JP2022023908A - マイクロ流体デバイスにおける気泡の除去 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】流動が停止されていないマイクロ流体デバイスから気泡を除去する方法が、説明される。圧力および流動を組み合わせ、マイクロ流体デバイスから気泡を除去する方法が、説明される。気泡は、たとえデバイスが、主としてガス不透過性であるポリマーから作製されている場合でも、除去されることができる。一実施形態において、方法は、マイクロチャネルを備えているマイクロ流体デバイスを提供することであって、マイクロチャネルは、気泡を備え、気泡は、体積を有する、ことと、気泡体積が低減させられるような条件下で、マイクロチャネルを通して圧力下で流体を流動させることとを含む。
【選択図】図1A
Description
1つの実施形態では、本発明は、マイクロ流体デバイスに別のマイクロ流体デバイスと流体連通させること(限定ではないが、マイクロ流体デバイスに灌流多岐管アセンブリと流体連通させることを含む)を検討する。
入力圧力=21kPa
出力圧力=20kPa
気泡粉砕時間=2時間。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
気泡体積を低減させる方法であって、前記方法は、
a)マイクロチャネルを備えているマイクロ流体デバイスを提供することであって、前記マイクロチャネルは、気泡を備え、前記気泡は、体積を有する、ことと、
b)前記気泡体積が低減させられるような条件下で、前記マイクロチャネルを通して圧力下で流体を流動させることと
を含む、方法。
(項目2)
前記マイクロチャネルは、実質的にガス不透過性であるポリマーから作製される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記ポリマーは、環状オレフィンポリマーである、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記マイクロチャネルは、前記マイクロチャネルの第1の端部において第1のリザーバと流体連通し、前記マイクロチャネルの第2の端部において第2のリザーバと流体連通している、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記第1のリザーバは、第1の圧力下の流体を備え、前記第2のリザーバは、第2の圧力下の流体を備え、前記第1の圧力は、前記第2の圧力を上回る、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記マイクロチャネルは、灌流多岐管内に存在する、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記灌流多岐管は、マイクロ流体チップと係合し、それと流体連通している、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記灌流多岐管は、スカート部を備え、前記スカート部は、前記マイクロ流体チップに係合する側方軌道を備えている、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記マイクロ流体チップは、1つ以上のポートを備え、前記灌流多岐管は、前記1つ以上のポートを通して前記マイクロ流体チップと流体連通している、項目7に記載の方法。
(項目10)
前記灌流多岐管は、前記1つ以上のポートを通してある流量で流体を前記マイクロ流体チップに送達する、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記第1の圧力は、21kPaであり、前記第2の圧力は、20kPaである、項目5に記載の方法。
(項目12)
前記気泡は、ガス気泡である、項目1に記載の方法。
(項目13)
前記ガスは、酸素、窒素、またはそれらの混合物である、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記気泡は、空気泡である、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記流量は、40μL/時間である、項目10に記載の方法。
(項目16)
前記マイクロ流体デバイスは、前記マイクロチャネル内に生細胞を備え、前記流体は、前記生細胞に供給される培地を備えている、項目1に記載の方法。
(項目17)
ステップb)より前の前記培地は、ガス除去されている、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記ステップb)の培地は、不飽和状態である、項目16に記載の方法。
(項目19)
ステップb)より前の前記培地は、ガス除去されていない、項目16に記載の方法。
(項目20)
ステップb)は、少なくとも1時間にわたって実施される、項目1に記載の方法。
(項目21)
ステップb)は、2時間にわたって実施される、項目20に記載の方法。
(項目22)
c)前記マイクロチャネルの中に流体を導入することをさらに含み、前記流体は、ガス除去されていない、項目20に記載の方法。
(項目23)
気泡体積を低減させる方法であって、前記方法は、
