JP2021524493A - 線維性疾患を予防または処置するためのPPARアゴニストおよびp38キナーゼ阻害剤の組合せ物 - Google Patents
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Abstract
Description
(a) PPARアゴニスト
(b) p38キナーゼ阻害剤、および任意選択で
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む、組合せ医薬を提供する。
以下:
(a) PPARアゴニスト
(b) p38キナーゼ阻害剤、および任意選択で
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬と、
キットを使用するための指示書と
を含む、キットを提供する。
(a) PPARアゴニスト
(b) p38キナーゼ阻害剤、および任意選択で
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬を提供する。
用語「PPARアゴニスト」とは、本明細書で使用する場合、PPARガンマ受容体、PPARアルファ受容体、PPARデルタ受容体またはそれらの組合せなどのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)を活性化する薬物を指し、PPARガンマアゴニスト(例えば、ピオグリタゾン、トログリタゾンまたはロシグリタゾンなど)、PPARアルファアゴニスト(例えば、ベザフィブレート、フェノフィブレート(フェノフィブル酸)、クロフィブレートまたはゲムフィブロジルなどのフィブレートなど)、PPARデュアルアゴニスト(PPARアルファ/ガンマまたはPPARアルファ/デルタアゴニスト)(例えば、アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、ラガグリタザル、サログリタザル、GFT505またはナベグリタザルなど)、PPARデルタアゴニスト(例えば、GW501516など)、PPARパンアゴニスト(PPARアルファ/デルタ/ガンマアゴニスト)または選択的PPARモジュレーター(例えば、INT131など)、および薬学的に許容されるこれらの化合物の塩を含む。通常、PPARガンマアゴニスト、PPARモジュレーター、PPARアルファアゴニストおよび/またはPPARアルファ/ガンマデュアルアゴニストが、本発明の組合せ医薬に使用され、特にPPARガンマアゴニスト、PPARアルファアゴニストおよび/またはPPARアルファ/ガンマデュアルアゴニスト、より詳細には、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、フェノフィブレート、ベザフィブレートおよび薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択されるPPARガンマアゴニストおよび/またはPPARアルファアゴニスト、さらにより詳細には、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンおよび薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択されるPPARガンマアゴニスト、好ましくはピオグリタゾンまたは薬学的に許容されるその塩が、本発明の組合せ医薬に使用される。本発明の組合せ医薬に使用されるPPARアルファアゴニストは、ベザフィブレート、フェノフィブレート(フェノフィブル酸)、クロフィブレート、ゲムフィブロジルおよび薬学的に許容されるそれらの塩、好ましくはベザフィブレート、フェノフィブレート(フェノフィブル酸)または薬学的に許容されるそれらの塩、より好ましくはベザフィブレートまたは薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。本発明の組合せ医薬に使用されるPPARアルファ/ガンマデュアルアゴニストは、アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、ラガグリタザル、サログリタザル、GFT505、ナベグリタザルおよび薬学的に許容されるそれらの塩、好ましくはムラグリタザル、テサグリタザルまたは薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。好ましくはPPARガンマアゴニストおよび/またはPPARアルファアゴニストが、本発明の組合せ医薬に使用され、より好ましくは、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、フェノフィブレート、ベザフィブレート、INT131および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択されるPPARガンマアゴニストまたはモジュレーターおよび/またはPPARアルファアゴニスト、さらにより好ましくはピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンおよび薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択されるPPARガンマアゴニストが使用される。さらにより好ましくは、ピオグリタゾンまたは薬学的に許容されるその塩、特にピオグリタゾン塩酸塩が、本発明の組合せ医薬に使用される。
によって表される。
によって表される。
によって表される。
によって表される。
によって表される。
によって表される。
によって表される。
によって表される。
によって表される。
によって表される。
によって表される。
によって表される。
によって表される。
によって表される。
本明細書においてどちらも互換的に使用されている用語「p38キナーゼ阻害剤」または「p38阻害剤」とは、p38−アルファ(MAPK14)、p38−ベータ(MAPK11)、p38−ガンマ(MAPK12/ERK6)および/またはp38−デルタ(MAPK13/SAPK4)などのp38分裂促進因子活性化タンパク質(MAP)キナーゼを阻害する薬物を指す。p38阻害剤の例には、本明細書で定義されている、式IおよびIIの化合物、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。p38阻害剤のさらなる例には、パマピモド、アクマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、セマピモド、AZD7624、ARRY−371797、LY2228820、R9111、PH−797804、BIRB796、VX−702、VX−745、SB239063、SB202190、SCIO469、BMS582949、および薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
