JP2021529763A - Fgf−21製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願と一緒に提出される電子提出の配列表の内容(名称: 3338_133PC01_SeqListing.txt;大きさ: 5,532バイト;および作成日: June 26、2019)は、その全てが出典明示により本明細書の一部とされる。
本願は、とりわけ、例えば、皮下投与を包含する種々の経路を介して投与するために、キレート剤(例えば、DTPA)、界面活性剤(例えば、PS80)を用いて安定化され、特定のpH値(例えば、約7.1)を有する、FGF−21ポリペプチド、例えば、修飾FGF−21ポリペプチドを含む製剤に関する。
(a)対照製剤との関係で40℃で1か月貯蔵した場合に脱アミド化速度が低いこと;
(b)対照製剤との関係で40℃で1か月貯蔵した場合に高分子量(HMW)の凝集割合が低いこと;または
(c)(a)および(b)の両方
を含む。
本開示がより容易に理解され得るように、特定の用語をまず定義する。本明細書にて使用される場合、本明細書で明示的に規定される場合を除き、次の用語は、各々、下記の意義を有するものとする。さらなる定義も明細書全体に記載される。
本開示は、線維芽細胞成長因子21(FGF−21)ポリペプチド、例えば、PEG−FGF−21などの修飾FGF−21ポリペプチド、およびアミノポリカルボン酸カチオンキレート剤、例えば、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)を含む医薬製剤であって、ここで対照となる製剤、すなわち、アミノポリカルボン酸カチオンキレート剤を含有しないことを除いて、同じ成分を含有する、対応する製剤と比べて安定性が改善されている医薬製剤を提供する。
本開示はまた、FGF−21ポリペプチドを含む医薬製剤、例えば、PEG−FGF−21などの修飾FGF−21ポリペプチドを含む医薬製剤の安定性を改善または強化するための方法であって、アミノポリカルボン酸カチオンキレート剤、例えば、DTPAを混合することを含み、ここで該製剤がアミノポリカルボン酸カチオンキレート剤を含有しない対照となる製剤と比べて安定性が改善される、方法を提供する。これらの安定化方法は、(i)アミノポリカルボン酸カチオンキレート剤を該製剤と混合するか、(ii)ポリソルベート界面活性剤、例えば、ポリソルベート80と混合するか、(iii)該製剤のpHを約7.1に調整するか、または(iv)それらのいずれかの組み合わせを含む。
本開示はまた、線維症および/または糖尿病に付随する疾患または症状の治療または予防を必要とする対象において、それらを治療または予防する方法であって、該対象に効果的な量の本明細書に開示のFGF−21(例えば、PEG−FGF−21などの修飾FGF−21)を含む医薬製剤を投与することを含む、方法を提供する。
本開示のFGF−21ポリペプチドは、1または複数のアミノ酸置換、付加または欠失を含むFGF−21ポリペプチドを包含する。例えば、本開示のFGF−21ポリペプチドは、1または複数のアミノ酸置換(例えば、天然に存在するか、天然には存在しないアミノ酸との置換)、欠失(末端または内部欠失)、あるいは異種部分の結合など(アミノ酸配列での割込み/挿入によるか、側鎖結合によるかいずれかのC−末端、N−末端、または内部)の修飾を含む。いくつかの特定の態様において、修飾FGF−21ポリペプチドは、配列番号:3(野生型FGF−21)の修飾バージョン、または配列番号:1(グルタミン109がパラ−アセチル−L−フェニルアラニンで置換されることで修飾された野生型配列)を含む。いくつかの特定の態様において、修飾FGF−21ポリペプチドは、例えば、異種部分(例えば、PEG)の付着を介する、配列番号:1の誘導体である。特定の態様において、修飾FGF−21はPEG−FGF−21(配列番号:2)である。
表1:FGF−21ポリペプチドの配列
本開示のFGF−21ポリペプチドは、いくつかの態様にて、半減期延長部分である、異種部分を含み得る。いくつかの態様において、該半減期延長部分はポリペプチド部分であるのに対して、いくつかの別の態様では該半減期延長部分は非ポリペプチド部分である。いくつかの態様において、該FGF−21ポリペプチドは単一の半減期延長部分を含む。しかしながら、別の態様において、本明細書に開示のFGF−21ポリペプチドは1つより多くの半減期延長部分を含み得る。
を包含する。
いくつかの態様において、FGF−21ポリペプチドは、免疫グロブリン定常領域またはその一部に連結されており、例えば、融合またはコンジュゲートされている。免疫グロブリン定常領域は、CH(constant heavy)ドメイン(CH1、CH2等)と称されるドメインで構成される。そのイソ型(すなわち、IgG、IgM、IgA、IgDまたはIgE)に応じて、定常領域は3または4個のCHドメインで構成され得る。いくつかのイソ型(例えば IgG)の定常領域はまた、ヒンジ領域を含有する。Janewayら、2001, Immunobiology, Garland Publishing, N.Y., N.Y.。
いくつかの態様において、FGF−21ポリペプチドは、アルブミンまたはその機能的フラグメントに連結されており、例えば、融合またはコンジュゲートされている。
