせの例が開示されている場合、更にそれぞれが個々に列挙されてい
ない場合、それぞれが個々に及び集合的に考慮される。したがって、本例は、A~E、A
~F、B~D、B~E、B~F、C~D、C~E、及びC~Fの組み合わせのそれぞれが
具体的に企図されており、A、B、及びC;D、E、及びF;並びにA~Dの例示的な組
み合わせの開示から開示されると考えられるべきである。同様に、これらの任意のサブセ
ット又は組み合わせも、具体的に考慮及び開示される。したがって、例えば、A~E、B
~F、及びC~Eの下位群が具体的に企図され、A、B、及びC;D、E、及びF;並び
にA~Dの例示的な組み合わせの開示から開示されると考えられるべきである。この概念
は、本出願の全ての態様に適用され、開示された組成物の作製及び使用方法における工程
を含むが、これに限定されない。したがって、実行され得る様々な追加工程がある場合、
これらの追加工程のそれぞれは、開示された方法の任意の特定の実施形態又は実施形態の
組み合わせと共に実行することができ、それぞれのかかる組み合わせは具体的に企図され
ており、開示されると考えられる。
結果
本明細書において実証するように、NK細胞の増殖は、K562-mb21-41BB
L刺激細胞の培養由来のエクソソームを使用することによって発生し得る。これらの細胞
は、NK細胞を非常に強く増殖し、培養開始前に末梢血単核細胞(PBMC)混合物から
NK細胞を単離する必要がないと報告されているため、K562-mb21-41BBL
の培養を、エクソソームの単離のために選択した。更に、刺激性リガンド41BBL及び
mbIL21の存在は、抗体染色によって容易に追跡して、フィーダー細胞上でのこれら
の分子の発現及び単離したエクソソームでのこれらの分子の存在を確認することができる
。
増殖を支持したかどうかを試験するために行った。PBMCを50U/mLのIL-2の
培養に曝露し、K562-mb21-41BBL小胞の培養培地から単離した粗製エクソ
ソームの濃度を24日間にわたって減少させたとき、PBMC混合物中のNK細胞内容物
が増加した(図4)。エクソソームの濃度は、エクソソームに包埋されたタンパク質の濃
度によって示される。粗製エクソソームの調製物は、エクソソームのより高い濃度で培養
の増殖を阻害する、培養由来の特定の物質を含む可能性が高い。しかし、粗製エクソソー
ムの調製は、希釈したときに、より効果的であった。使用したエクソソームの希釈濃度(
50μg/mL)では、NK細胞のおよそ240倍の増殖が観察され、NK細胞の割合は
、70%以上増加した。したがって、この実験は、NK細胞が、フィーダー細胞を含まな
い刺激性リガンドを包埋したエクソソームを使用して、PBMC混合物内で選択的に増殖
され得ることを示す。
細胞株K562-mb15-41BBL及びK562-mb21-41BBL(K56
2-clone9.mbIL21)はそれぞれ、Dr.Dario Campana(S
t.Jude Children’s Research Hospital)及びDr
.Dean Lee(MD Anderson)から取得した。使用したK562細胞株
は、American Tissue Culture Collection(ATC
C)から購入した。粗製エクソソームを刺激するNK細胞の調製は、次のように行った。
K562-mb21-41BBL細胞を、10%のFBSを補充したRPMI培地で培養
し、培養を1Lまでスケールアップした。スケールアップ後、K562-mb21-41
BBL培養を、2マイクロモルのモネシンで処理した。培地を10N(1,000×g)
での遠心分離によって細胞培養から取り出し、細胞をペレット化した。取り出した培地は
、0.45μmのフィルタを使用して濾過し、その後100KDa MWCO膜を使用し
て濃縮した。BCAアッセイを使用して、エクソソーム及び培地に包埋されたタンパク質
の、結合した見掛けのタンパク質濃度を決定した。
、50U/mLのIL-2で補充したSCGM Cell Gro培地で増殖し、エクソ
ソームの濃度を低下させた。細胞は、5%CO2の加湿雰囲気において37℃に維持した
。5日目から、培地の半分を新鮮な培地と置換することによって、培養培地を1日おきに
交換し、培養培地の置換によって除去したエクソソームを置換した。細胞は1日おきに数
え、培養内容物を確認した。
