KR20220045030A - 다량체성 이중특이적 항-cd123 결합 분자 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 면역 이팩터 세포에 특이적으로 결합하는 변형된 J-쇄를 포함하는 다가, 이중특이적, 항-CD123 결합 분자를 제공한다. 결합 분자 또는 이의 아단위를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드 그리고 상기 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터 및 숙주 세포가 또한 제공된다. 본 개시내용은 추가로 면역 이팩터 세포에 특이적으로 결합하는 변형된 J-쇄를 포함하는 다가, 이중특이적, 항-CD123 결합 분자의 생산 및/또는 사용 방법을 제공한다.
Description
관련된 출원에 대한 교차-참조
본원은, 그들 전체가 참고로 본원에 각각 편입되는, 2019년 8월 17일 출원된, 미국 가특허 출원 일련 번호 62/888,475 그리고 2019년 8월 19일 출원된, 미국 가특허 출원 일련 번호 62/888,702의 이익을 주장한다.
서열 목록
본원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되었던 서열 목록이 들어있고 그 전체가 참고로 이에 편입된다. ASCII 카피는 2020년 8월 13일에 창작되었고, 027WO1-Sequence-Listing 명칭이고, 204,738 바이트 크기이다.
배경
급성 골수성 백혈병 (AML)은, 30% 미만의 5-년 생존으로 해마다 >20,000 새로운 환자들이 있으며, 60세 이상 환자들에서 10%까지 감소하는 생존율로, 미국에서 백혈병 사망률의 선도 원인이다 (National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology and End-Result Program (SEER) data; Oran and Weisdorf 2012, Haematologica 97(12) 1916). 과거 40년 동안 AML 환자들의 치료에서 거의 진전이 없었고, 현행 치료 옵션은 주로 집중 화학요법 및 줄기 세포 이식화로 이루어진다 (Luppi 등. 2018, Cancers 10, 429). 몇몇 접근법은 AML 세포에서 세포 표면 분자를 표적하도록 취해져 T 세포가 AML 세포를 관여시키고 사멸시키게 하였다. 하나의 그러한 표면 분자는, 요법 후에 질환 재발의 종종 원인이 되는 세포 유형인, 백혈병성 세포 뿐만 아니라 백혈병성 줄기 세포에서 AML 환자들 중 >90%에 발현되는 (IL-3 수용체 알파 쇄 또는 IL-3Rα로서 또한 알려진) CD123이다 (Kovtun 등. 2018, Blood Advances 2(8) 848; Xie 등 2017, Blood Cancer Journal 7, e567). 이밖에도, CD123은 매우 불량한 예후와 연관된 유전적 돌연변이, 예컨대 FLT3을 갖는 환자들에서 고도로 발현된다 (Xie 등 2017, Blood Cancer Journal 7, e567). CD123의 2개 인간 아이소폼의 아미노산 서열은 서열번호: 28 (아이소폼 1, 성숙한 단백질: 서열번호: 28의 대략 아미노산 23 내지 378) 및 서열번호: 29 (아이소폼 2, 성숙한 단백질: 서열번호: 29의 대략 아미노산 23 내지 300)로서 제시되고, 사이노몰구스 원숭이 CD123 아미노산 서열은 서열번호: 30 (인간 아이소폼 1과 약 87% 동일; 성숙한 단백질: 서열번호: 30의 대략 아미노산 23 내지 378)으로서 제시되고, 마우스 CD123 아미노산 서열은 서열번호: 31 (인간 아이소폼 1과 약 30% 동일; 성숙한 단백질: 서열번호: 31의 대략 아미노산 17 내지 396)으로서 제시된다.
CD123은 아구성 형질세포양 수지상 세포 신생물의 치료를 위하여 디프테리아 독소와 컨쥬게이션된 재조합 IL-3 사이토카인의 FDA 승인에 의해 증거로서 일부 혈액학적 악성종양에 대하여 임상적으로 검증된 표적이다 (Pemmaraju 등 2019, NEJM 380:1628). 이러한 그리고 다른 CD123 표적화 제제는 전임상 및 임상 실험에서 테스트되는 중이다. 초기 1상 임상 연구는 Xencor (XmAb14045 - IgG 기반), Macrogenics (플로테투주맙 - DART) 및 Jansen (JNJ-63709178 - 듀오바디)에 의해 CD123 x CD3 이중특이적 항체로 실행되었다. 임상 효능의 초기 징후가 이들 환자들의 일부에서 보고되었어도, 심각한 사이토카인 방출 증후군 및 일부 환자 사망은 이러한 부류의 이중특이적 약물로 또한 관찰되었다 (Ravandi 등 2018 Blood 132:763; Jacobs 등 2018, Blood 132:2738; Uy 등 2018, Blood 132:764). 사이토카인 방출 증후군 (또는 CRS)은 발열, 저혈압, 혈액 응고 이상 및 생명 위협이 될 수 있는 모세혈관 누출을 특징으로 하고 그러한 소견은, CAR-T 및 BiTE를 포함하는, 다른 T 세포 관여 접근법과 또한 연관된다 (Teachley 등 2016, Cancer Discovery 6(6) 664; Hay 등 2017, Blood 130(21) 2295). 사이토카인 방출에 관련된 이들 불리한 안전 이벤트는 IgG 기반된 CD3 관여 이중특이적 항체의 용량 제한 독성을 구성하는 경향이 있고 그러한 제제의 안전하고, 효율적이며 견딜 수 있는 투여에 대해 그리고 잠재적으로 용량화에 대한 결과적인 제한으로 인해 이들 치료적 제제의 효능을 최적화하는 능력에 대해 도전으로서 나타내는 경향이 있다.
다량체화할 수 있는 항체 및 항체-유사 분자, 예컨대 IgA 및 IgM 항체는, 예를 들면, 개선된 특이성, 개선된 친화력, 및 다중 결합 표적에 결합하는 능력을 허용하는 면역-종양학 및 감염성 질환의 분야에서 유망한 약물 후보들로서 출현하였다. 예를 들면, 미국 특허 번호 9,951,134, 9,938,347, 및 10,618,978, 미국 특허 출원 공개 번호 US 2019-0100597, US 2019-0185570, 및 PCT 공개 번호 WO 2016/154593, WO 2016/168758, WO 2018/017888, WO 2018/017763, WO 2018/017889, WO 2018/017761, 및 WO 2019/169314, 참고, 이들의 내용은 그들 전체가 참고로 본원에 편입됨.
CRS를 최소화하면서, CD123-발현 AML 세포를 표적하고 그들 세포의 T-세포 매개된 사멸을 유도하기 위한 필요가 남아있다. 우리는 우리의 CD3 이중특이적 IgM 기술로 CD123을 표적화하는 것이 T 세포 매개된 세포독성에 대하여 CD123 발현 AML 종양 세포를 효과적으로 표적할 뿐만 아니라, IgG 기반된 CD123 x CD3 이중특이적 항체로 치료된 환자들에서 때때로 심각하였던 사이토카인 방출 증후군에 대하여 선호성 안전 프로파일을 지닌 반응을 생산할 수 있을 지를 평가하였다. 이밖에도, IgM 항체의 고 친화력 결합은, IgG 기반된 이중특이적 항체와 비교된 경우에, CD123의 세포 표면 발현의 상대적으로 더 낮은 수준을 발현시키는 종양 세포를 우리의 CD123 x CD3 이중특이적 IgM이 표적하도록 할 수 있다.
개요
본 개시내용은 2개 또는 5개 2가 결합 단위 및 변형된 J-쇄를 포함하는 다량체성, 이중특이적 또는 다중특이적 결합 분자를 제공하고, 여기에서 변형된 J-쇄는 야생형 J-쇄 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 그리고 면역 이팩터 세포에 특이적으로 결합하는 J-쇄-연관된 항원-결합 도메인을 포함한다. 각 결합 단위는, IgA, IgA-유사, IgM, 또는 IgM-유사 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편 그리고 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인의 적어도 중쇄 가변 영역 (VH) 부문을 각각 포함하는, 2개 항체 중쇄를 포함하고, 여기에서 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인의 적어도 3개는 CD123에 특이적으로 결합하고, 여기에서 결합 분자는 CD123을 발현시키는 세포의 면역 이팩터 세포-의존적 사멸을 유도할 수 있다.
특정 구현예에서, 변형된 J-쇄는 결합 분자의 혈청 반감기에 영향을 미칠 수 있는 야생형 J-쇄에 비해 하나 이상의 단일 아미노산 치환, 결실, 또는 삽입을 포함하는 변이체 J-쇄 또는 이의 단편을 포함하고, 이로써 결합 분자는 J-쇄에서 하나 이상의 단일 아미노산 치환, 결실, 또는 삽입 이외에는 동일한 참조 결합 분자에 비해 동물에 투여시 증가된 혈청 반감기를 나타내고, 동일한 동물 종에 동일한 방식으로 투여된다. 특정 구현예에서, 변형된 J-쇄는 성숙한 야생형 인간 J-쇄 (서열번호: 2)의 아미노산 Y102에 상응하는 아미노산 위치에서 아미노산 치환을 포함한다. 특정 구현예에서, 서열번호: 2의 Y102에 상응하는 아미노산은 알라닌 (A), 세린 (S), 또는 아르기닌 (R)으로 치환될 수 있다. 특정 구현예에서, 서열번호: 2의 Y102에 상응하는 아미노산은 알라닌 (A)으로 치환될 수 있다. 특정 구현예에서, J-쇄는 변이체 인간 J-쇄이고 아미노산 서열 서열번호: 3 ("J*")을 포함한다.
특정 구현예에서, J-쇄-연관된 항원-결합 도메인은 J-쇄 또는 이의 단편 또는 변이체에 융합된 또는 화학적으로 컨쥬게이션된 항체 단일 쇄 Fv (scFv) 단편을 포함한다. 예를 들어, scFv 단편은 펩타이드 링커를 통해 J-쇄에 융합될 수 있다. 특정 구현예에서, scFv 단편은 J-쇄 또는 이의 단편 또는 변이체의 N-말단에, J-쇄 또는 이의 단편 또는 변이체의 C-말단에 융합될 수 있거나, scFv 단편은 J-쇄 또는 이의 단편 또는 변이체의 양쪽 N-말단 및 C-말단에 융합될 수 있다.
특정 구현예에서, 면역 이팩터 세포는 T 세포 또는 NK 세포이다. 면역 이팩터 세포가 T 세포인 그들 구현예에서, scFv 단편은, 특정 구현예에서, CD3ε에 특이적으로 결합할 수 있다. 특정 구현예에서, T 세포는 CD8+ 세포독성 T 세포이다.
특정 구현예에서, scFv 단편은 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고, 여기에서 VH는 VH 상보성-결정 영역 VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3을 포함하고 VL은 VL 상보성-결정 영역 VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함하고, 여기에서 (a) VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환을, 각각 가진 아미노산 서열 서열번호: 5, 서열번호: 6, 및 서열번호: 7을 포함하고, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환을, 각각 가진 아미노산 서열 서열번호: 9, 서열번호: 10, 및 서열번호: 11을 포함하거나; (b) VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환을, 각각 가진 아미노산 서열 서열번호: 130, 서열번호: 132, 및 서열번호: 135를 포함하고, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환을, 각각 가진 아미노산 서열 서열번호: 138, 서열번호: 140, 및 서열번호: 142를 포함하거나; (c) VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환을, 각각 가진 아미노산 서열 서열번호: 130, 서열번호: 132, 및 서열번호: 135를 포함하고, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환을, 각각 가진 아미노산 서열 서열번호: 138, 서열번호: 140, 및 서열번호: 143을 포함하거나; (d) VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환을, 각각 가진 아미노산 서열 서열번호: 131, 서열번호: 133, 및 서열번호: 136을 포함하고, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환을, 각각 가진 아미노산 서열 서열번호: 139, 서열번호: 141, 및 서열번호: 144를 포함하거나; (e) VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환을, 각각 가진 아미노산 서열 서열번호: 131, 서열번호: 134, 및 서열번호: 136을 포함하고, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환을, 각각 가진 아미노산 서열 서열번호: 139, 서열번호: 141, 및 서열번호: 145를 포함하거나; (f) VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환을, 각각 가진 아미노산 서열 서열번호: 131, 서열번호: 134, 및 서열번호: 137을 포함하고, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환을, 각각 가진 아미노산 서열 서열번호: 139, 서열번호: 141, 및 서열번호: 146을 포함한다.
특정 구현예에서, scFv 단편은 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고, 여기에서 VH는 아미노산 서열 서열번호: 5, 서열번호: 6, 및 서열번호: 7, 각각, 또는 VHCDR들 중 하나 이상에서 1개, 2개, 또는 3개 아미노산 치환이 있는 서열번호: 5, 서열번호: 6, 또는 서열번호: 7을 가진 VH 상보성-결정 영역 VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3을 포함하고, 여기에서 VL은 아미노산 서열 서열번호: 9, 서열번호: 10, 및 서열번호: 11, 각각, 또는 VLCDR들 중 하나 이상에서 1개, 2개, 또는 3개 아미노산 치환이 있는 서열번호: 9, 서열번호: 10, 및 서열번호: 11을 가진 VL 상보성-결정 영역 VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 특정 구현예에서, scFv 단편은 VH 및 VL 아미노산 서열 서열번호: 4 및 서열번호: 8, 서열번호: 119 및 서열번호: 120, 서열번호: 121 및 서열번호: 122, 서열번호: 123 및 서열번호: 124, 서열번호: 125 및 서열번호: 126, 또는 서열번호: 127 및 서열번호: 128을, 각각 포함한다.
특정 구현예에서, scFv 단편은 VH 아미노산 서열 서열번호: 4 및 VL 아미노산 서열 서열번호: 8을 포함한다. 다른 구현예에서, scFv 단편은 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고, 여기에서 VH 및 VL은 아미노산 서열 서열번호: 13 및 서열번호: 14를, 각각 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 J 쇄는 서열번호: 12의 아미노산 20 내지 420, 서열번호: 15의 아미노산 20 내지 412, 또는 서열번호: 16의 아미노산 23 내지 415를 포함한다.
특정 구현예에서, 면역 이팩터 세포는 NK 세포이고, 여기에서 scFv 단편은 CD16에 특이적으로 결합한다.
특정 구현예에서, 변형된 J-쇄는 J-쇄 또는 이의 단편 또는 변이체에 융합된 또는 화학적으로 컨쥬게이션된 면역 자극성 제제 ("ISA")를 추가로 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, ISA는 사이토카인 또는 이의 수용체-결합 단편 또는 변이체를 포함한다. 특정 구현예에서, ISA는 (a) 인터류킨-15 (IL-15) 단백질 또는 이의 수용체-결합 단편 또는 변이체 ("I"), 및 (b) I와 연관할 수 있는 스시 도메인 또는 이의 변이체를 포함하는 인터류킨-15 수용체-α (IL-15Rα) 단편 ("R")을 포함하고, 여기에서 J-쇄 또는 이의 단편 또는 변이체 그리고 I 및 R 중 적어도 하나는 융합 단백질로서 연관되고, 여기에서 I 및 R은 ISA로서 기능하도록 연관할 수 있다. 특정 구현예에서, ISA는 펩타이드 링커를 통해 J-쇄에 융합될 수 있다.
특정 구현예에서, 제공된 결합 분자의 각 결합 단위는, 카파 또는 람다 경쇄 불변 영역 그리고 결합 단위-연관된 항원 결합 도메인의 적어도 경쇄 가변 영역 (VL) 부문을 각각 포함하는, 2개 경쇄를 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 제공된 결합 분자는 CD123에 특이적으로 결합하는 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 최소 10개 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인은 동일한 CD123 에피토프에 결합한다. 특정 구현예에서, 제공된 결합 분자의 모든 결합 단위-연관된 항원 결합 도메인은 동일하다.
특정 구현예에서, 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인은 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고, 여기에서 VH 및 VL은 6개 면역글로불린 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하고, 여기에서 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 CDR들 중 하나 이상에서 1개 또는 2개 아미노산 치환 이외에는 서열번호: 32 및 서열번호: 33, 서열번호: 37 및 서열번호: 38, 서열번호: 42 및 서열번호: 43, 서열번호: 44 및 서열번호: 45, 서열번호: 46 및 서열번호: 47, 서열번호: 48 및 서열번호: 49, 서열번호: 50 및 서열번호: 51, 서열번호: 52 및 서열번호: 53, 서열번호: 54 및 서열번호: 55, 서열번호: 56 및 서열번호: 57, 서열번호: 58 및 서열번호: 59, 서열번호: 60 및 서열번호: 61, 서열번호: 62 및 서열번호: 63, 서열번호: 64 및 서열번호: 65, 서열번호: 66 및 서열번호: 67, 서열번호: 68 및 서열번호: 69, 서열번호: 70 및 서열번호: 71, 서열번호: 72 및 서열번호: 73, 서열번호: 74 및 서열번호: 75, 서열번호: 76 및 서열번호: 77, 서열번호: 78 및 서열번호: 79, 서열번호: 80 및 서열번호: 81, 서열번호: 82 및 서열번호: 83, 서열번호: 84 및 서열번호: 85, 서열번호: 86 및 서열번호: 87, 서열번호: 88 및 서열번호: 89, 서열번호: 90 및 서열번호: 91, 서열번호: 92 및 서열번호: 93, 서열번호: 94 및 서열번호: 95, 서열번호: 96 및 서열번호: 97, 서열번호: 98 및 서열번호: 99, 서열번호: 100 및 서열번호: 101, 서열번호: 102 및 서열번호: 103, 서열번호: 107 및 서열번호: 108, 서열번호: 109 및 서열번호: 110, 서열번호: 111 및 서열번호: 112, 서열번호: 113 및 서열번호: 114, 서열번호: 115 및 서열번호: 116, 또는 서열번호: 117 및 서열번호: 118을, 각각 포함하거나 상기 내에서 함유된 VH 및 VL 아미노산 서열을 갖는 항체의 CDR 또는 서열번호: 32 및 서열번호: 33, 서열번호: 37 및 서열번호: 38, 서열번호: 42 및 서열번호: 43, 서열번호: 44 및 서열번호: 45, 서열번호: 46 및 서열번호: 47, 서열번호: 48 및 서열번호: 49, 서열번호: 50 및 서열번호: 51, 서열번호: 52 및 서열번호: 53, 서열번호: 54 및 서열번호: 55, 서열번호: 56 및 서열번호: 57, 서열번호: 58 및 서열번호: 59, 서열번호: 60 및 서열번호: 61, 서열번호: 62 및 서열번호: 63, 서열번호: 64 및 서열번호: 65, 서열번호: 66 및 서열번호: 67, 서열번호: 68 및 서열번호: 69, 서열번호: 70 및 서열번호: 71, 서열번호: 72 및 서열번호: 73, 서열번호: 74 및 서열번호: 75, 서열번호: 76 및 서열번호: 77, 서열번호: 78 및 서열번호: 79, 서열번호: 80 및 서열번호: 81, 서열번호: 82 및 서열번호: 83, 서열번호: 84 및 서열번호: 85, 서열번호: 86 및 서열번호: 87, 서열번호: 88 및 서열번호: 89, 서열번호: 90 및 서열번호: 91, 서열번호: 92 및 서열번호: 93, 서열번호: 94 및 서열번호: 95, 서열번호: 96 및 서열번호: 97, 서열번호: 98 및 서열번호: 99, 서열번호: 100 및 서열번호: 101, 서열번호: 102 및 서열번호: 103, 서열번호: 107 및 서열번호: 108, 서열번호: 109 및 서열번호: 110, 서열번호: 111 및 서열번호: 112, 서열번호: 113 및 서열번호: 114, 서열번호: 115 및 서열번호: 116, 또는 서열번호: 117 및 서열번호: 118을, 각각 포함하거나 상기 내에서 함유된 VH 및 VL 아미노산 서열을 포함하는 항체의 CDR을 포함한다.
특정 구현예에서, 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인은 항체 VH 및 VL을 포함하고, 여기에서 VH 및 VL은 서열번호: 32 및 서열번호: 33, 서열번호: 37 및 서열번호: 38, 서열번호: 42 및 서열번호: 43, 서열번호: 44 및 서열번호: 45, 서열번호: 46 및 서열번호: 47, 서열번호: 48 및 서열번호: 49, 서열번호: 50 및 서열번호: 51, 서열번호: 52 및 서열번호: 53, 서열번호: 54 및 서열번호: 55, 서열번호: 56 및 서열번호: 57, 서열번호: 58 및 서열번호: 59, 서열번호: 60 및 서열번호: 61, 서열번호: 62 및 서열번호: 63, 서열번호: 64 및 서열번호: 65, 서열번호: 66 및 서열번호: 67, 서열번호: 68 및 서열번호: 69, 서열번호: 70 및 서열번호: 71, 서열번호: 72 및 서열번호: 73, 서열번호: 74 및 서열번호: 75, 서열번호: 76 및 서열번호: 77, 서열번호: 78 및 서열번호: 79, 서열번호: 80 및 서열번호: 81, 서열번호: 82 및 서열번호: 83, 서열번호: 84 및 서열번호: 85, 서열번호: 86 및 서열번호: 87, 서열번호: 88 및 서열번호: 89, 서열번호: 90 및 서열번호: 91, 서열번호: 92 및 서열번호: 93, 서열번호: 94 및 서열번호: 95, 서열번호: 96 및 서열번호: 97, 서열번호: 98 및 서열번호: 99, 서열번호: 100 및 서열번호: 101, 서열번호: 102 및 서열번호: 103, 서열번호: 107 및 서열번호: 108, 서열번호: 109 및 서열번호: 110, 서열번호: 111 및 서열번호: 112, 서열번호: 113 및 서열번호: 114, 서열번호: 115 및 서열번호: 116, 또는 서열번호: 117 및 서열번호: 118을, 각각 포함하거나 상기 내에서 함유된 성숙한 VH 및 VL 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, 제공된 결합 분자는 2개 2가 결합 단위를 포함하는 이량체성 결합 분자이고, 여기에서 각 결합 단위는, IgA 또는 IgA-유사 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편을 각각 포함하는, 2개 항체 중쇄를 포함한다. 특정 구현예에서 제공된 이량체성 결합 분자는 분비성 구성요소, 또는 이의 단편 또는 변이체를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, IgA 또는 IgA-유사 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편은 각각 Cα3 및 테일피스 (tp) 도메인을 포함하고, Cα1 도메인, Cα2 도메인, IgA 힌지 영역, 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, IgA 또는 IgA-유사 중쇄 불변 영역은 인간 IgA 또는 IgA-유사 불변 영역이고 아미노산 서열 서열번호: 24, 서열번호: 25, 또는 이들의 임의의 다량체화 변이체 또는 단편을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서 각 결합 단위는 IgA 불변 영역 또는 이의 단편에 대한 아미노 말단에 자리한 VH를 각각 포함하는 2개 IgA 또는 IgA-유사 중쇄, 그리고 면역글로불린 경쇄 불변 영역에 대한 아미노 말단에 자리한 VL을 각각 포함하는 2개 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
특정 구현예에서, 제공된 결합 분자는 5개 2가 결합 단위를 포함하는 오량체성 결합 분자이고, 여기에서 각 결합 단위는 2개 IgM 또는 IgM-유사 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편을 포함한다. 특정 구현예에서, IgM 또는 IgM-유사 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편은 각각 Cμ4 도메인 및 테일피스 (tp) 도메인 또는 이들의 단편 또는 변이체를 포함하고 Cμ1 도메인, Cμ2 도메인, Cμ3 도메인, 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 특정 구현예에서 IgM 또는 IgM-유사 중쇄 불변 영역은 인간 IgM 불변 영역이고 아미노산 서열 서열번호: 22, 서열번호: 23, 또는 이들의 다량체화 변이체 또는 단편을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서 각 결합 단위는 IgM 불변 영역 또는 이의 단편에 대한 아미노 말단에 자리한 VH를 각각 포함하는 2개 IgM 중쇄, 그리고 면역글로불린 경쇄 불변 영역에 대한 아미노 말단에 자리한 VL을 각각 포함하는 2개 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
특정 구현예에서, 결합 단위는 변이체 인간 IgM 불변 영역을 포함하고, 여기에서 다량체성 결합 분자는 아미노산 서열 서열번호: 22, 서열번호: 23, 또는 이들의 다량체화 변이체 또는 단편을 포함하는 IgM 중쇄 불변 영역을 포함하는 다량체성 결합 분자에 비해 감소된 CDC 활성을 갖는다. 특정 구현예에서, 각 IgM 중쇄 불변 영역은 아미노산 서열 서열번호: 22 또는 서열번호: 23의 변이체를 포함하고, 여기에서 변이체는 서열번호: 22 또는 서열번호: 23의 위치 P311에서 아미노산 치환, 서열번호: 22 또는 서열번호: 23의 위치 P313에서 아미노산 치환, 또는 서열번호: 22 또는 서열번호: 23의 위치 P311 및 P313에서 아미노산 치환을 포함한다.