特定の態様において、FGF−21ポリペプチドに連結する、例えば、融合またはコンジュゲートする半減期延長部分が、アルブミン結合部分であり、それはアルブミン結合ペプチド、細菌アルブミン結合ドメイン、アルブミン結合抗体フラグメント、またはそれらのいずれかの組み合わせを含む。例えば、アルブミン結合タンパク質は、細菌アルブミン結合タンパク質、抗体またはドメイン抗体を含む抗体フラグメントであり得る(米国特許第6,696,245を参照のこと)。例えば、アルブミン結合タンパク質は、連鎖球菌タンパク質Gの1つなどの細菌アルブミン結合ドメインであり得る(Konig, T.およびSkerra, A.(1998) J. Immunol. Methods 218, 73-83)。コンジュゲーションパートナーとして使用され得るアルブミン結合ペプチドの他の例が、例えば、Cys−Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Cysコンセンサス配列を有するものであり、ここで米国特許出願2003/0069395またはDennisら(Dennisら(2002) J. Biol. Chem. 277, 35035-35043)に記載されるように、Xaa1はAsp、Asn、Ser、ThrまたはTrpであり;Xaa2はAsn、Gln、His、Ile、LeuまたはLysであり;Xaa3はAla、Asp、Phe、TrpまたはTyrであり;Xaa4はAsp、Gly、Leu、Phe、SerまたはThrである。
他の態様において、FGF−21ポリペプチドに連結する、例えば、融合またはコンジュゲートする半減期延長部分がPAS配列である。「PAS配列」は、本明細書で使用される場合、主にアラニンおよびセリン残基を含むか、または主にアラニン、セリンおよびプロリン残基を含むアミノ酸配列を意味し、該アミノ酸配列は生理学的条件下でランダムコイル構造を形成する。従って、PAS配列は、融合タンパク質における異種部分の一部として用いることのできる、アラニン、セリンおよびプロリンを含むか、本質的にそれらからなるか、または構成される、ビルディングブロック、アミノ酸ポリマー、または配列カセットである。それでも、当業者は、アラニン、セリンおよびプロリン以外の残基がPAS配列における微量成分として付加された場合に、アミノ酸ポリマーもまた、ランダムコイル構造を形成し得ることを認識している。「微量成分」なる語は、本明細書で使用される場合、アラニン、セリンおよびプロリン以外のアミノ酸が、ある程度、例えば、約12%まで、すなわち、PAS配列の100個のアミノ酸の約12個まで、約10%まで、すなわちPAS配列の100個のアミノ酸の約10個まで、約9%まで、すなわち100個のアミノ酸の約9個まで、約8%まで、すなわち100個のアミノ酸の約8個まで、約6%まで、すなわち100個のアミノ酸の約6個まで、約5%まで、すなわち100個のアミノ酸の約5個まで、約4%まで、すなわち100個のアミノ酸の約4個まで、約3%まで、すなわち100個のアミノ酸の約3個まで、約2%まで、すなわち100個のアミノ酸の約2個まで、約1%まで、すなわち100個のアミノ酸の約1個まPAS配列に付加されてもよい。アラニン、セリンおよびプロリンと異なるアミノ酸は、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Thr、Trp、TyrおよびValからなる群より選択され得る。
特定の態様において、FGF−21ポリペプチドに連結される、例えば、融合またはコンジュゲートされる半減期延長部分は、グリシンに富むホモアミノ酸ポリマー(HAP)である。HAP配列はグリシンの反復配列を含み、それは長さが少なくとも50個のアミノ酸、少なくとも100個のアミノ酸、120個のアミノ酸、140個のアミノ酸、160個のアミノ酸、180個のアミノ酸、200個のアミノ酸、250個のアミノ酸、300個のアミノ酸、350個のアミノ酸、400個のアミノ酸、450個のアミノ酸、または500個のアミノ酸であり得る。
特定の態様において、FGF−21ポリペプチドに連結される、例えば、融合またはコンジュゲートされる半減期延長部分は、トランスフェリンまたはそのフラグメントである。本開示の融合タンパク質を製造するのにいずれのトランスフェリンを使用してもよい。一例として、野生型ヒトTf(Tf)は、2つの主たるドメイン、N(約330アミノ酸)とC(約340アミノ酸)を有する約75KDa(グリコシル化を考慮しない)の679アミノ酸タンパク質であり、遺伝子重複に由来するようである。GenBank accession numbers NM001063、XM002793、M12530、XM039845、XM 039847およびS95936(www.ncbi.nlm.nih.gov/)を参照のこと。トランスフェリンは2つのドメイン、NドメインとCドメインを含む。Nドメインは2つのサブドメイン、N1ドメインとN2ドメインを含み、Cドメインは2つのサブドメイン、C1ドメインとC2ドメインを含む。
他の態様において、FGF−21ポリペプチドに連結される、例えば、融合またはコンジュゲートされる半減期延長部分は、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、またはポリビニルアルコールを含むが、これらに限定されない、当該分野にて公知の可溶性ポリマーである。本開示のFGF−21ポリペプチドの化学的に修飾された誘導体は、ポリペプチドの溶解度、安定性および循環時間の増加、または免疫原性の低下などの付加的な利点を提供し得る(米国特許第4,179,337を参照のこと)。可溶性ポリマーは、FGF−21ポリペプチド内にあるいずれかの位置に、またはそのN−またはC−末端に結合し得る、該可溶性ポリマーは、FGF−21ポリペプチド配列内のランダムな位置で、または該FGF−21ポリペプチド内の所定の位置で結合でき、1、2、3またはそれ以上の結合した可溶性ポリマー部分を含んでもよい。いくつかの態様において、該ポリマーは天然に存在するアミノ酸の側鎖に結合する。他の態様において、該ポリマーは、天然にてコードされないアミノ酸、例えば、パラ−アセチル−L−フェニルアラニンなどのフェニルアラニン誘導体の側鎖に結合する。
特定の態様において、FGF−21ポリペプチドに連結される、例えば、融合またはコンジュゲートされる半減期延長部分は、ヒドロキシエチル澱粉(HES)またはその誘導体である。HESは天然に存在するアミロペクチンの誘導体であり、アルファ−アミラーゼにより体内で分解される。HESは炭水化物ポリマーのアミロペクチンの置換誘導体であり、トウモロコシ澱粉中に95重量%までの濃度で存在する。HESは有利な生物学的特性を示し、血液容量置換剤として、クリニックでの血液希釈療法にて使用される(Sommermeyerら、Krankenhauspharmazie, 8(8), 271-278(1987);およびWeidlerら、Arzneim.-Forschung/Drug Res., 41, 494-498(1991))。
特定の態様において、FGF−21ポリペプチドに連結される、例えば、融合またはコンジュゲートされる半減期延長部分は、ポリシアル酸(PSA)またはその誘導体である。PSAは、特定の細菌株によって、哺乳動物の特定の細胞中にて産生されるシアル酸の天然にて存在する非分岐ポリマーである。Roth J.ら、(1993)in Polysialic Acid: From Microbes to Man、Roth J., Rutishauser U., Troy F. A.編(Birkhauser Verlag, Basel, Switzerland)、pp 335-348。それらは、酸加水分解の制限によるか、ノイラミニダーゼによる消化によって、あるいはポリマーの天然での細菌由来の形態の分画によって、シアル酸残基がn=約80以上から、n=2まで降下した種々の重合度にて産生され得る。
いくつかの態様において、FGF−21ポリペプチドに連結される、例えば、融合またはコンジュゲートされる半減期延長部分は、XTEN配列である。本明細書にて使用される「XTEN配列」は、生理学的条件下で低度であるか、二次または三次構造を有しない配列を有する、主に小型親水性アミノ酸から構成される天然にて存在しない、実質的に非反復配列の延長した長さのポリペプチドをいう。XTENは、融合タンパク質のパートナーとして、FGF−21ポリペプチドと連結して融合タンパク質を産生する場合に、特定の望ましい薬物動態学的、物理化学的および薬学的特性を付与する、担体として供し得る。かかる望ましい特性は、薬物動態パラメーターおよび溶解特性の強化を含むが、これらに限定されない。
特定の態様において、FGF−21ポリペプチドに連結される、例えば、融合またはコンジュゲートされる半減期延長部分は、免疫グロブリン結合ペプチドである。該免疫グロブリン結合ペプチドはFc領域と結合することができ、本明細書に記載の融合タンパク質の半減期を改善し得る。
本開示はまた、(i)本明細書に開示のFGF−21ポリペプチド(例えば、PEG−FGF−21などの修飾FGF−21)を含むFGF−21医薬製剤、および(ii)使用説明書を含む、製品または製造物またはキットを提供する。製造品は容器を含み得る。適切な容器として、例えば、ボトル、バイアル、シリンジおよび試験管が挙げられる。該容器は、ガラス、プラスチックまたは金属などの様々な材料より形成されてもよい。該容器は、FGF−21医薬製剤、例えば、液体製剤を保持する。
PEG−FGF−21製剤の開発
初期の研究では、PEG−FGF−21は、20mMトリス、250mMシュークロース、pH8.3中に7.5mg/mLで処方された。この製剤で観察された高い脱アミド化速度により、医薬品は−20℃で凍結させて貯蔵することが必要不可欠となった。かくして、医薬品の2〜8℃での貯蔵を可能とする、すぐに使用される(RTU)製剤を開発するのに、さらなる作業がなされた。
凝集:凝集は、市販の分析カラム(Tosoh TSK gel G3000SWXL、7.8 x 300 mm、P/N: 08541)を装着した、市販のシステムでのサイズ排除高性能液体クロマトグラフィー(例えば、Agilent Technologies 1100 Series HPLCシステム+PDA検出器またはWaters Alliance e2695 Series HPLC+PDA検出器)で試験した。95%リン酸緩衝生理食塩水(PBS)および5%エタノールの移動相を0.8ml/分の流速で用い、高分子量種をタンパク質単量体から分離した。サンプルをPBSで0.5mg/mLのタンパク質濃度に希釈し、0.01mg(0.02mL)を各実験に注入した。凝集体の量を機器ソフトウェアを用いて高分子量ピークの面積を観察されたすべてのピークの総面積で割ることによって測定した。
Claims (130)
- 線維芽細胞成長因子21(FGF−21)ポリペプチドおよびアミノポリカルボン酸カチオンキレート剤を含む医薬製剤であって、アミノポリカルボン酸カチオンキレート剤を含有しない対照となる製剤と比べて、安定性が改善されている、医薬製剤。
- (a)40℃で約1か月貯蔵した場合に、対照となる製剤に関して、ポリペプチドのより遅い速度の脱アミド化;
(b)40℃で約1か月貯蔵した場合に、対照となる製剤に関して、高分子量(HMW)のポリペプチドのより遅い速度の凝集;または
(c)(a)および(b)の両方
のうちの1または複数を示す、請求項1に記載の医薬製剤。 - アミノポリカルボン酸カチオンキレート剤が、25℃および/または40℃で配列番号:1のアミノ酸1および/またはアミノ酸169に相当する1または複数のメチオニンの酸化を軽減する、請求項1または2に記載の医薬製剤。
- アミノポリカルボン酸カチオンキレート剤がジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)である、請求項1または2に記載の医薬製剤。
- DTPAカチオンキレート剤が、約10μMと約100μMとの間のDTPA、約20μMと約90μMとの間のDTPA、約30μMと約80μMとの間のDTPA、約25μMと約75μMとの間のDTPA、もしくは約40μMと約60μMとの間のDTPA、または約30μMと約70μMの間のDTPA、あるいは約40μMと約70μMの間のDTPAの量で存在する、請求項4に記載の医薬製剤。