NK細胞刺激エクソソームを、K562-mb21-41bbl細胞の培養から単離し
た。細胞を、およそ1×106細胞/mLの密度まで培養し、洗浄し、無血清RPMIで
再懸濁し、2μMのモネンシンで処理した。細胞を、10分間10N(1000×g)で
遠心分離することによって除去し、その後0.22μmのPES膜を通して濾過した。濾
過した培地はその後、100,000KDa MWCO膜を使用して限外濾過することに
よって濃縮した。
ームの特徴付けを示す。エクソソームは、PBS中で再懸濁し、NanoSight N
S300(Malvern)を用いたビデオ顕微鏡法のナノ粒子トラッキング解析(NT
A)によって特徴付けした。NTAは、光散乱強度及び拡散速度論の分析に基づいて粒度
を決定する。単一フレームの光散乱画像(図2A)及び粒度分布のビニングされたヒスト
グラム(図2B)が示されている。IL-21の存在は、抗-IL21抗体を用いてウエ
スタンブロット解析によって免疫化学的に確認した(図2C)。抗IL-21抗体結合金
ナノ粒子(GNP)を使用する解析(図2D)は、アイソタイプ対照抗体と結合したGN
Pの増加がないのと比較して、抗IL-21抗体結合GNPで動的光散乱強度の経時的な
増加が観察される、エクソソームサンプルを持つIL-21の存在を示す。
ームが、未選択のPBMC由来のNK細胞の特異的な増殖を刺激することを示す。初期濃
度が100,000NK細胞/mLの未選択のPBMCを、10%FBSで補充したSC
GM培地において、総タンパク質が35ng/mLのK562-mb21-41bbl細
胞の培地から単離したエクソソームと共に培養した。初期の遅延後、NK細胞は、20日
間にわたり平均270倍に指数関数的に増殖し(図3A)、総リンパ球の相対存在量が7
4%に増加した(図3B)。培養は、エクソソームを含む新鮮な培地で、1日おきに再懸
濁した。遺伝子導入により発現されるmbIL-21及び4-1BBLを有さない通常の
非形質転換K562の培養から単離したエクソソームは、NK細胞の増殖を誘導しなかっ
た。全ての培養は二通りに増殖し、マーカーは、標準偏差を表す誤差バーを持つ平均を表
す。
いて分析した。K562細胞は、TFL4色素で前標識した。標的腫瘍細胞は、37℃、
5%CO2雰囲気中で2時間にわたり、示されたE:T比で、NK細胞と0.5×106
K562細胞/mLで共培養した。その後細胞を、Annexin V-FITCを含む
Annexin V標識緩衝剤中で遠心分離及び再懸濁し、4℃で15分間インキュベー
ションした。標識細胞は、250μLに希釈し、Accuri機器(BD Biosci
ence)のフローサイトメトリーによって分析した。図4は、エクソソームで刺激され
増殖したNK細胞が、K562細胞に対して細胞毒性であることを示す。未選択のPBM
Cを、35ng/mLの総タンパク質でK562-mb21-41bbl細胞の培養から
単離したエクソソームで培養し、K562細胞に対する細胞毒性を分析するために使用し
た。比較のため、NK細胞はまた、K562-mb21-41bblフィーダー細胞及び
PM21-粒子(200μg/mL)で増殖した。エクソソームで増殖したNK細胞(E
x21-NK細胞●)の細胞毒性は、フィーダー細胞で増殖したNK細胞(FC21-N
K細胞▲)又はIL-21結合原形質膜粒子で増殖したNK細胞(PM21-NK細胞■
)と比較して、わずかに低い。
ームの存在は、ビデオ顕微鏡法によって確認した。図5A~図5Eは、PBMCを持つフ
ィーダー細胞(100,000NK細胞/mL)として、かつ10倍過剰のフィーダー細
胞として培養内でK562-mb21-41bblによって生成され、その後生きた細胞
の画像形成段階を備えたPerkin Elmer Ultraview Micros
copyシステムの10倍の対物レンズにより、18時間にわたって画像化された、エク
ソソームを示す。数分~約1時間後の間(図5A)、AF647標識の癒着を観察する。
数時間後(図5B)、細胞内エンドソーム及び多小胞体の形成が観察される。その後、無
細胞エクソソームが観察される(図5C及び図5D)。ライブ画像化した共培養からのサ
ンプルを得て抗CD3及び抗CD56で染色し、蛍光共焦点顕微鏡法によって画像化した
(図5E)。NK細胞は、AF647標識を摂取又はその後結合したが、T細胞は、優先
