JP2021524236A - マトリックスメタロプロテアーゼ−1アンチセンスオリゴヌクレオチド - Google Patents
マトリックスメタロプロテアーゼ−1アンチセンスオリゴヌクレオチド Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021524236A JP2021524236A JP2020564534A JP2020564534A JP2021524236A JP 2021524236 A JP2021524236 A JP 2021524236A JP 2020564534 A JP2020564534 A JP 2020564534A JP 2020564534 A JP2020564534 A JP 2020564534A JP 2021524236 A JP2021524236 A JP 2021524236A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- formula
- mrna
- nucleic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 title description 94
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 title description 75
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 title description 75
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 title description 63
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 title description 63
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 claims abstract description 114
- 101001013150 Homo sapiens Interstitial collagenase Proteins 0.000 claims abstract description 51
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 claims abstract description 24
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 101100401796 Homo sapiens MMP1 gene Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 238000013518 transcription Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000035897 transcription Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- -1 amino radicals Chemical class 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims description 17
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 16
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 12
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims description 12
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical class [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004682 aminothiocarbonyl group Chemical group NC(=S)* 0.000 claims description 6
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000004670 alkyl amino thio carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical class O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical group [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 claims description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 2
- 108020005067 RNA Splice Sites Proteins 0.000 abstract description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 4
- 102000053148 human MMP1 Human genes 0.000 abstract description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 59
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 28
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 19
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 19
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 13
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 13
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 13
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 12
- 210000001324 spliceosome Anatomy 0.000 description 12
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 11
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 11
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 11
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 11
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 11
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 11
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 10
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 9
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 8
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 8
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 7
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 101000741967 Homo sapiens Presequence protease, mitochondrial Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 102100038632 Presequence protease, mitochondrial Human genes 0.000 description 4
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 4
