JP2022037134A - 単純ヘルペスウイルスワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)に基づき、2015年10月22日に出願された米国特許仮出願第62/245,159号、2015年10月28日に出願された米国特許仮出願第62/247,576号、及び2015年10月29日に出願された米国特許仮出願第62/248,252号の利益を主張するものであり、各出願は、その全体が参照により本明細書に援用される。本出願はまた、米国特許法第119条(e)に基づき、2015年10月22日に出願された米国特許仮出願第62/245,031号の利益を主張するものであり、当該出願は、その全体が参照により本明細書に援用される。
有効性=(ARU-ARV)/ARU×100、及び
有効性=(1-RR)×100
有効率=(1-OR)×100
本明細書で提供されるHSVワクチンは、少なくとも1つのHSV抗原性ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する少なくとも1つの(1つ以上の)リボ核酸(RNA)ポリヌクレオチドを含む。「核酸」という用語は、その最も広い意味で、ヌクレオチドの重合体を含む任意の化合物及び/または物質を含む。これらの重合体は、ポリヌクレオチドと呼ばれる。
いくつかの実施形態において、HSVワクチンは、HSV-2糖タンパク質Bまたは免疫応答を誘導することができる免疫原性断片(例えば、配列番号1、6、12、18、66または71)をコードするオープンリーディングフレームを有する少なくとも1つのRNA(例えば、mRNA)ポリヌクレオチドを含む。
本開示は、単一の抗原性ポリペプチドをそれぞれコードする複数のRNA(例えば、mRNA)ポリヌクレオチドを含むHSVワクチン、及び1つを超える抗原性ポリペプチドを(例えば、融合ポリペプチドとして)コードする単一のRNAポリヌクレオチドを含むHSVワクチンを包含する。したがって、第1のHSV抗原性ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有するRNAポリヌクレオチドと、第2のHSV抗原性ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有するRNAポリヌクレオチドとを含むワクチン組成物は、(a)第1のHSV抗原性ポリペプチドをコードする第1のRNAポリヌクレオチドと、第2のHSV抗原性ポリペプチドをコードする第2のRNAポリヌクレオチドとを含むワクチン、ならびに(b)第1及び第2のHSV抗原性ポリペプチドを(例えば、融合ポリペプチドとして)コードする単一のRNAポリヌクレオチドを含むワクチンを包含することを理解されたい。本開示のHSV RNA(例えば、mRNA)ワクチンは、いくつかの実施形態において、それぞれが異なるHSV抗原性ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する2~10個(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または10個)またはそれ以上のRNAポリヌクレオチド(または2~10個もしくはそれ以上の異なるHSV抗原性ポリペプチドをコードする単一のRNAポリヌクレオチド)を含む。
いくつかの実施形態において、HSVポリヌクレオチドによってコードされる抗原性ポリペプチドは、シグナルペプチドを含む。シグナルペプチドは、N末端の15~60アミノ酸タンパク質を含み、典型的に、分泌経路において膜を通過する移行に必要であり、したがって、真核生物及び原核生物の両生物において、大部分のタンパク質が分泌経路へ入ることを普遍的に制御している。シグナルペプチドは、一般に、長さの異なるN末端領域(通常、正に荷電したアミノ酸を含む)と、疎水性領域と、短いカルボキシ末端ペプチド領域の3つの領域からなる。真核生物において、新生前駆タンパク質(プレタンパク質)のシグナルペプチドは、リボソームを粗面小胞体(ER)膜に向かわせ、膜を通過して伸長するペプチド鎖の輸送を開始する。しかしながら、シグナルペプチドは、成熟タンパク質の最終目的地に関与しない。配列中に更なるアドレスタグを欠いている分泌タンパク質は、普通は外部環境に分泌される。シグナルペプチドは、小胞体(ER)に存在するシグナルペプチダーゼによって前駆タンパク質から切断されるか、切断されないまま膜アンカーとして機能する。近年、シグナルペプチドのより進んだ見解が導き出されており、ある特定のシグナルペプチドの機能及び免疫優性は、これまで予想されていたよりも極めて多岐にわたることが示されている。
本開示のRNA(例えば、mRNA)ワクチンは、いくつかの実施形態において、少なくとも1つの単純ヘルペスウイルス(HSV)抗原性ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する少なくとも1つのリボ核酸(RNA)ポリヌクレオチドを含み、当該RNAは、少なくとも1つの化学修飾を含む。
b-チオメトキシグアノシンTP、4’-アジドグアノシンTP、4’-炭素環式グアノシンTP、4’-エチニルグアノシンTP、5’-ホモ-グアノシンTP、8-ブロモ-グアノシンTP、9-デアザグアノシンTP、N2-イソブチル-グアノシンTP、1-メチルイノシン、イノシン、1,2’-O-ジメチルイノシン、2’-O-メチルイノシン、7-メチルイノシン、2’-O-メチルイノシン、エポキシクエオシン、ガラクトシル-クエオシン、マンノシルクエオシン、クエオシン、アリルアミノ-チミジン、アザチミジン、デアザチミジン、デオキシ-チミジン、2’-O-メチルウリジン、2-チオウリジン、3-メチルウリジン、5-カルボキシメチルウリジン、5-ヒドロキシウリジン、5-メチルウリジン、5-タウリノメチル-2-チオウリジン、5-タウリノメチルウリジン、ジヒドロウリジン、プソイドウリジン、(3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)ウリジン、1-メチル-3-(3-アミノ-5-カルボキシプロピル)プソイドウリジン、1-メチルプソイドウリジン、1-エチル-プソイドウリジン、2’-O-メチルウリジン、2’-O-メチルプソイドウリジン、2’-O-メチルウリジン、2-チオ-2’-O-メチルウリジン、3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)ウリジン、3,2’-O-ジメチルウリジン、3-メチル-プソイド-ウリジンTP、4-チオウリジン、5-(カルボキシヒドロキシメチル)ウリジン、5-(カルボキシヒドロキシメチル)ウリジンメチルエステル、5,2’-O-ジメチルウリジン、5,6-ジヒドロ-ウリジン、5-アミノメチル-2-チオウリジン、5-カルバモイルメチル-2’-O-メチルウリジン、5-カルバモイルメチルウリジン、5-カルボキシヒドロキシメチルウリジン、5-カルボキシヒドロキシメチルウリジンメチルエステル、5-カルボキシメチルアミノメチル-2’-O-メチルウリジン、5-カルボキシメチルアミノメチル-2-チオウリジン、5-カルボキシメチルアミノメチル-2-チオウリジン、5-カルボキシメチルアミノメチルウリジン、5-カルボキシメチルアミノメチルウリジン、5-カルバモイルメチルウリジンTP、5-メトキシカルボニルメチル-2’-O-メチルウリジン、5-メトキシカルボニルメチル-2-チオウリジン、5-メトキシカルボニルメチルウリジン、5-メチルウリジン,)、5-メトキシウリジン、5-メチル-2-チオウリジン、5-メチルアミノメチル-2-セレノウリジン、5-メチルアミノメチル-2-チオウリジン、5-メチルアミノメチルウリジン、5-メチルジヒドロウリジン、5-オキシ酢酸-ウリジンTP、5-オキシ酢酸-メチルエステル-ウリジンTP、N1-メチル-プソイド-ウラシル、N1-エチル-プソイド-ウラシル、ウリジン5-オキシ酢酸、ウリジン5-オキシ酢酸メチルエステル、3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)-ウリジンTP、5-(イソ-ペンテニルアミノメチル)-2-チオウリジンTP、5-(イソ-ペンテニルアミノメチル)-2’-O-メチルウリジンTP、5-(イソ-ペンテニルアミノメチル)ウリジンTP、5-プロピニルウラシル、α-チオ-ウリジン、1(アミノアルキルアミノ-カルボニルエチルエニル)-2(チオ)-プソイドウラシル、1(アミノアルキルアミノカルボニルエチルエニル)-2,4-(ジチオ)プソイドウラシル、1(アミノアルキルアミノカルボニルエチルエニル)-4(チオ)プソイドウラシル、1(アミノアルキルアミノカルボニルエチルエニル)-プソイドウラシル、1(アミノカルボニルエチルエニル)-2(チオ)-プソイドウラシル、1(アミノカルボニルエチルエニル)-2,4-(ジチオ)プソイドウラシル、1(アミノカルボニルエチルエニル)-4(チオ)プソイドウラシル、1(アミノカルボニルエチルエニル)-プソイドウラシル、1置換2(チオ)-プソイドウラシル、1置換2,4-(ジチオ)プソイドウラシル、1置換4(チオ)プソイドウラシル、1置換プソイドウラシル、1-(アミノアルキルアミノ-カルボニルエチルエニル)-2-(チオ)-プソイドウラシル、1-メチル-3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)プソイドウリジンTP、1-メチル-3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)プソイド-UTP、1-メチル-プソイド-UTP、1-エチル-プソイド-UTP、2(チオ)プソイドウラシル、2’デオキシウリジン、2’フルオロウリジン、2-(チオ)ウラシル、2,4-(ジチオ)プソイドウラシル、2’メチル、2’アミノ、2’アジド、2’フルロ-グアノシン、2’-アミノ-2’-デオキシ-UTP、2’-アジド-2’-デオキシ-UTP、2’-アジド-デオキシウリジンTP、2’-O-メチルプソイドウリジン、2’デオキシウリジン、2’フルオロウリジン、2’-デオキシ-2’-a-アミノウリジンTP、2’-デオキシ-2’-a-アジドウリジンTP、2-メチルプソイドウリジン、3(3アミノ-3カルボキシプロピル)ウラシル、4(チオ)プソイドウラシル、4-(チオ)プソイドウラシル、4-(チオ)ウラシル、4-チオウラシル、5(1,3-ジアゾール-1-アルキル)ウラシル、5(2-アミノプロピル)ウラシル、5(アミノアルキル)ウラシル、5(ジメチルアミノアルキル)ウラシル、5(グアニジニウムアルキル)ウラシル、5(メトキシカルボニルメチル)-2-(チオ)ウラシル、5(メトキシカルボニル-メチル)ウラシル、5(メチル)2(チオ)ウラシル、5(メチル)2,4(ジチオ)ウラシル、5(メチル)4(チオ)ウラシル、5(メチルアミノメチル)-2(チオ)ウラシル、5(メチルアミノメチル)-2,4(ジチオ)ウラシル、5(メチルアミノメチル)-4(チオ)ウラシル、5(プロピニル)ウラシル、5(トリフルオロメチル)ウラシル、5-(2-アミノプロピル)ウラシル、5-(アルキル)-2-(チオ)プソイドウラシル、5-(アルキル)-2,4(ジチオ)プソイドウラシル、5-(アルキル)-4(チオ)プソイドウラシル、5-(アルキル)プソイドウラシル、5-(アルキル)ウラシル、5-(アルキニル)ウラシル、5-(アリルアミノ)ウラシル、5-(シアノアルキル)ウラシル、5-(ジアルキルアミノアルキル)ウラシル、5-(ジメチルアミノアルキル)ウラシル、5-(グアニジニウムアルキル)ウラシル、5-(ハロ)ウラシル、5-(1,3-ジアゾール-1-アルキル)ウラシル、5-(メトキシ)ウラシル、5-(メトキシカルボニルメチル)-2-(チオ)ウラシル、5-(メトキシカルボニル-メチル)ウラシル、5-(メチル)2(チオ)ウラシル、5-(メチル)2,4(ジチオ)ウラシル、5-(メチル)4(チオ)ウラシル、5-(メチル)-2-(チオ)プソイドウラシル、5-(メチル)-2,4(ジチオ)プソイドウラシル、5-(メチル)-4(チオ)プソイドウラシル、5-(メチル)プソイドウラシル、5-(メチルアミノメチル)-2(チオ)ウラシル、5-(メチルアミノメチル)-2,4(ジチオ)ウラシル、5-(メチルアミノメチル)-4-(チオ)ウラシル、5-(プロピニル)ウラシル、5-(トリフルオロメチル)ウラシル、5-アミノアリル-ウリジン、5-ブロモ-ウリジン、5-ヨード-ウリジン、5-ウラシル、6(アゾ)ウラシル、6-(アゾ)ウラシル、6-アザ-ウリジン、アリルアミノ-ウラシル、アザウラシル、デアザウラシル、N3(メチル)ウラシル、プソイド-UTP-1-2-エタン酸、プソイドウラシル、4-チオ-プソイド-UTP、1-カルボキシメチル-プソイドウリジン、1-メチル-1-デアザ-プソイドウリジン、1-プロピニル-ウリジン、1-タウリノメチル-1-メチル-ウリジン、1-タウリノメチル-4-チオ-ウリジン、1-タウリノメチル-プソイドウリジン、2-メトキシ-4-チオ-プソイドウリジン、2-チオ-1-メチル-1-デアザ-プソイドウリジン、2-チオ-1-メチル-プソイドウリジン、2-チオ-5-アザ-ウリジン、2-チオ-ジヒドロプソイドウリジン、2-チオ-ジヒドロウリジン、2-チオ-プソイドウリジン、4-メトキシ-2-チオ-プソイドウリジン、4-メトキシ-プソイドウリジン、4-チオ-1-メチル-プソイドウリジン、4-チオ-プソイドウリジン、5-アザ-ウリジン、ジヒドロプソイドウリジン、(±)1-(2-ヒドロキシプロピル)プソイドウリジンTP、(2R)-1-(2-ヒドロキシプロピル)プソイドウリジンTP、(2S)-1-(2-ヒドロキシプロピル)プソイドウリジンTP、(E)-5-(2-ブロモ-ビニル)アラ-ウリジンTP、(E)-5-(2-ブロモ-ビニル)ウリジンTP、(Z)-5-(2-ブロモ-ビニル)アラ-ウリジンTP、(Z)-5-(2-ブロモ-ビニル)ウリジンTP、1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-プソイド-UTP、1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)プソイドウリジンTP、1-(2,2-ジエトキシエチル)プソイドウリジンTP、1-(2,4,6-トリメチルベンジル)プソイドウリジンTP、1-(2,4,6-トリメチル-ベンジル)プソイド-UTP、1-(2,4,6-トリメチル-フェニル)プソイド-UTP、1-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)プソイド-UTP、1-(2-アミノ-エチル)プソイド-UTP、1-(2-ヒドロキシエチル)プソイドウリジンTP、1-(2-Mエトキシエチル)プソイドウリジンTP、1-(3,4-ビス-トリフルオロメトキシベンジル)プソイドウリジンTP、1-(3,4-ジメトキシベンジル)プソイドウリジンTP、1-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)プソイド-UTP、1-(3-アミノ-プロピル)プソイド-UTP、1-(3-シクロプロピル-プロパ-2-イニル)プソイドウリジンTP、1-(4-アミノ-4-カルボキシブチル)プソイド-UTP、1-(4-アミノ-ベンジル)プソイド-UTP、1-(4-アミノ-ブチル)プソイド-UTP、1-(4-アミノ-フェニル)プソイド-UTP、1-(4-アジドベンジル)プソイドウリジンTP、1-(4-ブロモベンジル)プソイドウリジンTP、1-(4-クロロベンジル)プソイドウリジンTP、1-(4-フルオロベンジル)プソイドウリジンTP、1-(4-ヨードベンジル)プソイドウリジンTP、1-(4-メタンスルホニルベンジル)プソイドウリジンTP、1-(4-メトキシベンジル)プソイドウリジンTP、1-(4-メトキシ-ベンジル)プソイド-UTP、1-(4-メトキシ-フェニル)プソイド-UTP、1-(4-メチルベンジル)プソイドウリジンTP、1-(4-メチル-ベンジル)プソイド-UTP、1-(4-ニトロベンジル)プソイドウリジンTP、1-(4-ニトロ-ベンジル)プソイド-UTP、1(4-ニトロ-フェニル)プソイド-UTP、1-(4-チオメトキシベンジル)プソイドウリジンTP、1-(4-トリフルオロメトキシベンジル)プソイドウリジンTP、1-(4-トリフルオロメチルベンジル)プソイドウリジンTP、1-(5-アミノ-ペンチル)プソイド-UTP、1-(6-アミノ-ヘキシル)プソイド-UTP、1,6-ジメチル-プソイド-UTP、1-[3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-プロピオニル]プソイドウリジンTP、1-{3-[2-(2-アミノエトキシ)-エトキシ]-プロピオニル}プソイドウリジンTP、1-アセチルプソイドウリジンTP、1-アルキル-6-(1-プロピニル)-プソイド-UTP、1-アルキル-6-(2-プロピニル)-プソイド-UTP、1-アルキル-6-アリル-プソイド-UTP、1-アルキル-6-エチニル-プソイド-UTP、1-アルキル-6-ホモアリル-プソイド-UTP、1-アルキル-6-ビニル-プソイド-UTP、1-アリルプソイドウリジンTP、1-アミノメチル-プソイド-UTP、1-ベンゾイルプソイドウリジンTP、1-ベンジルオキシメチルプソイドウリジンTP、1-ベンジル-プソイド-UTP、1-ビオチニル-
PEG2-プソイドウリジンTP、1-ビオチニルプソイドウリジンTP、1-ブチル-プソイド-UTP、1-シアノメチルプソイドウリジンTP、1-シクロブチルメチル-プソイド-UTP、1-シクロブチル-プソイド-UTP、1-シクロヘプチルメチル-プソイド-UTP、1-シクロヘプチル-プソイド-UTP、1-シクロヘキシルメチル-プソイド-UTP、1-シクロヘキシル-プソイド-UTP、1-シクロオクチルメチル-プソイド-UTP、1-シクロオクチル-プソイド-UTP、1-シクロペンチルメチル-プソイド-UTP、1-シクロペンチル-プソイド-UTP、1-シクロプロピルメチル-プソイド-UTP、1-シクロプロピル-プソイド-UTP、1-エチル-プソイド-UTP、1-ヘキシル-プソイド-UTP、1-ホモアリルプソイドウリジンTP、1-ヒドロキシメチルプソイドウリジンTP、1-イソ-プロピル-プソイド-UTP、1-Me-2-チオ-プソイド-UTP、1-Me-4-チオ-プソイド-UTP、1-Me-アルファ-チオ-プソイド-UTP、1-メタンスルホニルメチルプソイドウリジンTP、1-メトキシメチルプソイドウリジンTP、1-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)プソイド-UTP、1-メチル-6-(4-モルホリノ)-プソイド-UTP、1-メチル-6-(4-チオモルホリノ)-プソイド-UTP、1-メチル-6-(置換フェニル)プソイド-UTP、1-メチル-6-アミノ-プソイド-UTP、1-メチル-6-アジド-プソイド-UTP、1-メチル-6-ブロモ-プソイド-UTP、1-メチル-6-ブチル-プソイド-UTP、1-メチル-6-クロロ-プソイド-UTP、1-メチル-6-シアノ-プソイド-UTP、1-メチル-6-ジメチルアミノ-プソイド-UTP、1-メチル-6-エトキシ-プソイド-UTP、1-メチル-6-エチルカルボキシレート-プソイド-UTP、1-メチル-6-エチル-プソイド-UTP、1-メチル-6-フルオロ-プソイド-UTP、1-メチル-6-ホルミル-プソイド-UTP、1-メチル-6-ヒドロキシアミノ-プソイド-UTP、1-メチル-6-ヒドロキシ-プソイド-UTP、1-メチル-6-ヨード-プソイド-UTP、1-メチル-6-イソ-プロピル-プソイド-UTP、1-メチル-6-メトキシ-プソイド-UTP、1-メチル-6-メチルアミノ-プソイド-UTP、1-メチル-6-フェニル-プソイド-UTP、1-メチル-6-プロピル-プソイド-UTP、1-メチル-6-tert-ブチル-プソイド-UTP、1-メチル-6-トリフルオロメトキシ-プソイド-UTP、1-メチル-6-トリフルオロメチル-プソイド-UTP、1-モルホリノメチルプソイドウリジンTP、1-ペンチル-プソイド-UTP、1-フェニル-プソイド-UTP、1-ピバロイルプソイドウリジンTP、1-プロパルギルプソイドウリジンTP、1-プロピル-プソイド-UTP、1-プロピニル-プソイドウリジン、1-p-トリル-プソイド-UTP、1-tert-ブチル-プソイド-UTP、1-チオメトキシメチルプソイドウリジンTP、1-チオモルホリノメチルプソイドウリジンTP、1-トリフルオロアセチルプソイドウリジンTP、1-トリフルオロメチル-プソイド-UTP、1-ビニルプソイドウリジンTP、2,2’-無水-ウリジンTP、2’-ブロモ-デオキシウリジンTP、2’-F-5-メチル-2’-デオキシ-UTP、2’-OMe-5-Me-UTP、2’-OMe-プソイド-UTP、2’-a-エチニルウリジンTP、2’-a-トリフルオロメチルウリジンTP、2’-b-エチニルウリジンTP、2’-b-トリフルオロメチルウリジンTP、2’-デオキシ-2’,2’-ジフルオロウリジンTP、2’-デオキシ-2’-a-メルカプトウリジンTP、2’-デオキシ-2’-a-チオメトキシウリジンTP、2’-デオキシ-2’-b-アミノウリジンTP、2’-デオキシ-2’-b-アジドウリジンTP、2’-デオキシ-2’-b-ブロモウリジンTP、2’-デオキシ-2’-b-クロロウリジンTP、2’-デオキシ-2’-b-フルオロウリジンTP、2’-デオキシ-2’-b-ヨードウリジンTP、2’-デオキシ-2’-b-メルカプトウリジンTP、2’-デオキシ-2’-b-チオメトキシウリジンTP、2-メトキシ-4-チオ-ウリジン、2-メトキシウリジン、2’-O-メチル-5-(1-プロピニル)ウリジンTP、3-アルキル-プソイド-UTP、4’-アジドウリジンTP、4’-炭素環式ウリジンTP、4’-エチニルウリジンTP、5-(1-プロピニル)アラ-ウリジンTP、5-(2-フラニル)ウリジンTP、5-シアノウリジンTP、5-ジメチルアミノウリジンTP、5’-ホモ-ウリジンTP、5-ヨード-2’-フルオロ-デオキシウリジンTP、5-フェニルエチニルウリジンTP、5-トリ重水素メチル-6-重水素ウリジンTP、5-トリフルオロメチル-ウリジンTP、5-ビニルアラウリジンTP、6-(2,2,2-トリフルオロエチル)-プソイド-UTP、6-(4-モルホリノ)-プソイド-UTP、6-(4-チオモルホリノ)-プソイド-UTP、6-(置換フェニル)-プソイド-UTP、6-アミノ-プソイド-UTP、6-アジド-プソイド-UTP、6-ブロモ-プソイド-UTP、6-ブチル-プソイド-UTP、6-クロロ-プソイド-UTP、6-シアノ-プソイド-UTP、6-ジメチルアミノ-プソイド-UTP、6-エトキシ-プソイド-UTP、6-エチルカルボキシレート-プソイド-UTP、6-エチル-プソイド-UTP、6-フルオロ-プソイド-UTP、6-ホルミル-プソイド-UTP、6-ヒドロキシアミノ-プソイド-UTP、6-ヒドロキシ-プソイド-UTP、6-ヨード-プソイド-UTP、6-イソ-プロピル-プソイド-UTP、6-メトキシ-プソイド-UTP、6-メチルアミノ-プソイド-UTP、6-メチル-プソイド-UTP、6-フェニル-プソイド-UTP、6-フェニル-プソイド-UTP、6-プロピル-プソイド-UTP、6-tert-ブチル-プソイド-UTP、6-トリフルオロメトキシ-プソイド-UTP、6-トリフルオロメチル-プソイド-UTP、アルファ-チオ-プソイド-UTP、プソイドウリジン1-(4-メチルベンゼンスルホン酸)TP、プソイドウリジン1-(4-メチル安息香酸)TP、プソイドウリジンTP1-[3-(2-エトキシ)]プロピオン酸、プソイドウリジンTP1-[3-{2-(2-[2-(2-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ)-エトキシ}]プロピオン酸、プソイドウリジンTP1-[3-{2-(2-[2-{2(2-エトキシ)-エトキシ}-エトキシ]-エトキシ)-エトキシ}]プロピオン酸、プソイドウリジンTP1-[3-{2-(2-[2-エトキシ]-エトキシ)-エトキシ}]プロピオン酸、プソイドウリジンTP1-[3-{2-(2-エトキシ)-エトキシ}]プロピオン酸、プソイドウリジンTP1-メチルホスホン酸、プソイドウリジンTP1-メチルホスホン酸ジエチルエステル、プソイド-UTP-N1-3-プロピオン酸、プソイド-UTP-N1-4-ブタン酸、プソイド-UTP-N1-5-ペンタン酸、プソイド-UTP-N1-6-ヘキサン酸、プソイド-UTP-N1-7-ヘプタン酸、プソイド-UTP-N1-メチル-p-安息香酸、プソイド-UTP-N1-p-安息香酸、ワイブトシン、ヒドロキシワイブトシン、イソワイオシン、ペルオキシワイブトシン、低修飾ヒドロキシワイブトシン、4-デメチルワイオシン、2,6-(ジアミノ)プリン、1-(アザ)-2-(チオ)-3-(アザ)-フェノキサジン-1-イル:1,3-(ジアザ)-2-(オキソ)-フェノチアジン-l-イル、1,3-(ジアザ)-2-(オキソ)-フェノキサジン-1-イル、1,3,5-(トリアザ)-2,6-(ジオキサ)-ナフタレン、2(アミノ)プリン、2,4,5-(トリメチル)フェニル、2’メチル、2’アミノ、2’アジド、2’フルロ-シチジン、2’メチル、2’アミノ、2’アジド、2’フルロ-アデニン、2’メチル、2’アミノ、2’アジド、2’フルロ-ウリジン、2’-アミノ-2’-デオキシリボース、2-アミノ-6-クロロ-プリン、2-アザ-イノシニル、2’-アジド-2’-デオキシリボース、2’フルオロ-2’-デオキシリボース、2’-フルオロ-修飾塩基、2’-O-メチル-リボース、2-オキソ-7-アミノピリドピリミジン-3-イル、2-オキソ-ピリドピリミジン-3-イル、2-ピリジノン、3ニトロピロール、3-(メチル)-7-(プロピニル)イソカルボスチリリル、3-(メチル)イソカルボスチリリル、4-(フルオロ)-6-(メチル)ベンゾイミダゾール、4-(メチル)ベンゾイミダゾール、4-(メチル)インドリル、4,6-(ジメチル)インドリル、5ニトロインドール、5置換ピリミジン、5-(メチル)イソカルボスチリリル、5-ニトロインドール、6-(アザ)ピリミジン、6-(アゾ)チミン、6-(メチル)-7-(アザ)インドリル、6-クロロ-プリン、6-フェニル-ピロロ-ピリミジン-2-オン-3-イル、7-(アミノアルキルヒドロキシ)-1-(アザ)-2-(チオ)-3-(アザ)-フェノチアジン-1-イル、7-(アミノアルキルヒドロキシ)-1-(アザ)-2-(チオ)-3-(アザ)-フェノキサジン-1-イル、7-(アミノアルキルヒドロキシ)-1,3-(ジアザ)-2-(オキソ)-フェノキサジン-1-イル、7-(アミノアルキルヒドロキシ)-1,3-(ジアザ)-2-(オキソ)-フェノチアジン-1-イル、7-(アミノアルキルヒドロキシ)-1,3-(ジアザ)-2-(オキソ)-フェノキサジン-1-イル、7-(アザ)インドリル、7-(グアニジニウムアルキルヒドロキシ)-1-(アザ)-2-(チオ)-3-(アザ)-フェノキサジン1-イル、7-(グアニジニウムアルキルヒドロキシ)-1-(アザ)-2-(チオ)-3-(アザ)-フェノチアジン-1-イル、7-(グアニジニウムアルキルヒドロキシ)-1-(アザ)-2-(チオ)-3-(アザ)-フェノキサジン-1-イル、7-(グアニジニウムアルキルヒドロキシ)-1,3-(ジアザ)-2-(オキソ)-フェノキサジン-1-イル、7-(グアニジニウムアルキル-ヒドロキシ)-1,3-(ジアザ)-2-(オキソ)-フェノチアジン-1-イル、7-(グアニジニウムアルキルヒドロキシ)-1,3-(ジアザ)-2-(オキソ)-フェノキサジン-1-イル、7-(プロピニル)イソカルボスチリリル、7-(プロピニル)イソカルボスチリリル、プロピニル-7-(アザ)インドリル、7-デアザ-イノシニル、7-置換1-(アザ)-2-(チオ)-3-(アザ)-フェノキサジン-1-イル、7-置換1,3-(ジアザ)-2-(オキソ)-フェノキサジン-1-イル、9-(メチル)-イミジゾピリジニル、アミノインドリル、アントラセニル、ビス-オルト-(アミノアルキルヒドロキシ)-6-フェニル-ピロロ-ピリミジン-2-オン-3-イル、ビス-オルト-置換-6-フェニル-ピロロ-ピリミジン-2-オン-3-イル、ジフルオロトリル、ヒポキサンチン、イミジゾピリジニル、イノシニル、イソカルボスチリリル、イソグアニシン、N2-置換プリン、N6-メチル-2-アミノ-プリン、N6-置換プリン、N-アルキル化誘導体、ナフタレニル、ニトロベンゾイミダゾリル、ニトロイミダゾリル、ニトロインダゾリル、ニトロピラゾリル、ヌブラリン、O6-置換プリン、O-アルキル化誘導体、オルト-(アミノアルキルヒドロキシ)-6-フェニル-ピロロ-ピリミジン-2-オン-3-イル、オルト-置換-6-フェニル-ピロロ-ピリミジン-2-オン-3-イル、オキソホルミシンTP、パラ-(アミノアルキルヒドロキシ)-6-フェニル-ピロロ-ピリミジン-2-オン-3-イル、パラ-置換-6-フェニル-ピロロ-ピリミジン-2-オン-3-イル、ペンタセニル、フェナントラセニル、フェニル、プロピニル-7-(アザ)イン
ドリル、ピレニル、ピリドピリミジン-3-イル、ピリドピリミジン-3-イル、2-オキソ-7-アミノ-ピリドピリミジン-3-イル、ピロロ-ピリミジン-2-オン-3-イル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、スチルベンジル、置換1,2,4-トリアゾール、テトラセニル、ツベルシジン、キサンチン、キサントシン-5’-TP、2-チオ-ゼブラリン、5-アザ-2-チオ-ゼブラリン、7-デアザ-2-アミノ-プリン、ピリジン-4-オンリボヌクレオシド、2-アミノ-リボシド-TP、ホルマイシンATP、ホルマイシンBTP、ピロロシンTP、2’-OH-アラ-アデノシンTP、2’-OH-アラ-シチジンTP、2’-OH-アラ-ウリジンTP、2’-OH-アラ-グアノシンTP、5-(2-カルボメトキシビニル)ウリジンTP、及びN6-(19-アミノ-ペンタオキサノンアデシル)アデノシンTP。
RNA(例えば、mRNA)のin vitro転写
本開示のHSVワクチンは、mRNA(例えば、修飾されたmRNA)などの少なくとも1つのRNAポリヌクレオチドを含む。mRNAは、例えば、「in vitro転写鋳型」と呼ばれる鋳型DNAからin vitroで転写される。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRNAポリヌクレオチドは、少なくとも1つの化学修飾を有する。少なくとも1つの化学修飾には、明示的に限定されるものではないが、本明細書に記載の任意の修飾が含まれ得る。
ヒト及び他の動物におけるHSVの予防及び/または治療のための組成物(例えば、医薬組成物)、方法、キット及び試薬が本明細書で提供される。HSV RNA(例えば、mRNA)ワクチンは、治療薬または予防薬として使用することができる。これは、感染症の予防及び/または治療のための薬剤として使用することができる。例示的な態様において、本開示のHSV RNA(例えば、mRNA)ワクチンは、HSVからの予防的保護を提供するために使用される。HSVからの予防的保護は、本開示のHSV RNA(例えば、mRNA)ワクチンの投与後に達成され得る。ワクチンは、1回、2回、3回、4回またはそれ以上投与することができるが、ワクチンを1回投与すれば十分であり得る(その後、任意選択により1回のブースターを行う)。あまり望ましくはないが、感染個体にワクチンを投与して治療応答を達成することが可能である。用量は適宜調整する必要があり得る。
2種以上のHSV株に感染するリスクのある状況が想定される。RNA(mRNA)治療用ワクチンは、限定するものではないが、製造スピード、認められた地理的脅威に適合するようにワクチンを迅速に調整できる能力などを含むいくつかの因子により、混合ワクチン手法に特に適している。更に、当該ワクチンは、人体を利用して抗原性タンパク質を産生するので、より大きくより複雑な抗原性タンパク質の産生に適しており、これにより、ヒト対象における適切な折り畳み、表面発現、抗原提示などが可能となる。2種以上のHSV株から保護するために、第1のHSVの少なくとも1つの抗原性ポリペプチドタンパク質(またはその抗原性部分)をコードするRNA(例えば、mRNA)を含み、第2のHSVの少なくとも1つの抗原性ポリペプチドタンパク質(またはその抗原性部分)をコードするRNA(例えば、mRNA)を更に含む、混合ワクチンを投与することができる。RNA(mRNA)は、例えば、単一の脂質ナノ粒子(LNP)中に一緒に製剤化されてもよいし、共投与が予定されている別々のLNP中に製剤化されてもよい。
フラジェリンは、約500アミノ酸の単量体タンパク質であり、重合することにより、細菌の動きに関与する鞭毛を形成する。フラジェリンは、種々の有鞭毛型細菌(例えばSalmonella typhimurium)及び無鞭毛型細菌(Escherichia coliなど)によって発現されている。自然免疫系細胞(樹状細胞、マクロファージなど)によるフラジェリンの感知は、Toll様受容体5(TLR5)ならびにNod様受容体(NLR)Ipaf及びNaip5によって媒介される。TLR及びNLRは、自然免疫応答及び適応免疫応答を活性化する役割を担うことが特定されている。したがって、フラジェリンは、ワクチンにおいて、アジュバント効果をもたらす。
例えば、ヒト及び他の動物におけるHSVの予防、治療及び/または診断のための組成物(例えば、医薬組成物)、方法、キット及び試薬が本明細書で提供される。HSV RNA(例えば、mRNA)ワクチンは、治療薬または予防薬として使用することができる。これは、感染症の予防及び/または治療のための薬剤として使用することができる。いくつかの実施形態において、本発明のHSVワクチンは、免疫エフェクター細胞のプライミングにおける使用が想定され得、例えば、末梢血単核細胞(PBMC)をex vivoで活性化させた後、対象に注入(再注入)する。
真核生物の天然mRNA分子は、5’キャップ構造または3’ポリ(A)テールなどの他の構造的特徴に加えて、安定化要素、例えば、限定するものではないが、その5’端にある非翻訳領域(UTR)(5’UTR)及び/またはその3’端にあるUTR(3’UTR)を含有することがわかっている。5’UTR及び3’UTRはいずれも、典型的に、ゲノムDNAから転写されるものであり、未成熟mRNAの要素である。5’キャップ及び3’ポリ(A)テールなどの成熟mRNAの特徴的な構造特徴は、通常、mRNAプロセシング中に、転写された(未成熟)mRNAに付加される。3’ポリ(A)テールは、典型的に、転写されたmRNAの3’端に付加される一続きのアデニンヌクレオチドであり、最大約400個のアデニンヌクレオチドを含み得る。いくつかの実施形態において、3’ポリ(A)テールの長さは、個々のmRNAの安定性に関して必須の要素であり得る。