a)マイクロチャネルを備えているマイクロ流体デバイスを提供することであって、前記マイクロチャネルは、実質的にガス不透過性であるポリマーから作製され、前記マイクロチャネルは、気泡を備え、前記気泡は、体積を有する、ことと、
b)前記気泡体積が低減させられるような条件下で、前記マイクロチャネルを通して圧力下で流体を流動させることと
を含む、方法。
(項目24)
前記マイクロチャネルは、前記マイクロチャネルの第1の端部において第1のリザーバと流体連通し、前記マイクロチャネルの第2の端部において第2のリザーバと流体連通している、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記第1のリザーバは、第1の圧力下の流体を備え、前記第2のリザーバは、第2の圧力下の流体を備え、前記第1の圧力は、前記第2の圧力を上回る、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記マイクロチャネルは、灌流多岐管内に存在する、項目23に記載の方法。
(項目27)
前記灌流多岐管は、マイクロ流体チップと係合し、それと流体連通している、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記灌流多岐管は、スカート部を備え、前記スカート部は、前記マイクロ流体チップに係合する側方軌道を備えている、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記マイクロ流体チップは、1つ以上のポートを備え、前記灌流多岐管は、前記1つ以上のポートを通して前記マイクロ流体チップと流体連通している、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記第1の圧力は、21kPaであり、前記第2の圧力は、20kPaである、項目25に記載の方法。
(項目31)
前記気泡は、ガス気泡である、項目23に記載の方法。
(項目32)
前記ガスは、酸素、窒素、またはそれらの混合物である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記気泡は、空気泡である、項目23に記載の方法。
(項目34)
前記流体の流動は、40μL/時間の流量である、項目23に記載の方法。
(項目35)
前記マイクロ流体デバイスは、前記マイクロチャネル内に生細胞を備え、前記流体は、前記生細胞に供給される培地を備えている、項目23に記載の方法。
(項目36)
ステップb)より前の前記培地は、ガス除去されている、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記ステップb)の培地は、不飽和状態である、項目35に記載の方法。
(項目38)
ステップb)より前の前記培地は、ガス除去されていない、項目35に記載の方法。
(項目39)
ステップb)は、少なくとも1時間にわたって実施される、項目23に記載の方法。
(項目40)
ステップb)は、2時間にわたって実施される、項目39に記載の方法。
(項目41)
c)前記マイクロチャネルの中に流体を導入することをさらに含み、前記流体は、ガス除去されていない、項目39に記載の方法。
(項目42)
気泡体積を低減させる方法であって、前記方法は、
a)マイクロチャネルを備えているマイクロ流体デバイスを提供することであって、前記マイクロチャネルは、それに付着された生細胞を備えている、ことと、
b)前記細胞の上を覆って前記マイクロチャネルを通してある流量で流体を流動させることと、
c)気泡を検出することであって、前記気泡は、体積を有する、ことと、
d)前記流体の流動を停止させることなく、圧力を用いて前記気泡体積を低減させることと
を含む、方法。
(項目43)
前記マイクロチャネルは、前記マイクロチャネルの第1の端部において第1のリザーバと流体連通し、前記マイクロチャネルの第2の端部において第2のリザーバと流体連通している、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記ステップc)の気泡は、実質的にガス不透過性であるポリマーに対して位置付けられている、項目42に記載の方法。
(項目45)
前記第1のリザーバは、第1の圧力下の流体を備え、前記第2のリザーバは、第2の圧力下の流体を備え、前記第1の圧力は、前記第2の圧力を上回る、項目43に記載の方法。
(項目46)
前記第1の圧力は、21kPaであり、前記第2の圧力は、20kPaである、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記気泡は、ガス気泡である、項目42に記載の方法。
(項目48)
前記ガスは、酸素、窒素、またはそれらの混合物である、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記気泡は、空気泡である、項目42に記載の方法。
(項目50)
前記流量は、40μL/時間である、項目42に記載の方法。
(項目51)
前記流体は、前記生細胞に供給される培養培地を備え、前記細胞は、ステップd)の後にも生存している、項目42に記載の方法。
(項目52)
ステップd)より前の前記培地は、ガス除去されている、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記ステップd)の培地は、不飽和状態である、項目51に記載の方法。