특정 구현예에서, 결합 단위는 하나 이상의 단일 아미노산 치환, 결실, 또는 삽입 이외에는 변이체 IgM 중쇄 불변 영역과 동일한 참조 IgM 중쇄 불변 영역에 비해 하나 이상의 단일 아미노산 치환, 결실, 또는 삽입을 가진 변이체 인간 IgM 불변 영역을 포함하고; 여기에서 결합 분자는 참조 IgM 중쇄 불변 영역을 포함하는 다량체성 결합 분자에 비해 대상체 동물에 투여시 증가된 혈청 반감기를 나타내고, 동일한 동물 종에 동일한 방식으로 투여된다. 특정 구현예에서, 변이체 IgM 중쇄 불변 영역은 야생형 인간 IgM 불변 영역 서열번호: 22 또는 서열번호: 23의 아미노산, E345A, S401A, E402A, 또는 E403A에 상응하는 하나 이상의 아미노산 위치에서 아미노산 치환을 포함한다.
본 개시내용은 제공된 결합 분자를 포함하는 조성물, 예를 들면, 약학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 개시내용은 제공된 결합 분자의 폴리펩타이드 아단위를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 또한 제공한다.
특정 구현예에서, 폴리펩타이드 아단위는 IgM 또는 IgM-유사 중쇄 불변 영역 그리고 결합 분자의 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인의 적어도 항체 VH 부문을 포함한다. 특정 구현예에서, 폴리펩타이드 아단위는 (a) HCDR들 중 하나 이상에서 1개 또는 2개 단일 아미노산 치환 이외에는 서열번호: 32, 서열번호: 37, 서열번호: 42, 서열번호: 44, 서열번호: 46, 서열번호: 48, 서열번호: 50, 서열번호: 52, 서열번호: 54, 서열번호: 56, 서열번호: 58, 서열번호: 60, 서열번호: 62, 서열번호: 64, 서열번호: 66, 서열번호: 68, 서열번호: 70, 서열번호: 72, 서열번호: 74, 서열번호: 76, 서열번호: 78, 서열번호: 80, 서열번호: 82, 서열번호: 84, 서열번호: 86, 서열번호: 88, 서열번호: 90, 서열번호: 92, 서열번호: 94, 서열번호: 96, 서열번호: 98, 서열번호: 100, 서열번호: 102, 서열번호: 107, 서열번호: 109, 서열번호: 111, 서열번호: 113, 서열번호: 115, 또는 서열번호: 117을 포함하거나 상기 내에서 함유된 VH 아미노산 서열에서 함유된 CDR; 또는 서열번호: 32, 서열번호: 37, 서열번호: 42, 서열번호: 44, 서열번호: 46, 서열번호: 48, 서열번호: 50, 서열번호: 52, 서열번호: 54, 서열번호: 56, 서열번호: 58, 서열번호: 60, 서열번호: 62, 서열번호: 64, 서열번호: 66, 서열번호: 68, 서열번호: 70, 서열번호: 72, 서열번호: 74, 서열번호: 76, 서열번호: 78, 서열번호: 80, 서열번호: 82, 서열번호: 84, 서열번호: 86, 서열번호: 88, 서열번호: 90, 서열번호: 92, 서열번호: 94, 서열번호: 96, 서열번호: 98, 서열번호: 100, 서열번호: 102, 서열번호: 107, 서열번호: 109, 서열번호: 111, 서열번호: 113, 서열번호: 115, 또는 서열번호: 117을 포함하거나 상기 내에서 함유된 VH 아미노산 서열에서 함유된 CDR을 포함하는 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 영역; 또는 (b) 서열번호: 32, 서열번호: 37, 서열번호: 42, 서열번호: 44, 서열번호: 46, 서열번호: 48, 서열번호: 50, 서열번호: 52, 서열번호: 54, 서열번호: 56, 서열번호: 58, 서열번호: 60, 서열번호: 62, 서열번호: 64, 서열번호: 66, 서열번호: 68, 서열번호: 70, 서열번호: 72, 서열번호: 74, 서열번호: 76, 서열번호: 78, 서열번호: 80, 서열번호: 82, 서열번호: 84, 서열번호: 86, 서열번호: 88, 서열번호: 90, 서열번호: 92, 서열번호: 94, 서열번호: 96, 서열번호: 98, 서열번호: 100, 서열번호: 102, 서열번호: 107, 서열번호: 109, 서열번호: 111, 서열번호: 113, 서열번호: 115, 또는 서열번호: 117을 포함하거나 상기 내에서 함유된 성숙한 VH 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH의 C-말단 단부에 융합된 인간 IgM 불변 영역 또는 이의 단편을 포함한다.
특정 구현예에서, 폴리펩타이드 아단위는 경쇄 불변 영역 그리고 다량체성 결합 분자의 항원-결합 도메인의 항체 VL 부문을 포함한다. 특정 구현예에서, 폴리펩타이드 아단위는 (a) LCDR들 중 하나 이상에서 1개 또는 2개 단일 아미노산 치환 이외에는 서열번호: 33, 서열번호: 38, 서열번호: 43, 서열번호: 45, 서열번호: 47, 서열번호: 49, 서열번호: 51, 서열번호: 53, 서열번호: 55, 서열번호: 57, 서열번호: 59, 서열번호: 61, 서열번호: 63, 서열번호: 65, 서열번호: 67, 서열번호: 69, 서열번호: 71, 서열번호: 73, 서열번호: 75, 서열번호: 77, 서열번호: 79, 서열번호: 81, 서열번호: 83, 서열번호: 85, 서열번호: 87, 서열번호: 89, 서열번호: 91, 서열번호: 93, 서열번호: 95, 서열번호: 97, 서열번호: 99, 서열번호: 101, 서열번호: 103, 서열번호: 108, 서열번호: 110, 서열번호: 112, 서열번호: 114, 서열번호: 116, 또는 서열번호: 118을 포함하거나 상기 내에서 함유된 VL 아미노산 서열에서 함유된 CDR; 또는 VL 아미노산 서열 서열번호: 33, 서열번호: 38, 서열번호: 43, 서열번호: 45, 서열번호: 47, 서열번호: 49, 서열번호: 51, 서열번호: 53, 서열번호: 55, 서열번호: 57, 서열번호: 59, 서열번호: 61, 서열번호: 63, 서열번호: 65, 서열번호: 67, 서열번호: 69, 서열번호: 71, 서열번호: 73, 서열번호: 75, 서열번호: 77, 서열번호: 79, 서열번호: 81, 서열번호: 83, 서열번호: 85, 서열번호: 87, 서열번호: 89, 서열번호: 91, 서열번호: 93, 서열번호: 95, 서열번호: 97, 서열번호: 99, 서열번호: 101, 서열번호: 103, 서열번호: 108, 서열번호: 110, 서열번호: 112, 서열번호: 114, 서열번호: 116, 또는 서열번호: 118에서 함유된 CDR을 포함하는 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 영역; 또는 (b) 서열번호: 33, 서열번호: 38, 서열번호: 43, 서열번호: 45, 서열번호: 47, 서열번호: 49, 서열번호: 51, 서열번호: 53, 서열번호: 55, 서열번호: 57, 서열번호: 59, 서열번호: 61, 서열번호: 63, 서열번호: 65, 서열번호: 67, 서열번호: 69, 서열번호: 71, 서열번호: 73, 서열번호: 75, 서열번호: 77, 서열번호: 79, 서열번호: 81, 서열번호: 83, 서열번호: 85, 서열번호: 87, 서열번호: 89, 서열번호: 91, 서열번호: 93, 서열번호: 95, 서열번호: 97, 서열번호: 99, 서열번호: 101, 서열번호: 103, 서열번호: 108, 서열번호: 110, 서열번호: 112, 서열번호: 114, 서열번호: 116, 또는 서열번호: 118을 포함하거나 상기 내에서 함유된 성숙한 VL 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL의 C-말단 단부에 융합된 인간 카파 또는 람다 경쇄 불변 영역 또는 이들의 단편을 포함한다.
특정 구현예에서, 폴리펩타이드 아단위는 변형된 J-쇄를 포함하고, 여기에서 변형된 J-쇄는 야생형 J-쇄 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 그리고 면역 이팩터 세포에 특이적으로 결합하는 J-쇄-연관된 항원-결합 도메인을 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 J-쇄는 서열번호: 12의 아미노산 20 내지 420, 서열번호: 15의 아미노산 20 내지 412, 또는 서열번호: 16의 아미노산 23 내지 415와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
본 개시내용은 상기 언급된 폴리뉴클레오타이드들 중 2개 이상을 포함하는 조성물을 추가로 제공한다. 폴리뉴클레오타이드는 2개 이상 별도 벡터에서, 또는 단일 벡터에서 있다 위치할 수 있다. 그러한 벡터 또는 벡터들은 또한 제공된다.
본 개시내용은 또한 하나 이상의 제공된 폴리뉴클레오타이드(들) 또는 제공된 벡터 또는 벡터들을 포함하는 숙주 세포를 제공하고, 여기에서 숙주 세포는 제공된 결합 분자 또는 이의 아단위를 발현시킬 수 있다. 본 개시내용은 제공된 결합 분자의 생산 방법을 추가로 제공하고, 여기에서 방법은 숙주 세포를 배양시키는 단계 그리고 그 다음 결합 분자를 회수하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 암 또는 기타 악성종양의 치료 방법을 또한 제공하고, 여기에서 방법은 제공된 결합 분자의 유효량을 암 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 결합 분자는 암 세포의 면역 이팩터 세포-매개된 사멸을 유도할 수 있다. 특정 구현예에서 암 또는 악성종양은 혈액학적 암 또는 악성종양, 예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 골수성 백혈병 (CML), B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-세포 ALL), 고전적 호지킨 림프종, 모양 세포 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 전신 비만세포증, 또는 형질세포양 수지상 세포 백혈병이다. 특정 구현예에서, J-쇄-연관된 항원-결합 도메인은 CD3ε에 결합하고, 결합 분자는 악성 세포의 T-세포 매개된 사멸을 유도한다. 특정 구현예에서 치료는 상응하는 IgG-기반된 항-CD123 항-CD3 이중특이적 항체에 비해 감소된 사이토카인 방출을 초래한다. 특정 구현예에서, 치료되어야 하는 대상체는 인간 대상체이다.
도면/도의 간단한 설명
도 1a-1d는 항-CD123xCD3 IgM #1 (중쇄: 서열번호: 35의 아미노산 20 내지 592, 경쇄: 서열번호: 36의 아미노산 21 내지 240, 변형된 J-쇄, 서열번호: 12의 아미노산 20 내지 420) 및 항-CD123xCD3 IgM #2 (중쇄: 서열번호: 40의 아미노산 20 내지 589, 경쇄 서열번호: 41의 아미노산 21 내지 234, 변형된 J-쇄, 서열번호: 12의 아미노산 20 내지 420)의 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)에 의한 발현, 적절한 조립, 및 정제를 도시한다. 도 1a: 비 환원된 젤; 도 1b: 환원된 젤; 도 1c: 항-CD123xCD3 IgM #1의 정제를 보여주기 위한 크기 배제 크로마토그래프 흔적; 도 1d: 항-CD123xCD3 IgM #2의 정제를 보여주기 위한 크기 배제 크로마토그래프 흔적.
도 2a-2b는 항-CD123xCD3 IgG #1 (제1 중쇄: 서열번호: 104, 경쇄 서열번호: 105, 제2 중쇄: 서열번호: 6)의 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)에 의한 발현, 적절한 조립, 및 정제를 도시한다.
도 3은 항-CD123xCD3 IgM #1 (삼각형) 및 항-CD123xCD3 IgM #2 (역삼각형)가 ELISA 검정에서 CD123에 결합한다는 것을 도시한다. 단일-특이적 IgG 버젼 항-CD123 IgG #1 (별표, 중쇄: 서열번호: 34의 아미노산 20 내지 469, 경쇄, 서열번호: 36의 아미노산 21 내지 240), 및 항-CD123 IgG #2 (별, 중쇄: 서열번호: 39의 아미노산 20 내지 464, 경쇄, 서열번호: 41의 아미노산 21 내지 234)의 CD123 결합이 또한 도시된다.
도 4a는 항-CD123xCD3 IgM #1 (삼각형) 및 항-CD123xCD3 IgM #2 (역삼각형)가 ELISA 검정에서 CD3ε에 결합하는 것, 그러나 단일-특이적 IgG 항-CD123 작제물이 하지 않는 것을 도시한다. 도 4b는 ELISA 검정에서 CD3ε에 대한 항-CD123xCD3 IgM #1 (삼각형) 및 항 CD123xCD3 IgG #1 (열린 원형)의 결합을 비교한다.
도 5a-5d는 ELISA에 의해 측정된 상이한 단백질 농도에서 CD123에 대한 IgM 및 IgG 이중특이적 항체의 결합을 도시한다. 도 5a: 3 μg/ml CD123, 도 5b: 1 μg/ml CD123; 도 5c: 0.33 μg/ml CD123; 및 도 5d: 0.11 μg/ml CD123.
도 6은 다양한 AML 세포주의 표면에서 발현된 CD123의 정량화를 도시한다.
도 7은 유세포 분석을 통해 3개 상이한 AML 세포주, Kg-1a, MOLM-13, 및 MV4-11, 그리고 버킷 림프종 세포주 Namalwa (CD123 음성)에 대한 항-CD123xCD3 IgM #1의 결합을 도시한다. 상부 열: 대조군 항-CD123 항체 7G3; 하부 열: 항-CD123xCD3 IgM #1, 항-CD123xCD3 IgM #3 및 항-CD123xCD3 IgM #4.
도 8a-8c는 항-CD123xCD3 IgM#1의 존재 하에서 CD123-발현 AML 세포주 THP-1 (도 8a) 및 MV4-11 (도 8b)의 T 세포 의존적 사멸을 도시하고, 여기에서 CD123을 발현시키지 않는 Namalwa 세포는 사멸되지 않았다 (도 8c).
도 9는 항-CD123xCD3 IgM #1이 MV4-11 세포 상의 TDCC 검정에서 CD4+ T 세포가 아닌 CD8+ T 세포 상의 CD25 활성화 마커를 향상시킨다는 것을 도시한다.
도 10a 및 10b는 96 시간 후 MV4-11 세포 (패널 A) 및 THP-1 세포 (패널 B) 상의 범-TDCC 검정에서 항-CD123xCD3 IgM #1 (삼각형) 및 항-CD123xCD3 IgG #1 (열린 원형)을 비교한다. 열린 원형: 항-CD123xCD3 IgG #1, 닫힌 삼각형: 항-CD123xCD3 IgM #1.
도 11a-11d는 MV4-11 세포 상의 TDCC 검정에서 항-CD123xCD3 IgG #1과 항-CD123xCD3 IgM #1 사이 사이토카인 방출의 비교를 도시한다. 도 a: 인터페론 감마 (IFNγ) 방출; 도 b: 인터류킨-6 (IL-6) 방출; 도 c: TNFα 방출; 도 d: 인터류킨-10 (IL10) 방출.
도 12a-12d는 THP-1 세포 상의 TDCC 검정에서 항-CD123xCD3 IgG #1과 항-CD123xCD3 IgM #1 사이 사이토카인 방출의 비교를 도시한다. 도 a: 인터페론 감마 (IFNγ) 방출; 도 b: 인터류킨-6 (IL-6) 방출; 도 c: TNFα 방출; 도 d: 인터류킨-10 (IL10) 방출.
도 13은 ELISA에 의해 측정된 상이한 단백질 농도에서 CD123에 대한 IgM 이중특이적 항체의 결합을 도시한다.
도 14는 CD123을 발현시키는 MV4-11 세포에 대한 IgM 이중특이적 항체의 결합을 도시한다.
도 15a-15b는 다양한 CD123 결합 도메인을 가진 항-CD123xCD3 IgM 항체의 존재 하에서 CD123-발현 AML 세포주 THP-1 (도 15a) 및 PL21 (도 15b)의 T 세포 의존적 사멸을 도시한다.
도 16a-16b는 다양한 CD3 결합 도메인을 가진 항-CD123xCD3 IgM 항체의 존재 하에서 CD123-발현 AML 세포주 THP-1 (도 16a) 및 PL21 (도 16b)의 T 세포 의존적 사멸을 도시한다.
도 17은 다양한 CD3 결합 도메인 및 J 쇄를 가진 항-CD123xCD3 IgM 항체의 존재 하에서 CD123-발현 AML 세포주 MV4-11의 T 세포 의존적 사멸을 도시한다.
도 18a-18f는 T 세포가 CD8+ T 세포 (도 18a- 18c) 또는 CD4+ T 세포 (도 18d-18f)인 경우 항-CD123 x CD3 IgM 또는 IgG 항체로 치료된 세포에 대하여 생성된 종양 생존력 (도 18a, 18d), T 세포 증식 (도 18b, 18e), 및 T 세포 활성화 (도 18c, 18f)를 도시한다.
도 19a-19e는 사이토카인 인터페론 감마 (IFNγ) (도 19a); 종양 괴사 인자 알파 (TNFα) (도 19b); 인터류킨-6 (IL-6) (도 19c); 인터류킨-10 (IL-10) (도 19d); 인터류킨-2 (IL-2) (도 19e)에 대하여 TDCC 검정에서 항-CD123xCD3 IgG와 항-CD123xCD3 IgM 항체 사이 사이토카인 방출의 비교를 도시한다.
도 1a-1d는 항-CD123xCD3 IgM #1 (중쇄: 서열번호: 35의 아미노산 20 내지 592, 경쇄: 서열번호: 36의 아미노산 21 내지 240, 변형된 J-쇄, 서열번호: 12의 아미노산 20 내지 420) 및 항-CD123xCD3 IgM #2 (중쇄: 서열번호: 40의 아미노산 20 내지 589, 경쇄 서열번호: 41의 아미노산 21 내지 234, 변형된 J-쇄, 서열번호: 12의 아미노산 20 내지 420)의 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)에 의한 발현, 적절한 조립, 및 정제를 도시한다. 도 1a: 비 환원된 젤; 도 1b: 환원된 젤; 도 1c: 항-CD123xCD3 IgM #1의 정제를 보여주기 위한 크기 배제 크로마토그래프 흔적; 도 1d: 항-CD123xCD3 IgM #2의 정제를 보여주기 위한 크기 배제 크로마토그래프 흔적.
도 2a-2b는 항-CD123xCD3 IgG #1 (제1 중쇄: 서열번호: 104, 경쇄 서열번호: 105, 제2 중쇄: 서열번호: 6)의 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)에 의한 발현, 적절한 조립, 및 정제를 도시한다.
도 3은 항-CD123xCD3 IgM #1 (삼각형) 및 항-CD123xCD3 IgM #2 (역삼각형)가 ELISA 검정에서 CD123에 결합한다는 것을 도시한다. 단일-특이적 IgG 버젼 항-CD123 IgG #1 (별표, 중쇄: 서열번호: 34의 아미노산 20 내지 469, 경쇄, 서열번호: 36의 아미노산 21 내지 240), 및 항-CD123 IgG #2 (별, 중쇄: 서열번호: 39의 아미노산 20 내지 464, 경쇄, 서열번호: 41의 아미노산 21 내지 234)의 CD123 결합이 또한 도시된다.
도 4a는 항-CD123xCD3 IgM #1 (삼각형) 및 항-CD123xCD3 IgM #2 (역삼각형)가 ELISA 검정에서 CD3ε에 결합하는 것, 그러나 단일-특이적 IgG 항-CD123 작제물이 하지 않는 것을 도시한다. 도 4b는 ELISA 검정에서 CD3ε에 대한 항-CD123xCD3 IgM #1 (삼각형) 및 항 CD123xCD3 IgG #1 (열린 원형)의 결합을 비교한다.
도 5a-5d는 ELISA에 의해 측정된 상이한 단백질 농도에서 CD123에 대한 IgM 및 IgG 이중특이적 항체의 결합을 도시한다. 도 5a: 3 μg/ml CD123, 도 5b: 1 μg/ml CD123; 도 5c: 0.33 μg/ml CD123; 및 도 5d: 0.11 μg/ml CD123.
도 6은 다양한 AML 세포주의 표면에서 발현된 CD123의 정량화를 도시한다.
도 7은 유세포 분석을 통해 3개 상이한 AML 세포주, Kg-1a, MOLM-13, 및 MV4-11, 그리고 버킷 림프종 세포주 Namalwa (CD123 음성)에 대한 항-CD123xCD3 IgM #1의 결합을 도시한다. 상부 열: 대조군 항-CD123 항체 7G3; 하부 열: 항-CD123xCD3 IgM #1, 항-CD123xCD3 IgM #3 및 항-CD123xCD3 IgM #4.
도 8a-8c는 항-CD123xCD3 IgM#1의 존재 하에서 CD123-발현 AML 세포주 THP-1 (도 8a) 및 MV4-11 (도 8b)의 T 세포 의존적 사멸을 도시하고, 여기에서 CD123을 발현시키지 않는 Namalwa 세포는 사멸되지 않았다 (도 8c).
도 9는 항-CD123xCD3 IgM #1이 MV4-11 세포 상의 TDCC 검정에서 CD4+ T 세포가 아닌 CD8+ T 세포 상의 CD25 활성화 마커를 향상시킨다는 것을 도시한다.
도 10a 및 10b는 96 시간 후 MV4-11 세포 (패널 A) 및 THP-1 세포 (패널 B) 상의 범-TDCC 검정에서 항-CD123xCD3 IgM #1 (삼각형) 및 항-CD123xCD3 IgG #1 (열린 원형)을 비교한다. 열린 원형: 항-CD123xCD3 IgG #1, 닫힌 삼각형: 항-CD123xCD3 IgM #1.
도 11a-11d는 MV4-11 세포 상의 TDCC 검정에서 항-CD123xCD3 IgG #1과 항-CD123xCD3 IgM #1 사이 사이토카인 방출의 비교를 도시한다. 도 a: 인터페론 감마 (IFNγ) 방출; 도 b: 인터류킨-6 (IL-6) 방출; 도 c: TNFα 방출; 도 d: 인터류킨-10 (IL10) 방출.
도 12a-12d는 THP-1 세포 상의 TDCC 검정에서 항-CD123xCD3 IgG #1과 항-CD123xCD3 IgM #1 사이 사이토카인 방출의 비교를 도시한다. 도 a: 인터페론 감마 (IFNγ) 방출; 도 b: 인터류킨-6 (IL-6) 방출; 도 c: TNFα 방출; 도 d: 인터류킨-10 (IL10) 방출.
도 13은 ELISA에 의해 측정된 상이한 단백질 농도에서 CD123에 대한 IgM 이중특이적 항체의 결합을 도시한다.
도 14는 CD123을 발현시키는 MV4-11 세포에 대한 IgM 이중특이적 항체의 결합을 도시한다.
도 15a-15b는 다양한 CD123 결합 도메인을 가진 항-CD123xCD3 IgM 항체의 존재 하에서 CD123-발현 AML 세포주 THP-1 (도 15a) 및 PL21 (도 15b)의 T 세포 의존적 사멸을 도시한다.
도 16a-16b는 다양한 CD3 결합 도메인을 가진 항-CD123xCD3 IgM 항체의 존재 하에서 CD123-발현 AML 세포주 THP-1 (도 16a) 및 PL21 (도 16b)의 T 세포 의존적 사멸을 도시한다.
도 17은 다양한 CD3 결합 도메인 및 J 쇄를 가진 항-CD123xCD3 IgM 항체의 존재 하에서 CD123-발현 AML 세포주 MV4-11의 T 세포 의존적 사멸을 도시한다.
도 18a-18f는 T 세포가 CD8+ T 세포 (도 18a- 18c) 또는 CD4+ T 세포 (도 18d-18f)인 경우 항-CD123 x CD3 IgM 또는 IgG 항체로 치료된 세포에 대하여 생성된 종양 생존력 (도 18a, 18d), T 세포 증식 (도 18b, 18e), 및 T 세포 활성화 (도 18c, 18f)를 도시한다.
도 19a-19e는 사이토카인 인터페론 감마 (IFNγ) (도 19a); 종양 괴사 인자 알파 (TNFα) (도 19b); 인터류킨-6 (IL-6) (도 19c); 인터류킨-10 (IL-10) (도 19d); 인터류킨-2 (IL-2) (도 19e)에 대하여 TDCC 검정에서 항-CD123xCD3 IgG와 항-CD123xCD3 IgM 항체 사이 사이토카인 방출의 비교를 도시한다.
상세한 설명
정의
용어 "한" 또는 "하나" 실체가 그 실체의 하나 이상을 지칭한다는 것이 유의되어야 하고; 예를 들어, "한 결합 분자"는 하나 이상의 결합 분자를 나타내도록 이해된다. 이와 같이, 용어들 "한" (또는 "하나"), "하나 이상", 및 "적어도 하나"는 본원에 교환가능하게 사용될 수 있다.
