JP2022007717A

JP2022007717A - 油中水型乳化外用組成物

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Publication number: JP2022007717A
Application number: JP2020110823A
Authority: JP
Inventors: 信哉宅見; Shinya Takumi; 晃平見目; Kohei Kemmoku
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2020-06-26
Filing date: 2020-06-26
Publication date: 2022-01-13

Abstract

【課題】本発明の目的は、尿素を含み、優れた乳化安定性を備えている油中水型乳化外用組成物を提供することである。【解決手段】尿素と共に、脂溶性ビタミン、及びポリグリセリン脂肪酸エステルを含む油中水型乳化外用組成物は、優れた乳化安定性を備え得る。【選択図】なし

Description

本発明は、尿素を含み、優れた乳化安定性を備えている油中水型乳化外用組成物に関する。

尿素には、角質中での水分と水素結合を形成することによる水分保持作用や、タンパク質変性による不要な角質を除去する作用等があり、外用組成物に使用されている。一方、乳化製剤は、水性成分と油性成分を配合でき、様々な製剤処方に対応できると共に、皮膚に適用した際の使用感も優れているため、外用組成物の分野で汎用されている。特に、油中水型の乳化製剤は、水中油型の乳化製剤に比べて、皮膚保護作用、皮膚柔軟化作用、エリモント作用等に優れていることから、様々な外用組成物に応用されている。

そのため、尿素を配合した油中水型乳化外用組成物は、尿素の機能性、及び油中水型の乳化製剤の特性を併せ持ち、優れた機能性を有する外用組成物として期待されている。しかしながら、油中水型乳化外用組成物に尿素を配合すると、乳化安定性が著しく低下するという問題点がある。

そこで、従来、尿素を配合した油中水型乳化外用組成物における乳化安定性を向上させる製剤技術について検討されている。例えば、特許文献１には、特定の多価アルコール及びマイクロクリスタリンワックスからなる乳化剤組成物１～３０重量％、尿素１～３０重量％、有機酸又は無機酸のアンモニウム塩０．１～１０重量％、油性成分５～５０重量％、及び水残部を含む油中水型乳化組成物は、優れた乳化安定性を備えさせ得ることが開示されている。

しかしながら、尿素を配合した油中水型乳化外用組成物について、乳化安定性の更なる向上、製剤処方の多様化等に対応するために、当該油中水型乳化外用組成物の乳化安定性を向上させる製剤技術の更なる開発が望まれている。

特公昭６２－３１９７５号公報

本発明の目的は、尿素を含み、優れた乳化安定性を備えている油中水型乳化外用組成物を提供することである。

本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、尿素と共に、脂溶性ビタミン、及びポリグリセリン脂肪酸エステルを含む油中水型乳化外用組成物は、優れた乳化安定性を備え得ることを見出した。更に、当該油中水型乳化外用組成物は、含有成分の皮膚への浸透性が格段に向上することをも見出した。本発明は、これらの知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． (A)尿素、(B)脂溶性ビタミン、及び(C)ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む、油中水型乳化外用組成物。
項２．更に(D)デキストリン脂肪酸エステルを含む、項１に記載の油中水型乳化外用組成物。
項３．前記(B)成分が、ビタミンＡ類及び／又はビタミンＥ類である、項１又は２に記載の油中水型乳化外用組成物。
項４．前記(A)成分が５～２０重量％、前記(B)成分が０．２１～１５重量％、前記(C)成分が０．５～１０重量％含まれる、項１～３のいずれかに記載の油中水型乳化外用組成物。
項５．前記(D)成分が０．１～５重量％含まれる、項２～４のいずれかに記載の油中水型乳化外用組成物。
項６．尿素を含む油中水型乳化外用組成物の乳化安定化方法であって、油中水型乳化外用組成物中に、(A)尿素、(B)脂溶性ビタミン、及び(C)ポリグリセリン脂肪酸エステルを含有させる、乳化安定化方法。