的に摂取又は結合を行わない。示されているよりも広い領域が統計的妥当性について検査
され、Z軸に沿った10個のスライスが画像化され、細胞内及び細胞外事象を識別した。
、及び試薬に限定されないことが理解されよう。本明細書で使用される専門用語は、特定
の実施形態を説明するための目的のものにすぎず、添付の「特許請求の範囲」によっての
み限定されるであろう本発明の範囲を限定することを意図しないことも理解するべきであ
る。
物を、日常的な実験のみを用いて、認識するか又は確認することができるであろう。かか
る等価物は、以下の特許請求の範囲によって包含されるものとする。
本願は以下の態様にも関する。
(1) NK細胞の数を増加させるための方法であって、
少なくとも1つのNK細胞を、エクソソーム膜に存在する1種又は2種以上の刺激性ペプチドを含む少なくとも1つのNK-刺激エクソソームと接触させることを含み、該エクソソームは、エクソソーム分泌細胞の細胞外産物である、方法。
(2) 前記1種又は2種以上の刺激性ペプチドは、4-1BBL、IL-2、IL-12、IL-18、IL-21、MICA/B、ULBP2、ICAM-1、2B4、BCM1/SLAMF2、CD155、CD112、CCR7、DAP12、及びDAP10からなる群から選択される、上記(1)に記載の方法。
(3) 前記1種又は2種以上の刺激性ペプチドは、膜挿入ペプチドに結合される、上記(1)に記載の方法。
(4) 前記膜挿入ペプチドは、脂質二重層に対する親和性を持つ、膜挿入が可能な融合ペプチドを含み、前記融合ペプチドは、IG4、CD4、又はこれらの組み合わせのセグメントを含む、上記(3)に記載の方法。
(5) 膜挿入ペプチドに結合した前記1種又は2種以上の刺激性ペプチドは、組換えDNAでコードした融合タンパク質である、上記(3)に記載の方法。
(6) 前記膜挿入ペプチドは、ヒトFc、GPI、膜貫通型T細胞受容体、又はpHLIPを含む、上記(3)に記載の方法。
(7) 前記NK細胞は、未選択の末梢血単核細胞(PBMC)の集団に存在する、上記(1)に記載の方法。
(8) 前記エクソソームは、エクソソームの発現を改善するために操作される細胞株によって生成される、上記(1)に記載の方法。
(9) 前記NK細胞は、in vitro、in vivo、又はex vivoで前記NK-刺激エクソソームと接触している、上記(1)に記載の方法。
(10) 前記NK細胞は、硬膜外腔内で、腹腔内、皮下、又は静脈内においてin vivoで増殖する、上記(9)に記載の方法。
(11) 前記NK細胞は、同種移植手順、半合致移植手順、又はin vivo免疫療法手順で前記NK-刺激エクソソームと接触する、上記(9)に記載の方法。
(12) 同種移植、半合致移植、又はin vivo免疫療法におけるNK-刺激エクソソームの使用は、移植片対宿主病(GVHD)を引き起こさない、上記(11)に記載の方法。
(13) 上記(1の方法に従って接触させたNK細胞を含む有効量の組成物を投与することを含む、NK仲介溶解に影響されやすい細胞を処理するための方法。
(14) 前記NK仲介溶解に影響されやすい細胞は、ウイルス感染している、上記(13)に記載の方法。
(15) 前記NK仲介溶解に影響されやすい細胞には、AML、乳癌、膀胱癌、結腸及び直腸癌、腎臓癌、肺癌、前立腺癌、甲状腺癌、及び子宮癌を含む、上記(13)に記載の方法。
(16) 上記(1の方法に従って接触させたNK細胞を含む有効量の組成物を投与することを含む、幹細胞移植後の再発のリスクを低減するための方法。
(17) エクソソームの膜内に1種又は2種以上の刺激性ペプチドを包埋することを含む、NK細胞-刺激エクソソームの生成方法。
(18) 前記1種又は2種以上の刺激性ペプチドは、4-1BBL、IL-2、IL-12、IL-18、IL-21、MICA/B、ULBP2、ICAM-1、2B4、BCM1/SLAMF2、CD155、CD112、CCR7、DAP12、及びDAP10からなる群から選択される、上記(17)に記載の方法。
(19) 前記1種又は2種以上の刺激性ペプチドは、膜挿入ペプチドに結合される、上記(17)に記載の方法。
(20) 前記膜挿入ペプチドは、脂質二重層に対する親和性を持つCD4又はIgGを含む、上記(19)に記載の方法。