- DTPAカチオンキレート剤が、約40μM、約45μM、約50μM、約55μM、または約60μM DTPAの量で存在する、請求項4または5に記載の医薬製剤。
- pHが6.5より上、6.6より上、6.7より上、6.8より上、6.9より上、7.0より上、7.1より上、7.2より上、7.3より上、7.4より上、または7.5より上である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- pHが、約6.7と約7.5の間に、約6.8と約7.5の間に、約6.9および約7.4の間に、約7.0と約7.3の間に、約7.1と7.2の間に、約7.1と約7.3の間に、約7.1と約7.4の間に、または約71と約7.5の間にある、請求項7に記載の医薬製剤。
- pHが約6.7、約6.8、約6.9、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、または約7.5である、請求項7に記載の医薬製剤。
- pH6.5の対照となる製剤よりも安定している、請求項7〜9のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 界面活性剤をさらに含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、請求項11に記載の医薬製剤。
- 非イオン性界面活性剤がポリソルベートである、請求項12に記載の医薬製剤。
- ポリソルベートがポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(ポリソルベート80)である、請求項13に記載の医薬製剤。
- ポリソルベート80界面活性剤が、約0.01%〜約0.1%(w/v)、約0.02%〜約0.09%(w/v)、約0.03%〜約0.08%(w/v)、約0.04%〜約0.07%(w/v)、または約0.05%〜約0.06%(w/v)の量で存在する、請求項14に記載の医薬製剤。
- ポリソルベート80界面活性剤が、少なくとも約0.01%(w/v)、少なくとも約0.02%(w/v)、少なくとも約0.03%(w/v)、少なくとも約0.04%(w/v)、少なくとも約0.05%(w/v)、少なくとも約0.06%(w/v)、少なくとも約0.07%(w/v)、少なくとも約0.08%(w/v)、少なくとも約0.09%(w/v)または少なくとも約0.1%(w/v)の量で存在する、請求項14または15に記載の医薬製剤。
- 振盪器でかき混ぜられた時に、界面活性剤が粒子および/または気泡の形成を軽減する、請求項11〜16のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- アミノ酸緩衝剤をさらに含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- アミノ酸緩衝剤がヒスチジンである、請求項18に記載の医薬製剤。
- ヒスチジン緩衝剤が、約10mM〜約100mMのヒスチジン、約20mM〜約90mMのヒスチジン、約30mM〜約80mMのヒスチジン、約40mM〜約70mMのヒスチジン、約10mM〜約30mMのヒスチジン、約15mM〜約25mMのヒスチジン、約17.5mM〜約22.5mMのヒスチジン、または約40mM〜約60mMのヒスチジンの量にて存在する、請求項19に記載の医薬製剤。
- ヒスチジン緩衝剤が、約10mMヒスチジン、約15mMヒスチジン、約20mMヒスチジン、約25mMヒスチジン、約30mMヒスチジン、約35mMヒスチジン、約40mMヒスチジン、約45mMヒスチジンまたは約50mMヒスチジンの量にて存在する、請求項19または20に記載の医薬製剤。
- 浸透圧調節剤をさらに含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 浸透圧調節剤が糖類を含む、請求項22に記載の医薬製剤。
- 糖類がシュークロースである、請求項23に記載の医薬製剤。
- シュークロース浸透圧調節剤が、約100mM〜約1M、約200mM〜約900mM、約300mM〜約800mM、約400mM〜約700mM、または約500mM〜約600mMのシュークロースの量で存在する、請求項24に記載の医薬製剤。
- シュークロース浸透圧調節剤が、約100mMシュークロース、約200mMシュークロース、約300mMシュークロース、約400mMシュークロース、約500mMシュークロース、約600mMシュークロース、約700mMシュークロース、約800mMシュークロース、約900mMシュークロース、または約1Mシュークロースの量で存在する、請求項24または25に記載の医薬製剤。
- FGF−21ポリペプチドが修飾FGF−21ポリペプチドである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 修飾FGF−21ポリペプチドが、配列番号:3のアミノ酸配列と、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%のアミノ酸配列同一性を有する、ポリペプチドを含み、ここで該ポリペプチドがFGF−21活性を有する、請求項27に記載の医薬製剤。
- 修飾FGF−21ポリペプチドが、半減期延長部分と連結される、請求項27または28に記載の医薬製剤。
- 修飾FGF−21ポリペプチドが、FGF−21ポリペプチドの配列中にて天然にてコードされないアミノ酸の側鎖を介して半減期延長部分に連結される、請求項29に記載の医薬製剤。