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000002278 Ribosomal Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010000605 Ribosomal Proteins Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- TZRFSLHOCZEXCC-HIVFKXHNSA-N chembl2219536 Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H]([C@H](O2)COP(O)(=O)S[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)S[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)S[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)S[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)S[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)S[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=O)S[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)S[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)S[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)S[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)S[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2CO)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OCCOC)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OCCOC)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OCCOC)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OCCOC)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OCCOC)SP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H](C[C@@H]2SP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H](C[C@@H]2SP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H](C[C@@H]2SP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H]([C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OCCOC)SP(O)(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OCCOC)SP(O)(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OCCOC)SP(O)(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OCCOC)SP(O)(=O)OC[C@H]2[C@H](O)[C@@H]([C@H](O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OCCOC)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)C=C(C)C(N)=NC1=O TZRFSLHOCZEXCC-HIVFKXHNSA-N 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 108091060283 mipomersen Proteins 0.000 description 3
- 229960004778 mipomersen Drugs 0.000 description 3
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 3
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 2
- 0 CCC(CCCC*)CC(N(C)C1=N2)=CC1=CN(*(C)C)C2=[O+] Chemical compound CCC(CCCC*)CC(N(C)C1=N2)=CC1=CN(*(C)C)C2=[O+] 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 2
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108010015847 Non-Receptor Type 1 Protein Tyrosine Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 2
- 241000906034 Orthops Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 2
- 238000011530 RNeasy Mini Kit Methods 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100033001 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Human genes 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- PIINGYXNCHTJTF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azaniumylethylamino)acetate Chemical compound NCCNCC(O)=O PIINGYXNCHTJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108020004394 Complementary RNA Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100532034 Drosophila melanogaster RTase gene Proteins 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 101001109689 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 4 group A member 3 Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 206010051929 Lymphoplasia Diseases 0.000 description 1
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 1
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 101150101095 Mmp12 gene Proteins 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 108030001564 Neutrophil collagenases Proteins 0.000 description 1
- WSDRAZIPGVLSNP-UHFFFAOYSA-N O.P(=O)(O)(O)O.O.O.P(=O)(O)(O)O Chemical group O.P(=O)(O)(O)O.O.O.P(=O)(O)(O)O WSDRAZIPGVLSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 101000933967 Pseudomonas phage KPP25 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 102000000574 RNA-Induced Silencing Complex Human genes 0.000 description 1
- 108010016790 RNA-Induced Silencing Complex Proteins 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008278 cosmetic cream Substances 0.000 description 1
- 239000008406 cosmetic ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008341 cosmetic lotion Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 102000047217 human NR4A3 Human genes 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;piperidine Chemical compound CN(C)C=O.C1CCNCC1 CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 235000011649 selenium Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000036561 sun exposure Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001196 time-of-flight mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 210000000515 tooth Anatomy 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1138—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against receptors or cell surface proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/24—Metalloendopeptidases (3.4.24)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