本発明の油中水型乳化外用組成物は尿素を含んでいながらも、優れた乳化安定性を有している。更に、本発明の油中水型乳化外用組成物は、含有成分の皮膚への浸透性が格段に優れている。

試験例１において、乳化安定性を評価した際の各評価基準の典型例を示す図である。試験例１において、浸透性を評価した際の各評価基準の典型例を示す図である。

１．油中水型乳化外用組成物
本発明の油中水型乳化外用組成物は、(A)尿素、(B)脂溶性ビタミン、及び(C)ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むことを特徴とする。以下、本発明の油中水型乳化外用組成物について詳述する。なお、本明細書において、「乳化安定性」とは、油中水型の乳化形態を安定に維持でき、保存による相分離を抑制できる特性を指す。

［(A)尿素］
本発明の油中水型乳化外用組成物は、尿素（「(A)成分」と表記することもある）を含有する。尿素は、角質での水分保持作用や不要な角質の除去作用等を有することが知られている公知の成分である。従来技術では、尿素を含む油中水型乳化外用組成物は乳化安定性が低いという欠点があったが、本発明では、後述する脂溶性ビタミン及びポリグリセリン脂肪酸エステルを含むことにより、当該欠点を克服し、優れた乳化安定性を備えさせることが可能になる。

本発明の油中水型乳化外用組成物における(A)成分の含有量については、付与すべき薬効、油中水型乳化外用組成物の用途等に応じて適宜設定されるが、５～２０重量％、好ましくは１０～２０重量％が挙げられる。従来技術では、油中水型乳化外用組成物中の尿素の含有量が５重量％以上（特に１０重量％以上）になると、乳化安定性を損ねる傾向が強く現れるが、本発明の油中水型乳化外用組成物では尿素を５重量％以上（特に１０重量％以上）含んでいても、優れた乳化安定性を備えることができる。

［(B)脂溶性ビタミン］
本発明の油中水型乳化外用組成物は、脂溶性ビタミン（「(B)成分」と表記することもある）を含有する。

本発明で使用される脂溶性ビタミンとしては、具体的には、ビタミンＡ類、ビタミンＥ類、ビタミンＤ類、及びビタミンＫ類が挙げられる。

ビタミンＡ類とは、ビタミンＡ₁（レチノール、レチナール、レチノイン酸）、ビタミンＡ₂（３－デヒドロレチノール、３－デヒドロレチナール、３－デヒドロレチノイン酸）、及びこれらの誘導体を指す。ビタミンＡ₁の誘導体としては、具体的には、酢酸レチノール、酪酸レチノール、プロピオン酸レチノール、パルミチン酸レチノール、リノール酸レチノール、オクチル酸レチノール、ラウリル酸レチノール、オレイン酸レチノール及びリノレン酸レチノール等のレチノール有機酸エステル等が挙げられる。

ビタミンＥ類とは、トコフェロール、トコトリエノール、及びそれらの誘導体を指す。トコフェロールの誘導体としては、具体的には、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、リノール酸トコフェロール、リノレン酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、（リノール酸／オレイン酸）トコフェロール等のトコフェロール有機酸エステル等が挙げられる。トコフェロール、トコトリエノール、及びそれらの誘導体は、α－、β－、γ－、及びδ－のいずれであってもよく、またｄ体又はｄｌ体のいずれであってもよい。

ビタミンＤ類としては、ビタミンＤ₂、ビタミンＤ₃及びこれらの誘導体が挙げられる。ビタミンＤ類として、より具体的には、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、プレエルゴカルシフェロール、５，６－ｔｒａｎｓ－エルゴカルシフェロール、イソエルゴカルシフェロール、イソピロエルゴカルシフェロール、プレコレカルシフェロール、５，６－ｔｒａｎｓ－コレカルシフェロール、２５－ヒドロキシコレカルシフェロール、１α－ヒドロキシコレカルシフェロール、７－デヒドロコレステロール等が挙げられる。

