JP2021533383A - 枯渇および濃縮のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年7月27日に出願された米国仮特許出願番号第62/711,391号に基づき優先権を主張する。前述の出願の内容全体が参照により本明細書に援用される。
本発明は、診断試験の前に、その後の除去または濃縮用途のためのバイオマーカーを単離するために、本明細書に記載されているような捕獲部位を備える表面を含む粒子(たとえば、マイクロ粒子、ナノ粒子;磁性体、非磁性体)を使用する方法に関する。
本明細書に記載された粒子は、生体サンプルを加える前に、一次採血チューブ、24時間採尿器、採尿器、唾液採集チューブ、採便器、精液採集器、採血バッグ、または任意のサンプル採集チューブもしくは装置等の採集装置に加えることができる。
粒子を含まない上清のその後の診断試験のためにサンプルラック内に挿入することができる、カスタムの磁性チューブホルダー、またはスタンドから取り外すことができるカスタムの磁性チューブホルダー。カスタムの磁性チューブホルダーは、サンプルチューブバーコードを解析装置で検出および読み取りができるような物理的な開口部、または曇りのない/透明なプラスチックを有するように設計することができ(磁石または磁石アレイが存在しない部分)、また、脂血症、溶血、細胞破片/血栓検出、濃度感知などの指標検査が解析装置で実行できるような設計にすることができる。サンプルチューブは、磁気チューブホルダーの開口部(スペース)を確保するために、特定の向きでカスタムの磁気チューブホルダーにのみ適合するように切欠き、または突端および溝を有するように設計されたカスタムサンプルチューブであってもよく、または曇りのない/透明なプラスチックは、分析者がバーコードを見て読み取ることを可能にし、および/または脂血症、溶血、細胞破片/血栓の検出、濃度感知などの指標試験を実行できるように設計されたカスタムサンプルチューブであってもよい。
ある観点では、装置は、磁性ナノ粒子を、本質的に粒子を含まないサンプル上清からピペットチップの表面に速やかに分離するために、使い捨てチップ内に挿入されたカスタムの磁石を含む、使い捨てピペットチップである。カスタムの磁石を備える使い捨てピペットチップは、その後、粒子を含むペレットを崩壊することなくサンプルから取り除くことができる。粒子を含む使い捨てチップは、粒子が捕捉したものを測定したり、特性評価したりする必要がない場合には捨てることができ(すなわち、干渉物質が枯渇)、またはその後の診断試験における粒子の分離および特性評価のために新しいチューブに挿入してもよい(すなわち濃縮)。たとえば、粒子を含む使い捨てチップは、バッファーが入った二次トランスファーチューブに挿入することができる。磁石がチップから取り除かれた場合、または磁石がオフになった場合(たとえば電磁石)、粒子はバッファー中に遊離し、分散される。
本明細書に記載されるのは、溶血、脂血症、黄疸、ビリルビン、マイクロフィブリン血栓、細胞デブリ、血球、フィブリノーゲン、または薬物、代謝物、サプリメント、植物性の生薬、マルチビタミンなどの他の干渉物質による既知の解析前および解析の試験誤差(たとえば干渉)の原因を枯渇させる(たとえば軽減、削減、または管理)ことを含む、干渉物質を除去または最小化する方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、マトリックス効果またはサンプルタイプの違い(たとえば、動物種、ヒト種)に起因する干渉を除去するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、診断試験(たとえば、臨床試験での診断試験またはバイオマーカー検査)の前に、干渉物質を除去するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される干渉物質を除去するための方法は、臨床試験において本明細書に記載されるバイオマーカーの診断試験の正確性と信頼性を高めるために用いられる。たとえば、本明細書に記載される方法は、患者の選択またはスクリーニング、たとえば、包含基準または除外基準のために使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される除去または枯渇のための方法は、臨床データまたは臨床試験結果における外れ値を特定するために使用することができる。たとえば、臨床データまたは臨床試験結果における外れ値には、本明細書に記載されるバイオマーカーに対する偽陽性または偽陰性の特定が含まれる。
生体サンプル中の干渉物質を減少、最小化、または除去する、本明細書に記載される方法。干渉物質は、たとえば、抗体結合を阻害することによって診断検査の結果の正確な値を変化させたり、または架橋、立体障害、もしくは自己抗体のメカニズムによってアッセイシグナルを増減させたりすることができる、患者のサンプル中に存在する物質である。本明細書で使用する「干渉物質」は、免疫グロブリン(IgG、IgM、IgA、IgE、IgD)、タンパク質、抗原、脂質、トリグリセリド、細胞構成要素、夾雑物、化学物質、薬剤、薬剤代謝物、サプリメント、ビタミン、植物性の生薬、異物(ウイルス、細菌(グラム陽性、グラム陰性)、菌類、酵母)、および異物、試験原材料、製剤、生物学的成分および合成成分、試験設計、及び/又は試験形式との特異的もしくは非特異的な相互作用により、試験に干渉し、誤った試験結果をもたらす可能性のある食物または食物中の物質によって作られる老廃物等の、血液、血漿、血清、CFS、尿、便、唾液、精液、羊水、その他の体液またはサンプルマトリックス中の内因もしくは外因性の物質、または内因性および/もしくは外因性の物質の組み合わせである。干渉物質は、限定されないが、自己抗体、リウマチ因子(RF)、ヒト抗マウス抗体(HAMA)、ヤギ、ウサギ、ヒツジ、ウシ、マウス、ウマ、ブタ、およびロバのポリクローナルおよび/またはモノクローナル抗体等のヒト抗動物抗体(HAAA)等の、異好性または異好様の干渉物質、および化学発光性基質(ルミノール、イソルミノール、イソルミノール誘導体、ABEI、ABEI誘導体、ルテニウム、アクリジニウムエステル)、フルオレセインまたは他の蛍光色素分子、および染色剤等の蛍光標識、捕獲部位(ストレプトアビジン、ニュートラアビジン、アビジン、キャプトアビジン、ポリA、ポリDT、アプタマー、抗体、Fab、F(ab’)2、抗体断片、組み換えタンパク質、酵素、タンパク質、生体分子、ポリマー)およびそれらの結合相手(すなわち、ビオチン、フルオレセイン、ポリDT、ポリA、抗原等)、結合リンカー(LC、LC−LC、PEO、PEOn)、ウシ血清アルブミン、ヒト血清アルブミン、オーバルブミン、ゼラチン、マウス、ヤギ、ヒツジ、およびウサギなどの精製ポリおよびモノクローナルIgG、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン(PVP)、Tween−20、Tween−80、TritonX−100、プルロニック(登録商標)およびテトロニック等の三元ブロック共重合体、および、質量分析(すなわち、HPLC、MS、LCMS、LC−MS/MS)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、酵素結合免疫吸着法(ELISA)、化学発光免疫測定法(CLIA)、分子診断、ラテラルフロー、ポイントオブケア(PoC)、CLIAおよびCLIA免除の試験および装置による、抗体ベースの診断試験、非抗体ベースの診断試験、またはその後の分析のためのサンプル前処理方法および装置の設計に典型的に使用される、Surmodics社およびScantibodies社等から市販されているブロッキング剤、ブロッキングタンパク質およびポリマー系のブロッキング試薬等の、試験設計またはアッセイ製剤に使用されるアッセイ特異的な干渉物質であり得る。