- 半減期延長部分が、アルブミン、免疫グロブリン定常領域またはその一部、免疫グロブリン結合ポリペプチド、免疫グロブリンG(IgG)、アルブミン−結合ポリペプチド(ABP)、PASylation部分、HESylation部分、XTEN、Fc領域、およびそれらのいずれかの組み合わせを含む、請求項29または30に記載の医薬製剤。
- 半減期延長部分が水溶性ポリマーを含む、請求項29または30に記載の医薬製剤。
- 水溶性ポリマーがポリエチレングリコール(PEG)である、請求項32に記載の医薬製剤。
- PEGが約10kDaと約40kDaとの間の平均分子量を有する、請求項33に記載の医薬製剤。
- PEGが約30kDaの平均分子量を有する、請求項33または34に記載の医薬製剤。
- 天然にてコードされないアミノ酸がフェニルアラニン誘導体である、請求項30〜35のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- フェニルアラニン誘導体がパラ−アセチル−L−フェニルアラニンである、請求項36に記載の医薬製剤。
- 半減期延長部分が、オキシム連結を介して天然にてコードされないアミノ酸と連結される、請求項36または37に記載の医薬製剤。
- 天然にてコードされないアミノ酸が、配列番号:3のアミノ酸グルタミン109と置き換わる、請求項30〜38のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- FGF−21ポリペプチドが、約1mg/mlと約40mg/mlとの間の濃度で存在する、請求項1〜39のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- FGF−21ポリペプチドが、約10mg/mlまたは約20mg/mlの濃度で存在する、請求項40に記載の医薬製剤。
- FGF−21ポリペプチドが、用量に付き約1mgと約40mgの間の量で存在する、請求項1〜41のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- FGF−21ポリペプチドが用量に付き約1mg、用量に付き約5mg、用量に付き約10mg、用量に付き約20mg、または用量に付き約40mgの量で存在する、請求項42に記載の医薬製剤。
- 皮下投与用に処方される、請求項1〜43のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 安全シリンジを用いる皮下投与用に処方される、請求項44に記載の医薬製剤。
- 毎日または毎週の投与用に処方される、請求項1〜45のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 水性製剤である、請求項1〜46のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- FGF−21ポリペプチドがPEG−FGF−21(配列番号:2)である、請求項1〜47のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- (i)FGF−21ポリペプチド;
(ii)ヒスチジンを約10mM〜約50mMの濃度で;
(iii)シュークロースを約100mM〜約1Mの濃度で;
(iv)ポリソルベート80を約0.01%〜約0.1%(w/v)の濃度で;および
(v)DTPAを約10μM〜約100μMの濃度で含む、医薬製剤であって、
ここで、該製剤のpHが約6.7と約7.5との間にある、医薬製剤。 - (i)FGF−21ポリペプチド;
(ii)ヒスチジンを約20mMの濃度で;
(iii)シュークロースを約600mMの濃度で;
(iv)ポリソルベート80を約0.05%(w/v)の濃度で;および
(v)DTPAを約50μMの濃度で含む、医薬製剤であって、
ここでそのpHが約7.1である、医薬製剤。 - (i)FGF−21ポリペプチド;
(ii)ヒスチジンを20mMの濃度で;
(iii)シュークロースを600mMの濃度で;
(iv)ポリソルベート80を0.05%(w/v)の濃度で;および
(v)DTPAを50μMの濃度で含む、医薬製剤であって、
ここでそのpHが7.1である、医薬製剤。 - (i)FGF−21ポリペプチド;
(ii)ヒスチジンを約20mMの濃度で;および
(iii)シュークロースを約600mMの濃度で含む、医薬製剤であって、
ここでそのpHが約7.0である、医薬製剤。 - (i)FGF−21ポリペプチド;
(ii)ヒスチジンを20mMの濃度で;および
(iii)シュークロースを600mMの濃度で含む、医薬製剤であって、
ここでそのpHが7.0である、医薬製剤。 - (i)PEG−FGF−21を約10mg/mLの濃度で;
(ii)ヒスチジンを約20mMの濃度で;
(iii)シュークロースを約600mMの濃度で;
(iv)ポリソルベート80を約0.05%(w/v)の濃度で;および
(v)DTPAを約50μMの濃度で含む、医薬製剤であって、
ここでそのpHが約7.1である、医薬製剤。 - (i)PEG−FGF−21を約20mg/mLの濃度で;
(ii)ヒスチジンを約20mMの濃度で;
(iii)シュークロースを約600mMの濃度で;
(iv)ポリソルベート80を約0.05%(w/v)の濃度で;および
(v)DTPAを約50μMの濃度で含む、医薬製剤であって、
ここでそのpHが約7.1である、医薬製剤。 - (i)PEG−FGF−21を10mg/mLの濃度で;
(ii)ヒスチジンを20mMの濃度で;
(iii)シュークロースを600mMの濃度で;
(iv)ポリソルベート80を0.05%(w/v)の濃度で;および
(v)DTPAを50μMの濃度で含む、医薬製剤であって、
ここでそのpHが7.1である、医薬製剤。 - (i)PEG−FGF21を20mg/mLの濃度で;
(ii)ヒスチジンを20mMの濃度で;
(iii)シュークロースを600mMの濃度で;
(iv)ポリソルベート80を0.05%(w/v)の濃度で;および
