JP2021527062A - ＡＮＣＡ関連血管炎に対するｃ５ａアンタゴニストの投薬及び効果 - Google Patents

ＡＮＣＡ関連血管炎に対するｃ５ａアンタゴニストの投薬及び効果 Download PDF

Info

Publication number
JP2021527062A
JP2021527062A JP2020567973A JP2020567973A JP2021527062A JP 2021527062 A JP2021527062 A JP 2021527062A JP 2020567973 A JP2020567973 A JP 2020567973A JP 2020567973 A JP2020567973 A JP 2020567973A JP 2021527062 A JP2021527062 A JP 2021527062A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
treatment
level
complement factor
administering
abacopan
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2020567973A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2019236820A5 (ja
Inventor
トン チュン
ベッカー ペトラス
ヒルソン ジャン
Original Assignee
ケモセントリックス，インコーポレイティド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ケモセントリックス，インコーポレイティド filed Critical ケモセントリックス，インコーポレイティド
Publication of JP2021527062A publication Critical patent/JP2021527062A/ja
Publication of JPWO2019236820A5 publication Critical patent/JPWO2019236820A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation

Abstract

本開示は、それを必要とするヒトにおけるＡＮＣＡ関連血管炎を治療するための方法を提供し、本方法は、治療的に有効な量のアバコパン、又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含み、それにより、血漿補体因子Ｂｂ、Ｃ３ａ、又はＣ５ａのレベルが治療によりヒトにおいて有意に変化しない。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年６月７日出願の米国仮出願第６２／６８２，０１３号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９条（ｅ）に基づく利益を主張する出願である。その全体は参照により本明細書に援用される。
連邦政府が支援する研究開発の下で行われた発明の権利に関する陳述
該当なし
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、又はコンピュータプログラムリストの付録への参照
該当なし
抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）は、好中球及び単球の細胞質成分と反応するＩｇＧ型の自己抗体のグループである。プライミングされた好中球とＡＮＣＡとの相互作用は、代替補体経路を活性化する因子を放出し、ＡＮＣＡ関連血管炎（ＡＡＶ）の再燃時に壊死性炎症を持続すると考えられる増幅ループを開始する。
補体経路の様々な成分を標的とする多くの薬物候補が開発中である。しかしながら、開発中の薬物の多くは望ましくない副作用を有する。例えば、補体成分Ｃ５に結合し、Ｃ５ａ及びＣ５ｂの形成を阻害する抗体であるエクリズマブは、膜侵襲複合体の下流形成を遮断する。このことは、感染症と闘う個人の能力に悪影響を及ぼし、ＦＤＡはエクリズマブのブラックボックス警告を要求するようになった。
したがって、ＡＡＶの作用を効果的に改善するが、補体経路を有意に変化させない薬物を開発することが当該技術分野において必要とされている。
簡単な要約
本開示は、特に、それを必要とするヒトにおいてＡＮＣＡ関連血管炎（ＡＡＶ）を治療する方法に関するものであり、この方法は、以下に示す構造：
Figure 2021527062
を有する、治療的に有効な量のアバコパン又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含み、それにおり、血漿補体因子Ｂｂ、Ｃ３ａ、Ｃ５ａの濃度は、治療によりヒトにおいて有意に変化しない。
本発明の他の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明及び図面から当業者に明らかとなる。
図１は、ｃ５ａ及びｃ５ａＲがＡＮＣＡ関連血管炎を引き起こすことを示すＡＮＣＡ関連血管炎の病因を記述するモデルの概略図を提供する。 図２は、アバコパンが遠位補体経路を標的とすることを示す模式図である。 図３Ａ−Ｅは、アバコパンによる治療を受けた患者における疾患活動性の急速な低下及び健康関連ＱＯＬの顕著な改善を実証したＣＬＥＡＲ試験から得られた結果を示している。（Ａ）バーミンガム血管炎活動性スコアをプロットし、（Ｂ）尿中アルブミン対クレアチン比にプロットし、（Ｃ）ＥｕｒｏＱＯＬ−５Ｄ−５Ｌ視覚アナログスケールをプロットし、（Ｄ）Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ−３６の身体機能の結果をプロットし、（Ｅ）Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ−３６の役割感情的結果をプロットする。高用量プレドニゾンを投与された患者を菱形でプロットし、低用量プレドニゾンとともにアバコパンを投与された患者を四角でプロットし、プレドニゾンなしでアバコパンを投与された患者を三角でプロットした。 図３Ａ−Ｅは、アバコパンによる治療を受けた患者における疾患活動性の急速な低下及び健康関連ＱＯＬの顕著な改善を実証したＣＬＥＡＲ試験から得られた結果を示している。（Ａ）バーミンガム血管炎活動性スコアをプロットし、（Ｂ）尿中アルブミン対クレアチン比にプロットし、（Ｃ）ＥｕｒｏＱＯＬ−５Ｄ−５Ｌ視覚アナログスケールをプロットし、（Ｄ）Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ−３６の身体機能の結果をプロットし、（Ｅ）Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ−３６の役割感情的結果をプロットする。高用量プレドニゾンを投与された患者を菱形でプロットし、低用量プレドニゾンとともにアバコパンを投与された患者を四角でプロットし、プレドニゾンなしでアバコパンを投与された患者を三角でプロットした。 図３Ａ−Ｅは、アバコパンによる治療を受けた患者における疾患活動性の急速な低下及び健康関連ＱＯＬの顕著な改善を実証したＣＬＥＡＲ試験から得られた結果を示している。（Ａ）バーミンガム血管炎活動性スコアをプロットし、（Ｂ）尿中アルブミン対クレアチン比にプロットし、（Ｃ）ＥｕｒｏＱＯＬ−５Ｄ−５Ｌ視覚アナログスケールをプロットし、（Ｄ）Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ−３６の身体機能の結果をプロットし、（Ｅ）Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ−３６の役割感情的結果をプロットする。高用量プレドニゾンを投与された患者を菱形でプロットし、低用量プレドニゾンとともにアバコパンを投与された患者を四角でプロットし、プレドニゾンなしでアバコパンを投与された患者を三角でプロットした。 図４Ａ−Ｅは、健常対照患者（ＨＣ）、全ＡＡＶ患者（ＡＡＶ−ａｌｌ）、抗ＭＰＯ ＡＶ患者（ＡＡＶ−ＭＰＯ）、及び抗ＰＲＡ３ ＡＶ患者（ＡＡＶ−ＰＲ３）におけるＢｂ（Ａ）、Ｃ３ａ（Ｂ）、Ｃ５ａ（Ｃ）、ｓＣ５ｂ−９（Ｄ）及びプロパージン（Ｅ）のベースラインをプロットする。抗ＭＰＯ及び抗ＰＲ３陽性患者におけるベースラインの補体レベル間に差はなかった。 図４Ａ−Ｅは、健常対照患者（ＨＣ）、全ＡＡＶ患者（ＡＡＶ−ａｌｌ）、抗ＭＰＯ ＡＶ患者（ＡＡＶ−ＭＰＯ）、及び抗ＰＲＡ３ ＡＶ患者（ＡＡＶ−ＰＲ３）におけるＢｂ（Ａ）、Ｃ３ａ（Ｂ）、Ｃ５ａ（Ｃ）、ｓＣ５ｂ−９（Ｄ）及びプロパージン（Ｅ）のベースラインをプロットする。抗ＭＰＯ及び抗ＰＲ３陽性患者におけるベースラインの補体レベル間に差はなかった。 図４Ａ−Ｅは、健常対照患者（ＨＣ）、全ＡＡＶ患者（ＡＡＶ−ａｌｌ）、抗ＭＰＯ ＡＶ患者（ＡＡＶ−ＭＰＯ）、及び抗ＰＲＡ３ ＡＶ患者（ＡＡＶ−ＰＲ３）におけるＢｂ（Ａ）、Ｃ３ａ（Ｂ）、Ｃ５ａ（Ｃ）、ｓＣ５ｂ−９（Ｄ）及びプロパージン（Ｅ）のベースラインをプロットする。抗ＭＰＯ及び抗ＰＲ３陽性患者におけるベースラインの補体レベル間に差はなかった。 図５Ａ−Ｃは、高用量プレドニゾン（Ａ）、低用量プレドニゾンを伴うアバコパン（Ｂ）、及びプレドニゾンを伴わないアバコパン（Ｃ）を投与された患者における補体因子Ｂｂのレベルをプロットする。