本明細書に記載されるのは、生体サンプル中のバイオマーカーの濃度を濃縮する、または増加させるための方法である。「濃縮」は、完全または部分的に、粒子を捕捉し、標的分析物またはバイオマーカーを生体サンプル(たとえば、ヒトもしくは動物の血清、血漿、血液、全血、処理された血液、尿、唾液、便(液体および固体)、精液もしくは精漿、細胞、組織、生検材料、DNA、RNA、または任意の液体または固体)からの粒子に結合させることとして定義される。いくつかの実施形態では、濃縮には、たとえば、バイオマーカー特異的ナノ粒子を洗浄して、バイオマーカーの特性評価および測定ステップの前に干渉物質を除去または最小化するために単離することによる、生体サンプルの洗浄および濃縮が含まれる。
本明細書に記載されるのは、単離方法、または生体サンプル中に存在するバイオマーカーを単離もしくは濃縮するための方法である。本明細書でいう「バイオマーカー」は、老化または疾患等の進行、事象、または状態の、特徴的な生物学的指標または生物学的に由来する指標(たとえば代謝物)として定義される。バイオマーカーは、内因性および/または外因性分析物、抗原、小分子、大分子、薬物、治療剤、代謝物、生体異物、化学物質、ペプチド、タンパク質、タンパク質消化物、ウイルス抗原、細菌、細胞、細胞溶解物、細胞表面マーカー、抗原決定基、抗体、抗体の断片、IgG、IgM、IgA、IgE、IgD受容体、受容体のリガンド、ホルモン、ホルモンの受容体、酵素、酵素の基質、一本鎖オリゴヌクレオチド、一本鎖ポリヌクレオチド、二本鎖オリゴヌクレオチド、二本鎖ポリヌクレオチド、ポリマーおよびアプタマーであってもよい。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、本明細書に記載される干渉物質(たとえば、抗体結合を阻害することにより診断試験の結果の正しい値を変化させることができる、または架橋、立体障害、または自己抗体のメカニズムによりアッセイシグナルを増加または減少させることができる、患者のサンプル中に存在する物質)である。本明細書で使用する「干渉物質」は、限定されないが、自己抗体、リウマチ因子(RF)、ヒト抗マウス抗体(HAMA)、ヤギ、ウサギ、ヒツジ、ウシ、マウス、ウマ、ブタ、およびロバのポリクローナルおよび/またはモノクローナル抗体等のヒト抗動物抗体(HAAA)等の、異好性または異好様の干渉物質、および化学発光性基質(ルミノール、イソルミノール、イソルミノール誘導体、ABEI、ABEI誘導体、ルテニウム、アクリジニウムエステル)、フルオレセインまたは他の蛍光色素分子、および染色剤等の蛍光標識、捕獲部位(ストレプトアビジン、ニュートラアビジン、アビジン、ポリA、ポリDT、アプタマー、抗体、Fab、F(ab’)2、抗体断片、組み換えタンパク質、酵素、タンパク質、生体分子、ポリマー)およびそれらの結合相手(すなわち、ビオチン、フルオレセイン、ポリDT、ポリA、抗原等)、結合リンカー(LC、LC−LC、PEO、PEOn)、ウシ血清アルブミン、ヒト血清アルブミン、卵白アルブミン、ゼラチン、マウス、ヤギ、ヒツジ、およびウサギなどの精製ポリおよびモノクローナルIgG、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン(PVP)、Tween−20、Tween−80、TritonX−100、プルロニック(登録商標)およびテトロニック等の三元ブロック共重合体、および、質量分析(すなわち、HPLC、MS、LCMS、LC−MS/MS)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、酵素結合免疫吸着法(ELISA)、化学発光免疫測定法(CLIA)、分子診断、ラテラルフロー、ポイントオブケア(PoC)、CLIAおよびCLIA免除の試験および装置による、抗体ベースの診断試験、非抗体ベースの診断試験、またはその後の分析のためのサンプル前処理方法および装置の設計に典型的に使用される、Surmodics社およびScantibodies社等から市販されているブロッキング剤、ブロッキングタンパク質およびポリマー系のブロッキング試薬等の、試験設計またはアッセイ製剤に使用されるアッセイ特異的な干渉物質であり得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、本明細書に記載された生体サンプル中で確認される。
フィブリノーゲンは、組織や血管の損傷時にトロンビンによってフィブリンに変換され、その結果、フィブリンベースの血栓が形成される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される、本明細書に記載される粒子(たとえば、抗フィブリノーゲン(たとえばマウス抗フィブリノーゲン)で誘導体化された粒子)は、全血中のフィブリノーゲンと結合し、分離(たとえば、化学的分離)を可能にする。フィブリンを介して血栓に結合した粒子は、粒子を含まない血清試験のために、遠心分離後に、血清から単離し、除去することができる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはフィブリノーゲンである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、抗フィブリノーゲンで誘導された粒子を使用して、サンプル(たとえば血液サンプル)の遠心分離の必要性を排除する。
ある実施形態では、バイオマーカーは外傷性脳障害のためのものである。急性脳損傷の重症度および大きさ、血液脳関門(BBB)の完全性に関連するバイオマーカーは9種類(9)あるが、それらは極めて低い血中循環濃度で存在しており、既存のイムノアッセイ技術や試験プラットフォームを用いて検出および定量するのが非常に困難である。Banyan BTI試験(2018年2月14日にFDA承認)は、それらのバイオマーカーのうち2種類だけを測定するが、本明細書に記載される方法および装置(たとえば、濃縮方法、濃縮のための装置)は、患者の9種類のバイオマーカー全てを同時に測定し、患者の診断と予後を助けることができる。9種類の各バイオマーカー用の捕捉部位で誘導体化された粒子を、TBIが疑われる患者からの生体サンプルに添加してもよい。いくつかの実施形態では、外傷性脳障害のバイオマーカーは、S100B、GFAP、NLF、NFH、γ−エノラーゼ(NSE)、α−IIスペクトリン、UCH−L1、総タウ、およびリン酸化タウからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、外傷性脳障害のバイオマーカーは、GFAPおよびUCH−L1から選択される。
ある実施形態では、バイオマーカーはアルツハイマー病のためのものである。アルツハイマー病の重症度および大きさに関連するバイオマーカーは2種類(2)ある。いくつかの実施形態では、アルツハイマー病のバイオマーカーは、アミロイドβ、BACE1、および可溶性Aβ前駆体タンパク質(sAPP)からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、アルツハイマー病のバイオマーカーは、βアミロイド(1−42)、ホスホタウ(181p)、および全タウからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法(たとえば濃縮方法)は、アミロイドベータ、BACE1、および可溶性Aβ前駆体タンパク質(sAPP)からなる群から選択される1、2、または3種のアルツハイマー病のバイオマーカーを単離または濃縮するために使用される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、アミロイドベータ、BACE1、または可溶性Aβ前駆体タンパク質(sAPP)である。いくつかの実施形態では、アルツハイマー病のためのバイオマーカーは、生体サンプル(たとえばCSF)中で確認される。
ある実施形態では、バイオマーカーは性感染症(STD)のためのものである。STDの感染に特徴的なバイオマーカーは少なくとも10種類(10)ある。いくつかの実施形態では、STDバイオマーカーは、クラミジア、淋病、梅毒、トリコモナス、HPV、ヘルペス1および2、HSV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、HIV1および2のためのバイオマーカーである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法(たとえば濃縮方法)は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、または13種類のSTDバイオマーカー:クラミジア、淋病、梅毒、トリコモナス、HPV、ヘルペス1および2、HSV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、HIV1および2、ならびにHIV抗体を単離または濃縮するために使用される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは尿中に存在する(たとえば、クラミジア、淋病、トリコモナス)。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、血中、血清中、または血漿中に存在する(たとえば、梅毒、HPV、ヘルペス1および2、HSV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、HIV1および2、HIV抗体)。
ある実施形態では、バイオマーカーは細菌の感染のためのものである。細菌感染のための現在のゴールドスタンダードの試験は、陽性結果が分子診断等の確認試験に反映されるまでに24〜48時間かかり得る血液培養である。本明細書に記載されているのは、敗血症を予防または管理するために患者を首尾よく治療するために重要である短縮された時間、たとえば60分以下(例えば、50分、40分、30分、20分以下)、最短30分以下で細菌の感染を確定診断/除外診断するための方法である。細菌の感染に特徴的なバイオマーカーは少なくとも30種類(30)ある。いくつかの実施形態では、細菌のバイオマーカーは、敗血症を引き起こす細菌種(たとえば、フェシウム菌(Enterococcus faecium)、大腸菌(Escherichia coli)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、および黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus))のバイオマーカーからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、フェシウム菌(Enterococcus faecium)、大腸菌(Escherichia coli)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、および黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus))のバイオマーカーである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、グラム陽性菌またはグラム陰性菌のバイオマーカーである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、酵母病原体(たとえば、血流病原体に関連する酵母病原体)のバイオマーカーである。
TSH濃度は、甲状腺ホルモンの過剰(甲状腺機能亢進症)または欠乏(甲状腺機能低下症)が疑われる患者の甲状腺機能検査の一環として測定される。本明細書のいくつかの実施形態で記載される方法は、甲状腺機能を評価するために使用される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは抗原(たとえばTSH)である。いくつかの実施形態では、捕捉部位は、抗原(たとえばTSH)に対する特異性を有する自己抗体(たとえば遊離自己抗体、複合自己抗体)である。
本明細書のいくつかの実施形態に記載される方法は、心機能を評価するために使用される。トロポニンの血中循環濃度の上昇は、心疾患、たとえば心筋梗塞のバイオマーカーである。Cardiac IおよびTは、心筋損傷の特異的な指標である。トロポニンのサブユニットもまた、心臓の健康状態のマーカーである。特にcTnIおよびcTnTは、急性心筋梗塞(AMI)、たとえば、1型および2型の心筋梗塞、不安定狭心症、術後の心筋外傷、および関連する疾患のバイオマーカーである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、遊離cTnI、遊離cTnT、2成分のcTnI−TnC、または3成分のcTnI−TnC−TnTである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは心不全の指標である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは脳卒中の指標である(たとえば、https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/STROKEAHA.117.017076、およびhttps://www.360dx.com/business−news/roche−test−helps−differentiate−bleeding−risk−stroke−risk−patients−considering#.W1jz0thKhcAに記載されており、それらの全体が参照により本明細書に援用される)。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは線維症の指標である(たとえば、http://www.onlinejacc.org/content/65/22/2449に記載されており、その全体が参照により本明細書に援用される)。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは急性冠状動脈症候群(ACS)の診断のためのものである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、心筋トロポニン(I、I−C、I−C−T、T)および他の心筋トロポニン断片、ナトリウム利尿ペプチド(BNP、ANP、CNP)、N末端断片(たとえば、NT−proBNP、NT−proCNP)、グリコシル化、非グリコシル化、CRP,ミオグロビン、クレアチニンキナーゼ(CK)、CK−MB、sST2、GDF−15、ガレクチン−3のためのものである。
本明細書に記載されるのは、その後の特性評価、または診断試験のために、バイオマーカーを枯渇させる、および/または濃縮するための方法である。本明細書に記載されたバイオマーカー(たとえば干渉物質)の特性評価には、本明細書に記載されたバイオマーカー(たとえば、本明細書に記載された干渉物質)の同定および/または定量が含まれる。
本明細書に記載されるのは、生体サンプルの単離、枯渇、および/または濃縮のための粒子である。いくつかの実施形態では、粒子には、切断可能な結合および捕捉部位(たとえば、1つの捕捉部位を提示する機能がある粒子表面)が含まれる。いくつかの実施形態では、粒子には、切断不可能な結合および捕捉部位(たとえば、1つの捕捉部位を提示する機能がある粒子表面)が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される粒子には、捕捉部位(たとえば、本明細書に記載されるバイオマーカーに高い特異性を有する捕獲部位)が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される粒子(たとえば、本明細書に記載される粒子の表面、本明細書に記載される捕捉部位と結合していない粒子表面)は、不活性(たとえば、本明細書に記載のバイオマーカーへの有意な結合を示さない)である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される粒子は、粒子または診断試験にさらなる変更を加えることなく、本明細書に記載される診断試験において使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される粒子は、サンプルを変化させることなく(たとえばさらなるバイオマーカー(たとえば干渉)を追加または除去することなく)、サンプルに添加したり、サンプルから除去したりすることができる。
ある観点では、捕捉部位は本明細書に記載される切断可能な結合によってバイオマーカーに結合している。切断可能な結合は、共有結合または非共有結合を介してなされることができる。非共有結合の例には、親和性、イオン性、ファンデルワールス(たとえば、双極子/双極子またはロンドン力)、水素結合(たとえば、ポリヌクレオチド二重鎖間)、および疎水性相互作用が含まれる。結合が非共有結合である場合、物体間の結合は、好ましくは特異的である。特異的な非共有結合の非限定的な例には、ビオチンと、アビジン、キャプトアビジン、SA、ニュートラアビジン、SAの断片、アビジンの断片、ニュートラアビジンの断片、またはそれらの混合物等のビオチン結合タンパク質との間の結合相互作用;ビオチン化Fab、ビオチン化免疫グロブリンもしくはその断片、ビオチン化小分子(たとえば、ホルモンまたは受容体のリガンド)、ビオチン化ポリヌクレオチド、ビオチン化巨大分子(たとえば、タンパク質、または天然もしくは合成重合体)の、アビジン、SA,ニュートラアビジン、SAの断片、アビジンの断片、ニュートラアビジンの断片、またはそれらの混合物等のビオチン結合タンパク質への結合;酵素への基質の結合;糖タンパク質に特異的なレクチンへの糖タンパク質の結合;リガンドに特異的な受容体へのリガンドの結合;抗体が産生される抗原への抗体の結合;およびポリヌクレオチドと相補的または実質的に相補的なポリヌクレオチドとの間の二重鎖形成等が含まれる。
本明細書に記載されるのは、本明細書に記載されるような干渉物質、または本明細書に記載されるようなバイオマーカーと結合する1種の捕捉部位を含む粒子である。本明細書に記載されるように、「捕捉部位」は、抗体、抗体の結合断片、IgG、IgM、IgA、IgE、IgD、受容体、受容体のリガンド、ホルモン、ホルモンの受容体、酵素、酵素の基質、一本鎖オリゴヌクレオチド、一本鎖ポリヌクレオチド、二本鎖オリゴヌクレオチド、二本鎖ポリヌクレオチド、抗原、ペプチド、ポリマー、アプタマー、およびタンパク質からなる群から選択される。
ある観点では、提供されるのは、遊離自己抗体または自己抗体複合体に対する複合体特異的、または構造特異的な抗体を産生または生成することを含む、捕捉部位を製造する方法である。遊離自己抗体は、まだ抗原標的と複合体化していない自己抗体である。複合自己抗体は、抗原標的と複合体を形成している自己抗体である。
たとえば、ある実施形態では、自己抗体は、抗甲状腺自己抗体(抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体、サイロトロピン受容体抗体、サイログロブリン抗体)である。抗甲状腺自己抗体は、甲状腺の1以上の構成要素を標的とする自己抗体標的である。
(実施例1:高用量のビオチン摂取後のビオチン干渉の枯渇)
内因性(非スパイク)のビオチンサンプルを連続的に採集した。ベースラインの血清サンプルは、明らかに健康な5の成人ボランティア(男性4、女性1)からBDブランドのVacutainer(商標)10mL赤トップチューブを用いた結膜下静脈採血で採集した。各ボランティアは、その後、20mg用量のビオチン(4×5mg、Finest Nutrition Biotin 5000 mcg Strawberry、速溶性、商品番号938508、Walgreensにより販売)を摂取した。ビオチン摂取後1、3、6、8、24時間で血清サンプルを採集した。血液をRTで1時間凝結させ、BeckmanのAllegra6R卓上遠心機で、2000rpmで15分間遠心分離した。各時点について、各ボランティアからの血清サンプルをプールし、RTで15分間混合し、2mLのクライオバイアル中の1.2mLのアリコートに分注し、−80℃で凍結した。
6人のボランティア(25〜46歳の明らかに健康な成人が5人、65歳の2型糖尿病が1人)は、ベースラインの空腹時血清サンプルを肛門前静脈採血によりBDブランドのVacutainer(商標)10mL赤トップチューブに採集した。各ボランティアはその後、20mg、100mg、または200mgの処方箋なし(OTC)ビオチンを摂取した。20mg用量では、血清サンプルはビオチン摂取後1、3、6、8、および24時間で採集した。100および200mg用量では、血清サンプルはビオチン摂取後1、6、および24時間で採集した。血液をRTで1時間凝固させ、BeckmanのAllegra6R卓上遠心機で、2000rpmで15分間遠心分離した。各時点および各ビオチン用量について、各ボランティアからの血清サンプルをプールし、RTで15分間混合し、2mLのクライオバイアル中の1.2mLのアリコートに分注し、−80℃で凍結した。すべてのサンプルは、LC−MS/MSでのビオチン測定のために、98195WAシアトル パシフィックストリート NE1959のワシントン大学臨床検査医学部に送られた。20mg用量では、ビオチン濃度は1時間で最も高く(96〜179ng/mL)、6時間では5人のすべてのボランティアの血清ビオチン濃度はまだ15ng/mL超(17〜35)であり、8時間後では5人のうち4人のボランティアの血漿ビオチン濃度は15ng/mL超(16〜28)であり、24時間では既知の2型糖尿病であるボランティア1のビオチン濃度は15ng/mL超(18)であった(図7)。
1. 保管場所からVERAPREP Biotinバイアルを取り出し、中速で最低10秒間ボルテックスしてよく混合し、試薬を再懸濁させる。
2. 試薬バイアルをフォームバイアルホルダーに挿入する。
3. 空のマイクロチューブ 2ml(SARSEDT、注文番号72.694)をLifeSep(登録商標)1.5S磁石に、チューブの首部分が磁石フレームに接触するまで挿入する。
4. よく混合した試薬の200μL(0.5mg)または600μL(1.5mg)を空のチューブに分注し、磁石上の試薬を30秒以上分離して試薬ペレットを形成する。
5. すべての保存バッファー上清(約200μLまたは約600μL)を、試薬ペレットを崩さずに慎重に吸引して廃棄する。
6. 400μLのよく混合した血清または血漿サンプルを、試薬ペレットが入ったチューブに分注する。
7. チューブのキャップのネジを締め、磁石からチューブを外し、中速で最低10秒間ボルテックスしてよく混合し、試薬をサンプルに再懸濁させる。
8. チューブを実験用ミキサーに中速で置き、室温で10分間インキュベートする。
9. ネジキャップを緩め、チューブの首部分が磁石フレームに接触するまで、チューブを磁石に挿入する。
10. 4分間超かけて試薬を磁気的に分離して、試薬ペレットを形成する。
11. 試薬ペレットを崩さずにサンプル上清を慎重に吸引し、検査用のトランスファーチューブにサンプルを分注する。注:このステップを慎重に行えば、サンプル上清(約400μL)をすべて吸引することができる。試薬を誤って吸引してしまった場合は、単純にサンプル/試薬混合物をチューブに戻し、ステップ10に戻る。
12. サンプルは試験の準備ができている。
