JP2022003028A - Ｎ−転移試薬、並びにそれを調製する方法及びその適用 - Google Patents

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Abstract

【課題】新規Ｎ−転移試薬、並びにそれを調製する方法及びその適用を提供する。【解決手段】Ｎ−転移試薬は式（Ｉ）で表される：様々な新規Ｎ−転移試薬は、種々のニトロベンゼン前駆物質を用いることによって迅速に調製され得る。Ｎ−転移試薬は、穏やかな条件下で様々なアミノ化合物をジアゾ化合物に直接転化することができる。特に、Ｎ−転移試薬は、ジアゾ化合物の合成を容易にすることができる。本発明のジアゾ化合物を合成する適用は、操作の困難さを大幅に低減し、実験中の安全性を高め、製造コスト及び環境汚染を低減し、そしてジアゾ化合物の工業的価値を高めることができる。【選択図】なし

Description

本発明は、窒素転移試薬（Ｎ−転移試薬）、並びにそれを調製する方法及びその適用、特にアミノ基をジアゾ基に直接転化するＮ−転移試薬、並びにそれを調製する方法及びその適用に関する。
一般式Ｒ２Ｃ＝Ｎ２のジアゾ化合物は、ジアゾ基を有する有機化合物である。ジアゾ化合物の高い反応性は化学結合の形成を促進することができるため、ジアゾ化合物は有機合成において幅広い適用がある。例えば、バンフォード・スティーブンス（Ｂａｍｆｏｒｄ−Ｓｔｅｖｅｎｓ）反応は、ジアゾ化合物からアルケンを合成するために使用され、ブフナー・クルティウス・シュロッテルベック（Ｂｕｅｃｈｎｅｒ−Ｃｕｒｔｉｕｓ−Ｓｃｈｌｏｔｔｅｒｂｅｃｋ）反応は、ジアゾ化合物とアルデヒド又はケトンとの付加反応によってホモログ化されたケトン又はエポキシドを取得するために使用される。ジアゾ化合物はまた、銅錯体、ロジウム錯体、パラジウム錯体等の金属錯体と反応して、一般的な化学反応では容易に確立されない炭素−水素結合、炭素−酸素結合、又は炭素−窒素結合を形成するために使用できる金属カルベノイドを生成することができる。
加えて、ジアゾ化合物は、医薬品、例えばピラゾール及びトロバフロキサシンの合成にも適用することができる。ピラゾールはアルカロイドであり、鎮痛、抗炎症、解熱と並んで鎮静作用を有する。ピラゾールは、ジアゾ化合物及びアルケンの付加反応により調製され得る。トロバフロキサシンは抗生物質であり、ジアゾ酢酸エチル及びアルケンから合成され得る。要するに、ジアゾ化合物は有機合成と医薬品化学の分野で重要な役割を果たす。
現在、ジアゾ化合物を合成する方法は多く存在する。しかしながら、これらの方法にはまだ不利益がある。例えば：
（１）アミノ化合物のジアゾ化：ジアゾ化合物は、アミノ化合物を、酸性条件下で亜硝酸ナトリウムからｉｎ ｓｉｔｕで生成されるニトロソニウムイオン（ＮＯ＋）と反応させることによって得ることができる。この方法の欠点は、アミノ化合物が酸性条件下で不安定な任意の官能基を持つことができないことである。加えて、合成されたジアゾ化合物は、酸性条件下で窒素ガスを除去することにより分解しやすく、その結果ある程度の危険性がある。
（２）ヒドラゾンの酸化：ケトン及びヒドラジンを最初に還流し縮合反応を起こしてヒドラゾンを得て、次いでそれを酸化銀及び酸化水銀等の金属酸化物によってジアゾ化合物へと酸化する。この方法の欠点は、有毒で、使用者の健康及び環境を危険にさらすヒドラジンを使用することである。
（３）トシルヒドラゾンの塩基性開裂：ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド及びケトンは、最初に縮合反応を起こしてトシルヒドラゾンを得て、次いでこれを強塩基性条件下でジアゾ化合物に転化する。この方法の不利益は、アミノ化合物が塩基性条件下で不安定な任意の官能基を持つことができないことである。
ジアゾ化合物には多種多様な適用があり、非常に価値がある。しかしながら、その現在の合成方法は多段階反応であり、強い酸性／塩基性の条件下で実施するか、又は有毒な試薬と反応させる必要があり、操作の困難さ及び実験の危険性を著しく増大させる。加えて、高度に置換され、立体障害のあるα−アミノ酸誘導体の場合、現在の方法でそのアミノ基をジアゾ基に転化することは、収率が低いこと又は転化が不可能であることに悩まされている。したがって、穏やかな条件下で様々なアミノ化合物を直接ジアゾ化合物に転化することができるＮ−転移試薬を開発する必要がある。
"Ａ Ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ Ａｚｉｄｅｓ ｉｎｔｏ Ｄｉａｚｏ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ"，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００９，４８，２３５９−２３６３． "Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ Ａｚｉｄｅｓ ｉｎｔｏ Ｄｉａｚｏ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ Ｗａｔｅｒ"，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１３，１３５，１４９３６−１４９３９．
ジアゾ化合物の合成に関する現在のプロセスの制限を考慮して、本発明の目的の１つは、様々なジアゾ化合物を合成するために広く使用されるＮ−転移試薬を提供することである。
本発明の別の目的は、ジアゾ化合物を合成する現在のプロセスを最適化し、穏やかな条件下で、数工程で多様なアミノ化合物をジアゾ化合物に直接転化する方法を提供することである。この方法は、少なくとも１つの感受性の官能基を有するジアゾ化合物を合成するのに特に適しており、それにより、現在の方法では達成が困難又は不可能でさえあるジアゾ化合物を得る。
上記の目的を達成するために、本発明は、下記式（Ｉ）によって表されるＮ−転移試薬を提供する。
Figure 2022003028
式中、ｎ１は０〜５の整数であってもよく、Ｒ１は、重水素原子、ハロゲン原子、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ基、１個〜１２個の炭素原子を有するアルデヒド基、２個〜１２個の炭素原子を有するケトン基、２個〜１２個の炭素原子を有するエステル基、２個〜１２個の炭素原子を有するアシルオキシ基、スルホン酸基、１個〜１２個の炭素原子を有するスルホニル基、１個〜１２個の炭素原子を有するアミド基、及び６個〜１８個の炭素原子を有するアリール基からなる群から選択されてもよく、
ｎ２は０〜４の整数であってもよく、Ｒ２は、重水素原子、ハロゲン原子、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ基、１個〜１２個の炭素原子を有するアルデヒド基、２個〜１２個の炭素原子を有するケトン基、２個〜１２個の炭素原子を有するエステル基、２個〜１２個の炭素原子を有するアシルオキシ基、３個〜１２個の炭素原子を有するポリエーテル基、スルホン酸基、１個〜１２個の炭素原子を有するスルホニル基、１個〜１２個の炭素原子を有するアミド基、及び６個〜１８個の炭素原子を有するアリール基からなる群から選択されてもよく、又はｎ２が２である場合、２つの（Ｒ２）は隣接し、互いに接続して１，３−ジオキソラン基若しくは１，４−ジオキサン基を形成し、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、及び１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から独立して選択されてもよく、
Ｘ−は、ヘキサフルオロホスフェートアニオン（ＰＦ６ −）、テトラフルオロボレートアニオン（ＢＦ４ −）、ハロゲンアニオン、及びｐ−トルエンスルホネートアニオン（ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３ −）からなる群から選択されてもよく、
ｍは０〜３の整数であってもよい。
上述のＮ−転移試薬を使用することにより、様々な官能基を有するアミノ化合物を、様々な官能基は無傷のままで、穏やかな条件下でそれらの対応するジアゾ化合物に直接転化することができる。したがって、Ｎ−転移試薬は、多様な官能基を持つジアゾ化合物の合成を容易にすることができる。
好ましくは、ｍは１であり得る。一実施形態では、ｍは０であり得る。他の実施形態では、ｍはまた、２又は３であり得る。
本発明によれば、Ｒ３は水素原子であり得て、Ｒ４も水素原子であり得る。一実施形態では、Ｒ３及び／又はＲ４はまた、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり得る。
好ましくは、Ｘ−はヘキサフルオロホスフェートアニオンであり得る。本発明によれば、Ｘ−はまた、テトラフルオロボレートアニオンであり得る。
本発明によれば、ｎ１は１〜４の整数であり得て、Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メトキシ基又はアセチル基であり得る。他の実施形態では、ｎ１は１〜３の整数であり得て、Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基であり得る。
本発明によれば、ｎ２は１〜３の整数であってもよく、Ｒ２はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メトキシ基、エトキシ基、メチルエステル基、アセトキシ基、エチレンオキシドメチルエーテル基、ジエチレンオキシドメチルエーテル基若しくはトリエチレンオキシドエチルエーテル基であってもよく、又はｎ２は整数２であり、２つの（Ｒ２）は隣接し、互いに接続して１，３−ジオキソラン基を形成してもよい。適切なＲ２を少なくとも１つ導入することにより、Ｎ−転移試薬の安定性が大幅に向上し、Ｎ−転移試薬を室温で長期間保存することができる。加えて、少なくとも１つの適切なＲ２を導入すると、Ｎ−転移試薬の反応性が向上するため、Ｎ−転移試薬は様々なアミノ化合物と反応して、様々なジアゾ化合物を正常に合成できる。
