JP2021514618A - IgM血清半減期に影響を及ぼすIgM Fc及びJ鎖の変異 - Google Patents
IgM血清半減期に影響を及ぼすIgM Fc及びJ鎖の変異 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2018年3月1日に出願の米国仮特許出願番号第62/637,186号の利益を主張し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願と共に提出されたASCIIテキストファイル(名称「09789−012WO1−Sequence−Listing」;サイズ:98,048バイト;及び作成日付:2019年2月28日)の電子的に提出された配列表の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
IgA及びIgM抗体などの多量体化することができる抗体及び抗体様分子は、特異性の改善、結合活性の改善、及び複数の結合標的に結合する能力を可能にし、例えば、免疫腫瘍学及び感染性疾患の分野における有望な候補薬として出現してきた。例えば、米国特許第9,951,134号及び同9,938,347号、ならびにPCT公開第WO2016/141303号、同WO2016/154593号、同WO2016/168758号、同WO2017/059387号、同WO2017/059380号、同WO2018/017888号、同WO2018/017763号、同WO2018/017889号、及び同WO2018/017761号(特許文献1〜11)を参照のこと。これらの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、増強された血清半減期を有するIgM抗体またはIgM様抗体を提供し、ここで、当該抗体は、5つの二価抗体の結合ユニットまたはそのバリアントまたは断片及びバリアントJ鎖またはその機能断片を含む。提供される抗体の各結合ユニットは、各々が抗原結合ドメインまたはそのサブユニットと会合している2つのIgM重鎖定常領域またはその多量体化断片もしくはバリアントを含む。ある種の態様では、バリアントJ鎖またはその機能断片は、1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を、当該1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いてバリアントJ鎖と同一の参照J鎖と比較して含む。提供されるバリアントJ鎖は、提供されるIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼし得る。例えば、ある種の態様では、IgM抗体またはIgM様抗体は、対象動物に投与された際に、バリアントJ鎖における1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一であり、同一の動物種に同様に投与される参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して、増加した血清半減期を示す。ある種の態様では、バリアントJ鎖またはその機能断片は、参照J鎖と比較して1つ、2つ、3つ、または4つの単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含む。
からなり得る。ある種の態様では、1つまたはそれ以上の異種ポリペプチドは、J鎖またはその断片もしくはバリアントのN末端に融合され得るか、J鎖またはその断片もしくはバリアントのC末端に融合され得るか、またはJ鎖またはその断片もしくはバリアントのN末端及びC末端の両方に融合され得る。2つまたはそれ以上の異種ポリペプチドがJ鎖に融合される場合、異種ポリペプチドは同一であり得るかまたは異なり得る。ある種の態様では、少なくとも1つの異種ポリペプチドは、結合ドメイン、例えば、抗体またはその抗原結合断片、例えば、Fab断片、Fab´断片、F(ab´)2断片、Fd断片、Fv断片、単鎖Fv(scFv)断片、ジスルフィド結合Fv(sdFv)断片、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。ある種の態様では、抗原結合断片はscFv断片である。ある種の態様では、少なくとも1つの異種ポリペプチドは、CD3εに特異的に結合し得る。ある種の態様では、J鎖は、配列番号9(V15J)の改変J鎖のバリアント、例えば、配列番号10(V15J−Y102A)のアミノ酸配列、配列番号23(V15J−T103A)のアミノ酸配列、または配列番号24(V15J−N49A)のアミノ酸配列であり得る。
定義
用語「a」または「an」を付された物は、その物のうちの1つまたはそれ以上を指すことに留意されたい;例えば、「結合分子(a binding molecule)」は、1つまたはそれ以上の結合分子を表すと理解される。従って、用語「a」(または「an」)、「1つまたはそれ以上」、及び「少なくとも1つ」は、本明細書において互換的に使用され得る。
IgM重鎖の連続的番号付け(配列番号12)/KABAT番号付けの要所
IgMは、抗原による刺激に応答してB細胞により産生される最初の免疫グロブリンであり、血清中に1.5mg/ml前後で天然に存在し、約5日の半減期を有する。IgMは五量体または六量体分子であり、従って、5つまたは6つの結合ユニットを含む。IgM結合ユニットは、通常、2本の軽鎖及び2本の重鎖を含む。IgG重鎖定常領域は3つの重鎖定常ドメイン(CH1、CH2、及びCH3)を含むが、IgMの重鎖(μ)定常領域は、付加的に第4の定常ドメイン(CH4)を含み、C末端「尾部」を含む。ヒトIgM定常領域は、通常、配列番号12(例えば、GenBankアクセッション番号pir||S37768、CAA47708.1、及びCAA47714.1と同一)のアミノ酸配列を含む。ヒトCμ1領域は、配列番号12の約5位アミノ酸から約102位アミノ酸の範囲であり、ヒトCμ2領域は、配列番号12の約114位アミノ酸から約205位アミノ酸の範囲であり、ヒトCμ3領域は、配列番号12の約224位アミノ酸から約319位アミノ酸の範囲であり、Cμ4領域は、配列番号12の約329位アミノ酸から約430位アミノ酸の範囲であり、尾部は、配列番号12の約431位アミノ酸から約453位アミノ酸の範囲である。配列番号12を以下に掲示する。
配列番号2を以下に掲示する。
ある種の態様では、本明細書において提供されるような五量体IgMまたはIgM様抗体のJ鎖は、当該IgMまたはIgM様抗体のその結合標的(複数可)と集合及び結合する能力を妨害することなく、例えば、異種部分、または2つまたはそれ以上の異種部分、例えば、ポリペプチドの導入によって改変され得る。各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第9,951,134号、PCT公開第WO2017/059387号、及びPCT公開第WO2017/059380号を参照のこと。従って、本明細書の他箇所で記載される多重特異性IgMまたはIgM様抗体を含む、本明細書において提供されるようなIgMまたはIgM様抗体は、J鎖またはその断片もしくはバリアントに導入される異種部分、例えば、異種ポリペプチドを含む改変J鎖またはその機能断片もしくはバリアントを含み得る。ある種の態様では、異種部分は、J鎖にインフレームで融合されたか、またはJ鎖に化学的にコンジュゲートされたペプチドもしくはポリペプチド配列またはそれらの断片もしくはバリアントであり得、ここで、異種ポリペプチドは、バリアントJ鎖またはその機能断片に直接または間接的に融合される。ある種の態様では、異種ポリペプチドは、ペプチドリンカー、例えば、最少5アミノ酸以上25アミノ酸以下からなるペプチドリンカーを介してJ鎖またはその機能断片に融合される。ある種の態様では、ペプチドリンカーは、
からなる。ある種の態様では、異種部分は、J鎖にコンジュゲートされた化学部分であり得る。J鎖に結合される異種部分には、限定されるものではないが、結合部分、例えば、抗体もしくはその抗原結合断片、例えば、単鎖Fv(ScFv)分子、IgMもしくはIgM様抗体の半減期を増加させ得る安定化ペプチド、または化学的部分、例えば、重合体もしくは細胞毒素が含まれ得る。
本開示は、増強された血清半減期を有するIgM抗体またはその多量体化断片、例えば、五量体IgM様抗体またはその多量体化断片を提供する。ある種の態様では、本明細書において提供されるIgMまたはIgM様抗体は、5つの二価抗体の結合ユニットまたはそのバリアントもしくは多量体化断片及びJ鎖のバリアントまたはその機能断片を含む。J鎖の「機能断片」は、5つのIgM結合ユニットと会合して五量体を形成するか、または2つのIgA結合ユニットと会合して二量体を形成する能力を保ち続けるJ鎖断片(または本明細書において提供されるバリアントJ鎖もしくは改変J鎖の断片)を意味する。提供されるIgM抗体またはIgM様抗体の各結合ユニットは、2つのIgM重鎖定常領域またはその断片もしくはバリアント(ここで、当該断片またはバリアントは多量体化が可能である)を含み、ここで、各定常領域は、抗原結合ドメインまたはそのサブユニットと会合している。本明細書において提供されるように、「バリアントJ鎖またはその機能断片」は、参照J鎖またはその機能断片と比較して1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含み得、ここで、当該参照J鎖は、当該1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いてバリアントJ鎖と同一である。ある種の態様では、参照J鎖は、野生型J鎖である。本明細書において提供されるようなバリアントJ鎖またはその機能断片は、当該バリアントJ鎖またはその機能断片を含むIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼし得、例えば、これを増強し得る。同様に本明細書において提供されるバリアントJ鎖またはその機能断片は、当該バリアントJ鎖またはその機能断片を含むIgM抗体またはIgM様抗体の同種の受容体、例えば、Fcαμ受容体(FcαμR)または多量体Ig受容体(pIgR)に結合する能力に影響を及ぼし得、例えば、これを阻害し得る。用語「1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、挿入、及び欠失」は、バリアントJ鎖またはその機能断片のアミノ酸配列の各アミノ酸が、参照J鎖と比較して、個別に置換、欠失され得るか、またはそれに隣接して挿入された単一アミノ酸を有し得るが、バリアントJ鎖またはその機能断片は、依然としてIgM重鎖またはIgM様重鎖及び抗体軽鎖と集合して、IgM五量体またはIgM様五量体を形成する機能を果たすことが可能でなければならないことを意味する。
からなる。異種ポリペプチドは、バリアントJ鎖またはその機能断片のN末端、バリアントJ鎖またはその機能断片のC末端に融合され得、異種ポリペプチドは、バリアントJ鎖またはその機能断片のN末端及びC末端の両方に融合され得る。ある種の態様では、異種ポリペプチドは、抗原結合ドメインを含む。ある種の態様では、異種ポリペプチドの結合ドメインは、抗体またはその抗原結合断片、例えば、Fab断片、Fab´断片、F(ab´)2断片、Fd断片、Fv断片、単鎖Fv(scFv)断片、ジスルフィド結合Fv(sdFv)断片、またはそれらの任意の組み合わせである。ある種の態様では、異種ポリペプチドは、CD3εに特異的に結合し得、例えば、提供されるIgMまたはIgM様抗体の血清半減期を増加させ得る改変バリアントJ鎖またはその機能断片は、改変J鎖「V15J」(配列番号9)のバリアントであり、例えば、配列番号10(V15J−Y102A)または配列番号23(V15J−T103A)または配列番号24(V15J−N49A)のアミノ酸配列を含み得る。ある種の態様では、改変J鎖は、CD3εに特異的に結合する、J鎖のN末端に融合された異種ポリペプチド、例えば、scFv抗体断片を含み得、改変J鎖を含むIgM抗体の血清半減期に影響を及ぼす、J鎖のC末端に融合された追加の異種ポリペプチド、例えば、ヒト血清アルブミンを更に含み得る。特定の態様では、改変J鎖は、配列番号11(VJH)のアミノ酸配列または、J鎖を含む五量体IgM抗体もしくはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼし得る、例えば、配列番号2のY102もしくはT103に対応する位置での1つもしくはそれ以上のアミノ酸置換、挿入、もしくは欠失を有する、配列番号11(VJH)のアミノ酸配列のそのバリアントを含む。
本開示は、五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体の一部として、その抗体の血清半減期を増加させることができる単離バリアントJ鎖またはその機能断片を提供する。提供されるバリアントJ鎖またはその機能断片は、任意の種のものであり得、1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を、当該1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、挿入、または欠失を除いてバリアントJ鎖と同一の参照J鎖と比較して含む。用語「1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、挿入、及び欠失」は、バリアントJ鎖のアミノ酸配列の各アミノ酸が、個別に置換、欠失され得るか、またはそれに隣接して挿入された単一アミノ酸を有し得るが、バリアントJ鎖またはその機能断片は、依然としてIgM重鎖またはIgM様重鎖及び抗体軽鎖と集合して、IgM五量体またはIgM様五量体を形成する機能を果たすことが可能でなければならないことを意味する。ある種の態様では、本明細書において提供されるようなバリアントJ鎖またはその機能断片は、単一アミノ酸置換、挿入、または欠失、2つの単一アミノ酸置換、挿入、または欠失の組み合わせ(例えば、2つの単一アミノ酸置換、または1つの単一アミノ酸置換及び1つの単一アミノ酸挿入もしくは欠失)、3つの単一アミノ酸置換、挿入、または欠失の組み合わせ、4つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、挿入、または欠失の組み合わせを有し得、ここで、当該1つ、2つ、3つ、4つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、挿入、または欠失は、個別にまたは集合的に、当該バリアントJ鎖またはその機能断片を含むIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼし得る。ある種の態様では、1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、挿入、または欠失は、バリアントJ鎖を含むIgM抗体またはIgM様抗体の相互作用、例えば、受容体、例えば、FcαμRまたはpIgRへの結合を阻害する。