(項目54)
ステップd)より前の前記培地は、ガス除去されていない、項目51に記載の方法。
(項目55)
ステップd)は、少なくとも1時間にわたって実施される、項目42に記載の方法。
(項目56)
ステップd)は、2時間にわたって実施される、項目55に記載の方法。
(項目57)
e)前記マイクロチャネルの中に流体を導入することをさらに含み、前記流体は、ガス除去されていない、項目55に記載の方法。
(項目58)
流体接続を確立する方法であって、前記方法は、
a)第1の流体ポートを備えている第1の基板および第2の流体ポートを備えている第2の基板を提供することと、
b)前記第1および第2の流体ポートの組を整列させることと、
c)前記第1および第2の流体ポートを接触させ、気泡が形成するような条件下で流体接続を確立させることであって、前記気泡は、体積を有する、ことと、
d)前記気泡体積が低減させられるような条件下で、前記第1または第2のポートを通して圧力下で流体を流動させることと
を含む、方法。
(項目59)
前記第1の基板は、前記第2の基板を誘導するように適合されている誘導機構を備えている、項目58に記載の方法。
(項目60)
ステップb)より前に前記第2の基板を前記誘導機構と係合させることをさらに含む、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記ステップb)の整列させることは、前記誘導機構を用いて実施される、項目59に記載の方法。
(項目62)
前記誘導機構は、前記第1の基板上に位置付けられた誘導軌道を備え、前記誘導軌道は、前記第2の基板の一部に係合するように構成されている、項目61に記載の方法。
(項目63)
前記ステップc)の気泡は、実質的にガス不透過性であるポリマーに対して位置付けられている、項目58に記載の方法。
(項目64)
前記気泡は、ガス気泡である、項目58に記載の方法。
(項目65)
前記ガスは、酸素、窒素、またはそれらの混合物である、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記気泡は、空気泡である、項目64に記載の方法。
(項目67)
前記流量は、40μL/時間である、項目58に記載の方法。
(項目68)
前記第1の基板は、前記ポートと流体連通しているチャネルを備えている、項目58に記載の方法。
(項目69)
前記チャネルは、マイクロチャネルである、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記第1の基板は、灌流多岐管である、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記第2の基板は、マイクロ流体デバイスである、項目70に記載の方法。
(項目72)
前記灌流多岐管は、ステップc)において前記マイクロ流体デバイスに係合する、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記マイクロ流体デバイスは、マイクロチャネルを備え、前記マイクロチャネルは、生細胞を備え、前記流体は、前記細胞に供給される培地を備えている、項目71に記載の方法。
(項目74)
ステップd)より前の前記培地は、ガス除去されている、項目73に記載の方法。
(項目75)
前記ステップd)の培地は、不飽和状態である、項目73に記載の方法。
(項目76)
ステップd)より前の前記培地は、ガス除去されていない、項目73に記載の方法。
(項目77)
ステップd)は、少なくとも1時間にわたって実施される、項目58に記載の方法。
(項目78)
ステップd)は、2時間にわたって実施される、項目77に記載の方法。
(項目79)
e)前記マイクロチャネルの中に流体を導入することをさらに含み、前記流体は、ガス除去されていない、項目77に記載の方法。
(項目80)
気泡体積を低減させる方法であって、前記方法は、
a)マイクロチャネルを備えているマイクロ流体デバイスを提供することであって、前記マイクロチャネルは、それに付着された生細胞を備えている、ことと、
b)前記細胞の上を覆って前記マイクロチャネルを通してある流量で流体を流動させることであって、前記流体は、前記流動より前、前記流体を不飽和状態にするように処理されている、ことと、
c)気泡を検出することであって、前記気泡は、体積を有する、ことと、
d)前記流体の流動を停止させることなく、ある期間にわたって圧力を用いて前記気泡体積を低減させることであって、生細胞は、前記期間の後、前記マイクロチャネル内に存在する、ことと
を含む、方法。
(項目81)
前記マイクロチャネルは、前記マイクロチャネルの第1の端部において第1のリザーバと流体連通し、前記マイクロチャネルの第2の端部において第2のリザーバと流体連通している、項目80に記載の方法。
(項目82)
前記ステップc)の気泡は、実質的にガス不透過性であるポリマーに対して位置付けられている、項目80に記載の方法。
(項目83)
前記第1のリザーバは、第1の圧力下の流体を備え、前記第2のリザーバは、第2の圧力下の流体を備え、前記第1の圧力は、前記第2の圧力を上回る、項目81に記載の方法。
(項目84)
前記第1の圧力は、少なくとも0.5kPaだけより大きい、項目83に記載の方法。
(項目85)
前記第1の圧力は、21kPaであり、前記第2の圧力は、20kPaである、項目83に記載の方法。
(項目86)
前記気泡は、ガス気泡である、項目80に記載の方法。
(項目87)
前記ガスは、酸素、窒素、またはそれらの混合物である、項目86に記載の方法。
(項目88)
前記気泡は、空気泡である、項目80に記載の方法。
(項目89)
前記流体の流動は、40μL/時間の流量である、項目80に記載の方法。
(項目90)
平衡化されていない培養培地を使用する方法であって、前記方法は、
a)i)平衡化されていない培養培地と、ii)マイクロチャネルとを備えているマイクロ流体デバイスを提供することであって、前記マイクロチャネルは、それに付着された生細胞を備えている、ことと、
b)前記流体の流動を停止させることなく、前記細胞の上を覆って前記マイクロチャネルを通して、ある期間にわたって圧力下で、ある流量で前記平衡化されていない培養培地を流動させることと
を含み、
生細胞は、前記期間の後、前記マイクロチャネル内に存在し、視認可能な気泡が、前記マイクロチャネル内に存在しない、方法。
(項目91)
前記マイクロチャネルは、前記マイクロチャネルの第1の端部において第1のリザーバと流体連通し、前記マイクロチャネルの第2の端部において第2のリザーバと流体連通している、項目90に記載の方法。
(項目92)
前記第1のリザーバは、第1の圧力下の流体を備え、前記第2のリザーバは、第2の圧力下の流体を備え、前記第1の圧力は、前記第2の圧力を上回る、項目91に記載の方法。
(項目93)
前記第1の圧力は、少なくとも0.5kPaだけより大きい、項目92に記載の方法。
(項目94)
前記第1の圧力は、2kPaを下回る分だけより大きい、項目92に記載の方法。
(項目95)
前記第1の圧力は、34kPaであり、前記第2の圧力は、33kPaである、項目83に記載の方法。
(項目96)
前記気泡は、ガス気泡である、項目90に記載の方法。
(項目97)
前記ガスは、酸素、窒素、またはそれらの混合物である、項目96に記載の方法。
(項目98)
前記気泡は、空気泡である、項目90に記載の方法。
(項目99)
前記平衡化されていない培養培地の流動は、40μL/時間の流量である、項目80に記載の方法。
(項目100)
2つのマイクロチャネルを有するマイクロ流体デバイス内の気泡体積を低減させる方法であって、前記方法は、
a)変形可能膜によって分離された第1および第2のマイクロチャネルを備えているマイクロ流体デバイスを提供することであって、気泡が、前記第1のマイクロチャネル、前記第2のマイクロチャネル、または両方の中に存在し、前記気泡は、体積を有する、ことと、
b)前記気泡体積が低減させられ、かつ前記変形可能膜が変形させられないような条件下で、前記第1および第2のマイクロチャネルを通して圧力下で流体を流動させることと
を含む、方法。
(項目101)
i)前記マイクロチャネルは、前記第1のマイクロチャネルの第1の端部において第1のリザーバと流体連通し、前記第1のマイクロチャネルの第2の端部において第2のリザーバと流体連通し、ii)前記第2のマイクロチャネルは、前記第2のマイクロチャネルの第1の端部において第3のリザーバと流体連通し、前記第2のマイクロチャネルの第2の端部において第4のリザーバと流体連通している、項目100に記載の方法。
(項目102)
i)前記第1のリザーバは、第1の圧力下の流体を備え、前記第2のリザーバは、第2の圧力下の流体を備え、前記第1の圧力は、前記第2の圧力を上回り、ii)前記第3のリザーバは、第1の圧力下の流体を備え、前記第4のリザーバは、第2の圧力下の流体を備え、前記第1の圧力は、前記第2の圧力を上回る、項目101に記載の方法。
(項目103)
前記第2のリザーバおよび前記第4のリザーバは、圧力調節器を共有している、項目102に記載の方法。
「チャネル」は、液体およびガスの移動を可能にする培地(例えば、シリコン、ガラス、ポリマー等)を通した経路である(直線、湾曲、単一、複数、ネットワーク内に存在する等であるかどうかにかかわらない)。したがって、チャネルは、他の構成要素を接続し、すなわち、構成要素を「連通」状態、より具体的には、「流体連通」状態、さらにより具体的には、「液体連通」状態に保ち得る。そのような構成要素は、限定ではないが、液体取り入れポートおよびガス通気孔を含む。マイクロチャネルは、1ミリメートル未満かつ1ミクロンより大きい寸法を伴うチャネルである。本発明は、あるマイクロチャネル幾何学形状のみに限定されないことが意図される。1つの実施形態では、四角形のマイクロチャネルが、検討される。別の実施形態では、マイクロチャネルは、湾曲壁を伴う(管様式の)円形である。さらに別の実施形態では、円形または直線の壁の組み合わせが、使用される。
マイクロ流体デバイスから、マイクロ流体デバイスのマイクロチャネル内の1つ以上の気泡を含むガス気泡もしくは空気泡を除去する方法が、説明される。問題を引き起こすのは、培地内の空気またはガスの存在ではない。問題を引き起こすのは、これらのガスからの気泡の形成である。疑問は、これらの気泡が形成される理由と方法である。気泡形成の源が確立され、次いで除去される場合、この問題のみが、対処され得る。
1つの実施形態では(図1に示されるように)、灌流多岐管アセンブリ、すなわち、POD(10)は、i)、ii)の上部の役割を果たすように構成されているカバー、すなわち、蓋(11)と、ii)1つ以上の流体リザーバ(12)と、iii)該流体リザーバの下のキャッピング層(13)と、iv)該流体リザーバで、それと流体連通する流体バックプレーン(14)であって、該流体バックプレーンは、流体レジスタを備えている、バックプレーンと、v)好ましくは、キャリア(17)内に位置付けられるマイクロ流体デバイス(16)に係合するためのスカート部(15)とを備えている。1つの実施形態では、キャリア(17)は、タブまたは他の把持プラットフォーム(18)と、クリップ(19)等の保持機構と、チップを撮像するための視覚化のための切り欠き(20)とを有する。1つの実施形態では、流体レジスタは、一連のスイッチバックまたは蛇行流体チャネル(図示せず)を備えている。
(実施例1)
この実験では、臓器オンチップ(この場合、マイクロチャネル内の膜上で成長する腸の生細胞を伴うマイクロ流体デバイス)に係合する19個のポッドが、利用された。それらは、以前に、気泡の履歴なく6日にわたって起動していた。試験群では、入口リザーバは、0日目および2日目に低温培地(4℃)で、7日目に温暖培地(平衡化されていない)で充填された。流動が、読み出し値として毎日測定され(気泡が、流動を阻止し、したがって、流動内の変化が、気泡を示すであろうため)、加えて、ポッド/チップが、気泡に関して視覚的に検査された。結果が、図11Aおよび11Bに示される。平衡化されていない培地(温暖または低温にかかわらず)を9日にわたって使用したとき、気泡成長/発生は、いかなるポッド/チップ内にも観察もしくは検出されなかった。
この実験では、灌流システムのより高圧に耐えるための能力の一実施形態が、試験された(より高圧での平衡化されていない培地との協働が、現実可能かどうかを調査した)。蓋(図1C)および他の界面(例えば、ガスケット、接合された構成要素等)を含むPOD(図1Aならびに1B)上の種々の構成要素が、検査された。加えて、(米国特許出願第15/248,509号(参照することによって本明細書によって組み込まれる)で説明される)培養モジュールの構成要素(例えば、多岐管、弁、および接合部)も、これらの圧力試験で検査された。圧力が上昇され25~30kPaに接近するにつれて、薄いガスケット(図1C、要素37)を伴う灌流システムが、蓋の故障および漏洩(図12A)を示した。しかしながら、より厚いガスケット(薄いガスケットの2~3倍の厚さ)のときは、33kPa(図12B)においても蓋の故障または漏洩は、発生しなかった。より厚いガスケットを用いて、灌流システムは、入口において約34kPa、出口において約33kPaに耐えることができる。
この実験では、より高い流量が試験され、負の細胞効果が存在するかどうかを決定した。より具体的には、7日後に維持されるヒトの一次運動ニューロンの生存率および機能が、査定された(それらが、比較的に培養条件ならびに剪断力に敏感であるから)。50μL/時間(対照条件)~75μL/時間の流量(試験条件)が、使用され、細胞を、培養モジュールと係合されたPOD(米国特許出願第15/248,509号(参照することによって本明細書によって組み込まれる)に説明される)(図1Aおよび1B)内に係合されるマイクロ流体チップ内に灌流させた。出口圧力は、20.0kPa+/-0.5kPaであった。入口圧力から出口圧力を差し引いた差「(入口圧力)-(出口圧力)」は、1.5kPa+/-0.5kPaであった。一次運動ニューロンが、播種され(0日目)、7日にわたって培養され、培地が、2日おきに更新された。圧力/流動プロセスが、1日目および5日目に起動され、気泡を扱った。低温培地が、3日目および5日目にPODリザーバ内に設置された。細胞が、撮像された(位相コントラストが、200倍で捕捉された)。
Claims (5)
- 流体のガス収容能力を増加させる方法であって、前記方法は、
a)マイクロチャネルを含むマイクロ流体デバイスを提供することであって、前記マイクロチャネルは、生細胞を含み、前記マイクロチャネルは、流動する流体を含み、前記マイクロチャネルは、入口および出口に流体接続されている、ことと、
b)2時間までの期間の間、前記入口において第1の印加された圧力下で前記流体を流動させ、前記出口において第2の印加された圧力下で前記流体を流動させることと
を含み、
前記第1の圧力は、前記第2の圧力よりも大きく、前記圧力は、前記流体の分解ガス収容能力を増加させる、方法。 - 前記マイクロチャネルは、実質的にガス不透過性であるポリマーから作製されている、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリマーは、環状オレフィンポリマーである、請求項2に記載の方法。
- 前記マイクロチャネルは、前記入口において第1のリザーバと流体連通し、前記出口において第2のリザーバと流体連通する、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の圧力は、21kPaであり、前記第2の圧力は、20kPaである、請求項1に記載の方法。
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