(21) 膜挿入ペプチドに結合した前記1種又は2種以上の刺激性ペプチドは、組換えDNAでコードした融合タンパク質である、上記(19)に記載の方法。
(22) 前記膜挿入ペプチドは、ヒトFc、GPI、膜貫通型T細胞受容体、又はpHLIPを含む、上記(19)に記載の方法。
(23) 前記NK細胞-刺激エクソソームは、エクソソームの発現を改善するために操作される細胞株由来である、上記(17)に記載の方法。
(24) 1種又は2種以上の刺激性ペプチドを含むNK-刺激エクソソームを含む有効量の組成物を投与することを含む、癌を治療するための方法。
(25) (a)1種又は2種以上の刺激性ペプチドを含むNK刺激エクソソームを、ex vivoでNK細胞に接触させて、接触させたNK細胞の集団を得ることと、(b)該接触させたNK細胞の集団を被験体に投与することと、を含む、癌を治療するための方法。
(26) 4-1BBL及びIL-21刺激性ペプチドを含むNK刺激エクソソームを含む、組成物。
(27) 4-1BBL、IL-2、IL-12、IL-18、MICA/B、ULBP2、ICAM-1、2B4、BCM1/SLAMF2、CD155、CD112、CCR7、DAP12、及びDAP10からなる群から選択される1種又は2種以上の刺激性ペプチドを更に含む、上記(26)に記載の組成物。
(28) 前記1種又は2種以上の刺激性ペプチドは、膜挿入ペプチドに結合される、上記(26)に記載の組成物。
(29) 前記膜挿入ペプチドは、脂質二重層に対する親和性を持つ、CD4、IgG、又はこれらの組み合わせのセグメントを含む、上記(28)に記載の組成物。
(30) 膜挿入ペプチドに結合した前記1種又は2種以上の刺激性ペプチドは、組換えDNAでコードした融合タンパク質である、上記(28)に記載の組成物。
(31) 前記膜挿入ペプチドは、ヒトFc、GPI、膜貫通型T細胞受容体、又はpHLIPを含む、上記(28)に記載の組成物。
(32) 前記NK刺激エクソソームは、エクソソームの発現を改善するために操作される細胞株由来である、上記(26)に記載の組成物。
(33) 医薬担体を更に含む、上記(26)に記載の組成物。
(34) NK細胞機能を修飾するための方法であって、少なくとも1つのNK細胞を、少なくとも1つのNK-刺激エクソソームと接触させることを含み、該NK-刺激エクソソームには、NK細胞機能を修飾する機能性核酸が充填されている、方法。
(35) 前記機能性核酸は、microRNA(miRNA)、RNAi、又はこれらの組み合わせを含む、上記(34)に記載の方法。
Claims (35)
- NK細胞の数を増加させるための方法であって、
少なくとも1つのNK細胞を、エクソソーム膜に存在する1種又は2種以上の刺激性ペ
プチドを含む少なくとも1つのNK-刺激エクソソームと接触させることを含み、該エク
ソソームは、エクソソーム分泌細胞の細胞外産物である、方法。 - 前記1種又は2種以上の刺激性ペプチドは、4-1BBL、IL-2、IL-12、I
L-18、IL-21、MICA/B、ULBP2、ICAM-1、2B4、BCM1/
SLAMF2、CD155、CD112、CCR7、DAP12、及びDAP10からな
る群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記1種又は2種以上の刺激性ペプチドは、膜挿入ペプチドに結合される、請求項1に
記載の方法。 - 前記膜挿入ペプチドは、脂質二重層に対する親和性を持つ、膜挿入が可能な融合ペプチ
ドを含み、前記融合ペプチドは、IG4、CD4、又はこれらの組み合わせのセグメント
を含む、請求項3に記載の方法。 - 膜挿入ペプチドに結合した前記1種又は2種以上の刺激性ペプチドは、組換えDNAで
コードした融合タンパク質である、請求項3に記載の方法。 - 前記膜挿入ペプチドは、ヒトFc、GPI、膜貫通型T細胞受容体、又はpHLIPを
含む、請求項3に記載の方法。 - 前記NK細胞は、未選択の末梢血単核細胞(PBMC)の集団に存在する、請求項1に
記載の方法。 - 前記エクソソームは、エクソソームの発現を改善するために操作される細胞株によって
生成される、請求項1に記載の方法。 - 前記NK細胞は、in vitro、in vivo、又はex vivoで前記NK
-刺激エクソソームと接触している、請求項1に記載の方法。 - 前記NK細胞は、硬膜外腔内で、腹腔内、皮下、又は静脈内においてin vivoで