グラフのカラムには、健康な対照患者（ＨＣ）、及び１日目の前処置（Ｄ１−Ｐｒｅ）、治療６時間後（Ｄ１−６ｈ）、８日目（Ｄ８）、２９日目（Ｄ２９）、８５日目（Ｄ８５）のＡＡＶ患者のデータポイントが表示される。これらのプロットは、プレドニゾン全量投与群では８日目と２９日目にＢｂレベルが低下し、プレドニゾンを漸減すると８５日目に再び上昇したことを示している。アバコパンを投与した２群では、投与期間中にＢｂ値に変化は認められなかった。群内の投与前と比較して＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１。 図５Ａ−Ｃは、高用量プレドニゾン（Ａ）、低用量プレドニゾンを伴うアバコパン（Ｂ）、及びプレドニゾンを伴わないアバコパン（Ｃ）を投与された患者における補体因子Ｂｂのレベルをプロットする。グラフのカラムには、健康な対照患者（ＨＣ）、及び１日目の前処置（Ｄ１−前）、治療６時間後（Ｄ１−６ｈ）、８日目（Ｄ８）、２９日目（Ｄ２９）、８５日目（Ｄ８５）のＡＡＶ患者のデータポイントが表示される。これらのプロットは、プレドニゾン全量投与群では８日目と２９日目にＢｂレベルが低下し、プレドニゾンを漸減すると８５日目に再び上昇したことを示している。アバコパンを投与した２群では、投与期間中にＢｂ値に変化は認められなかった。群内の投与前と比較して＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１。 図６Ａ−Ｃは、高用量プレドニゾン（Ａ）、低用量プレドニゾンを伴うアバコパン（Ｂ）、及びプレドニゾンを伴わないアバコパン（Ｃ）を投与された患者における補体因子Ｃ３ａのレベルをプロットする。グラフのカラムには、健康な対照患者（ＨＣ）、及び１日目の前処置（Ｄ１−Ｐｒｅ）、治療６時間後（Ｄ１−６ｈ）、８日目（Ｄ８）、２９日目（Ｄ２９）、８５日目（Ｄ８５）のＡＡＶ患者のデータポイントが表示される。これらのプロットはプレドニゾン全量投与群ではＣ３ａレベルが６時間後に早くも低下し、８日目と２９日目にさらに低下し、８５日目に再び上昇し、プレドニゾンを漸減した８５日目に再び上昇したことを示している。プレドニゾンを伴わないアバコパン投与群では、Ｃ３ａレベルに変化は認められなかった。群内の投与前と比較して＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１。 図６Ａ−Ｃは、高用量プレドニゾン（Ａ）、低用量プレドニゾンを伴うアバコパン（Ｂ）、及びプレドニゾンを伴わないアバコパン（Ｃ）を投与された患者における補体因子Ｃ３ａのレベルをプロットする。グラフのカラムには、健康な対照患者（ＨＣ）、及び１日目の前処置（Ｄ１−Ｐｒｅ）、治療６時間後（Ｄ１−６ｈ）、８日目（Ｄ８）、２９日目（Ｄ２９）、８５日目（Ｄ８５）のＡＡＶ患者のデータポイントが表示される。これらのプロットはプレドニゾン全量投与群ではＣ３ａレベルが６時間後に早くも低下し、８日目と２９日目にさらに低下し、８５日目に再び上昇し、プレドニゾンを漸減した８５日目に再び上昇したことを示している。プレドニゾンを伴わないアバコパン投与群では、Ｃ３ａレベルに変化は認められなかった。群内の投与前と比較して＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１。 図７Ａ−Ｃは、高用量プレドニゾン（Ａ）、低用量プレドニゾンを伴うアバコパン（Ｂ）、及びプレドニゾンを伴わないアバコパン（Ｃ）を投与された患者における補体因子Ｃ５ａのレベルをプロットする。グラフのカラムには、健康な対照患者（ＨＣ）及び１日目の前処置（Ｄ１−Ｐｒｅ）、６時間後（Ｄ１−６ｈ）、８日目（Ｄ８）、２９日目（Ｄ２９）、８５日目（Ｄ８５）のＡＡＶ患者のデータポイントが表示される。高用量プレドニゾン群では、８日目と２９日目にＣ５ａが低下し、プレドニゾンを漸減すると８５日目に再び上昇した。アバコパンを低用量又はプレドニゾンなしで投与した２群では、Ｃ５ａ濃度に変化は認められなかった。群内の投与前と比較して＊Ｐ＜０．０５。 図７Ａ−Ｃは、高用量プレドニゾン（Ａ）、低用量プレドニゾンを伴うアバコパン（Ｂ）、及びプレドニゾンを伴わないアバコパン（Ｃ）を投与された患者における補体因子Ｃ５ａのレベルをプロットする。グラフのカラムには、健康な対照患者（ＨＣ）及び１日目の前処置（Ｄ１−Ｐｒｅ）、６時間後（Ｄ１−６ｈ）、８日目（Ｄ８）、２９日目（Ｄ２９）、８５日目（Ｄ８５）のＡＡＶ患者のデータポイントが表示される。高用量プレドニゾン群では、８日目と２９日目にＣ５ａが低下し、プレドニゾンを漸減すると８５日目に再び上昇した。アバコパンを低用量又はプレドニゾンなしで投与した２群では、Ｃ５ａ濃度に変化は認められなかった。群内の投与前と比較して＊Ｐ＜０．０５。 図８Ａ−Ｃは、高用量プレドニゾン（Ａ）、低用量プレドニゾンを伴うアバコパン（Ｂ）、及びプレドニゾンを伴わないアバコパン（Ｃ）を受けた患者におけるｓＣ５ｂ−９のレベルをプロットする。グラフのカラムには、健康な対照患者（ＨＣ）及び１日目の前処置（Ｄ１−Ｐｒｅ）、６時間後（Ｄ１−６ｈ）、８日目（Ｄ８）、２９日目（Ｄ２９）、８５日目（Ｄ８５）のＡＡＶ患者のデータポイントが表示される。いずれの治療群においても、循環ｓＣＤ５−９濃度に統計学的に有意な変化は認められなかった。 図８Ａ−Ｃは、高用量プレドニゾン（Ａ）、低用量プレドニゾンを伴うアバコパン（Ｂ）、及びプレドニゾンを伴わないアバコパン（Ｃ）を受けた患者におけるｓＣ５ｂ−９のレベルをプロットする。グラフのカラムには、健康な対照患者（ＨＣ）及び１日目の前処置（Ｄ１−Ｐｒｅ）、６時間後（Ｄ１−６ｈ）、８日目（Ｄ８）、２９日目（Ｄ２９）、８５日目（Ｄ８５）のＡＡＶ患者のデータポイントが表示される。いずれの治療群においても、循環ｓＣＤ５−９濃度に統計学的に有意な変化は認められなかった。 図９Ａ−Ｃは、高用量プレドニゾン（Ａ）、低用量プレドニゾンを伴うアバコパン（Ｂ）、及びプレドニゾンを伴わないアバコパン（Ｃ）を投与された患者におけるプロパージンのレベルをプロットする。グラフのカラムには、健康な対照患者（ＨＣ）及び１日目の前処置（Ｄ１−Ｐｒｅ）、６時間後（Ｄ１−６ｈ）、８日目（Ｄ８）、２９日目（Ｄ２９）、８５日目（Ｄ８５）のＡＡＶ患者のデータポイントが表示される。いずれの治療群においても、循環プロパージン濃度に統計学的に有意な変化は認められなかった。 図９Ａ−Ｃは、高用量プレドニゾン（Ａ）、低用量プレドニゾンを伴うアバコパン（Ｂ）、及びプレドニゾンを伴わないアバコパン（Ｃ）を投与された患者におけるプロパージンのレベルをプロットする。グラフのカラムには、健康な対照患者（ＨＣ）及び１日目の前処置（Ｄ１−Ｐｒｅ）、６時間後（Ｄ１−６ｈ）、８日目（Ｄ８）、２９日目（Ｄ２９）、８５日目（Ｄ８５）のＡＡＶ患者のデータポイントが表示される。いずれの治療群においても、循環プロパージン濃度に統計学的に有意な変化は認められなかった。
Ｉ．一般
本開示は、アバコパンが、治療を受けている個人において血漿補体因子のレベルに影響を与えることなく、ＡＡＶを急速に改善するという驚くべき予期せぬ知見を示す。したがって、アバコパンを投与された個体は、Ｂｂ、Ｃ３ａ又はＣ５ａのような血漿補体因子のレベルに有意な変化を経験せず、有利には、膜侵襲複合体の集合又は上流補体活性は影響を受けない。
ＩＩ．定義
特に断らない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。さらに、本明細書に記載される方法又は材料と類似又は同等の任意の方法又は材料を、本発明の実施において使用することができる。本発明の目的のために、以下の用語が定義される。
値の範囲が提供される場合、文脈が別段の明確な指示をしない限り、各介在値は、下限の単位の１０分の１まで、その範囲の上限と下限と、その記載された範囲内の他の記載又は介在値との間に含まれることが理解される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、独立して、より小さい範囲に含まれてもよく、また、記載された範囲内の任意の具体的に除外された制限に従うことを条件として、本発明内に包含される。記載された範囲が、制限の一方又は両方を含む場合、含まれた制限のいずれか又は両方を除いた範囲も、本発明に含まれる。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書で使用される用語「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」、又は「その（ｔｈｅ）」は、１つのメンバーを含む態様を含むだけでなく、１を超えるメンバーを含む態様も含む。例えば、単数形の「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「ある細胞」への言及は、複数のそのような細胞を含み、「その薬剤」への言及は、当業者に公知の１つ以上の薬剤への言及を含む。
本明細書中で使用される場合、用語「治療する」又は「治療」は、予防的（すなわち、症状の重症度及び／又は持続期間を低減するために、症状の発現前）又は治療的（すなわち、症状の発現後）であり得る、疾患修飾的治療及び対症的治療の両方を包含する。
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載される化合物に見られる特定の置換基に依存して、比較的毒性のない酸又は塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態を、そのまま又は適切な不活性溶媒中で、十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、マンガンの、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級および第三級アミンの塩、例えば、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなど、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン、ポリアミンレジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、そのまま又は適切な不活性溶媒中で、十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭素、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又はリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒性の有機酸由来の塩が含まれる。アルギン酸などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸若しくはガラクトン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９参照）。本開示のある種の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基の両方を含み、それにより、化合物を塩基又は酸付加塩のいずれかに変換することができる。
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度のような特定の物理的性質において種々の塩形態とは異なるが、そうでなければ、塩は本開示の目的のために化合物の親形態と等価である。
以下の実施形態に記載される化合物は、ＷＯ２０１０／０７５２５７、ＷＯ２０１１／１６３６４０及びＷＯ２０１６／０５３８９０に記載される方法に従って得ることができる。
ＩＩＩ．実施形態の詳細な説明
治療方法
本明細書に提供されるいくつかの態様では、それを必要とするヒトにおいてＡＮＣＡ関連血管炎を治療する方法であって、治療的に有効な量のアバコパン：
Figure 2021527062
又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含む方法が提供され、それにより、血漿補体因子Ｂｂ、Ｃ３ａ、又はＣ５ａのレベルは、治療によりヒトにおいて有意に変化しない。
アバコパンは、種々の異なる投与経路を用いて投与することができる。いくつかの実施形態において、本方法は、アバコパン又はその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、アバコパン又はその薬学的に許容される塩を静脈内投与することを含む。
アバコパンを受けている患者には、治療上の利益をもたらす投与量が投与される。いくつかの実施形態において、治療的利益を提供する投与量は、限定されるものではないが、約１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、又は７０ｍｇの投与量を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、約３０ｍｇのアバコパンを投与することを含む。
投与の頻度は、治療を受けている患者に投与されるアバコパンの投与量、及び治療される疾患の病期を含む種々の因子に依存する。いくつかの実施形態において、本方法は、アバコパンを１日２回投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、アバコパンを１日１回投与することを含む。いくつかの実施形態において、アバコパンの１日の総投与量は、約４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ又は７０ｍｇである。いくつかの実施形態において、アバコパンの１日の総投与量は、約６０ｍｇである。
治療期間は、投与される１日量、治療される疾患の病期、及び患者の反応を含む多くの因子に依存する。いくつかの実施形態において、本方法は、アバコパンを少なくとも４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、若しくは４０週間、またはそれ以上投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、少なくとも１２週間、アバコパンを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、アバコパンを慢性的に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、補体因子Ｂｂのレベルは、有意に変化しない。いくつかの実施形態において、補体因子Ｂｂのレベルは、治療直前及び治療の少なくとも１週間又は約１ヵ月後に比較される。いくつかの実施形態において、治療後の補体因子Ｂｂのレベルは、治療前のレベルの約３０％、約２０％、又は約１０％以内である。
いくつかの実施形態において、治療前後の補体因子Ｂｂのレベルは、約０．８〜１．４μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、治療前後の補体因子Ｂｂのレベルは、約０．４〜２μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、治療前後の補体因子Ｂｂのレベルは、約０．４〜１．４μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、治療前後の補体因子Ｂｂのレベルは、約０．４〜１．２μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、治療前後の補体因子Ｂｂのレベルは、約０．４〜１．０μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、治療前後の補体因子Ｂｂのレベルは、約０．４〜０．８μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、治療前後の補体因子Ｂｂのレベルは、約０．６〜１．２μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、治療前後の補体因子Ｂｂのレベルは、約０．８〜１．２μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、治療前後の補体因子Ｂｂのレベルは、約１．０〜１．６μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、治療前後の補体因子Ｂｂのレベルは、約１．０〜１．４μｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態において、補体因子Ｃ３ａのレベルは、有意に変化しない。いくつかの具体例において、補体因子Ｃ３ａのレベルは、治療の直前及び治療開始の約１〜約６時間後に比較される。いくつかの実施形態において、補体因子Ｃ３ａのレベルは、治療の直前及び少なくとも１週間又は約１ヵ月の治療の後に比較される。いくつかの実施形態において、治療後の補体因子Ｃ３ａのレベルは、治療前のレベルの約３０％、約２０％、又は約１０％以内である。
いくつかの実施形態において、治療前後の補体因子Ｃ３ａのレベルは、約２５〜１００ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、治療前後の補体因子Ｃ３ａのレベルは、約１０〜１８０ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、治療前後の補体因子Ｃ３ａのレベルは、約１５〜８５ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、治療前後の補体因子Ｃ３ａのレベルは、約２５〜７５ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、治療前後の補体因子Ｃ３ａのレベルは、約３０〜７５ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、治療前後の補体因子Ｃ３ａのレベルは、約５０〜１８０ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、治療前後の補体因子Ｃ３ａのレベルは、約６０〜１２０ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、治療前後の補体因子Ｃ３ａのレベルは、約５０〜１５０ｎｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態において、補体因子Ｃ５ａのレベルは、有意に変化しない。いくつかの実施形態において、補体因子Ｃ５ａのレベルは、治療の直前及び少なくとも１週間又は約１ヵ月の治療の後に比較される。いくつかの実施形態において、治療後の補体因子Ｃ５ａのレベルは、治療前のレベルの約３０％、約２０％、又は約１０％以内である。
いくつかの実施形態において、治療前後の補体因子Ｃ５ａのレベルは、約４〜１０ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、治療前後の補体因子Ｃ５ａのレベルは、約２〜２０ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、治療前後の補体因子Ｃ５ａのレベルは、約３〜１５ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、治療前後の補体因子Ｃ５ａのレベルは、約３〜８ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、治療前後の補体因子Ｃ５ａのレベルは、約６〜１５ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、治療前後の補体因子Ｃ５ａのレベルは、約５．５〜１２．５ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、治療前後の補体因子Ｃ５ａのレベルは、約７〜１０ｎｇ／ｍＬである。
ＡＮＣＡ関連血管炎は、様々な抗原を標的とする自己抗体の形成によって引き起こされることがある。いくつかの実施形態において、ＡＮＣＡ関連血管炎は、抗ＭＰＯ抗体によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、ＡＮＣＡ関連血管炎は、抗ＰＲ３抗体によって引き起こされる。
本明細書に提供されるいくつかの態様において、治療的に有効な量のアバコパン：
Figure 2021527062
又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるＣ５ａＲを阻害する方法であり、それにより、血漿補体因子Ｂｂ、Ｃ３ａ、またはＣ５ａのレベルがＣ５ａＲ阻害によりヒトにおいて有意に変化しない。
アバコパンは、種々の異なる投与経路を用いて投与することができる。いくつかの実施形態において、本方法は、アバコパン又はその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、アバコパン又はその薬学的に許容される塩を静脈内投与することを含む。
アバコパンを受けている患者には、治療上の利益をもたらす投与量が投与される。いくつかの実施形態において、治療的利益を提供する投与量は、限定されるものではないが、約１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、又は７０ｍｇの投与量を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、約３０ｍｇのアバコパンを投与することを含む。
投与の頻度は、治療を受けている患者に投与されるアバコパンの投与量、及び治療される疾患の病期を含む種々の因子に依存する。いくつかの実施形態において、本方法は、アバコパンを１日２回投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、アバコパンを１日１回投与することを含む。いくつかの実施形態において、アバコパンの１日の総投与量は、約４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ又は７０ｍｇである。いくつかの実施形態において、アバコパンの１日の総投与量は、約６０ｍｇである。
治療期間は、投与される１日量、治療される疾患の病期、及び患者の反応を含む多くの因子に依存する。いくつかの実施形態において、本方法は、少なくとも４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、若しくは４０週間、又はそれ以上アバコパンを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、少なくとも１２週間、アバコパンを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、アバコパンを慢性的に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、投与後の補体因子のレベルは、投与前のレベルの約３０％、約２０％、又は約１０％以内である。
併用療法もまた、本開示において意図される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、コルチコステロイドの投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、プレドニゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、又はフルドロコルチゾンである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、プレドニゾンである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、ＣＤ２０阻害剤の投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＣＤ２０阻害剤は、リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、トシツモマブ、オビヌツズマブ、又はイブリツモマブである。いくつかの実施形態において、ＣＤ２０阻害剤は、リツキシマブである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、シクロホスファミドの投与をさらに含む。
医薬組成物
アバコパンは、典型的には薬学的担体又は希釈剤を含有する組成物として投与することができる。
本明細書において使用される用語「組成物」とは、特定の成分を特定量で含む製造物と、特定の成分を特定量で組み合わせた結果、直接的又は間接的に生じる製造物を指す。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１つ以上のさらなる治療剤をさらに含む。
本開示の化合物を投与するための医薬組成物は、簡便には、単位投与形態で提供することができ、医薬及びドラッグデリバリーの分野で周知の任意の方法によって調製することができる。全ての方法は、活性成分を、１つ以上の補助成分を構成する担体と結合させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体又は微細に分割された固体担体又はその両方と一様かつ密接に結合させ、次に、必要であれば、製造物を所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物において、活性目的化合物は、疾患のプロセス又は状態に所望の効果をもたらすのに十分な量に含まれる。
活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン及び自己乳化（米国特許出願第２００２−００１２６８０号に記載される）、硬質又は軟質カプセル、シロップ、エリキシル、溶液、口腔パッチ、経口ゲル、チューインガム、チューイング錠、発泡性粉末及び発泡性錠剤であってもよい。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、薬学的に優雅で味のよい調剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、酸化防止剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；例えばトウモロコシ澱粉又はアルギン酸のような顆粒化剤及び崩壊剤；例えばＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、澱粉、ゼラチン又はアラビアゴムのような結合剤；及び例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン又はタルクのような平滑剤であってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは経腸的に又は他には、消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたって持続的な作用を提供する公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を用いることができる。それらはまた、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；及び第４，２６５，８７４号に記載された技術によってコーティングして、制御放出のための浸透性治療錠剤を形成することができる。
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン、種々の平均サイズのポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００）、及びある種の界面活性剤、例えば、クレモフォア又はソルトールと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が水又は油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提供され得る。さらに、エマルジョンは、油のような非水混和性成分で調製され、モノ又はジグリセリド、ＰＥＧエステルなどのような界面活性剤で安定化され得る。
混合物（水性懸濁液の製造に適した賦形剤を含む）中に活性物質を含有する水性懸濁液はまた、本方法に適している。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシ−エチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレイン酸であり得る。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及び１つ以上の甘味剤、例えば、スクロース又はサッカリンを含み得る。
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油中に、又は液体パラフィンのような鉱油中に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ろう、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。上述したもののような甘味剤、及び香味剤を添加して、口腔内調合物を好適に提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述したものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味料、香味料及び着色剤も存在し得る。
本開示の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えば、オリーブ油又は落花生油、又は鉱油、例えば、流動パラフィン又はこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレイン酸、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸であり得る。エマルジョンはまた、甘味剤及び香味剤を含んでもよい。
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに製剤化することができる。このような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、香味剤、着色剤を含んでもよい。経口溶液は、例えば、シクロデキストリン、ＰＥＧ及び界面活性剤と組み合わせて調製することができる。
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油脂性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化することができる。また、無菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油を溶媒又は懸濁媒体として慣用的に使用する。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
化合物（アバコパン）又はその組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオ脂及びポリエチレングリコールが含まれる。さらに、化合物は、溶液又は軟膏によって眼への送達を介して投与することができる。さらに、本化合物の経皮送達は、イオン泳動パッチなどによって達成することができる。局所使用のためには、本開示の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが使用される。本明細書中で使用されるように、局所適用は、口腔洗浄剤及びうがい剤の使用も含むことを意味する。
化合物（アバコパン）又はその組成物はまた、標的化可能な薬物担体としての適切なポリマーである担体と結合することができる。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルアミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが挙げられる。さらに、本開示の化合物は、薬剤の制御された放出を達成するのに有用な一種の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。ポリマー及び半透性ポリマーマトリックスは、バルブ、ステント、チューブ、人工器官などのような成形品に形成することができる。本開示の１つの実施形態において、本開示の化合物は、ステント又はステント−グラフトデバイスとして形成されるポリマー又は半透性ポリマーマトリックスに結合される。
ＩＶ．特定の実施形態
実施形態１：治療的に有効な量のアバコパン：
Figure 2021527062
又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるＡＮＣＡ関連血管炎を治療する方法であって、それにより、血漿補体因子Ｂｂ、Ｃ３ａ、又はＣ５ａのレベルが治療によりヒトにおいて有意に変化しない方法。
実施形態２：アバコパン又はその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、実施形態１の方法。
実施形態３：アバコパンを投与することを含む、実施形態１又は２の方法。
実施形態４：約３０ｍｇのアバコパンを投与することを含む、実施形態１〜３のいずれか１つの方法。
実施形態５：アバコパンを１日２回投与することを含む、実施形態１〜４のいずれか１つの方法。
実施形態６：少なくとも１２週間、アバコパンを投与することを含む、実施形態１〜５のいずれか１つの方法。
実施形態７：補体因子Ｂｂのレベルが有意に変化しない、実施形態１〜６のいずれか１つの方法。
実施形態８：補体因子Ｂｂのレベルが、治療直前及び治療の少なくとも１週間又は約１ヵ月後に比較される、実施形態７の方法。
実施形態９：補体因子Ｃ３ａのレベルが有意に変化しない、実施形態１〜８のいずれか１つの方法。
実施形態１０：補体因子Ｃ３ａのレベルが、治療直前及び治療開始から約１〜約６時間後に比較される、実施形態９の方法。
実施形態１１：補体因子Ｃ３ａのレベルが、治療直前及び治療の少なくとも１週間又は約１ヵ月後に比較される、実施形態９の方法。
実施形態１２：補体因子Ｃ５ａのレベルが有意に変化しない、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３：補体因子Ｃ５ａのレベルが、治療直前及び治療の少なくとも１週間又は約１ヵ月後に比較される、実施形態１２の方法。
実施形態１４：コルチコステロイドを投与することをさらに含む、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５：コルチコステロイドがプレドニゾンである、実施形態１４の方法。
実施形態１６：治療後の補体因子のレベルが、治療前のレベルの約３０％、約２０％、又は約１０％以内である、実施形態１〜１５のいずれか１つの方法。
実施形態１７：治療的に有効な量のアバコパン：
Figure 2021527062
又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与する工程を含む、それを必要とするヒトにおけるＣ５ａＲを阻害する方法であって、それにより、血漿補体因子Ｂｂ、Ｃ３ａ、又はＣ５ａのレベルがＣ５ａＲ阻害によりヒトにおいて有意に変化しない方法。
実施形態１８：アバコパン又はその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、実施形態１７の方法。
実施形態１９：アバコパンを投与することを含む、実施形態１７又は１８の方法。
実施形態２０：約３０ｍｇのアバコパンを投与することを含む、実施形態１７〜１９のいずれか１つの方法。
実施形態２１：アバコパンを１日２回投与する工程を含む、実施形態１７〜２０のいずれか１つの方法。
実施形態２２：少なくとも１２週間、アバコパンを投与することを含む、実施形態１７〜２１のいずれか１つの方法。
実施形態２３：投与後の補体因子のレベルが、投与前のレベルの約３０％、約２０％、又は約１０％以内である、実施形態１７〜２２のいずれか１つの方法。
実施形態２４：ＡＮＣＡ関連血管炎の治療における、それを必要とするヒトにおいて使用するためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩であって、血漿補体因子Ｂｂ、Ｃ３ａ、又はＣ５ａのレベルが、治療によりヒトにおいて有意に変化しない、アバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２５：アバコパン又は薬学的に許容される塩が経口投与される、実施形態２４に記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２６：約３０ｍｇのアバコパンが投与される、実施形態２４又は２５に記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２７：アバコパンが１日２回投与される、実施形態２４〜２６のいずれか１つに記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２８：アバコパンが少なくとも１２週間投与される、実施形態２４〜２７のいずれか１つに記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２９：補体因子Ｂｂのレベルが有意に変化しない、実施形態２４〜２８のいずれか１つに記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３０：補体因子Ｂｂのレベルが、治療直前及び治療の少なくとも１週間又は約１ヵ月後に比較される、実施形態２９に記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３１：治療前後の補体因子Ｂｂのレベルが、約０．８〜１．４μｇ／ｍＬである、実施形態２９又は３０に記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３２：治療後の補体因子Ｂｂのレベルが、治療前のレベルの約３０％、約２０％、又は約１０％以内である、実施形態２９〜３１のいずれか１つに記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３３：補体因子Ｃ３ａのレベルが有意に変化しない、実施形態２４〜３２のいずれか１つに記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３４：補体因子Ｃ３ａのレベルが、治療直前及び治療開始から約１〜約６時間後に比較される、実施形態３３に記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３５：補体因子Ｃ３ａのレベルが、治療の直前及び治療の少なくとも１週間又は約１ヵ月後に比較される、実施形態３３に記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３６：治療前後の補体因子Ｃ３ａのレベルが、約２５〜１００ｎｇ／ｍＬである、実施形態３３〜３５のいずれか１つに記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３７：治療後の補体因子Ｃ３ａのレベルが、治療前のレベルの約３０％、約２０％、又は約１０％以内である、実施形態３３〜３６のいずれか１つに記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３８：補体因子Ｃ５ａのレベルが有意に変化しない、実施形態２４〜３７のいずれか１つに記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３９：補体因子Ｃ５ａのレベルが、治療直前及び治療の少なくとも１週間又は約１ヵ月後に比較される、実施形態３８に記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４０：治療前後の補体因子Ｃ５ａのレベルが、約４〜１０ｎｇ／ｍＬである、実施形態３８又は３９に記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４１：治療後の補体因子Ｃ５ａのレベルが、治療前のレベルの約３０％、約２０％、又は約１０％以内である、実施形態３８〜４０のいずれか１つに記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４２：それを必要とするヒトにおけるＡＮＣＡ関連血管炎が、抗ＭＰＯ ＡＮＣＡ関連血管炎である、実施形態２４〜４１のいずれか１つに記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４３：それを必要とするヒトにおけるＡＮＣＡ関連血管炎が、抗ＰＲ３ ＡＮＣＡ関連血管炎である、実施形態２４〜４１のいずれか１つに記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４４：コルチコステロイドがさらに投与される、実施形態２４〜４３のいずれか１つに記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４５：コルチコステロイドがプレドニゾンである、実施形態４４に記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４６：ＣＤ２０阻害剤がさらに投与される、実施形態２４〜４５のいずれか１つに記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４７：ＣＤ２０阻害剤がリツキシマブである、実施形態４６に記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４８：シクロホスファミドがさらに投与される、実施形態２４〜４７のいずれか１つに記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４９：それを必要とするヒトにおいてＣ５ａＲの阻害に使用するためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩であって、血漿補体因子Ｂｂ、Ｃ３ａ、又はＣ５ａのレベルが、Ｃ５ａＲの阻害によりヒトにおいて有意に変化しない、アバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５０：アバコパン又はその薬学的に許容される塩が経口投与される、実施形態４９に記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５１：約３０ｍｇのアバコパンが投与される、実施形態４９又は５０に記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５２：アバコパンが１日２回投与される、実施形態４９〜５１のいずれか１つに記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５３：アバコパンが少なくとも１２週間投与される、実施形態４９〜５２のいずれか１つに記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５４：投与後の補体因子のレベルが、投与前のレベルの約３０％、約２０％、又は約１０％以内である、実施形態４９〜５３のいずれか１つに記載の使用のためのアバコパン又はその薬学的に許容される塩。
Ｖ．実施例
実施例：ＡＮＣＡ関連血管炎（ＡＡＶ）における血漿補体レベルに対する選択的Ｃ５ａＲアンタゴニストアバコパンの効果
方法
ＣＬＥＡＲ試験（Ｊａｙｎｅ ＤＲＷら、ＪＡＳＮ ２０１７；２８：２７５６）は、ＡＡＶ患者６７人における３つのレジメンを比較した：（１）全量プレドニゾン（６０ｍｇ／日、漸減）；（２）アバコパン３０ｍｇ／１日２回＋低用量プレドニゾン（２０ｍｇ、漸減）；（３）アバコパン３０ｍｇ／１日２回＋プレドニゾンなし。また、全てにシクロホスファミド又はリツキシマブのいずれかを投与した。１２週間の治療期間と１２週間の追跡期間を設けた。
ＣＬＥＡＲ試験に参加したＡＡＶ患者から、ベースライン時、治療中の６時間、８日目、２９日目、８５日目に血漿試料を採取した。年齢、性別、民族的背景をマッチさせた２０人の健康対照から血漿試料をＵＮＣ腎臓センターで採取した。
採取直後にＥＤＴＡ全血を氷上に置き、血漿調製のために４℃で遠心分離した。血漿試料は、ＥＬＩＳＡ法により補体Ｂｂ、Ｃ５ａ、Ｃ５ａ、ｓＣ３ｂ−９及びプロパージンを一度の解凍で分析するまで、−８０℃の冷凍庫で保管した。
対数変換データを用いて、群内比較に対応のあるｔ検定を用い、群間比較に対応のないｔ検定を用いた。Ｐ値は多重比較のために補正した。
結果
治療前に、Ｃ３ａ、ｓＣ５ｂ−９及びプロパージンのレベルは、マッチした健常対照と比較して、ＡＡＶ患者で有意に上昇した（幾何平均［９５％］、Ｃ３ａ、６７．２［５７．５−７８．７］対２３．２［１６．９−３１．９］ｎｇ／ｍＬ、ｐ＜０．００１；Ｃ５ａ、７．５５［６．５０−８．７８］対５．１９［３．８７−６．９５］ｎｇ／ｍＬ、ｐ＜０．０５；ｓＣ５ｂ−９、２４１（２２２−２６２）対１５５（１３６−１７８）ｎｇ／ｍＬ、ｐ＜０．００１；プロパージン、１８．４［１６．９−２０．０］対１３．１［１１．４−１５．６］μｇ／ｍＬ、ｐ＜０．００１）（図４）。プレドニゾンの全量投与を受けた対象では、Ｂｂ、Ｃ３ａ、及びＣ５ａのレベルは、８日目と２９日目に有意に低下し、８５日目に再び上昇し、漸減と一致した（図５Ａ、図６Ａ、７Ａ）。対照的に、アバコパンの投与は、循環補体レベルに影響を及ぼさなかった（図５Ｂ−Ｃ、図６Ｃ、図７Ｂ−Ｃ）。いずれの投与群においても、平均血漿ｓＣ５ｂ−９値又はプロパージン値にベースラインからの変化は認められなかった（図８Ａ−Ｃ及び図９Ａ−Ｃ）。結果の要約を表１に示す。
Figure 2021527062
全体として、ＡＡＶ患者は、治療前に健常対照者と比較した場合、補体活性化産物の循環レベルが高かった。アバコパンは、１２週間の治療期間中に補体活性化産物レベルに影響を及ぼすことなく、ＡＡＶにおいて臨床的有益性を達成した。プレドニゾンは、上流の補体活性化の一過性の減少と関連した。
結論
アバコパンは、補体系への明らかな影響なしにＡＡＶの急速な改善と関連した。特に、Ｃ５ｂ−９（膜侵襲複合体）の集合、及び宿主防御（例えば、細菌感染）及び組織修復に重要な補体系の上流活性は、アバコパンの投与によって変化しなかった。対照的に、グルココルチコイドは、上流の補体活性化産物の循環レベルの用量依存的減少と関連した。
前述の発明は、理解を明確にする目的で、例示及び例示として、ある程度詳細に説明されてきたが、当業者は、特定の変更及び修正が、添付の特許請求の範囲の範囲内で実施され得ることを理解するであろう。さらに、本明細書に提供される各参照は、各参照が参照により個々に援用された場合と同じ程度に、その全体が参照により本明細書に援用される。本願と本願明細書に記載する引例との間に相反がある場合は、本願が優先するものとする。
Figure 2021527062
Figure 2021527062
Figure 2021527062
Figure 2021527062
Figure 2021527062

Claims (33)

  1. 治療的に有効な量のアバコパン：
    Figure 2021527062
     又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるＡＮＣＡ関連血管炎を治療する方法であって、それにより、血漿補体因子Ｂｂ、Ｃ３ａ、又はＣ５ａのレベルが治療によりヒトにおいて有意に変化しない方法。
  2. アバコパン又はその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、請求項１に記載の方法。
  3. アバコパンを投与することを含む、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 約３０ｍｇのアバコパンを投与することを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. アバコパンを１日２回投与することを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 少なくとも１２週間、アバコパンを投与することを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 補体因子Ｂｂのレベルが有意に変化しない、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 補体因子Ｂｂのレベルが、治療直前及び治療の少なくとも１週間又は約１ヵ月後に比較される、請求項７に記載の方法。
  9. 治療前後の補体因子Ｂｂのレベルが、約０．８〜１．４μｇ／ｍＬである、請求項７又は８に記載の方法。
  10. 治療後の補体因子Ｂｂのレベルが、治療前のレベルの約３０％、約２０％、又は約１０％以内である、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 補体因子Ｃ３ａのレベルが有意に変化しない、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 補体因子Ｃ３ａのレベルが、治療直前及び治療開始から約１〜約６時間後に比較される、請求項１１に記載の方法。
  13. 補体因子Ｃ３ａのレベルが、治療直前及び治療の少なくとも１週間又は約１ヵ月後に比較される、請求項１１に記載の方法。
  14. 治療前後の補体因子Ｃ３ａのレベルが、約２５〜１００ｎｇ／ｍＬである、請求項１１〜１３のいずれか１項記載の方法。
  15. 治療後の補体因子Ｃ３ａのレベルが、治療前のレベルの約３０％、約２０％、又は約１０％以内である、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 補体因子Ｃ５ａのレベルが有意に変化しない、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 補体因子Ｃ５ａのレベルが、治療直前及び治療の少なくとも１週間又は約１ヵ月後に比較される、請求項１６に記載の方法。
  18. 治療前後の補体因子Ｃ５ａのレベルが、約４〜１０ｎｇ／ｍＬである、請求項１６又１７に記載の方法。
  19. 治療後の補体因子Ｃ５ａのレベルが、治療前のレベルの約３０％、約２０％、又は約１０％以内である、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. それを必要とするヒトにおけるＡＮＣＡ関連血管炎が、抗ＭＰＯ ＡＮＣＡ関連血管炎である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. それを必要とするヒトにおけるＡＮＣＡ関連血管炎が、抗ＰＲ３ ＡＮＣＡ関連血管炎である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
  22. コルチコステロイドを投与することをさらに含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. コルチコステロイドがプレドニゾンである、請求項２２に記載の方法。
  24. ＣＤ２０阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. ＣＤ２０阻害剤がリツキシマブである、請求項２４に記載の方法。
  26. シクロホスファミドを投与することをさらに含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  27. 治療的に有効な量のアバコパン：
    Figure 2021527062
     又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるＣ５ａＲを阻害する方法であって、それにより、血漿補体因子Ｂｂ、Ｃ３ａ、又はＣ５ａのレベルがＣ５ａＲ阻害によりヒトにおいて有意に変化しない方法。
  28. アバコパン又はその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、請求項２７に記載の方法。
  29. アバコパンを投与することを含む、請求項２７又は２８に記載の方法。
  30. 約３０ｍｇのアバコパンを投与することを含む、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. アバコパンを１日２回投与することを含む、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 少なくとも１２週間、アバコパンを投与することを含む、請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. 投与後の補体因子のレベルが、投与前のレベルの約３０％、約２０％、又は約１０％以内である、請求項２７〜３２のいずれか１項に記載の方法。
JP2020567973A 2018-06-07 2019-06-06 ＡＮＣＡ関連血管炎に対するｃ５ａアンタゴニストの投薬及び効果 Pending JP2021527062A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862682013P 2018-06-07 2018-06-07
US62/682,013 2018-06-07
PCT/US2019/035758 WO2019236820A1 (en) 2018-06-07 2019-06-06 Dosing and effect of c5a antagonist with anca-associated vasculitis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2021527062A true JP2021527062A (ja) 2021-10-11
JPWO2019236820A5 JPWO2019236820A5 (ja) 2022-06-13