本開示は、増強された血清半減期を有するIgM抗体またはIgM様抗体を更に提供し、ここで、当該IgM抗体またはIgM様抗体は、5つまたは6つの二価抗体の結合ユニットまたはそのバリアントもしくは断片を含み、各結合ユニットは、各々が抗原結合ドメインまたはそのサブユニットと会合している2つのバリアントIgM重鎖定常領域またはその多量体化断片を含む。提供されるバリアントIgM重鎖定常領域またはその多量体化断片は、それぞれ、1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を、当該1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて当該バリアントIgM重鎖定常領域と同一の参照IgM重鎖定常領域と比較して含む。ある種の態様では、バリアントIgM重鎖定常領域は、単独または本開示の他箇所で提供されるバリアントJ鎖、バリアント改変J鎖、もしくはそれらの機能断片との組み合わせのいずれかで、提供されるIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼし得、例えば、増加させ得る。「参照IgM重鎖定常領域」は、1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いてバリアントIgM重鎖定常領域と同一であるIgM重鎖定常領域を意味する。ある種の態様では、バリアントIgM定常領域またはその多量体化断片は、本明細書において提供されるような五量体または六量体IgM抗体またはIgM様抗体の一部として発現された場合、対象動物に投与された際に、同一の動物に同様に投与される参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して増加した血清半減期をIgM抗体またはIgM様抗体に付与し、ここで、当該参照IgM抗体またはIgM様抗体は、IgM重鎖定常領域における1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一であり、同一の動物種に同様に投与される。ある種の態様では、バリアントIgM定常領域は、参照IgM定常領域と比較して、例えば、Cμ4ドメインにおける1つまたはそれ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を含む。血清半減期を測定するためのアッセイは、当業者に周知であり、例示的なアッセイは、本明細書及び例えば、米国特許出願公開第US−2018−0265596−A1号に記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ある種の態様では、バリアントヒトIgM定常領域は、本明細書において提供されるようなIgM抗体またはIgM様抗体の一部として発現される場合、減少したCDC活性を付与する変異を除いて同一の対応する参照ヒトIgM定常領域を有する参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して、細胞に対する減少した補体依存性細胞障害(CDC)活性を補体存在下で更に示し得る。これらのCDC変異は、本明細書において提供される増加した血清半減期を付与する変異のいずれかと組み合わされ得る。「対応する参照ヒトIgM定常領域」は、定常領域におけるCDC活性に影響を及ぼす1つまたは複数の改変を除いてバリアントIgM定常領域と同一な、ヒトIgM定常領域またはその一部、例えば、Cμ3ドメインを意味する。ある種の態様では、バリアントヒトIgM定常領域は、上記のような野生型ヒトIgM定常領域と比較して、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるPCT出願番号第PCT/US2018/026474号に記載のような、例えば、Cμ3ドメインにおける、1つまたはそれ以上のアミノ酸置換を含む。CDCを測定するためのアッセイは当業者に周知であり、例示的なアッセイは、例えば、PCT出願番号第PCT/US2018/026474号に記載されている。
本開示は、本明細書において提供されるようなIgMまたはIgM様抗体のポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列を含むポリヌクレオチド、例えば、単離、組換え、及び/または非天然ポリヌクレオチドを更に提供する。「ポリペプチドサブユニット」は、独立して翻訳され得る、結合分子、結合ユニット、IgM抗体、IgM様抗体、または抗原結合ドメインの一部を意味する。例には、限定されるものではないが、抗体可変ドメイン、例えば、VHまたはVL、J鎖、分泌成分、単鎖Fv、抗体重鎖、抗体軽鎖、抗体重鎖定常領域、抗体軽鎖定常領域、及び/またはそれらの任意の断片、バリアント、もしくは誘導体が含まれる。
本開示は、バリアント抗体サブユニットであって、当該サブユニットを含む抗体、例えば、IgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期を増加させることができる当該バリアント抗体サブユニットを同定するための様々な方法を更に提供する。これらの方法は、当業者によく知られている分子生物学の標準的方法及び部位特異的変異誘発を利用する。例示的な方法は、実施例セクションにおいて提供される。
本開示は、処置を必要とする対象の疾患または障害を処置する方法であって、本明細書において提供されるようなIgMまたはIgM様抗体の治療上有効量を当該対象投与することを含む方法を更に提供する。「治療上有効な用量または治療上有効量」または「有効量」は、投与された場合に、対照の処置に関して、プラスの免疫療法応答をもたらすIgMまたはIgM様抗体の量を意図する。
本明細書において提供されるようなIgMまたはIgM様抗体を調製し、それを必要とする対象に投与する方法は、当業者に公知であるか、または本開示を考慮して当業者によって容易に決定される。投与経路は、例えば、腫瘍内、経口、非経口、吸入によるもの、または局所であり得る。非経口という用語は、本明細書で使用する場合、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸内、または膣内投与を含む。これらの投与形態が適切な形態として企図される一方で、別の例の投与形態は、注射用の液剤、特に、腫瘍内、静脈内、または動脈内の注射または点滴用の液剤である。適切な医薬組成物は、緩衝液(例えば、酢酸、リン酸、またはクエン酸緩衝液)、界面活性剤(例えば、ポリソルベート)、任意で安定剤(例えば、ヒトアルブミン)などを含み得る。
FcμR、FcαμR、及び/またはpIgRが結合するIgM定常領域及びJ鎖上の領域を同定するために、本発明者らは、ペプチドアレイベースの技術(PEPperPRINT;WWW_dot_pepperprint_dot_com)を使用した。ヒトJ鎖(配列番号2)及びヒトIgMのCμ3及びCμ4ドメイン(配列番号12の約224位アミノ酸から約430位アミノ酸まで)アミノ酸配列に基づくペプチドの完全セットを合成し、以下の通りに固体支持体に固定化した。ペプチドの切断を回避するために、中性のGSGSGSGリンカー(配列番号33)を用いてIgMのμ3鎖、μ4鎖、及びJ鎖の配列のN末端及びC末端を延長した。延長したタンパク質配列を、それぞれ8及び12アミノ酸のペプチド間重複を有する9及び13アミノ酸ペプチドに翻訳した。ペプチド合成後、全てのペプチドを、C末端システイン側鎖のチオール基と適切に改変されたN末端との間のチオエーテル結合により環化した。得られたIgMペプチドマイクロアレイは、対照ペプチドと共に二連(1,688個のペプチドスポット)でプリントされた844種の異なるペプチドを含有した。1残基の変化を有する拘束されたペプチドを、インキュベーション緩衝液(0.005%のTween 20及び10%のRocklandブロッキング緩衝液(MB−070)を含有するPBS、pH7.4)中の1、10、または100μg/mLの、各々が6×HISタグを有する組換えヒトpIgR(配列番号20のアミノ酸19〜638、R&D Systemsから入手可能)、ヒトFcμR(配列番号21のアミノ酸18〜251、R&D Systemsから利用可能)、及びヒトFcαμR(配列番号22のアミノ酸17〜450、R&D Systemsから利用可能)により探索し、続いて、二次抗体であるマウス抗6×Hisエピトープタグ(DyLight680)により、及び対照抗体により染色し、7/7(赤色/緑色)のスキャン強度値で読み取った。
IgM重鎖の連続的番号付け(配列番号12)/KABAT番号付けの要所
PEPperPRINTによる分析(実施例1)により同定された特定の領域が、FcαμR、FcμR、及び/またはpIgRの結合を低減または阻害するように改変され得るかどうか決定するために、両方がPCT公開第WO2016/141303号において記載されている、単一特異性五量体としての単一特異性抗CD20IgM抗体 1.5.3(配列番号2の成熟ヒトJ鎖を有する)、及び二重特異性五量体としての二重特異性抗CD20IgM抗体 1.5.3 IgM(「V15J」J鎖(配列番号9)を有する)のJ鎖及びIgM定常領域を、アラニンスキャニング変異誘発に供した。試験された変異体は、配列番号2のヒト成熟J鎖のY102位及びT103位に対応する位置でのJ鎖アラニン置換(Y102A及びT103A)を含んだ。Y102A変異を含む改変「V15J」J鎖を配列番号10として掲示し、T103A変異を含む改変「V15J」J鎖を、配列番号23として掲示する。配列番号9、配列番号10、及び配列番号23を以下に掲示する。
この実施例は、五量体IgM単一特異性または二重特異性抗体のJ鎖またはIgM定常領域における特定のアミノ酸置換が、それらの抗体の血清半減期を増加させることができることを実証する。両方がPCT公開第WO2016/141303号において記載されている、単一特異性五量体としての単一特異性抗CD20IgM抗体 1.5.3(配列番号2の成熟J鎖を有する)、及び二重特異性五量体としての二重特異性抗CD20IgM抗体 1.5.3 IgM(「V15J」J鎖(配列番号9)を有する)のJ鎖及びIgM定常領域を、アラニンスキャニング変異誘発に供し、マウスにおける薬物動態学的パラメータの変化について試験した。試験された変異体は、配列番号2のヒト成熟J鎖のY102位及びT103位に対応する位置でのJ鎖アラニン置換(Y102A及びT103A)を含んだ。Y102A変異を含む改変「V15J」J鎖を、配列番号10として掲示する。
この実施例は、ヒトJ鎖における別の単一アミノ酸置換が、バリアントJ鎖を含むIgM抗体の血清半減期を増加させることができることを実証する。先に記載したように、成熟ヒトJ鎖を含み、15アミノ酸リンカー(「V15J」(配列番号9)、米国特許第9,951,134を参照)を介して成熟ヒトJ鎖のN末端に融合された、CD3に結合する異種の抗原結合ドメインを有する改変J鎖を、野生型成熟ヒトJ鎖(配列番号2)のN49に対応する位置にアラニン置換を導入するための標準的な技術を使用して変異させて、改変J鎖「V15J−N49A」(配列番号24)を生成した。配列番号24を以下に掲示する。
Claims (79)
- 5つの二価抗体の結合ユニットまたはそのバリアントもしくは断片及びバリアントJ鎖またはその機能断片を含む、増強された血清半減期を有するIgM抗体またはIgM様抗体であって、
各結合ユニットが、各々が抗原結合ドメインまたはそのサブユニットと会合している2つのIgM重鎖定常領域またはその多量体化断片もしくはバリアントを含み、
前記バリアントJ鎖またはその機能断片が、参照J鎖と比較して1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含み、前記参照J鎖が、前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて前記バリアントJ鎖と同一であり、前記バリアントJ鎖が、前記IgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼすことができ、
前記バリアントJ鎖における前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一でありかつ同一の動物種に同様に投与される参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して、前記IgM抗体またはIgM様抗体が、対象動物に投与された際に、増加した血清半減期を示す、
前記IgM抗体またはIgM様抗体。 - 前記バリアントJ鎖またはその機能断片が、前記参照J鎖と比較して1つ、2つ、3つ、または4つの単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含む、請求項1に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記バリアントJ鎖またはその機能断片が、野生型ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸Y102に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、請求項1または請求項2に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号2のY102に対応するアミノ酸が、アラニン(A)、セリン(S)、またはアルギニン(R)で置換されている、請求項3に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号2のY102に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、請求項4に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記J鎖が、バリアントヒトJ鎖であり、かつ配列番号3のアミノ酸配列を含む、請求項5に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号2のY102に対応するアミノ酸が、セリン(S)で置換されている、請求項4に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記J鎖が、バリアントヒトJ鎖であり、かつ配列番号4のアミノ酸配列を含む、請求項7に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号2のY102に対応するアミノ酸が、アルギニン(R)で置換されている、請求項4に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記J鎖が、バリアントヒトJ鎖であり、かつ配列番号5のアミノ酸配列を含む、請求項9に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記バリアントJ鎖またはその機能断片が、野生型ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸T103に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、請求項1または請求項2に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号2のT103に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、請求項11に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記J鎖が、バリアントヒトJ鎖であり、かつ配列番号6のアミノ酸配列を含む、請求項12に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記バリアントJ鎖またはその機能断片が、ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸N49またはアミノ酸S51に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含み、S51がトレオニン(T)で置換されていないか、または前記バリアントJ鎖が、ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸N49及びS51の両方に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、請求項1または請求項2に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号2のN49に対応する位置が、アラニン(A)、グリシン(G)、トレオニン(T)、セリン(S)、またはアスパラギン酸(D)で置換されている、請求項14に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号2のN49に対応する位置が、アラニン(A)で置換されている、請求項15に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記J鎖が、バリアントヒトJ鎖であり、かつ配列番号7のアミノ酸配列を含む、請求項16に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号2のS51に対応する位置が、アラニン(A)またはグリシン(G)で置換されている、請求項14に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号2のS51に対応する位置が、アラニン(A)で置換されている、請求項18に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記J鎖が、バリアントヒトJ鎖であり、かつ配列番号8のアミノ酸配列を含む、請求項19に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記IgM重鎖定常領域またはその多量体化断片が、参照IgM重鎖定常領域と比較して1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含むバリアントIgM重鎖定常領域であり、前記参照IgM重鎖定常領域が、前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて前記バリアントIgM重鎖定常領域と同一であり、
前記バリアントIgM重鎖定常領域が、前記IgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼすことができ、
前記IgM重鎖定常領域における前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一でありかつ同一の動物種に同様に投与される参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して、前記IgM抗体またはIgM様抗体が、対象動物に投与された際に、更に増加した血清半減期を示す、
請求項1〜20のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。 - 前記血清半減期の更なる増加が相加的である、請求項21に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 5つまたは6つの二価抗体の結合ユニットまたはそのバリアントもしくは断片を含む、増強された血清半減期を有するIgM抗体またはIgM様抗体であって、
各結合ユニットが、各々が抗原結合ドメインまたはそのサブユニットと会合している2つのバリアントIgM重鎖定常領域またはその多量体化断片を含み、
前記バリアントIgM重鎖定常領域またはその多量体化断片が、それぞれ、参照IgM重鎖定常領域と比較して1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含み、前記参照IgM重鎖定常領域が、前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて前記バリアントIgM重鎖定常領域と同一であり、前記バリアントIgM重鎖定常領域が、前記IgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼすことができ、
前記IgM重鎖定常領域における前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一でありかつ同一の動物種に同様に投与される参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して、前記IgM抗体またはIgM様抗体が、対象動物に投与された際に、増加した血清半減期を示す、
IgM抗体またはIgM様抗体。 - 前記バリアントIgM重鎖定常領域が、前記参照IgM重鎖定常領域と比較して1つ、2つ、3つ、または4つの単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含む、請求項21〜23のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記バリアントIgM重鎖定常領域が、野生型ヒトIgM定常領域である配列番号12のアミノ酸R344に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、請求項21〜24のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号12のR344に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、請求項25に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記バリアントIgM重鎖定常領域が、バリアントヒトIgM重鎖定常領域であり、配列番号31のアミノ酸配列を含む、請求項26に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記バリアントIgM重鎖定常領域が、野生型ヒトIgM定常領域である配列番号12のアミノ酸E345に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、請求項21〜24のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号12のE345に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、請求項28に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記バリアントIgM重鎖定常領域が、バリアントヒトIgM重鎖定常領域であり、配列番号32のアミノ酸配列を含む、請求項29に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記バリアントIgM重鎖定常領域が、野生型ヒトIgM定常領域である配列番号12のアミノ酸S401に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、請求項21〜24のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号12のS401に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、請求項31に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記バリアントIgM重鎖定常領域が、バリアントヒトIgM重鎖定常領域であり、かつ配列番号13のアミノ酸配列を含む、請求項32に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記バリアントIgM重鎖定常領域が、野生型ヒトIgM定常領域である配列番号12のアミノ酸E402に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、請求項21〜24のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号12のE402に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、請求項34に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記バリアントIgM重鎖定常領域が、バリアントヒトIgM重鎖定常領域であり、かつ配列番号14のアミノ酸配列を含む、請求項35に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記バリアントIgM重鎖定常領域が、野生型ヒトIgM定常領域である配列番号12のアミノ酸E403に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、請求項21〜24のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号12のE403に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、請求項37に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記バリアントIgM重鎖定常領域がバリアントヒトIgM重鎖定常領域であり、かつ配列番号34のアミノ酸配列を含む、請求項38に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記増加した血清半減期が、増加したアルファ半減期(t1/2α)、増加したベータ半減期(t1/2β)、または増加したt1/2α及び増加したt1/2βを含む、請求項1〜39のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記参照抗体と比較して、増加したピーク血漿濃度(Cmax)、増加した曲線下面積(AUC)、改変されたクリアランス時間、またはそれらの任意の組み合わせを更に示す、請求項1〜40のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記IgM重鎖定常領域またはその多量体化断片もしくはバリアントが、それぞれ、Cμ4ドメイン及びIgM尾部(tp)ドメインを含む、請求項1〜41のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記IgM重鎖定常領域またはその多量体化断片もしくはバリアントが、それぞれ、Cμ3ドメイン、Cμ2ドメイン、Cμ1ドメイン、またはそれらの任意の組み合わせを更に含む、請求項42に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記抗原結合ドメインが、単鎖Fv(ScFv)断片または単一ドメイン可変領域(VHH)を含む、請求項1〜43のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記抗原結合ドメインのサブユニットが重鎖可変領域(VH)を含む、請求項1〜43のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 