- C07K14/003—Peptide-nucleic acids (PNAs)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
- A61K8/606—Nucleosides; Nucleotides; Nucleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6489—Metalloendopeptidases (3.4.24)
- C12N9/6491—Matrix metalloproteases [MMP's], e.g. interstitial collagenase (3.4.24.7); Stromelysins (3.4.24.17; 3.2.1.22); Matrilysin (3.4.24.23)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/318—Chemical structure of the backbone where the PO2 is completely replaced, e.g. MMI or formacetal
- C12N2310/3181—Peptide nucleic acid, PNA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
- C12N2320/33—Alteration of splicing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Birds (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
式中、
nは、10と21の間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトMMP−1プレmRNA中の16塩基のプレmRNA配列
と10塩基の相補的な重複を少なくとも有し;
式Iの化合物は、ヒトMMP−1プレmRNAと完全に相補的であるか、またはヒトMMP−1プレmRNAと1つもしくは2つのミスマッチを伴って部分的に相補的であり;
S1、S2、・・・、Sn−1、Sn、T1、T2、・・・、Tn−1、およびTnは、独立して、水素(hydrido)、重水素(deuterido)、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアリールラジカルを表し;
XおよびYは、独立して、水素、重水素、ホルミル[H−C(=O)−]、アミノカルボニル[NH2−C(=O)−]、アミノチオカルボニル[NH2−C(=S)−]、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルアシル、置換もしくは非置換のアリールアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアリールアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアミノチオカルボニル、置換もしくは非置換のアリールアミノチオカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシチオカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシチオカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルホスホニル、または置換もしくは非置換のアリールホスホニルラジカルを表し;
Zは、水素、重水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアリールラジカルを表し;
B1、B2、・・・、Bn−1、およびBnは、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、およびウラシルを含む天然核酸塩基、ならびに非天然核酸塩基から独立して選択され;かつ、
B1、B2、・・・、Bn−1、およびBnのうち少なくとも4つは、置換または非置換のアミノラジカルが核酸塩基部分に共有結合している非天然核酸塩基から独立して選択される。
は、ヒトMMP−1プレmRNAの「エクソン5」と「イントロン5」の接合部にわたっており、「エクソン5」からの8塩基と「イントロン5」からの8塩基からなる。よって、この16塩基のプレmRNA配列は、[(5’→3’)CAUAUAUG┃gugaguau]として慣習的に示すことができ、ここでエクソン配列およびイントロン配列は、それぞれ「大」文字および「小」文字で示され、エクソン−イントロン接合部は、「┃」によって表される。プレmRNAについての慣習的な表示は、ヒトMMP−1プレmRNA中の「エクソン5」と「イントロン5」の接合部にわたっている、30塩基の配列
によってさらに例示される。
式中、
nは10と21の間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトMMP−1プレmRNA中の16塩基のプレmRNA配列
と10塩基の相補的な重複を少なくとも有し;
式Iの化合物は、ヒトMMP−1プレmRNAと完全に相補的であるか、または、ヒトMMP−1プレmRNAと1つもしくは2つのミスマッチを伴って部分的に相補的であり;
S1、S2、・・・、Sn−1、Sn、T1、T2、・・・、Tn−1、およびTnは、独立して、水素、重水素ラジカルを表し;
XおよびYは、独立して、水素、重水素、ホルミル[H−C(=O)−]、アミノカルボニル[NH2−C(=O)−]、アミノチオカルボニル[NH2−C(=S)−]、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルアシル、置換もしくは非置換のアリールアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアリールアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアミノチオカルボニル、置換もしくは非置換のアリールアミノチオカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシチオカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシチオカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルホスホニル、または置換もしくは非置換のアリールホスホニルラジカルを表し;
Zは、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、または置換もしくは非置換のアミノラジカルを表し;
B1、B2、・・・、Bn−1、およびBnは、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、およびウラシルを含む天然核酸塩基、ならびに非天然核酸塩基から独立して選択され;かつ、
B1、B2、・・・、Bn−1、およびBnのうち少なくとも4つは、式II、式III、または式IV:
によって表される非天然核酸塩基から独立して選択され、
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、水素および置換または非置換のアルキルラジカルから独立して選択され;
L1、L2、およびL3は、式V:
によって表される、核酸塩基部分に塩基性アミノ基を共有結合する共有結合性リンカーであり、
式中、
Q1およびQmは、置換または非置換のメチレン(−CH2−)ラジカルであり、Qmは、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q2、Q3、・・・、およびQm−1は、置換または非置換のメチレン、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、および置換または非置換のアミノラジカル[−N(H)−または−N(置換基)−]から独立して選択され;かつ、
mは、1と15の間の整数である。
式中、
nは、11と16の間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトMMP−1プレmRNA中の16塩基のプレmRNA配列
と10塩基の相補的な重複を少なくとも有し;
式Iの化合物が、ヒトMMP−1プレmRNAと完全に相補的であり;
S1、S2、・・・、Sn−1、Sn、T1、T2、・・・、Tn−1、およびTnは、水素ラジカルであり;
XおよびYは、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキルアシル、または置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルラジカルを表し;
Zは、置換または非置換のアミノラジカルを表し;
B1、B2、・・・、Bn−1、およびBnは、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、およびウラシルを含む天然核酸塩基、ならびに非天然核酸塩基から独立して選択され;
B1、B2、・・・、Bn−1、およびBnのうち少なくとも5つは、式II、式III、または式IVによって表される非天然核酸塩基から独立して選択され;
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、水素ラジカルであり;