増殖する、請求項9に記載の方法。 - 前記NK細胞は、同種移植手順、半合致移植手順、又はin vivo免疫療法手順で
前記NK-刺激エクソソームと接触する、請求項9に記載の方法。 - 同種移植、半合致移植、又はin vivo免疫療法におけるNK-刺激エクソソーム
の使用は、移植片対宿主病(GVHD)を引き起こさない、請求項11に記載の方法。 - 請求項1の方法に従って接触させたNK細胞を含む有効量の組成物を投与することを含
む、NK仲介溶解に影響されやすい細胞を処理するための方法。 - 前記NK仲介溶解に影響されやすい細胞は、ウイルス感染している、請求項13に記載
の方法。 - 前記NK仲介溶解に影響されやすい細胞には、AML、乳癌、膀胱癌、結腸及び直腸癌
、腎臓癌、肺癌、前立腺癌、甲状腺癌、及び子宮癌を含む、請求項13に記載の方法。 - 請求項1の方法に従って接触させたNK細胞を含む有効量の組成物を投与することを含
む、幹細胞移植後の再発のリスクを低減するための方法。 - エクソソームの膜内に1種又は2種以上の刺激性ペプチドを包埋することを含む、NK
細胞-刺激エクソソームの生成方法。 - 前記1種又は2種以上の刺激性ペプチドは、4-1BBL、IL-2、IL-12、I
L-18、IL-21、MICA/B、ULBP2、ICAM-1、2B4、BCM1/
SLAMF2、CD155、CD112、CCR7、DAP12、及びDAP10からな
る群から選択される、請求項17に記載の方法。 - 前記1種又は2種以上の刺激性ペプチドは、膜挿入ペプチドに結合される、請求項17
に記載の方法。 - 前記膜挿入ペプチドは、脂質二重層に対する親和性を持つCD4又はIgGを含む、請
求項19に記載の方法。 - 膜挿入ペプチドに結合した前記1種又は2種以上の刺激性ペプチドは、組換えDNAで
コードした融合タンパク質である、請求項19に記載の方法。 - 前記膜挿入ペプチドは、ヒトFc、GPI、膜貫通型T細胞受容体、又はpHLIPを
含む、請求項19に記載の方法。 - 前記NK細胞-刺激エクソソームは、エクソソームの発現を改善するために操作される
細胞株由来である、請求項17に記載の方法。 - 1種又は2種以上の刺激性ペプチドを含むNK-刺激エクソソームを含む有効量の組成
物を投与することを含む、癌を治療するための方法。 - (a)1種又は2種以上の刺激性ペプチドを含むNK刺激エクソソームを、ex vi
voでNK細胞に接触させて、接触させたNK細胞の集団を得ることと、(b)該接触さ
せたNK細胞の集団を被験体に投与することと、を含む、癌を治療するための方法。 - 4-1BBL及びIL-21刺激性ペプチドを含むNK刺激エクソソームを含む、組成
物。 - 4-1BBL、IL-2、IL-12、IL-18、MICA/B、ULBP2、IC
AM-1、2B4、BCM1/SLAMF2、CD155、CD112、CCR7、DA
P12、及びDAP10からなる群から選択される1種又は2種以上の刺激性ペプチドを
更に含む、請求項26に記載の組成物。 - 前記1種又は2種以上の刺激性ペプチドは、膜挿入ペプチドに結合される、請求項26
に記載の組成物。 - 前記膜挿入ペプチドは、脂質二重層に対する親和性を持つ、CD4、IgG、又はこれ
らの組み合わせのセグメントを含む、請求項28に記載の組成物。 - 膜挿入ペプチドに結合した前記1種又は2種以上の刺激性ペプチドは、組換えDNAで
コードした融合タンパク質である、請求項28に記載の組成物。 - 前記膜挿入ペプチドは、ヒトFc、GPI、膜貫通型T細胞受容体、又はpHLIPを
含む、請求項28に記載の組成物。 - 前記NK刺激エクソソームは、エクソソームの発現を改善するために操作される細胞株
由来である、請求項26に記載の組成物。 - 医薬担体を更に含む、請求項26に記載の組成物。
- NK細胞機能を修飾するための方法であって、少なくとも1つのNK細胞を、少なくと
も1つのNK-刺激エクソソームと接触させることを含み、該NK-刺激エクソソームに
は、NK細胞機能を修飾する機能性核酸が充填されている、方法。 - 前記機能性核酸は、microRNA(miRNA)、RNAi、又はこれらの組み合
わせを含む、請求項34に記載の方法。
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