いくつかの実施形態において、HSV RNA(例えば、mRNA)ワクチンは、ナノ粒子中に製剤化される。いくつかの実施形態において、HSV RNA(例えば、mRNA)ワクチンは、脂質ナノ粒子中に製剤化される。いくつかの実施形態において、HSV RNA(例えば、mRNA)ワクチンは、カチオン性脂質ナノ粒子と呼ばれる脂質-ポリカチオン複合体中に製剤化される。脂質ナノ粒子の形成は、当該技術分野において知られている方法及び/または米国特許出願公開第20120178702号(その全体を参照により本明細書に援用する)に記載されている方法によって達成することができる。非限定的な例として、ポリカチオンには、カチオン性のペプチドまたはポリペプチドを挙げることができ、限定するものではないが、ポリリジン、ポリオルニチン及び/またはポリアルギニンならびに国際公開第WO2012013326号または米国特許出願公開第US20130142818号(そのそれぞれの全体を参照により本明細書に援用する)に記載されているカチオン性ペプチドなどがある。いくつかの実施形態において、HSV RNA(例えば、mRNA)ワクチンは、限定するものではないが、コレステロールまたはジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)などの非カチオン性脂質を含む脂質ナノ粒子中に製剤化される。
いくつかの実施形態において、RNAワクチン医薬組成物は、限定するものではないが、DiLa2リポソーム(Marina Biotech(Bothell,WA))、SMARTICLES(登録商標)(Marina Biotech(Bothell,WA))、中性DOPC(1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン)系リポソーム(例えば、卵巣癌のためのsiRNA送達(Landen et al.Cancer Biology&Therapy 2006 5(12)1708-1713)、その全体を参照により本明細書に援用する)及びヒアルロナン被覆リポソーム(Quiet Therapeutics(Israel))などのリポソーム中に製剤化されてもよい。
免疫原は、組み換えタンパク質、修飾RNA及び/または本明細書に記載されるポリヌクレオチドであってよい。いくつかの実施形態において、脂質ナノ粒子は、ワクチン、限定するものではないが、病原体に対するワクチンなどにおける使用のために製剤化され得る。
HSV RNA(例えば、mRNA)ワクチンは、治療上有効な成果をもたらす任意の経路によって投与され得る。これらには、皮内、筋肉内及び/または皮下投与が含まれるが、これらに限定されない。本開示は、それを必要とする対象にRNA(例えば、mRNA)ワクチンを投与することを含む方法を提供する。正確な必要量は、対象の種、年齢及び全身状態、疾患の重症度、特定の組成物、その投与様式、その活性様式などに応じて、対象ごとに変化し得る。HSV RNA(例えば、mRNA)ワクチン組成物は、典型的に、投与の容易性及び用量の均一性のために単位剤形で製剤化される。しかしながら、HSV RNA(例えば、mRNA)ワクチン組成物の一日の総用量は、堅実な医学的判断の範囲内で主治医によって決定され得ることが理解されるであろう。任意の特定の患者に対する具体的な治療上有効な用量レベル、予防上有効な用量レベル、適切なイメージング用量レベルは、治療対象の疾病及び疾病の重症度、採用される特定の化合物の活性、採用される特定の組成物、患者の年齢、体重、全身状態、性別及び食生活、採用される特定の化合物の投与の時間、投与経路及び排泄速度、治療の継続期間、採用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医学分野でよく知られている同様の因子を含む、種々の因子に依存し得る。
本開示のいくつかの態様は、HSV RNA(例えば、mRNA)ワクチンの製剤を提供し、ここで、HSV RNAワクチンは、対象において抗原特異的免疫応答(例えば、抗HSV抗原性ポリペプチドに特異的な抗体の産生)をもたらすのに有効な量で製剤化される。「有効量」は、抗原特異的免疫応答をもたらすのに有効なHSV RNA(例えば、mRNA)ワクチンの用量である。また、対象の抗原特異的免疫応答を誘導する方法も本明細書で提供される。
1.5’末端キャップと、少なくとも1つの単純ヘルペスウイルス(HSV)抗原性ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームと、3’ポリAテールとを有する少なくとも1つのメッセンジャーリボ核酸(mRNA)ポリヌクレオチドを含む、HSVワクチン。
本開示によれば,ポリヌクレオチド及び/またはその部分もしくは領域の製造は、「Manufacturing Methods for Production of RNA Transcripts」と題された国際公開第WO2014/152027号(その内容全体を参照により本明細書に援用する)に教示されている方法を利用して達成することができる。
本開示によれば、三リン酸化学反応を使用して、キメラポリヌクレオチドの2つの領域または部分を連結またはライゲートすることができる。例えば、100ヌクレオチド以下の第1の領域または部分は、5’リン酸及び末端3’desOHまたは遮断OHにより、化学的に合成される。領域が80ヌクレオチドよりも長い場合、ライゲーション用の2つの鎖として合成することができる。
一連の出発セグメントを使用してキメラポリヌクレオチドを作製することができる。かかるセグメントには、
(a)通常の3’OHを含む、キャップ及び保護された5’セグメント(SEG.1)、
(b)ポリペプチドのコーディング領域及び通常の3’OHを含み得る、5’三リン酸セグメント(SEG.2)、ならびに
(c)コルジセピンを含み、または3’OHを含まない、キメラポリヌクレオチドの3’端(例えばテール)用の5’リン酸セグメント(SEG.3)
が含まれる。
cDNAを調製するためのPCR工程は、Kapa Biosystems(Woburn,MA)による2× KAPA HIFI(商標)HotStart ReadyMixを使用して実施することができる。このシステムは、2× KAPA ReadyMix 12.5μl、フォワードプライマー(10μM)0.75μl、リバースプライマー(10μM)0.75μl、鋳型cDNA 100ngを含み、dH2Oで25.0μlに希釈される。反応条件は、95℃で5分であってよく、98℃で20秒、次に58℃で15秒、次に72℃で45秒を25サイクル、次に72℃で5分、次に終了まで4℃で反応を実施することができる。
in vitro転写反応により、RNAポリヌクレオチドが生成される。かかるポリヌクレオチドは、化学修飾RNA(例えば、mRNA)ポリヌクレオチドを含む、本開示のポリヌクレオチドの領域または部分を含み得る。化学修飾RNAポリヌクレオチドは、均一に修飾されたポリヌクレオチドであり得る。in vitro転写反応は、カスタムのヌクレオチド三リン酸(NTP)混合物を利用する。NTPは、化学修飾NTP、または天然NTPと化学修飾NTPの混合物を含み得る。
1)鋳型cDNA 1.0μg
2)10×転写バッファー 2.0μl
(400mM Tris-HCl(pH8.0)、190mM MgCl2、50mM DTT、10mM スペルミジン)
3)カスタムNTP(各25mM) 0.2μl
4)RNase阻害剤 20U
5)T7 RNAポリメラーゼ 3000U
6)dH2O 最大20.0μl、及び
7)37℃で3~5時間のインキュベーション。
RNAポリヌクレオチドのキャッピングは、以下のとおりに実施される。この場合、混合物は、IVT RNA 60μg~180μg及びdH2Oの最大72μlを含む。混合物を65℃で5分間インキュベートしてRNAを変性させた後、これを直ちに氷に移す。
cDNA中にポリTがない場合は、最終産物のクリーニング前にポリAテーリング反応を実施する必要がある。これは、キャップされたIVT RNA(100μl)、RNase阻害剤(20U)、10×テーリングバッファー(0.5M トリス-HCl(pH8.0)、2.5M NaCl、100mM MgCl2)(12.0μl)、20mM ATP(6.0μl)、ポリAポリメラーゼ(20U)、dH2O 最大123.5μlを混合し、37℃で30分間インキュベートすることによって行われる。ポリAテールが転写産物中に既に存在する場合には、テーリング反応を飛ばして、AmbionのMEGACLEAR(商標)キット(Austin,TX)によるクリーンアップ(500μgまで)に直接進むことができる。ポリ-Aポリメラーゼは、酵母中で発現された組み換え酵素であってよい。
タンパク質発現アッセイ
本明細書で教示されるキャップのいずれかを含有し、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド(例えば、mRNA)を、等しい濃度で細胞にトランスフェクトすることができる。トランスフェクションから6、12、24及び/または36時間後に、培養培地中に分泌されたタンパク質の量を、ELISAによってアッセイすることができる。より高いレベルのタンパク質を培地中に分泌する合成ポリヌクレオチドは、より高い翻訳能力のあるキャップ構造を有する合成ポリヌクレオチドに該当する。
本明細書で教示されるキャップのいずれかを含有し、ポリペプチドをコードするRNA(例えば、mRNA)ポリヌクレオチドは、変性アガロース尿素ゲル電気泳動またはHPLC分析を使用して、純度について比較することができる。電気泳動で単一の統合されたバンドを有するRNAポリヌクレオチドは、複数のバンドまたは縞状のバンドを有するポリヌクレオチドと比較して、純度の高い生成物に該当する。単一のHPLCピークを有する化学修飾RNAポリヌクレオチドも、純度の高い生成物に該当する。キャッピング反応の効率が高いほど、より純粋なポリヌクレオチド集団を与える。
本明細書で教示されるキャップのいずれかを含有し、ポリペプチドをコードするRNA(例えば、mRNA)ポリヌクレオチドは、複数の濃度で細胞にトランスフェクトすることができる。トランスフェクションから6、12、24及び/または36時間後に、培養培地中に分泌されたTNF-α及びIFN-βなどの炎症促進性サイトカインの量を、ELISAによってアッセイすることができる。より高いレベルの炎症誘発性サイトカインを培地中に分泌させるRNAポリヌクレオチドは、免疫活性化キャップ構造を含有するポリヌクレオチドに該当する。
本明細書で教示されるキャップのいずれかを含有し、ポリペプチドをコードするRNA(例えば、mRNA)ポリヌクレオチドは、ヌクレアーゼ処理後にLC-MSによって、キャッピング反応効率について分析することができる。キャップされたポリヌクレオチドのヌクレアーゼ処理により、LC-MSによって検出可能である、遊離ヌクレオチドとキャップされた5’-5-三リン酸キャップ構造との混合物が得られる。LC-MSスペクトルにおけるキャップされた生成物の量は、反応からの総ポリヌクレオチドのパーセントとして表すことができ、キャッピング反応効率に対応する。キャッピング反応効率の高いキャップ構造は、LC-MSによると、キャップされた生成物の量が多い。
個々のRNAポリヌクレオチド(体積20μl中200~400ng)または逆転写されたPCR産物(200~400ng)を、非変性1.2%アガロースE-Gel(Invitrogen(Carlsbad,CA))上のウェルにローディングし、製造元のプロトコールに従って12~15分間、泳動する。
TEバッファー(1μl)中の化学修飾RNAポリヌクレオチドをNanodrop(商標)UV吸光度測定に使用して、化学合成またはin vitro転写反応からの各ポリヌクレオチドの収率を定量する。
RNA(例えば、mRNA)ポリヌクレオチドは、細胞に加える前に、設定した比で、ポリヌクレオチドをリピドイドと混合することにより、in vitro実験用に製剤化することができる。in vivo製剤は、全身循環を促進するために追加成分の添加を必要とすることがある。これらのリピドイドのin vivo作用に好適な粒子を形成する能力を試験するために、siRNA-リピドイド製剤に使用される標準的な製剤化プロセスを出発点として使用することができる。粒子の形成後に、ポリヌクレオチドを加え、複合体と一体化させる。封入効率は標準的な色素排除アッセイを使用して決定される。
本試験は、HSVタンパク質の1つまたは組み合わせをコードするmRNAポリヌクレオチドを含む候補HSVワクチンのマウスにおける免疫原性を試験するように設計する。
本試験は、HSVタンパク質の1つまたは組み合わせをコードする化学修飾型または非修飾型mRNAを含むHSVワクチンを使用して、致死的抗原刺激に対する候補HSVワクチンのコットンラットにおける有効性を試験するように設計する。致死量のHSVでコットンラットに抗原刺激を行う。
本試験は、HSVタンパク質の1つまたは組み合わせをコードする化学修飾型または非修飾型mRNAを含むHSVワクチンを使用して、非致死的抗原刺激に対する候補HSVワクチンのアフリカミドリザルにおける有効性を試験するように設計する。減少用量のHSVで動物に抗原刺激を行う。
96ウェルマイクロタイタープレートで、トリプシンを含むウイルス増殖培地(VGM)50μl中に、サル血清またはヒト血清の連続2倍希釈物(1:50~1:12,800)を9つ作製する。50μLのHSVを血清希釈物に加え、室温で60分間インキュベートする。血清を含まないHSV陽性対照ウェルとHSVまたは血清を含まない陰性対照ウェルを各プレート上に三重で含める。血清HSV混合物をインキュベートしている間に、コンフルエントな単層をトリプシン処理(Gibco 0.5%ウシ脾臓トリプシンEDTA)することによって細胞の単一細胞懸濁液を調製し、懸濁した細胞を50ml遠心管に移し、上部を滅菌PBSで覆い、穏やかに混合する。次いで、細胞を200gで5分間ペレット化し、上清を吸引し、細胞をPBS中に再懸濁させる。この手順を1回繰り返し、細胞を3×105/mlの濃度で、ブタトリプシンを含むVGM中に再懸濁させる。次いで、100μlの細胞を血清ウイルス混合物に加え、プレートをCO2中35℃で5日間インキュベートする。80%アセトンのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いてプレートを室温で15分間固定し、空気乾燥させ、次いで、0.5%ゼラチン及び2%FCSを含有するPBSで30分間ブロックする。糖タンパク質Cまたは糖タンパク質Dに対する抗体を0.5%ゼラチン/2%FCS/0.5%Tween20含有PBSで希釈し、室温で2時間インキュベートする。ウェルを洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ヤギ抗マウスIgGを加え、更に2時間インキュベーションする。洗浄後、O-フェニレンジアミン二塩酸塩を加え、陽性対照ウェルと比較して発色が50%減少した血清の力価として中和力価を定義する。
2番目に下線のある配列は、3’UTRを表す。3’UTRは、表1に列挙される構築物のいずれかに含まれている場合もあれば、省略されている場合もある。
当業者であれば、通常の実験を用いるだけで、本明細書に記載される本開示の具体的な実施形態の等価物を数多く認識または確認できるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (71)
- 少なくとも1つの単純ヘルペスウイルス(HSV)抗原性ポリペプチドまたはその免疫原性断片をコードするオープンリーディングフレームを有する少なくとも1つのリボ核酸(RNA)ポリヌクレオチドと、薬学的に許容される担体とを含む、
HSVワクチン。 - 前記少なくとも1つの抗原性ポリペプチドが、HSV-2糖タンパク質Bまたはその免疫原性断片、HSV-2糖タンパク質Cまたはその免疫原性断片、HSV-2糖タンパク質Dまたはその免疫原性断片、HSV-2糖タンパク質Eまたはその免疫原性断片、HSV-2糖タンパク質ISまたはその免疫原性断片、及びHSV-2 ICP4タンパク質またはその免疫原性断片から選択される、請求項1に記載のHSVワクチン。
- 前記少なくとも1つの抗原性ポリペプチドが、HSV-2糖タンパク質Cまたはその免疫原性断片、HSV-2糖タンパク質Dまたはその免疫原性断片、及びHSV-2糖タンパク質CとHSV-2糖タンパク質Dまたはそれらの免疫原性断片の組み合わせから選択される、請求項1に記載のHSVワクチン。
- HSV-2糖タンパク質Bまたはその免疫原性断片、HSV-2糖タンパク質Cまたはその免疫原性断片、HSV-2糖タンパク質Dまたはその免疫原性断片、HSV-2糖タンパク質Eまたはその免疫原性断片、HSV-2糖タンパク質ISまたはその免疫原性断片、及びHSV-2 ICP4タンパク質またはその免疫原性断片から選択される、少なくとも2つのHSV抗原性ポリペプチドまたはその免疫原性断片をコードするオープンリーディングフレームを有する少なくとも1つのRNAポリヌクレオチドを含む、請求項1~3のいずれか一項に記載のワクチン。
- HSV-2糖タンパク質Bまたはその免疫原性断片、HSV-2糖タンパク質Cまたはその免疫原性断片、HSV-2糖タンパク質Dまたはその免疫原性断片、HSV-2糖タンパク質Eまたはその免疫原性断片、HSV-2糖タンパク質ISまたはその免疫原性断片、及びHSV-2 ICP4タンパク質またはその免疫原性断片から選択される、少なくとも1つのHSV抗原性ポリペプチドまたはその免疫原性断片をコードするオープンリーディングフレームをそれぞれ有する少なくとも2つのRNAポリヌクレオチドを含み、前記オープンリーディングフレームの1つによってコードされる前記hMPV抗原性ポリペプチドは、前記オープンリーディングフレームの他のものによってコードされる前記hMPV抗原性ポリペプチドとは異なる、請求項1~4のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記少なくとも1つの抗原性ポリペプチドが、配列番号24~53または66~77のうちのいずれか1つによって特定されるアミノ酸配列を含む、請求項1~5のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記少なくとも1つのRNAポリペプチドが、配列番号1~23もしくは54~64のうちのいずれか1つによって特定される核酸配列によってコードされ、かつ/または前記少なくとも1つのRNAポリペプチドが、配列番号90~124のうちのいずれか1つによって特定される核酸配列を含むか、配列番号90~124のうちのいずれか1つによって特定される核酸配列の断片を含む、請求項1~6のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記少なくとも1つの抗原性ポリペプチドが、配列番号24~53または66~77のうちのいずれか1つによって特定されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を有する、請求項1~7のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記少なくとも1つの抗原性ポリペプチドが、配列番号24~53または66~77のうちのいずれか1つによって特定されるアミノ酸配列に対して95%~99%の同一性を有するアミノ酸配列を有する、請求項1~8のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記少なくとも1つの抗原性ポリペプチドが、配列番号24~53または66~77のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を有し、前記抗原性ポリペプチドまたはその免疫原性断片が、膜融合活性を有し、細胞受容体に結合し、ウイルスと細胞膜との融合を引き起こし、かつ/またはウイルスの感染対象細胞への結合に関与する、請求項1~8のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記少なくとも1つの抗原性ポリペプチドが、配列番号24~53または66~77のアミノ酸配列に対して90%~99%の同一性を有するアミノ酸配列を有し、前記抗原性ポリペプチドまたはその免疫原性断片が、膜融合活性を有し、細胞受容体に結合し、ウイルスと細胞膜との融合を引き起こし、かつ/またはウイルスの感染対象細胞への結合に関与する、請求項1~8のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記少なくとも1つのRNAポリヌクレオチドが、野生型mRNA配列に対して80%未満の同一性を有する、請求項1~11のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記少なくとも1つのRNAポリヌクレオチドが、野生型mRNA配列に対して少なくとも80%の同一性を有するが、野生型mRNA配列を含まない、請求項1~11のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記少なくとも1つの抗原性ポリペプチドが、膜融合活性を有し、細胞受容体に結合し、ウイルスと細胞膜との融合を引き起こし、かつ/またはウイルスの感染対象細胞への結合に関与する、請求項1~13のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記少なくとも1つのRNAポリヌクレオチドが、少なくとも1つの化学修飾を含む、請求項1~13のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記化学修飾が、プソイドウリジン、N1-メチルプソイドウリジン、N1-エチルプソイドウリジン、2-チオウリジン、4’-チオウリジン、5-メチルシトシン、5-メチルウリジン、2-チオ-1-メチル-1-デアザ-プソイドウリジン、2-チオ-1-メチル-プソイドウリジン、2-チオ-5-アザ-ウリジン、2-チオ-ジヒドロプソイドウリジン、2-チオ-ジヒドロウリジン、2-チオ-プソイドウリジン、4-メトキシ-2-チオ-プソイドウリジン、4-メトキシ-プソイドウリジン、4-チオ-1-メチル-プソイドウリジン、4-チオ-プソイドウリジン、5-アザ-ウリジン、ジヒドロプソイドウリジン、5-メトキシウリジン及び2’-O-メチルウリジンから選択される、請求項15に記載のワクチン。
- 前記化学修飾がウラシルの5位にある、請求項15または16に記載のワクチン。
- 前記化学修飾がN1-メチルプソイドウリジンまたはN1-エチルプソイドウリジンである、請求項15~17のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記オープンリーディングフレーム中のウラシルの少なくとも80%が化学修飾を有する、請求項15~18のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記オープンリーディングフレーム中のウラシルの少なくとも90%が化学修飾を有する、請求項19に記載のワクチン。
- 前記オープンリーディングフレーム中のウラシルの100%が化学修飾を有する、請求項20に記載のワクチン。
- 少なくとも1つのRNAポリヌクレオチドが少なくとも1つの5’末端キャップを更にコードする、請求項1~21のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記5’末端キャップが7mG(5’)ppp(5’)NlmpNpである、請求項22に記載のワクチン。
- 少なくとも1つの抗原性ポリペプチドまたはその免疫原性断片が、HuIgGkシグナルペプチド(METPAQLLFLLLLWLPDTTG、配列番号78)、IgE重鎖ε-1シグナルペプチド(MDWTWILFLVAAATRVHS、配列番号79)、日本脳炎PRMシグナル配列(MLGSNSGQRVVFTILLLLVAPAYS、配列番号80)、VSVgタンパク質シグナル配列(MKCLLYLAFLFIGVNCA、配列番号81)及び日本脳炎JEVシグナル配列(MWLVSLAIVTACAGA、配列番号:82)から選択されるシグナルペプチドに融合された、請求項1~23のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記シグナルペプチドが、少なくとも1つの抗原性ポリペプチドのN末端に融合された、請求項24に記載のワクチン。
- 前記シグナルペプチドが、少なくとも1つの抗原性ポリペプチドのC末端に融合された、請求項24に記載のワクチン。
- 前記抗原性ポリペプチドまたはその免疫原性断片が、変異のあるN-結合型グリコシル化部位を含む、請求項1~26のいずれか一項に記載のワクチン。
- ナノ粒子中に製剤化された、請求項1~27のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記ナノ粒子が脂質ナノ粒子である、請求項28に記載のワクチン。
- 前記ナノ粒子が50~200nmの平均直径を有する、請求項28または29に記載のワクチン。
- 前記脂質ナノ粒子が、カチオン性脂質と、PEG修飾脂質と、ステロールと、非カチオン性脂質とを含む、請求項29または30に記載のワクチン。
- 前記脂質ナノ粒子担体が、カチオン性脂質約20~60%、PEG修飾脂質0.5~15%、ステロール25~55%及び非カチオン性脂質25%のモル比を有する、請求項31記載のワクチン。
- 前記カチオン性脂質がイオン性カチオン性脂質であり、前記非カチオン性脂質が中性脂質であり、前記ステロールがコレステロールである、請求項31または32に記載のワクチン。
- 前記カチオン性脂質が、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノエチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、ジリノレイル-メチル-4-ジメチルアミノブチレート(DLin-MC3-DMA)及びジ((Z)-ノナ-2-エン-1-イル)9-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)ヘプタデカンジオエート(L319)から選択される、請求項31~33のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記ナノ粒子が、0.4未満の多分散値を有する、請求項1~34のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記ナノ粒子が、中性のpH値で中性の正味電荷を有する、請求項1~35のいずれか一項に記載のワクチン。