ビタミンＫ類とは、ビタミンＫ₁（フィロキノン）、ビタミンＫ₂（メナキノン）、ビタミンＫ₃（メナジオン）、ビタミンＫ₄（メナジオール）、ビタミンＫ５（４－アミノ－２－メチル－１－ナフトール）、及びそれらの誘導体を指す。

これらの脂溶性ビタミンの中でも、より一層優れた乳化安定性を備えさせるという観点から、好ましくはビタミンＡ類及びビタミンＥ類、より好ましくはレチノール、トコフェロール、及びこれらの誘導体、更に好ましくはパルミチン酸レチノール及び酢酸トコフェロールが挙げられる。

また、これらの脂溶性ビタミンは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

より一層優れた乳化安定性を備えさせるという観点から、本発明で使用される脂溶性ビタミンの好適な例として、ビタミンＡ類とビタミンＥ類との組み合わせが挙げられる。ビタミンＡ類とビタミンＥ類とを組み合わせて使用する場合、これらの比率については、特に制限されないが、例えば、ビタミンＡ類１００重量部当たり、ビタミンＥ類が５～１０００重量部、好ましくは１５～５００重量部、より好ましくは２０～４００重量部が挙げられる。

本発明の油中水型乳化外用組成物における(B)成分の含有量としては、例えば、(B)成分の総量で０．２１～１５重量％、好ましくは０．７～１０重量％、より好ましくは１～８重量％が挙げられる。より具体的には、(B)成分としてビタミンＡ類を使用する場合であれば、ビタミンＡ類の含有量として、０．２～５重量％、好ましくは０．５～５重量％、より好ましくは０．５～３重量％；(B)成分としてビタミンＥ類を使用する場合であれば、ビタミンＥ類の含有量として、０．０１～１０重量％、好ましくは０．２～５重量％、より好ましくは０．５～５重量％が挙げられる。

本発明の油中水型乳化外用組成物において、(A)成分と(B)成分の比率については、両成分の前記各含有量を満たす範囲であればよいが、例えば、(A)成分１００重量部当たり、(B)成分の総量が１．０５～３００重量部、好ましくは３．５～２００重量部、より好ましくは１０～８０重量部が挙げられる。より具体的には、(B)成分としてビタミンＡ類を使用する場合であれば、(A)成分１００重量部当たり、ビタミンＡ類が１～１００重量部、好ましくは２～６０重量部、より好ましくは２．５～３０重量部；(B)成分としてビタミンＥ類を使用する場合であれば、(A)成分１００重量部当たり、ビタミンＥ類が０．０５～２００重量部、好ましくは０．１～１００重量部、より好ましくは４～５０重量部が挙げられる。

［(C)ポリグリセリン脂肪酸エステル］
本発明の油中水型乳化外用組成物は、ポリグリセリン脂肪酸エステル（「(C)成分」と表記することもある）を含有する。

ポリグリセリン脂肪酸エステルとは、脂肪酸又はその重合体とポリグリセリンとのエステルである。

ポリグリセリン脂肪酸エステルにおいて、エステル結合の数（ポリグリセリン１分子当たり、結合している脂肪酸の数）としては、例えば１～１０、好ましくは１～５、更に好ましくは１が挙げられる。

ポリグリセリン脂肪酸エステルを構成する脂肪酸としては、例えば、炭素数８～３０の脂肪酸又はその重合体、好ましくは炭素数１２～２２の脂肪酸又はその重合体、より好ましくは炭素数１２～１８の脂肪酸又はその重合体が挙げられる。また、ポリグリセリン脂肪酸エステルを構成する脂肪酸は、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、また飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸のいずれであってもよい。