Q1およびQmは、メチレンラジカルであり、Qmは、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q2、Q3、・・・、およびQm−1は、メチレンおよび酸素ラジカルから独立して選択され;かつ、
mは、1と9の間の整数である。
式中、
nは、11と16の間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトMMP−1プレmRNA中の16塩基のプレmRNA配列
と10塩基の相補的な重複を少なくとも有し;
式Iの化合物は,ヒトMMP−1プレmRNAと完全に相補的であり;
S1、S2、・・・、Sn−1、Sn、T1、T2、・・・、Tn−1、およびTnは、水素ラジカルであり;
Xは、水素ラジカルであり;
Yは、置換または非置換のアルキルオキシカルボニルラジカルであり;
Zは、置換または非置換のアミノラジカルであり;
B1、B2、・・・、Bn−1、およびBnは、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、およびウラシルを含む天然核酸塩基、ならびに非天然核酸塩基から独立して選択され;
B1、B2、・・・、Bn−1、およびBnのうち少なくとも5つは、式II、式III、または式IVによって表される非天然核酸塩基から独立して選択され;
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、水素ラジカルであり;
L1は、右端が塩基性アミノ基に直接結合している、−(CH2)2−O−(CH2)2−、−CH2−O−(CH2)2−、−CH2−O−(CH2)3−、−CH2−O−(CH2)4−、または−CH2−O−(CH2)5−を表し;かつ、
L2およびL3は、右端が塩基性アミノ基に直接結合している、−(CH2)2−O−(CH2)2−、−(CH2)3−O−(CH2)2−、−(CH2)2−O−(CH2)3−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−(CH2)7−、および−(CH2)8−から独立して選択される。
(N→C) Fethoc−TA(6)C−TCA(6)−CC(1O2)A(6)−TA(6)T−A(6)T−NH2
ここで、
A、T、およびCは、それぞれアデニン、チミン、およびシトシンの天然核酸塩基を有するPNAモノマーであり;
C(pOq)およびA(p)は、それぞれ、式VIおよび式VII:
によって表される非天然核酸塩基を有するPNAモノマーであり、
式中、pおよびqは整数であり、ASO 1において、pは1または6であり、qは2であり;かつ、
「Fethoc−」は「[2−(9−フルオレニル)エチル−1−オキシ]カルボニル」の略語であり、「−NH2」は非置換のアミノ基の略語である。
と同等である。この14塩基のPNAは、ヒトMMP−1プレmRNA中の「エクソン5」と「イントロン5」の接合部にわたっている30塩基のRNA配列
内の「太字」かつ「下線」表示した14塩基の配列と、14塩基の相補的な重複を有する。
PNAオリゴマーの調製のための一般的な方法
PNAオリゴマーを、軽微であるが然るべく改変した従来技術[US6,133,444;WO96/40685]に開示された方法によってFmoc化学に基づいた固相ペプチド合成(SPPS)によって合成した。この研究に使用された固体支持体は、PCASバイオマトリックスインコーポレイテッド(PCAS BioMatrix Inc.)(カナダ、ケベック)から購入したH−リンクアミド−ケムマトリックス(H−Rink Amide−ChemMatrix)だった。修飾された核酸塩基を有するFmoc−PNAモノマーを、従来技術[PCT/KR2009/001256]に記載の通りにまたはこれを軽微に改変して合成した。修飾核酸塩基を有するそのようなFmoc−PNAモノマー、および自然発生の核酸塩基を有するFmoc−PNAモノマーを使用して、本発明のPNA誘導体を合成した。PNAオリゴマーをC18逆相HPLC(0.1%TFAを有する水/アセトニトリルまたは水/メタノール)によって精製して、ESI/TOF/MSを含む質量分析法によって特性決定した。
ヒトMMP-1プレmRNA中の「エクソン5」の5’スプライス部位を相補的にターゲッティングするために、本発明のPNA誘導体を、上記に提供した合成方法に従いまたはこれを軽微に改変して製造した。ヒトMMP-1プレmRNAをターゲッティングするそのようなPNA誘導体の提供は、式IのPNA誘導体を例示するためのものであり、これを本発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。
内の「太字」かつ「下線」で表示した14塩基の配列と、14塩基の相補的重複を有する。よって、「ASO 1」はヒトMMP-1プレmRNA内の「エクソン5」との7塩基の重複および「イントロン5」との7塩基の重複を有する。
Tm値を以下の通りにUV/Vis分光計において測定した。15mLのポリプロピレンファルコンチューブ内の4mLの水性緩衝液(pH7.16、10mMのリン酸ナトリウム、100mMのNaCl)中の4μMのPNAオリゴマーおよび4μMの14塩基の相補的DNAの混合溶液を、1分間90℃でインキュベートし、周囲温度まで徐々に冷却した。次いで、溶液を、気密式蓋が備えられた3mL石英UVキュベットに移し、UV/可視分光光度計(Agilent 8453)において260nmでのTm測定に供した。キュベットの温度を1分当り0.5または1.0℃ずつ上げながら、260nmでの吸光度の変化を記録した。吸光度対温度曲線から、吸光度の変化率が最も大きい温度をPNAとDNAとの融解温度Tm値として読み取った。Tm測定のための14塩基の相補的DNAは、バイオニア(Bioneer)(www.bioneer.com、テジョン、大韓民国)から購入し、追加の精製をせずに使用した。
リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応(RT qPCR)等を利用して、本発明のPNA誘導体のヒト皮膚線維芽細胞(HDF)におけるin vitroのMMP−1アンチセンス活性を評価した。この生物学的実施例は、式IのPNA誘導体の生物学的プロファイルを例示するための一例として示されるものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
以下に記載するとおり、「ASO 1」について、HDFにおけるMMP−1 mRNA形成をダウンレギュレートする能力をウエスタンブロッティングにより評価した。
以下に記載するとおり、「ASO 1」について、HDFにおけるMMP−1タンパク質をダウンレギュレートする能力をウエスタンブロッティングにより評価した。
以下に記載するとおり、「ASO 1」について、MMP−1タンパク質発現減少に関連してHDFにおいてI型コラーゲンタンパク質発現をアップレギュレートする能力をウエスタンブロッティングにより評価した。
細胞において「ASO 1」によって誘導されるMMP−1タンパク質発現の減少は、結果的に細胞外に分泌されるMMP−1タンパク質の発現レベルに影響を及ぼし得る。その意味で以下に記載するとおり、「ASO 1」について、「ASO−1」処理の48時間後の細胞の培養液におけるMMP−1タンパク質発現をダウンレギュレートする能力をウエスタンブロッティングにより評価した。
「ASO 1」について、細胞外液におけるI型コラーゲンタンパク質発現をアップレギュレートする能力をウエスタンブロッティングにより評価した。
細胞において「ASO 1」によって誘導されるMMP−1タンパク質発現の減少は、結果的に細胞外に分泌されるMMP−1タンパク質の発現レベルに影響を及ぼし得る。その意味で、以下に記載するとおり、「ASO 1」について、「ASO−1」処理の48時間後の細胞の培養液におけるMMP−1タンパク質発現をダウンレギュレートする能力を酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)により評価した。
式Iの化合物、例えば「ASO−1」を、対象に局所適用するためのセラムとして製剤化した。局所用セラムは以下に記載するとおり調製した。多くのバリエーションの局所用セラムが存在し得ることを考慮すると、この調製物は一例として見なされるべきものであり、本発明の範囲を制限するものと解釈されてはならない。
式Iの化合物、例えば「ASO 1」を、対象に局所適用するためのクリームとして製剤化した。局所用クリームは以下に記載するとおり調製した。多くのバリエーションの局所用クリームが存在し得ることを考慮すると、この調製物は一例として見なされるべきものであり、本発明の範囲を制限するものと解釈されてはならない。
[本発明1001]
式I:
によって表されるペプチド核酸誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩:
式中、
nが、10と21の間の整数であり;
式Iの化合物が、ヒトMMP−1プレmRNA中の16塩基のプレmRNA配列
と10塩基の相補的な重複を少なくとも有し;
式Iの化合物が、ヒトMMP−1プレmRNAと完全に相補的であるか、またはヒトMMP−1プレmRNAと1つもしくは2つのミスマッチを伴って部分的に相補的であり;
S 1 、S 2 、・・・、S n−1 、S n 、T 1 、T 2 、・・・、T n−1 、およびT n が、独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアリールラジカルを表し;