(v)DTPAを50μMの濃度で含む、医薬製剤であって、
ここでそのpHが7.1である、医薬製剤。 - アミノポリカルボン酸カチオンキレート剤を混合することからなる、FGF−21ポリペプチドを含む医薬製剤の安定性を改善する方法であって、該製剤がアミノポリカルボン酸カチオンキレート剤を含有しない対照となる製剤と比べて安定性が改善されている、医薬製剤の安定性を改善する方法。
- 安定性の改善が、(i)ポリペプチドの物理的安定性の向上、(ii)ポリペプチドの化学的安定性の向上、または(iii)その組み合わせを含む、請求項58に記載の方法。
- 物理的安定性の向上が、(i)ポリペプチドの凝集の防止または減少、(ii)ポリペプチドの断片化の防止または減少、または(iii)その組み合わせを含む、請求項59に記載の方法。
- 化学的安定性の向上が、(i)ポリペプチドの脱アミド化の防止または減少、(ii)ポリペプチドの酸化の防止または減少、または(iii)その組み合わせを含む、請求項60に記載の方法。
- 安定性の改善が、
(a)40℃で約1か月貯蔵した場合に、対照となる製剤に関して、ポリペプチドの脱アミド化の速度を下げるか;
(b)40℃で約1か月貯蔵した場合に、対照となる製剤に関して、高分子量(HMW)のポリペプチドの凝集速度を下げるか;あるいは
(c)(a)および(b)の両方
のうちの1つまたは複数を含む、請求項58〜61のいずれか一項に記載の方法。 - アミノポリカルボン酸カチオンキレート剤が、25℃および/または40℃で配列番号:3のアミノ酸1および/またはアミノ酸169に対応する1または複数のメチオニンの酸化を軽減する、請求項58〜62のいずれか一項に記載の方法。
- アミノポリカルボン酸カチオンキレート剤がDTPAである、請求項58〜63のいずれか一項に記載の方法。
- DTPAカチオンキレート剤が、約10μM〜約100μM DTPA、約20μM〜約90μM DTPA、約25μM〜約75μM DTPA、約40μM〜約60μM DTPA、約30μM〜約70μM DTPA、約30μM〜約80μM DTPA、または約40μM〜約70μMの量で存在する、請求項64に記載の方法。
- DTPAカチオンキレート剤が、約40μM、約45μM、約50μM、約55μM、または約60μM DTPAの量で存在する、請求項64または65に記載の方法。
- pHを6.5より上、6.6より上、6.7より上、6.8より上、6.9より上、または7.0より上に調節することをさらに含む、請求項58〜66のいずれか一項に記載の方法。
- pHを約6.8〜約7.5、または約6.9〜約7.4、または約7.0〜約7.3、または約7.1〜7.2、または約7.1〜約7.3、または約7.1〜約7.4、または約7.1〜約7.5に調節する、請求項67に記載の方法。
- 調節されるpHが約6.8、約6.9、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、または約7.5である、請求項67に記載の方法。
- 製剤がpH6.5の対照となる製剤よりも安定している、請求項67〜69のいずれか一項に記載の方法。
- 界面活性剤を混合することをさらに含む、請求項58〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、請求項71に記載の方法。
- 非アニオン性界面活性剤がポリソルベートである、請求項72に記載の方法。
- ポリソルベートがポリソルベート80である、請求項73に記載の方法。
- ポリソルベート80界面活性剤が、約0.01%〜約0.1%(w/v)、約0.02%〜約0.09%(w/v)、約0.03%〜約0.08%(w/v)、約0.04%〜約0.07%(w/v)、または約0.05%〜約0.06%(w/v)の量にて混合される、請求項74に記載の方法。
- ポリソルベート80界面活性剤が、少なくとも約0.01%(w/v)、少なくとも約0.02%(w/v)、少なくとも約0.03%(w/v)、少なくとも約0.04%(w/v)、少なくとも約0.05%(w/v)、少なくとも約0.06%(w/v)、少なくとも約0.07%(w/v)、少なくとも約0.08%(w/v)、少なくとも約0.09%(w/v)または少なくとも約0.1%(w/v)の量にて混合される、請求項74または75に記載の方法。
- 振盪器でかき混ぜられた場合に、界面活性剤が粒子形成および/または気泡形成を軽減する、請求項71〜76のいずれか一項に記載の方法。
- アミノ酸緩衝剤を混合することをさらに含む、請求項58〜77のいずれか一項に記載の方法。
- アミノ酸緩衝剤がヒスチジンである、請求項78に記載の方法。
- ヒスチジン緩衝剤が、約10mM〜約100mMヒスチジン、約20mM〜約90mMヒスチジン、約30mM〜約80mMヒスチジン、約40mM〜約70mMヒスチジン、約10mM〜約30mMヒスチジン、約15mM〜約25mMヒスチジン、約17.5mM〜約22.5mMヒスチジン、または約40mM〜約60mMヒスチジンの量にて混合される、請求項79に記載の方法。
- ヒスチジン緩衝剤が、約10mMヒスチジン、約15mMヒスチジン、約20mMヒスチジン、約25mMヒスチジン、約30mMヒスチジン、約35mMヒスチジン、約40mMヒスチジン、約45mMヒスチジンまたは約50mMヒスチジンの量にて混合される、請求項79または80に記載の方法。
- 浸透圧調節剤を混合することをさらに含む、請求項58〜81のいずれか一項に記載の方法。
- 浸透圧調節剤が糖類を含む、請求項82に記載の方法。
- 糖類がシュークロースである、請求項83に記載の方法。
- シュークロース浸透圧調節剤が、約100mM〜約1Mシュークロース、約200mM〜約900mMシュークロース、約300mM〜約800mMシュークロース、約400mM〜約700mMシュークロース、または約500mM〜約600mMシュークロースの量にて混合される、請求項84に記載の方法。
- シュークロース浸透圧調節剤が約100mMシュークロース、約200mMシュークロース、約300mMシュークロース、約400mMシュークロース、約500mMシュークロース、約600mMシュークロース、約700mMシュークロース、約800mMシュークロース、約900mMシュークロース、または約1Mシュークロースの量にて混合される、請求項84または85に記載の方法。
- FGF−21ポリペプチドが修飾FGF−21ポリペプチドである、請求項58〜86のいずれか一項に記載の方法。
- 修飾FGF−21ポリペプチドが、配列番号:3のアミノ酸配列に対して、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%のアミノ酸配列同一性を有するポリペプチド配列を含み、ここで該ポリペプチドがFGF−21活性を有する、請求項87に記載の方法。
- 修飾FGF−21ポリペプチドを半減期延長部分に連結させる、請求項87または88に記載の方法。
- 修飾FGF−21ポリペプチドが、FGF−21ポリペプチドの配列にある天然にてコードされないアミノ酸の側鎖を介して、半減期延長部分に連結される、請求項89に記載の方法。
- 半減期延長部分が、アルブミン、免疫グロブリン定常領域またはその一部、免疫グロブリン結合ポリペプチド、IgG、ABP、PASylation部分、HESylation部分、XTEN、Fc領域、およびそれらのいずれかの組み合わせを含む、請求項89または90に記載の方法。
- 半減期延長部分が水溶性ポリマーを含む、請求項89または90に記載の方法。
- 水溶性ポリマーがPEGである、請求項92に記載の方法。
- PEGが約10kDaと約40kDaとの間の平均分子量を有する、請求項93に記載の方法。
- PEGが約30kDaの平均分子量を有する、請求項93または94に記載の方法。
- 天然にてコードされないアミノ酸がフェニルアラニン誘導体である、請求項90〜95のいずれか一項に記載の方法。
- フェニルアラニン誘導体がパラ−アセチル−L−フェニルアラニンである、請求項96に記載の方法。
- 半減期延長部分が、オキシム結合を介して天然にてコードされないアミノ酸と連結される、請求項96または97に記載の方法。
- 天然にてコードされないアミノ酸が配列番号:3のアミノ酸グルタミン109と置き換わる、請求項90〜98のいずれか一項に記載の方法。
- FGF−21ポリペプチドが約1mg/mlと約40mg/mlの間の濃度で存在する、請求項58〜99のいずれか一項に記載の方法。
- FGF−21ポリペプチドが約10mg/mlまたは約20mg/mlの濃度で存在する、請求項100に記載の方法。
- 製剤が水性製剤である、請求項58〜101のいずれか一項に記載の方法。
- FGF−21ポリペプチドがPEG−FGF−21(配列番号:2)である、請求項58〜102のいずれか一項に記載の方法。
- FGF−21ポリペプチドを含む製剤の安定性を改善するための方法であって、
(i)ヒスチジンを約10mMと約50mMの間の濃度で;
(ii)シュークロースを約100mMと約1Mの間の濃度で;
(iii)ポリソルベート80を約0.01%と約0.1%(w/v)の間の濃度で;
および
(iv)DTPAを約10μMと約100μMの間の濃度で混合することを含み;
ここで該製剤のpHが約6.7と約7.5の間にある、方法。 - FGF−21ポリペプチドを含む製剤の安定性を改善するための方法であって、
(i)ヒスチジンを約20mMの濃度で;
(ii)シュークロースを約600mMの濃度で;
(iii)ポリソルベート80を約0.05%(w/v)の濃度で;および
(iv)DTPAを約50μMの濃度で混合することを含み、
ここでそのpHが7.1である、方法。 - FGF−21ポリペプチドを含む製剤の安定性を改善するための方法であって、
(i)ヒスチジンを20mMの濃度で;
(ii)シュークロースを600mMの濃度で;
(iii)ポリソルベート80を0.05%(w/v)の濃度で;および
(iv)DTPAを50μMの濃度で混合することを含み、
ここでそのpHが7.1である、方法。 - FGF−21ポリペプチドを含む製剤の安定性を改善するための方法であって、
(i)ヒスチジンを約20mMの濃度で;および
(ii)シュークロースを約600mMの濃度で混合することを含み、
ここでそのpHが約7.0である、方法。 - FGF−21ポリペプチドを含む製剤の安定性を改善するための方法であって、
(i)ヒスチジンを20mMの濃度で;および
(ii)シュークロースを600mMの濃度で混合することを含み、
ここでそのpHが7.0である、方法。 - PEG−FGF−21を約10mg/mLの濃度で含む製剤の安定性を改善するための方法であって、
(i)ヒスチジンを約20mMの濃度で;
(ii)シュークロースを約600mMの濃度で;
(iii)ポリソルベート80を約0.05%(w/v)の濃度で;および
(iv)DTPAを約50μMの濃度で混合することを含み、
ここでそのpHが約7.1である、方法。 - PEG−FGF−21を約20mg/mLの濃度で含む製剤の安定性を改善するための方法であって、
(i)ヒスチジンを約20mMの濃度で;
(ii)シュークロースを約600mMの濃度で;
(iii)ポリソルベート80を約0.05%(w/v)の濃度で;および
(iv)DTPAを約50μMの濃度で混合することを含み、
ここでそのpHが約7.1である、方法。 - PEG−FGF−21を約10mg/mLの濃度で含む製剤の安定性を改善するための方法であって、
(i)ヒスチジンを20mMの濃度で;
(ii)シュークロースを600mMの濃度で;
(iii)ポリソルベート80を0.05%(w/v)の濃度で;および