40mLのPBS中の非常に低濃度のバイオマーカー(0.0195μIU TSH/mLまたは0.497pg PTH/mL)は、ストレプトアビジンで被覆された550nmの超常磁性ナノ粒子を使用して濃縮し、その後、ビオチン化抗TSH抗体(VERAPREP Concentrate TSH試薬)またはビオチン化抗PTHモノクローナル抗体(VERAPREP Concentrate PTH試薬)で被覆した。
1. 10μIU/mL TSH標準液80μLを1.0mLのVERAPREP Cleave as Controlで0.80μIU/mLに希釈する。
2. PBS中の0.0196μIU/mL TSH 40μLを50mLファルコンチューブに加える。
3. VERAPREP Concentrate TSH混合物を加える。
4. 室温で60分間混合しながらインキュベートする。
5. Dexter LifeSep(登録商標)50SXを使用して、60分間VERAPREP Concentrate TSHを磁気的に分離する。
6. 40mLのPBSをデカンテーションして廃棄する。
7. 4.0mLのPBS洗浄バッファーを加え、混合する。
8. Dexter LifeSep(登録商標)50SXを使用して、30分間、4mLのPBS洗浄バッファー中のVERAPREP Concentrate TSHを磁気的に分離する。
9. 4mLのPBSをデカンテーションして廃棄する。
10. 1mLのPBS洗浄バッファーを加え、混合する。
11. 1mLのVERAPREP Concentrate TSHを、1.75mLのコニカル底のスナップキャップバイアルに移す。
12. Dexter LifeSep(登録商標)1.5Sを使用して、10分間、1mLのPBS洗浄バッファー中のVERAPREP Concentrate TSHを磁気的に分離する。
13. 1mLのPBSを吸引して廃棄する。
14. 1mLのVERAPREP Cleaveを加え、混合する。
15. Dexter LifeSep(登録商標)1.5Sを使用して、10分間、1mLのVERAPREP Cleave中のVERAPREP Concentrate TSHを磁気的に分離する。
16. 1mLの上清(濃縮サンプル)を吸引して保存し、対照、ベースラインサンプル、および濃縮サンプルを試験した。
1. 971pg/mLのPTH標準液21μLを41.0mLのPBSで0.497pg/mLに希釈し、ベースラインサンプルとして1.0mLを保存する(濃縮前)。
2. 971pg/mLのPTH標準液21μLを、対照として1.0mLのVERAPREP Cleaveで20.4pg/mLに希釈する。
3. PBS中の0.497pg/mL PTH 40mLを50mLのファルコンチューブに加える。
4. VERAPREP Concentrate PTHを加え、混合する。
5. 室温で30分間混合しながらインキュベートする。
6. Dexter LifeSep(登録商標)50SXを用いて、15分間VERAPREP Concentrate PTHを磁気的に分離する。
7. 40mLのPBSをデカンテーションして廃棄する。
8. 4.0mLのPBS洗浄バッファーを加え、混合する。
9. Dexter LifeSep(登録商標)50SXを使用して、10分間、4mLのPBS洗浄バッファー中のVERAPREP Concentrate PTHを磁気的に分離する。
10. 4mLのPBSをデカンテーションして廃棄する。
11. 1.0mLのPBS洗浄バッファーを加え、混合する。
12. 1mLのVERAPREP Concentrate PTHを、1.75mLのコニカル底のスナップキャップバイアルに移す。
13. Dexter LifeSep(登録商標)1.5Sを使用して、10分間、1mLのPBS洗浄バッファー中のVERAPREP Concentrate PTHを磁気的に分離する。
14. 1mLのPBSを吸引して廃棄する。
15. 1mLのVERAPREP Cleaveを加え、混合する。
16. Dexter LifeSep(登録商標)1.5Sを使用して、10分間、1mLのVERAPREP Cleave中のVERAPREP Concentrate PTHを磁気的に分離する。
17. 1mLの上清(濃縮サンプル)を吸引して保存し、対照、ベースラインサンプル、および濃縮サンプルを試験した。
以下では、バイオマーカーに特異的な捕捉部位で被覆された超常磁性ナノ粒子を使用して、大容量の尿サンプルから低濃度のバイオマーカー、およびスパイクされた内部標準(ISTD)を濃縮するための質量分析サンプルの前処理プロトコールについて説明する。全く同一のプロトコールはまた、同じサンプルからの2つ以上のバイオマーカーおよび対応するスパイクされたISTDを多重化して濃縮するために、各集団が異なる捕捉部位で被覆されている、混合された、またはプールされた異なる複数の超常磁性ナノ粒子集団を使用することができる。2以上のバイオマーカーの濃縮および特性評価により、単一のバイオマーカーの特性評価では不可能な疾患の臨床診断および/または予後のためのアルゴリズムを容易に使用できる。たとえば、閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)を尿から診断するために、VERAPREP Concentrate試薬は、カリクレイン−1、ウロモジュリン、ウロコルチン−3、およびオロソムコイド−1を捕捉して濃縮するための4種類の抗体、またはカリクレイン−1、ウロモジュリン、ウロコルチン−3、およびオルソムコイド−1、IL−6、IL−10、および高感度C反応性タンパク質を捕捉して濃縮するための7種類の抗体から構成され得る。
1. 患者の尿を採集する(採尿カップ等の標準的な採尿プロトコールを使用)。
2. 採尿サンプルを混合する。
3. 40mLの尿を50mLのファルコンチューブに加える。
4. 濃縮するための、バイオマーカー用の重水素化した内部標準を加え、混合する。
5. VERAPREP Conditionを加え、混合する。
6. VERAPREP Concentrateを加え、混合する。
7. インキュベート:VERAPREP Concentrateによりバイオマーカーおよび重水素化された内部標準が捕捉される。
8. Dexter LifeSep(登録商標)50SXを使用して、40mLの尿中のVERAPREP Concentrateを磁気的に分離する。
9. 尿を吸引して廃棄する。
10. 4mLのPBS洗浄バッファーを加え、混合する。
11. Dexter LifeSep(登録商標)50SXを使用して、4mLのPBS洗浄バッファー中のVERAPREP Concentrateを磁気的に分離する。
12. 尿を吸引して廃棄する。
13. ステップ12をさらに2回(2×)繰り返す。
14. 1mLのVERAPREP Cleaveを加え、混合する(質量分析対応バッファー)。
15. Dexter LifeSep(登録商標)1.5Sを使用して、1mLのVERAPREP Cleave中のVERAPREP Concentrateを磁気的に分離する。
16. 1mLの上清サンプルを吸引し、LC−MSで試験した。
17. 1)40mLの尿サンプルサイズ、2)バイオマーカーのLC−MS定量、3)重水素化された内部標準物質の回収率に基づいて報告されたバイオマーカーの値の調整に基づき、最終バイオマーカー濃度を決定した。
ABEI N−(4−アミノブチル)−N−エチルイソルミノール
ALP アルカリホスファターゼ
BSA ウシ血清アルブミン
Fab 断片抗体結合
Fc 断片、結晶化可能
HAAA ヒト抗動物抗体
HAMA ヒト抗マウス抗体
HASA ヒト抗ヒツジ抗体
IFU 使用のための説明
IgG 抗体または免疫グロブリン
IgM 免疫グロブリンM
HRP 西洋ワサビペルオキシダーゼ