(a) PPARアゴニスト
(b) p38キナーゼ阻害剤、および任意選択で
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含み、
前記p38阻害剤は、p38−アルファ、p38−ベータ、p38−ガンマもしくはp38−デルタ、またはそれらの組合せを阻害する、好ましくはp38−アルファおよび/またはp38−ベータを阻害する、より好ましくはp38−アルファを阻害する。
[式中、
Zは、NまたはCHであり、
Wは、NR2であり、
Xlは、O、NR4(式中、R4は、水素またはアルキルである)、SまたはCR5R6(式中、R5およびR6は、独立して水素またはアルキルである)またはC=Oであり、
X2は、OまたはNR7であり、
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、
R2は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル、または−R21−R22(式中、R21は、アルキレンまたは−C(=O)−であり、R22は、アルキルまたはアルコキシである)であり、
R1は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、R12−SO2−ヘテロシクロアミノ(式中、R12は、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、−Y1−C(O)−Y2−R11(式中、Y1およびY2は、独立して、存在しないまたはアルキレン基のどちらかであり、R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである)、(ヘテロシクリル)(シクロアルキル)アルキルまたは(ヘテロシクリル)(ヘテロアリール)アルキルであり、
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−C(O)−R31(式中、R31は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである)、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはNR32−Y3−R33(式中、Y3は、−C(O)、−C(O)O−、−C(O)NR34、S(O)2またはS(O)2NR35であり、R32、R34およびR35は、独立して、水素またはアルキルであり、R33は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルである)またはアシルであり、
R7は、水素またはアルキルであり、
R8およびR9は、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−C(O)−R8l(式中、R81は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アリールアミノまたはアリール(アルキル)アミノである)であるか、またはR8とR9は一緒になって、=CR82R83(式中、R82およびR83は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたは置換されていてもよいフェニルである)を形成する]
の化合物または薬学的に許容されるその塩、および任意選択で1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体である。
[式中、
Zは、NまたはCHであり、
Wは、NR2であり、
Xlは、O、NR4(式中、R4は、水素またはアルキルである)、SまたはCR5R6(式中、R5およびR6は、独立して水素またはアルキルである)またはC=Oであり、
X2は、OまたはNR7であり、
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、
R2は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル、または−R21−R22(式中、R21は、アルキレンまたは−C(=O)−であり、R22は、アルキルまたはアルコキシである)であり、
R1は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、R12−SO2−ヘテロシクロアミノ(式中、R12は、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、−Y1−C(O)−Y2−R11(式中、Y1およびY2は、独立して、存在しないまたはアルキレン基のどちらかであり、R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである)、(ヘテロシクリル)(シクロアルキル)アルキルまたは(ヘテロシクリル)(ヘテロアリール)アルキルであり、
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−C(O)−R31(式中、R31は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである)、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはNR32−Y3−R33(式中、Y3は、−C(O)、−C(O)O−、−C(O)NR34、S(O)2またはS(O)2NR35であり、R32、R34およびR35は、独立して、水素またはアルキルであり、R33は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルである)またはアシルであり、
R7は、水素またはアルキルである]