(iv)DTPAを50μMの濃度で混合することを含み、
ここでそのpHが7.1である、方法。 - PEG−FGF−21を約20mg/mLの濃度で含む製剤の安定性を改善するための方法であって、
(i)ヒスチジンを20mMの濃度で;
(ii)シュークロースを600mMの濃度で;
(iii)ポリソルベート80を0.05%(w/v)の濃度で;および
(iv)DTPAを50μMの濃度で混合することを含み、
ここでそのpHが7.1である、方法。 - 請求項58〜112のいずれか一項に記載の方法に従って製造される医薬製剤。
- (i)請求項1〜57、または113のいずれか一項に記載の医薬製剤、および(ii)使用説明書を含む、キット。
- 線維症および/または糖尿病に付随する疾患または症状の治療または予防を必要とする対象において、それらを治療または予防する方法であって、該対象に効果的な量の請求項1〜57または113のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与することを含む、方法。
- 該疾患または症状が糖尿病である、請求項115に記載の方法。
- 糖尿病が2型糖尿病である、請求項116に記載の方法。
- 該疾患または症状が非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項115に記載の方法。
- 効果的な量の医薬製剤の対象への投与が、肝硬度を下げ、体脂肪率を下げ、体重を減らし、肝臓の体重に対する割合を減らし、肝脂質含有量を減らし、肝線維症の領域を減らし、空腹時血中グルコースレベルを下げ、空腹時トリグリセリドレベルを下げ、LDLコレステロールレベルを下げ、ApoBレベルを下げ、ApoCレベルを下げ、HDLコレステロールを上げ、またはそれらのいずれかの組み合わせである、請求項115〜118のいずれか一項に記載の方法。
- 約1mgと約40mgの間のFGF−21ポリペプチドを用量当たりで投与する、請求項115〜119のいずれか一項に記載の方法。
- 約1mg、約5mg、約10mg、約20mg、または約40mgのFGF−21ポリペプチドを用量当たりで投与する、請求項115〜120のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬製剤が皮下投与される、請求項115〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬製剤が安全シリンジを用いて皮下投与される、請求項122に記載の方法。
- 医薬製剤が毎日または毎週投与される、請求項115〜123のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬製剤の対象への投与が、未処理対象のレベルと比べて、または該医薬製剤を投与する前の対象と比べて、
(i)肝脂質レベルの低下;
(ii)肝損傷レベルの低下;
(iii)線維症レベルの低下;
(iv)線維症バイオマーカー血清Pro−C3(N−末端III型コラーゲンプロぺプチド)レベルの減少;
(v)アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルの減少;
(vi)アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)レベルの減少;
(vii)血清中アジポネクチンレベルの増加;
(viii)血漿中LDLレベルの減少;
(ix)血漿中HDLレベルの増加;
(x)血漿中トリグリセリドレベルの減少;
(xi)肝硬度レベルの低下;または
(xii)それらのいずれかの組み合わせ
をもたらす、請求項115〜124のいずれか一項に記載の方法。 - FGF−21ポリペプチドがPEG−FGF−21(配列番号:2)である、請求項115〜125のいずれか一項に記載の治療方法。
- (i)PEG−FGF−21を約10mg/mLの最終濃度を達成する量にて;
(ii)ヒスチジンを約20mMの最終濃度を達成する量にて;
(iii)シュークロースを約600mMの最終濃度を達成する量にて;
(iv)ポリソルベート80を約0.05%(w/v)の最終濃度を達成する量にて;および
(v)DTPAを約50μMの最終濃度を達成する量にて
混合し;そのpHを約7.1で調整する工程によって製造される、医薬製剤。 - (i)PEG−FGF−21を約20mg/mLの最終濃度を達成する量にて;
(ii)ヒスチジンを約20mMの最終濃度を達成する量にて;
(iii)シュークロースを約600mMの最終濃度を達成する量にて;
(iv)ポリソルベート80を約0.05%(w/v)の最終濃度を達成する量にて;および
(v)DTPAを約50μMの最終濃度を達成する量にて
混合し;およびそのpHを約7.1で調整する工程によって製造される、医薬製剤。 - (i)PEG−FGF−21を10mg/mLの最終濃度を達成する量にて;
(ii)ヒスチジンを20mMの最終濃度を達成する量にて;
(iii)シュークロースを600mMの最終濃度を達成する量にて;
(iv)ポリソルベート80を0.05%(w/v)の最終濃度を達成する量にて;および
(v)DTPAを50μMの最終濃度を達成する量にて
混合し;およびそのpHを7.1で調整する工程によって製造される、医薬製剤。 - (i)PEG−FGF−21を20mg/mLの最終濃度を達成する量にて;
(ii)ヒスチジンを20mMの最終濃度を達成する量にて;
(iii)シュークロースを600mMの最終濃度を達成する量にて;
(iv)ポリソルベート80を0.05%(w/v)の最終濃度を達成する量にて;および
(v)DTPAを50μMの最終濃度を達成する量にて
混合し;およびそのpHを7.1で調整する工程によって製造される、医薬製剤。
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