LC−MS/MS 液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析法
LDT 研究室で開発された試験
Mab モノクローナル抗体
MASI 製造アッセイ特異的な干渉
MFG IVDメーカー
PMP 超常磁性微粒子
PBCT 一次採血チューブ
RF リウマチ因子
RLU 相対光単位またはアッセイ応答シグナル
RUO 研究利用に限る
SAv ストレプトアビジン
STT 二次トランスファーチューブ
TAT ターンアラウンドタイム
WF ワークフロー
本明細書で使用される「サンプル」または「生体サンプル」は、診断、予後、スクリーニング、リスク評価、重症度分類、および治療薬モニタリング等のモニタリングのために試験される、ヒトまたは動物の血清、血漿(すなわち、EDTA、ヘパリンリチウム、クエン酸ナトリウム)、血液、全血、処理された血液、尿、唾液、便(液体および固体)、精液または精漿、羊水、脳脊髄液、細胞、組織、生検材料、DNA、RNA、または任意の液体または溶解した固体、もしくは処理された固体材料をいう。いくつかの実施形態では、サンプルは大容量サンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルには複数のサンプル(たとえば、同一または異なる対象からの2以上のサンプル)が含まれる。いくつかの実施形態では、サンプルには、サンプル中に低濃度で存在するバイオマーカーが含まれる。
(付記1)
生体サンプルからバイオマーカーを単離する方法であって、
a)前記サンプルを、捕捉部位を含む粒子と組み合わせて、混合物を提供すること、および、
b)前記混合物を混合して、前記バイオマーカーとの粒子複合体を提供すること、
を含み、
それにより生体サンプルからバイオマーカーを単離する、
方法。
前記粒子複合体を診断試験に供することをさらに含む、付記1に記載の方法。
生体サンプルから干渉物質を除去する方法であって、
a)前記サンプルを、捕捉部位を含む粒子と組み合わせて、混合物を提供すること、
b)前記混合物を混合して、前記干渉物質との粒子複合体を提供すること、および、
c)前記粒子複合体を除去、または完全に除去して、枯渇した溶液を提供すること、
を含み、
それにより、前記干渉物質の量(たとえば質量、モル濃度、濃度)を低下または減少させる、
方法。
枯渇させた前記溶液を特性評価(たとえば、診断試験)に供することをさらに含む、付記3に記載の方法。
前記粒子は、凍結乾燥物(たとえば、LyoSphere(商標)(BIOLYOPH LLC社))として提供される、付記1または3に記載の方法。
診断試験の精度を向上させる方法であって、
a)生体サンプルを、捕捉部位を含む粒子と組み合わせて、混合物を提供すること、
b)前記混合物を混合して、前記干渉物質との粒子複合体を提供すること、
c)前記粒子複合体を除去、または完全に除去して枯渇させた溶液を提供すること、および、
d)枯渇させた前記溶液を診断試験に供すること、
を含み、
それにより、診断試験の精度を向上させる、
方法。
前記方法に供していない生体サンプルと比較して、少なくとも1%、3%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、99%、の前記干渉物質が除去される、付記1〜6のいずれか1つに記載の方法。
十分な量の前記干渉物質を除去して、前記生体サンプル中の100ppm未満の前記干渉物質を提供する、付記1〜7のいずれか1つに記載の方法。
十分な量の前記干渉物質を除去して、前記生体サンプル中の検出可能量未満の前記干渉物質を提供する、付記1〜8のいずれか1つに記載の方法。
前記捕捉部位は、ヒト抗動物抗体(たとえば、マウスIgG、ヒツジIgG、ヤギIgG、ウサギIgG、ウシIgG、ブタIgG、ウマIgG)である、付記1〜6のいずれか1つに記載の方法。
前記捕捉部位は、異好抗体(たとえば、FR(Fc−specific)、Fab、F(ab)’2、重合IgG(1、2a、2b型IgGおよびIgG断片)、血清成分)である、付記1〜6のいずれか1つに記載の方法。
前記捕捉部位は、アッセイ特異的な結合剤(たとえば、ビオチン、フルオレセイン、抗フルオレセインポリ/Mab、抗ビオチンポリ/Mab、ストレプトアビジン、ニュートラアビジン)である、付記1〜6のいずれか1つに記載の方法。
前記捕捉部位は、アッセイ特異的なシグナル分子(たとえば、HRP、ALP、アクリジニウムエステル、イソルミノール/ルミノール、ルテニウム、ABEI/環状ABEI)である、付記1〜6のいずれか1つに記載の方法。
前記捕捉部位は、アッセイ特異的な遮断剤(たとえば、BSA、魚皮ゼラチン、カゼイン、卵白アルブミン、PVP、PVA)である、付記1〜6のいずれか1つに記載の方法。
前記捕捉部位は、アッセイ特異的な結合リンカー(たとえば、LC、LC−LC、PEO4、PEO16)である、付記1〜6のいずれか1つに記載の方法。
前記捕捉部位は、抗原自己抗体(たとえば、遊離T3、遊離T4)である、付記1〜6のいずれか1つに記載の方法。
前記捕捉部位は、タンパク質自己抗体(たとえば、MTSH、TnI、TnT、非心臓性TnT(骨格筋疾患))である、付記1〜6のいずれか1つに記載の方法。
前記捕捉部位は、化学発光基質(たとえば、ルミノール、イソルミノール、イソルミノール誘導体、ABEI、ABEI誘導体、ルテニウム、アクリジニウムエステル)、または蛍光標識(たとえば、フルオレセインまたは他の蛍光色素分子、および染色剤)である、付記1〜6のいずれか1つに記載の方法。
前記捕捉部位は、捕捉部位(たとえば、ストレプトアビジン、ニュートラアビジン、アビジン、キャプトアビジン、ポリA、ポリDT、アプタマー、抗体、Fab、F(ab’)2、抗体断片、組み換えタンパク質、酵素、タンパク質、生体分子、ポリマー)である、付記1〜6のいずれか1つに記載の方法。
前記捕捉部位は、ビオチン、フルオレセイン、ポリDT、ポリA、または抗原である、付記1〜6のいずれか1つに記載の方法。
前記除去、または前記完全な除去は、分離である、付記1〜9のいずれか1つに記載の方法。
前記分離には、物理的分離が含まれる、付記21に記載の方法。
前記分離には、磁気的分離が含まれる、付記21に記載の方法。
前記分離には、化学的分離が含まれる、付記21に記載の方法。
前記除去、または前記完全な除去には、1000×g以上で、少なくとも1分間、2分間、3分間、4分間または5分間遠心分離して、ペレットおよび上清を提供し、前記上清を除去することが含まれる、付記21に記載の方法。
前記除去、または前記完全な除去には、濾過(たとえば、フィルターを通す)が含まれる、付記21に記載の方法。
前記フィルターは、多孔性であるか、または前記粒子(たとえば、ナノ粒子、マイクロ粒子)の直径より十分に小さい分画分子量(MWCO)を有する、付記26に記載の方法。
前記濾過は、重力、真空、または遠心分離による、付記26に記載の方法。
前記除去、または前記完全な除去には、磁化が含まれる、付記1〜9のいずれか1つに記載の方法。
前記磁化は、強力な磁石(たとえば、ネオジム磁石)を使用して行い、ペレットおよび上清を提供する、付記29に記載の方法。
前記磁石は遠心分離ローター中にある、付記30に記載の方法。
前記磁石は、使い捨てピペットチップ、カバーまたはシース内の磁石である、付記30に記載の方法。
生体サンプルからバイオマーカーを単離する方法であって、
a)前記サンプルを、捕捉部位を含む粒子と組み合わせて、混合物を提供すること、
b)前記混合物を混合して、前記バイオマーカーを含む粒子複合体を提供すること、
c)前記混合物から前記粒子複合体を除去すること、および、
d)前記混合物に切断試薬、または放出剤を加え、バイオマーカーを含む単離物を提供すること、
を含み、
それにより、生体サンプルからバイオマーカーを単離する、
方法。
バイオマーカーが生体サンプル中に存在するか否かを判定する方法であって、