게다가, 본원에 사용된 경우에 "및/또는"은 다른 것과 함께 또는 다른 것 없이 2개의 특정된 속성 또는 구성요소의 각각의 특정 개시로 간주되어야 한다. 그래서, 본원에 문구 예컨대 "A 및/또는 B"에서 사용된 경우에 용어 및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A" (단독), 및 "B" (단독)을 포함하는 의미이다. 마찬가지로, 문구 예컨대 "A, B, 및/또는 C"에서 사용된 경우에 용어 "및/또는"은 하기 구현예: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독)의 각각을 포괄하는 의미이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술 및 과학 용어들은 본 개시내용이 관련되는 당업자에 의해 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; 및 Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press는 본 개시내용에서 사용된 다수의 용어들의 일반 사전을 숙련가에 제공한다.
단위, 접두사, 및 기호는 그들의 Systeme International de Unites (SI) 허용된 형태로 표시된다. 숫자적 범위는 그 범위를 정의하는 숫자를 포함한다. 달리 지시되지 않는 한, 아미노산 서열은 아미노에서 카복시 배향으로 왼쪽에서 오른쪽으로 작성된다. 본원에 제공된 표제는, 전체로서 명세서에 참고로 갖게 될 수 있는, 본 개시내용의 구현예들 또는 다양한 구현예들의 제한이 아니다. 따라서, 바로 아래에서 정의된 용어들은 그 전체가 명세서에 참고로 더욱 완전히 정의된다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "폴리펩타이드"는 단수형 "폴리펩타이드" 뿐만 아니라 복수형 "폴리펩타이드"를 포괄하는 의미이고, (펩타이드 결합으로서 또한 알려진) 아미드 결합에 의해 선형으로 링크된 단량체 (아미노산)으로 구성된 분자를 지칭한다. 용어 "폴리펩타이드"는 2개 이상 아미노산의 임의의 쇄 또는 쇄들을 지칭하고 생성물의 특별한 길이를 지칭하지 않는다. 그래서, 펩타이드, 디펩타이드, 트리펩타이드, 올리고펩타이드, "단백질", "아미노산 쇄", 또는 사용된 임의의 다른 용어는 "폴리펩타이드"의 정의 내에서 포함되는 2개 이상 아미노산의 쇄 또는 쇄들을 지칭하고, 용어 "폴리펩타이드"는 이들 용어들의 임의의 것 대신, 또는 이와 교환가능하게 사용될 수 있다. 용어 "폴리펩타이드"는 또한, 제한 없이 글리코실화, 아세틸화, 포스포릴화, 아미드화, 및 알려진 보호/차단 기에 의한 유도체화, 단백질분해적 절단, 또는 비-자연 발생 아미노산에 의한 변형을 포함하는, 폴리펩타이드의 발현후 변형의 산물을 지칭하는 의미이다. 폴리펩타이드는 생물학적 공급원에서 유래될 수 있거나 재조합 기술에 의해 생산될 수 있지만 지정된 핵산 서열에서 반드시 번역되지 않는다. 화학적 합성을 포함하는, 임의의 방식으로 생성될 수 있다.
본원에 개시된 경우에 폴리펩타이드는 약 3 이상, 5 이상, 10 이상, 20 이상, 25 이상, 50 이상, 75 이상, 100 이상, 200 이상, 500 이상, 1,000 이상, 또는 2,000 이상 아미노산의 크기일 수 있다. 폴리펩타이드는, 이들이 그러한 구조를 반드시 갖지 않아도, 정의된 3-차원 구조를 가질 수 있다. 정의된 3-차원 구조를 가진 폴리펩타이드는 폴딩된 것으로서 지칭되고, 정의된 3-차원 구조를 소유하지 않는 폴리펩타이드는, 그러나 오히려 상당 수의 상이한 형태를 채택할 수 있고 언폴딩으로서 지칭된다. 본원에 사용된 경우에, 용어 당단백질은 아미노산, 예를 들면, 세린 또는 아스파라긴의 산소-함유 또는 질소-함유 측쇄를 통해 단백질에 부착되는 적어도 하나의 탄수화물 모이어티에 커플링된 단백질을 지칭한다.
"단리된" 폴리펩타이드 또는 이의 단편, 변이체, 또는 유도체는 그 자연 환경에서 없는 폴리펩타이드를 의미한다. 정제의 특정한 수준은 요구되지 않는다. 예를 들어, 단리된 폴리펩타이드는 그 천연 또는 자연 환경에서 제거될 수 있다. 재조합으로 생산된 폴리펩타이드 그리고 숙주 세포에서 발현된 단백질은, 임의의 적당한 기법에 의해 분리된, 분획화된, 또는 부분적으로 또는 실질적으로 정제된 천연 또는 재조합 폴리펩타이드가 그렇듯이, 본원에 개시된 경우에 단리된 것으로 간주된다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "비-자연 발생 폴리펩타이드" 또는 이의 임의의 문법적 변형은, "자연-발생"되도록, 심판 또는 행정 또는 사법 기관에 의해 결정 또는 해석되거나, 결정 또는 해석될 폴리펩타이드의 그들 형태를 명백하게 배제하지만, 단지 배제하는 조건부 정의이다.
본원에 개시된 다른 폴리펩타이드는 전술하는 폴리펩타이드의 단편, 유도체, 유사체, 또는 변이체, 및 이들의 임의의 조합이다. 용어들 "단편", "변이체", "유도체" 및 "유사체"는 본원에 개시된 경우에, 예를 들어, 항원에 특이적으로 결합하는, 상응하는 천연 항체 또는 폴리펩타이드의 특성들의 적어도 일부를 보유하는 임의의 폴리펩타이드를 포함한다. 폴리펩타이드의 단편은, 본원에 다른 곳에 논의된 특이적 항체 단편 이외에, 예를 들어, 단백질분해적 단편, 뿐만 아니라 결실 단편을 포함한다. 예를 들면, 폴리펩타이드의 변이체는 상기 기재된 경우에 단편, 그리고 아미노산 치환, 결실, 또는 삽입으로 인한 변경된 아미노산 서열을 가진 폴리펩타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변이체는 비-자연 발생될 수 있다. 비-자연 발생 변이체는 업계-알려진 돌연변이유발 기법을 사용하여 생산될 수 있다. 변이체 폴리펩타이드는 보존적 또는 비-보존적 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 포함할 수 있다. 유도체는 본래 폴리펩타이드에서 발견되지 않은 추가의 속성을 나타내도록 변경된 폴리펩타이드이다. 그 예는 융합 단백질을 포함한다. 변이체 폴리펩타이드는 본원에 "폴리펩타이드 유사체"로서 또한 지칭될 수 있다. 본원에 사용된 경우에 폴리펩타이드의 "유도체"는 기능적 측기의 반응에 의해 화학적으로 유도체화된 하나 이상의 아미노산을 갖는 대상 폴리펩타이드를 또한 지칭할 수 있다. "유도체"로서 또한 포함된 것은 20개 표준 아미노산의 하나 이상의 유도체를 함유하는 그들 펩타이드이다. 예를 들어, 4-하이드록시프롤린은 프롤린에 대하여 치환될 수 있고; 5-하이드록시리신은 리신에 대하여 치환될 수 있고; 3-메틸히스티딘은 히스티딘에 대하여 치환될 수 있고; 호모세린은 세린에 대하여 치환될 수 있고; 오르니틴은 리신에 대하여 치환될 수 있다.
"보존적 아미노산 치환"은 1개 아미노산이 유사한 측쇄를 갖는 또 다른 아미노산으로 대체되는 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산의 패밀리는, 염기성 측쇄 (예를 들면, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄 (예를 들면, 아스파르트산, 글루탐산), 미하전된 극성 측쇄 (예를 들면, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신,시스테인), 비극성 측쇄 (예를 들면, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄 (예를 들면, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄 (예를 들면, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 포함하여, 당업계에서 정의되었다. 예를 들어, 티로신에 대한 페닐알라닌의 치환은 보존적 치환이다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 항체 및 폴리펩타이드의 서열에서 보존적 치환은, 항체가 결합하는 항원에, 아미노산 서열을 함유하는 항체 또는 폴리펩타이드의 결합을 폐기하지 않는다. 항원-결합을 제거하지 않는 아미노산 보존적 치환 및 뉴클레오타이드의 식별 방법은 당업계에 잘-알려진다 (예를 들면, Brummell 등, Biochem. 32: 1180-1 187 (1993); Kobayashi 등, Protein Eng. 12(10):879-884 (1999); 및 Burks 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:.412-417 (1997), 참고).
용어 "폴리뉴클레오타이드"는 단수형 핵산 뿐만 아니라 복수형 핵산을 포괄하는 의미이고 단리된 핵산 분자 또는 작제물, 예를 들면, 메신저 RNA (mRNA), cDNA, 또는 플라스미드 DNA (pDNA)를 지칭한다. 폴리뉴클레오타이드는 종래 포스포디에스테르 결합 또는 비-종래 결합 (예를 들면, 아미드 결합, 예컨대 펩타이드 핵산 (PNA)에서 발견된 것)을 포함할 수 있다. 용어들 "핵산" 또는 "핵산 서열"은 폴리뉴클레오타이드에서 존재하는 임의의 하나 이상의 핵산 세그먼트, 예를 들면, DNA 또는 RNA 단편을 지칭한다.
"단리된" 핵산 또는 폴리뉴클레오타이드는 그 천연 환경에서 분리되는 핵산 또는 폴리뉴클레오타이드의 임의의 형태를 의미한다. 예를 들어, 젤-정제된 폴리뉴클레오타이드, 또는 벡터에서 함유된 폴리펩타이드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오타이드는 "단리된" 것으로 간주될 것이다. 또한, 클로닝을 위하여 제한 부위를 갖도록 조작된 폴리뉴클레오타이드 세그먼트, 예를 들면, PCR 산물은 "단리된" 것으로 간주된다. 단리된 폴리뉴클레오타이드의 추가 예는 비-천연 용액 예컨대 완충액 또는 식염수에서 정제된 (부분적으로 또는 실질적으로) 폴리뉴클레오타이드 또는 이종 숙주 세포에서 유지된 재조합 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 단리된 RNA 분자는 폴리뉴클레오타이드의 생체내 또는 시험관내 RNA 전사물을 포함하고, 여기에서 전사물은 자연에서 발견될 것이 아니다. 단리된 폴리뉴클레오타이드 또는 핵산은 추가로 합성으로 생산된 그러한 분자들을 포함한다. 이밖에도, 폴리뉴클레오타이드 또는 핵산은 조절성 요소 예컨대 프로모터, 리보솜 결합 부위, 또는 전사 종결인자일 수 있거나 이를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "비-자연 발생 폴리뉴클레오타이드" 또는 이의 임의의 문법적 변형은 "자연-발생"되도록, 심판, 또는 행정 또는 사법 기관에 의해 결정 또는 해석되거나, 결정 또는 해석될 핵산 또는 폴리뉴클레오타이드의 그들 형태를 명백하게 배제하지만, 단지 배제하는 조건부 정의이다.
본원에 사용된 경우에, "코딩 영역"은 아미노산으로 번역된 코돈으로 이루어지는 핵산의 한 부문이다. "정지 코돈" (TAG, TGA, 또는 TAA)이 아미노산으로 번역되지 않아도, 코딩 영역의 부분으로 간주될 수 있지만, 임의의 측접 서열, 예를 들어 프로모터, 리보솜 결합 부위, 전사적 종결인자, 인트론, 및 기타 등등은 코딩 영역의 부분이 아니다. 2개 이상 코딩 영역은, 예를 들면, 단일 벡터 상의 단일 폴리뉴클레오타이드 작제물에서, 또는, 예를 들면, 별도 (상이한) 벡터 상의 별도 폴리뉴클레오타이드 작제물에서 존재할 수 있다. 게다가, 임의의 벡터는 단일 코딩 영역을 함유할 수 있거나, 2개 이상 코딩 영역을 포함할 수 있고, 예를 들면, 단일 벡터는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 별도로 인코딩할 수 있다. 이밖에도, 벡터, 폴리뉴클레오타이드, 또는 핵산은 또 다른 코딩 영역에 어느 한쪽 융합된 또는 미융합된 이종 코딩 영역을 포함할 수 있다. 이종 코딩 영역은 제한 없이 특수화된 요소 또는 모티프, 예컨대 분비성 신호 펩타이드 또는 이종 기능적 도메인을 인코딩하는 것들을 포함한다.
특정 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드 또는 핵산은 DNA이다. DNA의 경우에, 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산을 포함하는 폴리뉴클레오타이드는 정상적으로 하나 이상의 코딩 영역과 작동가능하게 연관된 프로모터 및/또는 다른 전사 또는 번역 제어 요소를 포함할 수 있다. 작동가능한 연관은 유전자 산물, 예를 들면, 폴리펩타이드를 위한 코딩 영역이 조절성 서열(들)의 영향 또는 제어 하에서 유전자 산물의 발현을 두는 그와 같은 방식으로 하나 이상의 조절성 서열과 연관되는 경우이다. 2개 DNA 단편 (예컨대 폴리펩타이드 코딩 영역 및 이와 연관된 프로모터)은 프로모터 기능의 유도가 원하는 유전자 산물을 인코딩하는 mRNA의 전사를 초래하면 그리고 2개 DNA 단편들 사이 연결의 성질이 유전자 산물의 발현을 지시하는 발현 조절성 서열의 능력을 방해하지 않거나 전사되는 DNA 템플레이트의 능력을 방해하지 않으면 "작동가능하게 연관된"다. 그래서, 프로모터 영역은 프로모터가 그 핵산의 전사를 유효화시킬 수 있다면 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산과 작동가능하게 연관될 것이다. 프로모터는 예정된 세포에서 DNA의 실질적 전사를 지시하는 세포-특이적 프로모터일 수 있다. 프로모터 외에, 다른 전사 제어 요소, 예를 들어 인핸서, 오퍼레이터, 리프레서, 및 전사 종결 신호는 세포-특이적 전사를 지시하기 위해 폴리뉴클레오타이드와 작동가능하게 연관될 수 있다.
다양한 전사 제어 영역은 당업자에 알려진다. 이들은, 제한 없이, 척추동물 세포에서 기능하는 전사 제어 영역, 예컨대, 비제한적으로, 거대세포바이러스 (인트론-A와 공동으로, 최초기 프로모터), 유인원 바이러스 40 (초기 프로모터), 및 레트로바이러스 (예컨대 라우스 육종 바이러스)로부터 프로모터 및 인핸서 세그먼트를 포함한다. 다른 전사 제어 영역은 척추동물 유전자 예컨대 액틴, 열 충격 단백질, 소 성장 호르몬 및 토끼 β-글로빈, 뿐만 아니라 진핵 세포에서 유전자 발현을 제어할 수 있는 다른 서열에서 유래된 것들을 포함한다. 추가의 적당한 전사 제어 영역은 조직-특이적 프로모터 및 인핸서 뿐만 아니라 림포카인-유도성 프로모터 (예를 들면, 인터페론 또는 인터류킨에 의해 유도성인 프로모터)를 포함한다.
유사하게, 다양한 번역 제어 요소는 당업자에 알려진다. 이들은, 비제한적으로 리보솜 결합 부위, 번역 개시 및 종결 코돈, 그리고 피코르나바이러스에서 유래된 요소 (특히 내부 리보솜 진입 부위, 또는 IRES, 또한 CITE 서열로서 지칭됨)를 포함한다.
다른 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드는, 예를 들어, 메신저 RNA (mRNA), 운반 RNA, 또는 리보솜성 RNA의 형태로 RNA일 수 있다.
폴리뉴클레오타이드 및 핵산 코딩 영역은 분비성 또는 신호 펩타이드를 인코딩하는 추가의 코딩 영역과 연관될 수 있고, 이는 본원에 개시된 경우에 폴리뉴클레오타이드에 의해 인코딩된 폴리펩타이드의 분비를 지시한다. 신호 가설에 따르면, 포유동물 세포에 의해 분비된 단백질은 일단 거친 소포체를 가로질러 성장하는 단백질 쇄의 유출이 개시되면 성숙한 단백질로부터 절단되는 신호 펩타이드 또는 분비성 리더 서열을 갖는다. 당업자는 척추동물 세포에 의해 분비된 폴리펩타이드가 폴리펩타이드의 N-말단에 융합된 신호 펩타이드를 가질 수 있고, 이는 완전한 또는 "전장" 폴리펩타이드로부터 절단되어 폴리펩타이드의 분비된 또는 "성숙한" 형태를 생산한다는 것을 안다. 특정 구현예에서, 천연 신호 펩타이드, 예를 들면, 면역글로불린 중쇄 또는 경쇄 신호 펩타이드, 또는 그와 작동가능하게 연관되는 폴리펩타이드의 분비를 지시하는 능력을 보유하는 그 서열의 기능적 유도체는 사용된다. 대안적으로, 이종 포유동물 신호 펩타이드, 또는 이의 기능적 유도체는 사용될 수 있다. 예를 들어, 야생형 리더 서열은 인간 조직 플라스미노겐 활성제 (TPA) 또는 마우스 β-글루쿠로니다제의 리더 서열로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "결합 분자"는 결합 표적, 예를 들면, 에피토프 또는 항원성 결정인자에 특이적으로 결합하는 분자를 그 가장 넓은 의미에서 지칭한다. 본원에 추가로 기재된 경우에, 결합 분자는 본원에 기재된 더 많은 "항원-결합 도메인들" 중 하나를 포함할 수 있다. 결합 분자의 비-제한 예는 항원-특이적 결합을 보유하는 본원에 상세히 기재된 경우에 항체 또는 항체-유사 분자이다. 특정 구현예에서 "결합 분자"는 본원에 상세히 기재된 경우에 항체 또는 항체-유사 분자를 포함한다.
본원에 사용된 경우에, (교환가능하게 사용될 수 있는) 용어들 "결합 도메인" 또는 "항원-결합 도메인"은 결합 표적, 예를 들면, 에피토프에 특이적으로 결합하는데 필요하고 충분한 결합 분자, 예를 들면, 항체 또는 항체-유사 분자의 영역을 지칭한다. 예를 들어, 항체의 "Fv", 예를 들면, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은, 어느 한쪽 2개 별도 폴리펩타이드 아단위로서 또는 단일 쇄로서, "결합 도메인"인 것으로 간주된다. 다른 항원-결합 도메인은, 제한 없이, 낙타과 종에서 유래된 항체의 중쇄 가변 영역 (VHH), 또는 스캐폴드, 예를 들면, 피브로넥틴 스캐폴드에서 발현된 6개 면역글로불린 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 본원에 기재된 경우에 "결합 분자", 또는 "항체"는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 또는 심지어 더 많은 "항원-결합 도메인"을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 경우에, "결합 단위-연관된 항원-결합 도메인"은 항체 중쇄 및/또는 항체 경쇄의 부분인 항원 결합 도메인을 지칭한다. 용어 "J-쇄-연관된 항원-결합 도메인"은 본원에 기재된 경우에 변형된 J-쇄와 연관되는 항원 결합 도메인, 예를 들어, 야생형 인간 J-쇄, 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체에 융합된 scFv를 지칭한다.
용어들 "항체" 및 "면역글로불린"은 본원에 교환가능하게 사용될 수 있다. 항체 (또는 본원에 개시된 경우에 이의 단편, 변이체, 또는 유도체)는 (낙타과 종 경우) 적어도 중쇄의 가변 도메인 또는 적어도 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인을 포함한다. 척추동물 계에서 염기성 면역글로불린 구조는 상대적으로 절 이해된다. 예를 들면, Harlow 등, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988), 참고. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "항체"는 항체의 작은 항원-결합 단편부터 완전한 크기의 항체, 예를 들면, 2개 완전한 중쇄 및 2개 완전한 경쇄를 포함하는 IgG 항체, 4개 완전한 중쇄 및 4개 완전한 경쇄를 포함하고 J-쇄 및/또는 분비성 구성요소를 임의로 포함하는 IgA 항체, 또는 10개 또는 12개 완전한 중쇄 및 10개 또는 12개 완전한 경쇄를 포함하고 J-쇄 또는 이의 기능적 단편을 임의로 포함하는 IgM 항체 범위의 모든 것을 포괄한다.
용어 "면역글로불린"은 생화학적으로 구별될 수 있는 폴리펩타이드의 다양한 넓은 부류를 포함한다. 당업자는 중쇄가 그들 중에서 일부 하위부류 (예를 들면, γ1-γ4 또는 α1-α2)가 있는 감마, 뮤, 알파, 델타, 또는 엡실론, (γ, μ, α, δ, ε)으로서 분류되는 것을 인식할 것이다. IgG, IgM, IgA, IgD, 또는 IgE, 각각으로서 항체의 "아이소타입"을 결정하는 것이 이러한 쇄의 성질이다. 면역글로불린 하위부류 (아형) 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, 등은 잘 특성규명되고 기능적 분화를 부여한다고 알려진다. 이들 면역글로불린의 각각의 변형된 버젼은 본 개시내용의 관점에서 숙련된 기술자에 용이하게 식별가능하고, 따라서, 본 개시내용의 범위 내이다.
경쇄는 어느 한쪽 카파 또는 람다 (κ, λ)로서 분류된다. 각 중쇄 부류는 어느 한쪽 카파 또는 람다 경쇄와 결합될 수 있다. 일반적으로, 경쇄 및 중쇄는 서로에 공유 결합되고, 2개 중쇄의 "꼬리" 부문은 면역글로불린이, 예를 들면, 하이브리도마, B 세포 또는 유전적으로 조작된 숙주 세포에 의해 발현되는 때 공유 디술피드 연결 또는 비-공유 연결에 의해 서로에 결합된다. 중쇄에서, 아미노산 서열은 Y 입체배치의 갈래된 단부에 N-말단부터 각 쇄의 하부에 C-말단까지 이어진다. 특정 항체, 예를 들면, IgG 항체의 염기성 구조는, 본원에 "H2L2" 구조, 또는 "결합 단위"로서 또한 지칭된, "Y" 구조를 형성하기 위해 디술피드 결합을 통해 공유 접속된 2개 중쇄 아단위 및 2개 경쇄 아단위를 포함한다.
용어 "결합 단위"는 표준 "H2L2" 면역글로불린 구조에 상응하는 결합 분자, 예를 들면, 항체, 항체-유사 분자, 이의 항원-결합 단편, 또는 이의 다량체화 단편의 부문, 예를 들면, 2개 중쇄 또는 이의 단편 및 2개 경쇄 또는 이의 단편을 지칭하기 위해 본원에 사용된다. 특정 구현예에서 결합 단위는, 예를 들면, 낙타과 항체에서 2개 중쇄에 상응할 수 있다. 특정 구현예에서, 예를 들면, 결합 분자가 2가 IgG 항체 또는 이의 항원-결합 단편인 경우, 용어들 "결합 분자" 및 "결합 단위"는 등가이다. 다른 구현예에서, 예를 들면, 결합 분자가 다량체성, 예를 들면, 이량체성 IgA 항체 또는 IgA-유사 항체, 오량체성 IgM 항체 또는 IgM-유사 항체, 또는 육량체성 IgM 항체 또는 IgM-유사 항체인 경우, 결합 분자는 2개 이상 "결합 단위"를 포함한다. IgA 이량체의 경우에 2개, 또는 IgM 오량체 또는 육량체, 각각의 경우에 5개 또는 6개. 결합 단위는 전장 항체 중쇄 및 경쇄를 포함할 필요는 없지만, 전형적으로 2가일 것이다, 즉, 상기 정의된 경우에, 2개 "항원-결합 도메인"을 포함할 것이다. 본원에 사용된 경우에, 본 개시내용에 제공된 특정 결합 분자는 "이량체성"이고, IgA 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편을 포함하는 2개 2가 결합 단위를 포함한다. 본 개시내용에 제공된 특정 결합 분자는 "오량체성" 또는 "육량체성"이고, IgM 불변 영역을 포함하는 5개 또는 6개 2가 결합 단위 또는 이의 다량체화 단편을 포함한다. 2개 이상, 예를 들면, 2개, 5개, 또는 6개 결합 단위를 포함하는 결합 분자, 예를 들면, 항체 또는 항체-유사 분자는 본원에 "다량체성"으로서 지칭된다.
본원에 사용된 경우에 용어 "J-쇄"는, 이의 아미노산 서열이 서열번호: 2로서 제시되는, 성숙한 인간 J-쇄를 포함하여, 임의의 동물 종의 천연 서열 IgM 또는 IgA 항체의 J-쇄, 이의 임의의 기능적 단편, 이의 유도체, 및/또는 이의 변이체를 지칭한다. 다양한 J-쇄 변이체 및 변형된 J-쇄 유도체는 본원에 개시된다. 당업자가 인식할 경우에, "기능적 단편" 또는 "기능적 변이체"는 오량체성 IgM 항체를 형성하기 위해 IgM 중쇄 불변 영역과 연관할 수 있는 (또는 대안적으로 이량체성 IgA 항체를 형성하기 위해 IgA 중쇄 불변 영역과 연관할 수 있는) 그들 단편 및 변이체를 포함한다.
용어 "변형된 J-쇄"는 이종 모이어티를 포함하는 천연 서열 J-쇄 폴리펩타이드, 예를 들면, 이종 폴리펩타이드, 예를 들면, 천연 서열에 도입된 외생 결합 도메인의 유도체를 지칭하기 위해 본원에 사용된다. 도입은 이종 폴리펩타이드 또는 다른 모이어티의 직접 또는 간접 융합을 포함하는 임의의 수단에 의해 또는 펩타이드 또는 화학적 링커를 통해서 부착에 의해 달성될 수 있다. 용어 "변형된 인간 J-쇄"는, 제한 없이, 이종 모이어티, 예를 들면, 이종 폴리펩타이드, 예를 들면, 외생 결합 도메인의 도입에 의해 변형된, 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 천연 서열 인간 J-쇄 또는 이의 기능적 단편, 또는 이의 기능적 변이체를 포괄한다. 특정 구현예에서 이종 모이어티는 IgM의 오량체로의 효율적 중합화 그리고 표적에 그러한 중합체의 결합을 방해하지 않는다. 예시적 변형된 J-쇄는, 예를 들면, 미국 특허 번호 9,951,134 및 10,618,978, 미국 특허 출원 공개 번호 US-2019-0185570에서 찾아질 수 있고, 이들 각각은 그 전체가 참고로 본원에 편입된다.
본원에 사용된 경우에, 용어들 "IgM-유래된 결합 분자", "IgM-유사 항체", "IgM-유사 결합 단위", 또는 "IgM-유사 중쇄 불변 영역"은 다량체, 즉, 육량체를 형성하는, 또는 J-쇄와 연합하여, 오량체를 형성하는 능력을 부여하는데 필요한 IgM 중쇄의 구조적 부문을 여전히 보유하는 변이체 항체-유래된 결합 분자, 항체, 결합 단위, 또는 중쇄 불변 영역을 지칭한다. IgM-유사 항체 또는 IgM-유래된 결합 분자는 전형적으로 IgM 불변 영역의 적어도 Cμ4 및 테일피스 (tp) 도메인을 포함하지만 다른 항체 아이소타입으로부터 중쇄 불변 영역 도메인, 예를 들면, 동일한 종으로부터 또는 상이한 종으로부터 IgG를 포함할 수 있다. IgM-유사 항체 또는 IgM-유래된 결합 분자는 마찬가지로, IgM-유사 항체가 육량체 및/또는 오량체를 형성할 수 있는 한, 하나 이상의 불변 영역이 결실되는 항체 단편일 수 있다. 그래서, IgM-유사 항체 또는 IgM-유래된 결합 분자는, 예를 들면, 하이브리드 IgM/IgG 항체일 수 있거나 IgM 항체의 "다량체화 단편"일 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어들 "IgA-유래된 결합 분자", "IgA-유사 항체", "IgA-유사 결합 단위", 또는 "IgA-유사 중쇄 불변 영역"은, J-쇄와 공동으로, 다량체, 즉, 이량체를 형성하는 능력을 부여하는데 필요한 IgA 중쇄의 구조적 부문을 여전히 보유하는 변이체 항체-유래된 결합 분자, 항체, 결합 단위, 또는 중쇄 불변 영역을 지칭한다. IgA-유사 항체 또는 IgA-유래된 결합 분자는 전형적으로 IgA 불변 영역의 적어도 Cα3 및 테일피스 (tp) 도메인을 포함하지만 다른 항체 아이소타입으로부터 중쇄 불변 영역 도메인, 예를 들면, 동일한 종으로부터 또는 상이한 종으로부터 IgG를 포함할 수 있다. IgA-유사 항체 또는 IgA-유래된 결합 분자는 마찬가지로, IgA-유사 항체가 J-쇄와 공동으로 이량체를 형성할 수 있는 한, 하나 이상의 불변 영역이 결실되는 항체 단편일 수 있다. 그래서, IgA-유사 항체 또는 IgA-유래된 결합 분자는, 예를 들면, 하이브리드 IgA/IgG 항체일 수 있거나 IgA 항체의 "다량체화 단편"일 수 있다.
용어들 "원자가", "2가", "다가" 및 문법적 등가물은 주어진 결합 분자, 예를 들면, 항체 또는 항체-유사 분자에서, 또는 주어진 결합 단위에서 항원-결합 도메인의 수를 지칭한다. 이와 같이, 주어진 결합 분자, 예를 들면, IgM 항체, IgM-유사 항체 또는 이의 다량체화 단편에 관하여 용어들 "2가", "4가", 및 "6가"는 2개 항원-결합 도메인, 4개 항원-결합 도메인, 및 6개 항원-결합 도메인, 각각의 존재를 나타낸다. 각 결합 단위가 2가인 전형적 IgM 항체 또는 IgM-유사 항체 또는 IgM-유래된 결합 분자는 10 또는 12 원자가를 가질 수 있다. 2가 또는 다가 결합 분자, 예를 들면, 항체 또는 항체-유사 분자는 단일특이적일 수 있거나, 즉, 항원-결합 도메인의 모두가 동일하거나, 예를 들면, 2개 이상 항원-결합 도메인이 상이한, 예를 들면, 동일한 항원에서 상이한 에피토프에 결합하거나, 완전히 상이한 항원에 결합하는 경우, 이중특이적 또는 다중특이적일 수 있다.
용어 "에피토프"는 항체 또는 항체-유사 분자의 항원-결합 도메인에 특이적 결합할 수 있는 임의의 분자성 결정인자를 포함한다. 특정 구현예에서, 에피토프는 분자 예컨대 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴, 또는 술포닐의 화학적으로 활성 표면 그룹화를 포함할 수 있고, 특정 구현예에서, 3차원 구조적 특징, 및 또는 특이적 전하 특징을 가질 수 있다. 에피토프는 항체의 항원-결합 도메인에 의해 결합되는 표적의 영역이다.
용어 "표적"은 결합 분자, 예를 들면, 항체 또는 항체-유사 분자에 의해 결합될 수 있는 서브스턴스를 포함하기 위해 가장 넓은 의미로 사용된다. 표적은, 예를 들면, 폴리펩타이드, 핵산, 탄수화물, 지질, 또는 다른 분자일 수 있다. 더욱이, "표적"은, 예를 들어, 결합 분자, 예를 들면, 항체 또는 항체-유사 분자에 의해 결합될 수 있는 에피토프를 포함하는 세포, 기관, 또는 유기체일 수 있다.
양쪽 경쇄 및 중쇄는 구조적 및 기능적 상동성의 영역으로 분할된다. 용어들 "불변" 및 "가변"은 기능적으로 사용된다. 양쪽 경 (VL) 및 중 (VH) 쇄의 가변 영역은 항원 인식 및 특이성을 결정한다. 반대로, 경쇄 (CL) 및 중쇄 (예를 들면, CH1, CH2, CH3, 또는 CH4)의 불변 도메인은 생물학적 특성들 예컨대 분비, 경태반 이동성, Fc 수용체 결합, 보체 결합, 및 기타 등등을 부여한다. 관례상 불변 영역 도메인의 넘버링은 이들이 항체의 항원-결합 부위 또는 아미노-말단으로부터 더욱 멀어짐에 따라 증가한다. N-말단 부문은 가변 영역이고 C-말단 부문은 불변 영역이며; CH3 (또는 IgM의 경우에 CH4) 및 CL 도메인은 중쇄 및 경쇄, 각각의 카복시-말단을 실제로 포함한다.
"전장 IgM 항체 중쇄"는, N-말단에서 C-말단 방향으로, 테일피스를 포함할 수 있는 항체 중쇄 가변 도메인 (VH), 항체 중쇄 불변 도메인 1 (CM1 또는 Cμ1), 항체 중쇄 불변 도메인 2 (CM2 또는 Cμ2), 항체 중쇄 불변 도메인 3 (CM3 또는 Cμ3), 및 항체 중쇄 불변 도메인 4 (CM4 또는 Cμ4)를 포함하는 폴리펩타이드이다.
상기 나타낸 경우에, 가변 영역(들)은 결합 분자, 예를 들면, 항체 또는 항체-유사 분자가 항원에서 에피토프를 선택적으로 인식하고 특이적으로 결합하게 한다. 즉, 결합 분자, 예를 들면, 항체 또는 항체-유사 분자의 VL 도메인 및 VH 도메인, 또는 상보성 결정 영역 (CDR)의 서브세트는 조합하여 항원-결합 도메인을 형성한다. 더욱 구체적으로, 항원-결합 도메인은 VH 및 VL 쇄의 각각에서 3개 CDR에 의해 정의될 수 있다. 특정 항체는 더 큰 구조를 형성한다. 예를 들어, IgA는, 분비성 구성요소과 추가로 연관될 수 있는, 디술피드 결합을 통해 공유 접속된 J-쇄 및 2개 H2L2 결합 단위를 포함하는 분자를 형성할 수 있고, IgM는 디술피드 결합을 통해 공유 접속된 임의로 J-쇄 및 5개 또는 6개 H2L2 결합 단위를 포함하는 오량체성 또는 육량체성 분자를 형성할 수 있다.
항체 항원-결합 도메인에서 존재하는 6개 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항체가 수성 환경에서 그 3차원 입체배치를 추정함에 따라 항원-결합 도메인을 형성하기 위해 특이적으로 위치되는 아미노산의 짧은, 비-연속 서열이다. "프레임워크" 영역으로서 지칭된, 항원-결합 도메인에서 아미노산의 나머지는 더 적은 분자간 가변성을 보여준다. 프레임워크 영역은 β-시트 구성을 주로 채택하고 CDR은 β-시트 구조를 접속하는 루프를 형성하고, 일부 경우에 이의 부분을 형성한다. 그래서, 프레임워크 영역은 쇄간, 비-공유 상호작용에 의해 올바른 배향에서 CDR 위치화를 제공하는 스캐폴드를 형성하도록 작용한다. 위치된 CDR에 의해 형성된 항원-결합 도메인은 표적 항원에서 에피토프에 상보적인 표면을 정의한다. 이러한 상보적 표면은 그 동족 에피토프에 항체의 비-공유 결합을 촉진시킨다. CDR 및 프레임워크 영역을, 각각, 구성하는 아미노산은, 이들이 다양한 상이한 방식으로 정의되었으므로, 당업자에 의해 임의의 주어진 중쇄 또는 경쇄 가변 영역에 대하여 용이하게 식별될 수 있다 ("Sequences of Proteins of Immunological Interest," Kabat, E., 등, U.S. Department of Health and Human Services, (1983); 및 Chothia and Lesk, J. Mol. Biol., 196:901-917 (1987), 참고, 그들 전체가 참고로 본원에 편입됨).
당업계 내에서 사용되고/거나 허용되는 용어의 2개 이상 정의가 있는 경우에서, 본원에 사용된 경우에 용어의 정의는 명시적으로 반대로 진술되지 않는 한 모든 그러한 의미를 포함하기 위한 것이다. 구체적 예는 양쪽 중쇄 및 경쇄 폴리펩타이드의 가변 영역 내에서 발견된 비-연속 항원 조합 부위를 기재하기 위한 용어 "상보성 결정 영역" ("CDR")의 사용이다. 이들 특정한 영역은, 예를 들어, 참고로 본원에 편입되는, Kabat 등, U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequences of Proteins of Immunological Interest" (1983)에 의해 그리고 Chothia 등, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)에 의해 기재되었다. Kabat 및 Chothia 정의는 서로에 대해 비교된 경우 아미노산의 중첩 또는 서브세트를 포함한다. 그럼에도 불구하고, 항체 또는 이의 변이체의 CDR을 지칭하기 위한 어느 한쪽 정의 (또는 당업자에 알려진 다른 정의)의 적용은, 달리 지시되지 않는 한, 본원에 정의된 및 사용된 경우에 용어의 범위 내이기 위한 것이다. 상기 인용된 참조문헌의 각각에 의해 정의된 경우에 CDR을 포괄하는 적절한 아미노산은 비교로서 표 1에서 아래 제시된다. 특정한 CDR을 포괄하는 정확한 아미노산 수는 CDR의 서열 및 크기에 따라 다양할 것이다. 당업자는 항체의 가변 영역 아미노산 서열이 주어지면 어떠한 아미노산이 특정한 CDR을 포함하는지 일상적으로 결정할 수 있다.
*표 1에서 모든 CDR 정의의 넘버링은 Kabat 등에 의해
제시된 넘버링 관례에 따른다 (아래 참고).
항체 가변 도메인은, 예를 들면, CDR을 포함하는, 가변 영역 세그먼트를 식별하기 위해, IMGT 정보 시스템 (imgt_dot_cines_dot_fr/) (IMGT®/V-Quest)을 사용하여, 또한 분석될 수 있다 (예를 들면, Brochet 등, Nucl. Acids Res., 36:W503-508, 2008, 참고).
Kabat 등은 또한 임의의 항체에 적용가능한 가변 영역 및 불변 영역 서열에 대하여 넘버링 시스템을 정의하였다. 당업자는, 서열 자체를 넘어서 임의의 실험적 데이터에 의존 없이, 임의의 가변 영역 서열에 "Kabat 넘버링"의 이러한 시스템을 명확하게 할당할 수 있다. 본원에 사용된 경우에, "Kabat 넘버링"은 Kabat 등, U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequence of Proteins of Immunological Interest" (1983)에 의해 제시된 넘버링 시스템을 지칭한다. Kabat 넘버링 시스템의 사용이 명확하게 언급되지 않는 한, 하지만, 연속 넘버링은 본 개시내용에서 모든 아미노산 서열에 사용된다.
인간 IgM 불변 도메인에 대하여 Kabat 넘버링 시스템은 Kabat, 등 "Tabulation and Analysis of Amino acid and nucleic acid Sequences of Precursors, V-Regions, C-Regions, J-Chain, T-Cell Receptors for Antigen, T-Cell Surface Antigens, β-2 Microglobulins, Major Histocompatibility Antigens, Thy-1, Complement, C-Reactive Protein, Thymopoietin, Integrins, Post-gamma Globulin, α-2 Macroglobulins, and Other Related Proteins", U.S. Dept. of Health and Human Services (1991)에서 찾아질 수 있다. IgM 불변 영역은 순차적으로 (즉, 불변 영역의 제1 아미노산으로 시작하는 아미노산 #1, 또는 Kabat 넘버링 체계를 사용함으로써 넘버링될 수 있다. (서열번호: 22 (대립유전자 IGHM*03) 및 서열번호: 23 (대립유전자 IGHM*04)으로서 본원에 표시된) 순차적으로 그리고 Kabat 시스템에 의한 인간 IgM 불변 영역의 2개 대립유전자의 넘버링의 비교는 아래 제시된다. 밑줄친 아미노산 잔기는 Kabat 시스템에서 설명되지 않는다 (아래 이중 밑줄친 "X"는 세린 (S) (서열번호: 22) 또는 글리신 (G) (서열번호: 23)일 수 있다):
IgM 중쇄에 대하여 핵심인 순차적 (서열번호: 22 또는 서열번호: 23)/KABAT 넘버링
결합 분자, 예를 들면, 항체, 항체-유사 분자, 항원-결합 단편, 이들의 변이체, 또는 유도체, 및/또는 이들의 다량체화 단편은, 비제한적으로, 다클론성, 단클론성, 인간, 인간화된, 또는 키메라 항체, 단일 쇄 항체, 에피토프-결합 단편, 예를 들면, Fab, Fab' 및 F(ab')2, Fd, Fvs, 단일-쇄 Fvs (scFv), 단일-쇄 항체, 디술피드-링크된 Fvs (sdFv), 어느 한쪽 VL 또는 VH 도메인을 포함하는 단편, Fab 발현 라이브러리에 의해 생산된 단편을 포함한다. scFv 분자는 당업계에서 알려지고, 예를 들면, 미국 특허 5,892,019에서 기재된다.
"특이적으로 결합한다"는 일반적으로 결합 분자, 예를 들면, 항체 또는 이의 단편, 변이체, 또는 유도체가 그 항원-결합 도메인을 통해 에피토프에 결합하는 것, 그리고 결합이 항원-결합 도메인과 에피토프 사이 일부 상보성을 수반한다는 것을 의미한다. 이러한 정의에 따라, 결합 분자, 예를 들면, 항체 또는 항체-유사 분자는 무작위, 미관련된 에피토프에 결합할 것보다 더욱 용이하게 그 항원-결합 도메인을 통해, 그 에피토프에 결합하는 때 에피토프에 "특이적으로 결합한다"고 말해진다. 용어 "특이성"은 특정 결합 분자가 특정 에피토프에 결합하는 상대 친화도를 정성화하기 위해 본원에 사용된다. 예를 들어, 결합 분자 "A"는 결합 분자 "B"보다 주어진 에피토프에 대하여 더 높은 특이성을 갖는 것으로 간주될 수 있거나, 결합 분자 "A"는 관련된 에피토프 "D"에 대하여 갖는 것보다 더 높은 특이성을 가진 에피토프 "C"에 결합한다고 말해질 수 있다.
본원에 개시된 결합 분자, 예를 들면, 항체 또는 이의 단편, 변이체, 또는 유도체는 5 X 10-2 sec-1, 10-2 sec-1, 5 X 10-3 sec-1, 10-3 sec-1, 5 X 10-4 sec-1, 10-4 sec-1, 5 X 10-5 sec-1, 또는 10-5 sec-1 5 X 10-6 sec-1, 10-6 sec-1, 5 X 10-7 sec-1 또는 10-7 sec-1 이하의 오프 속도 (k(오프))로 표적 항원을 결합시킨다고 말해질 수 있다.
본원에 개시된 결합 분자, 예를 들면, 항체 또는 항원-결합 단편, 변이체, 또는 유도체는 103 M-1 sec-1, 5 X 103 M-1 sec-1, 104 M-1 sec-1, 5 X 104 M-1 sec-1, 105 M-1 sec-1, 5 X 105 M-1 sec-1, 106 M-1 sec-1, 또는 5 X 106 M-1 sec-1 또는 107 M-1 sec-1 이상의 온 속도 (k(온))로 표적 항원을 결합시킨다고 말해질 수 있다.
결합 분자, 예를 들면, 항체 또는 이의 단편, 변이체, 또는 유도체는 에피토프에 참조 항체 또는 항원-결합 단편의 결합을, 약간은, 차단하는 정도로 그 에피토프에 우선적으로 결합한다면 주어진 에피토프에 참조 항체 또는 항원-결합 단편의 결합을 경쟁적으로 억제시킨다고 말해진다. 경쟁적 억제는 당업계에서 알려진 임의의 방법, 예를 들어, 경쟁 ELISA 검정에 의해 결정될 수 있다. 결합 분자는 적어도 90%, 적어도 80%, 적어도 70%, 적어도 60%, 또는 적어도 50%만큼 주어진 에피토프에 참조 항체 또는 항원-결합 단편의 결합을 경쟁적으로 억제시킨다고 말해질 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "친화도"는, 예를 들면, 면역글로불린 분자의 하나 이상의 항원-결합 도메인을 가진 개별 에피토프의 결합의 강도의 측정을 지칭한다. 예를 들면, Harlow 등, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988) 27-28 페이지, 참고. 본원에 사용된 경우에, 용어 "친화력"은 항원-결합 도메인의 집단과 항원 사이 복합체의 전반적 안정성을 지칭한다. 예를 들면, Harlow 29-34, 참고. 친화력은 특이적 에피토프를 가진 집단에서 개별 항원-결합 도메인의 친화도, 그리고 면역글로불린 및 항원의 원자가 양쪽에 관한 것이다. 예를 들어, 매우 반복하는 에피토프 구조, 예컨대 중합체를 가진 항원과 2가 단클론성 항체 사이 상호작용은 높은 친화력의 것일 것이다. 세포 표면에서 고 밀도로 존재하는 수용체와 2가 단클론성 항체 사이 상호작용은 또한 고 친화력일 것이다.
본원에 개시된 경우에 결합 분자, 예를 들면, 항체 또는 이의 단편, 변이체, 또는 유도체는 그들의 교차-반응성의 면에서 또한 기재 또는 특정될 수 있다. 본원에 사용된 경우에, 용어 "교차-반응성"은, 제2 항원과 반응하기 위한, 하나의 항원에 특이적인, 결합 분자, 예를 들면, 항체 또는 이의 단편, 변이체, 또는 유도체의 능력; 2개 상이한 항원성 서브스턴스 사이 관련성의 측정을 지칭한다. 그래서, 결합 분자는 그 형성을 유도하였던 것 이외 에피토프에 결합한다면 교차 반응성이다. 교차-반응성 에피토프는 일반적으로 유도하는 에피토프로서 다수의 동일한 상보적 구조적 속성을 함유하고, 일부 경우에, 실제로 본래보다 더 잘 맞을 수 있다.
결합 분자, 예를 들면, 항체 또는 이의 단편, 변이체, 또는 유도체는 항원에 대한 그들의 결합 친화도의 면에서 또한 기재 또는 특정될 수 있다. 예를 들어, 결합 분자는 5 x 10-2 M, 10-2 M, 5 x 10-3 M, 10-3 M, 5 x 10-4 M, 10-4 M, 5 x 10-5 M, 10-5 M, 5 x 10-6 M, 10-6 M, 5 x 10-7 M, 10-7 M, 5 x 10-8 M, 10-8 M, 5 x 10-9 M, 10-9 M, 5 x 10-10 M, 10-10 M, 5 x 10-11 M, 10-11 M, 5 x 10-12 M, 10-12 M, 5 x 10-13 M, 10-13 M, 5 x 10-14 M, 10-14 M, 5 x 10-15 M, 또는 10-15 M 이하의 해리 상수 또는 KD로 항원에 결합할 수 있다.
단일-쇄 항체 또는 다른 항원-결합 도메인을 포함하는 "항원-결합 항체 단편"은 단독으로 또는 하기: 힌지 영역, CH1, CH2, CH3, 또는 CH4 도메인, J-쇄, 또는 분비성 구성요소 중 하나 이상과 조합으로 실재할 수 있다. 힌지 영역, CH1, CH2, CH3, 또는 CH4 도메인, J-쇄, 또는 분비성 구성요소 중 하나 이상과 가변 영역(들)의 임의의 조합을 포함할 수 있는 항원-결합 단편이 또한 포함된다. 결합 분자, 예를 들면, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 조류 및 포유류를 포함하는 임의의 동물 기원 출신일 수 있다. 항체는, 예를 들면, 인간, 뮤린, 당나귀, 토끼, 염소, 기니 피그, 낙타, 라마, 말, 또는 닭 항체일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 가변 영역은 (예를 들면, 상어로부터) 기원이 콘드릭토이드일 수 있다. 본원에 사용된 경우에, "인간" 항체는 인간 면역글로불린의 아미노산 서열을 갖는 항체를 포함하고 인간 면역글로불린 라이브러리로부터 또는 하나 이상의 인간 면역글로불린에 대하여 이식유전자 동물로부터 단리된 항체를 포함하며 일부 사례에서 외생 면역글로불린을 그리고 일부는 아니지만, 아래 기재된 대로, 그리고, 예를 들어 Kucherlapati 등에 의해 미국 특허 번호 5,939,598에서 발현시킬 수 있다. 본 개시내용의 구현예에 따라, 본원에 제공된 경우에 IgM 또는 IgM-유사 항체 또는 IgM-유래된 결합 분자는, IgM 또는 IgM-유사 항체가 다량체, 예를 들면, 육량체 또는 오량체를 형성할 수 있는 한, 항체의 항원-결합 단편, 예를 들면, scFv 단편을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "중쇄 아단위"는 면역글로불린 중쇄에서 유래된 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 아단위를 포함하는 결합 분자, 예를 들면, 항체 또는 항체-유사 분자는 VH 도메인, CH1 도메인, 힌지 (예를 들면, 상위, 중위, 및/또는 하위 힌지 영역) 도메인, CH2 도메인, CH3 도메인, CH4 도메인, 테일-피스 (tp), 또는 이들의 변이체 또는 단편 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 예를 들어, 결합 분자, 예를 들면, 항체, 항체-유사 분자, 또는 이들의 단편, 변이체, 또는 유도체는 제한 없이, VH 도메인 이외에, 하나 이상의 항체 아이소타입 및/또는 종의 CH1 도메인, 힌지, CH2 도메인, CH3 도메인, CH4 도메인 또는 테일피스 (tp)의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서 결합 분자, 예를 들면, 항체, 항체-유사 분자, 또는 이들의 단편, 변이체, 또는 유도체는, VH 도메인 이외에, CH3 도메인 및 CH4-tp 도메인; 또는 CH3 도메인, CH4-tp 도메인, 및 J-쇄를 포함할 수 있다. 추가로, 본 개시내용에서 사용을 위한 결합 분자, 예를 들면, 항체 또는 항체-유사 분자는 특정 불변 영역 부문, 예를 들면, CH2 도메인의 전부 또는 일부가 부족할 수 있다. 이들 도메인 (예를 들면, 중쇄 아단위)은 이들이 본래 면역글로불린 분자로부터 아미노산 서열에서 다양하도록 변형될 수 있다. 본 개시내용의 구현예에 따라, 본원에 제공된 경우에 IgM 또는 IgM-유사 항체는 IgM 또는 IgM-유사 항체가 다량체, 예를 들면, 육량체 또는 오량체를 형성하게 하도록 IgM 중쇄 불변 영역의 충분한 부문을 포함하고, 예를 들면, IgM 중쇄 불변 영역은 IgM 중쇄 불변 영역의 "다량체화 단편"을 포함한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "경쇄 아단위"는 면역글로불린 경쇄에서 유래된 아미노산 서열을 포함한다. 경쇄 아단위는 적어도 VL을 포함하고, CL (예를 들면, Cκ 또는 Cλ) 도메인을 추가로 포함할 수 있다.
결합 분자, 예를 들면, 항체, 항체-유사 분자, 이의 항원-결합 단편, 변이체, 또는 유도체, 또는 이의 다량체화 단편은 이들이 인식하거나 특이적으로 결합하는 항원의 에피토프(들) 또는 부문(들)의 면에서 기재 또는 특정될 수 있다. 항체의 항원-결합 도메인과 특이적으로 상호작용하는 표적 항원의 부문은 "에피토프", 또는 "항원성 결정인자"이다. 표적 항원은 단일 에피토프 또는 적어도 2개 에피토프를 포함할 수 있고, 항원의 크기, 구성, 및 유형에 따라, 에피토프의 임의의 수를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "힌지 영역"은 IgG, IgA, 및 IgD 중쇄에서 CH2 도메인에 CH1 도메인을 연결하는 중쇄 분자의 부문을 포함한다. 이러한 힌지 영역은 대략 25개 아미노산을 포함하고 유연하며, 그래서 2개 N-말단 항원-결합 영역이 독립적으로 움직이도록 한다.
본원에 사용된 경우에 용어 "디술피드 결합"은 2개 황 원자 사이 형성된 공유 결합을 포함한다. 아미노산 시스테인은 제2 티올기와 디술피드 결합 또는 브리지를 형성할 수 있는 티올기를 포함한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "키메라 항체"는 면역반응성 영역 또는 부위가 제1 종에서 수득되거나 유래되고 (온전한, 부분적 또는 변형될 수 있는) 불변 영역이 제2 종에서 수득되는 항체를 지칭한다. 일부 구현예에서 표적 결합 영역 또는 부위는 비-인간 공급원 (예를 들면 마우스 또는 영장류) 출신일 것이고 불변 영역은 인간이다.
용어들 "다중특이적 항체" 또는 "이중특이적 항체"는 단일 항체 분자 내에서 2개 이상 상이한 에피토프에 대하여 항원-결합 도메인을 갖는 항체 또는 항체-유사 분자를 지칭한다. 규범적 항체 구조 이외에 다른 결합 분자는 2개 결합 특이성으로 작제될 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "조작된 항체"는 어느 한쪽 중쇄 및 경쇄 또는 양쪽에서 가변 도메인이 어느 한쪽 CDR 또는 프레임워크 영역에서 하나 이상의 아미노산의 적어도 부분적 대체에 의해 변경되는 항체를 지칭한다. 특정 구현예에서 알려진 특이성의 항체로부터 전체 CDR은 이종 항체의 프레임워크 영역으로 그라프팅될 수 있다. 대체 CDR이 프레임워크 영역이 유래되는 항체와 동일한 부류 또는 심지어 하위부류의 항체에서 유래될 수 있어도, CDR은 상이한 부류의 항체로부터, 예를 들면, 상이한 종으로부터 항체에서 또한 유래될 수 있다. 알려진 특이성의 비-인간 항체로부터 하나 이상의 "공여자" CDR이 인간 중쇄 또는 경쇄 프레임워크 영역에 그라프팅되는 조작된 항체는 본원에 "인간화된 항체"로서 지칭된다. 특정 구현예에서 모든 CDR이 공여자 가변 영역으로부터 완전한 CDR로 대체되지 않지만 공여자의 항원-결합 성능은 수령자 가변 도메인에 여전히 이전될 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 번호 5,585,089, 5,693,761, 5,693,762, 및 6,180,370에서 제시된 설명을 감안하면, 일상적 실험작업을 실시함으로써, 기능적 조작된 또는 인간화된 항체를 수득하는 것이, 당업계의 사람 또는 당업자의 역량 내에서 양호할 것이다.
본원에 사용된 경우에 용어 "조작된"은 합성 수단에 의한 (예를 들면 재조합 기법, 시험관내 펩타이드 합성, 펩타이드, 핵산, 또는 글리칸의 효소적 또는 화학적 커플링, 또는 이들 기법들의 일부 조합에 의한) 핵산 또는 폴리펩타이드 분자의 조종을 포함한다.
본원에 사용된 경우에, 용어들 "링크된", "융합된" 또는 "융합" 또는 다른 문법적 등가물은 교환가능하게 사용될 수 있다. 이들 용어는, 화학적 컨쥬게이션 또는 재조합 수단을 포함하는 어떤 수단으로든, 2개 초과 요소 또는 구성요소의 결합을 지칭한다. "인-프레임 융합"은, 본래 ORF의 번역적 판독 프레임을 유지하는 방식으로, 연속으로 더 긴 ORF를 형성하기 위한 2개 이상 폴리뉴클레오타이드 개방 판독 프레임 (ORF)의 결합을 지칭한다. 그래서, 재조합 융합 단백질은 (세그먼트가 사실상 정상적으로 그렇게 결합되지 않는) 본래 ORF에 의해 인코딩된 폴리펩타이드에 상응하는 2개 이상 세그먼트를 함유하는 단일 단백질이다. 판독 프레임이 그래서 융합된 세그먼트 전반에 걸쳐 연속으로 만들어져도, 세그먼트는, 예를 들어, 인-프레임 링커 서열에 의해 물리적으로 또는 공간적으로 분리될 수 있다. 예를 들어, 면역글로불린 가변 영역의 CDR을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드는, 인-프레임, 융합될 수 있지만, "융합된" CDR이 연속 폴리펩타이드의 부분으로서 공-번역되는 한, 적어도 하나의 면역글로불린 프레임워크 영역 또는 추가의 CDR 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드에 의해 분리될 수 있다.
폴리펩타이드의 맥락에서, "선형 서열" 또는 "서열"은 서열에서 서로 이웃하는 아미노산이 폴리펩타이드의 일차 구조에서 연속적인 아미노 내지 카복시 말단 방향으로 폴리펩타이드에서 아미노산의 순서이다. 폴리펩타이드의 또 다른 부문에 대한 "아미노-말단" 또는 "N-말단"인 폴리펩타이드의 부문은 순차적 폴리펩타이드 쇄에서 초기에 나오는 그 부문이다. 유사하게, 폴리펩타이드의 또 다른 부문에 대한 "카복시-말단" 또는 "C-말단"인 폴리펩타이드의 부문은 순차적 폴리펩타이드 쇄에서 후기에 나오는 그 부문이다. 예를 들어, 전형적 항체에서, 가변 도메인은 불변 영역에 대한 "N-말단"이고, 불변 영역은 가변 도메인에 대한 "C-말단"이다.
본원에 사용된 경우에 용어 "발현"은 유전자가 생화학물, 예를 들어, 폴리펩타이드를 생산하는 공정을 지칭한다. 공정은, 제한 없이, 유전자 녹다운 뿐만 아니라 양쪽 일시적 발현 및 안정한 발현을 포함하는, 세포 내에서 유전자의 기능적 존재의 임의의 명시를 포함한다. 제한 없이 유전자의 RNA, 예를 들면, 메신저 RNA (mRNA)로의 전사, 그리고 그러한 mRNA의 폴리펩타이드(들)로의 번역을 포함한다. 원하는 최종 생성물이 생화학물이면, 발현은 그 생화학물 및 임의의 전구체의 창출을 포함한다. 유전자의 발현은 "유전자 산물"을 생산한다. 본원에 사용된 경우에, 유전자 산물은 유전자의 전사에 의해 생산된 핵산, 예를 들면, 메신저 RNA, 또는 전사물로부터 번역되는 폴리펩타이드 어느 한쪽일 수 있다. 본원에 기재된 유전자 산물은 추가로 전사후 변형, 예를 들면, 폴리아데닐화를 가진 핵산, 또는 번역후 변형, 예를 들면, 메틸화, 글리코실화, 지질의 첨가, 다른 단백질 아단위와의 연관, 단백질분해적 절단, 및 기타 등등을 가진 폴리펩타이드를 포함한다.
용어들 예컨대 "치료하기" 또는 "치료" 또는 "치료하기 위한" 또는 "완화하기" 또는 "완화하기 위한"은 실재하는 진단된 질환, 병리학적 병태, 또는 장애를 치유, 둔화, 상기의 증상을 경감, 및/또는 상기의 진행을 중단 또는 저속화하는 치료적 조치를 지칭한다. 용어들 예컨대 "예방한다", "예방", "회피한다", "억지" 및 기타 등등은 진단되지 않은 표적된 질환, 병리학적 병태, 또는 장애의 발달을 예방하는 예방성 또는 예방적 조치를 지칭한다. 그래서, "치료를 필요로 하는 대상체"는 장애를 이미 가진 대상체; 장애를 갖는 경향이 있는 이들; 그리고 장애가 예방되어야 하는 이들을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 경우에 용어들 "혈청 반감기" 또는 "혈장 반감기"는 단백질 또는 약물, 예를 들면, 본원에 기재된 경우에 결합 분자 예컨대 항체, 항체-유사 분자 또는 이들의 단편의 혈청 또는 혈장 농도에 대하여 투여 이후 50%만큼 감소되는데 걸리는 (예를 들면, 분, 시간, 또는 일로) 시간을 지칭한다. 2가지 반감기는 기재될 수 있다: 중앙 구획, 예를 들면, 정맥내 전달의 경우에 혈액에서 주변 구획 (예를 들면, 조직 또는 기관)까지 약물 재분배의 과정으로 인해 혈장 농도에서 감소율인 알파 반감기, α 반감기, 또는 t1/2α, 그리고 분비 또는 대사의 과정으로 인해 감소율인 베타 반감기, β 반감기, 또는 t1/2β.
본원에 사용된 경우에 용어 "혈장 약물 농도-시간 곡선하 면적" 또는 "AUC"는 약물의 용량의 투여 후 약물에 대한 실제 신체 노출을 반영하고 mg*h/L로 표현된다. 이러한 곡선하 면적은 시간 0 (t0)부터 무한대 (∞)까지 측정되고 투여된 용량 및 신체로부터 약물의 제거율에 의존적이다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "평균 체류 시간" 또는 "MRT"는 약물이 신체에서 잔류하는 시간의 평균 기간을 지칭한다.
"대상체" 또는 "개체" 또는 "동물" 또는 "환자" 또는 "포유류"는, 진단, 예후, 또는 치료가 요구되는 임의의 대상체, 특히 포유동물 대상체를 의미한다. 포유동물 대상체는 인간, 가축, 농장 동물, 및 동물원, 스포츠, 또는 애완 동물 예컨대 개, 고양이, 기니 피그, 토끼, 랫트, 마우스, 말, 돼지, 소, 곰, 및 기타 등등을 포함한다.
본원에 사용된 경우에, 문구 예컨대 "치료에서 이익을 얻을 대상체" 및 "치료를 필요로 하는 동물"은, 하나 이상의 항원-결합 도메인을 포함하는 주어진 치료적 제제, 예를 들면, 결합 분자 예컨대 항체 또는 항체-유사 분자의 투여에서 이익을 얻을, 모든 장래의 대상체 중에서부터, 대상체의 서브세트를 지칭한다. 그러한 결합 분자, 예를 들면, 항체 또는 항체-유사 분자는, 예를 들면, 질환의 치료 또는 예방에 및/또는 진단적 절차에 사용될 수 있다.
IgM 항체, IgM-유사 항체, 및 IgM-유래된 결합 분자
IgM은 항원에 의한 자극에 반응하여 B 세포에 의해 생산된 제1 면역글로불린이고 약 5일의 반감기로 혈청내 약 1.5 mg/ml에서 자연적으로 존재한다. IgM은 오량체성 또는 육량체성 분자이고 그래서 5개 또는 6개 결합 단위를 포함한다. IgM 결합 단위는 전형적으로 2개 경쇄 및 2개 중쇄를 포함한다. IgG 중쇄 불변 영역이 3개 중쇄 불변 도메인 (CH1, CH2 및 CH3)을 함유하는 반면, IgM의 중 (μ) 불변 영역은 추가적으로 제4 불변 도메인 (CH4)을 함유하고 C-말단 "테일피스" (tp)를 포함한다. 몇몇 인간 대립유전자가 실재하는 동안, 인간 IgM 불변 영역은 전형적으로 아미노산 서열 서열번호: 22 (IMGT 대립유전자 IGHM*03, 예를 들면, GenBank Accession No. pir||S37768과 동일) 또는 서열번호: 23 (IMGT 대립유전자 IGHM*04, 예를 들면, GenBank Accession No. sp|P01871.4와 동일)을 포함한다. 인간 Cμ1 영역은 서열번호: 22 또는 서열번호: 23의 약 아미노산 5 내지 약 아미노산 102 범위이고; 인간 Cμ2 영역은 서열번호: 22 또는 서열번호: 23의 약 아미노산 114 내지 약 아미노산 205 범위이고, 인간 Cμ3 영역은 서열번호: 22 또는 서열번호: 23의 약 아미노산 224 내지 약 아미노산 319 범위이고, Cμ 4 영역은 서열번호: 22 또는 서열번호: 23의 약 아미노산 329 내지 약 아미노산 430 범위이고, 테일피스는 서열번호: 22 또는 서열번호: 23의 약 아미노산 431 내지 약 아미노산 453 범위이다.
제한 없이, GenBank Accession Nos. CAB37838.1 및 pir||MHHU를 포함하는, 소수의 서열 변동을 가진 인간 IgM 불변 영역의 다른 형태가 실재한다. 본 개시내용에서 기재되고 다른 곳에 청구된 서열번호: 22 또는 서열번호: 23에 상응하는 위치에서 아미노산 치환, 삽입, 및/또는 결실은 마찬가지로 대체 인간 IgM 서열에, 뿐만 아니라 다른 종의 IgM 불변 영역 아미노산 서열에 편입될 수 있다.
각 IgM 중쇄 불변 영역은 항원-결합 도메인, 예를 들면, scFv 또는 VHH, 또는 항원-결합 도메인의 아단위, 예를 들면, VH 영역과 연관될 수 있다.
5개 IgM 결합 단위는, 오량체성 IgM 항체 또는 IgM-유사 항체를 형성하기 위해, 추가의 작은 폴리펩타이드 쇄 (J-쇄), 또는 이의 기능적 단편, 변이체, 또는 유도체와 복합체를 형성할 수 있다. 인간 J-쇄의 전구체 형태는 서열번호:1로서 표시된다. (밑줄친) 신호 펩타이드는 서열번호: 1의 아미노산 1에서 약 아미노산 22까지 연장하고, 성숙한 인간 J-쇄는 서열번호: 1의 약 아미노산 23에서 아미노산 159까지 연장한다. 성숙한 인간 J-쇄는 아미노산 서열 서열번호: 2를 갖는다.
예시적 변이체 및 변형된 J-쇄는 본원에 다른 곳에 제공된다. J-쇄 없이, IgM 항체 또는 IgM-유사 항체는 전형적으로, 6개 결합 단위 및 최대 12개 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인을 포함하는, 육량체로 조립한다. J-쇄와, IgM 항체 또는 IgM-유사 항체는 전형적으로, J-쇄가, 예를 들면, 추가의 J-쇄-연관된 항원-결합 도메인(들)일 수 있는 하나 이상의 이종 폴리펩타이드를 포함하는 변형된 J-쇄이면, 5개 결합 단위 및 최대 10개 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인, 또는 그 이상을 포함하는, 오량체로 조립한다. 5개 또는 6개 IgM 결합 단위의 오량체성 또는 육량체성 IgM 항체 또는 IgM-유사 항체로의 조립은 Cμ4 및 테일피스 도메인들 사이 상호작용을 포함하는 것으로 생각된다. 예를 들면, Braathen, R., 등, J. Biol. Chem. 277:42755-42762 (2002), 참고. 따라서, 본 개시내용에서 제공된 오량체성 또는 육량체성 IgM 항체 또는 항체-유사 분자의 불변 영역은 전형적으로 (또한 본원에 집합적으로 Cμ4-tp로서 지칭된) 적어도 Cμ4 및/또는 테일피스 도메인을 포함한다. IgM 중쇄 불변 영역의 "다량체화 단편"은 그래서 적어도 Cμ4-tp 도메인을 포함한다. IgM 중쇄 불변 영역은 Cμ3 도메인 또는 이의 단편, a Cμ2 도메인 또는 이의 단편, Cμ1 도메인 또는 이의 단편을 추가적으로 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 경우에 결합 분자, 예를 들면, IgM 항체 또는 IgM-유사 항체는 완전한 IgM 중 (μ) 쇄 불변 도메인, 예를 들면, 서열번호: 22 또는 서열번호: 23, 또는 이의 변이체, 유도체, 또는 유사체를, 예를 들면, 본원에 제공된 경우에 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 5개 2가 결합 단위를 포함하는 오량체성 IgM 또는 IgM-유사 항체를 제공하고, 여기에서 각 결합 단위는, 항원-결합 도메인 또는 항원-결합 도메인의 아단위와 각각 연관된, 2개 IgM 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편 또는 변이체를 포함한다. 특정 구현예에서, 2개 IgM 중쇄 불변 영역은 인간 중쇄 불변 영역이다.
본원에 제공된 IgM 또는 IgM-유사 항체가 오량체성인 경우, IgM 또는 IgM-유사 항체는 전형적으로 추가로 J-쇄, 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 포함한다. 본원에 제공된 경우에, 일부 구현예에서, J-쇄는 면역 이팩터 세포, 예를 들면, CD8+ 세포독성 T 세포 또는 NK 세포에 특이적으로 결합하는 J-쇄-연관된 항원 결합 도메인을 포함하는 변형된 J-쇄이다. 특정 구현예에서 변형된 J-쇄는 거기에 부착된 하나 이상의 이종 모이어티, 예를 들면, 면역 자극성 제제를 추가로 포함할 수 있다. 특정 구현예에서 J-쇄는, 본원에서 다른 곳에 논의된 경우에, 본원에 제공된 IgM 또는 IgM-유사 항체의 혈청 반감기에 영향을 미치도록, 예를 들면, 반감기를 향상시키도록 돌연변이될 수 있다. 특정 구현예에서 J-쇄는 본 개시내용에서 다른 곳에 논의된 경우에, 글리코실화에 영향을 미치도록 돌연변이될 수 있다.
일부 구현예에서, 다량체성 결합 분자는 육량체성이고 6개 2가 결합 단위 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 다량체성 결합 분자는 육량체성이고 6개 2가 결합 단위 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하고, 여기에서 각 결합 단위는 2개 IgM 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편 또는 변이체를 포함한다.
IgM 중쇄 불변 영역은 Cμ1 도메인 또는 이의 단편 또는 변이체, Cμ2 도메인 또는 이의 단편 또는 변이체, Cμ3 도메인 또는 이의 단편 또는 변이체, Cμ4 도메인 또는 이의 단편 또는 변이체, 및/또는 테일 피스 (tp) 또는 이의 단편 또는 변이체 중 하나 이상을 포함할 수 있고, 다만 불변 영역은 IgM 또는 IgM-유사 항체에서 원하는 기능을 제공할 수 있고, 예를 들면, 1개, 2개, 또는 더 많은 항원-결합 도메인(들)과 결합 단위를 형성하기 위해 제2 IgM 불변 영역과 연관할 수 있고/거나, 육량체 또는 오량체를 형성하기 위해 다른 결합 단위 (및 오량체의 경우에, J-쇄)와 연관할 수 있다. 특정 구현예에서 개별 결합 단위 내에서 2개 IgM 중쇄 불변 영역 또는 이의 단편 또는 변이체는 Cμ4 도메인 또는 이의 단편 또는 변이체, 테일피스 (tp) 또는 이의 단편 또는 변이체, 또는 Cμ4 도메인 및 tp 또는 이들의 단편 또는 변이체의 조합을 각각 포함한다. 특정 구현예에서 개별 결합 단위 내에서 2개 IgM 중쇄 불변 영역 또는 이의 단편 또는 변이체는 각각 추가로 Cμ3 도메인 또는 이의 단편 또는 변이체, Cμ2 도메인 또는 이의 단편 또는 변이체, Cμ1 도메인 또는 이의 단편 또는 변이체, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, IgM 또는 IgM-유사 항체의 결합 단위는 2개 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, IgM 또는 IgM-유사 항체의 결합 단위는 경쇄의 2개 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 경쇄는 카파 경쇄이다. 일부 구현예에서, 경쇄는 람다 경쇄이다. 일부 구현예에서, 각 결합 단위는 면역글로불린 경쇄 불변 영역에 대한 아미노 말단에 자리한 VL을 각각 포함하는 2개 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
향상된 혈청 반감기를 가진 IgM 항체, IgM-유사 항체, 및 IgM-유래된 결합 분자
본원에 제공된 특정 IgM-유래된 다량체성 이중특이적 결합 분자는 향상된 혈청 반감기를 갖도록 변형될 수 있다. IgM-유래된 결합 분자의 혈청 반감기를 향상시킬 수 있는 예시적 IgM 중쇄 불변 영역 돌연변이는, 그 전체가 본원에 참고로 편입되는, PCT 공개 번호 WO 2019/169314A1에서 개시된다. 예를 들어, 본원에 제공된 경우에 IgM-유래된 결합 분자의 변이체 IgM 중쇄 불변 영역은 야생형 인간 IgM 불변 영역 (예를 들면, 서열번호: 22 또는 서열번호: 23)의 아미노산 S401, E402, E403, R344, 및/또는 E345에 상응하는 아미노산 위치에서 아미노산 치환을 포함할 수 있다. "야생형 인간 IgM 불변 영역의 아미노산 S401, E402, E403, R344, 및/또는 E345에 상응하는 아미노산"은 인간 IgM 불변 영역에서 S401, E402, E403, R344, 및/또는 E345에 동종인 임의의 종의 IgM 불변 영역의 서열에서 아미노산을 의미한다. 특정 구현예에서, 서열번호: 22 또는 서열번호: 23의 S401, E402, E403, R344, 및/또는 E345에 상응하는 아미노산은 임의의 아미노산, 예를 들면, 알라닌으로 치환될 수 있다.
감소된 CDC 활성을 가진 IgM 항체, IgM-유사 항체, 및 IgM-유래된 결합 분자
본원에 제공된 경우에 특정 IgM-유래된 다량체성 결합 분자는, 감소된 CDC 활성을 부여하는 돌연변이 이외에는, 동일한 상응하는 참조 인간 IgM 불변 영역을 가진 참조 IgM 항체 또는 IgM-유사 항체에 비해, 보체의 존재 하에서 세포에 대한 감소된 보체-의존적 세포독성 (CDC) 활성을 나타내도록 조작될 수 있다. 이들 CDC 돌연변이는 본원에 제공된 경우에 N-링크된 글리코실화를 차단하도록 및/또는 증가된 혈청 반감기를 부여하도록 돌연변이의 임의의 것과 조합될 수 있다. "상응하는 참조 인간 IgM 불변 영역"은, CDC 활성에 영향을 미치는 불변 영역에서 변형 또는 변형들 이외에는 변이체 IgM 불변 영역과 동일한, 인간 IgM 불변 영역 또는 이의 부문, 예를 들면, Cμ3 도메인을 의미한다. 특정 구현예에서, 변이체 인간 IgM 불변 영역은, 그 전체가 참고로 본원에 편입되는, 예를 들면, PCT 공개 번호 WO/2018/187702에서 기재된 경우에 야생형 인간 IgM 불변 영역에 비해, 예를 들면, Cμ3 도메인에서, 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. CDC를 측정하는 검정은 당업자에 잘 알려지고, 예시적 검정은 예를 들면, PCT 공개 번호 WO/2018/187702에서 기재된다.