Family

ID=68764799

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020567973A Pending JP2021527062A (ja) 2018-06-07 2019-06-06 ＡＮＣＡ関連血管炎に対するｃ５ａアンタゴニストの投薬及び効果

Country Status (14)

Country Link
US (2) US11191756B2 (ja)
EP (1) EP3801519A4 (ja)
JP (1) JP2021527062A (ja)
KR (1) KR20210018906A (ja)
CN (1) CN112423752A (ja)
AU (1) AU2019282327A1 (ja)
BR (1) BR112020024842A2 (ja)
CA (1) CA3102403A1 (ja)
CL (1) CL2020003171A1 (ja)
IL (1) IL279188A (ja)
MA (1) MA52808A (ja)
MX (1) MX2020013166A (ja)
SG (1) SG11202011961YA (ja)
WO (1) WO2019236820A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020112961A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Chemocentryx, Inc. Capsule formulations
JP2023501789A (ja) 2019-11-08 2023-01-19 ケモセントリックス，インコーポレイティド 補体成分Ｃ５ａ受容体の非晶質形態
CA3235574A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Chemocentryx, Inc. Salt forms of a complement component c5a receptor

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011515073A (ja) * 2008-02-20 2011-05-19 ジーツー インフラメイション プロプライエタリー リミテッド ヒト化抗Ｃ５ａＲ抗体
JP2012513402A (ja) * 2008-12-22 2012-06-14 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｃ５ａＲアンタゴニスト

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1739078A1 (de) * 2005-05-30 2007-01-03 Jerini AG C5a-Rezeptor-Antagonisten
JP2010513530A (ja) 2006-12-22 2010-04-30 エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｃ３ａ受容体の調節剤およびその使用方法
US20110275639A1 (en) 2008-12-22 2011-11-10 Chemocentryx, Inc. C5aR ANTAGONISTS
PL2585064T3 (pl) 2010-06-24 2017-09-29 Chemocentryx, Inc. Antagoniści C5AR
CN113121415A (zh) 2014-09-29 2021-07-16 凯莫森特里克斯股份有限公司 制备C5aR拮抗剂的方法和中间体
ES2781980T3 (es) 2015-04-17 2020-09-09 Euroimmun Medizinische Labordiagnostika Ag Procedimiento y ensayo de diagnóstico de la glomerulonefritis de progresión rápida en un sujeto
MX2018011831A (es) 2016-04-04 2019-02-13 Chemocentryx Inc Antagonistas solubles de receptor de c5aa(c5ar).
WO2019089534A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Chemocentryx, Inc. C5aR INHIBITOR REDUCTION OF URINARY sCD163

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011515073A (ja) * 2008-02-20 2011-05-19 ジーツー インフラメイション プロプライエタリー リミテッド ヒト化抗Ｃ５ａＲ抗体
JP2012513402A (ja) * 2008-12-22 2012-06-14 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｃ５ａＲアンタゴニスト

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANN THORAC SURG, vol. 83, JPN6023020500, 2007, pages 146 - 152, ISSN: 0005064189 *
BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 168, JPN6023020499, 2013, pages 488 - 501, ISSN: 0005064188 *
INFLAMMATION AND REGENERATION, vol. 36, JPN6023020498, 2016, pages 1 - 5, ISSN: 0005064187 *
J AM SOC NEPHROL, vol. 28, JPN6023020496, 2017, pages 2756 - 2767, ISSN: 0005064185 *
J CLIN INVEST, vol. 124(1), JPN6023020495, 2014, pages 145 - 155, ISSN: 0005064190 *
RHEUMATOL INT, vol. 37, JPN6023020497, 2017, pages 1779 - 1788, ISSN: 0005064186 *

Also Published As

Publication number Publication date
MA52808A (fr) 2021-04-14
US11191756B2 (en) 2021-12-07
KR20210018906A (ko) 2021-02-18
SG11202011961YA (en) 2020-12-30
US20190374524A1 (en) 2019-12-12
US20220296576A1 (en) 2022-09-22
BR112020024842A2 (pt) 2021-03-02
CA3102403A1 (en) 2019-12-12
AU2019282327A1 (en) 2021-01-07
WO2019236820A1 (en) 2019-12-12
EP3801519A1 (en) 2021-04-14
IL279188A (en) 2021-01-31
CL2020003171A1 (es) 2021-06-04
MX2020013166A (es) 2021-03-29
CN112423752A (zh) 2021-02-26
EP3801519A4 (en) 2022-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2211896B1 (en) Compositions for the treatment of gastrointestinal inflammation
JP2021527062A (ja) ＡＮＣＡ関連血管炎に対するｃ５ａアンタゴニストの投薬及び効果
TWI764996B (zh) 含西里帕格之醫藥組成物
JP6203734B2 (ja) 変形性関節疾患の治療
EP3154595A1 (en) Treating myelomas
JPH05507903A (ja) シクロスポリンの局所用処方
JP6605047B2 (ja) 疼痛治療のためのセレコキシブの経口用組成物
JP2020189870A (ja) 関節を治療するための組成物及びキット
CA3113376A1 (en) Compositions for reducing serum uric acid
MXPA04011794A (es) Composiciones para uso terapeutico que comprenden una vitamina, una sal de metal e insulina o una hormona de crecimiento.
CN111671725B (zh) 用于保护缺血心肌的注射剂及其制备方法
EP2808025B1 (en) Pharmaceutical composition and quasi-drug cosmetic using same
JP6051315B2 (ja) 乾癬を処置するためのピドチモドの使用
RU2322238C2 (ru) Лечение ревматоидного артрита
Li et al. Injectable, Drug-Eluting Nanocrystals Prevent Fibrosis and Stricture Formation In Vivo
WO2018226939A1 (en) Compositions and methods of treating and/or preventing cancer
US20230014055A1 (en) Treatment of Immune-Related Disorders, Kidney Disorders, Liver Disorders, Hemolytic Disorders, and Oxidative Stress-Associated Disorders Using NRH, NARH and Reduced Derivatives Thereof
WO2020116570A1 (ja) 皮膚外用剤
WO2022003443A1 (ko) 양이온성 리포좀을 포함하는 사포닌의 용혈 억제용 조성물
CN111511359A (zh) 非甾体选择性糖皮质激素受体激动调节剂(segram)及其用途
US20220265574A1 (en) Methods of using cannabidiol and a steroid
TWI382839B (zh) 控制釋放之皮質類固醇組成物及其用於耳部失調治療的方法
US20130123365A1 (en) Use of fts and analogs to treat non-autoimmune-allergic and non-allergic inflammatory conditions
WO2017153935A1 (en) Composition for treating and preventing rheumatoid arthritis

Legal Events

Date Code Title Description
A529 Written submission of copy of amendment under article 34 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A529

Effective date: 20210125

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220603

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220603

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20230518

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230523

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20230818

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20231124

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20240130