XおよびYが、独立して、水素(hydrido)、重水素(deuterido)、ホルミル[H−C(=O)−]、アミノカルボニル[NH 2 −C(=O)−]、アミノチオカルボニル[NH 2 −C(=S)−]、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルアシル、置換もしくは非置換のアリールアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアリールアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアミノチオカルボニル、置換もしくは非置換のアリールアミノチオカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシチオカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシチオカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルホスホニル、または置換もしくは非置換のアリールホスホニルラジカルを表し;
Zが、水素、重水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアリールラジカルを表し;
B 1 、B 2 、・・・、B n−1 、およびB n が、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、およびウラシルを含む天然核酸塩基、ならびに非天然核酸塩基から独立して選択され;かつ、
B 1 、B 2 、・・・、B n−1 、およびB n のうち少なくとも4つが、核酸塩基部分に共有結合している置換または非置換のアミノラジカルを有する非天然核酸塩基から独立して選択される。
[本発明1002]
nが、10と21の間の整数であり;
式Iの化合物が、ヒトMMP−1プレmRNA中の16塩基のプレmRNA配列
と10塩基の相補的な重複を少なくとも有し;
式Iの化合物が、ヒトMMP−1プレmRNAと完全に相補的であるか、またはヒトMMP−1プレmRNAと1つもしくは2つのミスマッチを伴って部分的に相補的であり;
S 1 、S 2 、・・・、S n−1 、S n 、T 1 、T 2 、・・・、T n−1 、およびT n が、独立して、水素、重水素ラジカルを表し;
XおよびYが、独立して、水素、重水素、ホルミル[H−C(=O)−]、アミノカルボニル[NH 2 −C(=O)−]、アミノチオカルボニル[NH 2 −C(=S)−]、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルアシル、置換もしくは非置換のアリールアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアリールアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアミノチオカルボニル、置換もしくは非置換のアリールアミノチオカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシチオカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシチオカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルホスホニル、または置換もしくは非置換のアリールホスホニルラジカルを表し;
Zが、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、または置換もしくは非置換のアミノラジカルを表し;
B 1 、B 2 、・・・、B n−1 、およびB n が、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、およびウラシルを含む天然核酸塩基、ならびに非天然核酸塩基から独立して選択され;
B 1 、B 2 、・・・、B n−1 、およびB n のうち少なくとも4つが、式II、式III、または式IV:
によって表される非天然核酸塩基から独立して選択され、
式中、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 が、水素および置換または非置換のアルキルラジカルから独立して選択され;
L 1 、L 2 、およびL 3 が、式V:
によって表される、核酸塩基部分に塩基性アミノ基を共有結合する共有結合性リンカーであり、
式中、
Q 1 およびQ m が、置換または非置換のメチレン(−CH 2 −)ラジカルであり、Q m が、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q 2 、Q 3 、・・・、およびQ m−1 が、置換または非置換のメチレン、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、および置換または非置換のアミノラジカル[−N(H)−または−N(置換基)−]から独立して選択され;かつ、
mが、1と15の間の整数である、
本発明1001のペプチド核酸誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
[本発明1003]
nが、11と16の間の整数であり;
式Iの化合物が、ヒトMMP−1プレmRNA中の16塩基のプレmRNA配列
と10塩基の相補的な重複を少なくとも有し;
式Iの化合物が、ヒトMMP−1プレmRNAと完全に相補的であり;
S 1 、S 2 、・・・、S n−1 、S n 、T 1 、T 2 、・・・、T n−1 、およびT n が、水素ラジカルであり;
XおよびYが、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキルアシル、または置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルラジカルを表し;
Zが、置換または非置換のアミノラジカルを表し;
B 1 、B 2 、・・・、B n−1 、およびB n が、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、およびウラシルを含む天然核酸塩基、ならびに非天然核酸塩基から独立して選択され;
B 1 、B 2 、・・・、B n−1 、およびB n のうち少なくとも5つが、式II、式III、または式IVで表される非天然核酸塩基から独立して選択され;
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 が、水素ラジカルであり;
Q 1 およびQ m が、メチレンラジカルであり、Q m が、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q 2 、Q 3 、・・・、およびQ m−1 が、メチレンおよび酸素ラジカルから独立して選択され;かつ、
mが、1と9の間の整数である、
本発明1002のペプチド核酸誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
[本発明1004]
nが、11と16の間の整数であり;
式Iの化合物が、ヒトMMP−1プレmRNA中の16塩基のプレmRNA配列
と10塩基の相補的な重複を少なくとも有し;
式Iの化合物が,ヒトMMP−1プレmRNAと完全に相補的であり;
S 1 、S 2 、・・・、S n−1 、S n 、T 1 、T 2 、・・・、T n−1 、およびT n が、水素ラジカルであり;
Xが、水素ラジカルであり;
Yが、置換または非置換のアルキルオキシカルボニルラジカルを表し;
Zが、置換もしくは非置換のアミノラジカルを表し;
B 1 、B 2 、・・・、B n−1 、およびB n が、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、およびウラシルを含む天然核酸塩基、ならびに非天然核酸塩基から独立して選択され;
B 1 、B 2 、・・・、B n−1 、およびB n のうち少なくとも5つが、式II、式III、または式IVによって表される非天然核酸塩基から独立して選択され;
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 が、水素ラジカルであり;
L 1 が、右端が塩基性アミノ基に直接結合している、−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −、−CH 2 −O−(CH 2 ) 2 −、−CH 2 −O−(CH 2 ) 3 −、−CH 2 −O−(CH 2 ) 4 −、または−CH 2 −O−(CH 2 ) 5 −を表し、ここで;かつ、
L 2 およびL 3 が、右端が塩基性アミノ基に直接結合している、−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −、−(CH 2 ) 3 −O−(CH 2 ) 2 −、−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 3 −、−(CH 2 ) 2 −、−(CH 2 ) 3 −、−(CH 2 ) 4 −、−(CH 2 ) 5 −、−(CH 2 ) 6 −、−(CH 2 ) 7 −、および−(CH 2 ) 8 −から独立して選択される、
本発明1003のペプチド核酸誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
[本発明1005]
以下に示されるペプチド核酸誘導体である、本発明1004のペプチド核酸誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩:
(N→C) Fethoc−TA(6)C−TCA(6)−CC(1O2)A(6)−TA(6)T−A(6)T−NH 2
ここで、
A、T、およびCが、それぞれアデニン、チミン、およびシトシンの天然核酸塩基を有するペプチド核酸モノマーであり;
C(pOq)およびA(p)が、それぞれ、式VIおよび式VII:
によって表される非天然核酸塩基を有するペプチド核酸モノマーであり、
式中、
pおよびqが、整数であり、pが1または6であり、qが2であり;かつ、
