JP2021525285A - 2,3,5−置換されたチオフェン化合物の放射線治療増進用途 - Google Patents
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- A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device
Abstract
Description
asia mutated in colorectal carcinoma cells in response to replication−dependent DNA double strand breaks.J Biol Chem.2006;281:30814−30823.)、CHK2タンパク質は細胞死滅(apoptosis)および細胞周期チェックポイント活性化の2つの作用をすることが知られている(Antoni L,Sodha N,Collins I,Garrett MD.CHK2 kinase:cancer susceptibility and cancer therapy―two sides of the same coin? Nat rev Cancer.2007;7:925−936.およびMcGowan CH.CHK2:a tumor suppressor or not? Cell Cycle.2002;1:401−403.)。CHK2タンパク質はDSB過程で細胞周期の遮断(arrest)における重要な役割を果たしており(Bartek J,Lukas J.CHK1 and CHK2 kinases in checkpoint control and cancer.Cancer Cell.2003;3:421−429.;Pommier Y,Weinstein JN,Aladjem MI,Kohn KW.CHK2 molecular interaction map and rationale for CHK2 inhibitors.Clin Cancer Res.2006;12:2657−2661.)、他のCHK1タンパク質はATRタンパク質による活性化によって単鎖DNA(single−stranded DNA:ssDNA)復旧過程を担うことが知られている(Nam EA,Cortez D.ATR signalling:more than meeting at the fork.Biochem J.2011;436:527−536.)。そのため、放射線によってDNAの損傷復旧過程を阻害することにより、放射線に対する癌細胞の敏感性を増加させることができる。
1−1.マウスの用意
6週齢、雌、Balb/c nu/nuマウス(Orient Bio inc.)およびNOD SCIDマウス(Orient Bio inc.)を用意し、マウスの入手後、1週間順化期間を経た後、腫瘍移植を用意した。動物実験の間、ケージは週1回交換し、飲水と飼料は随時確認して常に十分に供給されるようにした。
下記表1の腫瘍細胞をDMEM(Dulbeco’s Modified Eagle Medium)またはRPMI1640を用いて、5%CO2の37℃の条件で150mmの培養皿(culture dish)(SPL)にそれぞれ培養した後、各腫瘍細胞を冷たいDPBSバッファー(Welgene)を用いて1×106cells/100μlに希釈し、移植前まで氷で冷たく保管した。
実施例1−2において、マウスに移植した各腫瘍細胞が増殖して腫瘍が目に見え始めると、デジタルカリパス(digital caliper)(Mitutoyo)を用いて腫瘍の最長径と最短径の長さを測定した。腫瘍の平均サイズが100〜150mm3程度に到達すると、薬物投与および放射線照射を始めるために、
2−1.動物モデルの腫瘍サイズの測定
2−1−1.薬物の用意
DMSO(Sigma)中の200mMで用意した下記化学式1で表される化合物(以下、「PHI−101」という)の塩酸塩を、DPBS中の20%(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリン((2−Hydroxypropyl)−β−Cyclodextrin)(Sigma)に希釈して用意し、対照群はDMSOを同一濃度に希釈して用意した。投与用量は、基本的に100μlで行ったが、80mg/kgの場合、100μlに希釈時にDMSOの濃度が10%以上になるため、この場合には200μlで行った。
放射線照射のためにマウスをゾレチル(zoletil)50(Virbac)およびロムプン(rompun)(Bayer)の混合液を使用マニュアルに従って、マウス1匹あたり100μlの用量で腹腔内注射して麻酔した。麻酔されたマウスは腫瘍部位のみ照射可能に放射線照射用板にテープで固定し放射線を照射した。
腫瘍サイズは2〜4日間隔で測定し、下記の式を用いて計算した。
V=1/2(L×W2)
V=体積(mm3)
L=長さ[mm]、最長径
W=幅[mm]、最短径
2−2−1.HCT116細胞株の腫瘍サイズ減少効果の確認
PHI−101化合物が大膓癌に対して放射線治療敏感剤として作用できるかを確認した。
PHI−101化合物が乳癌に対して放射線治療敏感剤として作用できるかを確認した。
PHI−101化合物が頭頸部癌に対して放射線治療敏感剤として作用できるかを確認した。
コロニー形成能分析(clonogenic assay)を用いてPHI−101化合物が乳癌に対して放射線治療敏感剤として作用できるかを確認した。
Claims (7)
- 前記癌は、大膓癌、頭頸部癌または乳癌である、請求項1に記載の癌に対する放射線治療増進用組成物。
- 前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である、請求項1に記載の癌に対する放射線治療増進用組成物。
- 前記組成物は、放射線照射前、放射線照射後または放射線照射と同時に投与されるものである、請求項1に記載の癌に対する放射線治療増進用組成物。
- 請求項1に記載の放射線治療増進用組成物を対象体に投与するステップと、
対象体に放射線を照射するステップとを含む放射線抗癌治療方法。 - 前記投与するステップは、放射線照射前、放射線照射後または放射線照射と同時に行われるものである、請求項5に記載の放射線抗癌治療方法。
- 請求項1に記載の放射線治療増進用組成物を対象体に投与するステップを含む放射線治療効果の増進方法。
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