また、ポリグリセリン脂肪酸エステルを構成するポリグリセリンの重合度（グリセリンの結合数）としては、例えば２～１０、好ましくは４～８が挙げられる。

ポリグリセリン脂肪酸エステルとして、具体的には、ラウリン酸ポリグリセリル、ステアリン酸ポリグリセリル、オレイン酸ポリグリセリル、ミリスチン酸ポリグリセリル、パルミチン酸ポリグリセリル、イソステアリン酸ポリグリセリル、ジステアリン酸ポリグリセリル、ジイソステアリン酸ポリグリセリル、トリオレイン酸ポリグリセリル、ペンタオレイン酸ポリグリセリル、デカオレイン酸ポリグリセリル、トリステアリン酸ポリグリセリル、トリイソステアリン酸ポリグリセリル、ペンタステアリン酸ポリグリセリル、リシノレイン酸ポリグリセリル、ポリラウリン酸ポリグリセリル、ポリステアリン酸ポリグリセリル、ポリオレイン酸ポリグリセリル、ポリリシノレイン酸ポリグリセリル等が挙げられる。

ポリグリセリン脂肪酸エステルの中でも、より一層優れた乳化安定性を備えさせるという観点から、好ましくはオレイン酸ポリグリセリル、ポリリシノレイン酸ポリグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル；より好ましくはオレイン酸ポリグリセリル－２、ポリリシノレイン酸ポリグリセリル－６（ポリリシノレイン酸ヘキサグリセリル）、ラウリン酸ポリグリセリル－１０が挙げられる。

これらのポリグリセリン脂肪酸エステルは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の油中水型乳化外用組成物における(C)成分の含有量としては、例えば、０．５～１０重量％、好ましくは１～９重量％、より好ましくは２～８重量％、更に好ましくは３～８重量％、特に好ましくは４～８重量％が挙げられる。

本発明の油中水型乳化外用組成物において、(A)成分と(C)成分の比率については、両成分の前記各含有量を満たす範囲であればよいが、例えば、(A)成分１００重量部当たり、(C)成分が２．５～２００重量部、好ましくは５～１６０重量部、より好ましくは１０～８０重量部、更に好ましくは１０～３０重量部が挙げられる。

［(D)デキストリン脂肪酸エステル］
本発明の油中水型乳化外用組成物は、前記成分に加えて、更にデキストリン脂肪酸エステル（「(D)成分」と表記することもある）を含有してもよい。デキストリン脂肪酸エステルが含まれる場合には、乳化安定性、及び含有成分の皮膚への浸透性をより一層向上させることが可能になる。

デキストリン脂肪酸エステルとは、脂肪酸とデキストリンとのエステルを指す。デキストリン脂肪酸エステルを構成するデキストリンの平均重合度としては、例えば、３～１５０、好ましくは１０～５０、より好ましくは２０～４０が挙げられる。また、デキストリン脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の炭素数としては、例えば、８～２２、好ましくは１２～２０、より好ましくは１２～１８が挙げられる。デキストリン脂肪酸エステルを構成する脂肪酸は、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、また飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸のいずれであってもよい。

デキストリン脂肪酸エステルとして、具体的には、ラウリン酸デキストリン、ミリスリン酸デキストリン、パルミチン酸デキストリン、ステアリン酸デキストリン、オレイン酸デキストリン、イソパルミチン酸デキストリン、イソステアリン酸デキストリン、ベヘン酸デキストリン、ヤシ油脂肪酸デキストリン等が挙げられる。

これらのデキストリン脂肪酸エステルの中でも、より一層優れた乳化安定性を備えさせるという観点から、好ましくはパルミチン酸デキストリンが挙げられる。

また、これらのデキストリン脂肪酸エステルは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の油中水型乳化外用組成物において(D)成分を含有させる場合、その含有量としては、例えば、０．１～１０重量％、好ましくは０．２～１０重量％、より好ましくは０．２～５重量％、更に好ましくは０．２～１重量％が挙げられる。