本発明によれば、Ｎ−転移試薬は、限定されるものではないが、以下からなる群から選択される：
Figure 2022003028
Figure 2022003028
本発明によれば、Ｎ−転移試薬について、「エステル基」は、ベンゼン環に結合した式「−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ」を有する官能基を指し、ここで、Ｒは１個〜１１個の炭素原子を有するアルキル基であり得る。例えば、Ｎ−転移試薬Ｉ−１３のＲ２はメチルエステル基である。
本発明によれば、Ｎ−転移試薬について、「アシルオキシ基」は、ベンゼン環に結合した式「−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ」を有する官能基を指し、ここで、Ｒは１個〜１１個の炭素原子を有するアルキル基であり得る。例えば、Ｎ−転移試薬Ｉ−１４のＲ２はアセトキシ基である。
本発明によれば、Ｎ−転移試薬について、「１個の炭素原子を有するアミド基」は、ベンゼン環に結合した式「−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２」の官能基のみを指し、つまり、式「−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈ」の官能基は除外される；「２個〜１２個の炭素原子を有するアミド基」は、Ｎ−転移試薬のベンゼン環に結合した式「−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’」の官能基を指す場合があり、ここで、Ｒ’及びＲ’’のうち一方は水素原子であり、他方は１個〜１１個の炭素原子を有するアルキル基であるか、又はＲ’及びＲ’’は同一若しくは異なるアルキル基であり、それらの炭素原子の合計は２個〜１１個である；「２個〜１２個の炭素原子を有するアミド基」はまた、Ｎ−転移試薬のベンゼン環に結合した式「−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ」の官能基を指す場合があり、ここで、Ｒは炭素原子数１個〜１１のアルキル基であり得る。
本発明によれば、「Ｎ−転移試薬」は、アミノ化合物と反応し、窒素原子をＮ−転移試薬からアミノ化合物に転移することにより、それをジアゾ化合物に直接転化することができる試薬を指す。
本発明は更に、Ｎ−転移試薬を製造する方法を提供する。方法は、
工程（Ａ）：水素ガスを含む雰囲気で、下記式（ＩＩ）で表されるニトロベンゼン前駆物質を金属触媒と反応させて、アニリン化合物を得る工程と、
工程（Ｂ）：アニリン化合物をニトロソニウムイオンと反応させてジアゾ化を行い、Ｎ−転移試薬を得る工程と、を含む：
Figure 2022003028
式中、
ｎｌは０〜５の整数であってもよく、Ｒ１は、重水素原子、ハロゲン原子、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ基、１個〜１２個の炭素原子を有するアルデヒド基、２個〜１２個の炭素原子を有するケトン基、２個〜１２個の炭素原子を有するエステル基、２個〜１２個の炭素原子を有するアシルオキシ基、スルホン酸基、１個〜１２個の炭素原子を有するスルホニル基、１個〜１２個の炭素原子を有するアミド基、及び６個〜１８個の炭素原子を有するアリール基からなる群から選択されてもよく、
ｎ２は０〜４の整数であってもよく、Ｒ２は、重水素原子、ハロゲン原子、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ基、１個〜１２個の炭素原子を有するアルデヒド基、２個〜１２個の炭素原子を有するケトン基、２個〜１２個の炭素原子を有するエステル基、２個〜１２個の炭素原子を有するアシルオキシ基、３個〜１２個の炭素原子を有するポリエーテル基、スルホン酸基、１個〜１２個の炭素原子を有するスルホニル基、１個〜１２個の炭素原子を有するアミド基、及び６個〜１８個の炭素原子を有するアリール基からなる群から選択されてもよく、又はｎ２が２である場合、２つの（Ｒ２）は隣接し、互いに接続して１，３−ジオキソラン基若しくは１，４−ジオキサン基を形成し、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、及び１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から独立して選択されてもよく、
ｍは０〜３の整数であってもよい。
前述の方法を用いることにより、ニトロベンゼン前駆物質からＮ−転移試薬を迅速に調製することができ、製造されたＮ−転移試薬を、異なるタイプのジアゾ化合物の合成に直接適用することができる。
本発明によれば、工程（Ｂ）は以下を更に含む。
工程（ｂ１）：アニリン化合物をニトロソニウムイオンと反応させてジアゾ化を行い、混合物を得る工程、及び
工程（ｂ２）：濃縮、再結晶、又は沈降法によって混合物を精製し、Ｎ−転移試薬を得る工程。
本発明によれば、Ｎ−転移試薬を製造する方法を−１５℃〜２５℃の温度で実施することができ、好ましくは、この方法を−１５℃〜２０℃の温度で実施することができ、より好ましくは、この方法を−１５℃〜１０℃の温度で実施することができ、更により好ましくは、この方法を−１５℃〜５℃の温度で実施することができる。
本発明によれば、金属触媒の量は、ニトロベンゼン前駆物質の重量の５％〜２０％であり得る；一実施形態では、金属触媒の量は、ニトロベンゼン前駆物質の重量の１０％〜２０％であり得る；別の実施形態では、金属触媒の量は、ニトロベンゼン前駆物質の重量の１５％〜２０％であり得る。
本発明によれば、金属触媒は、限定されるものではないが、炭素上のパラジウム、白金金属、スズ金属、ルビジウム金属、ロジウム金属、ルテニウム金属、又はイリジウム金属を含む。
本発明によれば、雰囲気は、純粋な水素ガスであってもよく、又は水素ガスと窒素ガスとの混合物であってもよいが、これらに限定されない。
本発明によれば、工程（Ａ）において、水素化は、メタノール等の極性プロトン性溶媒又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の極性非プロトン性溶媒で処理され得る。
本発明によれば、工程（Ｂ）において、亜硝酸ナトリウムを酢酸、ヘキサフルオロリン酸、塩酸、硫酸、過塩素酸、フルオロホウ酸等の溶媒と反応させることによってニトロソニウムイオンを生成することができるが、これに限定されない。
本発明によれば、工程（Ａ）は、室温、−１０℃〜１０℃の温度、又は−５℃〜５℃の温度で実施され得る。
本発明によれば、工程（Ｂ）は、−２０℃〜１０℃の温度で実施され得る；好ましくは、−１５℃〜５℃の温度で実施され得る；より好ましくは、−１５℃〜０℃の温度で実施され得る。
好ましくは、工程（Ａ）は、暗い環境で実施され得る。
本発明は更に、Ｎ−転移試薬の適用を提供し、この適用は、アミノ化合物及び上述のＮ−転移試薬を溶媒中で塩基性試薬と反応させて、アミノ化合物をその対応するジアゾ化合物に直接転化することを含む。
本発明のＮ−転移試薬の適用は、以下の利点を特徴とする：
（１）ジアゾ化合物を合成するための現在の過酷な条件と比較して、本発明は、穏やかな反応条件を採用し、操作の困難さを大幅に軽減し、合成中の安全性を確保することができる。
（２）ジアゾ化合物を製造する現在の方法の複数の工程及び低収率と比較して、本発明の適用は、数工程で高収率のジアゾ化合物の製造を達成することができる。
（３）本発明の適用は、化合物の任意の感受性の官能基に影響を与えることなく、アミノ基を有する多種多様な化合物をジアゾ化合物に転化することができる。したがって、この適用は化学選択性及び高い合成価値を特徴とする。
本発明によれば、アミノ化合物はアンモニウム塩を含み得るが、これに限定されない。
本発明によれば、アミノ化合物は、少なくとも１つの第一級アミノ基を有する化合物を指す。
本発明によれば、アミノ化合物は、限定されるものではないが、ケトン基、フェニル基、アルコキシ基、アミド基、エステル基、インドール基、イミダゾール基、チオエーテル基、グアニジノ基、ヒドロキシル基、ホスホネートエステル基、及びそれらの任意の組み合わせからなる基から選択される１つ又は複数の官能基を有し得る。
本発明によれば、アミノ化合物及びＮ−転移試薬を、−１０℃〜５０℃の温度で反応させることができる。
本発明によれば、溶媒は、プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒との組み合わせであってもよく、当業者は、通常の知識に基づいて２つの溶媒の混合比を調整することができる。プロトン性溶媒は、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールであり得て、非プロトン性溶媒は、限定されるものではないが、ＴＨＦ又はアセトニトリルであり得る。好ましくは、溶媒は、メタノールと水との混合物、ＴＨＦと水との混合物、又はアセトニトリルと水との混合物であり得る。幾つかの実施形態によれば、非水性溶媒と水との混合比は、０．５：１〜３０：１、好ましくは１：１〜３０：１であり得る。
本発明によれば、アミノ化合物をＮ−転移試薬と反応させるのに適した塩基性試薬は、限定されるものではないが、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、重炭酸カリウム（ＮａＨＣＯ３）、リン酸ナトリウム（Ｎａ３ＰＯ４）、リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、リン酸水素二カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４）、トリメチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を含む。
本発明によれば、上述のＮ−転移試薬と反応するのに適したアミノ化合物としては、限定されるものではないが、α−アミノケトン、α−アミノアミド、α−アミノエステル又はα−アミノホスホネートエステルが挙げられる。本明細書において、「α」位は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）又はホスホリル基（Ｐ＝Ｏ）に付着する最初の炭素原子を指し、α位のアミノ基は「α−アミノ基」と呼ばれる。
本発明によれば、ジアゾ化合物は、限定されるものではないが、以下からなる群から選択される：
Figure 2022003028
Figure 2022003028
Figure 2022003028
本発明によれば、塩基性試薬の当量とＮ−転移試薬の当量との比が１：１〜１０：１、好ましくは１：１〜５：１の範囲であり得る。
本発明のＮ−転移試薬、並びにそれを調製する方法及びその適用を説明するために幾つかの例を以下に例示し、本発明と現在の技術との違いを強調する。本明細書で提案される説明は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、例示の目的のためだけの好ましい例にすぎないことを理解されたい。本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明を実施又は適用するために、様々な修正及び変形を行うことができる。
Ｎ−転移試薬の合成
Ｎ−転移試薬（式（Ｉ））は、最初にニトロベンゼン前駆物質（式（ＩＩ））を水素化してアニリン化合物（式（ＩＩＩ））を得て、続いてアニリン化合物をジアゾ化することによって合成することができる。プロセスを以下に示す。
Figure 2022003028
本明細書では、ニトロベンゼン前駆物質は、以下の方法１〜方法５によって調製され得る。
方法１
Figure 2022003028
ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１３は、以下に記載される方法１によって調製され得る。
工程１：エステル化。３−メチル−４−ニトロ安息香酸（１．０当量）を０℃でメタノール（０．５Ｍ）に溶解して懸濁液を形成し、次いで濃硫酸（Ｈ２ＳＯ４、０．７当量）を注意深く懸濁液に加えた。次に、懸濁液を５時間（時間）還流して混合物を得た。混合物を１５％水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ）で中和し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出して、有機不純物を除去した。続いて、水層を３Ｎ塩酸（ＨＣｌ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで再度数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、更に精製することなくエステル１を得た。
工程２：ベンジル臭素化。アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、０．５当量）を、エステル１（１．０当量）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、１．２当量）及び四塩化炭素（ＣＣｌ４、１．０当量）の溶液に加えて混合物を得た。混合物を１１時間還流し、反応を水（Ｈ２Ｏ）でクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して臭化物２を得た。
工程３。マロン酸エステルによるアルキル化。マロン酸ジメチル（１．５当量）を窒素下にて氷浴中のＴＨＦ中の６０％水素化ナトリウム（ＮａＨ、２．０当量）溶液（０．５Ｍ）に加えて混合物を形成し、次いで混合物を１５分間（分）撹拌した。ＴＨＦ中の臭化物２溶液（０．８Ｍ）を前述の混合物に加え、次いでこれを０℃で更に５０分間撹拌した。完了したら、反応を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエステル３を得た。
工程４。加水分解及び脱炭酸。ジエステル３を６Ｎ ＨＣｌに溶解して溶液を形成し、次いでこれを５時間還流した。完了したら、溶液を１５％ＮａＯＨ水溶液で中和し、ｐＨ１３に調整した。続いて、溶液をＥｔＯＡｃで抽出して、有機不純物を除去した。塩基性水層を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調整し、次にＥｔＯＡｃで再度数回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、ジカルボン酸４を得た。
工程５。モノメチル化。炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、０．５当量）及びヨウ化メチル（２．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム化物（ＤＭＦ、０．５Ｍ）中のジカルボン酸４（１．０当量）溶液に加えて混合物を形成した。混合物を−５℃で１８時間撹拌し、水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。続いて、混合物を、元のＤＭＦの体積の１０倍の体積である水で抽出して、ＤＭＦを除去した。次いで、有機層及び水層を分離し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製してモノカルボン酸５を得た。
工程６。ｐ−フルオロフェノールによるエステル化。ＤＣＭ（０．５Ｍ）中のモノカルボン酸５（１．０当量）溶液に、ｐ−フルオロフェノール（１．１当量）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、１．１当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、触媒量）を添加して混合物を形成し、これを室温で撹拌し続けた。完了したら、反応を水でクエンチした。有機層及び水層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１３を得た。
方法２
Figure 2022003028
ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１〜ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−７は、以下に記載される方法２によって調製され得る。
ＤＣＭ（０．５Ｍ）中の２−ニトロベンジルアルコール溶液に、０℃で三臭化リン（ＰＢｒ３、１．０当量）を添加して混合物を得て、これを室温で４０分間撹拌し続けた。完了したら、反応を水でクエンチした。有機層及び水層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して臭化物６を得た。
臭化物６を使用して、方法１の工程３及び工程４に従ってカルボン酸８を得た。
次に、ＤＣＭ（０．５Ｍ）中のカルボン酸８（１．０当量）溶液に、フェノール化合物（１．１当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、２．０当量）及びＤＭＡＰ（触媒量）を添加して混合物を形成し、これを室温で撹拌し続けた。完了したら、反応を水でクエンチした。有機層及び水層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ニトロベンゼン前駆物質を得た。本明細書において、ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１〜ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−７を得るために使用されるフェノール化合物は、それぞれ、ｐ−フルオロフェノール、ｐ−クロロフェノール、ｐ−アセチルフェノール、ｐ−メトキシフェノール、２，４，６−トリメチルフェノール、ｐ−メチルフェノール、及びフェノールである。
方法３
Figure 2022003028
ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１４は、以下に記載される方法３によって調製され得る。
工程１：メルドラム酸との縮合。Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１４，２０（２２），６７５２−６７５５に従って、市販の５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒドを開始材料として使用して、ｐ−ニトロフェノール誘導体９を合成した。
工程２：アセチル化。ＤＣＭ（０．５Ｍ）中のｐ−ニトロフェノール誘導体９（１．０当量）溶液に、無水酢酸（１．１当量）及びＤＭＡＰ（１．５当量）を加えて混合物を得て、これを室温で撹拌し続けた。完了したら、反応を水でクエンチした。有機層及び水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製してカルボン酸１０を得た。
カルボン酸１０を使用して、方法１の工程６に従って、ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１４を得た。
方法４
Figure 2022003028
ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−８〜ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１０及びニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１８は、以下に記載される方法４によって調製され得る。
開始材料５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド（ＣＡＳ番号３９５−８１−３）、４−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド（ＣＡＳ番号２９２３−９６−８）、５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（ＣＡＳ番号６６２８−８６−０）、及び６−ニトロピペロナール（ＣＡＳ番号７１２−９７−０）を使用して、それぞれ、方法３の工程１及び方法１の工程６従ってニトロベンゼン前駆物質Ｉ−８、ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−９、ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１０及びニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１８を合成した。
方法５
Figure 2022003028
ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１１〜ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１２及びニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１５〜ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１７は、以下に記載される方法５によって調製され得る。
ＤＭＦ（０．５Ｍ）中の５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（１．０当量）溶液に、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、１．０４当量）及びアルキル化試薬（１．０当量）を加えて混合物を形成し、これを室温で撹拌し続けた。完了したら、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。続いて、混合物を、元のＤＭＦの体積の１０倍の体積である水で抽出して、ＤＭＦを除去した。次いで、有機層及び水層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（ＮａＣｌ）及び無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した後、エーテルで濃縮して、粗生成物を得た。ここでは、ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１１〜ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１２及びニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１５〜ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１７を得るために使用されるアルキル化試薬は、それぞれ、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、２−メトキシエチルトシレート、２−（２−メトキシエトキシ）エチルトシレート、及びトリエチレングリコールモノエチルエーテルトシレートである。
エーテルを使用して、方法３の工程１及び方法１の工程６に従って、ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１１〜ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１２及びニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１５〜ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１７を合成した。
Ｎ−転移試薬は、ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１〜ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１８から、以下の方法Ｉ又は方法ＩＩによって調製することができ、これらはいずれも以下に記載されている。
方法Ｉ。
水素化：フラスコに適量の炭素上のパラジウム（１０％Ｐｄ／Ｃ、その量はニトロベンゼン前駆物質の１０重量％である）を入れ、窒素ガスを充填した。ＴＨＦを０℃でフラスコに加えて混合物を形成し、それにＴＨＦ中の特定のモルのニトロベンゼン前駆物質の溶液を加えた。続いて、フラスコを水素ガスでパージして、窒素ガスを置換えた。反応物を０〜４℃で撹拌し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターした。完了したら、混合物をセライトコットンパッドで濾過し、パッドを冷えたＴＨＦで洗浄した。アニリン化合物を含む濾液をジアゾ化のために−５℃に保った。ここでは、アニリン化合物のモル数は、ニトロベンゼン前駆物質のモル数とほぼ同じであり、すなわち、水素化の収率はほぼ１００％であった。
ジアゾ化：続いて、Ｈ２Ｏ（２．０Ｍ）及びヘキサフルオロリン酸（ＨＰＦ６、１．４Ｍ）中の亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２、１．２当量）を、−５℃でＴＨＦ中のアニリン化合物の溶液に添加して混合物を得た。１５分後、混合物を減圧下で濃縮し、残留濃縮物をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）から再結晶化して、ジアゾニウム塩を得た。ジアゾニウム塩を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させてＮ−転移試薬を得て、これをＮ２下で０℃で保存した。
方法ＩＩ
水素化：フラスコに適量の１０％Ｐｄ／Ｃ（その量はニトロベンゼン前駆物質の１５重量％である）を入れ、窒素ガスを充填した。ＴＨＦを−５℃でフラスコに加えて混合物を形成し、それにＴＨＦ中の特定のモルのニトロベンゼン前駆物質の溶液を加えた。続いて、フラスコを水素ガスでパージして、窒素ガスを置換えた。反応物を−５℃で撹拌し、ＴＬＣによってモニターした。完了したら、混合物をセライトコットンパッドで濾過し、パッドを冷えたＴＨＦで洗浄した。アニリン化合物を含む濾液をジアゾ化のために−１０℃に保った。ここでは、アニリン化合物のモル数は、ニトロベンゼン前駆物質のモル数とほぼ同じであり、すなわち、水素化の収率はほぼ１００％であった。
ジアゾ化：続いて、Ｈ２Ｏ（２．０Ｍ）及びＨＰＦ６（１．４Ｍ）中の亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２、１．２当量）を、−１０℃でＴＨＦ中のアニリン化合物の溶液に添加して混合物を得た。３０分後、混合物を減圧下で濃縮し、残留濃縮物をＥｔ２Ｏから再結晶化して、ジアゾニウム塩を得た。ジアゾニウム塩を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させてＮ−転移試薬を得て、これをＮ２下で０℃で保存した。
Ｎ−転移試薬Ｉ−１〜Ｎ−転移試薬Ｉ−７はニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１〜ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−７から方法Ｉによって調製され、一方、Ｎ−転移試薬Ｉ−８〜Ｎ−転移試薬Ｉ−１８はニトロベンゼン前駆物質Ｉ−８〜ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１８から方法ＩＩによって調製された。ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１〜ニトロベンゼン前駆物質Ｉ−１８の量及びモル数、並びに合成されたＮ−転移試薬Ｉ−１〜Ｎ−転移試薬Ｉ−１８の量、モル数、外観、収率、及び特性を下記表１及び表２に示す。
Ｎ−転移試薬の適用
上記のＮ−転移試薬を使用して、様々なアミノ化合物の一級アミノ基をジアゾ基に直接転化することができ、すなわち、前述のＮ−転移試薬を使用して、多様なアミノ化合物をそれらの対応するジアゾ化合物に直接転化することができる。本発明に適したアミノ化合物としては、限定されるものではないが、α−アミノケトン（例えば、２−アミノアセトフェノン塩酸塩、ＣＡＳ番号５４６８−３７−１）、α−アミノアミド、α−アミノエステル（例えば、Ｌ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩、ＣＡＳ番号７５２４−５２−９）、又はα−アミノホスホン酸エステル（例えば、ジメチル（α−アミノベンジル）ホスホン酸塩酸塩、ＣＡＳ番号７０８５８−８８−７）が挙げられる。
Figure 2022003028
本発明で使用されるアミノ化合物は、以下の方法１〜方法８によって調製され得る。