특정 구현예에서, 감소된 CDC 활성을 부여하는 변이체 인간 IgM 불변 영역은 서열번호: 22 (인간 IgM 불변 영역 대립유전자 IGHM*03) 또는 서열번호: 23 (인간 IgM 불변 영역 대립유전자 IGHM*04)의 위치 L310, P311, P313, 및/또는 K315에서 야생형 인간 IgM 불변 영역에 상응하는 아미노산 치환을 포함한다. 특정 구현예에서, 감소된 CDC 활성을 부여하는 변이체 인간 IgM 불변 영역은 서열번호: 22 또는 서열번호: 23의 위치 P311에서 야생형 인간 IgM 불변 영역에 상응하는 아미노산 치환을 포함한다. 다른 구현예에서 본원에 제공된 경우에 변이체 IgM 불변 영역은 서열번호: 22 또는 서열번호: 23의 위치 P313에서 야생형 인간 IgM 불변 영역에 상응하는 아미노산 치환을 함유한다. 다른 구현예에서 본원에 제공된 경우에 변이체 IgM 불변 영역은 서열번호: 22 또는 서열번호: 23의 위치 P311 및/또는 서열번호: 22 또는 서열번호: 23의 P313에서 야생형 인간 IgM 불변 영역에 상응하는 치환의 조합을 함유한다. 이들 프롤린 잔기는 임의의 아미노산으로, 예를 들면, 알라닌, 세린, 또는 글리신으로 독립적으로 치환될 수 있다. 특정 구현예에서, 감소된 CDC 활성을 부여하는 변이체 인간 IgM 불변 영역은 서열번호: 22 또는 서열번호: 23의 위치 K315에서 야생형 인간 IgM 불변 영역에 상응하는 아미노산 치환을 포함한다. 리신 잔기는 임의의 아미노산으로, 예를 들면, 알라닌, 세린, 글리신, 또는 아스파르트산으로 독립적으로 치환될 수 있다. 특정 구현예에서, 감소된 CDC 활성을 부여하는 변이체 인간 IgM 불변 영역은 아스파르트산으로 서열번호: 22 또는 서열번호: 23의 위치 K315에서 야생형 인간 IgM 불변 영역에 상응하는 아미노산 치환을 포함한다. 특정 구현예에서, 감소된 CDC 활성을 부여하는 변이체 인간 IgM 불변 영역은 서열번호: 22 또는 서열번호: 23의 위치 L310에서 야생형 인간 IgM 불변 영역에 상응하는 아미노산 치환을 포함한다.리신 잔기는 임의의 아미노산으로, 예를 들면, 알라닌, 세린, 글리신, 또는 아스파르트산으로 독립적으로 치환될 수 있다. 특정 구현예에서, 감소된 CDC 활성을 부여하는 변이체 인간 IgM 불변 영역은 아스파르트산으로 서열번호: 22 또는 서열번호: 23의 위치 L310에서 야생형 인간 IgM 불변 영역에 상응하는 아미노산 치환을 포함한다.
인간 및 특정 비-인간 영장류 IgM 불변 영역은 전형적으로 5개 (5) 자연-발생 아스파라긴 (N)-링크된 글리코실화 모티프 또는 부위를 포함한다. 본원에 사용된 경우에 "N-링크된 글리코실화 모티프"는, N이 아스파라긴이고, X1이 프롤린 (P) 이외 임의의 아미노산이고, S/T가 세린 (S) 또는 트레오닌 (T)인, 아미노산 서열 N-X1-S/T를 포함하거나 이로 이루어진다. 글리칸은 아스파라긴 잔기의 질소 원자에 부착된다. 예를 들면, Drickamer K, Taylor ME (2006), Introduction to Glycobiology (2nd ed.). Oxford University Press, USA, 참고. N-링크된 글리코실화 모티프는 위치 46 ("N1"), 209 ("N2"), 272 ("N3"), 279 ("N4"), 및 440 ("N5")에서 시작하는 서열번호: 22 또는 서열번호: 23의 인간 IgM 중쇄 불변 영역에서 발생한다. 이들 5개 모티프는 비-인간 영장류 IgM 중쇄 불변 영역에서 보존되고, 5개 중 4개는 마우스 IgM 중쇄 불변 영역에서 보존된다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 제공된 경우에 다량체성 결합 분자의 IgM 중쇄 불변 영역은 5개 N-링크된 글리코실화 모티프: N1, N2, N3, N4, 및 N5를 포함한다. 일부 구현예에서, 각 IgM 중쇄 불변 영역에서 N-링크된 글리코실화 모티프들 중 적어도 3개 (예를 들면, N1, N2, 및 N3)는 복합 글리칸에 의해 차지된다.
특정 구현예에서, N- X1-S/T 모티프의 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개는 그 모티프에서 글리코실화를 예방하는 아미노산 삽입, 결실, 또는 치환을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, IgM-유래된 다량체성 결합 분자는 모티프 N1, 모티프 N2, 모티프 N3, 모티프 N5, 또는 모티프 N1, N2, N3, 또는 N5의 2개 이상, 3개 이상, 또는 모두 4개의 임의의 조합에서 아미노산 삽입, 결실, 또는 치환을 포함할 수 있고, 여기에서 아미노산 삽입, 결실, 또는 치환은 그 모티프에서 글리코실화를 예방한다. 일부 구현예에서, IgM 불변 영역은 서열번호: 22 (인간 IgM 불변 영역 대립유전자 IGHM*03) 또는 서열번호: 23 (인간 IgM 불변 영역 대립유전자 IGHM*04)의 위치 46, 209, 272, 또는 440에서 야생형 인간 IgM 불변 영역에 비해 하나 이상의 치환을 포함한다. 예를 들면, 그 전체가 참고로 본원에 편입되는, 미국 가출원 번호 62/891,263, 참고.
IgA 항체, IgA-유사 항체, 및 IgA-유래된 결합 분자
IgA는 점막 면역성에서 중요한 역할을 하고 생산된 총 면역글로불린의 약 15%를 포함한다. IgA는, 주로 이량체성 분자를 형성하는, 단량체성 또는 다량체성일 수 있지만, 삼량체, 사량체, 및/또는 오량체로서 또한 조립할 수 있다. 예를 들면, de Sousa-Pereira, P., 및 J.M. Woof, Antibodies 8:57 (2019), 참고.
일부 구현예에서, 다량체성 결합 분자는 이량체성이고 2개 2가 결합 단위 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 다량체성 결합 분자는 이량체성이고, 2개 2가 결합 단위 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하고, 추가로 본원에 기재된 경우에 J-쇄 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 다량체성 결합 분자는 이량체성이고, 2개 2가 결합 단위 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하고, 추가로 본원에 기재된 경우에 J-쇄 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 포함하고, 여기에서 각 결합 단위는 2개 IgA 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편 또는 변이체를 포함한다.
일부 구현예에서, 다량체성 결합 분자는 사량체성이고 4개 2가 결합 단위 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 다량체성 결합 분자는 사량체성이고, 4개 2가 결합 단위 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하고, 추가로 본원에 기재된 경우에 J-쇄 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 다량체성 결합 분자는 사량체성이고, 4개 2가 결합 단위 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하고, 추가로 본원에 기재된 경우에 J-쇄 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 포함하고, 여기에서 각 결합 단위는 2개 IgA 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편 또는 변이체를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용에 의해 제공된 다량체성 결합 분자는, 4개 항원-결합 도메인의 총계에 대하여 항원-결합 도메인과 각각 연관된, IgA 중쇄 불변 영역, 또는 이의 다량체화 단편을 포함하는 이량체성 결합 분자이다. 본원에 제공된 경우에, IgA 항체, IgA-유래된 결합 분자, 또는 IgA-유사 항체는 2개 결합 단위 및 J-쇄, 예를 들면, CD3에 결합하는 scFv 항체 단편을 포함하는 변형된 J-쇄, 또는 본원에서 다른 곳에 기재된 경우에 거기에 융합된 IL-15 및/또는 IL-15 수용체-α 스시 도메인을 포함한다. 제공된 경우에 각 결합 단위는 2개 IgA 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편 또는 변이체를 포함한다. 특정 구현예에서, 다량체성 결합 분자의 적어도 3개 또는 모두 4개 항원-결합 도메인은 동일한 표적 항원에 결합한다. 특정 구현예에서, 다량체성 결합 분자의 적어도 3개 또는 모두 4개 결합 폴리펩타이드는 동일하다.
2가 IgA-유래된 결합 단위는 2개 IgA 중쇄 불변 영역을 포함하고, 이량체성 IgA-유래된 결합 분자는 2개 결합 단위를 포함한다. IgA는 하기 중쇄 불변 도메인, Cα1 (또는 대안적으로 CA1 또는 CH1), 힌지 영역, Cα2 (또는 대안적으로 CA2 또는 CH2), 및 Cα3 (또는 대안적으로 CA3 또는 CH3), 및 C-말단 "테일피스"를 함유한다. 인간 IgA는 2개 아형, IgA1 및 IgA2를 갖는다. 인간 IgA1 불변 영역은 전형적으로 아미노산 서열 서열번호: 24를 포함한다 인간 Cα1 도메인은 서열번호: 24의 약 아미노산 6에서 약 아미노산 98까지 연장하고; 인간 IgA1 힌지 영역은 서열번호: 24의 약 아미노산 102에서 약 아미노산 124까지 연장하고, 인간 Cα2 도메인은 서열번호: 24의 약 아미노산 125에서 약 아미노산 219까지 연장하고, 인간 Cα3 도메인은 서열번호: 24의 약 아미노산 228에서 약 아미노산 330까지 연장하고, 테일피스는 서열번호: 24의 약 아미노산 331에서 약 아미노산 352까지 연장한다. 인간 IgA2 불변 영역은 전형적으로 아미노산 서열 서열번호: 25를 포함한다. 인간 Cα1 도메인은 서열번호: 25의 약 아미노산 6에서 약 아미노산 98까지 연장하고; 인간 IgA2 힌지 영역은 서열번호: 25의 약 아미노산 102에서 약 아미노산 111까지 연장하고, 인간 Cα2 도메인은 서열번호: 25의 약 아미노산 113에서 약 아미노산 206까지 연장하고, 인간 Cα3 도메인은 서열번호: 25의 약 아미노산 215에서 약 아미노산 317까지 연장하고, 테일피스는 서열번호: 25의 약 아미노산 318에서 약 아미노산 340까지 연장한다.
2개 IgA 결합 단위는 본원에 제공된 경우에 2가 분비성 IgA (sIgA)-유래된 결합 분자를 형성하기 위해 2개 추가의 폴리펩타이드 쇄, J-쇄 (예를 들면, 서열번호: 2) 및 분비성 구성요소 (전구체, 서열번호: 26, 성숙한, 서열번호: 27)과 복합체를 형성할 수 있다. 2개 IgA 결합 단위의 이량체성 IgA-유래된 결합 분자로의 조립은 Cα3 및 테일피스 도메인을 포함한다고 생각된다. 예를 들면, Braathen, R., 등, J. Biol. Chem. 277:42755-42762 (2002), 참고. 따라서, 본 개시내용에서 제공된 다량체화 이량체성 IgA-유래된 결합 분자는 전형적으로 적어도 Cα3 및 테일피스 도메인을 포함하는 IgA 불변 영역을 포함한다. 4개 IgA 결합 단위는 J-쇄와 사량체 복합체를 마찬가지로 형성할 수 있다. sIgA 항체는 고차 다량체, 예를 들면, 사량체로서 또한 형성할 수 있다.
IgA 중쇄 불변 영역은 Cα2 도메인 또는 이의 단편, IgA 힌지 영역 또는 이의 단편, Cα1 도메인 또는 이의 단편, 및/또는, 예를 들면, IgG 힌지 영역을 포함하는 다른 IgA (또는 다른 면역글로불린, 예를 들면, IgG) 중쇄 도메인을 추가적으로 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 경우에 결합 분자는 완전한 IgA 중 (α) 쇄 불변 도메인 (예를 들면, 서열번호: 24 또는 서열번호: 25), 또는 이의 변이체, 유도체, 또는 유사체를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, IgA 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편은 인간 IgA 불변 영역이다.
특정 구현예에서 본원에 제공된 경우에 다량체성 결합 분자의 각 결합 단위는, 적어도 IgA Cα3 도메인 및 IgA 테일피스 도메인을 각각 포함하는, 2개 IgA 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편 또는 변이체를 포함한다. 특정 구현예에서 IgA 중쇄 불변 영역은 IgA Cα3 및 IgA 테일피스 도메인에 대한 N-말단에 자리한 IgA Cα2 도메인을 각각 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, IgA 중쇄 불변 영역은 서열번호: 24의 아미노산 125 내지 353 또는 서열번호: 25의 아미노산 113 내지 340을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서 IgA 중쇄 불변 영역은 IgA Cα2 도메인에 대한 N-말단에 자리한 IgA 또는 IgG 힌지 영역을 각각 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, IgA 중쇄 불변 영역은 서열번호: 24의 아미노산 102 내지 353 또는 서열번호: 25의 아미노산 102 내지 340을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서 IgA 중쇄 불변 영역은 IgA 힌지 영역에 대한 N-말단에 자리한 IgA Cα1 도메인을 각각 추가로 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, IgA 항체, IgA-유사 항체, 또는 다른 IgA-유래된 결합 분자의 각 결합 단위는 2개 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, IgA 항체, IgA-유사 항체, 또는 다른 IgA-유래된 결합 분자의 각 결합 단위는 2개 단편 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 경쇄는 카파 경쇄이다. 일부 구현예에서, 경쇄는 람다 경쇄이다. 일부 구현예에서 경쇄는 키메라 카파-람다 경쇄이다. 일부 구현예에서, 각 결합 단위는 면역글로불린 경쇄 불변 영역에 대한 아미노 말단에 자리한 VL을 각각 포함하는 2개 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
변형된 및/또는 변이체 J-쇄
특정 구현예에서, 본원에 제공된 다량체성 결합 분자는 J-쇄 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 다량체성 결합 분자는 오량체성이고 J-쇄 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 다량체성 결합 분자는 이량체성 IgA 분자 또는 오량체성 IgM 분자이고 J-쇄 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 다량체성 결합 분자는 자연 발생 J-쇄 서열, 예컨대 성숙한 인간 J-쇄 서열 (예를 들면, 서열번호: 2)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 다량체성 결합 분자는 자연 발생 또는 변이체 J-쇄의 기능적 단편을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 경우에 오량체성 IgM 또는 IgM-유사 항체 또는 이량체성 IgA 또는 IgA-유사 항체의 J-쇄는, 예를 들면, 그 결합 표적(들)에 결합하고 이를 조립하는 IgM 또는 IgM-유사 항체 또는 IgA 또는 IgA-유사 항체의 능력을 방해하지 않고, 이종 모이어티, 또는 2개 이상 이종 모이어티, 예를 들면, 폴리펩타이드의 도입에 의해 변형될 수 있다. 미국 특허 번호 9,951,134 및 10,618,978, 그리고 미국 특허 출원 공개 번호 US-2019-0185570, 참고, 이들 각각은 그 전체가 참고로 본원에 편입됨. 따라서, 본원에서 다른 곳에 기재된 경우에 이중특이적 또는 다중특이적 IgM 또는 IgM-유사 항체 또는 IgA 또는 IgA-유사 항체를 포함하는, 본원에 제공된 경우에 IgM 또는 IgM-유사 항체 또는 IgA 또는 IgA-유사 항체는 J-쇄 또는 이의 단편 또는 변이체에 도입된 이종 모이어티, 예를 들면, 이종 폴리펩타이드를 추가로 포함하는 변형된 J-쇄 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서 이종 모이어티는 J-쇄 또는 이의 단편 또는 변이체에 화학적으로 컨쥬게이션된 또는 프레임내 융합된 펩타이드 또는 폴리펩타이드일 수 있다. 예를 들어, 이종 폴리펩타이드는 J-쇄 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체에 융합될 수 있다. 특정 구현예에서, 이종 폴리펩타이드는 최소 5개 아미노산, 그러나 전형적으로 25개 이하 아미노산으로 이루어지는 링커, 예를 들면, 펩타이드 링커를 통해 J-쇄 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체에 융합된다. 특정 구현예에서, 펩타이드 링커는 GGGGS (서열번호: 17), GGGGSGGGGS (서열번호: 18), GGGGSGGGGSGGGGS (서열번호: 19), GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS (서열번호: 20), 또는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS (서열번호: 21)로 이루어진다. 특정 구현예에서 이종 모이어티는 J-쇄에 컨쥬게이션된 화학적 모이어티일 수 있다. J-쇄에 부착되어야 하는 이종 모이어티는, 제한 없이, 결합 모이어티, 예를 들면, 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들면, 단일 쇄 Fv (scFv) 분자, IgM 또는 IgM-유사 항체의 반감기를 증가시킬 수 있는 안정화 펩타이드, 또는 화학적 모이어티 예컨대 중합체 또는 세포독소를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 이종 모이어티는 결합 분자, 예를 들면, 인간 혈청 알부민 (HSA) 또는 HSA 결합 분자의 반감기를 증가시킬 수 있는 안정화 펩타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 변형된 J-쇄는 표적 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 J-쇄-연관된 항원-결합 도메인, 예를 들면, 폴리펩타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, J-쇄-연관된 항원-결합 도메인은, 본원에서 다른 곳에 기재된 경우에, 항체 또는 이의 항원-결합 단편일 수 있다. 특정 구현예에서 J-쇄-연관된 항원-결합 도메인은, 예를 들면, 낙타과 또는 콘드릭토이드 항체에서 유래된 단일-쇄 항원-결합 도메인 또는 단일 쇄 Fv (scFv) 항원-결합 도메인일 수 있다. J-쇄-연관된 항원-결합 도메인은 J-쇄 기능 또는 연관된 IgM 또는 IgA 항체의 기능 방해 없이 그 결합 표적에 J-쇄-연관된 항원-결합 도메인의 결합을 허용하는 임의의 자리에서 J-쇄에 도입될 수 있다. 삽입 자리는 비제한적으로, J-쇄의 3-차원 구조에 기반하여, 접근가능한 C-말단 또는 근처, N-말단 또는 근처 또는 내부 자리를 포함한다. 특정 구현예에서, J-쇄-연관된 항원-결합 도메인은 서열번호: 2의 시스테인 잔기 92와 101 사이 서열번호: 2의 성숙한 인간 J-쇄에 도입될 수 있다. 추가 구현예에서, J-쇄-연관된 항원-결합 도메인은 글리코실화 부위 또는 근처 서열번호: 2의 인간 J-쇄에 도입될 수 있다. 추가 구현예에서, J-쇄-연관된 항원-결합 도메인은 C-말단으로부터 약 10개 아미노산 잔기 내에서, 또는 N-말단으로부터 약 10개 아미노산 내에서 서열번호: 2의 인간 J-쇄에 도입될 수 있다. 본원에서 다른 곳에 기재된 경우에, 본 개시내용은 변형된 J-쇄를 포함하는 다량체성, 이중특이적 결합 분자를 제공하고, 여기에서 변형된 J-쇄는 면역 이팩터 세포, 예를 들면, T 세포 예컨대 CD4+ T 세포 또는 CD8+ 세포독성 T 세포 또는 NK 세포에 특이적으로 결합하는 J-쇄-연관된 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 변형된 J-쇄는, 특정 구현예에서 어느 한쪽 결합 또는 공유 부착을 통해 그 수용체의 부분, 예를 들면, IL-15 수용체-α의 스시 도메인에 연관될 수 있는, 면역 자극성 제제 (ISA), 예를 들면, 사이토카인, 예를 들면, 인터류킨-2 (IL-2) 또는 인터류킨-15 (IL-15), 또는 이들의 수용체-결합 단편 또는 변이체를 추가로 포함할 수 있다. 그러한 ISA는, 그 전체가 참고로 본원에 편입되는, 동시-계속 미국 가출원 번호 62/887,458에서 상세히 기재된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 경우에 IgM 항체, IgM-유사 항체, IgA 항체, IgA-유사 항체, 또는 IgM-또는 IgA- 유래된 결합 분자의 J-쇄는 본원에 제공된 IgM 항체, IgM-유사 항체, IgA 항체, IgA-유사 항체, 또는 IgM-또는 IgA- 유래된 결합 분자의 혈청 반감기를, 예를 들면, 변경시킬 수 있는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 변이체 J-쇄이다. 예를 들어 특정 아미노산 치환, 결실, 또는 삽입은 변이체 J-쇄에서 하나 이상의 단일 아미노산 치환, 결실, 또는 삽입 이외에는 동일한 참조 IgM-유래된 결합 분자에 비해 대상체 동물에 투여시 증가된 혈청 반감기를 나타내고, 동일한 동물 종에 동일한 방법을 사용하여 투여되는 IgM-유래된 결합 분자를 초래할 수 있다. 특정 구현예에서 변이체 J-쇄는 참조 J-쇄에 비해 1개, 2개, 3개, 또는 4개 단일 아미노산 치환, 결실, 또는 삽입을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 다량체성 결합 분자는 하나 이상의 중합체성 Ig 수용체 (예를 들면, pIgR, Fc 알파-뮤 수용체 (FcαμR), 또는 Fc 뮤 수용체 (FcμR))에 감소된 글리코실화 또는 감소된 결합을 가진 본원에 기재된 변이체 J-쇄 서열, 예컨대 변이체 서열을 포함할 수 있다. 예를 들면, 그 전체가 참고로 본원에 편입되는, PCT 공개 번호 WO 2019/169314, 참고. 특정 구현예에서, 변이체 J-쇄는 성숙한 야생형 인간 J-쇄 (서열번호: 2)의 아미노산 Y102에 상응하는 아미노산 위치에서 아미노산 치환을 포함할 수 있다. "성숙한 야생형 인간 J-쇄의 아미노산 Y102에 상응하는 아미노산"은 인간 J-쇄에서 Y102에 동종인 임의의 종의 J-쇄의 서열에서 아미노산을 의미한다. 그 전체가 참고로 본원에 편입되는, PCT 공개 번호 WO 2019/169314 참고. 서열번호: 2에서 Y102에 상응하는 위치는 적어도 43개 다른 종의 J-쇄 아미노산 서열에서 보존된다. 본원에 참고로 편입되는, 미국 특허 번호 9,951,134의 도 4 참고.서열번호: 2의 Y102에 상응하는 위치에서 특정 돌연변이는 돌연변이체 J-쇄를 포함하는 IgM 오량체에 대한 특정 면역글로불린 수용체, 예를 들면, 인간 또는 뮤린 Fcαμ 수용체, 뮤린 Fcμ 수용체, 및/또는 인간 또는 뮤린 중합체성 Ig 수용체 (pIg 수용체)의 결합을 억제시킬 수 있다. 서열번호: 2의 Y102에 상응하는 아미노산에서 돌연변이를 포함하는 IgM 항체, IgM-유사 항체, 및 IgM-유래된 결합 분자는 치환 이외에는 동일한 상응하는 항체, 항체-유사 분자 또는 결합 분자보다 동물에 투여된 때 개선된 혈청 반감기를 갖고, 동일한 방식으로 동일한 종에 투여된다. 특정 구현예에서, 서열번호: 2의 Y102에 상응하는 아미노산은 임의의 아미노산으로 치환될 수 있다. 특정 구현예에서, 서열번호: 2의 Y102에 상응하는 아미노산은 알라닌 (A), 세린 (S) 또는 아르기닌 (R)으로 치환될 수 있다. 특정한 구현예에서, 서열번호: 2의 Y102에 상응하는 아미노산은 알라닌으로 치환될 수 있다. 특정한 구현예에서 J-쇄 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 변이체 인간 J-쇄이고, 본원에 "J*"로서 지칭된 J 쇄인, 아미노산 서열 서열번호: 3을 포함한다.
야생형 J-쇄는 전형적으로 1개 N-링크된 글리코실화 부위를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 경우에 다량체성 결합 분자의 변이체 J-쇄 또는 이의 기능적 단편은, 예를 들면, 성숙한 인간 J-쇄 (서열번호: 2) 또는 J* (서열번호: 3)의 아미노산 49 (모티프 N6)에 상응하는 아미노산 위치에서 시작하는, 아스파라긴(N)-링크된 글리코실화 모티프 N-X1-S/T 내에서 돌연변이를 포함하고, 여기에서 N은 아스파라긴이고, X1은 프롤린 이외 임의의 아미노산이고, S/T는 세린 또는 트레오닌이며, 여기에서 돌연변이는 그 모티프에서 글리코실화를 예방한다. PCT 공개 번호 WO 2019/169314에서 논증된 경우에, 이 부위에서 글리코실화를 예방하는 돌연변이는 본원에 제공된 경우에 다량체성 결합 분자를 초래하여, 변이체 J-쇄에서 글리코실화를 예방하는 돌연변이 또는 돌연변이들 이외에는 동일하고, 동일한 동물 종에 동일한 방식으로 투여되는 참조 다량체성 결합 분자에 비해 대상체 동물에 투여시 증가된 혈청 반감기를 나타낼 수 있다.