本発明の油中水型乳化外用組成物において、(A)成分と(D)成分の比率については、両成分の前記各含有量を満たす範囲であればよいが、例えば、(A)成分１００重量部当たり、(D)成分が０．５～２００重量部、好ましくは０．５～１００重量部、より好ましくは１～５０重量部、更に好ましくは１～１０重量部が挙げられる。

［(E)多価アルコール］
本発明の油中水型乳化外用組成物には、保湿性の向上等のために、必要に応じて多価アルコール（「(E)成分」と表記することもある）を含有してもよい。

多価アルコールの種類については、薬学的又は香粧学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、エチレングリコール、１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、イソプレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン等が挙げられる。これらの多価アルコールの中でも、好ましくはグリセリンが挙げられる。

これらの多価アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の油中水型乳化外用組成物において(E)成分を含有させる場合、その含有量としては、例えば、１～３０重量％、好ましくは５～２５重量％、より好ましくは７～２０重量％が挙げられる。

［(F)グリチルリチン酸及び／又はその塩］
本発明の油中水型乳化外用組成物には、抗炎症作用や抗アレルギー作用等を付与するために、必要に応じてグリチルリチン酸及び／又はその塩（「(F)成分」と表記することもある）を含有してもよい。

グリチルリチン酸の塩としては、薬学的又は香粧学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；アンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

グリチルリチン酸及びその塩の中でも、好ましくはグリチルリチン酸の塩、より好ましくはグリチルリチン酸モノアンモニウムが挙げられる。

本発明の油中水型乳化外用組成物において(F)成分を含有させる場合、その含有量としては、例えば、０．１～１０重量％、好ましくは０．２～５重量％、より好ましくは０．５～３重量％が挙げられる。

［(G)油相基剤］
本発明の油中水型乳化外用組成物は、油相を形成するための油相基材（「(G)成分」と表記することもある）が含まれる。油相基剤としては、例えば、高級アルコール、エステル油、炭化水素油、高級脂肪酸、植物油、動物油、シリコーン油等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは、高級アルコール、エステル油、及び炭化水素油が挙げられる。

高級アルコールとしては、例えば、炭素数１０～２４の１価アルコール、好ましくは炭素数１２～２２の１価アルコール、更に好ましくは炭素数１４～２２の１価アルコールが挙げられる。高級アルコールとして、具体的には、カプリンアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、アラキジルアルコール、ベヘニルアルコール、リノグリセリルアルコール、イソステアリルアルコール、２－オクチルドデカノール等が挙げられる。

エステル油としては、例えば、脂肪酸１分子が１価アルコール又は多価アルコール１分子にエステル結合したモノエステル、脂肪酸２分子が多価アルコール１分子にエステル結合したジエステル、脂肪酸３分子が３価以上の多価アルコール１分子にエステル結合したトリエステル、脂肪酸がコレステロールにエステル結合した脂肪酸コレステリル等が挙げられる。エステル油として、具体的には、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル、トリイソオクタン酸グリセリル等が挙げられる。

炭化水素油としては、例えば、流動パラフィン、ワセリン、ゲル化炭化水素（プラスチベース等）、ポリブテン、水添ポリイソブテン、スクワラン、スクワレン等が挙げられる。

これらの油相基材は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の油中水型乳化外用組成物における(G)成分の含有量としては、例えば、５～６８重量％、好ましくは７～５５重量％、より好ましくは７～４０重量％が挙げられる。

［(H)水相基剤］
本発明の油中水型乳化外用組成物は、水相を形成するための水相基材として水（「(H)成分」と表記することもある）が含まれる。本発明の油中水型乳化外用組成物における(H)成分の含有量としては、例えば、２０～８８重量％、好ましくは２５～７６重量％、より好ましくは３０～７０重量％が挙げられる。