「Fethoc−」が、「[2−(9−フルオレニル)エチル−1−オキシ]カルボニル」の略語である。
[本発明1006]
本発明1001のペプチド核酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の対象への投与を含む、ヒトMMP−1遺伝子転写に関連する疾患または状態を治療するための方法。
[本発明1007]
本発明1001のペプチド核酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の対象への投与を含む、皮膚の老化を治療するための方法。
[本発明1008]
本発明1001のペプチド核酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含む、ヒトMMP−1遺伝子転写に関連する疾患または状態を治療するための薬学的組成物。
[本発明1009]
本発明1001のペプチド核酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含む、ヒトMMP−1遺伝子転写に関連する疾患または状態を治療するための化粧品組成物。
[本発明1010]
本発明1001のペプチド核酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含む、皮膚の老化を治療するための薬学的組成物。
[本発明1011]
本発明1001のペプチド核酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含む、皮膚の老化を治療するための化粧品組成物。
Claims (11)
- 式I:
によって表されるペプチド核酸誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩:
式中、
nが、10と21の間の整数であり;
式Iの化合物が、ヒトMMP−1プレmRNA中の16塩基のプレmRNA配列
と10塩基の相補的な重複を少なくとも有し;
式Iの化合物が、ヒトMMP−1プレmRNAと完全に相補的であるか、またはヒトMMP−1プレmRNAと1つもしくは2つのミスマッチを伴って部分的に相補的であり;
S1、S2、・・・、Sn−1、Sn、T1、T2、・・・、Tn−1、およびTnが、独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアリールラジカルを表し;
XおよびYが、独立して、水素(hydrido)、重水素(deuterido)、ホルミル[H−C(=O)−]、アミノカルボニル[NH2−C(=O)−]、アミノチオカルボニル[NH2−C(=S)−]、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルアシル、置換もしくは非置換のアリールアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアリールアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアミノチオカルボニル、置換もしくは非置換のアリールアミノチオカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシチオカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシチオカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルホスホニル、または置換もしくは非置換のアリールホスホニルラジカルを表し;
Zが、水素、重水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアリールラジカルを表し;
B1、B2、・・・、Bn−1、およびBnが、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、およびウラシルを含む天然核酸塩基、ならびに非天然核酸塩基から独立して選択され;かつ、
B1、B2、・・・、Bn−1、およびBnのうち少なくとも4つが、核酸塩基部分に共有結合している置換または非置換のアミノラジカルを有する非天然核酸塩基から独立して選択される。 - nが、10と21の間の整数であり;
式Iの化合物が、ヒトMMP−1プレmRNA中の16塩基のプレmRNA配列
と10塩基の相補的な重複を少なくとも有し;
式Iの化合物が、ヒトMMP−1プレmRNAと完全に相補的であるか、またはヒトMMP−1プレmRNAと1つもしくは2つのミスマッチを伴って部分的に相補的であり;
S1、S2、・・・、Sn−1、Sn、T1、T2、・・・、Tn−1、およびTnが、独立して、水素、重水素ラジカルを表し;
XおよびYが、独立して、水素、重水素、ホルミル[H−C(=O)−]、アミノカルボニル[NH2−C(=O)−]、アミノチオカルボニル[NH2−C(=S)−]、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルアシル、置換もしくは非置換のアリールアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアリールアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアミノチオカルボニル、置換もしくは非置換のアリールアミノチオカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシチオカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシチオカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルホスホニル、または置換もしくは非置換のアリールホスホニルラジカルを表し;
Zが、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、または置換もしくは非置換のアミノラジカルを表し;
B1、B2、・・・、Bn−1、およびBnが、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、およびウラシルを含む天然核酸塩基、ならびに非天然核酸塩基から独立して選択され;
B1、B2、・・・、Bn−1、およびBnのうち少なくとも4つが、式II、式III、または式IV:
によって表される非天然核酸塩基から独立して選択され、
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6が、水素および置換または非置換のアルキルラジカルから独立して選択され;
L1、L2、およびL3が、式V:
によって表される、核酸塩基部分に塩基性アミノ基を共有結合する共有結合性リンカーであり、
式中、
Q1およびQmが、置換または非置換のメチレン(−CH2−)ラジカルであり、Qmが、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q2、Q3、・・・、およびQm−1が、置換または非置換のメチレン、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、および置換または非置換のアミノラジカル[−N(H)−または−N(置換基)−]から独立して選択され;かつ、
mが、1と15の間の整数である、
請求項1に記載のペプチド核酸誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。 - nが、11と16の間の整数であり;
式Iの化合物が、ヒトMMP−1プレmRNA中の16塩基のプレmRNA配列
と10塩基の相補的な重複を少なくとも有し;
式Iの化合物が、ヒトMMP−1プレmRNAと完全に相補的であり;
S1、S2、・・・、Sn−1、Sn、T1、T2、・・・、Tn−1、およびTnが、水素ラジカルであり;
XおよびYが、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキルアシル、または置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルラジカルを表し;
Zが、置換または非置換のアミノラジカルを表し;
B1、B2、・・・、Bn−1、およびBnが、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、およびウラシルを含む天然核酸塩基、ならびに非天然核酸塩基から独立して選択され;
B1、B2、・・・、Bn−1、およびBnのうち少なくとも5つが、式II、式III、または式IVで表される非天然核酸塩基から独立して選択され;
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6が、水素ラジカルであり;
Q1およびQmが、メチレンラジカルであり、Qmが、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q2、Q3、・・・、およびQm−1が、メチレンおよび酸素ラジカルから独立して選択され;かつ、
mが、1と9の間の整数である、
請求項2に記載のペプチド核酸誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。 - nが、11と16の間の整数であり;
式Iの化合物が、ヒトMMP−1プレmRNA中の16塩基のプレmRNA配列
と10塩基の相補的な重複を少なくとも有し;
式Iの化合物が,ヒトMMP−1プレmRNAと完全に相補的であり;
S1、S2、・・・、Sn−1、Sn、T1、T2、・・・、Tn−1、およびTnが、水素ラジカルであり;
Xが、水素ラジカルであり;
Yが、置換または非置換のアルキルオキシカルボニルラジカルを表し;
Zが、置換もしくは非置換のアミノラジカルを表し;