各結合ユニットが、各々が抗原結合ドメインまたはそのサブユニットと会合している2つの軽鎖定常領域またはその断片もしくはバリアントを更に含む、請求項1〜45のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記軽鎖定常領域が、カッパもしくはラムダ軽鎖定常領域またはそれらの断片もしくはバリアントであり、抗原結合ドメインがScFv断片を含むか、または前記抗原結合ドメインのサブユニットが軽鎖可変領域(VL)を含む、請求項46に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記J鎖またはその機能的断片もしくはバリアントが、直接または間接的に前記J鎖またはその機能的断片もしくはバリアントに融合された1つまたはそれ以上の異種ポリペプチドを更に含む、請求項1〜47のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記1つまたはそれ以上の異種ポリペプチドが、ペプチドリンカーを介して前記J鎖またはその断片に融合されている、請求項48に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記ペプチドリンカーが、少なくとも5アミノ酸であるが25アミノ酸以下を含む、請求項49に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記1つまたはそれ以上の異種ポリペプチドが、前記J鎖またはその断片もしくはバリアントのN末端に融合されているか、前記J鎖またはその断片もしくはバリアントのC末端に融合されているか、または異種ポリペプチドが、前記J鎖またはその断片もしくはバリアントのN末端及びC末端の両方に融合されており、前記異種ポリペプチドが、同一であるか、または異なり得る、請求項48〜51に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 少なくとも1つの異種ポリペプチドが結合ドメインを含む、請求項48〜52のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記異種ポリペプチドの前記結合ドメインが、抗体またはその抗原結合断片である、請求項53に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記抗原結合断片が、Fab断片、Fab´断片、F(ab´)2断片、Fd断片、Fv断片、単鎖Fv(scFv)断片、ジスルフィド結合Fv(sdFv)断片、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項54に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記抗原結合断片がscFv断片である、請求項55に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 少なくとも1つの異種ポリペプチドが、CD3εに特異的に結合することができる、請求項53〜56のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記J鎖が配列番号9の改変J鎖(V15J)のバリアントである、請求項57に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記改変J鎖が配列番号10(V15J−Y102A)のアミノ酸配列を含む、請求項58に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記改変J鎖が配列番号23(V15J−T103A)のアミノ酸配列を含む、請求項58に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記改変J鎖が配列番号24(V15J−N49A)のアミノ酸配列を含む、請求項58に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 請求項1〜61のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体及び薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- 参照J鎖と比較して1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含むバリアントJ鎖またはその機能断片であって、前記参照J鎖が前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて前記バリアントJ鎖と同一であり、前記バリアントJ鎖が、前記バリアントJ鎖を含むIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼすことができる、前記バリアントJ鎖またはその機能断片。
- 配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号10、配列番号23、配列番号24のアミノ酸配列、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項63に記載のバリアントJ鎖。
- 請求項1〜61のいずれか一項に記載のIgMまたはIgM様抗体のサブユニットポリペプチドをコードする核酸を含む単離ポリヌクレオチドであって、前記サブユニットポリペプチドが、(a)IgMもしくはIgM様重鎖定常領域またはそれらの多量体化断片、(b)抗体軽鎖、または(c)J鎖、改変J鎖、またはそれらの機能断片もしくはバリアント、または(d)それらの任意の組み合わせを含む、前記単離ポリヌクレオチド。
- 前記サブユニットポリペプチドが、IgMまたはIgM様重鎖定常領域もしくはその多量体化断片を含む、請求項65に記載のポリヌクレオチド。
- 前記サブユニットポリペプチドが、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号31、配列番号32、または配列番号34のアミノ酸配列を含む、請求項66に記載のポリヌクレオチド。
- 前記サブユニットポリペプチドが抗体軽鎖を含む、請求項65に記載のポリヌクレオチド。
- 前記サブユニットポリペプチドが、J鎖、改変J鎖、またはそれらの任意の機能的断片もしくはバリアントを含む、請求項65に記載のポリヌクレオチド。
- 前記サブユニットが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号23、または配列番号24のアミノ酸配列を含む、請求項69に記載のポリヌクレオチド。
- 2種、3種、またはそれ以上のサブユニットポリペプチドをコードする2種、3種、またはそれ以上の核酸配列を含む、請求項65〜70のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項65〜71のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
- 請求項65〜71のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドまたは請求項72に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