［その他の成分］
本発明の油中水型乳化外用組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、外用組成物において通常使用される他の添加剤が含まれていてもよい。このような添加剤としては、例えば、ＨＬＢ値が６～１７程度の非イオン性界面活性剤（前記ポリグリセリン脂肪酸エステル以外）、両イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、増粘剤、１価低級アルコール、ｐＨ調節剤、緩衝剤、可溶化剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤、香料、着色料等が挙げられる。本発明の油中水型乳化外用組成物において、これらの添加剤を含有させる場合、その含有量については、使用する添加剤の種類等に応じて適宜設定すればよい。

また、本発明の油中水型乳化外用組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、薬理成分が含まれていてもよい。このような薬理成分としては、例えば、ステロイド剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、抗炎症剤（グリチルレチン酸及び／又はその塩以外）、保湿剤（尿素以外）、殺菌剤、抗菌剤、鎮痒剤、皮膚保護剤、血行促進成分、ビタミン類、ムコ多糖類等が挙げられる。これらの薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、本発明の外用組成物において、これらの薬理成分を含有させる場合、その濃度については、使用する薬理成分の種類、期待する効果等に応じて適宜設定すればよい。

［製剤形態・用途］
本発明の油中水型乳化外用組成物は、油中水型の乳化形態であるので、製剤形態はクリーム剤又は軟膏剤であることが好ましく、クリーム剤であることがより好ましい。

本発明の油中水型乳化外用組成物は、尿素によって優れた保湿効果が奏されるので、膚の保湿、皺改善等のスキンケア目的で使用することができる。また、本発明の油中水型乳化外用組成物は、尿素に基づいて不要な角質の除去効果を奏することができるので、角化症の治療目的で使用することもできる。

［製造方法］
本発明の油中水型乳化外用組成物は、公知の油中水型乳化製剤の製造方法に従って製造することができる。本発明の外用乳化組成物の製造方法として、例えば、以下に示す方法が挙げられる。先ず、(A)成分及び(H)成分に加えて、必要に応じて(E)成分、(F)成分、その他の水溶性成分を混合して水相用組成物を調製する。別途、(B)成分、(C)成分及び(G)成分に加えて、必要に応じて(D)成分、その他の親油性成分を混合して油相用組成物を調製する。次いで、前記油相用組成物に前記水相用組成物を滴下しながら混合して乳化させることにより、本発明の油中水型乳化外用組成物が得られる。

２．乳化安定化方法
本発明の乳化安定化方法は、尿素を含む油中水型乳化外用組成物の乳化安定化方法であって、油中水型乳化外用組成物中に、(A)尿素、(B)脂溶性ビタミン、及び(C)ポリグリセリン脂肪酸エステルを含有させることを特徴とする。

本発明の乳化安定化方法において、使用する(A)～(C)の種類や含有量、配合される他の成分の種類や含有量、油中水型乳化外用組成物の製剤形態・用途等については、前記「１．油中水型乳化外用組成物」の場合と同様である。

以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

なお、以下に示す試験例及び処方例で使用したパルミチン酸デキストリンは、商品名「レオパールＫＬ２」（千葉製粉株式会社製；デキストリンの重合度は２０～３０）である。

試験例１
１．乳化外用組成物の製造
＜実施例１～１１及び比較例１～９＞
表１及び２に示す組成の油中水型乳化外用組成物（クリーム剤）を以下の手順で製造した。先ず、表１及び２に示す各油相成分及び界面活性剤を所定量混合し、８０℃で加熱溶解することにより、油相用組成物を調製した。また、別途、表１及び２に示す各水相成分を混合することにより、水相用組成物を調製した。次いで、８０℃に加熱した水相用組成物を、８０℃に加熱している油相用組成物に徐々に添加した。温度を維持したままホモミキサー（プライミクス社製アジホモミキサー）を用いて３０００ｒｐｍ・２分間乳化し、更にパドルミキサーを用いて混合しながら常温になるまで冷却し、油中水型乳化外用組成物を得た。得られた油中水型乳化外用組成物は、調製直後はいずれも相分離がない均質な乳化状態であった。
＜比較例９＞
表１に示す組成の外用組成物（クリーム剤）を以下の手順で製造した。先ず、表１に示す各油相成分を所定量混合し、８０℃で加熱溶解することにより、油相用組成物を調製した。また、別途、表１に示す各水相成分を混合することにより、水相用組成物を調製した。次いで、８０℃に加熱した水相用組成物を、８０℃に加熱している油相用組成物に徐々に添加し混合して乳化操作を行い、外用組成物を得た。得られた外用組成物は、調製直後は、油相と水相が乳化していない混合物の状態であった。

＜参考例１及び２＞
表１に示す組成の水中油型乳化外用組成物（クリーム剤）を以下の手順で製造した。先ず、表１に示す各油相成分及び界面活性剤を所定量混合し、８０℃で加熱溶解することにより、油相用組成物を調製した。また、別途、表１に示す各水相成分を所定量混合することにより、水相用組成物を調製した。次いで、８０℃に加熱した油相用組成物を、８０℃に加熱している水相用組成物に徐々に添加し混合しながら乳化させて、水中油型乳化外用組成物（クリーム剤）を得た。得られた水中油型乳化外用組成物は、調製直後はいずれも相分離がない均質な乳化状態であった。

２．乳化安定性の評価方法
調製直後の各外用組成物１０ｇを２０ｍｌ容の透明ガラス容器（スクリュー管Ｎｏ．５、株式会社マルエム製、内径２７ｍｍ）に充填して密封し、低温サイクル安定試験性及び高温安定性を評価した。低温サイクル試験安定性の評価では、－２０℃から５℃まで昇温し、その後５℃から－２０℃まで降温する温度変化を２４時間かけて行うことを１サイクルとして、合計１０日間（１０サイクル）行った。高温安定性の評価では、５０℃で３０日間保存した。

低温サイクル試験安定性及び高温安定性の各試験後に、各外用組成物の外観を観察し、以下の評価基準に従って、安定性を評価した。参考のため、下記評価基準の◎～××に該当する典型的な外観を図１に示す。
・安定性の評価基準
◎ ：相分離が全く生じていない。
○ ：外用組成物の上部表面の一部に僅かに相分離した透明な液の存在が認められるが、実用上の問題はない。
△ ：外用組成物の上部表面の全体に相分離した透明な液の存在が認められる。
× ：外用組成物の一部が相分離している。
××：外用組成物が完全に相分離している。

３．浸透性の評価方法
実施例１～１１、比較例３及び９、並びに参考例１及び２の外用組成物について、表皮中へのパルミチン酸レチノール又は酢酸トコフェロールの浸透性を評価した。先ず、ヘアレスマウス背部の皮膚を取得し、各水中油型乳化外用組成物４００ｍｇを直径３ｃｍにスパチュラ－を用いて一面に塗布し、３０分間保管後に皮膚表面に残存している水中油型乳化外用組成物をふきとり凍結した。凍結した状態で皮膚切片を作製し、浸透評価用の試料とした。次いで、共焦点ラマン顕微鏡（ナノフォトン社ＲＡＭＡＮｔｏｕｃｈ）を用い、５３２ｎｍ（出力５００ｍＷ）で１８０秒照射することで、表皮の深さ方向の断面画像を取得し、パルミチン酸レチノール由来の波長１５９４ｃｍ^-1のラマン信号又は酢酸トコフェロール由来の波長１３３２ｃｍ^-1のラマン信号の局在部位を確認した。なお、実施例４では酢酸トコフェロール由来の波長１３３２ｃｍ^-1のラマン信号の局在部位についてのみ評価し、実施例５ではパルミチン酸レチノール由来の波長１５９４ｃｍ^-1のラマン信号の局在部位についてのみ評価した。参考のため、下記評価基準の◎～××に該当する典型的な画像を図２に示す。図２では、中央に示すバーの中でラマン信号が観察される部位が緑色になっている。図２では、枠線内の領域において、ラマン信号（緑色）が観察されている。
・浸透性の評価基準
◎：表皮中の深い領域（表皮表面から４０μｍ程度の深さまでの領域）に１５９４ｃｍ^-1及び１３３２ｃｍ^-1のラマン信号が強く観察される。
○：表皮中の浅い領域（表皮表面から３０μｍ程度の深さまでの領域）のみに１５９４ｃｍ^-1及び１３３２ｃｍ^-1のラマン信号が観察される。
△：表皮中の表面側（表皮表面から２０μｍ程度の深さまでの領域）のみに１５９４ｃｍ^-1及び１３３２ｃｍ^-1のラマン信号が観察される
×：表皮中の表面側（表皮表面から１０μｍ程度の深さまでの領域）のみに１５９４ｃｍ^-1及び１３３２ｃｍ^-1のラマン信号が観察される。
××：表皮中には１５９４ｃｍ^-1及び１３３２ｃｍ^-1のラマン信号が観察されない。
４．結果
結果を表１及び２に示す。水中油型の乳化外用組成物では、尿素の有無に拘わらず、優れた乳化安定性を有していたが、浸透性は不十分であった（参考例１及び２）。また、尿素を含まない油中水型乳化外用組成物では、界面活性剤としてポリリシノレイン酸ポリグリセリル－６以外を使用した場合には優れた乳化安定性を有していたが（比較例１）、界面活性剤としてポリリシノレイン酸ポリグリセリル－６を使用した場合には、乳化安定性が低下していた（比較例４、５、７、及び８）。また、尿素を含む油中水型乳化外用組成物では、脂溶性ビタミンとポリリシノレイン酸ポリグリセリル－６の双方を含まない場合、及びこれらの一方のみを含む場合では、乳化安定性は不十分であった（比較例２、３及び６）。これに対して、尿素と共に、脂溶性ビタミン、及びポリリシノレイン酸ポリグリセリル－６を含む油中水型乳化外用組成物では、優れた乳化安定性を備えることができており、しかも表皮への浸透性も格段に優れていた（実施例１～１２）。特に、尿素、脂溶性ビタミン、ポリリシノレイン酸ポリグリセリル－６、及びパルミチン酸デキストリンを含む油中水型乳化外用組成物では、格段に優れた乳化安定性及び浸透性が認められた（実施例１０及び１１）。

処方例
表３に示す組成の水中油型乳化外用組成物（クリーム剤）を調製した。調製手順は、前記実施例１～１２の場合と同様である。得られた水中油型乳化外用組成物について、前記試験例１と同様の方法で、乳化安定性及び浸透性を評価したところ、いずれも優れた乳化安定性及び浸透性が認められた。

Claims

(A)尿素、(B)脂溶性ビタミン、及び(C)ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む、油中水型乳化外用組成物。
更に(D)デキストリン脂肪酸エステルを含む、請求項１に記載の油中水型乳化外用組成物。
前記(B)成分が、ビタミンＡ類及び／又はビタミンＥ類である、請求項１又は２に記載の油中水型乳化外用組成物。
前記(A)成分が５～２０重量％、前記(B)成分が０．２１～１５重量％、前記(C)成分が０．５～１０重量％含まれる、請求項１～３のいずれかに記載の油中水型乳化外用組成物。
前記(D)成分が０．１～５重量％含まれる、請求項２～４のいずれかに記載の油中水型乳化外用組成物。
尿素を含む油中水型乳化外用組成物の乳化安定化方法であって、油中水型乳化外用組成物中に、(A)尿素、(B)脂溶性ビタミン、及び(C)ポリグリセリン脂肪酸エステルを含有させる、乳化安定化方法。