B1、B2、・・・、Bn−1、およびBnが、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、およびウラシルを含む天然核酸塩基、ならびに非天然核酸塩基から独立して選択され;
B1、B2、・・・、Bn−1、およびBnのうち少なくとも5つが、式II、式III、または式IVによって表される非天然核酸塩基から独立して選択され;
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6が、水素ラジカルであり;
L1が、右端が塩基性アミノ基に直接結合している、−(CH2)2−O−(CH2)2−、−CH2−O−(CH2)2−、−CH2−O−(CH2)3−、−CH2−O−(CH2)4−、または−CH2−O−(CH2)5−を表し、ここで;かつ、
L2およびL3が、右端が塩基性アミノ基に直接結合している、−(CH2)2−O−(CH2)2−、−(CH2)3−O−(CH2)2−、−(CH2)2−O−(CH2)3−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−(CH2)7−、および−(CH2)8−から独立して選択される、
請求項3に記載のペプチド核酸誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 以下に示されるペプチド核酸誘導体である、請求項4に記載のペプチド核酸誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩:
(N→C) Fethoc−TA(6)C−TCA(6)−CC(1O2)A(6)−TA(6)T−A(6)T−NH2
ここで、
A、T、およびCが、それぞれアデニン、チミン、およびシトシンの天然核酸塩基を有するペプチド核酸モノマーであり;
C(pOq)およびA(p)が、それぞれ、式VIおよび式VII:
によって表される非天然核酸塩基を有するペプチド核酸モノマーであり、
式中、
pおよびqが、整数であり、pが1または6であり、qが2であり;かつ、
「Fethoc−」が、「[2−(9−フルオレニル)エチル−1−オキシ]カルボニル」の略語である。 - 請求項1に記載のペプチド核酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の対象への投与を含む、ヒトMMP−1遺伝子転写に関連する疾患または状態を治療するための方法。
- 請求項1に記載のペプチド核酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の対象への投与を含む、皮膚の老化を治療するための方法。
- 請求項1に記載のペプチド核酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含む、ヒトMMP−1遺伝子転写に関連する疾患または状態を治療するための薬学的組成物。
- 請求項1に記載のペプチド核酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含む、ヒトMMP−1遺伝子転写に関連する疾患または状態を治療するための化粧品組成物。
- 請求項1に記載のペプチド核酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含む、皮膚の老化を治療するための薬学的組成物。
- 請求項1に記載のペプチド核酸誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含む、皮膚の老化を治療するための化粧品組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20180057352 | 2018-05-18 | ||
KR10-2018-0057352 | 2018-05-18 | ||
PCT/KR2019/005994 WO2019221570A1 (en) | 2018-05-18 | 2019-05-03 | Matrix metalloproteinase-1 antisense oligonucleotides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021524236A true JP2021524236A (ja) | 2021-09-13 |
JP7422406B2 JP7422406B2 (ja) | 2024-01-26 |
Family
ID=68540475
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020564534A Active JP7422406B2 (ja) | 2018-05-18 | 2019-05-03 | マトリックスメタロプロテアーゼ-1アンチセンスオリゴヌクレオチド |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210292369A1 (ja) |
EP (1) | EP3794124A4 (ja) |
JP (1) | JP7422406B2 (ja) |
KR (1) | KR102194594B1 (ja) |
CN (1) | CN112041447A (ja) |
AR (1) | AR114533A1 (ja) |
AU (1) | AU2019268955A1 (ja) |
BR (1) | BR112020017892A2 (ja) |
CA (1) | CA3091911A1 (ja) |
MX (1) | MX2020009836A (ja) |
SG (1) | SG11202008247WA (ja) |
TW (1) | TWI832851B (ja) |
WO (1) | WO2019221570A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102304280B1 (ko) | 2018-08-14 | 2021-09-23 | 올리패스 주식회사 | 아세틸코에이카복실라제2 안티센스 올리고뉴클레오티드 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030105044A1 (en) * | 2001-10-17 | 2003-06-05 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of matrix metalloproteinase 1 expression |
JP2011518770A (ja) * | 2008-03-14 | 2011-06-30 | シーティーアイ バイオ | 優れた細胞透過性と強い核酸親和性を有するペプチド核酸誘導体 |
WO2018029517A1 (en) * | 2016-08-08 | 2018-02-15 | Olipass Corporation | Androgen receptor antisense oligonucleotides |
WO2018051175A1 (en) * | 2016-09-16 | 2018-03-22 | Olipass Corporation | Scn9a antisense oligonucleotides |
WO2018069764A1 (en) * | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Olipass Corporation | Hif 1-alpha antisense oligonucleotides |
WO2018122610A1 (en) * | 2016-12-30 | 2018-07-05 | Olipass Corporation | Exon skipping by peptide nucleic acid derivatives |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6617422B1 (en) * | 1997-05-23 | 2003-09-09 | Peter Nielsen | Peptide nucleic acid monomers and oligomers |
WO2001077384A2 (de) * | 2000-04-07 | 2001-10-18 | Epigenomics Ag | DETEKTION VON SNPs UND CYTOSIN-METHYLIERUNGEN |
DE10238298A1 (de) * | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Antisense-Oligonucleotiden zur Behandlung von degenerativen Hauterscheinungen |
CA2539752A1 (en) * | 2003-09-29 | 2005-04-07 | Topigen Pharmaceutique Inc. | Oligonucleotide compositions and methods for treating disease including inflammatory conditions |
WO2006088483A2 (en) * | 2004-06-16 | 2006-08-24 | Trustees Of Dartmouth College | Compositions and methods for inhibiting the synthesis or expression of mmp-1 |
KR20120073536A (ko) * | 2010-12-27 | 2012-07-05 | 주식회사 파나진 | 다중전하를 갖는 pna |
US20150240239A1 (en) * | 2014-02-27 | 2015-08-27 | Nugen Biosience (Taiwan) Co., Ltd. | Methods and pharmaceutical compositions for inhibiting matrix metalloproteinases 1 by interference ribonucleic acid |