方法１
Figure 2022003028
スキームＶＩに基づいてアミノ化合物ＩＩＩ−２（α−アミノケトン）を調製するための工程を以下に記載する。
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−エタン−１−オン（１．０当量、２．１８３ｍｍｏｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（ＮａＮ３、４．１３８当量、９．０３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を添加して混合物を形成し、これを４０℃で４時間撹拌し続けた。完了したら、混合物をＥｔ２Ｏ及び水で希釈した。有機層と水層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で３回抽出してＤＭＦを除去し、ここで、飽和ＮａＣｌ水溶液の量は毎回元のＤＭＦの体積の１０倍であった。続いて、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、アジド化合物を得た。
アジド化合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解して溶液を形成し、ＴＦＡ（２．０当量、３３６μＬ）を用いてＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃの予め調製した溶液を前述の溶液に加えて、混合物を形成した後、それを水素ガスでパージした。反応物を室温で撹拌し、ＴＬＣによってモニターした。完了したら、混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をＤＣＭで洗浄し、アミノ化合物ＩＩＩ−２を収率５６％で得た。
方法２
Figure 2022003028
スキームＶＩＩに基づいてα−アミノアミド及びα−アミノエステルを調製する工程を以下の通り記載する。
混合物を形成するため、ＤＣＭ中のＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）保護アミノ基を有する市販のアミノ酸の溶液（１．０Ｍ、ＤＣＭ中のアミノ酸の溶解度が変化するため、該当する場合、ＤＣＭの量を増加させることができた）に、第１級アミン（Ｒ６−ＮＨ２）又はアルコール（Ｒ６−ＯＨ）（１．１当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．２当量）、ＤＭＡＰ（０．０５当量）及びＤＩＰＥＡ（１．２当量）を添加し、これを室温で撹拌し続けた。完了したら、反応を水でクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液及び無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン（Ｈｅｘ）中のＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ中のメタノール（ＭｅＯＨ）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｂｏｃ保護アミド又はＢｏｃ保護エステルを得た。
次いで、Ｂｏｃ保護されたアミド又はエステルをＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１０当量、ＤＣＭ中０．１Ｍ）で脱保護して、所望の固体生成物を得て、これを濾過により収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させた。
アミノ化合物ＩＩＩ−３、ＩＩＩ−４、ＩＩＩ−５、ＩＩＩ−９、及びＩＩＩ−１３を、スキームＶＩＩに従って合成し、これらのアミノ化合物のＲ５基及びＲ６基を下記表３に示す。
方法３
Figure 2022003028
スキームＶＩＩＩに基づいてアミノ化合物ＩＩＩ−６（α−アミノアミド）を調製するための工程を以下に記載する。
混合物を形成するために、ＤＣＭ（１．０Ｍ）中の市販のＢｏｃ保護グリシンの溶液に、２−メトキシアニリン（１．１当量）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１．２当量）、ＤＭＡＰ（０．０５当量）及びＤＩＰＥＡ（１．２当量）を添加し、それを室温で撹拌し続けた。完了したら、反応を水でクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液及び無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ中のＭｅＯＨ（ＭｅＯＨとＤＣＭとの体積比は１：１９）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｂｏｃ保護アミドを得た。
Ｂｏｃ保護アミドをＴＦＡ（１０当量、ＤＣＭ中０．１Ｍ）に溶解して、Ｂｏｃ基を脱保護するための溶液を形成した。完了したら、溶液を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で中和して混合物を形成し、これをＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液及び無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、アミノ化合物ＩＩＩ−６を７５％の収率で得た。
方法４
Figure 2022003028
スキームＩＸに基づいてα−アミノエステルを調製する工程を以下の通り記載する。
Ｂｏｃ保護アミノ基を有する市販のアミノ酸を使用し、スキームＩＸに基づいて、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００６，７１（１６），６１７１−６１７７に従い、アミノ化合物ＩＩＩ−７、ＩＩＩ−８、ＩＩＩ−１０、ＩＩＩ−１１、ＩＩＩ−１２、ＩＩＩ−１４、ＩＩＩ−１５、ＩＩＩ−１６、ＩＩＩ−２５、ＩＩＩ−２７及びＩＩＩ−３０を合成した（これらのアミノ化合物のＲ５基及びＲ６を下記表３に示す）。
方法５
Figure 2022003028
スキームＸに基づいてα−アミノエステルを調製する工程は以下の通り記載される。
市販のＢｏｃ保護アミノ酸を過剰のアルコールに溶解して混合物を形成し、次いで塩化チオニル（ＳＯＣｌ２、１０当量）を０℃で混合物に滴下した。続いて、温度を室温に上げ、反応物を数時間撹拌し続けた。完了したら、混合物を減圧下で濃縮して、更に精製することなく、純粋な化合物として所望の生成物を得た。
アミノ化合物ＩＩＩ−１８、ＩＩＩ−２６、及びＩＩＩ−２９をスキームＸに従って合成し、これらのアミノ化合物のＲ５基及びＲ６基を下記表３に示す。
方法６
Figure 2022003028
スキームＸＩに基づいてα−アミノエステルを調製する工程は以下の通り記載される。
市販のＢｏｃ保護アミノ酸及びそれらの誘導体を使用して、スキームＸＩに基づいて、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２００２，３（５），１０７８−１０８６に従い、アミノ化合物ＩＩＩ−１９、ＩＩＩ−２０、ＩＩＩ−２２、ＩＩＩ−２３、ＩＩＩ−２８、ＩＩＩ−３１、及びＩＩＩ−３２を合成した（これらのアミノ化合物のＲ５基及びＲ６基を下記表３に示す）。
方法７
Figure 2022003028
スキームＸＩＩに基づいてアミノ化合物ＩＩＩ−２１（α−アミノエステル）を調製するための工程を以下に記載する。
市販のヒスチジンを過剰のＭｅＯＨに溶解して混合物を形成し、次いでＳＯＣｌ２（１０当量）を混合物に０℃で滴下して加えた。続いて、温度を室温に上げ、反応物を数時間撹拌し続けた。完了したら、混合物を減圧下で濃縮して、アミノ化合物ＩＩＩ−２１を更に精製することなく９８％の収率で得た。
方法８
Figure 2022003028
市販のＢｏｃ保護グルタミン酸モノエチルエステル（ｎ＝２）及びＢｏｃ保護アスパラギン酸モノエチルエステル（ｎ＝１）を開始材料として使用して、方法２の工程に従ってアミノ化合物ＩＩＩ−２４及びＩＩＩ−３３を合成したところ、アミノ化合物ＩＩＩ−２４及びアミノ化合物ＩＩＩ−３３の収率は、それぞれ９８％及び９９％であった。
説明を簡単にするため、Ｎ−転移試薬Ｉ−１を例として使用して、Ｎ−転移試薬が表４に収載されているアミノ化合物をジアゾ化合物に転化する方法を示す。
α−アミノケトン（ＣＡＳ番号５４６８−３７−１及びアミノ化合物ＩＩＩ−２）をジアゾ化合物に転化するプロセスを次のスキームＸＩＶに示し、ここで、Ｒ７は、限定されるものではないが、水素原子、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、２個〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニル基、６個〜１８個の炭素原子を有するフェニル基、２個〜１２個の炭素原子を有するエステル基、２個〜１２個の炭素原子を有するアシルオキシ基、１個〜１２個の炭素原子を有するアミド基、又は２個〜１２個の炭素原子を有するケトン基であり得て、Ｒ８は、限定されるものではないが、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、２個〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニル基、又は６個〜１８個の炭素原子を有するフェニル基であり得て、α−アミノケトンのＸ−は、塩化物アニオン（Ｃｌ−）又はトリフルオロアセテートアニオン（ＣＦ３ＣＯＯ−）であり得る。
Figure 2022003028