a)前記サンプルを、捕捉部位と組み合わせて、混合物を提供すること、
b)前記混合物を、前記捕捉部位を含む粒子と組み合わせて、三次複合体を提供すること、
c)前記混合物から前記三次複合体を除去して、単離物を提供すること、および、
d)前記三次複合体の指標が前記単離物中に存在するか否かを判定すること、
を含み、
それにより、バイオマーカーが生体サンプル中に存在するか否かを判定する、
方法。
バイオマーカーが生体サンプル中に存在するか否かを判定する方法であって、
a)前記サンプルを、捕捉部位を含む粒子と組み合わせて、混合物を提供すること、
b)前記混合物を混合して、前記干渉物質との粒子複合体を提供すること、
c)前記粒子複合体を除去、または完全に除去して、枯渇させた溶液を提供すること、
d)枯渇させた前記溶液を、第2の捕捉部位を含む第2の粒子と組み合わせて、第2の混合物を提供すること、
e)前記第2の混合物を混合して、前記バイオマーカーを含む第2の粒子複合体を提供すること、
f)前記第2の混合物から前記第2の粒子複合体を除去すること、および、
g)前記第2の混合物に切断試薬または放出剤を加えて、前記バイオマーカーを含む単離物を提供すること、
を含み、
それにより、生体サンプルからバイオマーカーを単離する、
方法。
前記粒子複合体を希釈剤で洗浄することをさらに含む、付記33〜35のいずれか1つに記載の方法。
前記切断試薬はジスルフィド結合還元剤である、付記33または35に記載の方法。
前記バイオマーカーについて診断試験を行うことをさらに含む、付記33〜35のいずれか1つに記載の方法。
サンプル中のバイオマーカーの量を濃縮する方法であって、
a)前記サンプルに、捕捉部位を含む粒子を加えて、混合物を提供すること、
b)前記混合物を混合して、粒子複合体を提供すること、
c)前記粒子複合体を分離して、ペレットおよび上清を提供すること、
e)前記ペレットから前記上清を除去すること、
f)前記ペレットを希釈剤で洗浄すること、および、
g)前記ペレットから前記バイオマーカーを溶出して、濃縮されたサンプルを提供すること、
を含み、
それにより、サンプル中のバイオマーカーの量を濃縮する、
方法。
前記バイオマーカーは、外傷性脳損傷(TBI)の指標である、付記39に記載の方法。
前記バイオマーカーは、s−100β、グリア細胞繊維性酸性タンパク質(GFAP)、神経特異的エノラーゼ(NSE)、ニューロフィラメント軽鎖(NFL)、切断型タウタンパク質(C−tau)、およびユビキチンC末端加水分解酵素L1(UCH−L1)である、付記39に記載の方法。
前記バイオマーカーは、アルツハイマー病(AD)の指標である、付記39に記載の方法。
前記バイオマーカーは、アミロイドベータ、BACE1、可溶性Aβ前駆体タンパク質(sAPP)である、付記39に記載の方法。
前記バイオマーカーは、性感染症(STD)の指標である、付記39に記載の方法。
前記STDは、クラミジア、淋病、梅毒、トリコモナス、HPV、ヘルペス、B型肝炎、C型肝炎、HIVである、付記44に記載の方法。
前記バイオマーカーは、細菌感染の指標である、付記39に記載の方法。
前記バイオマーカーは、細菌のための捕捉部位である、付記39に記載の方法。
前記バイオマーカーは、切断試薬によって複合体から切断される、付記39に記載の方法。
前記バイオマーカーの存在はMALDI−MSにより判定される、付記39に記載の方法。
前記干渉物質はフィブリノーゲンであり、前記除去、または前記完全な除去は、遠心分離による物理的分離等の分離であり、前記粒子複合体は血栓中に捕捉される、付記3に記載の方法。
Claims (50)
- 生体サンプルからバイオマーカーを単離する方法であって、
a)前記サンプルを、捕捉部位を含む粒子と組み合わせて、混合物を提供すること、および、
b)前記混合物を混合して、前記バイオマーカーとの粒子複合体を提供すること、
を含み、
それにより生体サンプルからバイオマーカーを単離する、
方法。 - 前記粒子複合体を診断試験に供することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 生体サンプルから干渉物質を除去する方法であって、
a)前記サンプルを、捕捉部位を含む粒子と組み合わせて、混合物を提供すること、
b)前記混合物を混合して、前記干渉物質との粒子複合体を提供すること、および、
c)前記粒子複合体を除去、または完全に除去して、枯渇した溶液を提供すること、
を含み、
それにより、前記干渉物質の量(たとえば質量、モル濃度、濃度)を低下または減少させる、
方法。 - 枯渇させた前記溶液を特性評価(たとえば、診断試験)に供することをさらに含む、請求項3に記載の方法。
- 前記粒子は、凍結乾燥物(たとえば、LyoSphere(商標)(BIOLYOPH LLC社))として提供される、請求項1または3に記載の方法。
- 診断試験の精度を向上させる方法であって、
a)生体サンプルを、捕捉部位を含む粒子と組み合わせて、混合物を提供すること、
b)前記混合物を混合して、前記干渉物質との粒子複合体を提供すること、
c)前記粒子複合体を除去、または完全に除去して枯渇させた溶液を提供すること、および、
d)枯渇させた前記溶液を診断試験に供すること、
を含み、
それにより、診断試験の精度を向上させる、
方法。 - 前記方法に供していない生体サンプルと比較して、少なくとも1%、3%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、99%、の前記干渉物質が除去される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 十分な量の前記干渉物質を除去して、前記生体サンプル中の100ppm未満の前記干渉物質を提供する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 十分な量の前記干渉物質を除去して、前記生体サンプル中の検出可能量未満の前記干渉物質を提供する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記捕捉部位は、ヒト抗動物抗体(たとえば、マウスIgG、ヒツジIgG、ヤギIgG、ウサギIgG、ウシIgG、ブタIgG、ウマIgG)である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記捕捉部位は、異好抗体(たとえば、FR(Fc−specific)、Fab、F(ab)’2、重合IgG(1、2a、2b型IgGおよびIgG断片)、血清成分)である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記捕捉部位は、アッセイ特異的な結合剤(たとえば、ビオチン、フルオレセイン、抗フルオレセインポリ/Mab、抗ビオチンポリ/Mab、ストレプトアビジン、ニュートラアビジン)である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記捕捉部位は、アッセイ特異的なシグナル分子(たとえば、HRP、ALP、アクリジニウムエステル、イソルミノール/ルミノール、ルテニウム、ABEI/環状ABEI)である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記捕捉部位は、アッセイ特異的な遮断剤(たとえば、BSA、魚皮ゼラチン、カゼイン、卵白アルブミン、PVP、PVA)である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記捕捉部位は、アッセイ特異的な結合リンカー(たとえば、LC、LC−LC、PEO4、PEO16)である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記捕捉部位は、抗原自己抗体(たとえば、遊離T3、遊離T4)である