- バリアントJ鎖を含む五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体の血清半減期を増加させることができる前記バリアントJ鎖を同定する方法であって、
(a)バリアントJ鎖またはその断片を含む五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体を、参照五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体と比較して対象動物において増加した血清半減期について試験する工程であって、前記バリアントJ鎖またはその断片が、既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を含み、前記参照五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体が、前記既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて前記バリアントJ鎖と同一のJ鎖またはその断片を含む、試験する工程と、
(b)前記五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体に、参照五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体と比較して増加した血清半減期を付与するバリアントJ鎖またはその断片を回収する工程と
を含む、前記方法。 - バリアントJ鎖を含む五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体の血清半減期を増加させることができる前記バリアントJ鎖を同定する方法であって、
(a)バリアントJ鎖またはその断片を含む五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体を、それらのFcアルファ−ミュー受容体(FcαμR)、多量体Ig受容体(pIgR)、またはFcαμR及びpIgRの両方への結合レベルについて試験する工程であって、前記バリアントJ鎖またはその断片が既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を含む、試験する工程と、
(b)前記既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて前記バリアントJ鎖と同一のJ鎖またはその断片を含む参照五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体と比較して減少したFcαμR結合能、減少したpIgR結合能、または減少したFcαμR及びpIgR結合能を、前記五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体に付与するバリアントJ鎖またはその断片を回収する工程と
を含む、前記方法。 - 回収されたバリアントJ鎖またはその断片を含む五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体を、前記既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて回収されたバリアントJ鎖またはその断片と同一のJ鎖またはその断片を含む参照五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体と比較して対象動物において増加した血清半減期について試験する工程を更に含む、請求項75に記載の方法。
- バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期を増加させることができる前記バリアントIgM重鎖定常領域を同定する方法であって、
(a)バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体を、参照5量体IgM抗体または5量体IgM様抗体と比較して対象動物において増加した血清半減期について試験する工程であって、前記バリアントIgM重鎖定常領域が、既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を含み、前記参照IgM抗体またはIgM様抗体が、前記既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて前記バリアントIgM重鎖定常領域と同じIgM重鎖定常領域を含む、試験する工程と、
(b)バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体に、前記参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して増加した血清半減期を付与する前記バリアントIgM重鎖定常領域を含む前記IgM抗体またはIgM様抗体を回収する工程と
を含む、前記方法。 - バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期を増加させることができる前記バリアントIgM重鎖定常領域を同定する方法であって、
(a)バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体を、それらのFcアルファ−ミュー受容体(FcαμR)、Fcミュー受容体(FcμR)、多量体Ig受容体(pIgR)、前記受容体の任意の2つの組み合わせ、または前記受容体の3つ全てへの結合レベルについて試験する工程であって、前記バリアントIgM重鎖定常領域が、既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を含む、試験する工程と、
(b)前記既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて前記バリアントIgM重鎖定常領域と同一のIgM重鎖定常領域を含む参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して、減少したFcαμR結合能、減少したFcμR結合能、減少したpIgR結合能、前記受容体の任意の2つへの減少した結合能、または前記受容体の3つ全てへの減少した結合能を、バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体に付与する前記バリアントIgM重鎖定常領域を含む前記IgM抗体またはIgM様抗体を回収する工程と
を含む、前記方法。 - 前記バリアントIgM重鎖定常領域を含む回収されたIgM抗体またはIgM様抗体を、前記既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて前記バリアントIgM重鎖定常領域と同一のIgM重鎖定常領域を含む参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して対象動物において増加した血清半減期について試験する工程を更に含む、請求項78に記載の方法。
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