예를 들어, 특정 구현예에서 본원에 제공된 경우에 J-쇄를 포함하는 결합 분자의 변이체 J-쇄 또는 이의 기능적 단편은 서열번호: 2 또는 서열번호: 3의 아미노산 N49 또는 아미노산 S51에 상응하는 아미노산 위치에서 아미노산 치환을 포함할 수 있고, 다만 S51에 상응하는 아미노산은 트레오닌 (T)으로 치환되지 않거나, 여기에서 변이체 J-쇄는 서열번호: 2 또는 서열번호: 3의 양쪽 아미노산 N49 및 S51에 상응하는 아미노산 위치에서 아미노산 치환을 포함한다. 특정 구현예에서, 서열번호: 2 또는 서열번호: 3의 N49에 상응하는 위치는 임의의 아미노산, 예를 들면, 알라닌 (A), 글리신 (G), 트레오닌 (T), 세린 (S) 또는 아스파르트산 (D)으로 치환된다. 특정한 구현예에서, 서열번호: 2 또는 서열번호: 3의 N49에 상응하는 위치는 알라닌 (A)으로 치환될 수 있다. 또 다른 특정한 구현예에서, 서열번호: 2 또는 서열번호: 3의 N49에 상응하는 위치는 아스파르트산 (D)으로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 서열번호: 2 또는 서열번호: 3의 S51에 상응하는 위치는 알라닌 (A) 또는 글리신 (G)으로 치환된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 2 또는 서열번호: 3의 S51에 상응하는 위치는 알라닌 (A)으로 치환된다.
면역 이팩터 세포에 결합하는 변형된 J-쇄를 가진 다량체성 이중특이적 또는 다중특이적 항-CD123 결합 분자.
본 개시내용은 암, 예를 들면, 혈액학적 암, 예를 들면, 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는데 사용을 위한 다량체성, 이중특이적 또는 다중특이적 결합 분자를 제공하고, 여기에서 결합 분자는 이중특이적이고 고 친화력으로 암 세포에서 CD123 (IL-3Rα)을 표적하면서, 단일 항원-결합 도메인을 통해 면역 이팩터 세포, 예를 들면, CD4+ 또는 CD8+ T 세포 또는 NK 세포를 또한 표적하고, 이에 의해 암 세포의 이팩터 세포-매개된 사멸을 촉진시키면서 동시에 사이토카인의 과도한 방출을 최소화시킨다. 특정 양태에서 다량체성, 이중특이적, 항-CD123 결합 분자는 항-CD123 x 항-CD3 결합 분자이다.
따라서, 본 개시내용은 2개 IgA 또는 IgA-유사 또는 5개 IgM 또는 IgM-유사 2가 결합 단위 및 변형된 J-쇄를 포함하는 다량체성, 이중특이적 또는 다중특이적 결합 분자를 제공하고, 여기에서 변형된 J-쇄는 적어도 야생형 J-쇄 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 그리고 면역 이팩터 세포에 특이적으로 결합하는 J-쇄-연관된 항원-결합 도메인을 포함한다. 각 결합 단위는, (본원에서 다른 곳에 기재된 경우에) IgA, IgA-유사, IgM, 또는 IgM-유사 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편 그리고 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인의 적어도 중쇄 가변 영역 (VH) 부문을 각각 포함하는, 2개 항체 중쇄를 포함한다. 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인의 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 모두 10개는 CD123에 특이적으로 결합한다. 본원에 제공된 경우에 결합 분자는 CD123을 발현시키는 세포, 예를 들면, 암 세포의 면역 이팩터 세포-의존적 사멸을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 결합 분자의 변형된 J-쇄는 야생형 J-쇄의 변이체 또는 이의 단편을 포함하고, 여기에서 변이체는 결합 분자의 혈청 반감기에 영향을 미칠 수 있는 야생형 J-쇄에 비해 하나 이상의 단일 아미노산 치환, 결실, 또는 삽입을 포함하고; 여기서 결합 분자는 J-쇄에서 하나 이상의 단일 아미노산 치환, 결실, 또는 삽입 이외에는 동일한 참조 결합 분자에 비해 동물에 투여시 증가된 혈청 반감기를 나타내고, 동일한 동물 종에 동일한 방식으로 투여된다. 예를 들어, 특정 구현예에서 J-쇄는 아미노산 서열 서열번호: 3 ("J*")을 포함하는 변이체 인간 J-쇄이다.
특정 구현예에서, 제공된 결합 분자의 J-쇄-연관된 항원-결합 도메인은 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 특정 구현예에서 항체 단편은 단일 쇄 Fv (scFv) 단편이다. scFv는 J-쇄 또는 단편 또는 변이체, 예를 들면, J*에 융합되거나 화학적으로 컨쥬게이션될 수 있다. 특정 구현예에서, scFv 단편은 펩타이드 링커 예를 들면, 서열번호: 17-21을 통해 J-쇄에 융합된다. 본 개시내용에서 다른 곳에 언급된 경우에, scFv 단편은, 즉, IgM, IgM-유사, IgA, 또는 IgA-유사 결합 단위와 조립하여 이량체 또는 오량체를 형성하기 위한, J-쇄의 기능이 영향받지 않도록 임의의 방식으로 J-쇄 또는 이의 단편 또는 변이체에 융합될 수 있다. 예를 들어 scFv 단편은 J-쇄 또는 이의 단편 또는 변이체의 N-말단, J-쇄 또는 이의 단편 또는 변이체의 C-말단에, 또는 J-쇄 또는 이의 단편 또는 변이체의 N-말단 및 C-말단 양쪽에 융합될 수 있다.
변형된 J-쇄의 항원 결합 도메인에 의해 결합된 면역 이팩터 세포는, 예를 들어 CD123+ 암 세포의 세포-기반된 사멸을 매개하는, CD123에 의해 표적된 암 세포와 연관된 때 유리한 효과를 부여하는 임의의 면역 이팩터 세포일 수 있다. 특정 구현예에서 면역 이팩터 세포는, 제한 없이, T 세포, 예를 들면, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, NKT 세포, 또는 γδ T 세포, B 세포, 혈장 세포, 대식세포, 수지상 세포, 또는 자연 살해 (NK) 세포일 수 있다. 특정 구현예에서 면역 이팩터 세포는 T 세포, 예를 들면, CD4+ 또는 CD8+ T 세포이다. 특정 구현예에서 면역 이팩터 세포는 CD8+ 세포독성 T 세포이다. 특정 구현예에서 면역 이팩터 세포는 NK 세포이다.
면역 이팩터 세포가 T 세포, 예를 들어 CD8+ T 세포인 경우, J-쇄-연관된 scFv 단편은 T 세포 표면 항원 CD3, 예를 들면, CD3ε에 특이적으로 결합할 수 있다. 특정 구현예에서 항- CD3ε scFv 단편은 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고, 여기서 VH는 아미노산 서열 서열번호: 5, 서열번호: 6, 및 서열번호: 7을, 각각으로, 또는 VHCDR들 중 하나 이상에서 1개, 2개, 또는 3개 아미노산 치환을 가진 서열번호: 5, 서열번호: 6, 또는 서열번호: 7을 포함하는 VH 상보성-결정 영역 VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3을 포함하고, 여기서 VL은 아미노산 서열 서열번호: 9, 서열번호: 10, 및 서열번호: 11을, 각각으로, 또는 VLCDR들 중 하나 이상에서 1개, 2개, 또는 3개 아미노산 치환을 가진 서열번호: 9, 서열번호: 10, 및 서열번호: 11을 포함하는 VL 상보성-결정 영역 VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함한다. 특정 구현예에서, scFv 단편은 VH 아미노산 서열 서열번호: 4 및 VL 아미노산 서열 서열번호: 8을 포함한다. 다른 구현예에서, 항- CD3ε scFv 단편은 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고, 여기서 VH 및 VL은 아미노산 서열 서열번호: 13 및 서열번호: 14를, 각각으로 포함한다. 특정한 구현예에서, 변형된 J 쇄는 서열번호: 12의 아미노산 20 내지 420, 서열번호: 15의 아미노산 20 내지 412, 또는 서열번호: 16의 아미노산 23 내지 415를 포함하는 아미노산 서열을 포함한다.
다른 특정 구현예에서, 면역 이팩터 세포는 NK 세포이고, scFv 단편은 CD16 또는 CD56에 특이적으로 결합할 수 있다.
본원에 제공된 경우에 다량체성, 이중특이적, 항-CD123 결합 분자, 예를 들면, 항-CD123 x 항-CD3 결합 분자의 변형된 J-쇄는 J-쇄에 부착된 추가의 이종 모이어티를 포함하도록 추가로 변형될 수 있다. 예시적 모이어티는, 예를 들면, 그들 전체가 참고로 본원에 편입되는, 미국 특허 번호 9,951,134, 및 미국 특허 출원 공개 번호 US 2019-0185570 및 미국 특허 번호 10,618,978, 및 미국 가출원 번호 62/887,458에서 기재된다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 경우에 다량체성, 이중특이적 항-CD123 결합 분자, 예를 들면, 항-CD123 x 항-CD3 결합 분자의 변형된 J-쇄는 J-쇄 또는 이의 단편 또는 변이체에 융합된 또는 화학적으로 컨쥬게이션된 면역 자극성 제제 ("ISA")를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, ISA는 사이토카인 또는 이의 수용체-결합 단편 또는 변이체를 포함할 수 있다. 특정한 구현예에서, J-쇄-연관된 ISA는 (a) 인터류킨-15 (IL-15) 단백질 또는 이의 수용체-결합 단편 또는 변이체 ("I"), 및 (b) I와 연관할 수 있는 스시 도메인 또는 이의 변이체를 포함하는 인터류킨-15 수용체-α (IL-15Rα) 단편 ("R")을 포함할 수 있고, 여기서 J-쇄 또는 이의 단편 또는 변이체 그리고 I 및 R 중 적어도 하나, 또는 양쪽 I 및 R은 융합 단백질로서 연관되고, 여기서 I 및 R은 ISA로서 기능하도록 연관할 수 있다. 특정 구현예에서, ISA는 펩타이드 링커를 통해 J-쇄에 융합될 수 있다.
항-CD123 결합-단위-연관된 항원 결합 도메인
2개 중쇄 이외에, 본원에 제공된 경우에 항-CD123 이중특이적, 다량체성 결합 분자, 예를 들면, 항-CD123 x 항-CD3 결합 분자의 각 결합 단위는 2개 경쇄를 추가로 포함할 수 있고, 여기에서 각 경쇄는 카파 또는 람다 경쇄 불변 영역, 예를 들면, 인간 카파 또는 람다 경쇄 불변 영역, 그리고 결합 단위-연관된 항원 결합 도메인의 적어도 경쇄 가변 영역 (VL) 부문을 포함한다.
특정 구현예에서, 제공된 다량체성 결합 분자는 다중특이적, 예를 들면, 이중특이적, 삼중특이적, 또는 사중특이적이고, 여기에서 결합 분자의 중쇄 불변 영역과 연관된 2개 이상 결합 도메인은 상이한 표적에 특이적으로 결합한다. 특정 구현예에서, 다량체성 결합 분자의 결합 도메인은 모두 CD123에 특이적으로 결합한다. 특정 구현예에서, 다량체성 결합 분자의 결합 도메인은 동일하다. 그러한 경우에, 다량체성 결합 분자는, 예를 들어, 상이한 특이성을 가진 결합 도메인이 본원에서 다른 곳에 기재된 경우에 변형된 J-쇄의 부분이면, 여전히 이중특이적일 수 있다. 특정 구현예에서, 결합 도메인은 항체-유래된 항원-결합 도메인, 예를 들면, 중쇄 불변 영역과 연관된 scFv 또는 중쇄 불변 영역과 연관된 항체 결합 도메인의 VH 아단위이다.
이밖에도, 본원에 제공된 경우에 항-CD123, 이중특이적, 다량체성 결합 분자, 예를 들면, 항-CD123 x 항-CD3 결합 분자는 CD123에 특이적으로 결합하는 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 모두 10개 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인은 동일한 CD123 에피토프에 결합한다. 특정 구현예에서, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 모두 10개 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인은 동일하다. 특정 구현예에서, 모든 결합 단위-연관된 항원 결합 도메인은 동일하다.
특정 구현예에서, 제공된 결합 분자의 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인은 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고, 여기서 VH 및 VL은 6개 면역글로불린 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하고, 여기서 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은, CDR들 중 하나 이상에서 1개 또는 2개 아미노산 치환 이외에는, 서열번호: 32 및 서열번호: 33, 서열번호: 37 및 서열번호: 38, 서열번호: 42 및 서열번호: 43, 서열번호: 44 및 서열번호: 45, 서열번호: 46 및 서열번호: 47, 서열번호: 48 및 서열번호: 49, 서열번호: 50 및 서열번호: 51, 서열번호: 52 및 서열번호: 53, 서열번호: 54 및 서열번호: 55, 서열번호: 56 및 서열번호: 57, 서열번호: 58 및 서열번호: 59, 서열번호: 60 및 서열번호: 61, 서열번호: 62 및 서열번호: 63, 서열번호: 64 및 서열번호: 65, 서열번호: 66 및 서열번호: 67, 서열번호: 68 및 서열번호: 69, 서열번호: 70 및 서열번호: 71, 서열번호: 72 및 서열번호: 73, 서열번호: 74 및 서열번호: 75, 서열번호: 76 및 서열번호: 77, 서열번호: 78 및 서열번호: 79, 서열번호: 80 및 서열번호: 81, 서열번호: 82 및 서열번호: 83, 서열번호: 84 및 서열번호: 85, 서열번호: 86 및 서열번호: 87, 서열번호: 88 및 서열번호: 89, 서열번호: 90 및 서열번호: 91, 서열번호: 92 및 서열번호: 93, 서열번호: 94 및 서열번호: 95, 서열번호: 96 및 서열번호: 97, 서열번호: 98 및 서열번호: 99, 서열번호: 100 및 서열번호: 101, 또는 서열번호: 102 및 서열번호: 103을, 각각으로 포함하거나 상기 내에서 함유된 VH 및 VL 아미노산 서열을 포함하는 항체의 CDR 아미노산 서열, 또는 서열번호: 32 및 서열번호: 33, 서열번호: 37 및 서열번호: 38, 서열번호: 42 및 서열번호: 43, 서열번호: 44 및 서열번호: 45, 서열번호: 46 및 서열번호: 47, 서열번호: 48 및 서열번호: 49, 서열번호: 50 및 서열번호: 51, 서열번호: 52 및 서열번호: 53, 서열번호: 54 및 서열번호: 55, 서열번호: 56 및 서열번호: 57, 서열번호: 58 및 서열번호: 59, 서열번호: 60 및 서열번호: 61, 서열번호: 62 및 서열번호: 63, 서열번호: 64 및 서열번호: 65, 서열번호: 66 및 서열번호: 67, 서열번호: 68 및 서열번호: 69, 서열번호: 70 및 서열번호: 71, 서열번호: 72 및 서열번호: 73, 서열번호: 74 및 서열번호: 75, 서열번호: 76 및 서열번호: 77, 서열번호: 78 및 서열번호: 79, 서열번호: 80 및 서열번호: 81, 서열번호: 82 및 서열번호: 83, 서열번호: 84 및 서열번호: 85, 서열번호: 86 및 서열번호: 87, 서열번호: 88 및 서열번호: 89, 서열번호: 90 및 서열번호: 91, 서열번호: 92 및 서열번호: 93, 서열번호: 94 및 서열번호: 95, 서열번호: 96 및 서열번호: 97, 서열번호: 98 및 서열번호: 99, 서열번호: 100 및 서열번호: 101, 서열번호: 102 및 서열번호: 103, 서열번호: 107 및 서열번호: 108, 서열번호: 109 및 서열번호: 110, 서열번호: 111 및 서열번호: 112, 서열번호: 113 및 서열번호: 114, 서열번호: 115 및 서열번호: 116, 또는 서열번호: 117 및 서열번호: 118을, 각각으로 포함하거나 상기 내에서 함유된 VH 및 VL 아미노산 서열을 포함하는 항체의 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환을 가진 서열번호: 102 및 서열번호: 103, 서열번호: 113 및 서열번호: 114, 또는 서열번호: 111 및 서열번호: 112를, 각각으로 포함하는 VH 및 VL 아미노산 서열을 포함하는 항체의 CDR 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환, 예컨대 0개 아미노산 치환을 가진 서열번호: 113 및 서열번호: 114를, 각각으로 포함하는 VH 및 VL 아미노산 서열을 포함하는 항체의 CDR 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, 제공된 결합 분자의 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인은 항체 VH 및 VL을 포함하고, 여기서 VH 및 VL은 서열번호: 32 및 서열번호: 33, 서열번호: 37 및 서열번호: 38, 서열번호: 42 및 서열번호: 43, 서열번호: 44 및 서열번호: 45, 서열번호: 46 및 서열번호: 47, 서열번호: 48 및 서열번호: 49, 서열번호: 50 및 서열번호: 51, 서열번호: 52 및 서열번호: 53, 서열번호: 54 및 서열번호: 55, 서열번호: 56 및 서열번호: 57, 서열번호: 58 및 서열번호: 59, 서열번호: 60 및 서열번호: 61, 서열번호: 62 및 서열번호: 63, 서열번호: 64 및 서열번호: 65, 서열번호: 66 및 서열번호: 67, 서열번호: 68 및 서열번호: 69, 서열번호: 70 및 서열번호: 71, 서열번호: 72 및 서열번호: 73, 서열번호: 74 및 서열번호: 75, 서열번호: 76 및 서열번호: 77, 서열번호: 78 및 서열번호: 79, 서열번호: 80 및 서열번호: 81, 서열번호: 82 및 서열번호: 83, 서열번호: 84 및 서열번호: 85, 서열번호: 86 및 서열번호: 87, 서열번호: 88 및 서열번호: 89, 서열번호: 90 및 서열번호: 91, 서열번호: 92 및 서열번호: 93, 서열번호: 94 및 서열번호: 95, 서열번호: 96 및 서열번호: 97, 서열번호: 98 및 서열번호: 99, 서열번호: 100 및 서열번호: 101, 서열번호: 102 및 서열번호: 103, 서열번호: 107 및 서열번호: 108, 서열번호: 109 및 서열번호: 110, 서열번호: 111 및 서열번호: 112, 서열번호: 113 및 서열번호: 114, 서열번호: 115 및 서열번호: 116, 또는 서열번호: 117 및 서열번호: 118을, 각각으로 포함하거나 상기 내에서 함유된 성숙한 VH 및 VL 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, 제공된 결합 분자의 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인은 항체 VH 및 VL을 포함하고, 여기서 VH 및 VL은 서열번호: 102 및 서열번호: 103, 서열번호: 113 및 서열번호: 114, 또는 서열번호: 111 및 서열번호: 112를, 각각으로 포함하는 성숙한 VH 및 VL 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 제공된 결합 분자의 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인은 항체 VH 및 VL을 포함하고, 여기서 VH 및 VL은 서열번호: 113 및 서열번호: 114를, 각각으로 포함하는 성숙한 VH 및 VL 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 동일한, 예컨대 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, 제공된 결합 분자의 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인은 항체 VH 및 VL을 포함하고, 여기서 VH 및 VL은 아미노산 서열 서열번호: 32 및 서열번호: 33을, 각각으로 포함한다. 특정 구현예에서 제공된 결합 분자는 IgM 항체이고 각 결합 단위는 서열번호: 35의 아미노산 20 내지 592를 포함하는 2개 IgM 중쇄 그리고 서열번호: 36의 아미노산 21 내지 240을 포함하는 2개 카파 경쇄를 포함한다.
특정 구현예에서, 제공된 결합 분자의 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인은 항체 VH 및 VL을 포함하고, 여기서 VH 및 VL은 아미노산 서열 서열번호: 37 및 서열번호: 38을, 각각으로 포함한다. 특정 구현예에서 제공된 결합 분자는 IgM 항체이고 각 결합 단위는 서열번호: 40의 아미노산 20 내지 589를 포함하는 2개 IgM 중쇄 그리고 서열번호: 41의 아미노산 21 내지 234를 포함하는 2개 카파 경쇄를 포함한다.
폴리뉴클레오타이드, 벡터, 및 숙주 세포
본 개시내용은 추가로 본원에 제공된 경우에 항-CD123 다량체성, 이중특이적 결합 분자, 예를 들면, 항-CD123 x 항-CD3 결합 분자의 폴리펩타이드 아단위를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드, 예를 들면, 단리된, 재조합, 및/또는 비-자연 발생 폴리뉴클레오타이드를 제공한다. "폴리펩타이드 아단위"는 독립적으로 번역될 수 있는 결합 분자, 결합 단위, IgM 항체, IgM-유사 항체, IgA 항체, 또는 IgA-유사 항체, J-쇄, 변형된 J-쇄, 또는 항원-결합 도메인의 한 부문을 의미한다. 그 예는, 제한 없이, 항체 가변 도메인, 예를 들면, VH 또는 VL, 본원에 제공된 경우에 변형된 J-쇄를 포함하는, J 쇄, 분비성 구성요소, 단일 쇄 Fv, 항체 중쇄, 항체 경쇄, 항체 중쇄 불변 영역, 항체 경쇄 불변 영역, 및/또는 이들의 임의의 단편, 변이체, 또는 유도체를 포함한다.
특정 구현예에서, 폴리펩타이드 아단위는, 모두 본원에 제공된 경우에, 항원-결합 도메인 또는 이의 아단위에, 예를 들면, 항원-결합 도메인의 VH 부문 또는 항원 결합 도메인의 VL 부문에 융합될 수 있는, IgM 중쇄 불변 영역 또는 IgM-유사 중쇄 불변 영역 또는 이들의 다량체화 단편, 또는 IgA 중쇄 불변 영역 또는 IgA-유사 중쇄 불변 영역 또는 이들의 다량체화 단편을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서 폴리뉴클레오타이드는 인간 IgM 중쇄 불변 영역, 인간 IgM-유사 중쇄 불변 영역, 인간 IgA 중쇄 불변 영역, 인간 IgA-유사 중쇄 불변 영역, 또는 이의 다량체화 단편, 예를 들면, 서열번호: 22, 서열번호: 23, 서열번호: 24, 또는 서열번호: 25를 포함하는 폴리펩타이드 아단위를 인코딩할 수 있고, 이들의 임의의 것들은 항원-결합 도메인 또는 이의 아단위, 예를 들면, VH의 C-말단 단부에 융합될 수 있다.