の化合物または薬学的に許容されるその塩および任意選択で、1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体である。
R1が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは(ヘテロシクリル)(シクロアルキル)アルキルであり、
R3が、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−C(O)−R31(式中、R31は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである)またはアシルであり、
Wが、NR2であり、R2は、水素、アルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルであり、
Ar1が、アリールであり、
Zが、Nである、
式Iの化合物である。
[式中、Ar1、W、X1、Z、R1、R8およびR9は、上の実施形態のいずれかにおいて定義されている通りである]
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
「アシル」は、−C(O)Rラジカルを意味し、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキルは、本明細書で定義されている通りである。代表例には、以下に限定されないが、ホルミル、アセチル、シルコヘキシルカルボニル(cylcohexylcarbonyl)、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが含まれる。
を有するパマピモド、または薬学的に許容されるその塩である。
を有するロスマピモド、または薬学的に許容されるその塩である。
を有するLY2228820、または薬学的に許容されるその塩である。
を有するBMS582949、または薬学的に許容されるその塩である。
によって表される。
によって表される。
によって表される。
によって表される。
によって表される。
によって表される。
によって表される。
によって表される。
によって表される。
によって表される。
によって表される。
によって表される。
によって表される。
上で概説した通り、第1の態様では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下:
(a) PPARアゴニスト
(b) p38キナーゼ阻害剤、および任意選択で
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む、組合せ医薬を提供する。
用語「処置」/「処置すること」は、本明細書で使用する場合、(1)状況、障害または状態に罹患している恐れがある、あるいはこれらにかかりやすい恐れがあるが、この状況、障害もしくは状態をまだ経験していないか、あるいはこれらの臨床症状または亜臨床症状を示していない動物、特に哺乳動物、とりわけヒトにおいて発症した状況、障害または状態の臨床症状の出現を遅延させること;(2)状況、障害または状態を阻害すること(例えば、維持処置の場合、疾患の進行またはその再発、少なくとも1つの臨床症状またはその亜臨床症状の進行またはその再発を抑止する、低減するまたは遅延させること);および/または(3)状態を緩和すること(すなわち、状況、障害もしくは状態、またはその臨床症状もしくは亜臨床症状の少なくとも1つの後退を引き起こすこと)を含む。処置される患者への利益は、統計学的に有意であるか、または患者もしくは医師に少なくとも認知されるかのどちらか一方である。しかし、医薬が、疾患を処置するため患者に投与される場合、転帰は、必ずしも、有効な処置ではないことがあることが認識されよう。
例示的処置レジメは、1日1回、1日2回または1日おきに1日3回、好ましくは1日1回および/または1日2回の投与を必要とする。本発明の組合せ物は、複数の機会で通常、投与される。単回投与間の間隔は、例えば、1日、毎日または1日おき未満とすることができる。本発明の組合せ物は、連続的な非中断的処置として投与されてもよい。本発明の組合せ物はまた、対象が休薬期間または非処置期間により中断期間を設けた処置サイクルを受けるレジメで投与されてもよい。したがって、本発明の組合せ物は、1週間またはその一部、2週間、3週間、4週間、5週間または6週間の連続期間で、上記の選択した間隔に従い投与され、次に、1週間またはその一部、2週間、3週間、4週間、5週間または6週間、停止されてもよい。処置(treament)間隔および非処置間隔の組合せをサイクルと呼ぶ。このサイクルは、1回または複数回、繰り返してもよい。処置を1回または複数回、繰り返す、2回以上の異なるサイクルを組み合わせて使用してもよい。間隔はまた、不規則とすることができ、症状の出現または寛解によって示される患者の状態の悪化もしくは改善、または疾患の出現もしくは寛解の客観的な証拠によってのどちらかで指針が示され得る。このような場合、治療が開始されて、必要に応じて中断され、症状または客観的な尺度が疾患の再来を示す場合だけ再開されてもよい。好ましい実施形態では、本発明による組合せ医薬は、1日1回、投与される。
一態様では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するためのキットであって、本明細書において開示されている組合せ医薬と、キットを使用するための指示書とを含む、キットも提供する。前記組合せ医薬により構成される好ましいPPARアゴニストおよび好ましいp38キナーゼ阻害剤は、上記の通りである。
一態様では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、本明細書に記載されている組合せ医薬であって、以下:
(a) PPARアゴニスト
(b) p38キナーゼ阻害剤、および任意選択で
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む、組合せ医薬を提供する。
(a) PPARアゴニスト
(b) p38キナーゼ阻害剤、および任意選択で
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬であって、
前記p38キナーゼ阻害剤が、p38−アルファ、p38−ベータ、p38−ガンマもしくはp38−デルタ、またはそれらの組合せを好ましくは阻害する、より好ましくは、p38−アルファおよび/またはp38−ベータを阻害する、組合せ医薬を提供する。