WO2016037071A2 (en) * | 2014-09-05 | 2016-03-10 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Methods for treating aging and skin disorders using nucleic acids targeting tyr or mmp1 |
-
2019
- 2019-04-02 TW TW108111655A patent/TWI832851B/zh active
- 2019-05-03 SG SG11202008247WA patent/SG11202008247WA/en unknown
- 2019-05-03 EP EP19802852.4A patent/EP3794124A4/en active Pending
- 2019-05-03 WO PCT/KR2019/005994 patent/WO2019221570A1/en active Application Filing
- 2019-05-03 BR BR112020017892-6A patent/BR112020017892A2/pt unknown
- 2019-05-03 JP JP2020564534A patent/JP7422406B2/ja active Active
- 2019-05-03 CN CN201980026668.4A patent/CN112041447A/zh active Pending
- 2019-05-03 US US17/055,809 patent/US20210292369A1/en active Pending
- 2019-05-03 AU AU2019268955A patent/AU2019268955A1/en active Pending
- 2019-05-03 CA CA3091911A patent/CA3091911A1/en active Pending
- 2019-05-03 MX MX2020009836A patent/MX2020009836A/es unknown
- 2019-05-10 KR KR1020190054681A patent/KR102194594B1/ko active IP Right Grant
- 2019-05-17 AR ARP190101321A patent/AR114533A1/es unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030105044A1 (en) * | 2001-10-17 | 2003-06-05 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of matrix metalloproteinase 1 expression |
JP2011518770A (ja) * | 2008-03-14 | 2011-06-30 | シーティーアイ バイオ | 優れた細胞透過性と強い核酸親和性を有するペプチド核酸誘導体 |
WO2018029517A1 (en) * | 2016-08-08 | 2018-02-15 | Olipass Corporation | Androgen receptor antisense oligonucleotides |
WO2018051175A1 (en) * | 2016-09-16 | 2018-03-22 | Olipass Corporation | Scn9a antisense oligonucleotides |
WO2018069764A1 (en) * | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Olipass Corporation | Hif 1-alpha antisense oligonucleotides |
WO2018122610A1 (en) * | 2016-12-30 | 2018-07-05 | Olipass Corporation | Exon skipping by peptide nucleic acid derivatives |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
EUROPEAN JOURNAL OF BIOCHEMISTRY, vol. 268, JPN6023010506, 2001, pages 1888 - 1896, ISSN: 0005014554 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2019268955A1 (en) | 2020-11-26 |
SG11202008247WA (en) | 2020-12-30 |
EP3794124A4 (en) | 2022-08-10 |
BR112020017892A2 (pt) | 2020-12-22 |
CA3091911A1 (en) | 2019-11-21 |
AR114533A1 (es) | 2020-09-16 |
TW202002991A (zh) | 2020-01-16 |
MX2020009836A (es) | 2021-01-08 |
JP7422406B2 (ja) | 2024-01-26 |
KR20190132220A (ko) | 2019-11-27 |
CN112041447A (zh) | 2020-12-04 |
KR102194594B1 (ko) | 2020-12-23 |
TWI832851B (zh) | 2024-02-21 |
EP3794124A1 (en) | 2021-03-24 |
US20210292369A1 (en) | 2021-09-23 |
WO2019221570A1 (en) | 2019-11-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6997177B2 (ja) | Scn9aアンチセンスオリゴヌクレオチド | |
KR102236495B1 (ko) | 티로시나아제 안티센스 올리고뉴클레오티드 | |
KR20210010362A (ko) | 멜라노필린 안티센스 올리고뉴클레오티드 | |
KR102511482B1 (ko) | 히프 1-알파 안티센스 올리고뉴클레오티드 | |
RU2762293C2 (ru) | Антисмысловое для scn9a обезболивающее средство | |
JP2024038106A (ja) | アセチル-coaカルボキシラーゼ2アンチセンスオリゴヌクレオチド | |
JP7422406B2 (ja) | マトリックスメタロプロテアーゼ-1アンチセンスオリゴヌクレオチド | |
RU2802418C2 (ru) | Антисмысловые олигонуклеотиды матриксной металлопротеиназы-1 | |
RU2807629C9 (ru) | Антисмысловые олигонуклеотиды ацетил-соа-карбоксилазы-2 | |
RU2807629C2 (ru) | Антисмысловые олигонуклеотиды ацетил-соа-карбоксилазы-2 | |
TWI782999B (zh) | 酪胺酸酶反義寡核苷酸 | |
KR20190095961A (ko) | Snap25 안티센스 올리고뉴클레오타이드 | |
RU2778786C2 (ru) | Антисмысловые олигонуклеотиды тирозиназы | |
RU2778786C9 (ru) | Антисмысловые олигонуклеотиды тирозиназы |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210119 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20201118 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20210324 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220224 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230316 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230510 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230710 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231011 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20231011 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20231031 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240105 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240109 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7422406 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |