JP2024016093A - IgM血清半減期に影響を及ぼすIgM Fc及びJ鎖の変異 - Google Patents
IgM血清半減期に影響を及ぼすIgM Fc及びJ鎖の変異 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】増強された血清半減期を有するIgM抗体又はIgM様抗体を提供する。【解決手段】5つの二価抗体の結合ユニットまたはそのバリアントもしくは断片及びバリアントJ鎖またはその機能断片を含む、増強された血清半減期を有するIgM抗体またはIgM様抗体であって、各結合ユニットが、各々が抗原結合ドメイン又はそのサブユニットと会合している2つのIgM重鎖定常領域又はその多量体化断片もしくはバリアントを含み、バリアントJ鎖又はその機能断片が参照J鎖と比較して1つ又はそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含み、参照IgM抗体又はIgM様抗体と比較してIgM抗体又はIgM様抗体が対象動物に投与された際に増加した血清半減期を示す、前記IgM抗体又はIgM様抗体である。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2018年3月1日に出願の米国仮特許出願番号第62/637,186号の利益を主張し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2018年3月1日に出願の米国仮特許出願番号第62/637,186号の利益を主張し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
電子的に提出された配列表の参照
本出願と共に提出されたASCIIテキストファイル(名称「09789-012WO1-Sequence-Listing」;サイズ:98,048バイト;及び作成日付:2019年2月28日)の電子的に提出された配列表の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
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背景
IgA及びIgM抗体などの多量体化することができる抗体及び抗体様分子は、特異性の改善、結合活性の改善、及び複数の結合標的に結合する能力を可能にし、例えば、免疫腫瘍学及び感染性疾患の分野における有望な候補薬として出現してきた。例えば、米国特許第9,951,134号及び同9,938,347号、ならびにPCT公開第WO2016/141303号、同WO2016/154593号、同WO2016/168758号、同WO2017/059387号、同WO2017/059380号、同WO2018/017888号、同WO2018/017763号、同WO2018/017889号、及び同WO2018/017761号(特許文献1~11)を参照のこと。これらの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
IgA及びIgM抗体などの多量体化することができる抗体及び抗体様分子は、特異性の改善、結合活性の改善、及び複数の結合標的に結合する能力を可能にし、例えば、免疫腫瘍学及び感染性疾患の分野における有望な候補薬として出現してきた。例えば、米国特許第9,951,134号及び同9,938,347号、ならびにPCT公開第WO2016/141303号、同WO2016/154593号、同WO2016/168758号、同WO2017/059387号、同WO2017/059380号、同WO2018/017888号、同WO2018/017763号、同WO2018/017889号、及び同WO2018/017761号(特許文献1~11)を参照のこと。これらの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
しかしながら、多価抗体の薬物動態学(PK)及び薬力学(PD)は複雑であり、モノクローナル抗体の構造及びそれが標的とする生理学的システムの両方に依存する。更に異なる抗体クラスは、通常、異なる細胞システム及び生理学的システムにより対象内で処理される。例えば、IgG抗体クラスは20日の血清半減期を最も有するが、IgM及びIgA抗体の半減期は、わずか約5~8日である。Brekke,OH.,and I.Sandlie,Nature Reviews Drug Discovery 2:52-62(2003)(非特許文献1)。
抗体分子は、インビボで血中の様々な細胞または異なる組織及び臓器の種々の受容体に結合し得る。これらの受容体への結合は、治療抗体の生物学的利用能及び体内分布ならびに関心対象の標的に到達するそれらの能力に影響を与え得る。例えば、IgGアイソタイプの抗体は、リサイクルを行う新生児型Fc受容体(FcRn)の結合により長いインビボ半減期を有することが公知である。しかしながら、IgA及びIgMアイソタイプ抗体は、この重要なリサイクリング受容体に結合しない。IgMアイソタイプの抗体は、Fcμ受容体(FcμR)、Fcα/μ受容体(FcαμR)、及び多量体Ig受容体(pIgR)に結合することが公知である。J鎖を有するIgM抗体及びJ鎖を有さないIgM抗体はFcμRに結合するが(Kubagawa,H.,et al.,Curr.Top.Microbiol.Immunol.408:25-45 (2017)(非特許文献2))、J鎖残基は少なくともIgM抗体のFcαμRへの結合に寄与し(Ghumra,A.,et al.,Eur.J.Immunol.39:1147-1156(2009)(非特許文献3))、IgMのpIgRへの結合はJ鎖依存的である(Braathen R.,et al.J.Immunol 178:1589-1597 (2007)(非特許文献4))。pIgRは、IgM及びIgAの腸管腔、唾液腺、及び涙腺への輸送を担う(例えば、Braathen,R.,et al.,J.Biol.Chem.277:42755-42762(2002)(非特許文献5)を参照のこと)。FcαμRは、B細胞及び食細胞による異物に結合した抗体の取込みを担う(Akula,S.,and Hellman,L.,Curr.Top.Microbiol.Immunol.408:1-23(2017)(非特許文献6))。FcμRは、B細胞発生に重要である(Nguyen,T.,et al.,Nature Immunol.18:321-333(2017)(非特許文献7))。本発明者らは、IgMのこれらの受容体のうちの1つまたはそれ以上との相互作用がPK/PDに影響を及ぼし得ると仮定した。
J鎖は15kDaの酸性ポリペプチドであり、これは、IgMのμ重鎖またはIgAのα重鎖のC末端の18アミノ酸の分泌型尾部(secretory tailpiece、tp)における最後から2番目のシステイン残基が関与するジスルフィド結合を介して五量体IgM及び二量体IgAと会合する。前駆ヒトJ鎖アミノ酸配列は配列番号1として示され、成熟ヒトJ鎖アミノ酸配列は配列番号2として示される。IgM結合ユニットの五量体構造へのアセンブリは、IgM定常領域のCμ4ドメイン及び尾部ドメインを必要とすると考えられる。例えば、Braathen,R.,et al.,J.Biol.Chem.277:42755-42762(2002)(非特許文献5)を参照のこと。
多量体抗体の設計においてなされた前進にもかかわらず、これらの分子の薬物動態学的特性及び薬力学的特性を操作できることが依然として必要とされている。
Brekke,OH.,and I.Sandlie,Nature Reviews Drug Discovery 2:52-62(2003)
Kubagawa,H.,et al.,Curr.Top.Microbiol.Immunol.408:25-45 (2017)
Ghumra,A.,et al.,Eur.J.Immunol.39:1147-1156(2009)
Braathen R.,et al.J.Immunol 178:1589-1597 (2007)
Braathen,R.,et al.,J.Biol.Chem.277:42755-42762(2002)
Akula,S.,and Hellman,L.,Curr.Top.Microbiol.Immunol.408:1-23(2017)
Nguyen,T.,et al.,Nature Immunol.18:321-333(2017)
概要
本開示は、増強された血清半減期を有するIgM抗体またはIgM様抗体を提供し、ここで、当該抗体は、5つの二価抗体の結合ユニットまたはそのバリアントまたは断片及びバリアントJ鎖またはその機能断片を含む。提供される抗体の各結合ユニットは、各々が抗原結合ドメインまたはそのサブユニットと会合している2つのIgM重鎖定常領域またはその多量体化断片もしくはバリアントを含む。ある種の態様では、バリアントJ鎖またはその機能断片は、1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を、当該1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いてバリアントJ鎖と同一の参照J鎖と比較して含む。提供されるバリアントJ鎖は、提供されるIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼし得る。例えば、ある種の態様では、IgM抗体またはIgM様抗体は、対象動物に投与された際に、バリアントJ鎖における1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一であり、同一の動物種に同様に投与される参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して、増加した血清半減期を示す。ある種の態様では、バリアントJ鎖またはその機能断片は、参照J鎖と比較して1つ、2つ、3つ、または4つの単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含む。
本開示は、増強された血清半減期を有するIgM抗体またはIgM様抗体を提供し、ここで、当該抗体は、5つの二価抗体の結合ユニットまたはそのバリアントまたは断片及びバリアントJ鎖またはその機能断片を含む。提供される抗体の各結合ユニットは、各々が抗原結合ドメインまたはそのサブユニットと会合している2つのIgM重鎖定常領域またはその多量体化断片もしくはバリアントを含む。ある種の態様では、バリアントJ鎖またはその機能断片は、1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を、当該1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いてバリアントJ鎖と同一の参照J鎖と比較して含む。提供されるバリアントJ鎖は、提供されるIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼし得る。例えば、ある種の態様では、IgM抗体またはIgM様抗体は、対象動物に投与された際に、バリアントJ鎖における1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一であり、同一の動物種に同様に投与される参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して、増加した血清半減期を示す。ある種の態様では、バリアントJ鎖またはその機能断片は、参照J鎖と比較して1つ、2つ、3つ、または4つの単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含む。
ある種の態様では、バリアントJ鎖またはその機能断片は、野生型ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸Y102に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む。例えば、配列番号2のY102に対応するアミノ酸は、アラニン(A)、セリン(S)、またはアルギニン(R)で置換され得る。ある種の態様では、配列番号2のY102に対応するアミノ酸は、アラニン(A)で置換される。ある種の態様では、J鎖は、バリアントヒトJ鎖であり、配列番号3のアミノ酸配列を含む。ある種の態様では、配列番号2のY102に対応するアミノ酸は、セリン(S)で置換される。ある種の態様では、J鎖は、バリアントヒトJ鎖であり、配列番号4のアミノ酸配列を含む。ある種の態様では、配列番号2のY102に対応するアミノ酸は、アルギニン(R)で置換される。ある種の態様では、J鎖は、バリアントヒトJ鎖であり、配列番号5のアミノ酸配列を含む。ある種の態様では、バリアントJ鎖またはその機能断片は、野生型ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸T103に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む。例えば、配列番号2のT103に対応するアミノ酸は、アラニン(A)で置換され得る。ある種の態様では、J鎖は、バリアントヒトJ鎖であり、配列番号6のアミノ酸配列を含む。ある種の態様では、バリアントJ鎖またはその機能断片は、ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸N49またはアミノ酸S51に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含み、ここで、S51はトレオニン(T)で置換されないか、またはJ鎖はヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸N49及びS51の両方に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む。例えば、配列番号2のN49に対応する位置は、アラニン(A)、グリシン(G)、トレオニン(T)、セリン(S)、またはアスパラギン酸(D)で置換され得る。ある種の態様では、配列番号2のN49に対応する位置は、アラニン(A)で置換される。ある種の態様では、J鎖は、バリアントヒトJ鎖であり、配列番号7のアミノ酸配列を含む。他の例では、配列番号2のS51に対応する位置は、アラニン(A)またはグリシン(G)で置換され得、例えば、配列番号2のS51に対応する位置は、アラニン(A)で置換される。ある種の態様では、J鎖は、バリアントヒトJ鎖であり、配列番号8のアミノ酸配列を含む。
ある種の態様では、上記で提供されたバリアントJ鎖を含むIgM抗体もしくはIgM様抗体、それらのIgM重鎖定常領域、または多量体化断片は、バリアントIgM重鎖定常領域であって、1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を、当該1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて当該バリアントIgM重鎖定常領域と同一の参照IgM重鎖定常領域と比較して含む当該バリアントIgM重鎖定常領域であり得る。これらの態様によれば、バリアントIgM重鎖定常領域は、IgM抗体またはIgM様抗体が対象動物に投与された際に、IgM重鎖定常領域における1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一であり、同一の動物種に同様に投与される参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して更に増加した血清半減期を示すように、IgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼし得る。ある種の態様では、血清半減期の更なる増加は相加的である。
本開示は、増強された血清半減期を有するIgM抗体またはIgM様抗体を更に提供し、ここで、当該IgM抗体またはIgM様抗体は、5つまたは6つの二価抗体の結合ユニットまたはそのバリアントもしくは断片を含み、各結合ユニットは、各々が抗原結合ドメインまたはそのサブユニットと会合している2つのバリアントIgM重鎖定常領域またはその多量体化断片を含む。これらの態様によれば、バリアントIgM重鎖定常領域またはその多量体化断片は、それぞれ、1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を、当該1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いてバリアントIgM重鎖定常領域と同一の参照IgM重鎖定常領域と比較して含む。また、これらの態様によれば、バリアントIgM重鎖定常領域は、IgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼし得る。ある種の態様では、IgM抗体またはIgM様抗体は、対象動物に投与された際に、IgM重鎖定常領域における1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一であり、同一の動物種に同様に投与される参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して、増加した血清半減期を示す。ある種の態様では、バリアントIgM重鎖定常領域は、参照IgM重鎖定常領域と比較して1つ、2つ、3つ、または4つの単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含む。
ある種の態様では、バリアントIgM重鎖定常領域は、野生型ヒトIgM定常領域である配列番号12のアミノ酸R344に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含み、例えば、配列番号12のR344に対応するアミノ酸は、アラニン(A)で置換され得る。ある種の態様では、バリアントIgM重鎖定常領域は、バリアントヒトIgM重鎖定常領域であり、配列番号31のアミノ酸配列を含む。ある種の態様では、バリアントIgM重鎖定常領域は、野生型ヒトIgM定常領域である配列番号12のアミノ酸E345に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含み、例えば、配列番号12のE345に対応するアミノ酸は、アラニン(A)で置換され得る。ある種の態様では、バリアントIgM重鎖定常領域は、バリアントヒトIgM重鎖定常領域であり、配列番号32のアミノ酸配列を含む。ある種の態様では、バリアントIgM重鎖定常領域は、野生型ヒトIgM定常領域である配列番号12のアミノ酸S401に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含み、例えば、配列番号12のS401に対応するアミノ酸は、アラニン(A)で置換され得る。ある種の態様では、バリアントIgM重鎖定常領域は、バリアントヒトIgM重鎖定常領域であり、配列番号13のアミノ酸配列を含む。ある種の態様では、バリアントIgM重鎖定常領域は、野生型ヒトIgM定常領域である配列番号12のアミノ酸E402に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含み、例えば、配列番号12のE402に対応するアミノ酸は、アラニン(A)で置換され得る。ある種の態様では、バリアントIgM重鎖定常領域は、バリアントヒトIgM重鎖定常領域であり、配列番号14のアミノ酸配列を含む。ある種の態様では、バリアントIgM重鎖定常領域は、野生型ヒトIgM定常領域である配列番号12のアミノ酸E403に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含み、例えば、配列番号12のE403に対応するアミノ酸は、アラニン(A)で置換され得る。ある種の態様では、バリアントIgM重鎖定常領域は、バリアントヒトIgM重鎖定常領域であり、配列番号34のアミノ酸配列を含む。
本明細書において提供されるようなIgM抗体またはIgM様抗体において、増加した血清半減期は、増加したアルファ半減期(t1/2α)、増加したベータ半減期(t1/2β)、または増加したt1/2α及び増加したt1/2βを含み得る。同様に、本明細書において提供されるようなIgM抗体またはIgM様抗体は、参照抗体と比較して増加したピーク血漿濃度(Cmax)、増加した曲線下面積(AUC)、改変されたクリアランス時間、またはそれらの任意の組み合わせを更に示し得る。
ある種の態様では、本明細書において提供されるようなIgM抗体またはIgM様抗体のIgM重鎖定常領域またはその多量体化断片もしくはバリアントは、それぞれ1つのCμ4ドメイン及びIgMの尾部(tp)ドメインを含み、1つのCμ3ドメイン、1つのCμ2ドメイン、1つのCμ1ドメイン、またはそれらの任意の組み合わせを更に含み得る。
ある種の態様では、本明細書において提供されるようなIgM抗体またはIgM様抗体の抗原結合ドメインは、単鎖Fv(ScFv)断片または単一ドメイン可変領域(VHH)であり得る。ある種の態様では、本明細書において提供されるようなIgM抗体またはIgM様抗体の抗原結合ドメインサブユニットは、重鎖可変領域(VH)であり得る。
ある種の態様では、本明細書において提供されるようなIgM抗体またはIgM様抗体の各結合ユニットは、各々が抗原結合ドメインまたはそのサブユニットと会合している2つの軽鎖定常領域またはその断片もしくはバリアントを更に含み得、例えば、抗原結合ドメインはscFv断片であり得るか、または抗原結合ドメインサブユニットはVLであり得る。
ある種の態様では、本明細書において提供されるようなIgM抗体またはIgM様抗体のJ鎖またはその機能断片もしくはバリアントは、J鎖またはその機能断片もしくはバリアントに直接または間接的に融合された1つまたはそれ以上の異種ポリペプチドを更に含み得る。ある種の態様では、1つまたはそれ以上の異種ポリペプチドは、ペプチドリンカーを介してJ鎖またはその断片に融合され得る。例示的なリンカーは、少なくとも5アミノ酸以上25アミノ酸以下を含み得、
からなり得る。ある種の態様では、1つまたはそれ以上の異種ポリペプチドは、J鎖またはその断片もしくはバリアントのN末端に融合され得るか、J鎖またはその断片もしくはバリアントのC末端に融合され得るか、またはJ鎖またはその断片もしくはバリアントのN末端及びC末端の両方に融合され得る。2つまたはそれ以上の異種ポリペプチドがJ鎖に融合される場合、異種ポリペプチドは同一であり得るかまたは異なり得る。ある種の態様では、少なくとも1つの異種ポリペプチドは、結合ドメイン、例えば、抗体またはその抗原結合断片、例えば、Fab断片、Fab´断片、F(ab´)2断片、Fd断片、Fv断片、単鎖Fv(scFv)断片、ジスルフィド結合Fv(sdFv)断片、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。ある種の態様では、抗原結合断片はscFv断片である。ある種の態様では、少なくとも1つの異種ポリペプチドは、CD3εに特異的に結合し得る。ある種の態様では、J鎖は、配列番号9(V15J)の改変J鎖のバリアント、例えば、配列番号10(V15J-Y102A)のアミノ酸配列、配列番号23(V15J-T103A)のアミノ酸配列、または配列番号24(V15J-N49A)のアミノ酸配列であり得る。
からなり得る。ある種の態様では、1つまたはそれ以上の異種ポリペプチドは、J鎖またはその断片もしくはバリアントのN末端に融合され得るか、J鎖またはその断片もしくはバリアントのC末端に融合され得るか、またはJ鎖またはその断片もしくはバリアントのN末端及びC末端の両方に融合され得る。2つまたはそれ以上の異種ポリペプチドがJ鎖に融合される場合、異種ポリペプチドは同一であり得るかまたは異なり得る。ある種の態様では、少なくとも1つの異種ポリペプチドは、結合ドメイン、例えば、抗体またはその抗原結合断片、例えば、Fab断片、Fab´断片、F(ab´)2断片、Fd断片、Fv断片、単鎖Fv(scFv)断片、ジスルフィド結合Fv(sdFv)断片、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。ある種の態様では、抗原結合断片はscFv断片である。ある種の態様では、少なくとも1つの異種ポリペプチドは、CD3εに特異的に結合し得る。ある種の態様では、J鎖は、配列番号9(V15J)の改変J鎖のバリアント、例えば、配列番号10(V15J-Y102A)のアミノ酸配列、配列番号23(V15J-T103A)のアミノ酸配列、または配列番号24(V15J-N49A)のアミノ酸配列であり得る。
本開示は、本明細書において提供されるようなIgM抗体またはIgM様抗体及び薬学的に許容される担体を含む組成物を更に提供する。
本開示は、1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を、当該1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一である参照J鎖と比較して含むJ鎖またはその機能断片を更に提供し、ここで、当該バリアントJ鎖は、当該バリアントJ鎖を含むIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼし得る。ある種の態様では、バリアントJ鎖は、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号10、配列番号23、配列番号24のアミノ酸配列、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
本開示は、本明細書において提供されるようなIgMまたはIgM様抗体のサブユニットポリペプチドをコードする核酸を含む単離ポリヌクレオチドを更に提供し、当該サブユニットポリペプチドは、(a)IgMもしくはIgM様重鎖定常領域またはそれらの多量体化断片、(b)抗体軽鎖、または(c)J鎖、改変J鎖またはそれらの機能断片もしくはバリアント、または(d)それらの任意の組み合わせを含む。ある種の態様では、サブユニットポリペプチドは、IgMもしくはIgM様重鎖定常領域またはそれらの多量体化断片を含み、例えば、サブユニットポリペプチドは、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号31、配列番号32、または配列番号34のアミノ酸配列を含み得る。ある種の態様では、サブユニットポリペプチドは抗体軽鎖を含む。ある種の態様では、サブユニットポリペプチドは、本明細書において提供されるようなJ鎖、改変J鎖、またはそれらの任意の機能断片もしくはバリアントを含み得、例えば、サブユニットポリペプチドは、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号23、または配列番号24のアミノ酸配列を含み得る。提供されるポリヌクレオチドは、2種、3種、またはそれ以上のサブユニットポリペプチドをコードする1種、2種、3種、またはそれ以上の核酸配列を含み得る。提供されるポリヌクレオチドを含む発現ベクターが更に提供される。提供されるポリヌクレオチドまたは提供される発現ベクターを含む宿主細胞が更に提供される。
本開示は、バリアントJ鎖であって、当該バリアントJ鎖を含む五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体の血清半減期を増加させることができる当該バリアントJ鎖を同定するための方法を更に提供する。上記方法は、バリアントJ鎖またはその断片を含む五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体を、参照五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体と比較した対象動物における血清半減期の増加について試験することであって、当該バリアントJ鎖またはその断片が既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を含み、当該参照五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体が当該既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて当該バリアントJ鎖と同一のJ鎖またはその断片を含む、試験することと、当該五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体に、当該参照五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体と比較して増加した血清半減期を付与するバリアントJ鎖またはその断片を回収することと、を含む。
本開示は、バリアントJ鎖であって、当該バリアントJ鎖を含む五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体の血清半減期を増加させることができる当該バリアントJ鎖を同定する方法を更に提供する。上記方法は、バリアントJ鎖またはその断片を含む五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体を、それらのFcアルファ-ミュー受容体(FcαμR)、多量体Ig受容体(pIgR)、またはFcαμR及びpIgRの両方への結合レベルについて試験することであって、当該バリアントJ鎖またはその断片が既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を含む、試験することと、五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体に、当該既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて当該バリアントJ鎖と同一のJ鎖またはその断片を含む参照五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体と比較して減少したFcαμR結合能、減少したpIgR結合能、または減少したFcαμR及びpIgR結合能を付与するバリアントJ鎖またはその断片を回収することと、を含む。上記方法は、回収されたバリアントJ鎖またはその断片を含む五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体を、既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて回収されたバリアントJ鎖またはその断片と同一のJ鎖またはその断片を含む参照五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体と比較した対象動物における血清半減期の増加について試験することを更に含み得る。
本開示は、バリアントIgM重鎖定常領域であって、当該バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期を増加させることができる当該バリアントIgM重鎖定常領域を同定する方法を更に提供する。上記方法は、バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体を、対象動物における参照五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体と比較して増加した血清半減期について試験することであって、当該バリアントIgM重鎖定常領域が、既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を含み、当該参照IgM抗体またはIgM様抗体が、当該既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて当該バリアントIgM重鎖定常領域と同じIgM重鎖定常領域を含む、試験することと、バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体に、参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して増加した血清半減期を付与する当該バリアントIgM重鎖定常領域を含む当該IgM抗体またはIgM様抗体を回収することと、を含む。
本開示は、バリアントIgM重鎖定常領域であって、当該バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期を増加させることができる当該バリアントIgM重鎖定常領域を同定する方法を更に提供する。上記方法は、バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体を、それらのFcアルファ-ミュー受容体(FcαμR)、Fcミュー受容体(FcμR)、多量体Ig受容体(pIgR)、上記受容体の任意の2つの組み合わせ、または上記受容体の3つ全てへの結合レベルについて試験することであって、当該バリアントIgM重鎖定常領域が、既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を含む、試験することと、バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体に、当該既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて当該バリアントIgM重鎖定常領域と同一のIgM重鎖定常領域を含む参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して、減少したFcαμR結合能、減少したFcμR結合能、減少したpIgR結合能、上記受容体の任意の2つへの減少した結合能、または上記受容体の3つ全てへの減少した結合能を付与する当該バリアントIgM重鎖定常領域を含む当該IgM抗体またはIgM様抗体を回収すること、を含む。この方法は、バリアントIgM重鎖定常領域を含む回収されたIgM抗体またはIgM様抗体を、既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いてバリアントIgM重鎖定常領域と同一のIgM重鎖定常領域を含む参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して、対象動物において増加した血清半減期について試験することを更に含み得る。
[本発明1001]
5つの二価抗体の結合ユニットまたはそのバリアントもしくは断片及びバリアントJ鎖またはその機能断片を含む、増強された血清半減期を有するIgM抗体またはIgM様抗体であって、
各結合ユニットが、各々が抗原結合ドメインまたはそのサブユニットと会合している2つのIgM重鎖定常領域またはその多量体化断片もしくはバリアントを含み、
前記バリアントJ鎖またはその機能断片が、参照J鎖と比較して1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含み、前記参照J鎖が、前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて前記バリアントJ鎖と同一であり、前記バリアントJ鎖が、前記IgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼすことができ、
前記バリアントJ鎖における前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一でありかつ同一の動物種に同様に投与される参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して、前記IgM抗体またはIgM様抗体が、対象動物に投与された際に、増加した血清半減期を示す、
前記IgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1002]
前記バリアントJ鎖またはその機能断片が、前記参照J鎖と比較して1つ、2つ、3つ、または4つの単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含む、本発明1001のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1003]
前記バリアントJ鎖またはその機能断片が、野生型ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸Y102に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、本発明1001または本発明1002のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1004]
配列番号2のY102に対応するアミノ酸が、アラニン(A)、セリン(S)、またはアルギニン(R)で置換されている、本発明1003のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1005]
配列番号2のY102に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、本発明1004のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1006]
前記J鎖が、バリアントヒトJ鎖であり、かつ配列番号3のアミノ酸配列を含む、本発明1005のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1007]
配列番号2のY102に対応するアミノ酸が、セリン(S)で置換されている、本発明1004のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1008]
前記J鎖が、バリアントヒトJ鎖であり、かつ配列番号4のアミノ酸配列を含む、本発明1007のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1009]
配列番号2のY102に対応するアミノ酸が、アルギニン(R)で置換されている、本発明1004のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1010]
前記J鎖が、バリアントヒトJ鎖であり、かつ配列番号5のアミノ酸配列を含む、本発明1009のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1011]
前記バリアントJ鎖またはその機能断片が、野生型ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸T103に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、本発明1001または本発明1002のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1012]
配列番号2のT103に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、本発明1011のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1013]
前記J鎖が、バリアントヒトJ鎖であり、かつ配列番号6のアミノ酸配列を含む、本発明1012のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1014]
前記バリアントJ鎖またはその機能断片が、ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸N49またはアミノ酸S51に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含み、S51がトレオニン(T)で置換されていないか、または前記バリアントJ鎖が、ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸N49及びS51の両方に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、本発明1001または本発明1002のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1015]
配列番号2のN49に対応する位置が、アラニン(A)、グリシン(G)、トレオニン(T)、セリン(S)、またはアスパラギン酸(D)で置換されている、本発明1014のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1016]
配列番号2のN49に対応する位置が、アラニン(A)で置換されている、本発明1015のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1017]
前記J鎖が、バリアントヒトJ鎖であり、かつ配列番号7のアミノ酸配列を含む、本発明1016のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1018]
配列番号2のS51に対応する位置が、アラニン(A)またはグリシン(G)で置換されている、本発明1014のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1019]
配列番号2のS51に対応する位置が、アラニン(A)で置換されている、本発明1018のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1020]
前記J鎖が、バリアントヒトJ鎖であり、かつ配列番号8のアミノ酸配列を含む、本発明1019のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1021]
前記IgM重鎖定常領域またはその多量体化断片が、参照IgM重鎖定常領域と比較して1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含むバリアントIgM重鎖定常領域であり、前記参照IgM重鎖定常領域が、前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて前記バリアントIgM重鎖定常領域と同一であり、
前記バリアントIgM重鎖定常領域が、前記IgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼすことができ、
前記IgM重鎖定常領域における前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一でありかつ同一の動物種に同様に投与される参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して、前記IgM抗体またはIgM様抗体が、対象動物に投与された際に、更に増加した血清半減期を示す、
本発明1001~1020のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1022]
前記血清半減期の更なる増加が相加的である、本発明1021のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1023]
5つまたは6つの二価抗体の結合ユニットまたはそのバリアントもしくは断片を含む、増強された血清半減期を有するIgM抗体またはIgM様抗体であって、
各結合ユニットが、各々が抗原結合ドメインまたはそのサブユニットと会合している2つのバリアントIgM重鎖定常領域またはその多量体化断片を含み、
前記バリアントIgM重鎖定常領域またはその多量体化断片が、それぞれ、参照IgM重鎖定常領域と比較して1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含み、前記参照IgM重鎖定常領域が、前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて前記バリアントIgM重鎖定常領域と同一であり、前記バリアントIgM重鎖定常領域が、前記IgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼすことができ、
前記IgM重鎖定常領域における前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一でありかつ同一の動物種に同様に投与される参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して、前記IgM抗体またはIgM様抗体が、対象動物に投与された際に、増加した血清半減期を示す、
IgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1024]
前記バリアントIgM重鎖定常領域が、前記参照IgM重鎖定常領域と比較して1つ、2つ、3つ、または4つの単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含む、本発明1021~1023のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1025]
前記バリアントIgM重鎖定常領域が、野生型ヒトIgM定常領域である配列番号12のアミノ酸R344に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、本発明1021~1024のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1026]
配列番号12のR344に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、本発明1025のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1027]
前記バリアントIgM重鎖定常領域が、バリアントヒトIgM重鎖定常領域であり、配列番号31のアミノ酸配列を含む、本発明1026のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1028]
前記バリアントIgM重鎖定常領域が、野生型ヒトIgM定常領域である配列番号12のアミノ酸E345に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、本発明1021~1024のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1029]
配列番号12のE345に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、本発明1028のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1030]
前記バリアントIgM重鎖定常領域が、バリアントヒトIgM重鎖定常領域であり、配列番号32のアミノ酸配列を含む、本発明1029のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1031]
前記バリアントIgM重鎖定常領域が、野生型ヒトIgM定常領域である配列番号12のアミノ酸S401に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、本発明1021~1024のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1032]
配列番号12のS401に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、本発明1031のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1033]
前記バリアントIgM重鎖定常領域が、バリアントヒトIgM重鎖定常領域であり、かつ配列番号13のアミノ酸配列を含む、本発明1032のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1034]
前記バリアントIgM重鎖定常領域が、野生型ヒトIgM定常領域である配列番号12のアミノ酸E402に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、本発明1021~1024のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1035]
配列番号12のE402に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、本発明1034のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1036]
前記バリアントIgM重鎖定常領域が、バリアントヒトIgM重鎖定常領域であり、かつ配列番号14のアミノ酸配列を含む、本発明1035のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1037]
前記バリアントIgM重鎖定常領域が、野生型ヒトIgM定常領域である配列番号12のアミノ酸E403に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、本発明1021~1024のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1038]
配列番号12のE403に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、本発明1037のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1039]
前記バリアントIgM重鎖定常領域がバリアントヒトIgM重鎖定常領域であり、かつ配列番号34のアミノ酸配列を含む、本発明1038のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1040]
前記増加した血清半減期が、増加したアルファ半減期(t1/2α)、増加したベータ半減期(t1/2β)、または増加したt1/2α及び増加したt1/2βを含む、本発明1001~1039のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1041]
前記参照抗体と比較して、増加したピーク血漿濃度(Cmax)、増加した曲線下面積(AUC)、改変されたクリアランス時間、またはそれらの任意の組み合わせを更に示す、本発明1001~1040のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1042]
前記IgM重鎖定常領域またはその多量体化断片もしくはバリアントが、それぞれ、Cμ4ドメイン及びIgM尾部(tp)ドメインを含む、本発明1001~1041のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1043]
前記IgM重鎖定常領域またはその多量体化断片もしくはバリアントが、それぞれ、Cμ3ドメイン、Cμ2ドメイン、Cμ1ドメイン、またはそれらの任意の組み合わせを更に含む、本発明1042のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1044]
前記抗原結合ドメインが、単鎖Fv(ScFv)断片または単一ドメイン可変領域(VHH)を含む、本発明1001~1043のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1045]
前記抗原結合ドメインのサブユニットが重鎖可変領域(VH)を含む、本発明1001~1043のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1046]
各結合ユニットが、各々が抗原結合ドメインまたはそのサブユニットと会合している2つの軽鎖定常領域またはその断片もしくはバリアントを更に含む、本発明1001~1045のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1047]
前記軽鎖定常領域が、カッパもしくはラムダ軽鎖定常領域またはそれらの断片もしくはバリアントであり、抗原結合ドメインがScFv断片を含むか、または前記抗原結合ドメインのサブユニットが軽鎖可変領域(VL)を含む、本発明1046のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1048]
前記J鎖またはその機能的断片もしくはバリアントが、直接または間接的に前記J鎖またはその機能的断片もしくはバリアントに融合された1つまたはそれ以上の異種ポリペプチドを更に含む、本発明1001~1047のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1049]
前記1つまたはそれ以上の異種ポリペプチドが、ペプチドリンカーを介して前記J鎖またはその断片に融合されている、本発明1048のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1050]
前記ペプチドリンカーが、少なくとも5アミノ酸であるが25アミノ酸以下を含む、本発明1049のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1051]
前記ペプチドリンカーが、
からなる、本発明1050のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1052]
前記1つまたはそれ以上の異種ポリペプチドが、前記J鎖またはその断片もしくはバリアントのN末端に融合されているか、前記J鎖またはその断片もしくはバリアントのC末端に融合されているか、または異種ポリペプチドが、前記J鎖またはその断片もしくはバリアントのN末端及びC末端の両方に融合されており、前記異種ポリペプチドが、同一であるか、または異なり得る、本発明1048~1051のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1053]
少なくとも1つの異種ポリペプチドが結合ドメインを含む、本発明1048~1052のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1054]
前記異種ポリペプチドの前記結合ドメインが、抗体またはその抗原結合断片である、本発明1053のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1055]
前記抗原結合断片が、Fab断片、Fab´断片、F(ab´)2断片、Fd断片、Fv断片、単鎖Fv(scFv)断片、ジスルフィド結合Fv(sdFv)断片、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1054のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1056]
前記抗原結合断片がscFv断片である、本発明1055のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1057]
少なくとも1つの異種ポリペプチドが、CD3εに特異的に結合することができる、本発明1053~1056のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1058]
前記J鎖が配列番号9の改変J鎖(V15J)のバリアントである、本発明1057のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1059]
前記改変J鎖が配列番号10(V15J-Y102A)のアミノ酸配列を含む、本発明1058のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1060]
前記改変J鎖が配列番号23(V15J-T103A)のアミノ酸配列を含む、本発明1058のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1061]
前記改変J鎖が配列番号24(V15J-N49A)のアミノ酸配列を含む、本発明1058のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1062]
本発明1001~1061のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体及び薬学的に許容される担体を含む、組成物。
[本発明1063]
参照J鎖と比較して1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含むバリアントJ鎖またはその機能断片であって、前記参照J鎖が前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて前記バリアントJ鎖と同一であり、前記バリアントJ鎖が、前記バリアントJ鎖を含むIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼすことができる、前記バリアントJ鎖またはその機能断片。
[本発明1064]
配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号10、配列番号23、配列番号24のアミノ酸配列、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1063のバリアントJ鎖。
[本発明1065]
本発明1001~1061のいずれかのIgMまたはIgM様抗体のサブユニットポリペプチドをコードする核酸を含む単離ポリヌクレオチドであって、前記サブユニットポリペプチドが、(a)IgMもしくはIgM様重鎖定常領域またはそれらの多量体化断片、(b)抗体軽鎖、または(c)J鎖、改変J鎖、またはそれらの機能断片もしくはバリアント、または(d)それらの任意の組み合わせを含む、前記単離ポリヌクレオチド。
[本発明1066]
前記サブユニットポリペプチドが、IgMまたはIgM様重鎖定常領域もしくはその多量体化断片を含む、本発明1065のポリヌクレオチド。
[本発明1067]
前記サブユニットポリペプチドが、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号31、配列番号32、または配列番号34のアミノ酸配列を含む、本発明1066のポリヌクレオチド。
[本発明1068]
前記サブユニットポリペプチドが抗体軽鎖を含む、本発明1065のポリヌクレオチド。
[本発明1069]
前記サブユニットポリペプチドが、J鎖、改変J鎖、またはそれらの任意の機能的断片もしくはバリアントを含む、本発明1065のポリヌクレオチド。
[本発明1070]
前記サブユニットが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号23、または配列番号24のアミノ酸配列を含む、本発明1069のポリヌクレオチド。
[本発明1071]
2種、3種、またはそれ以上のサブユニットポリペプチドをコードする2種、3種、またはそれ以上の核酸配列を含む、本発明1065~1070のいずれかのポリヌクレオチド。
[本発明1072]
本発明1065~1071のいずれかのポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
[本発明1073]
本発明1065~1071のいずれかのポリヌクレオチドまたは本発明1072の発現ベクターを含む、宿主細胞。
[本発明1074]
バリアントJ鎖を含む五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体の血清半減期を増加させることができる前記バリアントJ鎖を同定する方法であって、
(a)バリアントJ鎖またはその断片を含む五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体を、参照五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体と比較して対象動物において増加した血清半減期について試験する工程であって、前記バリアントJ鎖またはその断片が、既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を含み、前記参照五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体が、前記既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて前記バリアントJ鎖と同一のJ鎖またはその断片を含む、試験する工程と、
(b)前記五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体に、参照五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体と比較して増加した血清半減期を付与するバリアントJ鎖またはその断片を回収する工程と
を含む、前記方法。
[本発明1075]
バリアントJ鎖を含む五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体の血清半減期を増加させることができる前記バリアントJ鎖を同定する方法であって、
(a)バリアントJ鎖またはその断片を含む五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体を、それらのFcアルファ-ミュー受容体(FcαμR)、多量体Ig受容体(pIgR)、またはFcαμR及びpIgRの両方への結合レベルについて試験する工程であって、前記バリアントJ鎖またはその断片が既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を含む、試験する工程と、
(b)前記既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて前記バリアントJ鎖と同一のJ鎖またはその断片を含む参照五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体と比較して減少したFcαμR結合能、減少したpIgR結合能、または減少したFcαμR及びpIgR結合能を、前記五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体に付与するバリアントJ鎖またはその断片を回収する工程と
を含む、前記方法。
[本発明1076]
回収されたバリアントJ鎖またはその断片を含む五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体を、前記既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて回収されたバリアントJ鎖またはその断片と同一のJ鎖またはその断片を含む参照五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体と比較して対象動物において増加した血清半減期について試験する工程を更に含む、本発明1075の方法。
[本発明1077]
バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期を増加させることができる前記バリアントIgM重鎖定常領域を同定する方法であって、
(a)バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体を、参照5量体IgM抗体または5量体IgM様抗体と比較して対象動物において増加した血清半減期について試験する工程であって、前記バリアントIgM重鎖定常領域が、既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を含み、前記参照IgM抗体またはIgM様抗体が、前記既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて前記バリアントIgM重鎖定常領域と同じIgM重鎖定常領域を含む、試験する工程と、
(b)バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体に、前記参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して増加した血清半減期を付与する前記バリアントIgM重鎖定常領域を含む前記IgM抗体またはIgM様抗体を回収する工程と
を含む、前記方法。
[本発明1078]
バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期を増加させることができる前記バリアントIgM重鎖定常領域を同定する方法であって、
(a)バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体を、それらのFcアルファ-ミュー受容体(FcαμR)、Fcミュー受容体(FcμR)、多量体Ig受容体(pIgR)、前記受容体の任意の2つの組み合わせ、または前記受容体の3つ全てへの結合レベルについて試験する工程であって、前記バリアントIgM重鎖定常領域が、既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を含む、試験する工程と、
(b)前記既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて前記バリアントIgM重鎖定常領域と同一のIgM重鎖定常領域を含む参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して、減少したFcαμR結合能、減少したFcμR結合能、減少したpIgR結合能、前記受容体の任意の2つへの減少した結合能、または前記受容体の3つ全てへの減少した結合能を、バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体に付与する前記バリアントIgM重鎖定常領域を含む前記IgM抗体またはIgM様抗体を回収する工程と
を含む、前記方法。
[本発明1079]
前記バリアントIgM重鎖定常領域を含む回収されたIgM抗体またはIgM様抗体を、前記既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて前記バリアントIgM重鎖定常領域と同一のIgM重鎖定常領域を含む参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して対象動物において増加した血清半減期について試験する工程を更に含む、本発明1078の方法。
[本発明1001]
5つの二価抗体の結合ユニットまたはそのバリアントもしくは断片及びバリアントJ鎖またはその機能断片を含む、増強された血清半減期を有するIgM抗体またはIgM様抗体であって、
各結合ユニットが、各々が抗原結合ドメインまたはそのサブユニットと会合している2つのIgM重鎖定常領域またはその多量体化断片もしくはバリアントを含み、
前記バリアントJ鎖またはその機能断片が、参照J鎖と比較して1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含み、前記参照J鎖が、前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて前記バリアントJ鎖と同一であり、前記バリアントJ鎖が、前記IgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼすことができ、
前記バリアントJ鎖における前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一でありかつ同一の動物種に同様に投与される参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して、前記IgM抗体またはIgM様抗体が、対象動物に投与された際に、増加した血清半減期を示す、
前記IgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1002]
前記バリアントJ鎖またはその機能断片が、前記参照J鎖と比較して1つ、2つ、3つ、または4つの単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含む、本発明1001のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1003]
前記バリアントJ鎖またはその機能断片が、野生型ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸Y102に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、本発明1001または本発明1002のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1004]
配列番号2のY102に対応するアミノ酸が、アラニン(A)、セリン(S)、またはアルギニン(R)で置換されている、本発明1003のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1005]
配列番号2のY102に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、本発明1004のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1006]
前記J鎖が、バリアントヒトJ鎖であり、かつ配列番号3のアミノ酸配列を含む、本発明1005のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1007]
配列番号2のY102に対応するアミノ酸が、セリン(S)で置換されている、本発明1004のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1008]
前記J鎖が、バリアントヒトJ鎖であり、かつ配列番号4のアミノ酸配列を含む、本発明1007のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1009]
配列番号2のY102に対応するアミノ酸が、アルギニン(R)で置換されている、本発明1004のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1010]
前記J鎖が、バリアントヒトJ鎖であり、かつ配列番号5のアミノ酸配列を含む、本発明1009のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1011]
前記バリアントJ鎖またはその機能断片が、野生型ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸T103に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、本発明1001または本発明1002のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1012]
配列番号2のT103に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、本発明1011のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1013]
前記J鎖が、バリアントヒトJ鎖であり、かつ配列番号6のアミノ酸配列を含む、本発明1012のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1014]
前記バリアントJ鎖またはその機能断片が、ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸N49またはアミノ酸S51に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含み、S51がトレオニン(T)で置換されていないか、または前記バリアントJ鎖が、ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸N49及びS51の両方に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、本発明1001または本発明1002のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1015]
配列番号2のN49に対応する位置が、アラニン(A)、グリシン(G)、トレオニン(T)、セリン(S)、またはアスパラギン酸(D)で置換されている、本発明1014のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1016]
配列番号2のN49に対応する位置が、アラニン(A)で置換されている、本発明1015のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1017]
前記J鎖が、バリアントヒトJ鎖であり、かつ配列番号7のアミノ酸配列を含む、本発明1016のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1018]
配列番号2のS51に対応する位置が、アラニン(A)またはグリシン(G)で置換されている、本発明1014のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1019]
配列番号2のS51に対応する位置が、アラニン(A)で置換されている、本発明1018のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1020]
前記J鎖が、バリアントヒトJ鎖であり、かつ配列番号8のアミノ酸配列を含む、本発明1019のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1021]
前記IgM重鎖定常領域またはその多量体化断片が、参照IgM重鎖定常領域と比較して1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含むバリアントIgM重鎖定常領域であり、前記参照IgM重鎖定常領域が、前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて前記バリアントIgM重鎖定常領域と同一であり、
前記バリアントIgM重鎖定常領域が、前記IgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼすことができ、
前記IgM重鎖定常領域における前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一でありかつ同一の動物種に同様に投与される参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して、前記IgM抗体またはIgM様抗体が、対象動物に投与された際に、更に増加した血清半減期を示す、
本発明1001~1020のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1022]
前記血清半減期の更なる増加が相加的である、本発明1021のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1023]
5つまたは6つの二価抗体の結合ユニットまたはそのバリアントもしくは断片を含む、増強された血清半減期を有するIgM抗体またはIgM様抗体であって、
各結合ユニットが、各々が抗原結合ドメインまたはそのサブユニットと会合している2つのバリアントIgM重鎖定常領域またはその多量体化断片を含み、
前記バリアントIgM重鎖定常領域またはその多量体化断片が、それぞれ、参照IgM重鎖定常領域と比較して1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含み、前記参照IgM重鎖定常領域が、前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて前記バリアントIgM重鎖定常領域と同一であり、前記バリアントIgM重鎖定常領域が、前記IgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼすことができ、
前記IgM重鎖定常領域における前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一でありかつ同一の動物種に同様に投与される参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して、前記IgM抗体またはIgM様抗体が、対象動物に投与された際に、増加した血清半減期を示す、
IgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1024]
前記バリアントIgM重鎖定常領域が、前記参照IgM重鎖定常領域と比較して1つ、2つ、3つ、または4つの単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含む、本発明1021~1023のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1025]
前記バリアントIgM重鎖定常領域が、野生型ヒトIgM定常領域である配列番号12のアミノ酸R344に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、本発明1021~1024のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1026]
配列番号12のR344に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、本発明1025のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1027]
前記バリアントIgM重鎖定常領域が、バリアントヒトIgM重鎖定常領域であり、配列番号31のアミノ酸配列を含む、本発明1026のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1028]
前記バリアントIgM重鎖定常領域が、野生型ヒトIgM定常領域である配列番号12のアミノ酸E345に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、本発明1021~1024のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1029]
配列番号12のE345に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、本発明1028のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1030]
前記バリアントIgM重鎖定常領域が、バリアントヒトIgM重鎖定常領域であり、配列番号32のアミノ酸配列を含む、本発明1029のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1031]
前記バリアントIgM重鎖定常領域が、野生型ヒトIgM定常領域である配列番号12のアミノ酸S401に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、本発明1021~1024のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1032]
配列番号12のS401に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、本発明1031のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1033]
前記バリアントIgM重鎖定常領域が、バリアントヒトIgM重鎖定常領域であり、かつ配列番号13のアミノ酸配列を含む、本発明1032のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1034]
前記バリアントIgM重鎖定常領域が、野生型ヒトIgM定常領域である配列番号12のアミノ酸E402に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、本発明1021~1024のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1035]
配列番号12のE402に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、本発明1034のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1036]
前記バリアントIgM重鎖定常領域が、バリアントヒトIgM重鎖定常領域であり、かつ配列番号14のアミノ酸配列を含む、本発明1035のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1037]
前記バリアントIgM重鎖定常領域が、野生型ヒトIgM定常領域である配列番号12のアミノ酸E403に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、本発明1021~1024のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1038]
配列番号12のE403に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、本発明1037のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1039]
前記バリアントIgM重鎖定常領域がバリアントヒトIgM重鎖定常領域であり、かつ配列番号34のアミノ酸配列を含む、本発明1038のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1040]
前記増加した血清半減期が、増加したアルファ半減期(t1/2α)、増加したベータ半減期(t1/2β)、または増加したt1/2α及び増加したt1/2βを含む、本発明1001~1039のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1041]
前記参照抗体と比較して、増加したピーク血漿濃度(Cmax)、増加した曲線下面積(AUC)、改変されたクリアランス時間、またはそれらの任意の組み合わせを更に示す、本発明1001~1040のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1042]
前記IgM重鎖定常領域またはその多量体化断片もしくはバリアントが、それぞれ、Cμ4ドメイン及びIgM尾部(tp)ドメインを含む、本発明1001~1041のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1043]
前記IgM重鎖定常領域またはその多量体化断片もしくはバリアントが、それぞれ、Cμ3ドメイン、Cμ2ドメイン、Cμ1ドメイン、またはそれらの任意の組み合わせを更に含む、本発明1042のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1044]
前記抗原結合ドメインが、単鎖Fv(ScFv)断片または単一ドメイン可変領域(VHH)を含む、本発明1001~1043のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1045]
前記抗原結合ドメインのサブユニットが重鎖可変領域(VH)を含む、本発明1001~1043のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1046]
各結合ユニットが、各々が抗原結合ドメインまたはそのサブユニットと会合している2つの軽鎖定常領域またはその断片もしくはバリアントを更に含む、本発明1001~1045のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1047]
前記軽鎖定常領域が、カッパもしくはラムダ軽鎖定常領域またはそれらの断片もしくはバリアントであり、抗原結合ドメインがScFv断片を含むか、または前記抗原結合ドメインのサブユニットが軽鎖可変領域(VL)を含む、本発明1046のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1048]
前記J鎖またはその機能的断片もしくはバリアントが、直接または間接的に前記J鎖またはその機能的断片もしくはバリアントに融合された1つまたはそれ以上の異種ポリペプチドを更に含む、本発明1001~1047のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1049]
前記1つまたはそれ以上の異種ポリペプチドが、ペプチドリンカーを介して前記J鎖またはその断片に融合されている、本発明1048のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1050]
前記ペプチドリンカーが、少なくとも5アミノ酸であるが25アミノ酸以下を含む、本発明1049のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1051]
前記ペプチドリンカーが、
からなる、本発明1050のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1052]
前記1つまたはそれ以上の異種ポリペプチドが、前記J鎖またはその断片もしくはバリアントのN末端に融合されているか、前記J鎖またはその断片もしくはバリアントのC末端に融合されているか、または異種ポリペプチドが、前記J鎖またはその断片もしくはバリアントのN末端及びC末端の両方に融合されており、前記異種ポリペプチドが、同一であるか、または異なり得る、本発明1048~1051のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1053]
少なくとも1つの異種ポリペプチドが結合ドメインを含む、本発明1048~1052のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1054]
前記異種ポリペプチドの前記結合ドメインが、抗体またはその抗原結合断片である、本発明1053のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1055]
前記抗原結合断片が、Fab断片、Fab´断片、F(ab´)2断片、Fd断片、Fv断片、単鎖Fv(scFv)断片、ジスルフィド結合Fv(sdFv)断片、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1054のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1056]
前記抗原結合断片がscFv断片である、本発明1055のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1057]
少なくとも1つの異種ポリペプチドが、CD3εに特異的に結合することができる、本発明1053~1056のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1058]
前記J鎖が配列番号9の改変J鎖(V15J)のバリアントである、本発明1057のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1059]
前記改変J鎖が配列番号10(V15J-Y102A)のアミノ酸配列を含む、本発明1058のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1060]
前記改変J鎖が配列番号23(V15J-T103A)のアミノ酸配列を含む、本発明1058のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1061]
前記改変J鎖が配列番号24(V15J-N49A)のアミノ酸配列を含む、本発明1058のIgM抗体またはIgM様抗体。
[本発明1062]
本発明1001~1061のいずれかのIgM抗体またはIgM様抗体及び薬学的に許容される担体を含む、組成物。
[本発明1063]
参照J鎖と比較して1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含むバリアントJ鎖またはその機能断片であって、前記参照J鎖が前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて前記バリアントJ鎖と同一であり、前記バリアントJ鎖が、前記バリアントJ鎖を含むIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼすことができる、前記バリアントJ鎖またはその機能断片。
[本発明1064]
配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号10、配列番号23、配列番号24のアミノ酸配列、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1063のバリアントJ鎖。
[本発明1065]
本発明1001~1061のいずれかのIgMまたはIgM様抗体のサブユニットポリペプチドをコードする核酸を含む単離ポリヌクレオチドであって、前記サブユニットポリペプチドが、(a)IgMもしくはIgM様重鎖定常領域またはそれらの多量体化断片、(b)抗体軽鎖、または(c)J鎖、改変J鎖、またはそれらの機能断片もしくはバリアント、または(d)それらの任意の組み合わせを含む、前記単離ポリヌクレオチド。
[本発明1066]
前記サブユニットポリペプチドが、IgMまたはIgM様重鎖定常領域もしくはその多量体化断片を含む、本発明1065のポリヌクレオチド。
[本発明1067]
前記サブユニットポリペプチドが、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号31、配列番号32、または配列番号34のアミノ酸配列を含む、本発明1066のポリヌクレオチド。
[本発明1068]
前記サブユニットポリペプチドが抗体軽鎖を含む、本発明1065のポリヌクレオチド。
[本発明1069]
前記サブユニットポリペプチドが、J鎖、改変J鎖、またはそれらの任意の機能的断片もしくはバリアントを含む、本発明1065のポリヌクレオチド。
[本発明1070]
前記サブユニットが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号23、または配列番号24のアミノ酸配列を含む、本発明1069のポリヌクレオチド。
[本発明1071]
2種、3種、またはそれ以上のサブユニットポリペプチドをコードする2種、3種、またはそれ以上の核酸配列を含む、本発明1065~1070のいずれかのポリヌクレオチド。
[本発明1072]
本発明1065~1071のいずれかのポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
[本発明1073]
本発明1065~1071のいずれかのポリヌクレオチドまたは本発明1072の発現ベクターを含む、宿主細胞。
[本発明1074]
バリアントJ鎖を含む五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体の血清半減期を増加させることができる前記バリアントJ鎖を同定する方法であって、
(a)バリアントJ鎖またはその断片を含む五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体を、参照五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体と比較して対象動物において増加した血清半減期について試験する工程であって、前記バリアントJ鎖またはその断片が、既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を含み、前記参照五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体が、前記既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて前記バリアントJ鎖と同一のJ鎖またはその断片を含む、試験する工程と、
(b)前記五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体に、参照五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体と比較して増加した血清半減期を付与するバリアントJ鎖またはその断片を回収する工程と
を含む、前記方法。
[本発明1075]
バリアントJ鎖を含む五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体の血清半減期を増加させることができる前記バリアントJ鎖を同定する方法であって、
(a)バリアントJ鎖またはその断片を含む五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体を、それらのFcアルファ-ミュー受容体(FcαμR)、多量体Ig受容体(pIgR)、またはFcαμR及びpIgRの両方への結合レベルについて試験する工程であって、前記バリアントJ鎖またはその断片が既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を含む、試験する工程と、
(b)前記既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて前記バリアントJ鎖と同一のJ鎖またはその断片を含む参照五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体と比較して減少したFcαμR結合能、減少したpIgR結合能、または減少したFcαμR及びpIgR結合能を、前記五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体に付与するバリアントJ鎖またはその断片を回収する工程と
を含む、前記方法。
[本発明1076]
回収されたバリアントJ鎖またはその断片を含む五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体を、前記既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて回収されたバリアントJ鎖またはその断片と同一のJ鎖またはその断片を含む参照五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体と比較して対象動物において増加した血清半減期について試験する工程を更に含む、本発明1075の方法。
[本発明1077]
バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期を増加させることができる前記バリアントIgM重鎖定常領域を同定する方法であって、
(a)バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体を、参照5量体IgM抗体または5量体IgM様抗体と比較して対象動物において増加した血清半減期について試験する工程であって、前記バリアントIgM重鎖定常領域が、既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を含み、前記参照IgM抗体またはIgM様抗体が、前記既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて前記バリアントIgM重鎖定常領域と同じIgM重鎖定常領域を含む、試験する工程と、
(b)バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体に、前記参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して増加した血清半減期を付与する前記バリアントIgM重鎖定常領域を含む前記IgM抗体またはIgM様抗体を回収する工程と
を含む、前記方法。
[本発明1078]
バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期を増加させることができる前記バリアントIgM重鎖定常領域を同定する方法であって、
(a)バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体を、それらのFcアルファ-ミュー受容体(FcαμR)、Fcミュー受容体(FcμR)、多量体Ig受容体(pIgR)、前記受容体の任意の2つの組み合わせ、または前記受容体の3つ全てへの結合レベルについて試験する工程であって、前記バリアントIgM重鎖定常領域が、既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を含む、試験する工程と、
(b)前記既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて前記バリアントIgM重鎖定常領域と同一のIgM重鎖定常領域を含む参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して、減少したFcαμR結合能、減少したFcμR結合能、減少したpIgR結合能、前記受容体の任意の2つへの減少した結合能、または前記受容体の3つ全てへの減少した結合能を、バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体に付与する前記バリアントIgM重鎖定常領域を含む前記IgM抗体またはIgM様抗体を回収する工程と
を含む、前記方法。
[本発明1079]
前記バリアントIgM重鎖定常領域を含む回収されたIgM抗体またはIgM様抗体を、前記既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて前記バリアントIgM重鎖定常領域と同一のIgM重鎖定常領域を含む参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して対象動物において増加した血清半減期について試験する工程を更に含む、本発明1078の方法。
詳細な説明
定義
用語「a」または「an」を付された物は、その物のうちの1つまたはそれ以上を指すことに留意されたい;例えば、「結合分子(a binding molecule)」は、1つまたはそれ以上の結合分子を表すと理解される。従って、用語「a」(または「an」)、「1つまたはそれ以上」、及び「少なくとも1つ」は、本明細書において互換的に使用され得る。
定義
用語「a」または「an」を付された物は、その物のうちの1つまたはそれ以上を指すことに留意されたい;例えば、「結合分子(a binding molecule)」は、1つまたはそれ以上の結合分子を表すと理解される。従って、用語「a」(または「an」)、「1つまたはそれ以上」、及び「少なくとも1つ」は、本明細書において互換的に使用され得る。
更に、「及び/または」は、本明細書において使用される場合、2つの指定された特徴または成分の各々の、他方を伴うか、または伴わない具体的な開示とみなされるべきである。従って、本明細書において「A及び/またはB」などの語句で使用される用語「及び/または」は、「A及びB」、「AまたはB」、「A」(単独)、及び「B」(単独)を含むことを意図する。同様に、「A、B、及び/またはC」などの語句において使用される用語「及び/または」は、以下の実施形態の各々を包含することを意図する:A、B、及びC;A、B、またはC;AまたはC;AまたはB;BまたはC;A及びC;A及びB;B及びC;A(単独);B(単独);及びC(単独)。
特に定義しない限り、本明細書において使用される技術用語及び科学用語は、本開示が関連する分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology,Juo,Pei-Show,2nd ed.,2002,CRC Press;The Dictionary of Cell and Molecular Biology,3rd ed.,1999,Academic Press;及びOxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology,Revised,2000,Oxford University Pressが、本開示において使用される用語の多くの一般的な辞書を当業者に提供している。
単位、接頭辞、及び記号は、それらの国際単位系(SI)で認められた形態で表わされる。数値範囲は、その範囲を定義する数値を包括する。特に明記しない限り、アミノ酸配列は、アミノからカルボキシの方向で、左から右へ記載される。本明細書において提供される見出しは、本明細書全体を参照することによって得られ得る様々な態様または本開示の態様を限定するものではない。従って、直下に定義される用語は、明細書全体を参照することによって、より完全に定義される。
本明細書で使用する場合、用語「ポリペプチド」は、単一の「ポリペプチド」及び複数の「ポリペプチド」を包含することを意図し、アミド結合(ペプチド結合としても公知)によって直線状に連結されたモノマー(アミノ酸)から構成される分子を指す。用語「ポリペプチド」は、2アミノ酸以上の任意の1本またはそれ以上の鎖を指し、具体的な長さの産物を指すものではない。従って、ペプチド、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、「タンパク質」、「アミノ酸鎖」、または2アミノ酸以上の1本またはそれ以上の鎖を指すために使用される任意の他の用語は、「ポリペプチド」の定義の範囲内に含まれ、用語「ポリペプチド」は、これらの用語のいずれかの代わりに、またはそれらと互換的に使用され得る。また、用語「ポリペプチド」は、グリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、及び既知の保護/ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解性切断、または非天然アミノ酸による修飾を含むがこれら限定されないポリペプチドの発現後修飾の産物を指すことも意図する。ポリペプチドは、生物源に由来し得るか、または組換え技術によって生成され得るが、必ずしも指定の核酸配列から翻訳されるものではない。これは、化学合成による手法を含む、任意の手法で生成され得る。
本明細書において開示されるポリペプチドは、約3もしくはそれ以上、5もしくはそれ以上、10もしくはそれ以上、20もしくはそれ以上、25もしくはそれ以上、50もしくはそれ以上、75もしくはそれ以上、100もしくはそれ以上、200もしくはそれ以上、500もしくはそれ以上、1,000もしくはそれ以上、または2,000もしくはそれ以上のアミノ酸のサイズであり得る。ポリペプチドは、既定の三次元構造を有し得るが、それらは、必ずしもそのような構造を有するものではない。既定の三次元構造を有するポリペプチドは、折り畳まれている、と称され、既定の三次元構造を有さないが、むしろ、多数の異なる高次構造を採ることができるポリペプチドは、折り畳まれていない、と称される。本明細書で使用する場合、糖タンパク質という用語は、少なくとも1つの炭化水素部分にカップリングされたタンパク質を指し、当該炭化水素部分は、アミノ酸、例えば、セリンまたはアスパラギンの酸素含有または窒素含有側鎖を介して当該タンパク質に結合している。
「単離」ポリペプチドまたはその断片、バリアント、もしくは誘導体は、その天然環境にはないポリペプチドを意図する。特定の精製レベルは必要ない。例えば、単離ポリペプチドは、その天然または自然環境から取り出され得る。組換え生成されたポリペプチド及び宿主細胞で発現されたタンパク質は、任意の適切な技術により分離、画分、または部分的もしくは実質的に精製されている天然または組換えポリペプチドである場合、本明細書に開示のとおり、単離と判断される。
本明細書で使用する場合、用語「非天然ポリペプチド」またはその任意の文法的変化形は、審査官または行政もしくは司法機関により「天然」であると決定もしくは解釈されるかまたは決定もしくは解釈され得る形態のポリペプチドを明確に除外するが、それのみを除外するという、条件付き定義である。
本明細書において開示される他のポリペプチドは、前述のポリペプチドの断片、誘導体、類似体、またはバリアント、及びそれらの任意の組合せである。本明細書において開示される用語「断片」、「バリアント」、「誘導体」及び「類似体」は、対応する天然の抗体またはポリペプチドの特性(例えば、抗原への特異的結合)の少なくとも一部を保持する任意のポリペプチドを含む。ポリペプチドの断片には、本明細書の他の箇所で論述される特異的抗体断片に加えて、例えば、タンパク質分解性断片及び欠失断片が含まれる。例えば、ポリペプチドのバリアントには、上記のとおりの断片、更には、アミノ酸置換、欠失、または挿入によって改変されたアミノ酸配列を有するポリペプチドが含まれる。ある種の態様では、バリアントは、非天然であり得る。非天然バリアントは、当分野で公知の変異誘発技術を使用して生成され得る。バリアントポリペプチドは、保存的または非保存的アミノ酸置換、欠失、または付加を含み得る。誘導体は、元のポリペプチドでは見い出されない追加の特徴を示すように改変されているポリペプチドである。例には、融合タンパク質が含まれる。バリアントポリペプチドは、本明細書において「ポリペプチド類似体」とも称され得る。本明細書で使用する場合、ポリペプチドの「誘導体」は、官能性側基の反応によって化学的に誘導体化された1つまたはそれ以上のアミノ酸を有する本ポリペプチドも指し得る。20種の標準アミノ酸の1つまたはそれ以上の誘導体を含有するペプチドも、「誘導体」として含まれる。例えば、4-ヒドロキシプロリンをプロリンの代わりに用いることができ;5-ヒドロキシリジンをリジンの代わりに用いることができ;3-メチルヒスチジンをヒスチジンの代わりに用いることができ;ホモセリンをセリンの代わりに用いることができ;オルニチンをリジンの代わりに用いることができる。
「保存的アミノ酸置換」は、1つのアミノ酸が、同様の側鎖を有する別のアミノ酸に置き換えられる置換である。塩基性側鎖(例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性側鎖(例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸)、非荷電極性側鎖(例えば、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン)、非極性側鎖(例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン)、β分枝側鎖(例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン)及び芳香族側鎖(例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)を含む、同様の側鎖を有するアミノ酸のファミリーは、当該技術分野において定義されている。例えば、チロシンのフェニルアラニンとの置換は、保存的置換である。ある種の実施形態では、本開示のポリペプチド及び抗体の配列における保存的置換は、その抗体が結合する抗原への、そのアミノ酸配列を含有するポリペプチドまたは抗体の結合を抑止するものではない。抗原結合性を除去しないヌクレオチド及びアミノ酸の保存的置換を同定する方法は、当該技術分野において周知である(例えば、Brummell et al.,Biochem.32:1180-1 187(1993);Kobayashi et al.,Protein Eng.12(10):879-884(1999);及びBurks et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:.412-417(1997)を参照のこと)。
用語「ポリヌクレオチド」は、単一の核酸及び複数の核酸を包含することを意図し、単離核酸分子または構築物、例えば、メッセンジャーRNA(mRNA)、cDNA、またはプラスミドDNA(pDNA)を指す。ポリヌクレオチドは、従来型のホスホジエステル結合または非従来型の結合(例えば、ペプチド核酸(PNA)において見い出されるものなどのアミド結合)を含み得る。用語「核酸」または「核酸配列」は、ポリヌクレオチド中に存在する任意の1つまたはそれ以上の核酸セグメント、例えば、DNAまたはRNA断片を指す。
「単離」核酸またはポリヌクレオチドは、その天然環境から分離された任意の形態の核酸またはポリヌクレオチドを意図する。例えば、ゲル精製されたポリヌクレオチド、またはベクター中に含有されるポリペプチドをコードする組換えポリヌクレオチドは、「単離」と見なされるであろう。また、クローニングのための制限部位を有するように操作されているポリヌクレオチドセグメント、例えば、PCR産物は、「単離」と見なされる。単離ポリヌクレオチドの更なる例には、異種の宿主細胞中に維持される組換えポリヌクレオチド、または緩衝液または生理食塩水などの非天然溶液中の(部分的または実質的に)精製されたポリヌクレオチドが含まれる。単離RNA分子には、ポリヌクレオチドのインビボまたはインビトロRNA転写物が含まれ、ここで、当該転写物は、天然に見い出されるものではない。単離ポリヌクレオチドまたは核酸には更に、合成で生成された分子が含まれる。加えて、ポリヌクレオチドまたは核酸は、調節エレメント、例えば、プロモーター、リボソーム結合部位、または転写ターミネーターであり得るか、またはそれらを含み得る。
本明細書で使用する場合、用語「非天然ポリヌクレオチド」またはその任意の文法的変化形は、審査官または行政もしくは司法機関により「天然」であると決定もしくは解釈されるかまたは決定もしくは解釈され得る形態の核酸またはポリヌクレオチドを明確に除外するが、それのみを除外するという、条件付き定義である。
本明細書で使用する場合、「コード領域」は、アミノ酸に翻訳されるコドンからなる核酸の部分である。「終止コドン」(TAG、TGA、またはTAA)は、アミノ酸に翻訳されないが、コード領域の一部と見なされ得る。しかし、任意の隣接配列、例えば、プロモーター、リボソーム結合部位、転写ターミネーター、イントロンなどは、コード領域の一部ではない。2つまたはそれ以上のコード領域が、単一のポリヌクレオチド構築物に、例えば、単一のベクターに、または別個のポリヌクレオチド構築物に、例えば、別個の(異なる)ベクターに存在し得る。更に、任意のベクターが、単一のコード領域を含有し得るか、または2つまたはそれ以上のコード領域を含み得、例えば、単一のベクターが、免疫グロブリン重鎖可変領域及び免疫グロブリン軽鎖可変領域を別々にコードし得る。加えて、ベクター、ポリヌクレオチド、または核酸は、別のコード領域に融合されたか、または融合されていないかのいずれかである異種のコード領域を含み得る。異種のコード領域には、限定されるものではないが、特殊なエレメントまたはモチーフをコードするもの、例えば、分泌シグナルペプチドまたは異種機能ドメインが含まれる。
ある種の実施形態では、ポリヌクレオチドまたは核酸は、DNAである。DNAの場合、ポリペプチドをコードする核酸を含むポリヌクレオチドは通常、1つまたはそれ以上のコード領域と作動可能に結合されたプロモーター及び/または他の転写もしくは翻訳制御エレメントを含み得る。作動可能な結合とは、遺伝子産物、例えば、ポリペプチドのためのコード領域が、遺伝子産物の発現を制御配列(複数可)の影響または制御下に置くような様式で、1つまたはそれ以上の制御配列と結合していることである。プロモーター機能の誘導が、所望の遺伝子産物をコードするmRNAの転写をもたらす場合、及び2つのDNA断片間の連結の性質が、発現制御配列の遺伝子産物の発現を導く能力を妨害しないか、またはDNAテンプレートの転写される能力を妨害しない場合、2つのDNA断片(例えば、ポリペプチドコード領域及びそれと結合されたプロモーター)は、「作動可能に結合して」いる。従って、プロモーター領域は、当該プロモーターがポリペプチドをコードする核酸の転写をもたらすことができる場合、その核酸と作動可能に結合しているであろう。プロモーターは、所定の細胞においてDNAの実質的な転写を導く細胞特異的なプロモーターであり得る。プロモーター以外の他の転写制御エレメント、例えば、エンハンサー、オペレーター、リプレッサー及び転写終止シグナルは、細胞特異的転写を導くために、ポリヌクレオチドと作動可能に結合され得る。
種々の転写制御領域が、当業者に公知である。これらには、限定されるものではないが、脊椎動物細胞で機能する転写制御領域、例えば、サイトメガロウイルス(イントロン-Aと併用した前初期プロモーター)、シミアンウイルス40(初期プロモーター)、及びレトロウイルス(例えば、ラウス肉腫ウイルス)由来のプロモーター及びエンハンサーセグメントが含まれるが、これらに限定されない。他の転写制御領域には、脊椎動物の遺伝子、例えば、アクチン、熱ショックタンパク質、ウシ成長ホルモン、及びウサギβ-グロビンに由来するもの、ならびに真核細胞において遺伝子発現を制御することができる他の配列が含まれる。追加の適切な転写制御領域には、組織特異的プロモーター及びエンハンサーならびにリンホカイン誘導性プロモーター(例えば、インターフェロンまたはインターロイキンにより誘導可能なプロモーター)が含まれる。
同様に、様々な翻訳制御エレメントが、当業者に公知である。これらには、限定されるものではないが、リボソーム結合部位、翻訳開始コドン、及び終止コドン、ならびにピコルナウイルスに由来するエレメント(特に、CITE配列とも称される内部リボソーム進入部位またはIRES)が含まれる。
他の実施形態では、ポリヌクレオチドは、RNAであり得、例えば、メッセンジャーRNA(mRNA)、転移RNA、またはリボソームRNAの形態のRNAであり得る。
ポリヌクレオチド及び核酸コード領域は、本明細書において開示されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドの分泌を導く分泌シグナルペプチドをコードする追加のコード領域と結合され得る。シグナル仮説によれば、哺乳動物細胞によって分泌されるタンパク質はシグナルペプチドまたは分泌リーダー配列を有し、これは、成長中のタンパク質鎖が粗面小胞体を横断して輸送され始めると、成熟タンパク質から切断される。当業者は、脊椎動物細胞によって分泌されるポリペプチドが、ポリペプチドのN末端に融合されたシグナルペプチドを有し得、これが完全または「全長」ポリペプチドから切断されて、分泌型または「成熟」型のポリペプチドを生じることを認識している。ある種の実施形態では、天然のシグナルペプチド、例えば、免疫グロブリン重鎖もしくは軽鎖シグナルペプチド、またはその配列の機能的誘導体であって、それと作動可能に結合しているポリペプチドの分泌を導く能力を保持する機能的誘導体が使用される。あるいは、異種哺乳動物のシグナルペプチドまたはその機能的誘導体が使用され得る。例えば、野生型リーダー配列が、ヒト組織プラスミノーゲンアクチベーター(TPA)またはマウスβ-グルクロニダーゼのリーダー配列と置換され得る。
本明細書で使用する場合、用語「結合分子」は、最も広義には、受容体、例えばエピトープまたは抗原決定基に特異的に結合する分子を指す。本明細書において更に記載されるように、結合分子は、1つまたはそれ以上の本明細書に記載の「抗原結合ドメイン」を含み得る。結合分子の非限定的な例は、本明細書において詳細に記載される、抗原特異的結合を保持する抗体または抗体様分子である。ある種の態様では、「結合分子」は、本明細書において詳細に記載される抗体または抗体様分子を含む。
本明細書で使用する場合、用語「結合ドメイン」または「抗原結合ドメイン」(互換的に使用され得る)は、結合分子、例えば、抗体または抗体様分子の、エピトープに特異的に結合するために必要かつ十分な領域を指す。例えば、「Fv」、例えば、2つの別個のポリペプチドサブユニットまたは単鎖のいずれかとしての、抗体の可変重鎖及び可変軽鎖が、「結合ドメイン」と見なされる。他の抗原結合ドメインには、限定されるものではないが、ラクダ科種に由来する抗体の可変重鎖(VHH)、またはフィブロネクチン足場において発現される6つの免疫グロブリン相補性決定領域(CDR)が含まれる。本明細書において記載される「結合分子」または「抗体」は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12またはそれ以上の「抗原結合ドメイン」を含み得る。
用語「抗体」及び「免疫グロブリン」は、本明細書において互換的に使用され得る。抗体(または本明細書において開示されるその断片、バリアント、もしくは誘導体)は、少なくとも重鎖の可変ドメイン(ラクダ科種について)または少なくとも重鎖及び軽鎖の可変ドメインを含む。脊椎動物系における基本的な免疫グロブリン構造は、比較的よく理解されている。例えば、Harlow et al.,Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,2nd ed.1988)を参照のこと。特に明記しない限り、用語「抗体」は、抗体の小さな抗原結合断片からフルサイズ抗体までの範囲のあらゆるもの、例えば、2本の完全な重鎖及び2本の完全な軽鎖を含むIgG抗体、4本の完全な重鎖及び4本の完全な軽鎖を含み、J鎖及び/または分泌成分を任意に含むIgA抗体、または10本もしくは12本の完全な重鎖及び10本もしくは12本の完全な軽鎖を含み、J鎖またはその機能断片を任意に含むIgM抗体を包含する。
用語「免疫グロブリン」は、生化学的に区別され得る様々な幅広いクラスのポリペプチドを含む。当業者は、重鎖がガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロン(γ、μ、α、δ、ε)に分類され、それらの中に幾つかのサブクラス(例えば、γ1~γ4またはα1~α2)があることを認識するであろう。この鎖の性質が、抗体の「アイソタイプ」をそれぞれIgG、IgM、IgA、IgG、またはIgEとして決定する。免疫グロブリンサブクラス(サブタイプ)、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2などは、十分に特徴付けられており、機能的特殊化を付与することが知られている。これらの免疫グロブリンの各々の改変型は、本開示を考慮すれば当業者には容易に識別可能であり、従ってそれらは本開示の範囲内である。
軽鎖は、カッパまたはラムダ(κ、λ)のいずれかに分類される。各重鎖クラスは、カッパまたはラムダ軽鎖のいずれかに結合し得る。一般的に、軽鎖及び重鎖は共有結合で相互に結合しており、免疫グロブリンが、例えば、ハイブリドーマ、B細胞、または遺伝子操作された宿主細胞によって発現される場合は、2本の重鎖の「尾」部分は、ジスルフィド共有結合または非共有結合によって相互に結合している。重鎖では、アミノ酸配列は、Y字形状の分岐端にあるN末端から、各鎖の底部にあるC末端まで続いている。ある種の抗体、例えば、IgG抗体の基本構造は、ジスルフィド結合により共有結合して、本明細書において「H2L2」構造または「結合ユニット」とも称される「Y」構造を形成する、2つの重鎖サブユニット及び2つの軽鎖サブユニットを含む。
用語「結合ユニット」は、標準的な「H2L2」免疫グロブリン構造、すなわち、2本の重鎖またはその断片及び2本の軽鎖またはその断片に対応する結合分子、例えば、抗体、抗体様分子、それらの抗原結合断片、またはそれらの多量体化断片の部分を指すために本明細書において使用される。ある種の態様では、例えば、結合分子が二価IgG抗体またはその抗原結合断片である場合、用語「結合分子」及び「結合ユニット」は、等価である。他の態様では、例えば、結合分子が多量体、例えば、二量体IgA抗体もしくはIgA様抗体、五量体IgM抗体もしくはIgM様抗体、または六量体IgM抗体もしくはIgM様抗体である場合、結合分子は、2つまたはそれ以上の「結合ユニット」を含む。IgA二量体の場合には2つであり、またはIgM五量体もしくは六量体の場合にはそれぞれ、5つもしくは6つである。結合ユニットは、全長の抗体重鎖及び軽鎖を含む必要はないが、典型的には二価であり、すなわち、上記に定義した2つの「抗原結合ドメイン」を含む。本明細書で使用する場合、本開示において提供されるある種の結合分子は、「二量体」であり、IgA定常領域またはその多量体化断片を含む2つの二価結合ユニットを含む。本開示において提供されるある種の結合分子は、「五量体」または「六量体」であり、IgM定常領域またはその多量体化断片を含む5または6つの二価結合ユニットを含む。2つまたはそれ以上、例えば、2、5、または6つの結合ユニットを含む結合分子、例えば、抗体または抗体様分子は、本明細書において「多量体」と称される。
本明細書で使用する場合、「IgM様抗体」は、六量体を形成する能力またはJ鎖と共同して五量体を形成する能力を依然として保持するバリアント抗体を指す。IgM様抗体は、通常、少なくともIgM定常領域のCμ4-tpドメインを含むが、同一の種または異なる種由来の他の抗体アイソタイプ、例えば、IgG由来の重鎖定常領域ドメインを含み得る。またIgM様抗体は、当該IgM様抗体が六量体及び/または五量体を形成できる限り、1つまたはそれ以上の定常領域が欠失している抗体断片であり得る。従って、IgM様抗体は、ハイブリッドIgM/IgG抗体であり得るか、またはIgM抗体の多量体化断片であり得る。
用語「結合価」、「二価」、「多価」及び文法的等価物は、所与の結合分子、例えば、抗体もしくは抗体様分子、または所与の結合ユニットにおける抗原結合ドメインの数を指す。従って、所与の結合分子、例えば、IgM抗体、IgM様抗体、またはそれらの多量体化断片に関して、用語「二価」、「四価」、及び「六価」は、それぞれ2つの抗原結合ドメイン、4つの抗原結合ドメイン、及び6つの抗原結合ドメインの存在を意味する。各結合ユニットが二価である典型的なIgM抗体またはIgM様抗体は、10または12の結合価を有し得る。二価または多価結合分子、例えば、抗体または抗体様分子は、単一特異性であり得、すなわち、抗原結合ドメインの全てが同じであり、または二重特異性もしくは多重特異性であり得、例えばこの場合、2つまたはそれ以上の抗原結合ドメインが異なり、例えば、同一抗原上の異なるエピトープに結合するか、または完全に異なる抗原に結合する。
用語「エピトープ」は、抗体または抗体様分子の抗原結合ドメインに特異的に結合することができる任意の分子決定基を含む。ある種の態様では、エピトープは、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル、またはスルホニルなどの、分子の化学的に活性な表面基を含み得、ある種の態様では、三次元構造特性及び/または特異的電荷特性を有し得る。エピトープは、抗体の抗原結合ドメインが結合する標的の領域である。
用語「標的」は、その最も広い意味で使用され、結合分子、例えば、抗体または抗体様分子が結合し得る物質を含む。標的は、例えば、ポリペプチド、核酸、炭水化物、脂質、または他の分子であり得る。更に「標的」は、例えば、結合分子、例えば、抗体または抗体様分子が結合し得るエピトープを含む細胞、器官、または生物であり得る。
軽鎖及び重鎖の両方は、構造的及び機能的に相同な領域に分割される。用語「定常」及び「可変」は、機能に関して使用される。これに関して、可変軽(VL)鎖及び可変重(VH)鎖部分の両方の可変ドメインは、抗原認識及び特異性を決定することが理解されよう。逆に、軽鎖の定常ドメイン(CL)及び重鎖の定常ドメイン(例えば、CH1、CH2、CH3、またはCH4)は、分泌、経胎盤移行性、Fc受容体結合、補体結合などの生物学的特性を付与する。慣例では、定常領域ドメインの番号付けは、それらが抗体の抗原結合部位またはアミノ末端から遠ざかるにつれて増加する。N末端部分は可変領域であり、C末端部分は定常領域である;CH3(またはIgMの場合にはCH4)ドメイン及びCLドメインは実際に、それぞれ重鎖及び軽鎖のカルボキシ末端を含む。
「全長IgM抗体重鎖」は、N末端からC末端の方向に、抗体重鎖可変ドメイン(VH)、抗体重鎖定常ドメイン1(CM1またはCμ1)、抗体重鎖定常ドメイン2(CM2またはCμ2)、抗体重鎖定常ドメイン3(CM3またはCμ3)、及び尾部を含み得る抗体重鎖定常ドメイン4(CM4またはCμ4)を含むポリペプチドである。
上記のように、可変領域(複数可)は、結合分子、例えば、抗体または抗体様分子が抗原上のエピトープを選択的に認識し、それに特異的に結合することを可能にする。すなわち、結合分子、例えば、抗体または抗体様分子のVLドメイン及びVHドメイン、または相補性決定領域(CDR)のサブセットが組み合わさって、抗原結合ドメインを形成する。より具体的には、抗原結合ドメインは、VH鎖及びVL鎖の各々の3つのCDRによって規定され得る。ある種の抗体は、より大きな構造を形成する。例えば、IgAは、2つのH2L2結合ユニット及びジスルフィド結合により共有結合しているJ鎖を含む分子を形成し得、これは更に分泌成分と会合し得、IgMは、5つまたは6つのH2L2結合ユニット及び任意にジスルフィド結合により共有結合しているJ鎖を含む五量体または六量体分子を形成し得る。
抗体の抗原結合ドメインに存在する6つの「相補性決定領域」または「CDR」は、抗体が水性環境においてその三次元配置をとる場合に、抗原結合ドメインを形成するように特異的に配置されている、アミノ酸の短い非連続的な配列である。「フレームワーク」領域と称される、抗原結合ドメイン中のアミノ酸の残りの部分は、より小さな分子間変動性を示す。フレームワーク領域は主にβシート高次構造をとり、CDRは、βシート構造を連結し、場合によってはβシート構造の一部を形成するループを形成する。従って、フレームワーク領域は、鎖間の非共有結合性相互作用によってCDRを正しい方向に配置することを提供する足場を形成するように作用する。配置されたCDRによって形成される抗原結合ドメインは、免疫反応性抗原上のエピトープと相補的な表面を規定する。この相補的な表面は、抗体のその同種エピトープへの非共有結合を促進する。任意の所与の重鎖または軽鎖可変領域について、CDR及びフレームワーク領域を構成するアミノ酸は、様々な異なる方法で定義されているため、それぞれ当業者により容易に同定され得る(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる“Sequences of Proteins of Immunological Interest,”Kabat,E.,et al.,U.S.Department of Health and Human Services,(1983);及びChothia and Lesk,J.Mol.Biol.,196:901-917(1987)を参照のこと)。
当該技術分野において使用され、及び/または受け入れられている用語の定義が2つまたはそれ以上存在する場合、本明細書において使用される当該用語の定義は、反対のことが明記されていない限り、全てのそのような意味を含むことが意図される。具体的な例は、重鎖及び軽鎖ポリペプチドの両方の可変領域内に見出される非連続的な抗原結合部位を説明するための用語「相補性決定領域」(「CDR」)の使用である。これらの特定の領域は、例えば、Kabat et al.,U.S.Dept.of Health and Human Services,“Sequences of Proteins of Immunological Interest”(1983)及びChothia et al.,J.Mol.Biol.196:901-917(1987)によって記載されており、これらは、参照により本明細書に組み込まれる。Kabat及びChothiaの定義は、相互に比較した場合のアミノ酸の重複またはサブセットを含む。それにもかかわらず、抗体またはそのバリアントのCDRを指すためのいずれの定義(または当業者に公知の他の定義)の適用も、特に明記しない限り、本明細書において定義及び使用される用語の範囲内であることを意図する。上記の引用参考文献の各々によって定義されるCDRを包含する適切なアミノ酸を、比較として以下の表1に示す。特定のCDRを包含する正確なアミノ酸番号は、CDRの配列及びサイズによって異なる。当業者は、抗体の可変領域アミノ酸配列が与えられれば、どのアミノ酸が特定のCDRを構成するかを定型的に決定することができる。
また抗体可変ドメインは、CDRを含む可変領域セグメントを同定するために、例えば、IMGT情報システム(imgt_dot_cines_dot_fr/)(IMGT(登録商標)/V-Quest)を使用して分析され得る。(例えば、Brochet et al.,Nucl.Acids Res.,36:W503-508,2008を参照のこと)。
またKabatらは、任意の抗体に適用可能である可変ドメイン配列の番号付けシステムを定義した。当業者は、配列自体以外のいかなる実験データにも頼ることなく、任意の可変ドメイン配列に「Kabat番号付け」というこのシステムを一義的に割り当てることができる。本明細書で使用する場合、「Kabat番号付け」は、Kabat et al.,U.S.Dept.of Health and Human Services,“Sequence of Proteins of Immunological Interest”(1983)によって記載された番号付けシステムを指す。しかしながら、Kabat番号付けシステムの使用が明記されていない限り、本開示では、連続的番号付けが全てのアミノ酸配列について使用される。
ヒトIgM定常ドメインのためのKabat番号付けシステムは、Kabatらの“Tabulation and Analysis of Amino acid and nucleic acid Sequences of Precursors, V-Regions, C-Regions, J-Chain, T-Cell Receptors for Antigen, T-Cell Surface Antigens, β-2 Microglobulins, Major Histocompatibility Antigens, Thy-1, Complement, C-Reactive Protein, Thymopoietin, Integrins, Post-gamma Globulin, α-2 Macroglobulins, and Other Related Proteins,” U.S.Dept.of Health and Human Services(1991)に見出され得る。IgM定常領域は、連続的に(すなわち、アミノ酸#1は定常領域の第1アミノ酸から開始する)またはKabat番号付けスキームを使用して番号付けられ得る。ヒトIgM定常領域の連続的番号付け(配列番号12として本明細書において掲示される)とKabatシステムによる番号付けとの比較を以下に示す。下線が引かれたアミノ酸残基は、Kabatシステムでは含まれない:
IgM重鎖の連続的番号付け(配列番号12)/KABAT番号付けの要所
IgM重鎖の連続的番号付け(配列番号12)/KABAT番号付けの要所
結合分子、例えば、抗体、抗体様分子、それらの抗原結合断片、バリアント、もしくは誘導体、及び/またはそれらの多量体化断片には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体、単鎖抗体、エピトープ結合断片、例えば、Fab、Fab’、及びF(ab’)2、Fd、Fv、単鎖Fv(scFv)、単鎖抗体、ジスルフィド結合Fv(sdFv)、VLドメインまたはVHドメインのいずれかを含む断片、Fab発現ライブラリーによって生成される断片が含まれるがこれらに限定されない。ScFv分子は当該技術分野で公知であり、例えば米国特許第5,892,019号に記載されている。
「特異的に結合する」は、一般に、結合分子、例えば、抗体、またはその断片、バリアント、もしくは誘導体が、その抗原結合ドメインを介してエピトープに結合すること、及びその結合が抗原結合ドメインとエピトープとの間でいくらかの相補性を必要とすることを意味する。この定義によれば、結合分子、例えば、抗体または抗体様分子は、それが無作為の無関係なエピトープに結合するよりも容易に、その抗原結合ドメインを介してエピトープに結合する場合に、そのエピトープに「特異的に結合する」と言われる。用語「特異性」は、ある種の結合分子がある種のエピトープに結合する際の相対的親和性を表すために、本明細書において使用される。例えば、結合分子「A」は、所与のエピトープに対して結合分子「B」よりも高い特異性を有すると見なされ得るか、または結合分子「A」は、関連エピトープ「D」に対して有する特異性よりも高い特異性でエピトープ「C」に結合すると言われ得る。
本明細書において開示される結合分子、例えば、抗体、またはその断片、バリアント、もしくは誘導体は、5×10-2秒-1、10-2秒-1、5×10-3秒-1、10-3秒-1、5×10-4秒-1、10-4秒-1、5×10-5秒-1、もしくは10-5秒-1、5×10-6秒-1、10-6秒-1、5×10-7秒-1、または10-7秒-1以下のオフ速度(k(off))で標的抗原に結合すると言われ得る。
本明細書において開示される結合分子、例えば、抗体、もしくは抗原結合断片、バリアント、または誘導体は、103M-1秒-1、5×103M-1秒-1、104M-1秒-1、5×104M-1秒-1、105M-1秒-1、5×105M-1秒-1、106M-1秒-1、もしくは5×106M-1秒-1、または107M-1秒-1以上のオン速度(k(on))で標的抗原に結合すると言われ得る。
結合分子、例えば、抗体、またはその断片、バリアント、もしくは誘導体は、所与のエピトープへの参照抗体または抗原結合断片の結合をある程度遮断する程度まで、そのエピトープに優先的に結合するのであれば、そのエピトープへの当該参照抗体または抗原結合断片の結合を競合阻害すると言われる。競合阻害は、当該技術分野において公知の任意の方法、例えば、競合ELISAアッセイによって決定され得る。結合分子は、所与のエピトープへの参照抗体または抗原結合断片の結合を、少なくとも90%、少なくとも80%、少なくとも70%、少なくとも60%、または少なくとも50%競合阻害すると言われ得る。
本明細書で使用する場合、用語「親和性」は、個々のエピトープと、例えば、免疫グロブリン分子の1つまたはそれ以上の抗原結合ドメインとの結合の強さの尺度を指す。例えば、Harlow et al.,Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,2nd ed.1988)の27~28ページを参照のこと。本明細書で使用する場合、用語「結合活性」は、抗原結合ドメインの集団と抗原との複合体の全体的な安定性を指す。例えば、Harlowの29~34ページを参照のこと。結合活性は、集団内の個々の抗原結合ドメインと特定のエピトープとの親和性、更には、免疫グロブリンと抗原との結合価の両方に関連する。例えば、二価モノクローナル抗体と、重合体などの高度反復エピトープ構造を有する抗原との相互作用は、高い結合活性の1つである。二価モノクローナル抗体と、細胞表面上に高密度で存在する受容体との相互作用もまた、高い結合活性のものである。
また本明細書において開示される結合分子、例えば、抗体、またはその断片、バリアント、もしくは誘導体は、それらの交差反応性に関しても記載または指定され得る。本明細書で使用する場合、用語「交差反応性」は、ある抗原に特異的な結合分子、例えば、抗体、またはその断片、バリアント、もしくは誘導体が第2の抗原と反応する能力;2つの異なる抗原物質間の関連性の尺度を指す。従って、結合分子は、その形成を誘導したエピトープ以外のエピトープに結合する場合、交差反応性である。交差反応性エピトープは、一般に、誘導エピトープと同じ相補的な構造的特徴を多く含んでおり、場合によっては、元のエピトープよりも実際に良好に適合し得る。
また結合分子、例えば、抗体、またはその断片、バリアント、もしくは誘導体は、抗原に対するそれらの結合親和性に関しても記載または指定され得る。例えば、結合分子は、5×10-2M、10-2M、5×10-3M、10-3M、5×10-4M、10-4M、5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、10-9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13M、10-13M、5×10-14M、10-14M、5×10-15M、または10-15M以下の解離定数またはKDで抗原に結合し得る。
単鎖抗体または他の抗原結合ドメインを含む「抗原結合性抗体断片」は、単独で、または以下のうちの1つまたはそれ以上との組み合わせで存在し得る:ヒンジ領域、CH1、CH2、CH3、もしくはCH4ドメイン、J鎖、または分泌成分。可変領域(複数可)と、ヒンジ領域、CH1、CH2、CH3、もしくはCH4ドメイン、J鎖、または分泌成分のうちの1つまたはそれ以上との任意の組み合わせを含み得る抗原結合断片も含まれる。結合分子、例えば、抗体またはその抗原結合断片は、鳥類及び哺乳動物を含む任意の動物起源に由来し得る。抗体は、ヒト、マウス、ロバ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ラマ、ウマ、またはニワトリ抗体であり得る。別の実施形態では、可変領域は軟骨魚類(condricthoid)起源(例えば、サメ由来)であり得る。本明細書で使用する場合、「ヒト」抗体には、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体が含まれ、ヒト免疫グロブリンライブラリーから単離された抗体、または以下及び例えばKucherlapati et al.による米国特許第5,939,598号に記載される、1つまたはそれ以上のヒト免疫グロブリンに関してトランスジェニックであり、場合によっては内因性免疫グロブリンを発現することができ、場合によってはできない動物から単離された抗体が含まれる。本開示の態様によれば、本明細書において提供されるようなIgMまたはIgM様抗体は、当該IgMまたはIgM様抗体が多量体、例えば、六量体または五量体を形成することが可能である限りは、抗体の抗原結合断片、例えば、scFv断片を含み得る。
本明細書で使用する場合、用語「重鎖サブユニット」は、免疫グロブリン重鎖に由来するアミノ酸配列を含み、重鎖サブユニットを含む結合分子、例えば、抗体または抗体様分子は、VHドメイン、CH1ドメイン、ヒンジ(例えば、上部、中間、及び/または下部ヒンジ領域)ドメイン、CH2ドメイン、CH3ドメイン、CH4ドメイン、またはそれらのバリアントもしくは断片のうちの少なくとも1つを含み得る。例えば、結合分子、例えば、抗体、抗体様分子、またはそれらの断片、バリアント、もしくは誘導体は、限定されるものではないが、VHドメインに加えて、CH1ドメイン;CH1ドメイン、ヒンジ、及びCH2ドメイン;CH1ドメイン及びCH3ドメイン;CH1ドメイン、ヒンジ、及びCH3ドメイン;またはCH1ドメイン、ヒンジドメイン、CH2ドメイン、及びCH3ドメインを含み得る。ある種の態様では、結合分子、例えば、抗体、抗体様分子、またはそれらの断片、バリアント、もしくは誘導体は、VHドメインに加えて、CH3ドメイン及びCH4ドメイン;またはCH3ドメイン、CH4ドメイン、及びJ鎖を含み得る。更に、本開示において使用するための結合分子、例えば、抗体または抗体様分子は、一定の定常領域部分、例えば、CH2ドメインの全てまたは一部を欠いていてもよい。これらのドメイン(例えば、重鎖サブユニット)は、元の免疫グロブリン分子とアミノ酸配列が異なるように改変され得ることが、当業者によって理解されるであろう。本開示の態様によれば、本明細書において提供されるようなIgMまたはIgM様抗体は、当該IgMまたはIgM様抗体の多量体、例えば、六量体または五量体の形成を可能にするのに十分な部分のIgM重鎖定常領域を含む。
本明細書で使用する場合、用語「軽鎖サブユニット」は、免疫グロブリン軽鎖に由来するアミノ酸配列を含む。軽鎖サブユニットは、少なくともVLを含み、CL(例えば、CκまたはCλ)ドメインを更に含み得る。
結合分子、例えば、抗体、抗体様分子、またはそれらの抗原結合断片、バリアント、もしくは誘導体、またはそれらの多量体化断片は、それらが認識または特異的に結合する抗原のエピトープ(複数可)または部分(複数可)に関して記載または指定され得る。抗体の抗原結合ドメインと特異的に相互作用する標的抗原の部分は、「エピトープ」または「抗原決定基」である。標的抗原は、単一のエピトープまたは少なくとも2つのエピトープを含み得、抗原のサイズ、高次構造、及び種類に応じて、任意の数のエピトープを含み得る。
前述のように、様々な免疫グロブリンクラスの定常領域のサブユニット構造及び三次元配置は周知である。本明細書で使用する場合、用語「VHドメイン」は、免疫グロブリン重鎖のアミノ末端の可変ドメインを含み、用語「CH1ドメイン」は、免疫グロブリン重鎖の最初の(最もアミノ末端側の)定常領域ドメインを含む。CH1ドメインはVHドメインに隣接しており、典型的なIgG重鎖分子のヒンジ領域のアミノ末端側にある。
本明細書で使用する場合、用語「CH2ドメイン」は、例えば、従来の番号付けスキームを使用して、IgG抗体の例えば、約244位アミノ酸から360位アミノ酸に及ぶ重鎖分子の部分を含む(アミノ酸244~360、Kabat番号付けシステム;及びアミノ酸231~340、EU番号付けシステム;Kabat EA et al.、前掲書を参照のこと)。CH3ドメインは、CH2ドメインからIgG分子のC末端に及び、約108アミノ酸を含む。ある種の免疫グロブリンクラス、例えば、IgMはCH4領域を更に含む。
本明細書で使用する場合、用語「ヒンジ領域」は、IgG、IgA、及びIgD重鎖においてCH1ドメインをCH2ドメインに連結する重鎖分子の部分を含む。このヒンジ領域は約25アミノ酸を含み、可動性であり、従って、2つのN末端の抗原結合領域は独立して動くことが可能である。
本明細書で使用する場合、用語「ジスルフィド結合」は、2つの硫黄原子間に形成される共有結合を含む。アミノ酸であるシステインは、第2のチオール基とジスルフィド結合または架橋を形成し得るチオール基を含む。
本明細書で使用する場合、用語「キメラ抗体」は、免疫反応性領域または部位が第1の種から得られているか、またはそれに由来し、かつ定常領域(インタクト、部分的、または改変型であり得る)が第2の種から得られている抗体を指す。幾つかの実施形態では、標的結合領域または部位は非ヒト供給源(例えば、マウスまたは霊長類)に由来し、定常領域はヒトである。
用語「多重特異性抗体」または「二重特異性抗体」は、単一の抗体分子内に、2つまたはそれ以上の異なるエピトープに対する抗原結合ドメインを有する抗体または抗体様分子を指す。標準的な抗体構造に加えて、2つの結合特異性を有する他の結合分子が構築され得る。二重特異性または多重特異性抗体によるエピトープ結合は、同時または逐次的であり得る。トリオーマ及びハイブリッドハイブリドーマは、二重特異性抗体を分泌し得る細胞系の2つの例である。また二重特異性抗体は、組換え手段によっても構築され得る(Strohlein and Heiss,Future Oncol.6:1387-94(2010);Mabry and Snavely,IDrugs.13:543-9(2010))。また二重特異性抗体は、ダイアボディであってもよい。
本明細書で使用する場合、用語「操作された抗体」は、重鎖及び軽鎖のいずれかまたは両方の可変ドメインが、CDRまたはフレームワーク領域のいずれかにおける1つまたはそれ以上のアミノ酸の少なくとも部分的な置換によって改変されている抗体を指す。ある種の態様では、既知の特異性の抗体に由来するCDR全体が、異種抗体のフレームワーク領域に移植され得る。代替CDRは、フレームワーク領域が由来する抗体と同じクラスあるいはサブクラスの抗体に由来し得るが、CDRは、異なるクラスの抗体、例えば異なる種からの抗体にも由来し得る。既知の特異性の非ヒト抗体からの1つまたはそれ以上の「ドナー」CDRがヒト重鎖または軽鎖フレームワーク領域に移植された操作された抗体は、本明細書において「ヒト化抗体」と称される。ある種の態様では、CDRの全てが、ドナー可変領域由来の完全なCDRで置き換えられるわけではないが、それでも、ドナーの抗原結合能はレシピエントの可変ドメインに導入され得る。例えば、米国特許第5,585,089号、同第5,693,761号、同第5,693,762号、及び同第6,180,370号に記載された説明を考慮すると、定型的な実験の実行または試行錯誤の試験のいずれかによって、機能的な操作された抗体またはヒト化抗体を得ることは、十分に当業者の能力の範囲内である。
本明細書で使用する場合、用語「操作された」は、合成手段による(例えば、組換え技術、インビトロペプチド合成、ペプチドの酵素的もしくは化学的カップリング、またはこれらの技術の幾つかの組み合わせによる)核酸またはポリペプチド分子の操作を含む。
本明細書で使用する場合、用語「連結された」、「融合された」、もしくは「融合」、または他の文法的等価物は、互換的に使用され得る。これらの用語は、化学的結合または組換え手段を含むどのような手段であれ、2つまたはそれ以上の要素または成分を共に連結することを指す。「インフレーム融合」は、元のオープンリーディングフレーム(ORF)の翻訳リーディングフレームを維持する様式で、2つまたはそれ以上のポリヌクレオチドORFを連結して、連続したより長いORFを形成することを指す。従って、組換え融合タンパク質は、元のORFによってコードされるポリペプチドに対応する2つまたはそれ以上のセグメントを含有する単一のタンパク質である(これらのセグメントは通常、天然ではそのように連結されていない)。従って、リーディングフレームは融合セグメント全体にわたって連続しているが、これらのセグメントは、例えばフレーム内リンカー配列によって物理的または空間的に分離され得る。例えば、免疫グロブリン可変領域のCDRをコードするポリヌクレオチドは、インフレームで融合され得るが、「融合された」CDRが連続ポリペプチドの一部として同時翻訳される限り、少なくとも1つの免疫グロブリンフレームワーク領域または追加のCDR領域をコードするポリヌクレオチドによって分離され得る。
ポリペプチドの文脈において、「線状配列」または「配列」は、ポリペプチドにおけるアミノ末端からカルボキシル末端方向へのアミノ酸の順序であり、配列内で相互に隣接するアミノ酸は、ポリペプチドの一次構造において連続している。ポリペプチドのある部分であって、ポリペプチドの別の部分に対して「アミノ末端側」または「N末端側」にあるポリペプチドのある部分は、連続的なポリペプチド鎖において先に来る部分である。同様に、ポリペプチドのある部分であって、ポリペプチドの別の部分に対して「カルボキシル末端側」または「C末端側」にあるポリペプチドのある部分は、連続的なポリペプチド鎖において後に来る部分である。例えば、定型抗体において、可変ドメインは定常領域の「N末端側」にあり、定常領域は可変ドメインの「C末端側」にある。
用語「発現」は、本明細書で使用する場合、遺伝子が生化学物質、例えば、ポリペプチドを生成するプロセスを指す。このプロセスは、遺伝子ノックダウンならびに一過性発現及び安定発現の両方を含むがこれらに限定されない、細胞内での遺伝子の機能的存在の任意の顕在化を含む。これには、遺伝子のRNA、例えば、メッセンジャーRNA(mRNA)への転写、及びそのようなmRNAのポリペプチド(複数可)への翻訳が含まれるがこれらに限定されない。所望の最終生成物が生化学物質である場合、発現は、その生化学物質及び任意の前駆体の生成を含む。遺伝子の発現によって、「遺伝子産物」が生成される。本明細書で使用する場合、遺伝子産物は、核酸、例えば遺伝子の転写によって生成されるメッセンジャーRNA、または転写物から翻訳されるポリペプチドのいずれかであり得る。本明細書に記載の遺伝子産物には更に、転写後修飾、例えばポリアデニル化を受けた核酸、または翻訳後修飾、例えば、メチル化、グリコシル化、脂質の添加、他のタンパク質サブユニットとの会合、タンパク質分解性切断などを受けたポリペプチドが含まれる。
「処置すること」または「処置」または「処置するため」または「緩和すること」または「緩和するため」などの用語は、既存の診断された病理学的状態または障害を治癒する、減速させる、その症状を軽減する、及び/またはその進行を停止させるか、もしくは遅らせる治療手段を指す。「予防する」、「予防」、「回避する」、「抑止」などの用語は、未診断の標的とする病理学的状態または障害の発症を予防する予防的または防止的手段を指す。従って、「処置を必要とするもの」には、その障害を既に有するもの;その障害を有する傾向があるもの;及びその障害が予防されるべきものが含まれ得る。
本明細書で使用する場合、用語「血清半減期」または「血漿半減期」は、薬物、例えば、本明細書に記載されるような抗体、抗体様分子、またはそれらの断片などの結合分子の投与後の血清または血漿濃度が50%減少するのにかかる時間(例えば、分、時間、または日)を指す。以下の2つの半減期が記載され得る:中心コンパートメント(例えば、静脈内送達の場合は血液)から末梢コンパートメント(例えば、組織または器官)への薬物の再分布プロセスに起因する、血漿濃度の低下速度であるアルファ半減期、α半減期、またはt1/2α、及び排泄または代謝プロセスに起因する低下速度であるベータ半減期、β半減期、またはt1/2β。
本明細書で使用する場合、用語「血漿薬物濃度-時間曲線下面積」または「AUC」は、ある用量の薬物投与後の身体の当該薬物への実際の曝露を反映し、mg*h/Lで表現される。この曲線下面積は、時刻0(t0)から無限大(∞)まで測定され、身体からの薬物の除去速度及び投与された用量に依存する。
本明細書で使用する場合、用語「平均滞留時間」または「MRT」は、薬物が身体に残留する時間の平均的な長さを指す。
「対象」または「個体」または「動物」または「患者」または「哺乳動物」は、診断、予後診断、または治療が望まれる任意の対象、特に哺乳動物対象を意味する。哺乳動物対象には、ヒト、家庭用動物、家畜、及び動物園、運動競技、または愛玩用の動物、例えば、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ブタ、ウシ、クマなどが含まれる。
本明細書で使用する場合、「治療から恩恵を受ける対象」及び「処置を必要とする動物」などの語句は、全ての予期される対象のなかから、所与の治療薬、例えば、1つまたはそれ以上の抗原結合ドメインを含む抗体などの結合分子の投与により恩恵を受けるであろう対象のサブセットを指す。例えば、疾患の診断手順及び/または処置もしくは予防のために、そのような結合分子、例えば抗体が使用され得る。
IgMまたはIgM様抗体
IgMは、抗原による刺激に応答してB細胞により産生される最初の免疫グロブリンであり、血清中に1.5mg/ml前後で天然に存在し、約5日の半減期を有する。IgMは五量体または六量体分子であり、従って、5つまたは6つの結合ユニットを含む。IgM結合ユニットは、通常、2本の軽鎖及び2本の重鎖を含む。IgG重鎖定常領域は3つの重鎖定常ドメイン(CH1、CH2、及びCH3)を含むが、IgMの重鎖(μ)定常領域は、付加的に第4の定常ドメイン(CH4)を含み、C末端「尾部」を含む。ヒトIgM定常領域は、通常、配列番号12(例えば、GenBankアクセッション番号pir||S37768、CAA47708.1、及びCAA47714.1と同一)のアミノ酸配列を含む。ヒトCμ1領域は、配列番号12の約5位アミノ酸から約102位アミノ酸の範囲であり、ヒトCμ2領域は、配列番号12の約114位アミノ酸から約205位アミノ酸の範囲であり、ヒトCμ3領域は、配列番号12の約224位アミノ酸から約319位アミノ酸の範囲であり、Cμ4領域は、配列番号12の約329位アミノ酸から約430位アミノ酸の範囲であり、尾部は、配列番号12の約431位アミノ酸から約453位アミノ酸の範囲である。配列番号12を以下に掲示する。
IgMは、抗原による刺激に応答してB細胞により産生される最初の免疫グロブリンであり、血清中に1.5mg/ml前後で天然に存在し、約5日の半減期を有する。IgMは五量体または六量体分子であり、従って、5つまたは6つの結合ユニットを含む。IgM結合ユニットは、通常、2本の軽鎖及び2本の重鎖を含む。IgG重鎖定常領域は3つの重鎖定常ドメイン(CH1、CH2、及びCH3)を含むが、IgMの重鎖(μ)定常領域は、付加的に第4の定常ドメイン(CH4)を含み、C末端「尾部」を含む。ヒトIgM定常領域は、通常、配列番号12(例えば、GenBankアクセッション番号pir||S37768、CAA47708.1、及びCAA47714.1と同一)のアミノ酸配列を含む。ヒトCμ1領域は、配列番号12の約5位アミノ酸から約102位アミノ酸の範囲であり、ヒトCμ2領域は、配列番号12の約114位アミノ酸から約205位アミノ酸の範囲であり、ヒトCμ3領域は、配列番号12の約224位アミノ酸から約319位アミノ酸の範囲であり、Cμ4領域は、配列番号12の約329位アミノ酸から約430位アミノ酸の範囲であり、尾部は、配列番号12の約431位アミノ酸から約453位アミノ酸の範囲である。配列番号12を以下に掲示する。
GenBankアクセッション番号P01871.4、CAB37838.1、及びpir||MHHUが含まれるが、これらに限定されない、軽微な配列変動を有する他の型のヒトIgM定常領域が存在する。本開示の他箇所で記載または主張される、配列番号12に対応する位置でのアミノ酸置換、挿入、及び/または欠失が、代わりのヒトIgM配列だけでなく他の種のIgM定常領域アミノ酸配列、例えば、図1に示すものに同様に組み込まれ得る。
各IgM重鎖定常領域は、抗原結合ドメイン(例えば、scFvまたはVHH)または抗原結合ドメインのサブユニット(例えば、VH領域)と結合され得る。
5つのIgM結合ユニットは、追加の小さなポリペプチド鎖(J鎖)と複合体を形成して、五量体IgM抗体またはIgM様抗体を形成し得る。ヒトJ鎖の前駆体形態(配列番号1)を以下に掲示する。シグナルペプチド(下線付き)は、配列番号1の1位アミノ酸から約22位アミノ酸に及び、成熟ヒトJ鎖は、配列番号1の約23位アミノ酸からアミノ酸159に及ぶ。成熟ヒトJ鎖は、配列番号2のアミノ酸配列を含む。
配列番号2を以下に掲示する。
配列番号2を以下に掲示する。
J鎖がなければ、IgM抗体またはIgM様抗体は、通常、最大12個の抗原結合ドメインを含む六量体に集合する。J鎖があれば、IgM抗体またはIgM様抗体は、通常、最大10個の、またはJ鎖が追加の抗原結合ドメイン(複数可)を含む異種ポリペプチドを含む改変J鎖である場合、それ以上の抗原結合ドメインを含む五量体に集合する。5つまたは6つのIgM結合ユニットの五量体または六量体のIgM抗体またはIgM様抗体へのアセンブリは、Cμ4及び尾部ドメインを必要とすると考えられている。例えば、Braathen,R.,et al.,J.Biol.Chem.277:42755-42762(2002)を参照のこと。従って、本開示において提供される五量体または六量体IgM抗体は、通常、少なくともCμ4及び/または尾部ドメイン(まとめて本明細書においてCμ4-tpとも称される)を含む。従って、IgM重鎖定常領域の「多量体化断片」は、少なくともCμ4-tpドメインを含む。IgM重鎖定常領域は、Cμ3ドメインもしくはその断片、Cμ2ドメインもしくはその断片、Cμ1ドメインもしくはその断片、及び/または他のIgM重鎖ドメインを付加的に含み得る。ある種の態様では、結合分子、例えば、本明細書において提供されるようなIgM抗体またはIgM様抗体は、完全なIgM重鎖(μ)定常ドメイン、例えば、配列番号12、またはそのバリアント、誘導体、もしくは類似体を含み得る。
ある種の態様では、本開示は、5つの二価結合ユニットを含む五量体IgMまたはIgM様抗体を提供し、ここで、各結合ユニットは、各々が抗原結合ドメインまたはそのサブユニットと会合している2つのIgM重鎖定常領域、またはその多量体化断片、もしくはバリアントを含む。ある種の態様では、2つのIgM重鎖定常領域は、ヒト重鎖定常領域である。
本明細書において提供されるIgMまたはIgM様抗体が五量体である場合、IgMまたはIgM様抗体は、通常、J鎖、またはその機能断片、もしくはバリアントを更に含む。ある種の態様では、J鎖は、本明細書の他箇所で記載される、結合された1つまたはそれ以上の異種部分を更に含む改変J鎖またはそのバリアントである。ある種の態様では、J鎖は、本明細書の他箇所で論じるように、本明細書において提供されるIgMまたはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼす、例えば、増強するように変異され得る。
IgM重鎖定常領域は、Cμ1ドメインまたはその断片もしくはバリアント、Cμ2ドメインまたはその断片もしくはバリアント、Cμ3ドメインまたはその断片もしくはバリアント、及び/またはCμ4ドメインまたはその断片もしくはバリアントのうちの1つまたはそれ以上を含み得、ただし、定常領域はIgMまたはIgM様抗体の所望の機能を果たし得、例えば、第2のIgM定常領域と会合して、抗原結合ドメインを形成し、かつ/または他の結合ユニット(及び五量体の場合、J鎖)と会合して、六量体または五量体を形成する。ある種の態様では、個々の結合ユニット内の2つのIgM重鎖定常領域またはその断片もしくはバリアントは、それぞれ、Cμ4ドメインまたはその断片もしくはバリアント、尾部(tp)またはその断片もしくはバリアント、またはCμ4ドメイン及びTPまたはそれらの断片もしくはバリアントの組み合わせを含む。ある種の態様では、個々の結合ユニット内の2つのIgM重鎖定常領域またはその断片もしくはバリアントは、それぞれ、Cμ3ドメインまたはその断片もしくはバリアント、Cμ2ドメインまたはその断片もしくはバリアント、Cμ1ドメインまたはその断片もしくはバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを更に含む。
改変J鎖
ある種の態様では、本明細書において提供されるような五量体IgMまたはIgM様抗体のJ鎖は、当該IgMまたはIgM様抗体のその結合標的(複数可)と集合及び結合する能力を妨害することなく、例えば、異種部分、または2つまたはそれ以上の異種部分、例えば、ポリペプチドの導入によって改変され得る。各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第9,951,134号、PCT公開第WO2017/059387号、及びPCT公開第WO2017/059380号を参照のこと。従って、本明細書の他箇所で記載される多重特異性IgMまたはIgM様抗体を含む、本明細書において提供されるようなIgMまたはIgM様抗体は、J鎖またはその断片もしくはバリアントに導入される異種部分、例えば、異種ポリペプチドを含む改変J鎖またはその機能断片もしくはバリアントを含み得る。ある種の態様では、異種部分は、J鎖にインフレームで融合されたか、またはJ鎖に化学的にコンジュゲートされたペプチドもしくはポリペプチド配列またはそれらの断片もしくはバリアントであり得、ここで、異種ポリペプチドは、バリアントJ鎖またはその機能断片に直接または間接的に融合される。ある種の態様では、異種ポリペプチドは、ペプチドリンカー、例えば、最少5アミノ酸以上25アミノ酸以下からなるペプチドリンカーを介してJ鎖またはその機能断片に融合される。ある種の態様では、ペプチドリンカーは、
からなる。ある種の態様では、異種部分は、J鎖にコンジュゲートされた化学部分であり得る。J鎖に結合される異種部分には、限定されるものではないが、結合部分、例えば、抗体もしくはその抗原結合断片、例えば、単鎖Fv(ScFv)分子、IgMもしくはIgM様抗体の半減期を増加させ得る安定化ペプチド、または化学的部分、例えば、重合体もしくは細胞毒素が含まれ得る。
ある種の態様では、本明細書において提供されるような五量体IgMまたはIgM様抗体のJ鎖は、当該IgMまたはIgM様抗体のその結合標的(複数可)と集合及び結合する能力を妨害することなく、例えば、異種部分、または2つまたはそれ以上の異種部分、例えば、ポリペプチドの導入によって改変され得る。各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第9,951,134号、PCT公開第WO2017/059387号、及びPCT公開第WO2017/059380号を参照のこと。従って、本明細書の他箇所で記載される多重特異性IgMまたはIgM様抗体を含む、本明細書において提供されるようなIgMまたはIgM様抗体は、J鎖またはその断片もしくはバリアントに導入される異種部分、例えば、異種ポリペプチドを含む改変J鎖またはその機能断片もしくはバリアントを含み得る。ある種の態様では、異種部分は、J鎖にインフレームで融合されたか、またはJ鎖に化学的にコンジュゲートされたペプチドもしくはポリペプチド配列またはそれらの断片もしくはバリアントであり得、ここで、異種ポリペプチドは、バリアントJ鎖またはその機能断片に直接または間接的に融合される。ある種の態様では、異種ポリペプチドは、ペプチドリンカー、例えば、最少5アミノ酸以上25アミノ酸以下からなるペプチドリンカーを介してJ鎖またはその機能断片に融合される。ある種の態様では、ペプチドリンカーは、
からなる。ある種の態様では、異種部分は、J鎖にコンジュゲートされた化学部分であり得る。J鎖に結合される異種部分には、限定されるものではないが、結合部分、例えば、抗体もしくはその抗原結合断片、例えば、単鎖Fv(ScFv)分子、IgMもしくはIgM様抗体の半減期を増加させ得る安定化ペプチド、または化学的部分、例えば、重合体もしくは細胞毒素が含まれ得る。
幾つかの実施形態では、改変J鎖は、限定されるものではないが、標的抗原に特異的に結合することができるポリペプチド(低分子ペプチドを含む)を含み得る抗原結合ドメインを含み得る。ある種の態様では、改変J鎖と会合している抗原結合ドメインは、本明細書の他箇所で記載される抗体またはその抗原結合断片であり得る。ある種の態様では、抗原結合ドメインは、例えば、ラクダ科または軟骨魚類抗体に由来するscFv抗原結合ドメインまたは単鎖抗原結合ドメインであり得る。抗原結合ドメインは、J鎖の機能、または会合しているIgMもしくはIgA抗体の機能を妨害することなく、当該抗原結合ドメインのその結合標的への結合を可能にする任意の位置でJ鎖に導入され得る。挿入位置には、C末端もしくはその付近、N末端もしくはその付近、またはJ鎖の三次元構造に基づきアクセス可能である内部位置が含まれるが、これらに限定されない。ある種の態様では、抗原結合ドメインは、配列番号2の成熟ヒトJ鎖に、配列番号2のシステイン残基92と101との間で導入され得る。更なる態様では、抗原結合ドメインは、配列番号2のヒトJ鎖に、グリコシル化部位またはその付近で導入され得る。更なる態様では、抗原結合ドメインは、配列番号2のヒトJ鎖に、C末端から約10アミノ酸残基の範囲内で、またはN末端から約10アミノ酸残基の範囲内で導入され得る。
血清半減期を変化させるJ鎖変異を有する五量体IgMまたはIgM様抗体
本開示は、増強された血清半減期を有するIgM抗体またはその多量体化断片、例えば、五量体IgM様抗体またはその多量体化断片を提供する。ある種の態様では、本明細書において提供されるIgMまたはIgM様抗体は、5つの二価抗体の結合ユニットまたはそのバリアントもしくは多量体化断片及びJ鎖のバリアントまたはその機能断片を含む。J鎖の「機能断片」は、5つのIgM結合ユニットと会合して五量体を形成するか、または2つのIgA結合ユニットと会合して二量体を形成する能力を保ち続けるJ鎖断片(または本明細書において提供されるバリアントJ鎖もしくは改変J鎖の断片)を意味する。提供されるIgM抗体またはIgM様抗体の各結合ユニットは、2つのIgM重鎖定常領域またはその断片もしくはバリアント(ここで、当該断片またはバリアントは多量体化が可能である)を含み、ここで、各定常領域は、抗原結合ドメインまたはそのサブユニットと会合している。本明細書において提供されるように、「バリアントJ鎖またはその機能断片」は、参照J鎖またはその機能断片と比較して1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含み得、ここで、当該参照J鎖は、当該1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いてバリアントJ鎖と同一である。ある種の態様では、参照J鎖は、野生型J鎖である。本明細書において提供されるようなバリアントJ鎖またはその機能断片は、当該バリアントJ鎖またはその機能断片を含むIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼし得、例えば、これを増強し得る。同様に本明細書において提供されるバリアントJ鎖またはその機能断片は、当該バリアントJ鎖またはその機能断片を含むIgM抗体またはIgM様抗体の同種の受容体、例えば、Fcαμ受容体(FcαμR)または多量体Ig受容体(pIgR)に結合する能力に影響を及ぼし得、例えば、これを阻害し得る。用語「1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、挿入、及び欠失」は、バリアントJ鎖またはその機能断片のアミノ酸配列の各アミノ酸が、参照J鎖と比較して、個別に置換、欠失され得るか、またはそれに隣接して挿入された単一アミノ酸を有し得るが、バリアントJ鎖またはその機能断片は、依然としてIgM重鎖またはIgM様重鎖及び抗体軽鎖と集合して、IgM五量体またはIgM様五量体を形成する機能を果たすことが可能でなければならないことを意味する。
本開示は、増強された血清半減期を有するIgM抗体またはその多量体化断片、例えば、五量体IgM様抗体またはその多量体化断片を提供する。ある種の態様では、本明細書において提供されるIgMまたはIgM様抗体は、5つの二価抗体の結合ユニットまたはそのバリアントもしくは多量体化断片及びJ鎖のバリアントまたはその機能断片を含む。J鎖の「機能断片」は、5つのIgM結合ユニットと会合して五量体を形成するか、または2つのIgA結合ユニットと会合して二量体を形成する能力を保ち続けるJ鎖断片(または本明細書において提供されるバリアントJ鎖もしくは改変J鎖の断片)を意味する。提供されるIgM抗体またはIgM様抗体の各結合ユニットは、2つのIgM重鎖定常領域またはその断片もしくはバリアント(ここで、当該断片またはバリアントは多量体化が可能である)を含み、ここで、各定常領域は、抗原結合ドメインまたはそのサブユニットと会合している。本明細書において提供されるように、「バリアントJ鎖またはその機能断片」は、参照J鎖またはその機能断片と比較して1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含み得、ここで、当該参照J鎖は、当該1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いてバリアントJ鎖と同一である。ある種の態様では、参照J鎖は、野生型J鎖である。本明細書において提供されるようなバリアントJ鎖またはその機能断片は、当該バリアントJ鎖またはその機能断片を含むIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼし得、例えば、これを増強し得る。同様に本明細書において提供されるバリアントJ鎖またはその機能断片は、当該バリアントJ鎖またはその機能断片を含むIgM抗体またはIgM様抗体の同種の受容体、例えば、Fcαμ受容体(FcαμR)または多量体Ig受容体(pIgR)に結合する能力に影響を及ぼし得、例えば、これを阻害し得る。用語「1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、挿入、及び欠失」は、バリアントJ鎖またはその機能断片のアミノ酸配列の各アミノ酸が、参照J鎖と比較して、個別に置換、欠失され得るか、またはそれに隣接して挿入された単一アミノ酸を有し得るが、バリアントJ鎖またはその機能断片は、依然としてIgM重鎖またはIgM様重鎖及び抗体軽鎖と集合して、IgM五量体またはIgM様五量体を形成する機能を果たすことが可能でなければならないことを意味する。
ある種の態様では、本明細書において提供されるようなバリアントJ鎖またはその機能断片は、単一アミノ酸置換、挿入、または欠失、2つの単一アミノ酸置換、挿入、または欠失の組み合わせ(例えば、2つの単一アミノ酸置換、または1つの単一アミノ酸置換及び1つの単一アミノ酸挿入もしくは欠失)、3つの単一アミノ酸置換、挿入、または欠失の組み合わせ、4つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、挿入、または欠失の組み合わせを有し得、ここで、当該1つ、2つ、3つ、4つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、挿入、または欠失は、当該バリアントJ鎖またはその機能断片を含むIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼし得、例えば、これを増強し得る。従って、提供されるIgMまたはIgM様抗体は、対象動物、例えば、マウスモデルに投与された際に、バリアントJ鎖またはその機能断片における1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて、同一である参照IgMまたはIgM様抗体と比較して増加した血清半減期を示し得、ここで、当該提供される抗体及び当該参照抗体の両方は同一の動物種に同様に投与される。
ある種の態様では、バリアントJ鎖を含む提供されるIgMまたはIgM様抗体の血清半減期、例えば、α半減期(t1/2α)、β半減期(t1/2β)、t1/2α及びt1/2βの両方、または総合的な半減期は、参照抗体と比較して少なくとも0.1倍、少なくとも0.5倍、少なくとも1倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも30倍、少なくとも40倍、少なくとも50倍、少なくとも60倍、少なくとも70倍、少なくとも80倍、少なくとも90倍、少なくとも100倍、少なくとも500倍、少なくとも1000倍以上増加し得る。ある種の態様では、血清半減期の増加は、同一の抗原結合ドメインを含むIgG抗体の血清半減期に近づく。
ある種の態様では、本明細書において提供されるようなバリアントJ鎖を含むIgM抗体またはIgM様抗体は、他の改変された薬物動態学的パラメータ、例えば、参照抗体と比較して、増加したピーク血漿濃度(Cmax)、増加したT0から∞までの曲線下面積(AUC)、例えば、改変されたクリアランス時間、増加した平均滞留時間(MRT)、またはそれらの任意の組み合わせを更に示す。ある種の態様では、AUCは、バリアントJ鎖またはその機能断片における1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一である参照IgMまたはIgM様抗体と比較して少なくとも0.1倍、少なくとも0.5倍、少なくとも1倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも30倍、少なくとも40倍、少なくとも50倍、少なくとも60倍、少なくとも70倍、少なくとも80倍、少なくとも90倍、少なくとも100倍、少なくとも500倍、少なくとも1000倍以上増加し得、ここで、当該提供される抗体及び当該参照抗体の両方は、同一の動物種に同様に投与される。
ある種の態様では、本明細書において提供されるようなIgM抗体またはIgM様抗体のJ鎖は、野生型成熟ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸Y102に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む。「野生型成熟ヒトJ鎖のアミノ酸Y102に対応するアミノ酸」は、ヒトJ鎖におけるY102に相同な、任意の種のJ鎖配列におけるアミノ酸を意味する。配列番号2のY102に対応する位置は、少なくとも43個の他の種のJ鎖アミノ酸配列において保存されている。参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第9,951,134号の図4を参照のこと。実施例において実証されるように、配列番号2のY102に対応する位置での特定の変異は、特定の免疫グロブリン受容体、例えば、ヒトもしくはマウスFcαμ受容体、マウスFcμ受容体、及び/またはヒトもしくはマウス多量体Ig受容体(pIg受容体)の変異型J鎖を含むIgM五量体への結合を阻害し得る。図2を参照のこと。ある種の態様では、配列番号2のY102に対応するアミノ酸は、任意のアミノ酸で置換され得る。ある種の態様では、配列番号2のY102に対応するアミノ酸は、アラニン(A)、セリン(S)、またはアルギニン(R)で置換され得る。特定の態様では、配列番号2のY102に対応するアミノ酸は、アラニンで置換され得る。特定の態様では、J鎖またはその機能的断片もしくはバリアントは、バリアントヒトJ鎖であり、配列番号3のアミノ酸配列を含む。配列番号3を以下に掲示する。
特定の態様では、配列番号2のY102に対応するアミノ酸は、セリンで置換され得る。特定の態様では、J鎖またはその機能的断片もしくはバリアントは、バリアントヒトJ鎖であり、配列番号4のアミノ酸配列を含む。配列番号4を以下に掲示する。
特定の態様では、配列番号2のY102に対応するアミノ酸は、アルギニンで置換され得る。特定の態様では、J鎖またはその機能的断片もしくはバリアントは、バリアントヒトJ鎖であり、配列番号5のアミノ酸配列を含む。配列番号5を以下に掲示する。
ある種の態様では、本明細書において提供されるようなIgM抗体またはIgM様抗体のJ鎖は、野生型成熟ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸T103に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む。「野生型成熟ヒトJ鎖のアミノ酸T103に対応するアミノ酸」は、ヒトJ鎖におけるT103に相同な、任意の種のJ鎖配列におけるアミノ酸を意味する。配列番号2のT103に対応する位置は、少なくとも37個の他の種のJ鎖アミノ酸配列において保存されている。参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第9,951,134号の図4を参照のこと。実施例において実証されるように、配列番号2のT103に対応する位置での特定の変異は、ヒトFcαμ受容体の変異型J鎖を含むIgM五量体への結合を阻害し得る。図2を参照のこと。ある種の態様では、配列番号2のT103に対応するアミノ酸は、任意のアミノ酸で置換され得る。特定の態様では、配列番号2のT103に対応するアミノ酸は、アラニンで置換され得る。特定の態様では、J鎖またはその機能的断片もしくはバリアントは、バリアントヒトJ鎖であり、配列番号6のアミノ酸配列を含む。配列番号6を以下に掲示する。
ある種の態様では、本明細書において提供されるようなIgM抗体またはIgM様抗体のバリアントJ鎖またはその機能断片は、野生型成熟ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸N49またはアミノ酸S51に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含み、ただし、S51は、トレオニン(T)で置換されていないか、またはJ鎖は、野生型成熟ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸N49及びS51の両方に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む。また、「野生型成熟ヒトJ鎖の配列番号2のアミノ酸N49に対応するアミノ酸または配列番号2のS51に対応するアミノ酸」は、ヒトJ鎖におけるN49及び/またはS51に相同な、任意の種のJ鎖配列におけるアミノ酸を意味する。配列番号2のN49及びS51に対応する位置は、少なくとも43個の他の種のJ鎖アミノ酸配列において保存されている。参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第9,951,134号の図4を参照のこと。配列番号2のN49及びS51に対応するアミノ酸は、配列番号2のI50に対応するアミノ酸と共にJ鎖のN-結合型グリコシル化モチーフを構成する。従って、N49及び/またはS51の変異(S51での単一のトレオニン置換を除く)は、このモチーフでのグリコシル化を阻止することができる。ある種の態様では、配列番号2のN49に対応する位置のアスパラギンは、任意のアミノ酸で置換され得る。ある種の態様では、配列番号2のN49に対応する位置のアスパラギンは、アラニン(A)、グリシン(G)、トレオニン(T)、セリン(S)、またはアスパラギン酸(D)で置換され得る。特定の態様では、配列番号2のN49に対応する位置は、アラニン(A)で置換され得る。特定の態様では、J鎖は、バリアントヒトJ鎖であり、配列番号7のアミノ酸配列を含む。配列番号7を以下に掲示する。
ある種の態様では、配列番号2のS51に対応する位置のセリンは、トレオニンを除く任意のアミノ酸で置換され得る。ある種の態様では、配列番号2のS51に対応する位置のセリンは、アラニン(A)またはグリシン(G)で置換され得る。特定の態様では、配列番号2のS51に対応する位置は、アラニン(A)で置換され得る。特定の態様では、バリアントJ鎖またはその機能断片は、バリアントヒトJ鎖であり、配列番号8のアミノ酸配列を含む。配列番号8を以下に掲示する。
ある種の態様では、本明細書において提供されるような提供されるIgM抗体またはIgM様抗体のバリアントJ鎖またはその機能断片は、例えば、米国特許第9,951,134号において提供されるような改変J鎖である。ある種の態様では、改変J鎖は異種ポリペプチドを更に含み、ここで、当該異種ポリペプチドはバリアントJ鎖またはその機能断片に直接または間接的に融合される。ある種の態様では、異種ポリペプチドは、ペプチドリンカー、例えば、最少5アミノ酸以上25アミノ酸以下からなるペプチドリンカーを介してバリアントJ鎖またはその機能断片に融合される。ある種の態様では、ペプチドリンカーは、
からなる。異種ポリペプチドは、バリアントJ鎖またはその機能断片のN末端、バリアントJ鎖またはその機能断片のC末端に融合され得、異種ポリペプチドは、バリアントJ鎖またはその機能断片のN末端及びC末端の両方に融合され得る。ある種の態様では、異種ポリペプチドは、抗原結合ドメインを含む。ある種の態様では、異種ポリペプチドの結合ドメインは、抗体またはその抗原結合断片、例えば、Fab断片、Fab´断片、F(ab´)2断片、Fd断片、Fv断片、単鎖Fv(scFv)断片、ジスルフィド結合Fv(sdFv)断片、またはそれらの任意の組み合わせである。ある種の態様では、異種ポリペプチドは、CD3εに特異的に結合し得、例えば、提供されるIgMまたはIgM様抗体の血清半減期を増加させ得る改変バリアントJ鎖またはその機能断片は、改変J鎖「V15J」(配列番号9)のバリアントであり、例えば、配列番号10(V15J-Y102A)または配列番号23(V15J-T103A)または配列番号24(V15J-N49A)のアミノ酸配列を含み得る。ある種の態様では、改変J鎖は、CD3εに特異的に結合する、J鎖のN末端に融合された異種ポリペプチド、例えば、scFv抗体断片を含み得、改変J鎖を含むIgM抗体の血清半減期に影響を及ぼす、J鎖のC末端に融合された追加の異種ポリペプチド、例えば、ヒト血清アルブミンを更に含み得る。特定の態様では、改変J鎖は、配列番号11(VJH)のアミノ酸配列または、J鎖を含む五量体IgM抗体もしくはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼし得る、例えば、配列番号2のY102もしくはT103に対応する位置での1つもしくはそれ以上のアミノ酸置換、挿入、もしくは欠失を有する、配列番号11(VJH)のアミノ酸配列のそのバリアントを含む。
からなる。異種ポリペプチドは、バリアントJ鎖またはその機能断片のN末端、バリアントJ鎖またはその機能断片のC末端に融合され得、異種ポリペプチドは、バリアントJ鎖またはその機能断片のN末端及びC末端の両方に融合され得る。ある種の態様では、異種ポリペプチドは、抗原結合ドメインを含む。ある種の態様では、異種ポリペプチドの結合ドメインは、抗体またはその抗原結合断片、例えば、Fab断片、Fab´断片、F(ab´)2断片、Fd断片、Fv断片、単鎖Fv(scFv)断片、ジスルフィド結合Fv(sdFv)断片、またはそれらの任意の組み合わせである。ある種の態様では、異種ポリペプチドは、CD3εに特異的に結合し得、例えば、提供されるIgMまたはIgM様抗体の血清半減期を増加させ得る改変バリアントJ鎖またはその機能断片は、改変J鎖「V15J」(配列番号9)のバリアントであり、例えば、配列番号10(V15J-Y102A)または配列番号23(V15J-T103A)または配列番号24(V15J-N49A)のアミノ酸配列を含み得る。ある種の態様では、改変J鎖は、CD3εに特異的に結合する、J鎖のN末端に融合された異種ポリペプチド、例えば、scFv抗体断片を含み得、改変J鎖を含むIgM抗体の血清半減期に影響を及ぼす、J鎖のC末端に融合された追加の異種ポリペプチド、例えば、ヒト血清アルブミンを更に含み得る。特定の態様では、改変J鎖は、配列番号11(VJH)のアミノ酸配列または、J鎖を含む五量体IgM抗体もしくはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼし得る、例えば、配列番号2のY102もしくはT103に対応する位置での1つもしくはそれ以上のアミノ酸置換、挿入、もしくは欠失を有する、配列番号11(VJH)のアミノ酸配列のそのバリアントを含む。
ある種の態様では、本明細書において提供されるようなIgMまたはIgM様抗体は、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号10、配列番号23、配列番号24のアミノ酸配列、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本明細書において提供されるようなバリアントJ鎖またはその機能断片を含む。
ある種の態様では、本明細書において提供されるようなバリアントJ鎖を含むIgMまたはIgM様抗体は、バリアントIgM重鎖定常領域であって、1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を、当該1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて当該バリアントIgM重鎖定常領域と同一の参照IgM重鎖定常領域と比較して含む当該バリアントIgM重鎖定常領域を更に含み、ここで、当該バリアントIgM重鎖定常領域もまた、提供されるIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼし得る。このようなIgM抗体またはIgM様抗体は、ある種の態様では、動物に投与された際に、IgM重鎖定常領域における1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一であり、同一の動物種に同様に投与される参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して更に増加した血清半減期を示し得る。この態様によれば、参照IgM抗体またはIgM様抗体は、本明細書において提供されるようなバリアントJ鎖、例えば、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号10、配列番号23、配列番号24のアミノ酸配列、またはそれらの任意の組み合わせを含むバリアントJ鎖を含むIgM抗体またはIgM様抗体であり得る。ある種の態様では、増加した血清半減期は、相加的なもの、または相加的を超えるもの、または相加的未満のものであり得る。例示的なバリアントIgM重鎖定常領域は、本明細書の他箇所で提供され、これには、限定されるものではないが、配列番号13、配列番号14、配列番号31、配列番号32、または配列番号34のアミノ酸配列を含むバリアントヒトIgM重鎖定常領域が含まれる。
ある種の態様では、本明細書において提供されるようなバリアントJ鎖及び本明細書において提供されるようなバリアントIgM重鎖定常領域を含むIgMまたはIgM様抗体の血清半減期は、バリアントJ鎖のみまたはバリアントIgM定常領域のみを含む参照抗体と比較した、血清半減期の個々の増加の相加的なものであるか、相加的を超えるものであるか、または相加的未満のものである血清半減期の増加を含む。
IgM血清半減期に影響を及ぼすJ鎖バリアント
本開示は、五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体の一部として、その抗体の血清半減期を増加させることができる単離バリアントJ鎖またはその機能断片を提供する。提供されるバリアントJ鎖またはその機能断片は、任意の種のものであり得、1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を、当該1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、挿入、または欠失を除いてバリアントJ鎖と同一の参照J鎖と比較して含む。用語「1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、挿入、及び欠失」は、バリアントJ鎖のアミノ酸配列の各アミノ酸が、個別に置換、欠失され得るか、またはそれに隣接して挿入された単一アミノ酸を有し得るが、バリアントJ鎖またはその機能断片は、依然としてIgM重鎖またはIgM様重鎖及び抗体軽鎖と集合して、IgM五量体またはIgM様五量体を形成する機能を果たすことが可能でなければならないことを意味する。ある種の態様では、本明細書において提供されるようなバリアントJ鎖またはその機能断片は、単一アミノ酸置換、挿入、または欠失、2つの単一アミノ酸置換、挿入、または欠失の組み合わせ(例えば、2つの単一アミノ酸置換、または1つの単一アミノ酸置換及び1つの単一アミノ酸挿入もしくは欠失)、3つの単一アミノ酸置換、挿入、または欠失の組み合わせ、4つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、挿入、または欠失の組み合わせを有し得、ここで、当該1つ、2つ、3つ、4つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、挿入、または欠失は、個別にまたは集合的に、当該バリアントJ鎖またはその機能断片を含むIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼし得る。ある種の態様では、1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、挿入、または欠失は、バリアントJ鎖を含むIgM抗体またはIgM様抗体の相互作用、例えば、受容体、例えば、FcαμRまたはpIgRへの結合を阻害する。
本開示は、五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体の一部として、その抗体の血清半減期を増加させることができる単離バリアントJ鎖またはその機能断片を提供する。提供されるバリアントJ鎖またはその機能断片は、任意の種のものであり得、1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を、当該1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、挿入、または欠失を除いてバリアントJ鎖と同一の参照J鎖と比較して含む。用語「1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、挿入、及び欠失」は、バリアントJ鎖のアミノ酸配列の各アミノ酸が、個別に置換、欠失され得るか、またはそれに隣接して挿入された単一アミノ酸を有し得るが、バリアントJ鎖またはその機能断片は、依然としてIgM重鎖またはIgM様重鎖及び抗体軽鎖と集合して、IgM五量体またはIgM様五量体を形成する機能を果たすことが可能でなければならないことを意味する。ある種の態様では、本明細書において提供されるようなバリアントJ鎖またはその機能断片は、単一アミノ酸置換、挿入、または欠失、2つの単一アミノ酸置換、挿入、または欠失の組み合わせ(例えば、2つの単一アミノ酸置換、または1つの単一アミノ酸置換及び1つの単一アミノ酸挿入もしくは欠失)、3つの単一アミノ酸置換、挿入、または欠失の組み合わせ、4つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、挿入、または欠失の組み合わせを有し得、ここで、当該1つ、2つ、3つ、4つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、挿入、または欠失は、個別にまたは集合的に、当該バリアントJ鎖またはその機能断片を含むIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼし得る。ある種の態様では、1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、挿入、または欠失は、バリアントJ鎖を含むIgM抗体またはIgM様抗体の相互作用、例えば、受容体、例えば、FcαμRまたはpIgRへの結合を阻害する。
ある種の態様では、本明細書において提供されるような提供されるバリアントJ鎖またはその機能断片を含むIgMまたはIgM様抗体の血清半減期、例えば、α半減期、β半減期または総合的な半減期は、参照抗体と比較して少なくとも0.1倍、少なくとも0.5倍、少なくとも1倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも30倍、少なくとも40倍、少なくとも50倍、少なくとも60倍、少なくとも70倍、少なくとも80倍、少なくとも90倍、少なくとも100倍、少なくとも500倍、少なくとも1000倍以上増加し得る。ある種の態様では、血清半減期の増加は、同一の抗原結合ドメインを含むIgG抗体の血清半減期に近づく。
ある種の態様では、提供されるバリアントJ鎖を含むIgM抗体またはIgM様抗体は、他の改変された薬物動態学的パラメータ、例えば、参照抗体と比較して、増加したピーク血漿濃度(Cmax)、増加したT0から∞までの曲線下面積(AUC)、改変されたクリアランス時間、増加した平均滞留時間(MRT)、またはそれらの任意の組み合わせを更に示す。ある種の態様では、AUCは、バリアントJ鎖またはその機能断片における1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一である参照IgMまたはIgM様抗体と比較して少なくとも0.1倍、少なくとも0.5倍、少なくとも1倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも30倍、少なくとも40倍、少なくとも50倍、少なくとも60倍、少なくとも70倍、少なくとも80倍、少なくとも90倍、少なくとも100倍、少なくとも500倍、少なくとも1000倍以上増加し得、ここで、当該提供される抗体及び当該参照抗体の両方は、同一の動物種に同様に投与される。
ある種の態様では、本明細書において提供されるような単離バリアントJ鎖またはその機能断片は、野生型成熟ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸Y102に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む。「野生型成熟ヒトJ鎖のアミノ酸Y102に対応するアミノ酸」は、ヒトJ鎖におけるY102に相同な、任意の種のJ鎖配列におけるアミノ酸を意味する。配列番号2のY102に対応する位置は、少なくとも43個の他の種のJ鎖アミノ酸配列において保存されている。参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第9,951,134号の図4を参照のこと。下記の実施例において記載されるように、配列番号2のY102に対応する位置での特定のアミノ酸置換は、バリアントJ鎖のFcアルファ-ミュー(Fcαμ)受容体への結合及び多量体Ig受容体(pIg受容体またはpIgR)への結合を阻害する。ある種の態様では、配列番号2のY102に対応するアミノ酸は、任意のアミノ酸で置換され得る。ある種の態様では、配列番号2のY102に対応するアミノ酸は、アラニン(A)、セリン(S)、またはアルギニン(R)で置換され得る。特定の態様では、配列番号2のY102は、アラニンで置換され得る。特定の態様では、バリアントJ鎖またはその機能断片は、バリアントヒトJ鎖であり、配列番号3のアミノ酸配列を含む。特定の態様では、配列番号2のY102に対応するアミノ酸は、セリンで置換され得る。特定の態様では、バリアントJ鎖またはその機能断片は、バリアントヒトJ鎖であり、配列番号4のアミノ酸配列を含む。特定の態様では、配列番号2のY102に対応するアミノ酸は、アルギニンで置換され得る。特定の態様では、バリアントJ鎖またはその機能断片は、バリアントヒトJ鎖であり、配列番号5のアミノ酸配列を含む。
ある種の態様では、本明細書において提供されるような単離バリアントJ鎖またはその機能断片は、野生型成熟ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸T103に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む。「野生型成熟ヒトJ鎖のアミノ酸T103に対応するアミノ酸」は、ヒトJ鎖におけるT103に相同な、任意の種のJ鎖配列におけるアミノ酸を意味する。配列番号2のT103に対応する位置は、少なくとも37個の他の種のJ鎖アミノ酸配列において保存されている。参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第9,951,134号の図4を参照のこと。下記の実施例において記載されるように、配列番号2のT103に対応する位置でのアミノ酸置換は、バリアントJ鎖の免疫グロブリンFcαμ受容体への結合を阻害する。ある種の態様では、配列番号2のT103に対応するアミノ酸は、任意のアミノ酸で置換され得る。ある種の態様では、配列番号2のT103に対応するアミノ酸は、アラニン(A)で置換され得る。特定の態様では、バリアントJ鎖またはその機能断片は、バリアントヒトJ鎖であり、配列番号6のアミノ酸配列を含む。
ある種の態様では、本開示は、成熟ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸N49またはアミノ酸S51に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む単離バリアントJ鎖またはその機能断片を提供し、ただし、S51は、トレオニン(T)で置換されていないか、またはJ鎖は、野生型成熟ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸N49及びS51の両方に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む。また、「野生型ヒトJ鎖の配列番号2のアミノ酸N49に対応するアミノ酸または配列番号2のS51に対応するアミノ酸」は、ヒトJ鎖におけるN49及び/またはS51に相同な、任意の種のJ鎖配列におけるアミノ酸を意味する。配列番号2のN49及びS51に対応する位置は、少なくとも43個の他の種のJ鎖アミノ酸配列において保存されている。参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第9,951,134号の図4を参照のこと。配列番号2のN49及びS51に対応するアミノ酸は、配列番号2のI50に対応するアミノ酸と共にJ鎖のN-結合型グリコシル化モチーフを構成し、従って、N49及び/またはS51での変異(S51のトレオニン置換を除く)は、このモチーフで起こり得るグリコシル化を阻止することができる。ある種の態様では、配列番号2のN49に対応する位置のアスパラギンは、任意のアミノ酸で置換され得る。ある種の態様では、配列番号2のN49に対応する位置のアスパラギンは、アラニン(A)、グリシン(G)、トレオニン(T)、セリン(S)、またはアスパラギン酸(D)で置換され得る。特定の態様では、配列番号2のN49に対応する位置は、アラニン(A)で置換され得る。特定の態様では、バリアントJ鎖またはその機能断片は、バリアントヒトJ鎖であり、配列番号7のアミノ酸配列を含む。ある種の態様では、配列番号2のS51に対応する位置のセリンは、任意のアミノ酸(トレオニンを除く)で置換され得る。ある種の態様では、配列番号2のS51に対応する位置のセリンは、アラニン(A)またはグリシン(G)で置換され得る。特定の態様では、配列番号2のS51に対応する位置は、アラニン(A)で置換され得る。特定の態様では、バリアントJ鎖またはその機能断片は、バリアントヒトJ鎖であり、配列番号8のアミノ酸配列を含む。
ある種の態様では、本明細書において提供されるようなバリアントJ鎖またはその機能断片は、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号10、配列番号23、配列番号24のアミノ酸配列、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
増加した血清半減期を付与するバリアントIgM定常領域
本開示は、増強された血清半減期を有するIgM抗体またはIgM様抗体を更に提供し、ここで、当該IgM抗体またはIgM様抗体は、5つまたは6つの二価抗体の結合ユニットまたはそのバリアントもしくは断片を含み、各結合ユニットは、各々が抗原結合ドメインまたはそのサブユニットと会合している2つのバリアントIgM重鎖定常領域またはその多量体化断片を含む。提供されるバリアントIgM重鎖定常領域またはその多量体化断片は、それぞれ、1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を、当該1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて当該バリアントIgM重鎖定常領域と同一の参照IgM重鎖定常領域と比較して含む。ある種の態様では、バリアントIgM重鎖定常領域は、単独または本開示の他箇所で提供されるバリアントJ鎖、バリアント改変J鎖、もしくはそれらの機能断片との組み合わせのいずれかで、提供されるIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼし得、例えば、増加させ得る。「参照IgM重鎖定常領域」は、1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いてバリアントIgM重鎖定常領域と同一であるIgM重鎖定常領域を意味する。ある種の態様では、バリアントIgM定常領域またはその多量体化断片は、本明細書において提供されるような五量体または六量体IgM抗体またはIgM様抗体の一部として発現された場合、対象動物に投与された際に、同一の動物に同様に投与される参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して増加した血清半減期をIgM抗体またはIgM様抗体に付与し、ここで、当該参照IgM抗体またはIgM様抗体は、IgM重鎖定常領域における1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一であり、同一の動物種に同様に投与される。ある種の態様では、バリアントIgM定常領域は、参照IgM定常領域と比較して、例えば、Cμ4ドメインにおける1つまたはそれ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を含む。血清半減期を測定するためのアッセイは、当業者に周知であり、例示的なアッセイは、本明細書及び例えば、米国特許出願公開第US-2018-0265596-A1号に記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、増強された血清半減期を有するIgM抗体またはIgM様抗体を更に提供し、ここで、当該IgM抗体またはIgM様抗体は、5つまたは6つの二価抗体の結合ユニットまたはそのバリアントもしくは断片を含み、各結合ユニットは、各々が抗原結合ドメインまたはそのサブユニットと会合している2つのバリアントIgM重鎖定常領域またはその多量体化断片を含む。提供されるバリアントIgM重鎖定常領域またはその多量体化断片は、それぞれ、1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を、当該1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて当該バリアントIgM重鎖定常領域と同一の参照IgM重鎖定常領域と比較して含む。ある種の態様では、バリアントIgM重鎖定常領域は、単独または本開示の他箇所で提供されるバリアントJ鎖、バリアント改変J鎖、もしくはそれらの機能断片との組み合わせのいずれかで、提供されるIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼし得、例えば、増加させ得る。「参照IgM重鎖定常領域」は、1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いてバリアントIgM重鎖定常領域と同一であるIgM重鎖定常領域を意味する。ある種の態様では、バリアントIgM定常領域またはその多量体化断片は、本明細書において提供されるような五量体または六量体IgM抗体またはIgM様抗体の一部として発現された場合、対象動物に投与された際に、同一の動物に同様に投与される参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して増加した血清半減期をIgM抗体またはIgM様抗体に付与し、ここで、当該参照IgM抗体またはIgM様抗体は、IgM重鎖定常領域における1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一であり、同一の動物種に同様に投与される。ある種の態様では、バリアントIgM定常領域は、参照IgM定常領域と比較して、例えば、Cμ4ドメインにおける1つまたはそれ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を含む。血清半減期を測定するためのアッセイは、当業者に周知であり、例示的なアッセイは、本明細書及び例えば、米国特許出願公開第US-2018-0265596-A1号に記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ある種の態様では、本明細書において提供されるようなIgM抗体またはIgM様抗体に増加した血清半減期を付与するバリアントIgM重鎖定常領域またはその多量体化断片は、同様にIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期を増加させるバリアントJ鎖、例えば、本明細書の他箇所で提供されるバリアントJ鎖を有する提供される五量体IgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期を更に増加させ得る。ある種の態様では、血清半減期の増加は相加的である。ある種の態様では、血清半減期の増加は、相加的を超えるもの、または相加的未満のものである。
本明細書において提供されるように、バリアントIgM定常領域またはその多量体化断片は、当該バリアントIgM定常領域または断片を含むIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼす1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含み得る。用語「1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、挿入、及び欠失」は、バリアントIgM定常領域またはその多量体化断片の各アミノ酸が、個別に置換、欠失され得るか、またはそれに隣接して挿入された単一アミノ酸を有し得るが、バリアントIgM定常領域またはその多量体化断片は、依然としてIgMまたはIgM様結合分子、例えば、抗体内でIgM五量体もしくは六量体またはIgM様五量体もしくは六量体を形成する機能を果たすことが可能でなければならないことを意味する。ある種の態様では、本明細書において提供されるようなバリアントIgM定常領域またはその多量体化断片は、単一アミノ酸置換、挿入、または欠失、2つの単一アミノ酸置換、挿入、及び/または欠失の組み合わせ(例えば、2つの単一アミノ酸置換、または1つの単一アミノ酸置換及び1つの単一アミノ酸挿入もしくは欠失)、3つの単一アミノ酸置換、挿入、及び/または欠失の組み合わせ、4つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、挿入、及び/または欠失の組み合わせを有し得、ここで、当該1つ、2つ、3つ、4つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、挿入、及び/または欠失は、バリアントIgM定常領域またはその多量体化断片を含むIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼし得る。従って、提供されるIgM抗体またはIgM様抗体は、動物に投与された際に、バリアントIgM定常領域またはその多量体化断片における1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を除いて、同一である参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して増加した血清半減期を示し、ここで、当該提供される抗体及び当該参照抗体の両方は同一の動物種に同様に投与される。
ある種の態様では、IgMまたはIgM様抗体の血清半減期、例えば、α半減期、β半減期、または総合的な半減期は、参照抗体と比較して少なくとも0.1倍、少なくとも0.5倍、少なくとも1倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも30倍、少なくとも40倍、少なくとも50倍、少なくとも60倍、少なくとも70倍、少なくとも80倍、少なくとも90倍、少なくとも100倍、少なくとも500倍、少なくとも1000倍以上増加し得る。ある種の態様では、血清半減期の増加は、同一の抗原結合ドメインを含むIgG抗体の血清半減期に近づく。ある種の態様では、バリアントIgM定常領域またはその多量体化断片は、更に血清半減期を増加させるための他のIgM抗体またはIgM様抗体の改変と組み合わせられ得、例えば、本明細書において提供されるようなバリアントIgM定常領域またはその多量体化断片は、相加的または相加的を超える(例えば、相乗的な)血清半減期の増加を提供するために、本明細書の他箇所で記載されるアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を含むJ鎖と組み合わせられ得る。
ある種の態様では、本明細書において提供されるようなバリアントIgM定常領域またはその多量体化断片を含むIgM抗体またはIgM様抗体は、他の改変された薬物動態学的パラメータ、例えば、参照抗体と比較して、増加したピーク血漿濃度(Cmax)、増加したT0から∞までの曲線下面積(AUC)、改変されたクリアランス時間、増加した平均滞留時間(MRT)、またはそれらの任意の組み合わせを更に示す。
ある種の態様では、本明細書において提供されるようなIgM抗体またはIgM様抗体のバリアントIgM定常領域またはその多量体化断片は、野生型ヒトIgM定常領域(配列番号12)のアミノ酸S401に対応し、またKabat番号付けシステムに従ってアミノ酸S524にも対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む。「野生型ヒトIgM定常領域のアミノ酸S401に対応するアミノ酸」は、ヒトIgM定常領域におけるS401に相同な、任意の種のIgM定常領域配列におけるアミノ酸を意味する。配列番号12のS401に対応する位置は、一部の種、例えば、非ヒト霊長類のIgM定常領域アミノ酸配列において保存されているが、他の種、例えば、マウスにおいては保存されていない。図1を参照のこと。ある種の態様では、配列番号12のS401は、任意のアミノ酸で置換され得る。ある種の態様では、配列番号12のS401は、アラニン(A)で置換され得る。特定の態様では、バリアントIgM定常領域は、配列番号13として本明細書に掲示される、S401A変異を含むバリアントヒトIgM定常領域である。配列番号13を、太下線内のS401A変異と共に以下に掲示する:
ある種の態様では、本明細書において提供されるようなIgM抗体またはIgM様抗体のバリアントIgM定常領域またはその多量体化断片は、野生型ヒトIgM定常領域(配列番号12)のアミノ酸E402に対応し、またKabat番号付けシステムに従ってアミノ酸E525にも対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む。「野生型ヒトIgM定常領域のアミノ酸E402に対応するアミノ酸」は、ヒトIgM定常領域におけるE402に相同な、任意の種のIgM定常領域配列におけるアミノ酸を意味する。配列番号12のE402に対応する位置は、一部の種、例えば、非ヒト霊長類及びマウスのIgM定常領域アミノ酸配列において保存されている。図1を参照のこと。ある種の態様では、配列番号12のE402は、任意のアミノ酸で置換され得る。ある種の態様では、配列番号12のE402は、アラニン(A)で置換され得る。特定の態様では、バリアントIgM定常領域は、配列番号14として本明細書に掲示される、E402A変異を含むバリアントヒトIgM定常領域である。配列番号14を、太下線内のE402A変異と共に以下に掲示する。
ある種の態様では、本明細書において提供されるようなIgM抗体またはIgM様抗体のバリアントIgM定常領域またはその多量体化断片は、野生型ヒトIgM定常領域(配列番号12)のアミノ酸E403に対応し、またKabat番号付けシステムに従ってアミノ酸E526にも対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む。「野生型ヒトIgM定常領域のアミノ酸E403に対応するアミノ酸」は、ヒトIgM定常領域におけるE403に相同な、任意の種のIgM定常領域配列におけるアミノ酸を意味する。配列番号12のE403に対応する位置は、一部の種、例えば、非ヒト霊長類及びマウスのIgM定常領域アミノ酸配列において保存されている。図1を参照のこと。ある種の態様では、配列番号12のE403は、任意のアミノ酸で置換され得る。ある種の態様では、配列番号12のE403は、アラニン(A)で置換され得る。特定の態様では、バリアントIgM定常領域は、配列番号34として本明細書に掲示される、E403A変異を含むバリアントヒトIgM定常領域である。配列番号34を、太下線内のE403A変異と共に以下に掲示する。
ある種の態様では、本明細書において提供されるようなIgM抗体またはIgM様抗体のバリアントIgM定常領域またはその多量体化断片は、野生型ヒトIgM定常領域(配列番号12)のアミノ酸R344に対応し、またKabat番号付けシステムに従ってアミノ酸R467にも対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む。「野生型ヒトIgM定常領域のアミノ酸R344に対応するアミノ酸」は、ヒトIgM定常領域におけるR344に相同な、任意の種のIgM定常領域配列におけるアミノ酸を意味する。配列番号12のR344に対応する位置は、一部の種、例えば、非ヒト霊長類及びマウスのIgM定常領域アミノ酸配列において保存されている。図1を参照のこと。ある種の態様では、配列番号12のR344は、任意のアミノ酸で置換され得る。ある種の態様では、配列番号12のR344は、アラニン(A)で置換され得る。特定の態様では、バリアントIgM定常領域は、配列番号31として本明細書に掲示される、R344A変異を含むバリアントヒトIgM定常領域である。配列番号31を、太下線内のR344A変異と共に以下に掲示する。
ある種の態様では、本明細書において提供されるようなIgM抗体またはIgM様抗体のバリアントIgM定常領域またはその多量体化断片は、野生型ヒトIgM定常領域(配列番号12)のアミノ酸E345に対応し、またKabat番号付けシステムに従ってアミノ酸E468にも対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む。「野生型ヒトIgM定常領域のアミノ酸E345に対応するアミノ酸」は、ヒトIgM定常領域におけるE345に相同な、任意の種のIgM定常領域配列におけるアミノ酸を意味する。配列番号12のE345に対応する位置は、一部の種、例えば、非ヒト霊長類及びマウスのIgM定常領域アミノ酸配列において保存されている。図1を参照のこと。ある種の態様では、配列番号12のE345は、任意のアミノ酸で置換され得る。ある種の態様では、配列番号12のE345は、アラニン(A)で置換され得る。特定の態様では、バリアントIgM定常領域は、配列番号32として本明細書に掲示される、E345A変異を含むバリアントヒトIgM定常領域である。配列番号32を、太下線内のE345A変異と共に以下に掲示する。
減少したCDC活性を有するバリアントヒトIgM定常領域
ある種の態様では、バリアントヒトIgM定常領域は、本明細書において提供されるようなIgM抗体またはIgM様抗体の一部として発現される場合、減少したCDC活性を付与する変異を除いて同一の対応する参照ヒトIgM定常領域を有する参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して、細胞に対する減少した補体依存性細胞障害(CDC)活性を補体存在下で更に示し得る。これらのCDC変異は、本明細書において提供される増加した血清半減期を付与する変異のいずれかと組み合わされ得る。「対応する参照ヒトIgM定常領域」は、定常領域におけるCDC活性に影響を及ぼす1つまたは複数の改変を除いてバリアントIgM定常領域と同一な、ヒトIgM定常領域またはその一部、例えば、Cμ3ドメインを意味する。ある種の態様では、バリアントヒトIgM定常領域は、上記のような野生型ヒトIgM定常領域と比較して、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるPCT出願番号第PCT/US2018/026474号に記載のような、例えば、Cμ3ドメインにおける、1つまたはそれ以上のアミノ酸置換を含む。CDCを測定するためのアッセイは当業者に周知であり、例示的なアッセイは、例えば、PCT出願番号第PCT/US2018/026474号に記載されている。
ある種の態様では、バリアントヒトIgM定常領域は、本明細書において提供されるようなIgM抗体またはIgM様抗体の一部として発現される場合、減少したCDC活性を付与する変異を除いて同一の対応する参照ヒトIgM定常領域を有する参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して、細胞に対する減少した補体依存性細胞障害(CDC)活性を補体存在下で更に示し得る。これらのCDC変異は、本明細書において提供される増加した血清半減期を付与する変異のいずれかと組み合わされ得る。「対応する参照ヒトIgM定常領域」は、定常領域におけるCDC活性に影響を及ぼす1つまたは複数の改変を除いてバリアントIgM定常領域と同一な、ヒトIgM定常領域またはその一部、例えば、Cμ3ドメインを意味する。ある種の態様では、バリアントヒトIgM定常領域は、上記のような野生型ヒトIgM定常領域と比較して、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるPCT出願番号第PCT/US2018/026474号に記載のような、例えば、Cμ3ドメインにおける、1つまたはそれ以上のアミノ酸置換を含む。CDCを測定するためのアッセイは当業者に周知であり、例示的なアッセイは、例えば、PCT出願番号第PCT/US2018/026474号に記載されている。
ある種の態様では、減少したCDC活性を付与するバリアントヒトIgM定常領域は、配列番号12のP311位での野生型ヒトIgM定常領域に対応するアミノ酸置換を含む。他の態様では、本明細書において提供されるようなバリアントIgM定常領域は、配列番号12のP313位での野生型ヒトIgM定常領域に対応するアミノ酸置換を含む。他の態様では、本明細書において提供されるようなバリアントIgM定常領域は、配列番号12のP311位及び配列番号12のP313位の野生型ヒトIgM定常領域に対応する置換の組み合わせを含む。配列番号12のバリアントIgM定常領域は、アミノ酸位P311で、例えば、アラニン(P311A)、セリン(P311S)、またはグリシン(P311G)に置換され得る。配列番号12のバリアントIgM定常領域は、アミノ酸位P313で、例えば、アラニン(P313A)、セリン(P313S)、またはグリシン(P313G)に置換され得る。配列番号12のバリアントIgM定常領域は、アミノ酸位P311及びP313で、それぞれ、アラニン(P311A)及びセリン(P313S)に、またはアラニン、セリン、及び/またはグリシンの任意の組み合わせに置換され得る(配列番号15)。配列番号15を、太下線内のP311A及びP313S変異と共に以下に掲示する。
一態様では、P311及び/またはP313でのアミノ酸置換、例えば、P311A、P311S、P311G、P313A、P313S、及び/またはP313G、またはそれらの任意の組み合わせを含むバリアントヒトIgM定常領域を含む、本明細書において提供されるようなIgM抗体またはIgM様抗体は、対応する野生型IgM定常領域を含む結合分子と比較して少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、または90%減少した、用量反応アッセイにおいて達成される最大のCDCを有する。
ポリヌクレオチド、ベクター、及び宿主細胞
本開示は、本明細書において提供されるようなIgMまたはIgM様抗体のポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列を含むポリヌクレオチド、例えば、単離、組換え、及び/または非天然ポリヌクレオチドを更に提供する。「ポリペプチドサブユニット」は、独立して翻訳され得る、結合分子、結合ユニット、IgM抗体、IgM様抗体、または抗原結合ドメインの一部を意味する。例には、限定されるものではないが、抗体可変ドメイン、例えば、VHまたはVL、J鎖、分泌成分、単鎖Fv、抗体重鎖、抗体軽鎖、抗体重鎖定常領域、抗体軽鎖定常領域、及び/またはそれらの任意の断片、バリアント、もしくは誘導体が含まれる。
本開示は、本明細書において提供されるようなIgMまたはIgM様抗体のポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列を含むポリヌクレオチド、例えば、単離、組換え、及び/または非天然ポリヌクレオチドを更に提供する。「ポリペプチドサブユニット」は、独立して翻訳され得る、結合分子、結合ユニット、IgM抗体、IgM様抗体、または抗原結合ドメインの一部を意味する。例には、限定されるものではないが、抗体可変ドメイン、例えば、VHまたはVL、J鎖、分泌成分、単鎖Fv、抗体重鎖、抗体軽鎖、抗体重鎖定常領域、抗体軽鎖定常領域、及び/またはそれらの任意の断片、バリアント、もしくは誘導体が含まれる。
ある種の態様では、ポリペプチドサブユニットは、全てが本明細書において提供されるような、抗原結合ドメインまたはそのサブユニットに、例えば、抗原結合ドメインのVH部分に、融合され得るIgM重鎖定常領域もしくはIgM様重鎖定常領域またはそれらの多量体化断片を含み得る。ある種の態様では、ポリヌクレオチドは、ヒトIgM重鎖定常領域、ヒトIgM様重鎖定常領域、またはそれらの多量体化断片、例えば、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号31、配列番号32、または配列番号34を含むポリペプチドサブユニットをコードし得、これらのいずれかは、抗原結合ドメインまたはそのサブユニット、例えば、VHのC末端に融合され得る。
ある種の態様では、ポリペプチドサブユニットは、本明細書の他箇所で記載される抗原結合ドメインの抗体VL部分を含み得る。ある種の態様では、ポリペプチドサブユニットは、VLのC末端に融合され得る、抗体軽鎖定常領域、例えば、ヒト抗体軽鎖定常領域またはその断片を含み得る。
ある種の態様では、ポリペプチドサブユニットは、本明細書において提供されるようなJ鎖、改変J鎖、またはそれらの任意の機能的断片もしくはバリアントを含み得る。ある種の態様では、ポリペプチドサブユニットは、改変J鎖を含む、ヒトJ鎖またはその機能的断片もしくはバリアントを含み得る。ある種の態様では、J鎖は、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号23、または配列番号24のアミノ酸配列を含み得る。
ある種の態様では、本明細書において提供されるようなポリヌクレオチド、例えば、プラスミドなどの発現ベクターは、1種のポリペプチドサブユニット、例えば、IgM重鎖もしくはIgM様重鎖、軽鎖、またはJ鎖をコードする核酸配列を含み得るか、または本明細書において提供されるようなIgM抗体もしくはIgM様抗体の2種またはそれ以上もしくは3種全てのポリペプチドサブユニットをコードする2種またはそれ以上の核酸配列を含み得る。あるいは、3種のポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列は、別個のポリヌクレオチド、例えば、別個の発現ベクター上に存在し得る。本開示は、このような単一または複数の発現ベクターを提供する。本開示は、提供されるポリヌクレオチド(複数可)または発現ベクター(複数可)をコードする1種またはそれ以上の宿主細胞も提供する。
従って、抗原結合ドメインを形成するために、抗体の可変領域をコードする核酸配列が、IgMまたはIgM様構造体用の発現ベクターテンプレート、特に、本明細書において提供されるようなバリアントIgM重鎖定常領域、例えば、配列番号13、配列番号14、配列番号31、配列番号32、または配列番号34をコードするものに挿入され得、本明細書において提供されるJ鎖またはその機能的断片もしくはバリアントをコードするポリヌクレオチド、例えば、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号23、または配列番号24をコードするポリヌクレオチド、より具体的には、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号23、または配列番号24のアミノ酸配列を含むバリアントJ鎖をコードするポリヌクレオチドと更に組み合わされ得、これにより、5つまたは6つの結合ユニットを有し、本明細書の他箇所で記載されるIgM重鎖定常領域及び/またはJ鎖における1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、挿入、または欠失を除いて同一構造のIgMまたはIgM様抗体と比較して増加した血清半減期を持つIgM抗体またはIgM様抗体が作製される。要約すると、重鎖及び軽鎖可変ドメイン配列をコードする核酸配列が、合成され得るか、または既存の分子から増幅され得、発現された際に、ベクターが所望の全長重鎖または軽鎖をもたらすように、1種またはそれ以上のベクターに適切な方向かつインフレームで挿入され得る。これらの目的に有用なベクターは、当技術分野において公知である。このようなベクターは、所望の鎖の発現を得るために必要なエンハンサー及び他の配列も含み得る。複数のベクターまたは単一ベクターが使用され得、バリアントJ鎖またはその機能断片を更にコードし得る。このベクターまたはこれらのベクターは、宿主細胞に形質移入され得、次いで、重鎖及び/または軽鎖ならびにバリアントJ鎖またはその機能断片が発現され、IgMまたはIgM様抗体がアセンブルされ、精製される。発現された際に、鎖は、増強された血清半減期を持つ完全に機能的な多量体IgMまたはIgM様抗体を形成する。完全にアセンブルされた多量体IgMまたはIgM様抗体は、次いで、標準的方法により精製され得る。発現及び精製プロセスは、必要に応じて、商業規模で実行され得る。
本開示は、2種またはそれ以上のポリヌクレオチドを含む組成物を更に提供し、ここで、当該2種またはそれ以上のポリヌクレオチドは、上記のような、増強された血清半減期を有するIgMまたはIgM様抗体を全体としてコードし得る。ある種の態様では、組成物は、野生型またはバリアントであるIgMもしくはIgM様重鎖またはそれらの多量体化断片、例えば、上記のような、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号31、配列番号32、または配列番号34の定常領域アミノ酸配列を含む野生型またはバリアントヒトIgM重鎖をコードするポリヌクレオチドを含み得、ここで、IgMまたはIgM様重鎖は、抗原結合ドメインまたはそのサブユニット、例えば、VHドメインを更に含む。組成物は、軽鎖またはその断片、例えば、少なくとも抗原結合ドメインのVLを含むヒトκまたはラムダ軽鎖をコードするポリヌクレオチドを更に含み得る。提供されるポリヌクレオチド組成物は、J鎖、例えば、IgMまたはIgM様抗体の血清半減期を増強し得る、少なくとも1つの単一アミノ酸置換、挿入、または欠失を有するバリアントJ鎖またはその機能断片、例えば、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号10、配列番号23、または配列番号24のアミノ酸配列を含むバリアント及び/または改変J鎖をコードするポリヌクレオチドを更に含み得る。ある種の態様では、本明細書において提供されるような組成物を構成するポリヌクレオチドは、2種、3種、またはそれ以上の別個のベクター、例えば、発現ベクター上に位置し得る。このようなベクターは、本開示により提供される。ある種の態様では、本明細書において提供されるような組成物を構成するポリヌクレオチドのうちの2種以上は、単一のベクター、例えば、発現ベクター上に位置し得る。このようなベクターは、本開示により提供される。
本開示は、本明細書において提供されるようなIgMもしくはIgM様抗体またはそれらの任意のサブユニットをコードする1種のポリヌクレオチドまたは2種もしくはそれ以上のポリヌクレオチド、本明細書において提供されるポリヌクレオチド組成物、または本明細書において提供されるようなIgMもしくはIgM様抗体またはそれらの任意のサブユニットを全体としてコードする1種のベクターまたは2種、3種もしくはそれ以上のベクターを含む宿主細胞、例えば、原核または真核宿主細胞を更に提供する。
関連する態様では、本開示は、本開示により提供されるような、増加した血清半減期を有するIgMまたはIgM様抗体を生成する方法を提供し、ここで、当該方法は、本明細書において提供されるような宿主細胞を培養すること、及び当該IgMまたはIgM様抗体を回収することを含む。
増加した血清半減期を付与することができるバリアントJ鎖及び/またはバリアントIgM重鎖定常領域を同定する方法
本開示は、バリアント抗体サブユニットであって、当該サブユニットを含む抗体、例えば、IgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期を増加させることができる当該バリアント抗体サブユニットを同定するための様々な方法を更に提供する。これらの方法は、当業者によく知られている分子生物学の標準的方法及び部位特異的変異誘発を利用する。例示的な方法は、実施例セクションにおいて提供される。
本開示は、バリアント抗体サブユニットであって、当該サブユニットを含む抗体、例えば、IgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期を増加させることができる当該バリアント抗体サブユニットを同定するための様々な方法を更に提供する。これらの方法は、当業者によく知られている分子生物学の標準的方法及び部位特異的変異誘発を利用する。例示的な方法は、実施例セクションにおいて提供される。
ある種の態様では、本開示は、バリアントJ鎖であって、当該バリアントJ鎖を含む五量体IgM抗体、五量体IgM様抗体、二量体IgA抗体、及び/または二量体IgA様抗体の血清半減期を増加させることができる当該バリアントJ鎖を同定する方法を提供する。上記方法は、バリアントJ鎖またはその断片を含むようにアセンブルされた、五量体IgM抗体もしくは五量体IgM様抗体または代替的に二量体IgA抗体もしくは二量体IgA様抗体を、対象動物における参照抗体と比較して増加した血清半減期について試験することを含み、ここで、当該参照抗体は、バリアントJ鎖を除いて試験抗体と同一である。これらの態様によれば、既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を含む一連のバリアントJ鎖またはその断片が構築され、参照J鎖、例えば、当該既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて当該バリアントJ鎖と同一のJ鎖、改変J鎖、及び/またはその機能断片と比較して試験される。ある種の態様では、バリアントJ鎖は、本明細書の他箇所で記載される1つ、2つ、3つ、4つ、またはそれ以上の既定の単一アミノ酸置換、挿入、または欠失を含み得る。ある種の態様では、実施例1及び2においてより詳細に記載されるように、J鎖の限定された領域、例えば、特定の免疫グロブリン受容体、例えば、Fcアルファ-ミュー受容体(FcαμR)、多量体Ig受容体(pIgR)、Fcミュー受容体(FcμR)、上記受容体の2つまたはそれ以上、または上記受容体の3つ全てへの結合に必要であるか、または寄与する領域が、変異誘発の標的とされる。ある種の態様では、J鎖の全長が、例えば、J鎖(例えば、配列番号2)の各位置のアミノ酸を別のアミノ酸、例えば、アラニン、セリン、またはトレオニンで個別に置換することによって変異誘発に供され得る。次いで、変異型J鎖が、例えば、参照IgM重鎖及び抗体軽鎖と共発現され得、得られた五量体IgM抗体が、適切なアセンブリ、抗原結合性、及び任意の他の所望の機能について分析され得る。次いで、得られたIgM抗体またはIgM様抗体は、実施例にて記載されるように、対象動物、例えば、マウスモデルにおける増加した血清半減期について評価され得る。次いで、それぞれのIgM抗体またはIgM様抗体に増加した血清半減期を付与するJ鎖が回収され、必要に応じて更に特徴付けられる。この方法は、バリアントJ鎖であって、当該バリアントJ鎖を含む二量体IgA抗体またはIgA様抗体に増加した血清半減期を付与することができる当該バリアントJ鎖を同様の方法を使用して同定するためにも適用され得る。
ある種の態様では、本開示は、バリアントJ鎖であって、当該バリアントJ鎖を含む五量体IgM抗体、五量体IgM様抗体、二量体IgA抗体、及び/または二量体IgA様抗体の血清半減期を増加させることができる当該バリアントJ鎖を同定する方法を提供する。上記方法は、バリアントJ鎖またはその断片を含むようにアセンブルされた五量体IgM抗体もしくは五量体IgM様抗体または代替的に二量体IgA抗体もしくは二量体IgA様抗体を、特定の免疫グロブリン受容体、例えば、Fcアルファ-ミュー受容体(FcαμR)、多量体Ig受容体(pIgR)、Fcミュー受容体(FcμR)、上記受容体の2つまたはそれ以上、または上記受容体の3つ全てへの減少した結合について試験することを含む。変異誘発に供されるJ鎖の領域は、例えば、実施例1に記載されているように、受容体結合に必要であるか、または寄与する領域を決定することによって、標的とされ得る。あるいは、J鎖の全長に沿ってアミノ酸が変異誘発に供され得、バリアントJ鎖を含む得られた抗体が受容体結合について試験され得る。減少した受容体結合は、任意の適切なアッセイにより、例えば、実施例2において記載されるELISAアッセイにより測定され得る。バリアントJ鎖またはその断片は、上記及び本明細書の他箇所のように、既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を含むように構築される。次いで、抗体の1種またはそれ以上の受容体への減少した結合を付与するバリアントJ鎖が、回収され得、必要に応じて更に特徴付けられ得る。上記方法は、回収されたバリアントJ鎖またはその断片を含む五量体IgM抗体もしくは五量体IgM様抗体または二量体IgA抗体もしくは二量体IgA様抗体を、実施例において記載されるように、対象動物、例えば、マウスモデルにおける、バリアントJ鎖またはその断片における既定のアミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一の参照抗体と比較して増加した血清半減期について試験すること更に含み得る。この方法は、バリアントJ鎖であって、当該バリアントJ鎖を含む二量体IgA抗体またはIgA様抗体に増加した血清半減期を付与することができる当該バリアントJ鎖を同様の方法を使用して同定するためにも適用され得る。
本開示は、バリアントIgM重鎖定常領域(またはバリアントIgA重鎖定常領域)であって、当該バリアントIgM(またはIgA)重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体(またはIgA抗体もしくはIgA様抗体)の血清半減期を増加させることができる当該バリアントIgM重鎖定常領域(またはバリアントIgA重鎖定常領域)を同定する方法を更に提供する。IgMのための上記方法は、バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体を、対象動物における参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して増加した血清半減期について試験することを含み、ここで、当該バリアントIgM重鎖定常領域は、既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を含み、当該参照IgM抗体またはIgM様抗体は、当該既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて当該バリアントIgM重鎖定常領域と同じIgM重鎖定常領域を含む。上記方法は、バリアントIgM重鎖定常領域であって、当該バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体に、参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して増加した血清半減期を付与する当該バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体を回収することを更に含む。例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、またはそれ以上の既定の単一アミノ酸置換、挿入、または欠失を含む任意の数のバリアントIgMまたはIgM様重鎖定常領域が試験され得る。変異誘発に供されるIgMまたはIgM様重鎖定常領域の領域は、実施例において記載されるように、例えば、様々な免疫グロブリン受容体、例えば、Fcアルファ-ミュー受容体(FcαμR)、Fcミュー受容体(FcμR)、多量体Ig受容体(pIgR)、上記受容体の任意の2つの組み合わせ、または上記受容体の3つ全てへの結合に必要とされるか、または寄与する、例えば、Cμ4ドメイン内の領域を同定することによって、実験に基づいて決定され得る。あるいは、選択されたCμドメインの全長またはIgM重鎖定常領域全体が、例えば、各位置のアミノ酸を異なるアミノ酸、例えば、アラニン、セリン、またはトレオニンで置換することにより変異誘発に供され得る。次いで、バリアントIgM重鎖定常領域は、他の抗体サブユニット、例えば、抗体軽鎖及び任意でJ鎖と共にアセンブルされ、適切なアセンブリ及び抗原結合性が試験される。次いで、試験抗体は、実施例において記載されるように、対象動物、例えば、マウスモデルにおける増加した血清半減期について評価され得る。この方法は、バリアントIgAまたはIgA様重鎖定常領域であって、当該バリアント定常領域を含む二量体IgA抗体またはIgA様抗体に増加した血清半減期を付与することができる当該バリアントIgAまたはIgA様重鎖定常領域を同様の方法を使用して同定するためにも適用され得る。
本開示は、バリアントIgM重鎖定常領域(または代替的にバリアントIgA重鎖定常領域)であって、当該バリアント重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体(またはIgA抗体もしくはIgA様抗体)の血清半減期を増加させることができる当該バリアントIgM重鎖定常領域(または代替的にバリアントIgA重鎖定常領域)を同定する方法を更に提供する。IgMのための上記方法は、バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体を、Fcアルファ-ミュー受容体(FcαμR)、Fcミュー受容体(FcμR)、多量体Ig受容体(pIgR)、上記受容体の任意の2つの組み合わせ、または上記受容体の3つ全てへの、参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して減少した結合について試験することを含み、ここで、当該バリアントIgM重鎖定常領域は、既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を含み、当該参照IgM抗体またはIgM様抗体は、当該既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて当該バリアントIgM重鎖定常領域と同じIgM重鎖定常領域を含む。上記方法は、バリアントIgM重鎖定常領域であって、当該バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体に、参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して減少したFcαμR結合能、減少したFcμR結合能、減少したpIgR結合能、上記受容体の任意の2つへの減少した結合能、または上記受容体の3つ全てへの減少した結合能を付与する当該バリアントIgM重鎖定常領域、を含むIgM抗体またはIgM様抗体を回収することを更に含む。例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、またはそれ以上の既定の単一アミノ酸置換、挿入、または欠失を含む任意の数のバリアントIgMまたはIgM様重鎖定常領域が試験され得る。変異誘発に供されるIgMまたはIgM様重鎖定常領域の領域は、実施例において記載されるように、例えば、様々な免疫グロブリン受容体、例えば、Fcアルファ-ミュー受容体(FcαμR)、Fcミュー受容体(FcμR)、多量体Ig受容体(pIgR)、上記受容体の任意の2つの組み合わせ、または上記受容体の3つ全てへの結合に必要とされるか、または寄与する、例えば、Cμ4ドメイン内の領域を同定することによって、実験に基づいて決定され得る。あるいは、選択されたCμドメインの全長またはIgM重鎖定常領域全体が、例えば、各位置のアミノ酸を異なるアミノ酸、例えば、アラニン、セリン、またはトレオニンで置換することにより変異誘発に供され得る。次いで、バリアントIgM重鎖定常領域は、他の抗体サブユニット、例えば、抗体軽鎖及び任意でJ鎖と共にアセンブルされ、適切なアセンブリ及び抗原結合性が試験される。次いで、バリアントIgM重鎖定常領域は、他の抗体サブユニット、例えば、抗体軽鎖及び任意でJ鎖と共にアセンブルされ、適切なアセンブリ及び抗原結合性が試験される。減少した受容体結合は、任意の適切なアッセイにより、例えば、実施例2において記載されるELISAアッセイにより測定され得る。次いで、回収されたバリアントIgMまたはIgM様重鎖定常領域を含む試験抗体は、実施例において記載されるように、対象動物、例えば、マウスモデルにおける増加した血清半減期について評価され得る。この方法は、バリアントIgAまたはIgA様重鎖定常領域であって、当該バリアント定常領域を含む二量体IgA抗体またはIgA様抗体に増加した血清半減期を付与することができる当該バリアントIgAまたはIgA様重鎖定常領域を同様の方法を使用して同定するためにも適用され得る。
使用方法
本開示は、処置を必要とする対象の疾患または障害を処置する方法であって、本明細書において提供されるようなIgMまたはIgM様抗体の治療上有効量を当該対象投与することを含む方法を更に提供する。「治療上有効な用量または治療上有効量」または「有効量」は、投与された場合に、対照の処置に関して、プラスの免疫療法応答をもたらすIgMまたはIgM様抗体の量を意図する。
本開示は、処置を必要とする対象の疾患または障害を処置する方法であって、本明細書において提供されるようなIgMまたはIgM様抗体の治療上有効量を当該対象投与することを含む方法を更に提供する。「治療上有効な用量または治療上有効量」または「有効量」は、投与された場合に、対照の処置に関して、プラスの免疫療法応答をもたらすIgMまたはIgM様抗体の量を意図する。
がんを処置するための組成物の有効用量は、投与手段、標的部位、対象の生理的状態、対象がヒトであるかまたは動物であるか、投与される他の薬物、及び処置が予防的であるかまたは治療的であるかを含む、多数の異なる因子に応じて異なる。通常、対象はヒトであるが、トランスジェニック哺乳動物を含む非ヒト哺乳動物も処置され得る。安全性及び有効性を最適化するために、当業者に公知の定型的な方法を使用して、処置投与量が用量設定され得る。
処置されるべき対象は、処置を必要とする任意の動物、例えば哺乳動物であり得、ある種の態様では、対象はヒト対象である。
最も簡単な形態では、対象に投与されるべき調製物は、従来の剤形で投与される、本明細書において提供されるようなIgMもしくはIgM様抗体、またはその多量体抗原結合断片であり、これらは、本明細書の他箇所で記載される医薬品賦形剤、担体、または希釈剤と組み合わされ得る。
本開示の組成物は、任意の適切な方法によって、例えば、非経口的に、脳室内に、経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、経鼻的に、口腔に、経膣的に、または移植されたリザーバーを介して投与され得る。用語「非経口」は、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、及び頭蓋内への注射または注入技術を含む。
医薬組成物及び投与方法
本明細書において提供されるようなIgMまたはIgM様抗体を調製し、それを必要とする対象に投与する方法は、当業者に公知であるか、または本開示を考慮して当業者によって容易に決定される。投与経路は、例えば、腫瘍内、経口、非経口、吸入によるもの、または局所であり得る。非経口という用語は、本明細書で使用する場合、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸内、または膣内投与を含む。これらの投与形態が適切な形態として企図される一方で、別の例の投与形態は、注射用の液剤、特に、腫瘍内、静脈内、または動脈内の注射または点滴用の液剤である。適切な医薬組成物は、緩衝液(例えば、酢酸、リン酸、またはクエン酸緩衝液)、界面活性剤(例えば、ポリソルベート)、任意で安定剤(例えば、ヒトアルブミン)などを含み得る。
本明細書において提供されるようなIgMまたはIgM様抗体を調製し、それを必要とする対象に投与する方法は、当業者に公知であるか、または本開示を考慮して当業者によって容易に決定される。投与経路は、例えば、腫瘍内、経口、非経口、吸入によるもの、または局所であり得る。非経口という用語は、本明細書で使用する場合、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸内、または膣内投与を含む。これらの投与形態が適切な形態として企図される一方で、別の例の投与形態は、注射用の液剤、特に、腫瘍内、静脈内、または動脈内の注射または点滴用の液剤である。適切な医薬組成物は、緩衝液(例えば、酢酸、リン酸、またはクエン酸緩衝液)、界面活性剤(例えば、ポリソルベート)、任意で安定剤(例えば、ヒトアルブミン)などを含み得る。
本明細書において述べるように、本明細書において提供されるようなIgMまたはIgM様抗体は、それを必要とする対象の処置のために薬学的有効量で投与され得る。これに関して、本開示のIgMまたはIgM様抗体は、投与を容易にし、活性薬剤の安定性を促進するように製剤化され得ることが理解されよう。従って、医薬組成物は、薬学的に許容される非毒性の無菌担体、例えば、生理食塩水、非毒性緩衝液、防腐剤などを含み得る。本明細書において提供されるようなIgMまたはIgM様抗体の薬学的有効量は、標的への効果的な結合を達成するために、及び治療効果を達成するために十分な量を意味する。適切な製剤は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,21st Edition(Lippincott Williams & Wilkins)(2005)に記載されている。
本明細書において提供されるある種の医薬組成物は、例えば、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤、または溶剤を含む、許容される剤形で経口投与され得る。またある種の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によっても投与され得る。このような組成物は、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、及び/または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶剤として調製され得る。
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わされ得るIgMまたはIgM様抗体の量は、例えば、処置される対象及び特定の投与様式に応じて異なる。組成物は、単一用量として、複数用量として、または確立された期間にわたり注入で投与され得る。また投薬計画も、最適な所望の応答(例えば、治療応答または予防応答)を提供するように調整され得る。
本開示の範囲に合わせて、本明細書において提供されるようなIgMまたはIgM様抗体が、治療効果をもたらすのに十分な量で、治療を必要とする対象に投与され得る。本明細書において提供されるようなIgMまたはIgM様抗体は、公知の技法に従って、本開示の抗体、またはその多量体抗原結合断片、バリアント、もしくは誘導体を従来の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることによって調製された従来の剤形で、対象に投与され得る。薬学的に許容される担体または希釈剤の形態及び特徴は、それと組み合わされるべき活性成分の量、投与経路、及び他の周知の変数によって決定され得る。
また本開示は、がんを処置する、予防する、または管理するための薬剤の製造における、本明細書において提供されるようなIgMまたはIgM様抗体の使用も提供する。
本開示は、特に明記しない限り、当業者の技能範囲内にある、細胞生物学、細胞培養、分子生物学、トランスジェニック生物学、微生物学、組換えDNA、及び免疫学の従来技術を用いる。このような技術は、文献において詳細に説明されている。例えば、Green and Sambrook,ed.(2012)Molecular Cloning A Laboratory Manual(4th ed.;Cold Spring Harbor Laboratory Press);Sambrook et al.,ed.(1992)Molecular Cloning:A Laboratory Manual,(Cold Springs Harbor Laboratory,NY);D.N.Glover and B.D.Hames,eds.,(1995)DNA Cloning 2d Edition(IRL Press),Volumes 1-4;Gait,ed.(1990)Oligonucleotide Synthesis(IRL Press);Mullis et al.、米国特許第4,683,195号;Hames and Higgins,eds.(1985)Nucleic Acid Hybridization(IRL Press);Hames and Higgins,eds.(1984)Transcription And Translation(IRL Press);Freshney(2016)Culture Of Animal Cells,7th Edition(Wiley-Blackwell);Woodward,J.,Immobilized Cells And Enzymes(IRL Press)(1985);Perbal(1988)A Practical Guide To Molecular Cloning;2d Edition(Wiley-Interscience);Miller and Calos eds.(1987)Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells,(Cold Spring Harbor Laboratory);S.C.Makrides(2003)Gene Transfer and Expression in Mammalian Cells(Elsevier Science);Methods in Enzymology,Vols.151-155(Academic Press,Inc.,N.Y.);Mayer and Walker,eds.(1987)Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology(Academic Press,London);Weir and Blackwell,eds.;及びAusubel et al.(1995)Current Protocols in Molecular Biology(John Wiley and Sons)を参照のこと。
抗体工学の一般的原理は、例えば、Strohl,W.R.,and L.M.Strohl(2012),Therapeutic Antibody Engineering(Woodhead Publishing)に記載されている。タンパク質工学の一般的原理は、例えば、Park and Cochran,eds.(2009),Protein Engineering and Design(CDC Press)に記載されている。免疫学の一般的原理は、例えば、Abbas and Lichtman(2017)Cellular and Molecular Immunology 9th Edition(Elsevier)に記載されている。加えて、当該技術分野において公知の免疫学における標準的方法は、例えば、Current Protocols in Immunology(Wiley Online Library);Wild,D.(2013),The Immunoassay Handbook 4th Edition(Elsevier Science);Greenfield,ed.(2013),Antibodies,a Laboratory Manual,2d Edition(Cold Spring Harbor Press);及びOssipow and Fischer,eds.,(2014),Monoclonal Antibodies:Methods and Protocols(Humana Press)における通りに従い得る。
上記で引用された参考文献の全て、及び本明細書において引用される全ての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
以下の実施例は、例証として提供されるものであり、限定するために提供されるものではない。
本発明者らは、IgMとそのIg受容体である、Fcμ受容体(FcμR)、Fcα/μ受容体(FcαμR)、及び/または多量体Ig受容体(pIgR)のうちの1つまたはそれ以上との間の相互作用が、IgM抗体についてインビボで観察される特定の薬物動態学及び薬力学に寄与すると仮説を立てた。従って、本発明者らは、これらの受容体への結合に関与するIgMの特異的領域を同定することを目指し、これらの領域の改変、例えば、アミノ酸置換が当該改変を含むIgM抗体への受容体の結合を調節、例えば、阻害することができるかどうか問うた。次いで、本発明者らは、特定のこれらの改変が、当該改変を含むIgM抗体のインビボでの血漿内利用能に影響を及ぼしたかどうかを試験した。
実施例1:J鎖スクリーニング及び受容体結合についてのFcμペプチドアレイ
FcμR、FcαμR、及び/またはpIgRが結合するIgM定常領域及びJ鎖上の領域を同定するために、本発明者らは、ペプチドアレイベースの技術(PEPperPRINT;WWW_dot_pepperprint_dot_com)を使用した。ヒトJ鎖(配列番号2)及びヒトIgMのCμ3及びCμ4ドメイン(配列番号12の約224位アミノ酸から約430位アミノ酸まで)アミノ酸配列に基づくペプチドの完全セットを合成し、以下の通りに固体支持体に固定化した。ペプチドの切断を回避するために、中性のGSGSGSGリンカー(配列番号33)を用いてIgMのμ3鎖、μ4鎖、及びJ鎖の配列のN末端及びC末端を延長した。延長したタンパク質配列を、それぞれ8及び12アミノ酸のペプチド間重複を有する9及び13アミノ酸ペプチドに翻訳した。ペプチド合成後、全てのペプチドを、C末端システイン側鎖のチオール基と適切に改変されたN末端との間のチオエーテル結合により環化した。得られたIgMペプチドマイクロアレイは、対照ペプチドと共に二連(1,688個のペプチドスポット)でプリントされた844種の異なるペプチドを含有した。1残基の変化を有する拘束されたペプチドを、インキュベーション緩衝液(0.005%のTween 20及び10%のRocklandブロッキング緩衝液(MB-070)を含有するPBS、pH7.4)中の1、10、または100μg/mLの、各々が6×HISタグを有する組換えヒトpIgR(配列番号20のアミノ酸19~638、R&D Systemsから入手可能)、ヒトFcμR(配列番号21のアミノ酸18~251、R&D Systemsから利用可能)、及びヒトFcαμR(配列番号22のアミノ酸17~450、R&D Systemsから利用可能)により探索し、続いて、二次抗体であるマウス抗6×Hisエピトープタグ(DyLight680)により、及び対照抗体により染色し、7/7(赤色/緑色)のスキャン強度値で読み取った。
FcμR、FcαμR、及び/またはpIgRが結合するIgM定常領域及びJ鎖上の領域を同定するために、本発明者らは、ペプチドアレイベースの技術(PEPperPRINT;WWW_dot_pepperprint_dot_com)を使用した。ヒトJ鎖(配列番号2)及びヒトIgMのCμ3及びCμ4ドメイン(配列番号12の約224位アミノ酸から約430位アミノ酸まで)アミノ酸配列に基づくペプチドの完全セットを合成し、以下の通りに固体支持体に固定化した。ペプチドの切断を回避するために、中性のGSGSGSGリンカー(配列番号33)を用いてIgMのμ3鎖、μ4鎖、及びJ鎖の配列のN末端及びC末端を延長した。延長したタンパク質配列を、それぞれ8及び12アミノ酸のペプチド間重複を有する9及び13アミノ酸ペプチドに翻訳した。ペプチド合成後、全てのペプチドを、C末端システイン側鎖のチオール基と適切に改変されたN末端との間のチオエーテル結合により環化した。得られたIgMペプチドマイクロアレイは、対照ペプチドと共に二連(1,688個のペプチドスポット)でプリントされた844種の異なるペプチドを含有した。1残基の変化を有する拘束されたペプチドを、インキュベーション緩衝液(0.005%のTween 20及び10%のRocklandブロッキング緩衝液(MB-070)を含有するPBS、pH7.4)中の1、10、または100μg/mLの、各々が6×HISタグを有する組換えヒトpIgR(配列番号20のアミノ酸19~638、R&D Systemsから入手可能)、ヒトFcμR(配列番号21のアミノ酸18~251、R&D Systemsから利用可能)、及びヒトFcαμR(配列番号22のアミノ酸17~450、R&D Systemsから利用可能)により探索し、続いて、二次抗体であるマウス抗6×Hisエピトープタグ(DyLight680)により、及び対照抗体により染色し、7/7(赤色/緑色)のスキャン強度値で読み取った。
スポット強度の定量化及びペプチドの注釈付けを、24ビットのカラー化TIFFファイルより大きなダイナミックレンジを示す、7/7のスキャン強度値での16ビットのグレースケールTIFFファイルに基づいて行い、マイクロアレイ画像分析をPEPSLIDE(登録商標)アナライザーにより行った。ソフトウェアアルゴリズムは、各スポットの蛍光強度を、生信号、フォアグラウンド信号、及びバックグラウンド信号に分解し(「生データ」タブを参照)、平均化フォアグラウンド中央値強度及びスポットごとの二連スポットの偏差を計算する。平均化フォアグラウンド中央値強度に基づいて、強度マップを作成した。
IgMのμ3鎖のN末端からIgMのJ鎖のC末端までのタンパク質配列に対する標的タンパク質によるアッセイの平均化スポット強度をプロットして、全体のスポット強度及び信号対ノイズ比を可視化した。強度プロットを、ペプチド及び強度マップと相関させ、同様にマイクロアレイスキャンの目視検査と相関させて、標的タンパク質の主な相互作用を同定した。
生データを利用して、PEPperPRINTプラットフォームにおいて受容体に結合したJ鎖及びIgM HC定常領域の重要な領域を同定した。
従って、ヒトFcαμRの結合に寄与する成熟ヒトJ鎖の領域には、例えば、配列番号2のアミノ酸1~10の範囲内のアミノ酸、及び/または配列番号2のアミノ酸1~10と重複するアミノ酸、及び/または配列番号2のアミノ酸1~10を含む、からなる、もしくはから本質的になるアミノ酸、配列番号2のアミノ酸87~105の範囲内のアミノ酸、及び/または配列番号2のアミノ酸87~105と重複するアミノ酸、及び/または配列番号2のアミノ酸87~105を含む、からなる、もしくはから本質的になるアミノ酸、ならびに/または配列番号2のアミノ酸125~137の範囲内のアミノ酸、及び/または配列番号2のアミノ酸125~137と重複するアミノ酸、及び/または配列番号2のアミノ酸125~137を含む、からなる、もしくはから本質的になるアミノ酸が含まれる。当業者が理解するように、(例えば、別の種由来のJ鎖アミノ酸配列における)これらの領域の範囲内の変異、これらの領域と重複する変異、及び/またはこれらの領域に対応する変異、例えば、アミノ酸挿入、欠失、及び/または置換を有するバリアントJ鎖を含む五量体IgM抗体またはIgM様抗体を、例えば、実施例2に記載のようにFcαμR結合の阻害について、及び/または例えば、実施例3に記載のように血清半減期の増強について試験することができる。
従って、ヒトpIgRの結合に寄与する成熟ヒトJ鎖の領域には、例えば、配列番号2のアミノ酸12~24の範囲内のアミノ酸、及び/または配列番号2のアミノ酸12~24と重複するアミノ酸、及び/または配列番号2のアミノ酸12~24を含む、からなる、もしくはから本質的になるアミノ酸、ならびに/または配列番号2のアミノ酸93~105の範囲内のアミノ酸、及び/または配列番号2のアミノ酸93~105と重複するアミノ酸、及び/または配列番号2のアミノ酸93~105を含む、からなる、もしくはから本質的になるアミノ酸が含まれる。当業者が理解するように、(例えば、別の種由来のJ鎖アミノ酸配列における)これらの領域の範囲内の変異、これらの領域と重複する変異、及び/またはこれらの領域に対応する変異、例えば、アミノ酸挿入、欠失、及び/または置換を有するバリアントJ鎖を含む五量体IgM抗体またはIgM様抗体を、例えば、実施例2に記載のようにpIgR結合の阻害について、及び/または例えば、実施例3に記載のように血清半減期の増強について試験することができる。
従って、ヒトFcμRの結合に寄与する成熟ヒトJ鎖の領域には、例えば、配列番号2のアミノ酸1~4の範囲内のアミノ酸、及び/または配列番号2のアミノ酸1~4と重複するアミノ酸、及び/または配列番号2のアミノ酸1~4を含む、からなる、もしくはから本質的になるアミノ酸、配列番号2のアミノ酸87~105の範囲内のアミノ酸、及び/または配列番号2のアミノ酸87~105と重複するアミノ酸、及び/または配列番号2のアミノ酸87~105を含む、からなる、もしくはから本質的になるアミノ酸、ならびに/または配列番号2のアミノ酸125~137の範囲内のアミノ酸、及び/または配列番号2のアミノ酸125~137と重複するアミノ酸、及び/または配列番号2のアミノ酸125~137を含む、からなる、もしくはから本質的になるアミノ酸が含まれる。当業者が理解するように、(例えば、別の種由来のJ鎖アミノ酸配列における)これらの領域の範囲内の変異、これらの領域と重複する変異、及び/またはこれらの領域に対応する変異、例えば、アミノ酸挿入、欠失、及び/または置換を有するバリアントJ鎖を含む五量体IgM抗体またはIgM様抗体を、例えば、実施例2に記載のようにFcμR結合の阻害について、及び/または例えば、実施例3に記載のように血清半減期の増強について試験することができる。
ヒトFcαμRは、ヒトIgM定常領域(配列番号12)のCμ3及びCμ4の以下の下線が引かれた領域に結合した(配列番号12の番号付け/KABATが提供される)。
IgM重鎖の連続的番号付け(配列番号12)/KABAT番号付けの要所
IgM重鎖の連続的番号付け(配列番号12)/KABAT番号付けの要所
従って、ヒトFcαμRの結合に寄与するヒトIgM定常領域の領域には、例えば、配列番号12のアミノ酸241~253の範囲内のアミノ酸、及び/または配列番号12のアミノ酸241~253と重複するアミノ酸、及び/または配列番号12のアミノ酸241~253を含む、からなる、もしくはから本質的になるアミノ酸、配列番号12のアミノ酸282~294の範囲内のアミノ酸、及び/または配列番号12のアミノ酸282~294と重複するアミノ酸、及び/または配列番号12のアミノ酸282~294を含む、からなる、もしくはから本質的になるアミノ酸、配列番号12のアミノ酸342~354の範囲内のアミノ酸、及び/または配列番号12のアミノ酸342~354と重複するアミノ酸、及び/または配列番号12のアミノ酸342~354を含む、からなる、もしくはから本質的になるアミノ酸、ならびに/または配列番号12のアミノ酸393~415の範囲内のアミノ酸、及び/または配列番号12のアミノ酸393~415と重複するアミノ酸、及び/または配列番号12のアミノ酸393~415を含む、からなる、もしくはから本質的になるアミノ酸が含まれる。当業者が理解するように、(例えば、図1に示すものなどの別の種由来のIgM重鎖定常領域のアミノ酸配列における)これらの領域の範囲内の変異、これらの領域と重複する変異、及び/またはこれらの領域に対応する変異、例えば、アミノ酸挿入、欠失、及び/または置換を有するIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体を、例えば、実施例2に記載のようにFcαμR結合の阻害について、及び/または例えば、実施例3に記載のように血清半減期の増強について試験することができる。
従って、ヒトpIgRの結合に寄与するヒトIgM定常領域の領域には、例えば、配列番号12のアミノ酸232~244の範囲内のアミノ酸、及び/または配列番号12のアミノ酸232~244と重複するアミノ酸、及び/または配列番号12のアミノ酸232~244を含む、からなる、もしくはから本質的になるアミノ酸、配列番号12のアミノ酸287~304の範囲内のアミノ酸、及び/または配列番号12のアミノ酸287~304と重複するアミノ酸、及び/または配列番号12のアミノ酸287~304を含む、からなる、もしくはから本質的になるアミノ酸、ならびに/または配列番号12のアミノ酸397~413の範囲内のアミノ酸、及び/または配列番号12のアミノ酸397~413と重複するアミノ酸、及び/または配列番号12のアミノ酸397~413を含む、からなる、もしくはから本質的になるアミノ酸が含まれる。当業者が理解するように、(例えば、図1に示すものなどの別の種由来のIgM重鎖定常領域のアミノ酸配列における)これらの領域の範囲内の変異、これらの領域と重複する変異、及び/またはこれらの領域に対応する変異、例えば、アミノ酸挿入、欠失、及び/または置換を有するIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体を、例えば、実施例2に記載のようにpIgR結合の阻害について、及び/または例えば、実施例3に記載のように血清半減期の増強について試験することができる。
従って、ヒトFcμRの結合に寄与するヒトIgM定常領域の領域には、例えば、配列番号12のアミノ酸282~305の範囲内のアミノ酸、及び/または配列番号12のアミノ酸282~305と重複するアミノ酸、及び/または配列番号12のアミノ酸282~305を含む、からなる、もしくはから本質的になるアミノ酸、ならびに/または配列番号12のアミノ酸393~417の範囲内のアミノ酸、及び/または配列番号12のアミノ酸393~417と重複するアミノ酸、及び/または配列番号12のアミノ酸393~417を含む、からなる、もしくはから本質的になるアミノ酸が含まれる。当業者が理解するように、(例えば、図1に示すものなどの別の種由来のIgM重鎖定常領域のアミノ酸配列における)これらの領域の範囲内の変異、これらの領域と重複する変異、及び/またはこれらの領域に対応する変異、例えば、アミノ酸挿入、欠失、及び/または置換を有するIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体を、例えば、実施例2に記載のようにFcμR結合の阻害について、及び/または例えば、実施例3に記載のように血清半減期の増強について試験することができる。
実施例2:アラニンスキャニングによるIgM J鎖及びFc変異体の構築ならびにELISAによる受容体結合の阻害についてのスクリーニング
PEPperPRINTによる分析(実施例1)により同定された特定の領域が、FcαμR、FcμR、及び/またはpIgRの結合を低減または阻害するように改変され得るかどうか決定するために、両方がPCT公開第WO2016/141303号において記載されている、単一特異性五量体としての単一特異性抗CD20IgM抗体 1.5.3(配列番号2の成熟ヒトJ鎖を有する)、及び二重特異性五量体としての二重特異性抗CD20IgM抗体 1.5.3 IgM(「V15J」J鎖(配列番号9)を有する)のJ鎖及びIgM定常領域を、アラニンスキャニング変異誘発に供した。試験された変異体は、配列番号2のヒト成熟J鎖のY102位及びT103位に対応する位置でのJ鎖アラニン置換(Y102A及びT103A)を含んだ。Y102A変異を含む改変「V15J」J鎖を配列番号10として掲示し、T103A変異を含む改変「V15J」J鎖を、配列番号23として掲示する。配列番号9、配列番号10、及び配列番号23を以下に掲示する。
PEPperPRINTによる分析(実施例1)により同定された特定の領域が、FcαμR、FcμR、及び/またはpIgRの結合を低減または阻害するように改変され得るかどうか決定するために、両方がPCT公開第WO2016/141303号において記載されている、単一特異性五量体としての単一特異性抗CD20IgM抗体 1.5.3(配列番号2の成熟ヒトJ鎖を有する)、及び二重特異性五量体としての二重特異性抗CD20IgM抗体 1.5.3 IgM(「V15J」J鎖(配列番号9)を有する)のJ鎖及びIgM定常領域を、アラニンスキャニング変異誘発に供した。試験された変異体は、配列番号2のヒト成熟J鎖のY102位及びT103位に対応する位置でのJ鎖アラニン置換(Y102A及びT103A)を含んだ。Y102A変異を含む改変「V15J」J鎖を配列番号10として掲示し、T103A変異を含む改変「V15J」J鎖を、配列番号23として掲示する。配列番号9、配列番号10、及び配列番号23を以下に掲示する。
ヒトIgM定常領域に関して試験された変異体は、配列番号12のR344、E345、S401、及びE402に対応する位置でのアラニン変異を含んだ(R344A(配列番号31)、E345A(配列番号32)、S401A(配列番号13)、E402A(配列番号14)、及びE403A(配列番号34))。2つのバリアントIgM定常領域の変異(配列番号13及び配列番号14)を、それらの、「野生型」V15J J鎖(配列番号9)と共に当該変異を含むIgM、及びY102A変異(配列番号10)を含むV15J J鎖と共に当該変異を含むIgMの両方のインビボ半減期に対する効果について試験した。実施例3を参照のこと。
選択された変異体の重鎖、軽鎖、及びJ鎖をコードするDNA断片は、商業的販売業者によって合成された。DNA構築物をコンピテント細菌に形質転換し、複数の選択抗生物質を含有するLBプレートに蒔いた。幾つかの細菌コロニーを採集し、標準的な分子生物学技術によりDNA調製を行った。重鎖及び軽鎖をコードする構築物を、配列決定により確認した。全て標準的な方法に従って、重鎖、軽鎖、及びJ鎖をコードするプラスミド構築物を、HEK293/Expi293/CHO細胞に同時形質移入し、CD20IgM抗体を発現した細胞を選択した。細胞上澄み中に存在する抗体を、製造者のプロトコールに従ってCapture Select IgM(Catalog 2890.05、BAC、Thermo Fisher)を使用して回収した。例えば、PCT公開第WO2016/141303において以前に記載されたように、抗体を非還元条件下のSDSポリアクリルアミドゲル電気泳動で評価して、アセンブリが示された。変異体の各々は、発現及びアセンブリについて確認され、二重特異性構築物は、それらのT細胞媒介細胞傷害を促進する能力を保持することが確認された。
特定のIgM変異体ならびに対応するIgM及びIgG対照への受容体結合を、ELISAによって以下の通りに測定した。白色不透明型96ウェルポリスチレンELISAプレートに、100μLのPBS中1μg/mLの多量体免疫グロブリン受容体(マウスPIGR:R&D systems、Cat#2800-PG;ヒトPIGR:Cat#2717-PG)、ヒトFcアルファ/ミュー受容体(R&D systems、Cat#9278-FC-050)、またはヒトFcミュー受容体/タンパク質(Sino Biological、Cat#13556-H02HまたはR&D systems、Cat#9494-MU-050)を4℃で一晩コーティングした。次いで、プレートを0.05%のPBS-Tweenで5回洗浄し、2%のBSA-PBSで室温にて2時間ブロッキングした。ブロッキング及び5回の洗浄後に、100μLの2%BSA-PBS中の連続希釈したIgMまたはIgGタンパク質をウェルに加え、室温にて2時間インキュベートした。次いで、プレートを5回洗浄し、HRPコンジュゲートマウス抗ヒトκ(SouthernBiotech、Cat#9230-05、2%BSA-PBSで1:6000に希釈)と共に30分間インキュベートした。二次インキュベーション後、100μLのSuperSignal化学発光基質(ThermoFisher、Cat#37070)を各ウェルに添加する前にプレートを10回洗浄した。発光シグナルを測定し、データをプロットし、GraphPad Prismを用いて4パラメーターロジスティックモデルを使用して分析した。
様々な変異型IgMのヒト及びマウス受容体への結合を、図2に要約する。J鎖におけるT103A変異は、ヒトFcαμRの結合を阻害したが、ヒトpIgRの結合もヒトFcμRの結合も阻害しなかった(データ非表示)。
V15J改変J鎖において配列番号2のY102に対応するアミノ酸位で追加のアミノ酸置換を有する二重特異性抗CD20/抗CD3抗体も、pIgR受容体への結合に対するそれらの効果について評価した。102位のチロシンを、アスパラギン酸(Y102D)、フェニルアラニン(Y102F)、アルギニン(Y102R)、セリン(Y102S)、及びトレオニン(Y102T)で置換した。変異は、上記のように抗CD20/抗CD3二重特異性抗体に組み込まれた。発現の減少を示したY102D変異を含むIgMを除いて、全ての変異型IgMは予想通りに発現され、アセンブルされた。pIgRへの結合の結果を、図3A~3Eに示す。Y102F及びY102T変異は、pIgRへの結合を許したが、Y102A変異と同様に、Y102S及びY102R変異は、pIgR結合を妨害した。
実施例3:受容体結合に影響を及ぼす選択された変異を含む抗CD20抗体の薬物動態学的分析
この実施例は、五量体IgM単一特異性または二重特異性抗体のJ鎖またはIgM定常領域における特定のアミノ酸置換が、それらの抗体の血清半減期を増加させることができることを実証する。両方がPCT公開第WO2016/141303号において記載されている、単一特異性五量体としての単一特異性抗CD20IgM抗体 1.5.3(配列番号2の成熟J鎖を有する)、及び二重特異性五量体としての二重特異性抗CD20IgM抗体 1.5.3 IgM(「V15J」J鎖(配列番号9)を有する)のJ鎖及びIgM定常領域を、アラニンスキャニング変異誘発に供し、マウスにおける薬物動態学的パラメータの変化について試験した。試験された変異体は、配列番号2のヒト成熟J鎖のY102位及びT103位に対応する位置でのJ鎖アラニン置換(Y102A及びT103A)を含んだ。Y102A変異を含む改変「V15J」J鎖を、配列番号10として掲示する。
この実施例は、五量体IgM単一特異性または二重特異性抗体のJ鎖またはIgM定常領域における特定のアミノ酸置換が、それらの抗体の血清半減期を増加させることができることを実証する。両方がPCT公開第WO2016/141303号において記載されている、単一特異性五量体としての単一特異性抗CD20IgM抗体 1.5.3(配列番号2の成熟J鎖を有する)、及び二重特異性五量体としての二重特異性抗CD20IgM抗体 1.5.3 IgM(「V15J」J鎖(配列番号9)を有する)のJ鎖及びIgM定常領域を、アラニンスキャニング変異誘発に供し、マウスにおける薬物動態学的パラメータの変化について試験した。試験された変異体は、配列番号2のヒト成熟J鎖のY102位及びT103位に対応する位置でのJ鎖アラニン置換(Y102A及びT103A)を含んだ。Y102A変異を含む改変「V15J」J鎖を、配列番号10として掲示する。
様々なIgM抗体の薬物動態学的パラメータを、インビボマウスモデルで以下の通りに測定した。Balb/cマウスに、静脈内注入により100μgの各抗体を注射した。ほぼゼロ時点及び各時点で、500μLの血液を終末心臓穿刺により採取し、1時点当たり3匹のマウスを用い、各抗体について合計8または15個の時点で採取した。標準的なELISAアッセイを使用して、各時点での血液中の各抗体の血清濃度を測定した。全てのELISAについて品質メトリクスを確認し、T1/2-alpha、T1/2-betaを含むPKパラメータ及び時刻ゼロから無限大までの濃度曲線下面積(AUC0-∞、μg/ml*hrで測定)を、検量線フィッティング法(Win Non Lin、Phoenix Software)を使用して導出した。アルファ及びベータ半減期を含むPK結果ならびにAUCを、図4に掲示する。結果は、成熟ヒトJ鎖(配列番号2)におけるY102に対応する変異、ならびにヒトIgM定常領域におけるS401及びE401に対応する変異が、単独または組み合わせのいずれかで、得られたIgM抗体のPKパラメータを改善できたことを示す。
図5は、同一のVH及びVL領域を含むIgG抗体と比較した特定の二重特異性変異型IgM抗体の経時的な血清濃度を示す。これらの結果が示すように、J鎖における単一のY102A変異を有するIgMまたはY102A変異に加えてIgM重鎖における追加の変異を有するIgMの血清半減期は、比較用のIgG抗体の血清半減期に近づく。
実施例4:N49AバリアントヒトJ鎖を含むIgM抗体分子の半減期延長
この実施例は、ヒトJ鎖における別の単一アミノ酸置換が、バリアントJ鎖を含むIgM抗体の血清半減期を増加させることができることを実証する。先に記載したように、成熟ヒトJ鎖を含み、15アミノ酸リンカー(「V15J」(配列番号9)、米国特許第9,951,134を参照)を介して成熟ヒトJ鎖のN末端に融合された、CD3に結合する異種の抗原結合ドメインを有する改変J鎖を、野生型成熟ヒトJ鎖(配列番号2)のN49に対応する位置にアラニン置換を導入するための標準的な技術を使用して変異させて、改変J鎖「V15J-N49A」(配列番号24)を生成した。配列番号24を以下に掲示する。
この実施例は、ヒトJ鎖における別の単一アミノ酸置換が、バリアントJ鎖を含むIgM抗体の血清半減期を増加させることができることを実証する。先に記載したように、成熟ヒトJ鎖を含み、15アミノ酸リンカー(「V15J」(配列番号9)、米国特許第9,951,134を参照)を介して成熟ヒトJ鎖のN末端に融合された、CD3に結合する異種の抗原結合ドメインを有する改変J鎖を、野生型成熟ヒトJ鎖(配列番号2)のN49に対応する位置にアラニン置換を導入するための標準的な技術を使用して変異させて、改変J鎖「V15J-N49A」(配列番号24)を生成した。配列番号24を以下に掲示する。
このJ鎖構築物を使用して、CD20に結合する例示的な五量体IgM抗体である1.5.3 V15J及び1.5.3 V15J-N49Aを生成した。CD20抗原結合ドメイン及びIgM抗体を作製する方法は、PCT公開第WO/2016/141303に記載されている。上記抗体を、適切なアセンブリ、抗原結合、及びCD3結合物質のT細胞を活性化する能力について試験した。
薬物動態学的(PK)研究を、実施例3に記載したようにBalb/cマウスで実施して、IgM抗体のクリアランスを評価した。全てのELISAについて品質メトリクスを確認し、T1/2アルファ、T1/2ベータを含むPKパラメータ及び時刻ゼロから無限大までの濃度曲線下面積(AUC0-∞、μg/ml*hrで測定)を、検量線フィッティング法(Win Non Lin、Phoenix Software)を使用して導出した。
結果を図6に示す。図に示されるように、IgM 1.5.3 V15J-N49Aは、T1/2アルファのほぼ50%の増加を示し、濃度曲線下面積は1.6倍高かった。
本開示の広さ及び範囲は、上記の例示的実施形態のいずれによっても限定されるべきではなく、以下の特許請求の範囲及びその等価物に従ってのみ定義されるべきである。
配列情報
SEQUENCE LISTING
<110> IGM BIOSCIENCES, INC.
<120> IgM Fc AND J-CHAIN MUTATIONS THAT AFFECT IgM SERUM HALF-LIFE
<150> US 62/637,186
<151> 2018-03-01
<160> 34
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 159
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Lys Asn His Leu Leu Phe Trp Gly Val Leu Ala Val Phe Ile Lys
1 5 10 15
Ala Val His Val Lys Ala Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp
20 25 30
Asn Lys Cys Lys Cys Ala Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser
35 40 45
Glu Asp Pro Asn Glu Asp Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val
50 55 60
Pro Leu Asn Asn Arg Glu Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg
65 70 75 80
Thr Arg Phe Val Tyr His Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro
85 90 95
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100 105 110
Ile Cys Asp Glu Asp Ser Ala Thr Glu Thr Cys Tyr Thr Tyr Asp Arg
115 120 125
Asn Lys Cys Tyr Thr Ala Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr
130 135 140
Lys Met Val Glu Thr Ala Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp
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<210> 2
<211> 137
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala
1 5 10 15
Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp
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Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu
35 40 45
Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His
50 55 60
Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp
65 70 75 80
Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser
85 90 95
Ala Thr Glu Thr Cys Tyr Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala
100 105 110
Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala
115 120 125
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<211> 137
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 3
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Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6
Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala
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Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp
20 25 30
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7
Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala
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Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp
20 25 30
Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu
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Ala Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His
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Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp
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Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8
Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala
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Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp
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Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu
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Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 9
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Tyr
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
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Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
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Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala
260 265 270
Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp
275 280 285
Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu
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Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His
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Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp
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Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 10
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Tyr
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala
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Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
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Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
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Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 11
Met Gly Trp Ser Tyr Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
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Val His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
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100 105 110
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245 250 255
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
Asn Arg Glu Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe
325 330 335
Val Tyr His Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val
340 345 350
Glu Leu Asp Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp
355 360 365
Glu Asp Ser Ala Thr Glu Thr Cys Tyr Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys
370 375 380
Tyr Thr Ala Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val
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405 410 415
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420 425 430
Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala
435 440 445
Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln Gln Cys Pro Phe Glu
450 455 460
Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys
465 470 475 480
Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu
485 490 495
Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly
500 505 510
Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys
515 520 525
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530 535 540
Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn Glu Glu Thr
545 550 555 560
Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe
565 570 575
Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe
580 585 590
Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys
595 600 605
Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala Lys Gln Arg
610 615 620
Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala
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Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala
645 650 655
Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His Thr Glu Cys
660 665 670
Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala
675 680 685
Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu
690 695 700
Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val
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Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe
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Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu
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Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val
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Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp
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<210> 12
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
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Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glu Ser Asp Trp Leu Ser Gln
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Ser Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln
195 200 205
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Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr
245 250 255
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260 265 270
Ile Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala
275 280 285
Ser Ile Cys Glu Asp Asp Trp Asn Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr
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Val Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg
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Pro Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro
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<210> 13
<211> 453
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 13
Gly Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Phe Pro Leu Val Ser Cys Glu Asn
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Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glu Ser Asp Trp Leu Ser Gln
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Ser Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln
195 200 205
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His Glu Ala Leu Pro Asn Arg Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser
420 425 430
Thr Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr
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Ala Gly Thr Cys Tyr
450
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<211> 453
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 14
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435 440 445
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450
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 15
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<213> Mus musculus
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Pro Leu Ser Asp Lys Asn Leu Val Ala Met Gly Cys Leu Ala Arg Asp
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450 455
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<212> PRT
<213> Macaca mulatta
<400> 17
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1 5 10 15
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465 470
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<213> Pan troglodytes
<400> 18
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1 5 10 15
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65 70 75 80
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245 250 255
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485
<210> 19
<211> 453
<212> PRT
<213> Pongo abelii
<400> 19
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1 5 10 15
Ser Leu Ser Asp Thr Ser Ser Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp
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65 70 75 80
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Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Ala Ser Tyr Asp Ser Met Thr
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420 425 430
Thr Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr
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Ala Gly Thr Cys Tyr
450
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
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1 5 10 15
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130 135 140
Gly Arg Thr Val Thr Ile Asn Cys Pro Phe Lys Thr Glu Asn Ala Gln
145 150 155 160
Lys Arg Lys Ser Leu Tyr Lys Gln Ile Gly Leu Tyr Pro Val Leu Val
165 170 175
Ile Asp Ser Ser Gly Tyr Val Asn Pro Asn Tyr Thr Gly Arg Ile Arg
180 185 190
Leu Asp Ile Gln Gly Thr Gly Gln Leu Leu Phe Ser Val Val Ile Asn
195 200 205
Gln Leu Arg Leu Ser Asp Ala Gly Gln Tyr Leu Cys Gln Ala Gly Asp
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Asp Ser Asn Ser Asn Lys Lys Asn Ala Asp Leu Gln Val Leu Lys Pro
225 230 235 240
Glu Pro Glu Leu Val Tyr Glu Asp Leu Arg Gly Ser Val Thr Phe His
245 250 255
Cys Ala Leu Gly Pro Glu Val Ala Asn Val Ala Lys Phe Leu Cys Arg
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Gln Ser Ser Gly Glu Asn Cys Asp Val Val Val Asn Thr Leu Gly Lys
275 280 285
Arg Ala Pro Ala Phe Glu Gly Arg Ile Leu Leu Asn Pro Gln Asp Lys
290 295 300
Asp Gly Ser Phe Ser Val Val Ile Thr Gly Leu Arg Lys Glu Asp Ala
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Gly Arg Tyr Leu Cys Gly Ala His Ser Asp Gly Gln Leu Gln Glu Gly
325 330 335
Ser Pro Ile Gln Ala Trp Gln Leu Phe Val Asn Glu Glu Ser Thr Ile
340 345 350
Pro Arg Ser Pro Thr Val Val Lys Gly Val Ala Gly Ser Ser Val Ala
355 360 365
Val Leu Cys Pro Tyr Asn Arg Lys Glu Ser Lys Ser Ile Lys Tyr Trp
370 375 380
Cys Leu Trp Glu Gly Ala Gln Asn Gly Arg Cys Pro Leu Leu Val Asp
385 390 395 400
Ser Glu Gly Trp Val Lys Ala Gln Tyr Glu Gly Arg Leu Ser Leu Leu
405 410 415
Glu Glu Pro Gly Asn Gly Thr Phe Thr Val Ile Leu Asn Gln Leu Thr
420 425 430
Ser Arg Asp Ala Gly Phe Tyr Trp Cys Leu Thr Asn Gly Asp Thr Leu
435 440 445
Trp Arg Thr Thr Val Glu Ile Lys Ile Ile Glu Gly Glu Pro Asn Leu
450 455 460
Lys Val Pro Gly Asn Val Thr Ala Val Leu Gly Glu Thr Leu Lys Val
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Pro Cys His Phe Pro Cys Lys Phe Ser Ser Tyr Glu Lys Tyr Trp Cys
485 490 495
Lys Trp Asn Asn Thr Gly Cys Gln Ala Leu Pro Ser Gln Asp Glu Gly
500 505 510
Pro Ser Lys Ala Phe Val Asn Cys Asp Glu Asn Ser Arg Leu Val Ser
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Gly Val Lys Gln Gly His Phe Tyr Gly Glu Thr Ala Ala Val Tyr Val
545 550 555 560
Ala Val Glu Glu Arg Lys Ala Ala Gly Ser Arg Asp Val Ser Leu Ala
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Lys Ala Asp Ala Ala Pro Asp Glu Lys Val Leu Asp Ser Gly Phe Arg
580 585 590
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625 630 635 640
Val Ser Thr Leu Val Pro Leu Gly Leu Val Leu Ala Val Gly Ala Val
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Ala Val Gly Val Ala Arg Ala Arg His Arg Lys Asn Val Asp Arg Val
660 665 670
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<210> 21
<211> 390
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Met Asp Phe Trp Leu Trp Pro Leu Tyr Phe Leu Pro Val Ser Gly Ala
1 5 10 15
Leu Arg Ile Leu Pro Glu Val Lys Val Glu Gly Glu Leu Gly Gly Ser
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245 250 255
Pro Thr Ile Leu Gly Leu Phe Leu Leu Ala Leu Leu Gly Leu Val Val
260 265 270
Lys Arg Ala Val Glu Arg Arg Lys Ala Leu Ser Arg Arg Ala Arg Arg
275 280 285
Leu Ala Val Arg Met Arg Ala Leu Glu Ser Ser Gln Arg Pro Arg Gly
290 295 300
Ser Pro Arg Pro Arg Ser Gln Asn Asn Ile Tyr Ser Ala Cys Pro Arg
305 310 315 320
Arg Ala Arg Gly Ala Asp Ala Ala Gly Thr Gly Glu Ala Pro Val Pro
325 330 335
Gly Pro Gly Ala Pro Leu Pro Pro Ala Pro Leu Gln Val Ser Glu Ser
340 345 350
Pro Trp Leu His Ala Pro Ser Leu Lys Thr Ser Cys Glu Tyr Val Ser
355 360 365
Leu Tyr His Gln Pro Ala Ala Met Met Glu Asp Ser Asp Ser Asp Asp
370 375 380
Tyr Ile Asn Val Pro Ala
385 390
<210> 22
<211> 532
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Met Pro Leu Phe Leu Ile Leu Cys Leu Leu Gln Gly Ser Ser Phe Ala
1 5 10 15
Leu Pro Gln Lys Arg Pro His Pro Arg Trp Leu Trp Glu Gly Ser Leu
20 25 30
Pro Ser Arg Thr His Leu Arg Ala Met Gly Thr Leu Arg Pro Ser Ser
35 40 45
Pro Leu Cys Trp Arg Glu Glu Ser Ser Phe Ala Ala Pro Asn Ser Leu
50 55 60
Lys Gly Ser Arg Leu Val Ser Gly Glu Pro Gly Gly Ala Val Thr Ile
65 70 75 80
Gln Cys His Tyr Ala Pro Ser Ser Val Asn Arg His Gln Arg Lys Tyr
85 90 95
Trp Cys Arg Leu Gly Pro Pro Arg Trp Ile Cys Gln Thr Ile Val Ser
100 105 110
Thr Asn Gln Tyr Thr His His Arg Tyr Arg Asp Arg Val Ala Leu Thr
115 120 125
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130 135 140
Pro Asp Asp Ile Gly Cys Tyr Leu Cys Gly Ile Gly Ser Glu Asn Asn
145 150 155 160
Met Leu Phe Leu Ser Met Asn Leu Thr Ile Ser Ala Gly Pro Ala Ser
165 170 175
Thr Leu Pro Thr Ala Thr Pro Ala Ala Gly Glu Leu Thr Met Arg Ser
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Gly Thr Ser Lys Thr Thr Ala Ser Ala Glu Gly Arg Arg Thr Pro Gly
225 230 235 240
Ala Thr Arg Pro Ala Ala Pro Gly Thr Gly Ser Trp Ala Glu Gly Ser
245 250 255
Val Lys Ala Pro Ala Pro Ile Pro Glu Ser Pro Pro Ser Lys Ser Arg
260 265 270
Ser Met Ser Asn Thr Thr Glu Gly Val Trp Glu Gly Thr Arg Ser Ser
275 280 285
Val Thr Asn Arg Ala Arg Ala Ser Lys Asp Arg Arg Glu Met Thr Thr
290 295 300
Thr Lys Ala Asp Arg Pro Arg Glu Asp Ile Glu Gly Val Arg Ile Ala
305 310 315 320
Leu Asp Ala Ala Lys Lys Val Leu Gly Thr Ile Gly Pro Pro Ala Leu
325 330 335
Val Ser Glu Thr Leu Ala Trp Glu Ile Leu Pro Gln Ala Thr Pro Val
340 345 350
Ser Lys Gln Gln Ser Gln Gly Ser Ile Gly Glu Thr Thr Pro Ala Ala
355 360 365
Gly Met Trp Thr Leu Gly Thr Pro Ala Ala Asp Val Trp Ile Leu Gly
370 375 380
Thr Pro Ala Ala Asp Val Trp Thr Ser Met Glu Ala Ala Ser Gly Glu
385 390 395 400
Gly Ser Ala Ala Gly Asp Leu Asp Ala Ala Thr Gly Asp Arg Gly Pro
405 410 415
Gln Ala Thr Leu Ser Gln Thr Pro Ala Val Gly Pro Trp Gly Pro Pro
420 425 430
Gly Lys Glu Ser Ser Val Lys Arg Thr Phe Pro Glu Asp Glu Ser Ser
435 440 445
Ser Arg Thr Leu Ala Pro Val Ser Thr Met Leu Ala Leu Phe Met Leu
450 455 460
Met Ala Leu Val Leu Leu Gln Arg Lys Leu Trp Arg Arg Arg Thr Ser
465 470 475 480
Gln Glu Ala Glu Arg Val Thr Leu Ile Gln Met Thr His Phe Leu Glu
485 490 495
Val Asn Pro Gln Ala Asp Gln Leu Pro His Val Glu Arg Lys Met Leu
500 505 510
Gln Asp Asp Ser Leu Pro Ala Gly Ala Ser Leu Thr Ala Pro Glu Arg
515 520 525
Asn Pro Gly Pro
530
<210> 23
<211> 393
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 23
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Arg Ser Gly Tyr Thr His Tyr Asn Gln Lys Leu
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
130 135 140
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala
145 150 155 160
Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
165 170 175
Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val
180 185 190
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala
260 265 270
Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp
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290 295 300
Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His
305 310 315 320
Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp
325 330 335
Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser
340 345 350
Ala Thr Glu Thr Cys Tyr Ala Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala
355 360 365
Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala
370 375 380
Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp
385 390
<210> 24
<211> 393
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 24
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Arg Ser Gly Tyr Thr His Tyr Asn Gln Lys Leu
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Ala Tyr Tyr Asp Tyr Asp Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
130 135 140
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala
145 150 155 160
Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
165 170 175
Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val
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Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
195 200 205
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
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Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
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Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala
260 265 270
Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp
275 280 285
Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu
290 295 300
Ala Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His
305 310 315 320
Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp
325 330 335
Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser
340 345 350
Ala Thr Glu Thr Cys Tyr Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala
355 360 365
Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala
370 375 380
Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp
385 390
<210> 25
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 25
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 26
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 26
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 27
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 27
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 28
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 28
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 29
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 29
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25
<210> 30
<211> 487
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<400> 30
Phe Trp Gly Gln Gly Ala Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Glu Ser Ala
1 5 10 15
Gly Pro Phe Lys Trp Glu Pro Ser Val Ser Ser Pro Asn Ala Pro Leu
20 25 30
Asp Thr Asn Glu Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp Phe Leu Pro
35 40 45
Asp Ser Ile Thr Phe Ser Trp Lys Phe Lys Asn Asn Ser Asp Ile Ser
50 55 60
Lys Gly Val Trp Gly Phe Pro Ser Val Leu Arg Gly Gly Lys Tyr Ala
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Gln Asn Val Pro Leu Pro Val Val Ala Glu Arg Pro Pro Asn Val Ser
115 120 125
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130 135 140
Lys Leu Ile Cys Gln Ala Thr Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile Glu Val
145 150 155 160
Ser Trp Leu Arg Asp Gly Lys Gln Val Gly Ser Gly Ile Thr Thr Asp
165 170 175
Arg Val Glu Ala Glu Ala Lys Glu Ser Gly Pro Thr Thr Phe Lys Val
180 185 190
Thr Ser Thr Leu Thr Val Ser Glu Arg Asp Trp Leu Ser Gln Ser Val
195 200 205
Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Lys Asn Val
210 215 220
Ser Ser Val Cys Gly Pro Asn Pro Asp Thr Ala Ile Arg Val Phe Ala
225 230 235 240
Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr Lys Leu
245 250 255
Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Ala Thr Tyr Asp Ser Val Thr Ile Thr
260 265 270
Trp Thr Arg Gln Asn Gly Glu Ala Leu Lys Thr His Thr Asn Ile Ser
275 280 285
Glu Ser His Pro Asn Gly Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala Ser Ile
290 295 300
Cys Glu Asp Asp Trp Asn Ser Gly Glu Arg Phe Arg Cys Thr Val Thr
305 310 315 320
His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg Pro Lys
325 330 335
Gly Val Ala Met His Arg Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro Ala Arg
340 345 350
Glu Gln Leu Asn Leu Arg Glu Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu Val Thr
355 360 365
Gly Phe Ser Pro Ala Asp Ile Phe Val Gln Trp Met Gln Arg Gly Gln
370 375 380
Pro Leu Ser Pro Glu Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro Glu Pro
385 390 395 400
Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val Ser Glu
405 410 415
Glu Asp Trp Asn Thr Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala His Glu
420 425 430
Ala Leu Pro Asn Arg Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser Thr Gly
435 440 445
Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Thr Thr Leu
450 455 460
Ser Thr Phe Val Ala Leu Phe Val Leu Thr Leu Leu Tyr Ser Gly Ile
465 470 475 480
Val Thr Phe Ile Lys Val Arg
485
<210> 31
<211> 453
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 31
Gly Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Phe Pro Leu Val Ser Cys Glu Asn
1 5 10 15
Ser Pro Ser Asp Thr Ser Ser Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Gly Thr Asp Glu His Val Val Cys Lys Val Gln His Pro Asn Gly Asn
85 90 95
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100 105 110
Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg Asp Gly Phe Phe Gly Asn Pro Arg
115 120 125
Lys Ser Lys Leu Ile Cys Gln Ala Thr Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile
130 135 140
Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly Lys Gln Val Gly Ser Gly Val Thr
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165 170 175
Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glu Ser Asp Trp Leu Ser Gln
180 185 190
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195 200 205
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Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
Val Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg
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Pro Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro
325 330 335
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340 345 350
Val Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp Val Phe Val Gln Trp Met Gln Arg
355 360 365
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370 375 380
Glu Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val
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Ser Glu Glu Glu Trp Asn Thr Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala
405 410 415
His Glu Ala Leu Pro Asn Arg Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser
420 425 430
Thr Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr
435 440 445
Ala Gly Thr Cys Tyr
450
<210> 32
<211> 453
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 32
Gly Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Phe Pro Leu Val Ser Cys Glu Asn
1 5 10 15
Ser Pro Ser Asp Thr Ser Ser Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp
20 25 30
Phe Leu Pro Asp Ser Ile Thr Phe Ser Trp Lys Tyr Lys Asn Asn Ser
35 40 45
Asp Ile Ser Ser Thr Arg Gly Phe Pro Ser Val Leu Arg Gly Gly Lys
50 55 60
Tyr Ala Ala Thr Ser Gln Val Leu Leu Pro Ser Lys Asp Val Met Gln
65 70 75 80
Gly Thr Asp Glu His Val Val Cys Lys Val Gln His Pro Asn Gly Asn
85 90 95
Lys Glu Lys Asn Val Pro Leu Pro Val Ile Ala Glu Leu Pro Pro Lys
100 105 110
Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg Asp Gly Phe Phe Gly Asn Pro Arg
115 120 125
Lys Ser Lys Leu Ile Cys Gln Ala Thr Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile
130 135 140
Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly Lys Gln Val Gly Ser Gly Val Thr
145 150 155 160
Thr Asp Gln Val Gln Ala Glu Ala Lys Glu Ser Gly Pro Thr Thr Tyr
165 170 175
Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glu Ser Asp Trp Leu Ser Gln
180 185 190
Ser Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln
195 200 205
Asn Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val
210 215 220
Phe Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr
245 250 255
Ile Ser Trp Thr Arg Gln Asn Gly Glu Ala Val Lys Thr His Thr Asn
260 265 270
Ile Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala
275 280 285
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290 295 300
Val Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg
305 310 315 320
Pro Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro
325 330 335
Ala Arg Glu Gln Leu Asn Leu Arg Ala Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu
340 345 350
Val Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp Val Phe Val Gln Trp Met Gln Arg
355 360 365
Gly Gln Pro Leu Ser Pro Glu Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro
370 375 380
Glu Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val
385 390 395 400
Ser Glu Glu Glu Trp Asn Thr Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala
405 410 415
His Glu Ala Leu Pro Asn Arg Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser
420 425 430
Thr Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr
435 440 445
Ala Gly Thr Cys Tyr
450
<210> 33
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 33
Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly
1 5
<210> 34
<211> 453
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 34
Gly Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Phe Pro Leu Val Ser Cys Glu Asn
1 5 10 15
Ser Pro Ser Asp Thr Ser Ser Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp
20 25 30
Phe Leu Pro Asp Ser Ile Thr Phe Ser Trp Lys Tyr Lys Asn Asn Ser
35 40 45
Asp Ile Ser Ser Thr Arg Gly Phe Pro Ser Val Leu Arg Gly Gly Lys
50 55 60
Tyr Ala Ala Thr Ser Gln Val Leu Leu Pro Ser Lys Asp Val Met Gln
65 70 75 80
Gly Thr Asp Glu His Val Val Cys Lys Val Gln His Pro Asn Gly Asn
85 90 95
Lys Glu Lys Asn Val Pro Leu Pro Val Ile Ala Glu Leu Pro Pro Lys
100 105 110
Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg Asp Gly Phe Phe Gly Asn Pro Arg
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Lys Ser Lys Leu Ile Cys Gln Ala Thr Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile
130 135 140
Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly Lys Gln Val Gly Ser Gly Val Thr
145 150 155 160
Thr Asp Gln Val Gln Ala Glu Ala Lys Glu Ser Gly Pro Thr Thr Tyr
165 170 175
Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glu Ser Asp Trp Leu Ser Gln
180 185 190
Ser Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln
195 200 205
Asn Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val
210 215 220
Phe Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr
245 250 255
Ile Ser Trp Thr Arg Gln Asn Gly Glu Ala Val Lys Thr His Thr Asn
260 265 270
Ile Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala
275 280 285
Ser Ile Cys Glu Asp Asp Trp Asn Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr
290 295 300
Val Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg
305 310 315 320
Pro Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro
325 330 335
Ala Arg Glu Gln Leu Asn Leu Arg Glu Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu
340 345 350
Val Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp Val Phe Val Gln Trp Met Gln Arg
355 360 365
Gly Gln Pro Leu Ser Pro Glu Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro
370 375 380
Glu Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val
385 390 395 400
Ser Glu Ala Glu Trp Asn Thr Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala
405 410 415
His Glu Ala Leu Pro Asn Arg Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser
420 425 430
Thr Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr
435 440 445
Ala Gly Thr Cys Tyr
450
SEQUENCE LISTING
<110> IGM BIOSCIENCES, INC.
<120> IgM Fc AND J-CHAIN MUTATIONS THAT AFFECT IgM SERUM HALF-LIFE
<150> US 62/637,186
<151> 2018-03-01
<160> 34
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 159
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Lys Asn His Leu Leu Phe Trp Gly Val Leu Ala Val Phe Ile Lys
1 5 10 15
Ala Val His Val Lys Ala Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp
20 25 30
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35 40 45
Glu Asp Pro Asn Glu Asp Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val
50 55 60
Pro Leu Asn Asn Arg Glu Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg
65 70 75 80
Thr Arg Phe Val Tyr His Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro
85 90 95
Thr Glu Val Glu Leu Asp Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn
100 105 110
Ile Cys Asp Glu Asp Ser Ala Thr Glu Thr Cys Tyr Thr Tyr Asp Arg
115 120 125
Asn Lys Cys Tyr Thr Ala Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr
130 135 140
Lys Met Val Glu Thr Ala Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp
145 150 155
<210> 2
<211> 137
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala
1 5 10 15
Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp
20 25 30
Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu
35 40 45
Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His
50 55 60
Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp
65 70 75 80
Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser
85 90 95
Ala Thr Glu Thr Cys Tyr Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala
100 105 110
Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala
115 120 125
Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp
130 135
<210> 3
<211> 137
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 3
Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala
1 5 10 15
Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp
20 25 30
Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu
35 40 45
Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His
50 55 60
Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp
65 70 75 80
Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser
85 90 95
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100 105 110
Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala
115 120 125
Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp
130 135
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 4
Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala
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Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp
20 25 30
Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu
35 40 45
Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His
50 55 60
Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp
65 70 75 80
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100 105 110
Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 5
Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala
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Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp
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Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu
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100 105 110
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Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6
Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala
1 5 10 15
Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp
20 25 30
Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu
35 40 45
Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His
50 55 60
Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp
65 70 75 80
Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser
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Ala Thr Glu Thr Cys Tyr Ala Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala
100 105 110
Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala
115 120 125
Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp
130 135
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7
Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala
1 5 10 15
Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp
20 25 30
Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu
35 40 45
Ala Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His
50 55 60
Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp
65 70 75 80
Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser
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Ala Thr Glu Thr Cys Tyr Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala
100 105 110
Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala
115 120 125
Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp
130 135
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8
Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala
1 5 10 15
Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp
20 25 30
Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu
35 40 45
Asn Ile Ala Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His
50 55 60
Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp
65 70 75 80
Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser
85 90 95
Ala Thr Glu Thr Cys Tyr Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala
100 105 110
Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala
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Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp
130 135
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 9
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Arg Ser Gly Tyr Thr His Tyr Asn Gln Lys Leu
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ser Ala Tyr Tyr Asp Tyr Asp Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
130 135 140
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala
145 150 155 160
Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
165 170 175
Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val
180 185 190
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
195 200 205
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
210 215 220
Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
225 230 235 240
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala
260 265 270
Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp
275 280 285
Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu
290 295 300
Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His
305 310 315 320
Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp
325 330 335
Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser
340 345 350
Ala Thr Glu Thr Cys Tyr Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala
355 360 365
Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala
370 375 380
Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp
385 390
<210> 10
<211> 393
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 10
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Tyr
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Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Arg Ser Gly Tyr Thr His Tyr Asn Gln Lys Leu
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Ala Tyr Tyr Asp Tyr Asp Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
130 135 140
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala
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Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
165 170 175
Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val
180 185 190
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
195 200 205
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
210 215 220
Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
225 230 235 240
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala
260 265 270
Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp
275 280 285
Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu
290 295 300
Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His
305 310 315 320
Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp
325 330 335
Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser
340 345 350
Ala Thr Glu Thr Cys Ala Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala
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Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala
370 375 380
Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp
385 390
<210> 11
<211> 1012
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 11
Met Gly Trp Ser Tyr Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
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Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Ile Ser Tyr Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Arg Ser Gly Tyr Thr His Tyr Asn
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Gln Lys Leu Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ala Ser
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Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Ala Tyr Tyr Asp Tyr Asp Gly Phe Ala Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln
145 150 155 160
Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
165 170 175
Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys
180 185 190
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala
195 200 205
Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
210 215 220
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr
225 230 235 240
Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
245 250 255
Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
260 265 270
Gly Gly Ser Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys
275 280 285
Lys Cys Ala Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro
290 295 300
Asn Glu Asp Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn
305 310 315 320
Asn Arg Glu Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe
325 330 335
Val Tyr His Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val
340 345 350
Glu Leu Asp Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp
355 360 365
Glu Asp Ser Ala Thr Glu Thr Cys Tyr Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys
370 375 380
Tyr Thr Ala Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val
385 390 395 400
Glu Thr Ala Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp Gly Gly Gly Gly
405 410 415
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ala His Lys Ser
420 425 430
Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala
435 440 445
Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln Gln Cys Pro Phe Glu
450 455 460
Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys
465 470 475 480
Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu
485 490 495
Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly
500 505 510
Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys
515 520 525
Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg
530 535 540
Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn Glu Glu Thr
545 550 555 560
Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe
565 570 575
Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe
580 585 590
Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys
595 600 605
Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala Lys Gln Arg
610 615 620
Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala
625 630 635 640
Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala
645 650 655
Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His Thr Glu Cys
660 665 670
Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala
675 680 685
Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu
690 695 700
Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val
705 710 715 720
Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe
725 730 735
Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala Lys Asp Val
740 745 750
Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg Arg His Pro Asp Tyr
755 760 765
Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr Glu Thr Thr Leu
770 775 780
Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu Cys Tyr Ala Lys Val
785 790 795 800
Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro Gln Asn Leu Ile Lys
805 810 815
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820 825 830
Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro Gln Val Ser Thr Pro
835 840 845
Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys
850 855 860
Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu
865 870 875 880
Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val
885 890 895
Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg
900 905 910
Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu
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Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser
930 935 940
Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Val
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Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp
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Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp Asp Lys Glu
980 985 990
Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala Ser Gln Ala
995 1000 1005
Ala Leu Gly Leu
1010
<210> 12
<211> 453
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Gly Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Phe Pro Leu Val Ser Cys Glu Asn
1 5 10 15
Ser Pro Ser Asp Thr Ser Ser Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp
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Asp Ile Ser Ser Thr Arg Gly Phe Pro Ser Val Leu Arg Gly Gly Lys
50 55 60
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65 70 75 80
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Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly Lys Gln Val Gly Ser Gly Val Thr
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Thr Asp Gln Val Gln Ala Glu Ala Lys Glu Ser Gly Pro Thr Thr Tyr
165 170 175
Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glu Ser Asp Trp Leu Ser Gln
180 185 190
Ser Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln
195 200 205
Asn Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val
210 215 220
Phe Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr
245 250 255
Ile Ser Trp Thr Arg Gln Asn Gly Glu Ala Val Lys Thr His Thr Asn
260 265 270
Ile Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala
275 280 285
Ser Ile Cys Glu Asp Asp Trp Asn Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr
290 295 300
Val Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg
305 310 315 320
Pro Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro
325 330 335
Ala Arg Glu Gln Leu Asn Leu Arg Glu Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu
340 345 350
Val Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp Val Phe Val Gln Trp Met Gln Arg
355 360 365
Gly Gln Pro Leu Ser Pro Glu Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro
370 375 380
Glu Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val
385 390 395 400
Ser Glu Glu Glu Trp Asn Thr Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala
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Thr Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr
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Ala Gly Thr Cys Tyr
450
<210> 13
<211> 453
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 13
Gly Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Phe Pro Leu Val Ser Cys Glu Asn
1 5 10 15
Ser Pro Ser Asp Thr Ser Ser Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp
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50 55 60
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130 135 140
Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly Lys Gln Val Gly Ser Gly Val Thr
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Thr Asp Gln Val Gln Ala Glu Ala Lys Glu Ser Gly Pro Thr Thr Tyr
165 170 175
Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glu Ser Asp Trp Leu Ser Gln
180 185 190
Ser Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln
195 200 205
Asn Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val
210 215 220
Phe Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr
245 250 255
Ile Ser Trp Thr Arg Gln Asn Gly Glu Ala Val Lys Thr His Thr Asn
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Ile Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala
275 280 285
Ser Ile Cys Glu Asp Asp Trp Asn Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr
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Val Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg
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Pro Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro
325 330 335
Ala Arg Glu Gln Leu Asn Leu Arg Glu Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu
340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
Glu Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val
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<210> 14
<211> 453
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 14
Gly Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Phe Pro Leu Val Ser Cys Glu Asn
1 5 10 15
Ser Pro Ser Asp Thr Ser Ser Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp
20 25 30
Phe Leu Pro Asp Ser Ile Thr Phe Ser Trp Lys Tyr Lys Asn Asn Ser
35 40 45
Asp Ile Ser Ser Thr Arg Gly Phe Pro Ser Val Leu Arg Gly Gly Lys
50 55 60
Tyr Ala Ala Thr Ser Gln Val Leu Leu Pro Ser Lys Asp Val Met Gln
65 70 75 80
Gly Thr Asp Glu His Val Val Cys Lys Val Gln His Pro Asn Gly Asn
85 90 95
Lys Glu Lys Asn Val Pro Leu Pro Val Ile Ala Glu Leu Pro Pro Lys
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Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg Asp Gly Phe Phe Gly Asn Pro Arg
115 120 125
Lys Ser Lys Leu Ile Cys Gln Ala Thr Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile
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420 425 430
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450
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<213> Mus musculus
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<212> PRT
<213> Macaca mulatta
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1 5 10 15
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
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435 440 445
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465 470
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<211> 488
<212> PRT
<213> Pan troglodytes
<400> 18
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1 5 10 15
Pro Leu Val Ser Cys Glu Asn Ser Pro Ser Asp Thr Ser Ser Val Ala
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly Lys
145 150 155 160
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165 170 175
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
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405 410 415
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485
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<212> PRT
<213> Pongo abelii
<400> 19
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1 5 10 15
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50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
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210 215 220
Phe Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Ala Ser Tyr Asp Ser Met Thr
245 250 255
Ile Ser Trp Thr Arg Gln Asn Gly Glu Ala Val Lys Thr His Thr Asn
260 265 270
Ile Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala
275 280 285
Ser Ile Cys Glu Asp Asp Trp Asn Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr
290 295 300
Val Thr His Ala Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg
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Pro Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro
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Thr Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr
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Ala Gly Thr Cys Tyr
450
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<211> 764
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Met Leu Leu Phe Val Leu Thr Cys Leu Leu Ala Val Phe Pro Ala Ile
1 5 10 15
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130 135 140
Gly Arg Thr Val Thr Ile Asn Cys Pro Phe Lys Thr Glu Asn Ala Gln
145 150 155 160
Lys Arg Lys Ser Leu Tyr Lys Gln Ile Gly Leu Tyr Pro Val Leu Val
165 170 175
Ile Asp Ser Ser Gly Tyr Val Asn Pro Asn Tyr Thr Gly Arg Ile Arg
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Leu Asp Ile Gln Gly Thr Gly Gln Leu Leu Phe Ser Val Val Ile Asn
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Gln Leu Arg Leu Ser Asp Ala Gly Gln Tyr Leu Cys Gln Ala Gly Asp
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Gly Arg Tyr Leu Cys Gly Ala His Ser Asp Gly Gln Leu Gln Glu Gly
325 330 335
Ser Pro Ile Gln Ala Trp Gln Leu Phe Val Asn Glu Glu Ser Thr Ile
340 345 350
Pro Arg Ser Pro Thr Val Val Lys Gly Val Ala Gly Ser Ser Val Ala
355 360 365
Val Leu Cys Pro Tyr Asn Arg Lys Glu Ser Lys Ser Ile Lys Tyr Trp
370 375 380
Cys Leu Trp Glu Gly Ala Gln Asn Gly Arg Cys Pro Leu Leu Val Asp
385 390 395 400
Ser Glu Gly Trp Val Lys Ala Gln Tyr Glu Gly Arg Leu Ser Leu Leu
405 410 415
Glu Glu Pro Gly Asn Gly Thr Phe Thr Val Ile Leu Asn Gln Leu Thr
420 425 430
Ser Arg Asp Ala Gly Phe Tyr Trp Cys Leu Thr Asn Gly Asp Thr Leu
435 440 445
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450 455 460
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Pro Cys His Phe Pro Cys Lys Phe Ser Ser Tyr Glu Lys Tyr Trp Cys
485 490 495
Lys Trp Asn Asn Thr Gly Cys Gln Ala Leu Pro Ser Gln Asp Glu Gly
500 505 510
Pro Ser Lys Ala Phe Val Asn Cys Asp Glu Asn Ser Arg Leu Val Ser
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580 585 590
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Val Ser Thr Leu Val Pro Leu Gly Leu Val Leu Ala Val Gly Ala Val
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Ala Val Gly Val Ala Arg Ala Arg His Arg Lys Asn Val Asp Arg Val
660 665 670
Ser Ile Arg Ser Tyr Arg Thr Asp Ile Ser Met Ser Asp Phe Glu Asn
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Ser Arg Glu Phe Gly Ala Asn Asp Asn Met Gly Ala Ser Ser Ile Thr
690 695 700
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740 745 750
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755 760
<210> 21
<211> 390
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Met Asp Phe Trp Leu Trp Pro Leu Tyr Phe Leu Pro Val Ser Gly Ala
1 5 10 15
Leu Arg Ile Leu Pro Glu Val Lys Val Glu Gly Glu Leu Gly Gly Ser
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Thr Arg Val Thr Thr Pro Ala Gln Arg Gly Lys Val Pro Pro Val His
165 170 175
His Ser Ser Pro Thr Thr Gln Ile Thr His Arg Pro Arg Val Ser Arg
180 185 190
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195 200 205
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Ser Pro Arg Pro Arg Ser Gln Asn Asn Ile Tyr Ser Ala Cys Pro Arg
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Arg Ala Arg Gly Ala Asp Ala Ala Gly Thr Gly Glu Ala Pro Val Pro
325 330 335
Gly Pro Gly Ala Pro Leu Pro Pro Ala Pro Leu Gln Val Ser Glu Ser
340 345 350
Pro Trp Leu His Ala Pro Ser Leu Lys Thr Ser Cys Glu Tyr Val Ser
355 360 365
Leu Tyr His Gln Pro Ala Ala Met Met Glu Asp Ser Asp Ser Asp Asp
370 375 380
Tyr Ile Asn Val Pro Ala
385 390
<210> 22
<211> 532
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Met Pro Leu Phe Leu Ile Leu Cys Leu Leu Gln Gly Ser Ser Phe Ala
1 5 10 15
Leu Pro Gln Lys Arg Pro His Pro Arg Trp Leu Trp Glu Gly Ser Leu
20 25 30
Pro Ser Arg Thr His Leu Arg Ala Met Gly Thr Leu Arg Pro Ser Ser
35 40 45
Pro Leu Cys Trp Arg Glu Glu Ser Ser Phe Ala Ala Pro Asn Ser Leu
50 55 60
Lys Gly Ser Arg Leu Val Ser Gly Glu Pro Gly Gly Ala Val Thr Ile
65 70 75 80
Gln Cys His Tyr Ala Pro Ser Ser Val Asn Arg His Gln Arg Lys Tyr
85 90 95
Trp Cys Arg Leu Gly Pro Pro Arg Trp Ile Cys Gln Thr Ile Val Ser
100 105 110
Thr Asn Gln Tyr Thr His His Arg Tyr Arg Asp Arg Val Ala Leu Thr
115 120 125
Asp Phe Pro Gln Arg Gly Leu Phe Val Val Arg Leu Ser Gln Leu Ser
130 135 140
Pro Asp Asp Ile Gly Cys Tyr Leu Cys Gly Ile Gly Ser Glu Asn Asn
145 150 155 160
Met Leu Phe Leu Ser Met Asn Leu Thr Ile Ser Ala Gly Pro Ala Ser
165 170 175
Thr Leu Pro Thr Ala Thr Pro Ala Ala Gly Glu Leu Thr Met Arg Ser
180 185 190
Tyr Gly Thr Ala Ser Pro Val Ala Asn Arg Trp Thr Pro Gly Thr Thr
195 200 205
Gln Thr Leu Gly Gln Gly Thr Ala Trp Asp Thr Val Ala Ser Thr Pro
210 215 220
Gly Thr Ser Lys Thr Thr Ala Ser Ala Glu Gly Arg Arg Thr Pro Gly
225 230 235 240
Ala Thr Arg Pro Ala Ala Pro Gly Thr Gly Ser Trp Ala Glu Gly Ser
245 250 255
Val Lys Ala Pro Ala Pro Ile Pro Glu Ser Pro Pro Ser Lys Ser Arg
260 265 270
Ser Met Ser Asn Thr Thr Glu Gly Val Trp Glu Gly Thr Arg Ser Ser
275 280 285
Val Thr Asn Arg Ala Arg Ala Ser Lys Asp Arg Arg Glu Met Thr Thr
290 295 300
Thr Lys Ala Asp Arg Pro Arg Glu Asp Ile Glu Gly Val Arg Ile Ala
305 310 315 320
Leu Asp Ala Ala Lys Lys Val Leu Gly Thr Ile Gly Pro Pro Ala Leu
325 330 335
Val Ser Glu Thr Leu Ala Trp Glu Ile Leu Pro Gln Ala Thr Pro Val
340 345 350
Ser Lys Gln Gln Ser Gln Gly Ser Ile Gly Glu Thr Thr Pro Ala Ala
355 360 365
Gly Met Trp Thr Leu Gly Thr Pro Ala Ala Asp Val Trp Ile Leu Gly
370 375 380
Thr Pro Ala Ala Asp Val Trp Thr Ser Met Glu Ala Ala Ser Gly Glu
385 390 395 400
Gly Ser Ala Ala Gly Asp Leu Asp Ala Ala Thr Gly Asp Arg Gly Pro
405 410 415
Gln Ala Thr Leu Ser Gln Thr Pro Ala Val Gly Pro Trp Gly Pro Pro
420 425 430
Gly Lys Glu Ser Ser Val Lys Arg Thr Phe Pro Glu Asp Glu Ser Ser
435 440 445
Ser Arg Thr Leu Ala Pro Val Ser Thr Met Leu Ala Leu Phe Met Leu
450 455 460
Met Ala Leu Val Leu Leu Gln Arg Lys Leu Trp Arg Arg Arg Thr Ser
465 470 475 480
Gln Glu Ala Glu Arg Val Thr Leu Ile Gln Met Thr His Phe Leu Glu
485 490 495
Val Asn Pro Gln Ala Asp Gln Leu Pro His Val Glu Arg Lys Met Leu
500 505 510
Gln Asp Asp Ser Leu Pro Ala Gly Ala Ser Leu Thr Ala Pro Glu Arg
515 520 525
Asn Pro Gly Pro
530
<210> 23
<211> 393
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 23
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Arg Ser Gly Tyr Thr His Tyr Asn Gln Lys Leu
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Ala Tyr Tyr Asp Tyr Asp Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
130 135 140
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala
145 150 155 160
Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
165 170 175
Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val
180 185 190
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
195 200 205
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
210 215 220
Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
225 230 235 240
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala
260 265 270
Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp
275 280 285
Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu
290 295 300
Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His
305 310 315 320
Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp
325 330 335
Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser
340 345 350
Ala Thr Glu Thr Cys Tyr Ala Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala
355 360 365
Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala
370 375 380
Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp
385 390
<210> 24
<211> 393
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 24
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Arg Ser Gly Tyr Thr His Tyr Asn Gln Lys Leu
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Ala Tyr Tyr Asp Tyr Asp Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
130 135 140
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala
145 150 155 160
Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
165 170 175
Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val
180 185 190
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
195 200 205
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
210 215 220
Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
225 230 235 240
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala
260 265 270
Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp
275 280 285
Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu
290 295 300
Ala Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His
305 310 315 320
Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp
325 330 335
Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser
340 345 350
Ala Thr Glu Thr Cys Tyr Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala
355 360 365
Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala
370 375 380
Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp
385 390
<210> 25
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 25
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 26
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 26
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 27
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 27
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 28
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 28
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 29
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 29
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25
<210> 30
<211> 487
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<400> 30
Phe Trp Gly Gln Gly Ala Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Glu Ser Ala
1 5 10 15
Gly Pro Phe Lys Trp Glu Pro Ser Val Ser Ser Pro Asn Ala Pro Leu
20 25 30
Asp Thr Asn Glu Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp Phe Leu Pro
35 40 45
Asp Ser Ile Thr Phe Ser Trp Lys Phe Lys Asn Asn Ser Asp Ile Ser
50 55 60
Lys Gly Val Trp Gly Phe Pro Ser Val Leu Arg Gly Gly Lys Tyr Ala
65 70 75 80
Ala Thr Ser Gln Val Leu Leu Ala Ser Lys Asp Val Met Gln Gly Thr
85 90 95
Asp Glu His Val Val Cys Lys Val Gln His Pro Asn Gly Asn Lys Glu
100 105 110
Gln Asn Val Pro Leu Pro Val Val Ala Glu Arg Pro Pro Asn Val Ser
115 120 125
Val Phe Val Pro Pro Arg Asp Gly Phe Val Gly Asn Pro Arg Glu Ser
130 135 140
Lys Leu Ile Cys Gln Ala Thr Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile Glu Val
145 150 155 160
Ser Trp Leu Arg Asp Gly Lys Gln Val Gly Ser Gly Ile Thr Thr Asp
165 170 175
Arg Val Glu Ala Glu Ala Lys Glu Ser Gly Pro Thr Thr Phe Lys Val
180 185 190
Thr Ser Thr Leu Thr Val Ser Glu Arg Asp Trp Leu Ser Gln Ser Val
195 200 205
Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Lys Asn Val
210 215 220
Ser Ser Val Cys Gly Pro Asn Pro Asp Thr Ala Ile Arg Val Phe Ala
225 230 235 240
Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr Lys Leu
245 250 255
Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Ala Thr Tyr Asp Ser Val Thr Ile Thr
260 265 270
Trp Thr Arg Gln Asn Gly Glu Ala Leu Lys Thr His Thr Asn Ile Ser
275 280 285
Glu Ser His Pro Asn Gly Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala Ser Ile
290 295 300
Cys Glu Asp Asp Trp Asn Ser Gly Glu Arg Phe Arg Cys Thr Val Thr
305 310 315 320
His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg Pro Lys
325 330 335
Gly Val Ala Met His Arg Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro Ala Arg
340 345 350
Glu Gln Leu Asn Leu Arg Glu Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu Val Thr
355 360 365
Gly Phe Ser Pro Ala Asp Ile Phe Val Gln Trp Met Gln Arg Gly Gln
370 375 380
Pro Leu Ser Pro Glu Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro Glu Pro
385 390 395 400
Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val Ser Glu
405 410 415
Glu Asp Trp Asn Thr Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala His Glu
420 425 430
Ala Leu Pro Asn Arg Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser Thr Gly
435 440 445
Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Thr Thr Leu
450 455 460
Ser Thr Phe Val Ala Leu Phe Val Leu Thr Leu Leu Tyr Ser Gly Ile
465 470 475 480
Val Thr Phe Ile Lys Val Arg
485
<210> 31
<211> 453
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 31
Gly Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Phe Pro Leu Val Ser Cys Glu Asn
1 5 10 15
Ser Pro Ser Asp Thr Ser Ser Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp
20 25 30
Phe Leu Pro Asp Ser Ile Thr Phe Ser Trp Lys Tyr Lys Asn Asn Ser
35 40 45
Asp Ile Ser Ser Thr Arg Gly Phe Pro Ser Val Leu Arg Gly Gly Lys
50 55 60
Tyr Ala Ala Thr Ser Gln Val Leu Leu Pro Ser Lys Asp Val Met Gln
65 70 75 80
Gly Thr Asp Glu His Val Val Cys Lys Val Gln His Pro Asn Gly Asn
85 90 95
Lys Glu Lys Asn Val Pro Leu Pro Val Ile Ala Glu Leu Pro Pro Lys
100 105 110
Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg Asp Gly Phe Phe Gly Asn Pro Arg
115 120 125
Lys Ser Lys Leu Ile Cys Gln Ala Thr Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile
130 135 140
Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly Lys Gln Val Gly Ser Gly Val Thr
145 150 155 160
Thr Asp Gln Val Gln Ala Glu Ala Lys Glu Ser Gly Pro Thr Thr Tyr
165 170 175
Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glu Ser Asp Trp Leu Ser Gln
180 185 190
Ser Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln
195 200 205
Asn Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val
210 215 220
Phe Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr
245 250 255
Ile Ser Trp Thr Arg Gln Asn Gly Glu Ala Val Lys Thr His Thr Asn
260 265 270
Ile Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala
275 280 285
Ser Ile Cys Glu Asp Asp Trp Asn Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr
290 295 300
Val Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg
305 310 315 320
Pro Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro
325 330 335
Ala Arg Glu Gln Leu Asn Leu Ala Glu Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu
340 345 350
Val Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp Val Phe Val Gln Trp Met Gln Arg
355 360 365
Gly Gln Pro Leu Ser Pro Glu Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro
370 375 380
Glu Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val
385 390 395 400
Ser Glu Glu Glu Trp Asn Thr Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala
405 410 415
His Glu Ala Leu Pro Asn Arg Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser
420 425 430
Thr Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr
435 440 445
Ala Gly Thr Cys Tyr
450
<210> 32
<211> 453
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 32
Gly Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Phe Pro Leu Val Ser Cys Glu Asn
1 5 10 15
Ser Pro Ser Asp Thr Ser Ser Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp
20 25 30
Phe Leu Pro Asp Ser Ile Thr Phe Ser Trp Lys Tyr Lys Asn Asn Ser
35 40 45
Asp Ile Ser Ser Thr Arg Gly Phe Pro Ser Val Leu Arg Gly Gly Lys
50 55 60
Tyr Ala Ala Thr Ser Gln Val Leu Leu Pro Ser Lys Asp Val Met Gln
65 70 75 80
Gly Thr Asp Glu His Val Val Cys Lys Val Gln His Pro Asn Gly Asn
85 90 95
Lys Glu Lys Asn Val Pro Leu Pro Val Ile Ala Glu Leu Pro Pro Lys
100 105 110
Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg Asp Gly Phe Phe Gly Asn Pro Arg
115 120 125
Lys Ser Lys Leu Ile Cys Gln Ala Thr Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile
130 135 140
Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly Lys Gln Val Gly Ser Gly Val Thr
145 150 155 160
Thr Asp Gln Val Gln Ala Glu Ala Lys Glu Ser Gly Pro Thr Thr Tyr
165 170 175
Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glu Ser Asp Trp Leu Ser Gln
180 185 190
Ser Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln
195 200 205
Asn Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val
210 215 220
Phe Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr
245 250 255
Ile Ser Trp Thr Arg Gln Asn Gly Glu Ala Val Lys Thr His Thr Asn
260 265 270
Ile Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala
275 280 285
Ser Ile Cys Glu Asp Asp Trp Asn Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr
290 295 300
Val Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg
305 310 315 320
Pro Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro
325 330 335
Ala Arg Glu Gln Leu Asn Leu Arg Ala Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu
340 345 350
Val Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp Val Phe Val Gln Trp Met Gln Arg
355 360 365
Gly Gln Pro Leu Ser Pro Glu Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro
370 375 380
Glu Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val
385 390 395 400
Ser Glu Glu Glu Trp Asn Thr Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala
405 410 415
His Glu Ala Leu Pro Asn Arg Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser
420 425 430
Thr Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr
435 440 445
Ala Gly Thr Cys Tyr
450
<210> 33
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 33
Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly
1 5
<210> 34
<211> 453
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 34
Gly Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Phe Pro Leu Val Ser Cys Glu Asn
1 5 10 15
Ser Pro Ser Asp Thr Ser Ser Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp
20 25 30
Phe Leu Pro Asp Ser Ile Thr Phe Ser Trp Lys Tyr Lys Asn Asn Ser
35 40 45
Asp Ile Ser Ser Thr Arg Gly Phe Pro Ser Val Leu Arg Gly Gly Lys
50 55 60
Tyr Ala Ala Thr Ser Gln Val Leu Leu Pro Ser Lys Asp Val Met Gln
65 70 75 80
Gly Thr Asp Glu His Val Val Cys Lys Val Gln His Pro Asn Gly Asn
85 90 95
Lys Glu Lys Asn Val Pro Leu Pro Val Ile Ala Glu Leu Pro Pro Lys
100 105 110
Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg Asp Gly Phe Phe Gly Asn Pro Arg
115 120 125
Lys Ser Lys Leu Ile Cys Gln Ala Thr Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile
130 135 140
Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly Lys Gln Val Gly Ser Gly Val Thr
145 150 155 160
Thr Asp Gln Val Gln Ala Glu Ala Lys Glu Ser Gly Pro Thr Thr Tyr
165 170 175
Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glu Ser Asp Trp Leu Ser Gln
180 185 190
Ser Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln
195 200 205
Asn Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val
210 215 220
Phe Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr
245 250 255
Ile Ser Trp Thr Arg Gln Asn Gly Glu Ala Val Lys Thr His Thr Asn
260 265 270
Ile Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala
275 280 285
Ser Ile Cys Glu Asp Asp Trp Asn Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr
290 295 300
Val Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg
305 310 315 320
Pro Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro
325 330 335
Ala Arg Glu Gln Leu Asn Leu Arg Glu Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu
340 345 350
Val Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp Val Phe Val Gln Trp Met Gln Arg
355 360 365
Gly Gln Pro Leu Ser Pro Glu Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro
370 375 380
Glu Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val
385 390 395 400
Ser Glu Ala Glu Trp Asn Thr Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala
405 410 415
His Glu Ala Leu Pro Asn Arg Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser
420 425 430
Thr Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr
435 440 445
Ala Gly Thr Cys Tyr
450
Claims (79)
- 5つの二価抗体の結合ユニットまたはそのバリアントもしくは断片及びバリアントJ鎖またはその機能断片を含む、増強された血清半減期を有するIgM抗体またはIgM様抗体であって、
各結合ユニットが、各々が抗原結合ドメインまたはそのサブユニットと会合している2つのIgM重鎖定常領域またはその多量体化断片もしくはバリアントを含み、
前記バリアントJ鎖またはその機能断片が、参照J鎖と比較して1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含み、前記参照J鎖が、前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて前記バリアントJ鎖と同一であり、前記バリアントJ鎖が、前記IgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼすことができ、
前記バリアントJ鎖における前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一でありかつ同一の動物種に同様に投与される参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して、前記IgM抗体またはIgM様抗体が、対象動物に投与された際に、増加した血清半減期を示す、
前記IgM抗体またはIgM様抗体。 - 前記バリアントJ鎖またはその機能断片が、前記参照J鎖と比較して1つ、2つ、3つ、または4つの単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含む、請求項1に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記バリアントJ鎖またはその機能断片が、野生型ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸Y102に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、請求項1または請求項2に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号2のY102に対応するアミノ酸が、アラニン(A)、セリン(S)、またはアルギニン(R)で置換されている、請求項3に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号2のY102に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、請求項4に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記J鎖が、バリアントヒトJ鎖であり、かつ配列番号3のアミノ酸配列を含む、請求項5に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号2のY102に対応するアミノ酸が、セリン(S)で置換されている、請求項4に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記J鎖が、バリアントヒトJ鎖であり、かつ配列番号4のアミノ酸配列を含む、請求項7に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号2のY102に対応するアミノ酸が、アルギニン(R)で置換されている、請求項4に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記J鎖が、バリアントヒトJ鎖であり、かつ配列番号5のアミノ酸配列を含む、請求項9に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記バリアントJ鎖またはその機能断片が、野生型ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸T103に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、請求項1または請求項2に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号2のT103に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、請求項11に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記J鎖が、バリアントヒトJ鎖であり、かつ配列番号6のアミノ酸配列を含む、請求項12に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記バリアントJ鎖またはその機能断片が、ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸N49またはアミノ酸S51に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含み、S51がトレオニン(T)で置換されていないか、または前記バリアントJ鎖が、ヒトJ鎖(配列番号2)のアミノ酸N49及びS51の両方に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、請求項1または請求項2に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号2のN49に対応する位置が、アラニン(A)、グリシン(G)、トレオニン(T)、セリン(S)、またはアスパラギン酸(D)で置換されている、請求項14に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号2のN49に対応する位置が、アラニン(A)で置換されている、請求項15に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記J鎖が、バリアントヒトJ鎖であり、かつ配列番号7のアミノ酸配列を含む、請求項16に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号2のS51に対応する位置が、アラニン(A)またはグリシン(G)で置換されている、請求項14に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号2のS51に対応する位置が、アラニン(A)で置換されている、請求項18に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記J鎖が、バリアントヒトJ鎖であり、かつ配列番号8のアミノ酸配列を含む、請求項19に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記IgM重鎖定常領域またはその多量体化断片が、参照IgM重鎖定常領域と比較して1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含むバリアントIgM重鎖定常領域であり、前記参照IgM重鎖定常領域が、前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて前記バリアントIgM重鎖定常領域と同一であり、
前記バリアントIgM重鎖定常領域が、前記IgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼすことができ、
前記IgM重鎖定常領域における前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一でありかつ同一の動物種に同様に投与される参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して、前記IgM抗体またはIgM様抗体が、対象動物に投与された際に、更に増加した血清半減期を示す、
請求項1~20のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。 - 前記血清半減期の更なる増加が相加的である、請求項21に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 5つまたは6つの二価抗体の結合ユニットまたはそのバリアントもしくは断片を含む、増強された血清半減期を有するIgM抗体またはIgM様抗体であって、
各結合ユニットが、各々が抗原結合ドメインまたはそのサブユニットと会合している2つのバリアントIgM重鎖定常領域またはその多量体化断片を含み、
前記バリアントIgM重鎖定常領域またはその多量体化断片が、それぞれ、参照IgM重鎖定常領域と比較して1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含み、前記参照IgM重鎖定常領域が、前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて前記バリアントIgM重鎖定常領域と同一であり、前記バリアントIgM重鎖定常領域が、前記IgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼすことができ、
前記IgM重鎖定常領域における前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一でありかつ同一の動物種に同様に投与される参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して、前記IgM抗体またはIgM様抗体が、対象動物に投与された際に、増加した血清半減期を示す、
IgM抗体またはIgM様抗体。 - 前記バリアントIgM重鎖定常領域が、前記参照IgM重鎖定常領域と比較して1つ、2つ、3つ、または4つの単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含む、請求項21~23のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記バリアントIgM重鎖定常領域が、野生型ヒトIgM定常領域である配列番号12のアミノ酸R344に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、請求項21~24のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号12のR344に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、請求項25に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記バリアントIgM重鎖定常領域が、バリアントヒトIgM重鎖定常領域であり、配列番号31のアミノ酸配列を含む、請求項26に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記バリアントIgM重鎖定常領域が、野生型ヒトIgM定常領域である配列番号12のアミノ酸E345に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、請求項21~24のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号12のE345に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、請求項28に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記バリアントIgM重鎖定常領域が、バリアントヒトIgM重鎖定常領域であり、配列番号32のアミノ酸配列を含む、請求項29に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記バリアントIgM重鎖定常領域が、野生型ヒトIgM定常領域である配列番号12のアミノ酸S401に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、請求項21~24のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号12のS401に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、請求項31に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記バリアントIgM重鎖定常領域が、バリアントヒトIgM重鎖定常領域であり、かつ配列番号13のアミノ酸配列を含む、請求項32に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記バリアントIgM重鎖定常領域が、野生型ヒトIgM定常領域である配列番号12のアミノ酸E402に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、請求項21~24のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号12のE402に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、請求項34に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記バリアントIgM重鎖定常領域が、バリアントヒトIgM重鎖定常領域であり、かつ配列番号14のアミノ酸配列を含む、請求項35に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記バリアントIgM重鎖定常領域が、野生型ヒトIgM定常領域である配列番号12のアミノ酸E403に対応するアミノ酸位でのアミノ酸置換を含む、請求項21~24のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 配列番号12のE403に対応するアミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、請求項37に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記バリアントIgM重鎖定常領域がバリアントヒトIgM重鎖定常領域であり、かつ配列番号34のアミノ酸配列を含む、請求項38に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記増加した血清半減期が、増加したアルファ半減期(t1/2α)、増加したベータ半減期(t1/2β)、または増加したt1/2α及び増加したt1/2βを含む、請求項1~39のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記参照抗体と比較して、増加したピーク血漿濃度(Cmax)、増加した曲線下面積(AUC)、改変されたクリアランス時間、またはそれらの任意の組み合わせを更に示す、請求項1~40のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記IgM重鎖定常領域またはその多量体化断片もしくはバリアントが、それぞれ、Cμ4ドメイン及びIgM尾部(tp)ドメインを含む、請求項1~41のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記IgM重鎖定常領域またはその多量体化断片もしくはバリアントが、それぞれ、Cμ3ドメイン、Cμ2ドメイン、Cμ1ドメイン、またはそれらの任意の組み合わせを更に含む、請求項42に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記抗原結合ドメインが、単鎖Fv(ScFv)断片または単一ドメイン可変領域(VHH)を含む、請求項1~43のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記抗原結合ドメインのサブユニットが重鎖可変領域(VH)を含む、請求項1~43のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 各結合ユニットが、各々が抗原結合ドメインまたはそのサブユニットと会合している2つの軽鎖定常領域またはその断片もしくはバリアントを更に含む、請求項1~45のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記軽鎖定常領域が、カッパもしくはラムダ軽鎖定常領域またはそれらの断片もしくはバリアントであり、抗原結合ドメインがScFv断片を含むか、または前記抗原結合ドメインのサブユニットが軽鎖可変領域(VL)を含む、請求項46に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記J鎖またはその機能的断片もしくはバリアントが、直接または間接的に前記J鎖またはその機能的断片もしくはバリアントに融合された1つまたはそれ以上の異種ポリペプチドを更に含む、請求項1~47のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記1つまたはそれ以上の異種ポリペプチドが、ペプチドリンカーを介して前記J鎖またはその断片に融合されている、請求項48に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記ペプチドリンカーが、少なくとも5アミノ酸であるが25アミノ酸以下を含む、請求項49に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記1つまたはそれ以上の異種ポリペプチドが、前記J鎖またはその断片もしくはバリアントのN末端に融合されているか、前記J鎖またはその断片もしくはバリアントのC末端に融合されているか、または異種ポリペプチドが、前記J鎖またはその断片もしくはバリアントのN末端及びC末端の両方に融合されており、前記異種ポリペプチドが、同一であるか、または異なり得る、請求項48~51に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 少なくとも1つの異種ポリペプチドが結合ドメインを含む、請求項48~52のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記異種ポリペプチドの前記結合ドメインが、抗体またはその抗原結合断片である、請求項53に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記抗原結合断片が、Fab断片、Fab´断片、F(ab´)2断片、Fd断片、Fv断片、単鎖Fv(scFv)断片、ジスルフィド結合Fv(sdFv)断片、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項54に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記抗原結合断片がscFv断片である、請求項55に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 少なくとも1つの異種ポリペプチドが、CD3εに特異的に結合することができる、請求項53~56のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記J鎖が配列番号9の改変J鎖(V15J)のバリアントである、請求項57に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記改変J鎖が配列番号10(V15J-Y102A)のアミノ酸配列を含む、請求項58に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記改変J鎖が配列番号23(V15J-T103A)のアミノ酸配列を含む、請求項58に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 前記改変J鎖が配列番号24(V15J-N49A)のアミノ酸配列を含む、請求項58に記載のIgM抗体またはIgM様抗体。
- 請求項1~61のいずれか一項に記載のIgM抗体またはIgM様抗体及び薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- 参照J鎖と比較して1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含むバリアントJ鎖またはその機能断片であって、前記参照J鎖が前記1つまたはそれ以上の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて前記バリアントJ鎖と同一であり、前記バリアントJ鎖が、前記バリアントJ鎖を含むIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期に影響を及ぼすことができる、前記バリアントJ鎖またはその機能断片。
- 配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号10、配列番号23、配列番号24のアミノ酸配列、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項63に記載のバリアントJ鎖。
- 請求項1~61のいずれか一項に記載のIgMまたはIgM様抗体のサブユニットポリペプチドをコードする核酸を含む単離ポリヌクレオチドであって、前記サブユニットポリペプチドが、(a)IgMもしくはIgM様重鎖定常領域またはそれらの多量体化断片、(b)抗体軽鎖、または(c)J鎖、改変J鎖、またはそれらの機能断片もしくはバリアント、または(d)それらの任意の組み合わせを含む、前記単離ポリヌクレオチド。
- 前記サブユニットポリペプチドが、IgMまたはIgM様重鎖定常領域もしくはその多量体化断片を含む、請求項65に記載のポリヌクレオチド。
- 前記サブユニットポリペプチドが、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号31、配列番号32、または配列番号34のアミノ酸配列を含む、請求項66に記載のポリヌクレオチド。
- 前記サブユニットポリペプチドが抗体軽鎖を含む、請求項65に記載のポリヌクレオチド。
- 前記サブユニットポリペプチドが、J鎖、改変J鎖、またはそれらの任意の機能的断片もしくはバリアントを含む、請求項65に記載のポリヌクレオチド。
- 前記サブユニットが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号23、または配列番号24のアミノ酸配列を含む、請求項69に記載のポリヌクレオチド。
- 2種、3種、またはそれ以上のサブユニットポリペプチドをコードする2種、3種、またはそれ以上の核酸配列を含む、請求項65~70のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項65~71のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
- 請求項65~71のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドまたは請求項72に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
- バリアントJ鎖を含む五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体の血清半減期を増加させることができる前記バリアントJ鎖を同定する方法であって、
(a)バリアントJ鎖またはその断片を含む五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体を、参照五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体と比較して対象動物において増加した血清半減期について試験する工程であって、前記バリアントJ鎖またはその断片が、既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を含み、前記参照五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体が、前記既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて前記バリアントJ鎖と同一のJ鎖またはその断片を含む、試験する工程と、
(b)前記五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体に、参照五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体と比較して増加した血清半減期を付与するバリアントJ鎖またはその断片を回収する工程と
を含む、前記方法。 - バリアントJ鎖を含む五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体の血清半減期を増加させることができる前記バリアントJ鎖を同定する方法であって、
(a)バリアントJ鎖またはその断片を含む五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体を、それらのFcアルファ-ミュー受容体(FcαμR)、多量体Ig受容体(pIgR)、またはFcαμR及びpIgRの両方への結合レベルについて試験する工程であって、前記バリアントJ鎖またはその断片が既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を含む、試験する工程と、
(b)前記既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて前記バリアントJ鎖と同一のJ鎖またはその断片を含む参照五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体と比較して減少したFcαμR結合能、減少したpIgR結合能、または減少したFcαμR及びpIgR結合能を、前記五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体に付与するバリアントJ鎖またはその断片を回収する工程と
を含む、前記方法。 - 回収されたバリアントJ鎖またはその断片を含む五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体を、前記既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて回収されたバリアントJ鎖またはその断片と同一のJ鎖またはその断片を含む参照五量体IgM抗体または五量体IgM様抗体と比較して対象動物において増加した血清半減期について試験する工程を更に含む、請求項75に記載の方法。
- バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期を増加させることができる前記バリアントIgM重鎖定常領域を同定する方法であって、
(a)バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体を、参照5量体IgM抗体または5量体IgM様抗体と比較して対象動物において増加した血清半減期について試験する工程であって、前記バリアントIgM重鎖定常領域が、既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を含み、前記参照IgM抗体またはIgM様抗体が、前記既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて前記バリアントIgM重鎖定常領域と同じIgM重鎖定常領域を含む、試験する工程と、
(b)バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体に、前記参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して増加した血清半減期を付与する前記バリアントIgM重鎖定常領域を含む前記IgM抗体またはIgM様抗体を回収する工程と
を含む、前記方法。 - バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体の血清半減期を増加させることができる前記バリアントIgM重鎖定常領域を同定する方法であって、
(a)バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体を、それらのFcアルファ-ミュー受容体(FcαμR)、Fcミュー受容体(FcμR)、多量体Ig受容体(pIgR)、前記受容体の任意の2つの組み合わせ、または前記受容体の3つ全てへの結合レベルについて試験する工程であって、前記バリアントIgM重鎖定常領域が、既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を含む、試験する工程と、
(b)前記既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて前記バリアントIgM重鎖定常領域と同一のIgM重鎖定常領域を含む参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して、減少したFcαμR結合能、減少したFcμR結合能、減少したpIgR結合能、前記受容体の任意の2つへの減少した結合能、または前記受容体の3つ全てへの減少した結合能を、バリアントIgM重鎖定常領域を含むIgM抗体またはIgM様抗体に付与する前記バリアントIgM重鎖定常領域を含む前記IgM抗体またはIgM様抗体を回収する工程と
を含む、前記方法。 - 前記バリアントIgM重鎖定常領域を含む回収されたIgM抗体またはIgM様抗体を、前記既定のアミノ酸挿入、欠失、または置換を除いて前記バリアントIgM重鎖定常領域と同一のIgM重鎖定常領域を含む参照IgM抗体またはIgM様抗体と比較して対象動物において増加した血清半減期について試験する工程を更に含む、請求項78に記載の方法。
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