- アジュバントを更に含む、請求項1~36のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記アジュバントがフラジェリンタンパク質またはフラジェリンペプチドである、請求項37に記載のワクチン。
- 前記フラジェリンタンパク質またはフラジェリンペプチドが、配列番号89、125または126のうちのいずれか1つによって特定されるアミノ酸配列を含む、請求項38に記載のワクチン。
- 前記オープンリーディングフレームがコドン最適化された、請求項1~39のいずれか一項に記載のワクチン。
- 多価である、請求項1~40のいずれか一項に記載のワクチン。
- 抗原特異的免疫応答をもたらすのに有効な量で製剤化された、請求項1~41のいずれか一項に記載のワクチン。
- 対象において抗原特異的免疫応答を誘導する方法であって、請求項1~42のいずれか一項に記載のワクチンを、前記対象において抗原特異的免疫応答をもたらすのに有効な量で前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記抗原特異的免疫応答がT細胞の応答またはB細胞の応答を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記対象が前記ワクチンの単回用量の投与を受ける、請求項43または44に記載の方法。
- 前記対象が前記ワクチンのブースター用量の投与を受ける、請求項43または44に記載の方法。
- 前記ワクチンが、皮内注射または筋肉注射によって前記対象に投与される、請求項43~46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象において産生される抗抗原性ポリペプチド抗体の力価が、対照と比較して、少なくとも1log増加する、請求項43~47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象において産生される抗抗原性ポリペプチド抗体の力価が、対照と比較して、1~3log増加する、請求項43~47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象において産生される抗抗原性ポリペプチド抗体の力価が、対照と比較して、少なくとも2倍増加する、請求項43~49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象において産生される抗抗原性ポリペプチド抗体の力価が、対照と比較して、少なくとも2~10倍増加する、請求項43~50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照が、前記ウイルスに対するワクチンの投与を受けたことがない対象において産生される抗抗原性ポリペプチド抗体の力価である、請求項48~51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照が、前記ウイルスに対する弱毒化生ワクチンまたは不活化ワクチンの投与を受けたことがある対象において産生される抗抗原性ポリペプチド抗体の力価である、請求項48~51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照が、前記ウイルスに対する組み換えタンパク質ワクチンまたは精製されたタンパク質ワクチンの投与を受けたことがある対象において産生される抗抗原性ポリペプチド抗体の力価である、請求項48~51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照が、前記ウイルスに対するVLPワクチンの投与を受けたことがある対象において産生される抗抗原性ポリペプチド抗体の力価である、請求項48~51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有効量が、前記ウイルスに対する組み換えタンパク質ワクチンまたは精製されたタンパク質ワクチンの標準治療用量を少なくとも1/2に減らした用量と同等の用量であり、前記対象において産生される抗抗原性ポリペプチド抗体の力価が、前記ウイルスに対する組み換えタンパク質ワクチンまたは精製されたタンパク質ワクチンの標準治療用量を投与した対照の対象において産生される抗抗原性ポリペプチド抗体の力価とそれぞれ同等である、請求項43~55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有効量が、前記ウイルスに対する弱毒化生ワクチンまたは不活化ワクチンの標準治療用量を少なくとも1/2に減らした用量と同等の用量であり、前記対象において産生される抗抗原性ポリペプチド抗体の力価が、前記ウイルスに対する弱毒化生ワクチンまたは不活化ワクチンの標準治療用量を投与した対照の対象において産生される抗抗原性ポリペプチド抗体の力価とそれぞれ同等である、請求項43~55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有効量が、前記ウイルスに対するVLPワクチンの標準治療用量を少なくとも1/2に減らした用量と同等の用量であり、前記対象において産生される抗抗原性ポリペプチド抗体の力価が、前記ウイルスに対するVLPワクチンの標準治療用量を投与した対照の対象において産生される抗抗原性ポリペプチド抗体の力価と同等である、請求項43~55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有効量が50μg~1000μgの総用量である、請求項43~58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有効量が、前記対象に合計2回投与される、25μg、100μg、400μgまたは500μgの用量である、請求項59に記載の方法。
- 前記ウイルスに対する前記ワクチンの有効性が65%を超える、請求項43~60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ワクチンが、最大2年間、前記ウイルスに対して前記対象を免疫にする、請求項43~61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ワクチンが、2年を超える間、前記ウイルスに対して前記対象を免疫にする、請求項43~61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が前記ウイルスに曝露したことがある、前記対象が前記ウイルスに感染している、または前記対象が前記ウイルスによる感染リスクがある、請求項43~63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が免疫不全状態である、請求項43~63のいずれか一項に記載の方法。
- 対象において抗原特異的免疫応答を誘導する方法にて使用するための請求項1~42のいずれか一項に記載のワクチンであって、前記方法は、前記対象において抗原特異的免疫応答をもたらすのに有効な量で前記ワクチンを前記対象に投与することを含む、前記ワクチン。
- 対象において抗原特異的免疫応答を誘導する方法にて使用するための薬剤の製造における請求項1~42のいずれか一項に記載のワクチンの使用であって、前記方法は、前記対象において抗原特異的免疫応答をもたらすのに有効な量で前記ワクチンを前記対象に投与することを含む、前記使用。
- 請求項1~43のいずれか一項に記載のワクチンの少なくとも1つのRNAポリヌクレオチドをコードする、操作された核酸。
- 対象のワクチン接種に使用するための医薬組成物であって、
単純ヘルペスウイルス(HSV)抗原をコードするmRNAを有効量で含み、
前記有効量は、投与後1~72時間に前記対象の血清中で測定したときに検出可能な抗原レベルをもたらすのに十分なものである、前記医薬組成物。 - 前記抗原のカットオフ指数が1~2である、請求項69に記載の組成物。
- 対象のワクチン接種に使用するための医薬組成物であって、
単純ヘルペスウイルス(HSV)抗原をコードするmRNAを有効量で含み、
前記有効量は、投与後1~72時間に前記対象の血清中で測定したときに、前記抗原に対する中和抗体によってもたらされる1,000~10,000の中和力価をもたらすのに十分なものである前記医薬組成物。
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