α−アミノアミド（アミノ化合物ＩＩＩ−３〜アミノ化合物ＩＩＩ−６）をジアゾ化合物に転化するプロセスを次のスキームＸＶに示し、ここで、Ｒ９は、限定されるものではないが、水素原子、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、２個〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニル基、６個〜１８個の炭素原子を有するフェニル基、２個〜１２個の炭素原子を有するエステル基、２個〜１２個の炭素原子を有するアシルオキシ基、１個〜１２個の炭素原子を有するアミド基、又は２個〜１２個の炭素原子を有するケトン基であり得て、Ｒ１０は、限定されるものではないが、水素原子、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、又は６個〜１８個の炭素原子を有するフェニル基であり得て、Ｒ１１は、限定されるものではないが、窒素原子、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、又は６個〜１８個の炭素原子を有するフェニル基であり得て、α−アミノアミドのＸ−は、Ｃｌ−又はＣＦ３ＣＯＯ−であり得る。α−アミノアミドは、アンモニウム塩の形態のアミノ化合物（例えば、アミノ化合物ＩＩＩ−３〜アミノ化合物ＩＩＩ−５）だけでなく、遊離の第１級アミノ基を有するアミノ化合物（例えば、アミノ化合物ＩＩＩ−６）であってもよい。
Figure 2022003028
α−アミノエステル（ＣＡＳ番号７５２４−５２−９及びアミノ化合物ＩＩＩ−７〜アミノ化合物ＩＩＩ−１６及びアミノ化合物ＩＩＩ−１８〜アミノ化合物ＩＩＩ−３３）をジアゾ化合物に転化するプロセスを次のスキームＸＶＩに示し、ここで、Ｒ１２は、限定されるものではないが、水素原子、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、２個〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニル基、６個〜１８個の炭素原子を有するフェニル基、２個〜１２個の炭素原子を有するエステル基、２個〜１２個の炭素原子を有するアシルオキシ基、１個〜１２個の炭素原子を有するアミド基、２個〜１２個の炭素原子を有するケトン基、様々なアミノ酸の側鎖、又は様々なアミノ酸の修飾された側鎖、例えば、側鎖のアルコール基をメチル基で修飾することにより達成されるメトキシ基、側鎖のカルボン酸基をメチル基又はベンジル基で修飾することにより達成されるエステル基、Ｃｂｚ（カルボキシベンジル）修飾アミノ基、エチル修飾アミド基、エチル修飾チオール基等であり得て、Ｒ１３は、限定されるものではないが、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル基又は６個〜１８個の炭素原子を有するフェニル基であり得て、α−アミノエステルのＸ−はＣｌ−又はＣＦ３ＣＯＯ−であり得る。
Figure 2022003028
α−ホスホネートエステル（ＣＡＳ番号７０８５８−８８−７）をジアゾ化合物に転化するプロセスを次のスキームＸＶＩＩに示し、ここで、Ｒ１４は、限定されるものではないが、水素原子、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、２個〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニル基、６個〜１８個の炭素原子を有するフェニル基、２個〜１２個の炭素原子を有するエステル基、２個〜１２個の炭素原子を有するアシルオキシ基、１個〜１２個の炭素原子を有するアミド基、又は２個〜１２個の炭素原子を有するケトン基であり得て、Ｒ１５は、限定されるものではないが、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、又は６個〜１８個の炭素原子を有するフェニル基であり得て、Ｒ１６は、限定されるものではないが、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、又は６個〜１８個の炭素原子を有するフェニル基であり得る。
Figure 2022003028
スキームＸＩＶ〜スキームＸＶＩＩの各プロセスを以下に記載する。
アミノ化合物をＴＨＦ及びＨ２Ｏの混合物に２０：１（０．２Ｍ）の体積比で溶解して溶液を形成した。この溶液に炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）を加え、続いて０℃でＮ−転移試薬Ｉ−１を加えた。１５分間撹拌後、温度を室温に上げ、ＴＬＣでモニターした。完了したら、溶液をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液及び無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。有機溶離液を用いたカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、ジアゾ化合物を得た。ここでは、使用した有機溶離液は、ＥｔＯＡｃ、Ｈｅｘ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、又はそれらの組み合わせであり得る。
様々なアミノ化合物の構造式、及びミカル・アブストラクツ・サービス登録番号（ＣＡＳ番号：Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｕｍｂｅｒｓ）又は指定番号、反応物の当量、溶離液の組成比、並びにジアゾ化合物ＩＩ−１〜ジアゾ化合物ＩＩ−３４の構造式、指定番号、外観及び収率を下記表４に示し、ここで、溶離液の組成比は、２つの有機溶媒の体積比で示され、例えば「ＥＡ／Ｈｅｘ＝３：１７体積／体積」は、溶離液が３：１７の体積比のＥｔＯＡｃとＨｅｘで構成されていることを意味し、「ＮＭＲ」が収率に示されている場合、それは、収率が１Ｈ ＮＭＲスペクトルから計算されていることを意味する。ジアゾ化合物ＩＩ−１〜ＩＩ−３４の特性を下記表５に示す。
ここでは、Ｎ−転移試薬Ｉ−１〜Ｉ−７、及びＩ−１１もまた、実質的に同じ工程に基づいてアミノ化合物ＩＩＩ−３と反応させるために使用され、ジアゾ化合物ＩＩ−３の収率を表６に示す。当業者はまた、任意の他のＮ−転移試薬、例えば、Ｎ−転移試薬Ｉ−８〜Ｉ−１０及びＩ−１２〜Ｉ−１８のいずれか１つを選択して、様々なアミノ化合物を対応するジアゾ化合物に直接転化し得る。
Ｎ−転移試薬Ｉ−１〜Ｉ−１８及びジアゾ化合物ＩＩ−１〜ＩＩ−３４の構造は、プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトル、炭素核磁気共鳴（１３Ｃ ＮＭＲ）スペクトル、リン核磁気共鳴（３１Ｐ ＮＭＲ）スペクトル、及びそれらの質量スペクトルの少なくとも１つによって確認することができる。１Ｈ、１３Ｃ及び３１ＰのＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ−４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ−５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計のいずれかで記録した。重水素化溶媒として、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、重水素化アセトニトリル（ＣＤ３ＣＮ）、又は重水（Ｄ２Ｏ）を使用した。化学シフトは、１００万分の１（ｐｐｍ）で報告される。ＣＤＣｌ３を使用した場合、１Ｈ ＮＭＲの内部標準としてδ＝７．２６ｐｐｍ（１）の化学シフトを使用し、１３Ｃ ＮＭＲの内部標準としてδ＝７７．１６ｐｐｍ（３）の化学シフトを使用した。ＣＤ３ＯＤを使用した場合、１Ｈ ＮＭＲの内部標準としてδ＝３．３０ｐｐｍ（５）の化学シフトを使用し、１３Ｃ ＮＭＲの内部標準としてδ＝４９．００ｐｐｍ（７）の化学シフトを使用し、３１Ｐ ＮＭＲの較正の工程は次のとおりである：トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）を標準として使用して、３１Ｐ ＮＭＲスペクトルを生成し、７０．７７のｓ．ｒ値を得て、これを全ての３１Ｐ ＮＭＲスペクトルの化学シフトを較正するためにデータを処理する命令として使用した。ＣＤ３ＣＮを使用した場合、１Ｈ ＮＭＲの内部標準としてδ＝１．９４ｐｐｍ（５）の化学シフトを使用し、１３Ｃ ＮＭＲの内部標準としてδ＝１．３２ｐｐｍ（７）の化学シフトを使用し、３１Ｐ ＮＭＲの較正の工程は先に述べたものと同じであった。Ｄ２Ｏを使用した場合、δ＝４．７９ｐｐｍ（１）の化学シフトを１Ｈ ＮＭＲの内部標準として使用した。結合定数（Ｊ）の単位はヘルツ（Ｈｚ）である。ピーク多重度には、次のように注釈が付けられる：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｓｅｘｔ、セクステット；ｓｅｐｔ、セプテット；ノネット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、広幅化されたバンド。電子イオン化（ＥＩ）データを、高分解能ガスクロマトグラフィー飛行時間型質量分析計（Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｇａｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｔｉｍｅ Ｏｆ Ｆｌｉｇｈｔ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）（ブランド：ＪＥＯＬ、モデル：ＡｃｃｕＴＯＦ ＧＣｘ−ｐｌｕｓ）で収集した。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）データを、高分解能Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析計タンデム液体クロマトグラフィー（Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｏｒｂｉｔｒａｐ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ Ｔａｎｄｅｍ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）及びチップ電気泳動分析システム（Ｃｈｉｐ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ）（ブランド：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．；モデル：Ｑ−Ｅｘａｃｔｉｖｅ Ｐｌｕｓ）、又は高速液体クロマトグラフィータンデム質量分析計（Ｈｉｇｈ−Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｔａｎｄｅｍ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）（ブランド：Ｖａｒｉａｎ；モデル：ＶＡＲＩＡＮ９０１−ＭＳ）で収集した。
Figure 2022003028
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試験例１：Ｎ−転移試薬の保存安定性試験
この試験例では、Ｎ−転移試薬Ｉ−１、Ｉ−８、Ｉ−１１、及びＩ−１２を試験サンプルとして使用した。説明を簡単にするため、Ｎ−転移試薬Ｉ−１を例として使用して、この試験をどのように実施したかを記載する。他のＮ−転移試薬Ｉ−８、Ｉ−１１、及びＩ−１２も同じ方法で試験したことに留意されたい。
合成したばかりのＮ−転移試薬Ｉ−１の一部を重水素化溶媒に溶解して溶液を形成した。次に、スポイトを使用して適量の溶液を吸収し、それをＮＭＲチューブに移した。合成したばかりのＮ−転移試薬Ｉ−１の残りを２つのサンプルボトルに入れ、窒素ガスを充填した。サンプルボトルの１つを室温で保存し、もう１つを０℃で保存した。
ＮＭＲチューブをＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ ＩＩＩ−４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計に入れて、室温で１Ｈ ＮＭＲスペクトルを生成し、スペクトルに「０日目」というラベルを付けた。翌日、２つのサンプルボトルから適量のＮ−転移試薬Ｉ−１を採取し、これを使用して同様に１Ｈ ＮＭＲスペクトルを生成した。得られた２つのスペクトルに、それぞれ「１日目、室温」及び「１日目、０℃」というラベルを付けた。２つのサンプルボトルのいずれかのＮ−転移試薬Ｉ−１について、１Ｈ ＮＭＲスペクトルの変化が見られるまで毎日その１Ｈ ＮＭＲスペクトルを生成し、最後の不変スペクトルでラベルを付けた日の数は特定の保管環境下でのＮ−転移試薬Ｉ−１の安定期間であった。Ｎ−転移試薬Ｉ−１、Ｉ−８、Ｉ−１１、及びＩ−１２の保存寿命を下記表７に示す。
Figure 2022003028
試験例２：Ｎ−転移試薬の熱重量分析
Ｎ−転移試薬Ｉ−１を試験サンプルとして使用し、熱重量分析装置（商標：ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ；モデル：ＴＡ−Ｑ５０）を使用して熱重量分析を実施した。この試験例では、Ｎ−転移試薬Ｉ−１を加熱し、その質量を窒素パージ中にモニターした。試験サンプルの質量が初期温度で測定された質量より５.０％低くなる温度を表８に示した。
Figure 2022003028
試験例３：塩基性試薬の選択
この試験例では、Ｎ−転移試薬Ｉ−１２をアミノ化合物ＩＩＩ−３と反応させて得られたトリアゼン中間体をサンプルボトルに入れ、ＴＨＦ（エントリー１〜４）又は２０：１の体積比でＴＨＦ及び水の混合物（エントリー５〜８）に溶解して溶液を形成し、それに塩基性試薬を加えて混合物を形成した。混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣによってモニターした。完了したら、混合物の一部を使用して１Ｈ ＮＭＲスペクトルを生成し、トリアゼン中間体からジアゾ化合物ＩＩ−３への転化率を１Ｈ ＮＭＲスペクトルを介して計算した。種々の塩基性試薬を用いることによるトリアゼン中間体の転化率を以下の表９に示した。ここでは、トリアゼン中間体の当量に基づいて、塩基性試薬の当量は１当量であり、すなわち、塩基性試薬の当量対トリアゼン中間体の当量は１：１である。試験した塩基性試薬には、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、リン酸ナトリウム（Ｎａ３ＰＯ４）、リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、及びリン酸水素二カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４）が含まれる。
Figure 2022003028
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考察
適切なニトロベンゼン前駆物質を選択することにより、様々な新規Ｎ−転移試薬を、数工程で単純な精製を特徴とする方法で合成することができる。表１からわかるように、本発明のＮ−転移試薬の収率は、７０％超、更には８５％超、又は９４％にも上った。
表４からわかるように、本発明のＮ−転移試薬を用いることにより、様々なアミノ化合物が、弱アルカリ性条件下でそれらの対応するジアゾ化合物に直接転化された。Ｎ−転移試薬はアミノ基とのみ反応したが、アミノ化合物の他の感受性の官能基は反応することも不要な官能基に転化されることもなかった。ジアゾ化合物を合成するために本発明のＮ−転移試薬を用いることは、アミノ化合物のジアゾ化に必要な酸性条件が不要になるだけでなく、酸性条件下で窒素ガスを排除することにより、合成されたジアゾ化合物が分解しやすいという課題を解決する。更に、過酷な酸性条件下で酸感受性の官能基を有するアミノ化合物がジアゾ化を受けることができないことも解決される。加えて、本発明のジアゾ化合物を合成する方法は、反応工程数、製造コストと並んで環境汚染を大幅に低減することができ、ジアゾ化合物の工業的価値を高めることができる。
表４からもわかるように、ジアゾ化合物ＩＩ−７〜ＩＩ−３３は、種々のアミノ酸及びそれらの誘導体（α−アミノエステル）を本発明のＮ−転移試薬と反応させることによって合成された。実験結果から、本発明のＮ−転移試薬は、多様なアミノ酸のアミノ基をジアゾ基に容易に転化することができ、様々なジアゾ化合物の合成に成功することがわかる。特に、高度に置換され、立体障害のあるアミノ酸については、本発明のＮ−転移試薬により、容易に高収率でジアゾ化合物に転化することができる。加えて、本発明のＮ−転移試薬はまた、α−アミノケトン及びα−アミノアミドを、わずか１工程で、高収率でα−ジアゾケトン（例えば、ジアゾ化合物ＩＩ−１〜ＩＩ−２）及びα−ジアゾアミド（例えば、ジアゾ化合物ＩＩ−３〜ＩＩ−６）に転化した。更に、カルボニル基を有するアミノ化合物に加えて、本発明のＮ−転移試薬はまた、α−アミノホスホネートエステルをその対応するジアゾ化合物（例えば、ジアゾ化合物ＩＩ−３４）に直接転化した。
表６からわかるように、Ｎ−転移試薬Ｉ−７と比較して、Ｎ−転移試薬Ｉ−４〜Ｉ−６は電子供与性Ｒ１置換基を含み、一方、Ｎ−転移試薬Ｉ−１〜Ｉ−３は電子求引性Ｒ１置換基を含んだ。Ｎ−転移試薬Ｉ−７を用いたジアゾ化合物ＩＩ−３の収率と比較して、Ｎ−転移試薬Ｉ−４及びＩ−６を用いた場合の収率はより高かったが、Ｎ−転移試薬Ｉ−５のＲ１置換基が嵩高いため、Ｎ−転移試薬Ｉ−５を使用した場合の収率は低かった。また、ジアゾ化合物ＩＩ−３の収率も、Ｎ−転移試薬Ｉ−１〜Ｉ−３を使用することによって改善されたことが観察される。特に、Ｎ−転移試薬Ｉ−１を用いたジアゾ化合物ＩＩ−３の収率はほぼ２倍になり、アミノ化合物ＩＩＩ−３の当量が１〜１．５に増えると、その収率は更に８６％まで増加した。加えて、適した電子求引性Ｒ１置換基を有するＮ−転移試薬（例えば、Ｎ−転移試薬Ｉ−１及びＩ−３）は、ジアゾ化の時間を３時間又は更には１時間に短縮することができる。
表６からもわかるように、Ｒ２置換基を有するＮ−転移試薬（例えば、Ｎ−転移試薬Ｉ−１１）を使用することもまた、ジアゾ化合物ＩＩ−３の収率を増加させることができた。
表６に示すように、Ｎ−転移試薬のＲ１及びＲ２の置換基は、ジアゾ化合物の収率を高める可能性があり、電子求引性Ｒ１置換基は、電子供与性Ｒ１置換基よりも収率に強い影響を与える可能性がある。加えて、電子求引性Ｒ１置換基を含むＮ−転移試薬も、反応時間を短縮し得る。
表７からわかるように、いかなるＲ２置換基を含まないＮ−転移試薬Ｉ−１は、室温で保存した場合、４日目に分解したが、保存温度が０℃に下がると、Ｎ−転移試薬Ｉ−１は０℃で保存してから４５日目まで分解しなかった。それぞれＲ２置換基を含むＮ−転移試薬Ｉ−８、Ｉ−１１及びＩ−１２は、室温で少なくとも６か月間保存することができた。Ｒ２置換基はＮ−転移試薬の保存安定性を効果的に高めることができると知られている。
表８からわかるように、熱重量分析におけるＮ−転移試薬Ｉ−１の分解温度は７５℃であった。これは、特定のアミノ化合物及びＮ−転移試薬の反応中に加熱が必要な場合、Ｎ−転移試薬Ｉ−１は５０℃〜７０℃の加熱条件で安定したままであることを意味する。