(a) PPARアゴニスト
(b) p38キナーゼ阻害剤、および任意選択で
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬であって、
前記p38キナーゼ阻害剤が、パマピモド、アクマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、セマピモド、AZD7624、ARRY−371797、LY2228820、R9111、PH−797804、BIRB796、VX−702、VX−745、SB239063、SB202190、SCIO469およびBMS582949、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、組合せ医薬を提供する。
(a) PPARアゴニスト
(b) 本明細書で定義されている式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩であるp38キナーゼ阻害剤、および任意選択で、
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む本発明による組合せ医薬を提供する。
(a) PPARアゴニスト
(b) 本明細書で定義されている式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩であるp38キナーゼ阻害剤、および任意選択で、
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬を提供する。
(a) PPARアゴニスト
(b) パマピモド、または薬学的に許容されるその塩であるp38キナーゼ阻害剤、および任意選択で、
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬を提供する。
(a) PPARアゴニスト
(b) 本明細書で定義されている式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩であるp38キナーゼ阻害剤、および任意選択で、
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬であって、
PPARガンマアゴニストが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、組合せ医薬を提供する。
(d) PPARアゴニスト
(e) パマピモド、または薬学的に許容されるその塩であるp38キナーゼ阻害剤、および任意選択で、
(f) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬であって、
PPARガンマアゴニストが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、組合せ医薬を提供する。
(a) PPARガンマアゴニスト
(b) 本明細書で定義されている式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩であるp38キナーゼ阻害剤、および任意選択で、
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬を提供する。
(a) PPARガンマアゴニスト
(b) 本明細書で定義されている式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩であるp38キナーゼ阻害剤、および任意選択で、
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬を提供する。
(a) PPARガンマアゴニスト
(b) 本明細書で定義されている式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩であるp38キナーゼ阻害剤、および任意選択で、
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬であって、
前記PPARガンマアゴニストが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンおよびINT131、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、好ましくはピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択され、
前記式Iの化合物におけるX1およびX2が、それぞれOであり、
前記式Iの化合物におけるZがNであり、
前記式Iの化合物におけるWがNHであり、
前記式Iの化合物におけるAr1がアリールであり、
前記式Iの化合物におけるR1がヘテロアルキルであり、
前記式Iの化合物におけるR3がアルキルである、
組合せ医薬を提供する。
(a) PPARガンマアゴニスト
(b) パマピモド、R9111、セマピモド、または薬学的に許容されるそれらの塩、好ましくはパマピモドまたは薬学的に許容されるその塩であるp38キナーゼ阻害剤、および任意選択で、
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬であって、
前記PPARガンマアゴニストが、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ベザフィブレートおよび薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、
組合せ医薬を提供する。
(a) PPARガンマアゴニスト
(b) パマピモド、ロスマピモド、ディルマピモドもしくはR9111、または薬学的に許容されるそれらの塩、好ましくはパマピモドもしくはディルマピモドまたは薬学的に許容されるそれらの塩、より好ましくはパマピモドまたは薬学的に許容されるその塩であるp38キナーゼ阻害剤、および任意選択で、
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬を提供する。
(d) PPARガンマアゴニスト
(e) パマピモド、ロスマピモド、ディルマピモドもしくはR9111、または薬学的に許容されるそれらの塩、好ましくはパマピモドもしくはディルマピモドまたは薬学的に許容されるそれらの塩、より好ましくはパマピモドまたは薬学的に許容されるその塩であるp38キナーゼ阻害剤、および任意選択で、