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記捕捉部位は、タンパク質自己抗体(たとえば、MTSH、TnI、TnT、非心臓性TnT(骨格筋疾患))である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記捕捉部位は、化学発光基質(たとえば、ルミノール、イソルミノール、イソルミノール誘導体、ABEI、ABEI誘導体、ルテニウム、アクリジニウムエステル)、または蛍光標識(たとえば、フルオレセインまたは他の蛍光色素分子、および染色剤)である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記捕捉部位は、捕捉部位(たとえば、ストレプトアビジン、ニュートラアビジン、アビジン、キャプトアビジン、ポリA、ポリDT、アプタマー、抗体、Fab、F(ab’)2、抗体断片、組み換えタンパク質、酵素、タンパク質、生体分子、ポリマー)である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記捕捉部位は、ビオチン、フルオレセイン、ポリDT、ポリA、または抗原である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記除去、または前記完全な除去は、分離である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記分離には、物理的分離が含まれる、請求項21に記載の方法。
- 前記分離には、磁気的分離が含まれる、請求項21に記載の方法。
- 前記分離には、化学的分離が含まれる、請求項21に記載の方法。
- 前記除去、または前記完全な除去には、1000×g以上で、少なくとも1分間、2分間、3分間、4分間または5分間遠心分離して、ペレットおよび上清を提供し、前記上清を除去することが含まれる、請求項21に記載の方法。
- 前記除去、または前記完全な除去には、濾過(たとえば、フィルターを通す)が含まれる、請求項21に記載の方法。
- 前記フィルターは、多孔性であるか、または前記粒子(たとえば、ナノ粒子、マイクロ粒子)の直径より十分に小さい分画分子量(MWCO)を有する、請求項26に記載の方法。
- 前記濾過は、重力、真空、または遠心分離による、請求項26に記載の方法。
- 前記除去、または前記完全な除去には、磁化が含まれる、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記磁化は、強力な磁石(たとえば、ネオジム磁石)を使用して行い、ペレットおよび上清を提供する、請求項29に記載の方法。
- 前記磁石は遠心分離ローター中にある、請求項30に記載の方法。
- 前記磁石は、使い捨てピペットチップ、カバーまたはシース内の磁石である、請求項30に記載の方法。
- 生体サンプルからバイオマーカーを単離する方法であって、
a)前記サンプルを、捕捉部位を含む粒子と組み合わせて、混合物を提供すること、
b)前記混合物を混合して、前記バイオマーカーを含む粒子複合体を提供すること、
c)前記混合物から前記粒子複合体を除去すること、および、
d)前記混合物に切断試薬、または放出剤を加え、バイオマーカーを含む単離物を提供すること、
を含み、
それにより、生体サンプルからバイオマーカーを単離する、
方法。 - バイオマーカーが生体サンプル中に存在するか否かを判定する方法であって、
a)前記サンプルを、捕捉部位と組み合わせて、混合物を提供すること、
b)前記混合物を、前記捕捉部位を含む粒子と組み合わせて、三次複合体を提供すること、
c)前記混合物から前記三次複合体を除去して、単離物を提供すること、および、
d)前記三次複合体の指標が前記単離物中に存在するか否かを判定すること、
を含み、
それにより、バイオマーカーが生体サンプル中に存在するか否かを判定する、
方法。 - バイオマーカーが生体サンプル中に存在するか否かを判定する方法であって、
a)前記サンプルを、捕捉部位を含む粒子と組み合わせて、混合物を提供すること、
b)前記混合物を混合して、前記干渉物質との粒子複合体を提供すること、
c)前記粒子複合体を除去、または完全に除去して、枯渇させた溶液を提供すること、
d)枯渇させた前記溶液を、第2の捕捉部位を含む第2の粒子と組み合わせて、第2の混合物を提供すること、
e)前記第2の混合物を混合して、前記バイオマーカーを含む第2の粒子複合体を提供すること、
f)前記第2の混合物から前記第2の粒子複合体を除去すること、および、
g)前記第2の混合物に切断試薬または放出剤を加えて、前記バイオマーカーを含む単離物を提供すること、
を含み、
それにより、生体サンプルからバイオマーカーを単離する、
方法。 - 前記粒子複合体を希釈剤で洗浄することをさらに含む、請求項33〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記切断試薬はジスルフィド結合還元剤である、請求項33または35に記載の方法。
- 前記バイオマーカーについて診断試験を行うことをさらに含む、請求項33〜35のいずれか1項に記載の方法。
- サンプル中のバイオマーカーの量を濃縮する方法であって、
a)前記サンプルに、捕捉部位を含む粒子を加えて、混合物を提供すること、
b)前記混合物を混合して、粒子複合体を提供すること、
c)前記粒子複合体を分離して、ペレットおよび上清を提供すること、
e)前記ペレットから前記上清を除去すること、
f)前記ペレットを希釈剤で洗浄すること、および、
g)前記ペレットから前記バイオマーカーを溶出して、濃縮されたサンプルを提供すること、
を含み、
それにより、サンプル中のバイオマーカーの量を濃縮する、
方法。 - 前記バイオマーカーは、外傷性脳損傷(TBI)の指標である、請求項39に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、s−100β、グリア細胞繊維性酸性タンパク質(GFAP)、神経特異的エノラーゼ(NSE)、ニューロフィラメント軽鎖(NFL)、切断型タウタンパク質(C−tau)、およびユビキチンC末端加水分解酵素L1(UCH−L1)である、請求項39に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、アルツハイマー病(AD)の指標である、請求項39に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、アミロイドベータ、BACE1、可溶性Aβ前駆体タンパク質(sAPP)である、請求項39に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、性感染症(STD)の指標である、請求項39に記載の方法。
- 前記STDは、クラミジア、淋病、梅毒、トリコモナス、HPV、ヘルペス、B型肝炎、C型肝炎、HIVである、請求項44に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、細菌感染の指標である、請求項39に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、細菌のための捕捉部位である、請求項39に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、切断試薬によって複合体から切断される、請求項39に記載の方法。
- 前記バイオマーカーの存在はMALDI−MSにより判定される、請求項39に記載の方法。
- 前記干渉物質はフィブリノーゲンであり、前記除去、または前記完全な除去は、遠心分離による物理的分離等の分離であり、前記粒子複合体は血栓中に捕捉される、請求項3に記載の方法。
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