表９からわかるように、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ及びＤＡＢＣＯ等の有機塩基はトリアゼン中間体をジアゾ化合物に効果的に転化することができ、ＤＡＢＣＯを使用すると、トリアゼン中間体の転化率が９２％に増加した。加えて、Ｎａ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４及びＫ２ＨＰＯ４等の無機塩基もトリアゼン中間体をジアゾ化合物に転化でき、Ｋ３ＰＯ４はトリアゼン中間体をほぼ１００％の転化率でジアゾ化合物に転化することができる。
要約すると、本発明の新規Ｎ−転移試薬は、穏やかな条件下で様々なアミノ化合物を、アミノ化合物の他の感受性の官能基は無傷のままで、対応するジアゾ化合物に直接転化することができ、それにより化学反応における官能基の転化効率を改善する。
本発明の多くの特性及び利点が、本発明の構造及び特徴の詳細と共に前述の説明に記載されているが、本開示は例示にすぎない。添付の特許請求の範囲が表現される用語の広い一般的意味によって示される完全な範囲で、詳細について、特に本発明の原理に含まれる部分の形状、サイズ及び配置に関して、変更を加えることができる。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）で表されるＮ−転移試薬：
    Figure 2022003028
    式中、
    ｎｌは０〜５の整数であり、Ｒ１は、重水素原子、ハロゲン原子、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ基、１個〜１２個の炭素原子を有するアルデヒド基、２個〜１２個の炭素原子を有するケトン基、２個〜１２個の炭素原子を有するエステル基、２個〜１２個の炭素原子を有するアシルオキシ基、スルホン酸基、１個〜１２個の炭素原子を有するスルホニル基、１個〜１２個の炭素原子を有するアミド基、及び６個〜１８個の炭素原子を有するアリール基からなる群から選択され、
    ｎ２は０〜４の整数であり、Ｒ２は、重水素原子、ハロゲン原子、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ基、１個〜１２個の炭素原子を有するアルデヒド基、２個〜１２個の炭素原子を有するケトン基、２個〜１２個の炭素原子を有するエステル基、２個〜１２個の炭素原子を有するアシルオキシ基、３個〜１２個の炭素原子を有するポリエーテル基、スルホン酸基、１個〜１２個の炭素原子を有するスルホニル基、１個〜１２個の炭素原子を有するアミド基、及び６個〜１８個の炭素原子を有するアリール基からなる群から選択されるか、又はｎ２が２である場合、２つの（Ｒ２）は隣接し、互いに接続して１，３−ジオキソラン基若しくは１，４−ジオキサン基を形成し、
    Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、及び１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から独立して選択され、
    Ｘ−は、ヘキサフルオロホスフェートアニオン、テトラフルオロボレートアニオン、ハロゲンアニオン及びｐ−トルエンスルホネートアニオンからなる群から選択され、
    ｍは０〜３の整数である。
  2. ｍが１である、請求項１に記載のＮ−転移試薬。
  3. Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が水素原子である、請求項１又は２に記載のＮ−転移試薬。
  4. Ｘ−がヘキサフルオロホスフェートアニオンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＮ−転移試薬。
  5. ｎｌが１〜４の整数であり、Ｒ１がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メトキシ基又はアセチル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のＮ−転移試薬。
  6. ｎｌが１〜３の整数であり、Ｒ１がメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のＮ−転移試薬。
  7. ｎ２が１〜３の整数であり、各Ｒ２がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メトキシ基、エトキシ基、メチルエステル基、アセトキシ基、エチレンオキシドメチルエーテル基、ジエチレンオキシドメチルエーテル基若しくはトリエチレンオキシドエチルエーテル基であるか、又はｎ２が整数２であり、２つの（Ｒ２）が隣接し、互いに接続して１，３−ジオキソラン基を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載のＮ−転移試薬。
  8. 前記Ｎ−転移試薬が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載のＮ−転移試薬：
    Figure 2022003028
    Figure 2022003028
  9. 工程（Ａ）：水素ガスを含む雰囲気中で、下記式（ＩＩ）で表されるニトロベンゼン前駆物質を金属触媒と反応させて、アニリン化合物を得る工程と、
    工程（Ｂ）：前記アニリン化合物をニトロソニウムイオンと反応させてジアゾ化を行い、Ｎ−転移試薬を得る工程と、を含む、請求項１に記載のＮ−転移試薬を製造する方法：
    Figure 2022003028
     式中、
    ｎｌは０〜５の整数であり、Ｒ１は、重水素原子、ハロゲン原子、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ基、１個〜１２個の炭素原子を有するアルデヒド基、２個〜１２個の炭素原子を有するケトン基、２個〜１２個の炭素原子を有するエステル基、２個〜１２個の炭素原子を有するアシルオキシ基、スルホン酸基、１個〜１２個の炭素原子を有するスルホニル基、１個〜１２個の炭素原子を有するアミド基、及び６個〜１８個の炭素原子を有するアリール基からなる群から選択され、
    ｎ２は０〜４の整数であり、Ｒ２は、重水素原子、ハロゲン原子、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ基、１個〜１２個の炭素原子を有するアルデヒド基、２個〜１２個の炭素原子を有するケトン基、２個〜１２個の炭素原子を有するエステル基、２個〜１２個の炭素原子を有するアシルオキシ基、３個〜１２個の炭素原子を有するポリエーテル基、スルホン酸基、１個〜１２個の炭素原子を有するスルホニル基、１個〜１２個の炭素原子を有するアミド基、及び６個〜１８個の炭素原子を有するアリール基からなる群から選択されるか、又はｎ２が２である場合、２つの（Ｒ２）は隣接し、互いに接続して１，３−ジオキソラン基若しくは１，４−ジオキサン基を形成し；
    Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、及び１〜６個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から独立して選択され；
    ｍは０〜３の整数である。
  10. 前記工程（Ｂ）が、
    工程（ｂ１）：前記アニリン化合物を前記ニトロソニウムイオンと反応させてジアゾ化を行い、混合物を得る工程と、
    工程（ｂ２）：濃縮、再結晶、又は沈降法によって前記混合物を精製し、Ｎ−転移試薬を得る工程と、を更に含む、請求項９に記載の方法。
  11. 前記方法が、−１５℃〜２５℃の温度で行われる、請求項９又は１０に記載の方法。
  12. 前記金属触媒の量が、前記ニトロベンゼン前駆物質の重量の５％〜２０％である、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記金属触媒が、炭素上のパラジウム、白金金属、スズ金属、ルビジウム金属、ロジウム金属、ルテニウム金属、又はイリジウム金属を含む、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. アミノ化合物及び請求項１〜８のいずれか一項に記載のＮ−転移試薬を溶媒中で塩基性試薬と反応させて、アミノ化合物をジアゾ化合物に転化することを含む、Ｎ−転移試薬の適用。
  15. 前記適用が−１０℃〜５０℃の温度で行われる、請求項１４に記載の適用。
  16. 前記塩基性試薬が、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、又は１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エンを含む、請求項１４又は１５に記載の適用。
  17. 前記アミノ化合物が、α−アミノケトン、α−アミノアミド、α−アミノエステル、又はα−アミノホスホネートエステルを含む、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の適用。
  18. 前記ジアゾ化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１４に記載の適用：
    Figure 2022003028
    Figure 2022003028
    Figure 2022003028
  19. 前記塩基性試薬の当量と前記Ｎ−転移試薬の当量との比が１：１〜１０：１の範囲である、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の適用。
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