(f) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬であって、
前記PPARガンマアゴニストが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、
組合せ医薬を提供する。
(a) PPARアゴニスト
(b) p38キナーゼ阻害剤、および任意選択で
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬であって、
前記PPARアゴニストが、PPARアルファ、PPARガンマもしくはPPARデルタ、またはそれらの組合せを活性化する、
組合せ医薬を提供する。
(a) PPARアゴニスト
(b) p38キナーゼ阻害剤、および任意選択で
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬であって、
前記PPARアゴニストが、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ベザフィブレート、フェノフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、ラガグリタザル、サログリタザル、GFT505、ナベグリタザル、GW501516およびINT131、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、
組合せ医薬を提供する。
(a) PPARアゴニスト
(b) p38キナーゼ阻害剤、および任意選択で
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬であって、
前記PPARアゴニストが、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ベザフィブレート、および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、
組合せ医薬を提供する。
(a) PPARアゴニスト
(b) p38キナーゼ阻害剤、および任意選択で
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬であって、
前記PPARアゴニストが、ピオグリタゾンまたは薬学的に許容されるその塩である、
組合せ医薬を提供する。
(a) PPARアゴニスト
(b) p38キナーゼ阻害剤、および任意選択で
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬であって、
前記PPARアゴニストが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、
組合せ医薬を提供する。
(a) ピオグリタゾンまたは薬学的に許容されるその塩である、PPARアゴニスト、
(b) p38キナーゼ阻害剤、および任意選択で
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬を提供する。
(a) ピオグリタゾン塩酸塩である、PPARアゴニスト、
(b) p38キナーゼ阻害剤、および任意選択で
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬を提供する。
(a) ピオグリタゾンまたは薬学的に許容されるその塩、好ましくはピオグリタゾン塩酸塩である、PPARアゴニスト、
(b) パマピモド、または薬学的に許容されるその塩であるp38キナーゼ阻害剤、および任意選択で、
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬を提供する。
(a) ピオグリタゾンまたは薬学的に許容されるその塩、好ましくはピオグリタゾン塩酸塩である、PPARアゴニスト、
(b) パマピモド、または薬学的に許容されるその塩であるp38キナーゼ阻害剤、および任意選択で、
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬であって、
前記線維性疾患または障害が、特発性肺線維症(IPF)である、
組合せ医薬を提供する。
パマピモドおよびピオグリタゾンによる併用治療は、ブレオマイシンで誘導される肺線維症から防御する
1.要約
ブレオマイシンは、潜在的な治療法を研究するため、マウスにおいて肺線維症を誘導するために幅広く使用されている。承認薬であるピルフェニドンと比較した、個別におよび組み合わせて投与されたピオグリタゾンおよびパマピモドの有効性を、マウスにおいてブレオマイシンにより誘導された肺線維症の21日モデルで試験した。個別におよび組み合わせて投与された1日1回のピオグリタゾンと1日1回のパマピモドは、ビヒクル処置コントロールに比べて、正規化後の肺重量および線維症スコアを有意に低下させた。パマピモド/ピオグリタゾン群の組合せ物は、これらの疾患パラメータ(paramenter)を、単剤を服用した群よりも大きく低下させることを示した。処置群はすべて、1日2回のピルフェニドンを服用したポジティブコントロール群よりも高い有効性を示した。これらの結果は、ピオグリタゾンおよびパマピモドの組合せ物は、ブレオマイシンにより誘導される肺線維症の軽減に有効であること、および肺線維症の処置に対する候補治療レジメンとなることを示している。
2.1.研究動物
雄のC57BL/6マウス(6〜7週齢)をこの研究に使用した。動物は、研究開始の1日前に体重を測定し、60匹の動物を、異なる群に対して平均体重が類似するよう6つの群(N=10/群)に無作為化した。食物および水は、12時間の明/暗サイクルで自由摂取させた。
群2〜6における処置は、ブレオマイシン投与の1日前に開始し、21日目の研究の終了まで継続した。−1日目に、動物に、ビヒクルコントロール(0.5%メチルセルロース;群1および群2)、25mg/kg/用量のピオグリタゾン(群3)、100mg/kg/用量のパマピモド(群4)、25mg/kg/用量のピオグリタゾンと100mg/kg/用量のパマピモド(群5)、100mg/kg/用量のピルフェニドン(群6)を強制経口投与により投与し、21日間、継続した。ピオグリタゾンおよびパマピモドは、1日1回(QD)投与し、ピルフェニドンは、1日2回(BID)投与した。0日目に、群2〜6のマウスすべてがブレオマイシンの単回注入を受けて、肺線維症を誘発した。群1の動物(−1〜21日目までビヒクルを投与)には、ブレオマイシンを注入しなかったが、代わりに、単回用量の食塩水を投与し、シャムネガティブコントロールマウスとみなした。最終薬物処置は、21日目の研究終了の2〜4時間前に行った。
ビヒクル(0.5%メチルセルロース)および化合物を毎週、調製し、暗所中、室温で保管した。1日目に開始して21日目の研究終了まで、強制経口投与により200μlの容量のビヒクルもしくは試験化合物をQDで、または強制経口投与により100μlのピルフェニドンをBIDで、すべてのマウスに投与した。ピルフェニドンと試験化合物の両方の投与を受けた群に関しては、ピルフェニドンは、100μlをBIDで投与し、試験化合物は、全量100μlをQDで送達した。
この研究は最終化合物またはビヒクルコントロール処置の約2〜4時間後に、すべての群に対して21日目に終了した。マウスはすべて、イソフルラン吸入麻酔により麻酔にかけて、頸椎脱臼により屠殺した。
肺試料を処理し、各マウスに由来するすべての小葉を1つのパラフィンブロック中に埋包した。4つの主な小葉からの冠状切片をマッソントリクローム染色で染色した。各動物については、連続する肺領域を、20Xの対物レンズおよび10Xの接眼レンズ(200X)を使用するラスタパターンで試験した。各領域に対して、修正後Ashcroftスコア(Hubnerら、2008年)を記録した。線維指数は、修正後のAshcroft領域スコアの合計を試験した領域数により除算したものとして算出した。組織病理学の顕微鏡評価の結果をExcel2016のスプレッドシートに直接、入力した。
3.1.絶対肺重量および正規化後の肺重量
図1によって示されている通り、ブレオマイシンの点滴により、ブレオマイシンを点滴しないシャムコントロールと比べると、正規化後の肺重量の有意な向上がもたらされた。25mg/kgのピオグリタゾンまたは100mg/kgのパマピモドのどちらか一方を単独でまたは組み合わせて処置した群では、実質的により小さい正規化後の肺重量が観察された(群3、4および5対群2、P<0.05、t検定)。留意すべきことに、この組合せ物は、ポジティブコントロールであるピルフェニドンよりも大きな程度にまで正規化後の肺重量を低下させた(群6)。
図2によって示されている通り、1.5U/kgのブレオマイシン、続いて200μLのビヒクルで毎日、誘導すると(群2)、かなり高い線維症および最高の群平均線維指標(4.8)をもたらした。より低い平均線維指標の群により示される通り、25mg/kgのピオグリタゾンまたは100mg/kgのパマピモドのどちらか一方を単独でまたは組み合わせて処置した群では、実質的により低い線維症が存在した(群3、4および5対群2、P<0.05、t検定)。最低の平均線維性指数の群は、群5に存在し、ピオグリタゾンおよびパマピモドの組合せ物は、どちらか一方の薬剤単独よりも線維症スコアの低下に一層有効であることを示している。留意すべきことに、この組合せ物は、ポジティブコントロールであるピルフェニドンよりも大きな程度にまで正規化後の線維症スコアを低下させた(群6)。
パマピモドおよびピオグリタゾンによる併用治療は、マウスの肺組織において、インターロイキンに対する相乗作用、およびTNF経路の遺伝子発現の変化を示す
1.要約
線維症は、間葉細胞および細胞外マトリックスによる正常組織の置き換えを特徴とする病理的過程である。肺の線維症に至る事象の順序は、正常組織構造の炎症および破壊を含む。いくつかのサイトカインは、局所損傷および炎症に関与する。これらには、インターロイキン−1(IL−1)、インターロイキン−8(IL−8)、インターロイキン−6、および腫瘍壊死因子−アルファ(TNF−アルファ)および関連分子が含まれる。本発明者らは、実施例1において提示したブレオマイシンによる線維症研究に由来する肺組織に関する全ゲノム発現解析を行った。予想外なことに、これらの結果より、ピオグリタゾンおよびパマピモドは、複数のインターロイキン/インターロイキン受容体およびTNF/TNF受容体遺伝子の発現を有意に調節する相乗効果を有することが明らかになった。これらのデータは、2種の薬物の組合せ物が、肺線維症の処置に、どちらか一方の薬物単独よりも優れた治療的効力を実現することができることを示唆している。
全遺伝子発現の変化は、実施例1に記載されている動物研究に由来する肺試料におけるIllumina次世代RNA配列決定によって決定した。本研究の終わりに迅速に凍結した下大静脈の小葉からRNAを抽出した。この分析の場合、処置群1〜6の各々から8つの試料(合計で48の試料)を分析した。手短に述べると、標準的な方法を使用して次世代配列決定を行うために全RNAを抽出し、次にポリ(A)濃縮を含むIllumina TruSeq RNAライブラリを作製した。配列決定は、30Mioパッケージを用い、NextSeq 500、v2、high outputで、1×75bpのリード数で行った。Illuminaアダプター残基のデマルチプレキシングおよびトリミングを生データに対して行った。データ読取り値のマッピングは、参照マウスゲノムmm10を使用して作製した。
表1は、3つの処置群の場合、ブレオマイシン単独での疾患群と比べて有意に調節された遺伝子(調整後のp値<0.10)であることを示している。ピオグリタゾンまたはパマピモドの単一処置のどちらも、インターロイキン/インターロイキン受容体、TNF/TNF受容体またはC−CおよびC−X−Cモチーフケモカインファミリーのメンバーの発現を有意に調節しなかった。予想外なことに、ピオグリタゾン/パマピモドによる併用治療は、これら4つのファミリーに属する大多数の炎症性サイトカインを有意に抑制した。これらの多数は、IPFの病因に関与している。これらのデータは、組合せ物に相乗作用があることを強力に支持しており、この組合せ物は、どちらか一方の薬剤単独によって示されない、潜在的に強力な抗炎症作用を有することを示している。
Claims (15)
- 対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下:
(a) PPARアゴニスト
(b) p38キナーゼ阻害剤、および任意選択で
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む、組合せ医薬。 - 前記p38キナーゼ阻害剤が、p38−アルファおよび/またはp38−ベータを阻害する、請求項1に記載の使用のための組合せ医薬。
- 前記p38阻害剤が式IまたはII
[式中、
Zは、NまたはCHであり、
Wは、NR2であり、
Xlは、O、NR4(式中、R4は、水素またはアルキルである)、SまたはCR5R6(式中、R5およびR6は、独立して水素またはアルキルである)またはC=Oであり、
X2は、OまたはNR7であり、
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、
R2は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル、または−R21−R22(式中、R21は、アルキレンまたは−C(=O)−であり、R22は、アルキルまたはアルコキシである)であり、
R1は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、R12−SO2−ヘテロシクロアミノ(式中、R12は、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、−Y1−C(O)−Y2−R11(式中、Y1およびY2は、独立して、存在しないまたはアルキレン基のどちらかであり、R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである)、(ヘテロシクリル)(シクロアルキル)アルキルまたは(ヘテロシクリル)(ヘテロアリール)アルキルであり、
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−C(O)−R31(式中、R31は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである)、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはNR32−Y3−R33(式中、Y3は、−C(O)、−C(O)O−、−C(O)NR34、S(O)2またはS(O)2NR35であり、R32、R34およびR35は、独立して、水素またはアルキルであり、R33は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルである)またはアシルであり、
R7は、水素またはアルキルであり、
R8およびR9は、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−C(O)−R8l(式中、R81は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アリールアミノまたはアリール(アルキル)アミノである)であるか、またはR8とR9は一緒になって、=CR82R83(式中、R82およびR83は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたは置換されていてもよいフェニルである)を形成する]
の化合物または薬学的に許容されるその塩、および任意選択で1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体である、請求項1に記載の使用のための組合せ医薬。 - 前記p38キナーゼ阻害剤が、パマピモド、アクマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、セマピモド、AZD7624、ARRY−371797、LY2228820、R9111、PH−797804、BIRB796、VX−702、VX−745、SB239063、SB202190、SCIO469、BMS582949、および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項1に記載の使用のための組合せ医薬。
- 前記PPARアゴニストが、PPARガンマおよび/またはPPARアルファを活性化する、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬。
- 前記PPARアゴニストが、PPARガンマを活性化する、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬。
- 前記PPARアゴニストが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、フェノフィブレート、ベザフィブレートおよび薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬。
- 前記PPARアゴニストが、ピオグリタゾンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬。
- 前記組合せ物が、対象に経口投与される、請求項1から10のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬。
- 前記線維性疾患または障害が、肺線維症、肝線維症、腎線維症、心筋線維症、眼線維症または皮膚線維症からなる群から選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬。
- 前記線維性疾患または障害が、肺線維症である、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬。
- 前記肺線維症が、特発性肺線維症(IPF)、家族性間質性肺線維症、非特異性間質性肺炎(NSIP)、原因不明の器質化肺炎(COP)、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および石綿症からなる群から選択される、請求項13に記載の使用のための組合せ医薬。
- 対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するためのキットであって、
以下:
(a) PPARアゴニスト
(b) p38キナーゼ阻害剤、および任意選択で
(c) 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬と、
キットを使用するための指示書と
を含む、キット。
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