특정 구현예에서 VH는 HCDR들 중 하나 이상에서 1개 또는 2개 단일 아미노산 치환 이외에는 서열번호: 32, 서열번호: 37, 서열번호: 42, 서열번호: 44, 서열번호: 46, 서열번호: 48, 서열번호: 50, 서열번호: 52, 서열번호: 54, 서열번호: 56, 서열번호: 58, 서열번호: 60, 서열번호: 62, 서열번호: 64, 서열번호: 66, 서열번호: 68, 서열번호: 70, 서열번호: 72, 서열번호: 74, 서열번호: 76, 서열번호: 78, 서열번호: 80, 서열번호: 82, 서열번호: 84, 서열번호: 86, 서열번호: 88, 서열번호: 90, 서열번호: 92, 서열번호: 94, 서열번호: 96, 서열번호: 98, 서열번호: 100, 서열번호: 102; 서열번호: 107, 서열번호: 109, 서열번호: 111, 서열번호: 113, 서열번호: 115, 또는 서열번호: 117을 포함하거나 상기 내에서 함유된 VH 아미노산 서열에서 함유된 CDR 아미노산 서열, 또는 서열번호: 32, 서열번호: 37, 서열번호: 42, 서열번호: 44, 서열번호: 46, 서열번호: 48, 서열번호: 50, 서열번호: 52, 서열번호: 54, 서열번호: 56, 서열번호: 58, 서열번호: 60, 서열번호: 62, 서열번호: 64, 서열번호: 66, 서열번호: 68, 서열번호: 70, 서열번호: 72, 서열번호: 74, 서열번호: 76, 서열번호: 78, 서열번호: 80, 서열번호: 82, 서열번호: 84, 서열번호: 86, 서열번호: 88, 서열번호: 90, 서열번호: 92, 서열번호: 94, 서열번호: 96, 서열번호: 98, 서열번호: 100, 서열번호: 102, 서열번호: 107, 서열번호: 109, 서열번호: 111, 서열번호: 113, 서열번호: 115, 또는 서열번호: 117을 포함하거나 상기 내에서 함유된 VH 아미노산 서열에서 함유된 CDR 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 영역을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서 VH는 서열번호: 32, 서열번호: 37, 서열번호: 42, 서열번호: 44, 서열번호: 46, 서열번호: 48, 서열번호: 50, 서열번호: 52, 서열번호: 54, 서열번호: 56, 서열번호: 58, 서열번호: 60, 서열번호: 62, 서열번호: 64, 서열번호: 66, 서열번호: 68, 서열번호: 70, 서열번호: 72, 서열번호: 74, 서열번호: 76, 서열번호: 78, 서열번호: 80, 서열번호: 82, 서열번호: 84, 서열번호: 86, 서열번호: 88, 서열번호: 90, 서열번호: 92, 서열번호: 94, 서열번호: 96, 서열번호: 98, 서열번호: 100, 서열번호: 102. 서열번호: 107, 서열번호: 109, 서열번호: 111, 서열번호: 113, 서열번호: 115, 또는 서열번호: 117을 포함하거나 상기 내에서 함유된 성숙한 VH 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 폴리펩타이드 아단위는 본원에서 다른 곳에 기재된 경우에 항원-결합 도메인의 항체 VL 부문을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서 폴리펩타이드 아단위는, VL의 C-말단 단부에 융합될 수 있는, 항체 경쇄 불변 영역, 예를 들면, 인간 항체 경쇄 불변 영역, 또는 이의 단편을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서 VL은 LCDR들 중 하나 이상에서 1개 또는 2개 단일 아미노산 치환 이외에는 서열번호: 33, 서열번호: 38, 서열번호: 43, 서열번호: 45, 서열번호: 47, 서열번호: 49, 서열번호: 51, 서열번호: 53, 서열번호: 55, 서열번호: 57, 서열번호: 59, 서열번호: 61, 서열번호: 63, 서열번호: 65, 서열번호: 67, 서열번호: 69, 서열번호: 71, 서열번호: 73, 서열번호: 75, 서열번호: 77, 서열번호: 79, 서열번호: 81, 서열번호: 83, 서열번호: 85, 서열번호: 87, 서열번호: 89, 서열번호: 91, 서열번호: 93, 서열번호: 95, 서열번호: 97, 서열번호: 99, 서열번호: 101, 서열번호: 103, 서열번호: 108, 서열번호: 110, 서열번호: 112, 서열번호: 114, 서열번호: 116, 또는 서열번호: 118을 포함하거나 상기 내에서 함유된 VL 아미노산 서열에서 함유된 CDR 아미노산 서열, 또는 서열번호: 33, 서열번호: 38, 서열번호: 43, 서열번호: 45, 서열번호: 47, 서열번호: 49, 서열번호: 51, 서열번호: 53, 서열번호: 55, 서열번호: 57, 서열번호: 59, 서열번호: 61, 서열번호: 63, 서열번호: 65, 서열번호: 67, 서열번호: 69, 서열번호: 71, 서열번호: 73, 서열번호: 75, 서열번호: 77, 서열번호: 79, 서열번호: 81, 서열번호: 83, 서열번호: 85, 서열번호: 87, 서열번호: 89, 서열번호: 91, 서열번호: 93, 서열번호: 95, 서열번호: 97, 서열번호: 99, 서열번호: 101, 서열번호: 103, 서열번호: 108, 서열번호: 110, 서열번호: 112, 서열번호: 114, 서열번호: 116, 또는 서열번호: 118을 포함하거나 상기 내에서 함유된 VL 아미노산 서열에서 함유된 CDR 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 영역을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서 VH는 서열번호: 33, 서열번호: 38, 서열번호: 43, 서열번호: 45, 서열번호: 47, 서열번호: 49, 서열번호: 51, 서열번호: 53, 서열번호: 55, 서열번호: 57, 서열번호: 59, 서열번호: 61, 서열번호: 63, 서열번호: 65, 서열번호: 67, 서열번호: 69, 서열번호: 71, 서열번호: 73, 서열번호: 75, 서열번호: 77, 서열번호: 79, 서열번호: 81, 서열번호: 83, 서열번호: 85, 서열번호: 87, 서열번호: 89, 서열번호: 91, 서열번호: 93, 서열번호: 95, 서열번호: 97, 서열번호: 99, 서열번호: 101, 서열번호: 103, 서열번호: 108, 서열번호: 110, 서열번호: 112, 서열번호: 114, 서열번호: 116, 또는 서열번호: 118을 포함하거나 상기 내에서 함유된 성숙한 VL 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 폴리펩타이드 아단위는 본원에서 다른 곳에 기재된 경우에 변형된 J-쇄일 수 있다. 예를 들어, 폴리펩타이드 아단위는 서열번호: 12의 아미노산 20 내지 420, 서열번호: 15의 아미노산 20 내지 412, 또는 서열번호: 16의 아미노산 23 내지 415와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 제공된 경우에 2개, 3개, 또는 더 많은 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 조성물을 제공하고, 여기에서 폴리뉴클레오타이드는 함께 본원에 제공된 경우에 다량체성, 이중특이적 항-CD123 결합 분자, 예를 들면, 항-CD123 x 항-CD3 결합 분자를 인코딩할 수 있다. 특정 구현예에서 폴리뉴클레오타이드는 별도 벡터에 자리할 수 있다. 특정 구현예에서 폴리뉴클레오타이드의 2개 이상은 동일한 벡터에 자리할 수 있다. 그러한 벡터는 본 개시내용에 의해 마찬가지로 제공된다.
특정 구현예에서 본원에 제공된 경우에 폴리뉴클레오타이드는 발현 벡터 예컨대 혈장에 자리하고, 1개 폴리펩타이드 아단위, 예를 들면, IgM 중쇄 또는 IgM-유사 중쇄, IgA 중쇄 또는 IgA-유사 중쇄, 경쇄, 또는 J-쇄, 예를 들면, 변형된 J-쇄를 인코딩하는 핵산 서열을 포함할 수 있거나, 본원에 제공된 경우에 결합 분자의 2개 이상 또는 모두 3개 폴리펩타이드 아단위를 인코딩하는 2개 이상 핵산 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로, 3개 폴리펩타이드 아단위를 인코딩하는 핵산 서열은 별도 폴리뉴클레오타이드, 예를 들면, 별도 발현 벡터에 있을 수 있다. 본 개시내용은 그러한 단일 또는 다중 발현 벡터를 제공한다. 본 개시내용은 또한 제공된 폴리뉴클레오타이드(들) 또는 발현 벡터(들)를 인코딩하는 하나 이상의 숙주 세포를 제공한다.
본 개시내용은 추가로 다량체성, 이중특이적, 항-CD123 결합 분자, 예를 들면, 본원에 제공된 경우에 항-CD123 x 항-CD3 결합 분자, 또는 이의 임의의 아단위를 인코딩하는 1개 폴리뉴클레오타이드 또는 2개 이상 폴리뉴클레오타이드, 본원에 제공된 경우에 폴리뉴클레오타이드 조성물, 또는 본원에 제공된 경우에 결합 분자, 또는 이의 임의의 아단위를 집합적으로 인코딩하는 1개 벡터 또는 2개, 3개, 또는 더 많은 벡터를 포함하는 숙주 세포, 예를 들면, 원핵 또는 진핵 숙주 세포를 제공한다.
관련된 구현예에서, 본 개시내용은 본 개시내용에 의해 제공된 경우에 다량체성 결합 분자의 생산 방법을 제공하고, 여기에서 방법은 본원에 제공된 경우에 숙주 세포를 배양시키는 단계 그리고 다량체성 결합 분자를 회수하는 단계를 포함한다.
사용 방법
본 개시내용은 추가로, 본원에 제공된 경우에 다량체성, 이중특이적, 항-CD123 결합 분자, 예를 들면, 항-CD123 x 항-CD3 결합 분자의 치료적으로 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애, 예를 들면, 암 또는 기타 악성종양, 예를 들면, 혈액학적 암 또는 악성종양의 치료 방법을 제공한다. "치료적으로 유효 용량 또는 양" 또는 "유효량"은 투여된 때 대상체에서 양성 반응, 예를 들면, 종양 세포의 사멸을 일으키는 결합 분자의 양을 의미한다.
특정 구현예에서 치료되어야 하는 암은 악성 세포가 CD123을 발현 또는 과발현시키는 임의의 암일 수 있다. 예를 들어, 암은 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 골수성 백혈병 (CML), B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-세포 ALL), 고전적 호지킨 림프종, 모양 세포 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 전신 비만세포증, 또는 형질세포양 수지상 세포 백혈병일 수 있다.
암의 치료를 위한 조성물의 유효 용량은, 투여의 수단, 표적 부위, 대상체의 생리학적 상태, 대상체가 인간 또는 동물인지 여부, 투여된 다른 약제, 및 치료가 예방성이거나 치료적인지 여부를 포함하는, 많은 상이한 인자에 따라 다양하다. 보통, 대상체는 인간이지만, 이식유전자 포유류를 포함하는 비-인간 포유류가 또한 치료될 수 있다. 치료 투약량은 안전 및 효능을 최적화하기 위해 당업자에 알려진 일상적 방법을 사용하여 적정될 수 있다.
치료되어야 하는 대상체는 치료를 필요로 하는 임의의 동물, 예를 들면, 포유류이고, 특정 구현예에서, 대상체는 인간 대상체이다.
그 가장 단순한 형태로, 대상체에 투여되어야 하는 제제는, 본원에서 다른 곳에 기재된 경우에 약학적 부형제, 담체 또는 희석제와 조합될 수 있는, 종래의 투약 형태로 투여된, 다량체성, 이중특이적 항-CD123 결합 분자, 예를 들면, 본원에 제공된 경우에 항-CD123 x 항-CD3 결합 분자, 또는 이의 다량체성 항원-결합 단편이다.
본 개시내용의 조성물은 임의의 적당한 방법, 예를 들면, 비경구로, 심실내로, 경구로, 흡입 스프레이로, 국부로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 경우에 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.
약학적 조성물 및 투여 방법
본원에 제공된 경우에 다량체성, 이중특이적 항-CD123 결합 분자, 예를 들면, 항-CD123 x 항-CD3 결합 분자를 필요로 하는 대상체에 투여하고 제조하는 방법은 본 개시내용의 관점에서 당업자에 잘 알려지거나 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 의 투여의 루트는, 예를 들어, 종양내, 경구, 비경구, 흡입 또는 국부적일 수 있다. 본원에 사용된 경우에 용어 비경구는, 예를 들면, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 피하, 직장, 또는 질 투여를 포함한다. 이들 투여의 형태가 적당한 형태로서 고려되는 반면, 투여를 위한 형태의 또 다른 예는 주사를 위한, 특히 종양내, 정맥내, 또는 동맥내 주사 또는 점적을 위한 용액일 것이다. 적당한 약학적 조성물은 완충액 (예를 들면 아세테이트, 포스페이트 또는 시트레이트 완충액), 계면활성제 (예를 들면 폴리소르베이트), 임의로 안정제 제제 (예를 들면 인간 알부민), 등을 포함할 수 있다.
본원에 논의된 경우에 다량체성, 이중특이적 항-CD123 결합 분자, 예를 들면, 본원에 제공된 경우에 항-CD123 x 항-CD3 결합 분자는 필요로 하는 대상체의 치료를 위한 약학적으로 유효량으로 투여될 수 있다. 이와 관련하여, 개시된 다량체성, 이중특이적 항-CD123 결합 분자, 예를 들면, 항-CD123 x 항-CD3 결합 분자가 투여를 용이하게 하고 활성 제제의 안정성을 촉진시키기 위해 제형화될 수 있음이 인식될 것이다. 약학적 조성물은 따라서 약학적으로 허용가능한, 비-독성, 멸균 담체 예컨대 생리 식염수, 비-독성 완충액, 보존제 및 기타 등등을 포함할 수 있다. 본원에 제공된 경우에 ISA를 포함하는 다량체성 결합 분자의 약학적으로 유효량은 표적에 효과적 결합을 달성하는데 그리고 치료적 이익을 달성하는데 충분한 양을 의미한다. 적당한 제형은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 예를 들면, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins) (2005)에서 기재된다.
본원에 제공된 특정 약학적 조성물은, 예를 들면, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 허용가능한 투약 형태로 경구로 투여될 수 있다. 특정 약학적 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 그러한 조성물은, 벤질 알코올 또는 다른 적당한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 프로모터, 및/또는 다른 종래의 가용화 또는 분산화 제제를 이용하는, 염수내 용액으로서 제조될 수 있다.
단일 투약 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 다량체성, 이중특이적 항-CD123 결합 분자, 예를 들면, 항-CD123 x 항-CD3 결합 분자의 양은, 예를 들면, 치료된 대상체 및 특정한 투여의 모드에 따라 다양할 것이다. 조성물은 단일 용량, 다중 용량으로서 또는 주입에서 확립된 시간의 기간 동안 투여될 수 있다. 투약량 용법은 또한 원하는 최적 반응 (예를 들면, 치료적 또는 예방성 반응)을 제공하도록 조정될 수 있다.
본 개시내용의 범위에 따라, 본원에 제공된 경우에 다량체성, 이중특이적 항-CD123 결합 분자, 예를 들면, 항-CD123 x 항-CD3 결합 분자는 치료적 효과를 생산하는데 충분한 양으로 요법을 필요로 하는 대상체에 투여될 수 있다. 본원에 제공된 경우에 다량체성, 이중특이적 항-CD123 결합 분자, 예를 들면, 항-CD123 x 항-CD3 결합 분자는 본 개시내용의 항체 또는 이의 다량체성 항원-결합 단편, 변이체, 또는 유도체를 알려진 기법에 따른 종래의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합시킴으로써 제조된 종래의 투약 형태로 대상체에 투여될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제의 형태 및 성격은 조합되어야 하는 활성 성분의 양, 투여의 루트 그리고 다른 잘-알려진 변수에 의해 지시될 수 있다.
본 개시내용은 또한 암 또는 기타 악성종양의 치료, 예방, 또는 관리를 위한 의약의 제조에서 본원에 제공된 경우에 다량체성, 이중특이적 항-CD123 결합 분자, 예를 들면, 항-CD123 x 항-CD3 결합 분자의 용도를 제공한다. 본 개시내용은 또한 암의 치료, 예방, 또는 관리에서 사용을 위하여 본원에 제공된 경우에 다량체성, 이중특이적 항-CD123 결합 분자, 예를 들면, 항-CD123 x 항-CD3 결합 분자를 제공한다.
본 개시내용은, 달리 지시되지 않는 한, 당업계 내에 있는, 세포 생물학, 세포 배양, 분자 생물학, 이식유전자 생물학, 미생물학, 재조합 DNA, 및 면역학의 종래의 기법을 이용한다. 그러한 기법은 문헌에서 충분히 설명된다. 예를 들어, Green and Sambrook, ed. (2012) Molecular Cloning A Laboratory Manual (4th ed.; Cold Spring Harbor Laboratory Press); Sambrook 등, ed. (1992) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, (Cold Springs Harbor Laboratory, NY); D. N. Glover and B.D. Hames, eds., (1995) DNA Cloning 2d Edition (IRL Press), Volumes 1-4; Gait, ed. (1990) Oligonucleotide Synthesis (IRL Press); Mullis 등. 미국 특허 번호 4,683,195; Hames and Higgins, eds. (1985) Nucleic Acid Hybridization (IRL Press); Hames and Higgins, eds. (1984) Transcription And Translation (IRL Press); Freshney (2016) Culture Of Animal Cells, 7th Edition (Wiley-Blackwell); Woodward, J., Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press) (1985); Perbal (1988) A Practical Guide To Molecular Cloning; 2d Edition (Wiley-Interscience); Miller and Calos eds. (1987) Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells, (Cold Spring Harbor Laboratory); S.C. Makrides (2003) Gene Transfer and Expression in Mammalian Cells (Elsevier Science); Methods in Enzymology, Vols. 151-155 (Academic Press, Inc., N.Y.); Mayer and Walker, eds. (1987) Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology (Academic Press, London); Weir and Blackwell, eds.; 그리고 Ausubel 등. (1995) Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley and Sons), 참고.
항체 공학의 일반 원리는, 예를 들면, Strohl, W.R., and L.M. Strohl (2012), Therapeutic Antibody Engineering (Woodhead Publishing)에서 제시된다. 단백질 공학의 일반 원리는, 예를 들면, Park and Cochran, eds. (2009), Protein Engineering and Design (CDC Press)에서 제시된다. 면역학의 일반 원리는, 예를 들면, Abbas and Lichtman (2017) Cellular and Molecular Immunology 9th Edition (Elsevier)에서 제시된다. 추가적으로, 당업계에서 알려진 면역학의 표준 방법은, 예를 들면, Current Protocols in Immunology (Wiley Online Library); Wild, D. (2013), The Immunoassay Handbook 4th Edition (Elsevier Science); Greenfield, ed. (2013), Antibodies, a Laboratory Manual, 2d Edition (Cold Spring Harbor Press); 그리고 Ossipow and Fischer, eds., (2014), Monoclonal Antibodies: Methods and Protocols (Humana Press)에서 뒤따를 수 있다.
상기 인용된 참고문헌의 모두, 뿐만 아니라 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그들 전체가 참고로 본원에 편입된다.
하기 실시예는 제한의 방식이 아니고 예시의 방식으로 제공된다.
실시예
실시예 1: 항체 생성 및 정제
항-CD123 X CD3 IgM #1 및 #2 그리고 항-CD123 IgG #1 및 #2
예시적 작제물로서, 4개 항-CD123 항체의 VH 및 VL 영역은 (이중특이적 IgM 항체를 형성하기 위해 서열번호: 12의 아미노산 20 내지 420, SJ* 쇄를 가진) IgM 그리고 표준 클로닝 프로토콜에 따른 IgG 형식으로 편입되었다. 항-CD123 #1 작제물은 VH 및 VL 아미노산 서열 서열번호: 32 및 서열번호: 33을, 각각으로 포함하고, 항-CD123 #2 작제물은 VH 및 VL 아미노산 서열 서열번호: 38 및 서열번호: 39를, 각각으로 포함하고, 항-CD123 #3 작제물은 VH 및 VL 아미노산 서열 서열번호: 102 및 서열번호: 103을, 각각으로 포함하고, 항-CD123 #4 작제물은 VH 및 VL 아미노산 서열 서열번호: 107 및 서열번호: 108을, 각각으로 포함한다. 이들 항체 작제물은 아래 기재된 대로 발현 및 정제되었다. IgM 이중특이적 항체 (더하기 변형된 J-쇄 -SJ*)는 다음과 같이 감소된 및 비-환원된 젤에서 분해되었다. 도1a는 고분자량 IgM을 분해하기 위한 예시적 비-환원된 젤을 도시하고, 도 1b는 IgM 중쇄 및 경쇄를 보여주기 위한 예시적 환원된 젤을 도시한다. 비-환원된 젤 경우에, 샘플은 NuPage LDS Sample Buffer (Life Technologies #NP0007)와 혼합되었고 NativePage Novex 3-12% Bis-Tris Gel (Life Technologies #BN1003)에 로딩되었다. Novex Tris-Acetate SDS Running Buffer (Life Technologies #LA0041)는 젤 전기영동에 사용되었고, 젤은 Colloidal Blue Stain (Life Technologies #LC6025)으로 염색되었다. 환원된 젤 경우에, 샘플은 샘플 완충액 및 NuPage 환원 제제 (Life Technologies #NP0004)와 혼합되었고 10 분 동안 80℃로 가열되었고 NuPage Novex 4-12% Bis-Tris Gel (Life Technologies #NP0322)에 로딩되었다. NuPage MES SDS Running Buffer (Life Technologies #NP0002)는 젤 전기영동에 사용되었고 젤은 Colloidal Blue로 염색되었다.
추가의 항-CD123 X CD3 및 항 CD123 IgG 작제물
항-CD123 x 항-CD3 BiTE 작제물은 PCT 출원 공개 번호 WO 2017/210443 A1에서 기재된다. 작제물은 항-CD123 VH 서열을 포함하는 제1 중쇄 (VH=서열번호: 32; 중쇄=서열번호: 104), 항-CD123 VL 서열을 포함하는 경쇄 (VL=서열번호: 32, 경쇄=서열번호: 105), 및 IgG 중쇄 불변 영역에 융합된 항-CD3 scFv를 포함하는 제2 중쇄 (중쇄=서열번호: 106)를 포함한다. 이러한 작제물은 상업적 공급업체 (Creative Biolabs 및 ATUM)를 통해 합성, 발현 및 정제되었고, 본원에 항-CD123xCD3 IgG #1로서 지정된다. 단백질은 도 2b에서 도시된 크기 배제 크로마토그래프에 의해 정제된 단백질의 감소된 및 비-환원된 젤 (도 2a) 분해능으로 분해되었다.
단백질 발현 및 정제
형질감염. (IgM 오량체 작제물을 위한) 중쇄, 경쇄, 및 변형된 J 쇄 (SJ*) DNA는, 예를 들면, CHO 세포 또는 Expi 293 세포에 형질감염되었다. 발현 벡터를 위한 DNA는 폴리에틸아민 (PEI) 시약 (ExpiFectamine™ 293 Transfection Kit)과 혼합되었고 그 다음 세포에 첨가되었다. CHO-S 또는 293 expi 세포로 PEI 형질감염은 확립된 기법에 따라 실행되었다 ("Biotechnology and Bioengineering, Vol. 87, 553-545" 참고).
IgG 발현 산물은 상업적 공급업체에 의해 발현 및 정제되었다.
IgM 발현은 제조업체의 권장에 따라 예를 들면 Capto Core 400 (GE life science) 및 POROS™ 50 HQ Strong Anion Exchange Resin (Thermo Fisher)을 사용하여 정제되었다. 단백질 피크는 IgM 발현 산물에 대하여 도 1c 및 도 1d에서 도시된 대로 크기 배제 크로마토그래피에 의해 분해되었다.
실시예 2: ELISA에 의해 측정된 항체 특이성
인간 CD123 및 CD3ε에 대하여 항-CD123xCD3 IgM #1 및 항-CD123xCD3 IgM #2의 특이성, 뿐만 아니라 CD123에 대하여 대조군 항-CD123 IgG #1 및 항 CD123 IgG #2, 그리고 CD3ε에 대하여 이중특이적 항-CD123 x CD3 IgG #1의 특이성은 다음과 같이 ELISA 검정에서 측정되었다. 96-웰 백색 폴리스티렌 ELISA 플레이트 (Pierce 15042)는 4 ℃에 밤새 0.5 μg/mL 재조합 인간 CD123 단백질 (Sino Biological 10518-H08H-50) 또는 재조합 인간 CD3ε 단백질 (Acro Biosystems, CDE-H5256-100)의 웰당 100 μL로 코팅되었다. 플레이트는 그 다음 0.05% PBS-Tween으로 5회 세정되었고 2% BSA-PBS로 차단되었다. 차단 후, 100 μL의 일련의 희석의 CD123 IgM 또는 IgG, 표준물, 및 대조군은 웰에 첨가되었고 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션되었다. 플레이트는 그 다음 10회 세정되었고 30분 동안 HRP 컨쥬게이션된 마우스 항-인간 카파 (Southern Biotech, 9230-05. 2% BSA-PBS에서 1:6000 희석됨)로 인큐베이션되었다. 0.05% PBS-Tween을 사용하여 10번 최종 세정 후, 플레이트는 SuperSignal 화학발광성 기질 (ThermoFisher, 37070)을 사용하여 판독되었다. 발광성 데이터는 EnVision 플레이트 판독기 (Perkin-Elmer)에서 수집되었고 4-파라미터 로지스틱 모델을 사용하여 GraphPad Prism으로 분석되었다. CD123에 대한 IgM 이중특이적 항체의 결합은 도 3에서 도시되고, CD3ε에 대한 IgM 및 IgG 이중특이적 항체의 결합은 도 4a-b에서 도시된다.
상이한 단백질 농도에서 CD123에 대한 IgM 및 IgG 이중특이적 항체의 결합을 비교하기 위해, 384 웰 백색 플레이트는 37 ℃에 1 시간 동안 25μl의 상이한 CD123 단백질 농도 (3 μg/ml, 1 μg/ml, 0.33 μg/ml 및 0.11 μg/ml)로 코팅되었다. 플레이트는 세정되었고 Blocking buffer Starting Block T20 (Thermo, 37539)은 15 분 동안 차단하는데 사용되었다. 25 μl의 일련의 희석의 CD123 X CD3 IgM 또는 IgG #1은 플레이트에 첨가되었고 37 ℃에 30 분 인큐베이션되었고, 10회 세정되었고, 컨쥬게이션된 이차 항체 항-인간 Kappa EPR5367-8 HRP는 결합된 IgM 또는 IgG (Abcam, ab202549)를 검출하는데 사용되었다. 결과는 도 5a-d에서 도시된다. IgM 항체는 모든 농도에서 우수한 결합을 보여주었다.
실시예 3: AML 세포주에 대한 결합
AML 세포주- CD123 표면 정량화
AML 세포주는 ATCC 또는 DSMZ (MV4-11, THP-1, Namalwa, KG-1a, Molm-13, JM-1, REH, K562, HL-60, 및 Oci-Ly9)로부터 구매되었다. 세포는 판매자 권장에 따라 적절한 배지에서 배양되었다. CD123 표면 발현은 상업적 항-CD123 항체 PE-컨쥬게이션된 (Biolegend, Clone 6H6, 306006) 및 Quantum™ R-PE MESF 비드 (Bangs Laboratories, 827)를 사용하여 정량화되었다. 결과는 도 6에서 도시된다. MV4-11, Molm-3, Thp-1, KG-1a 및 JM-1 세포는 CD123의 검출가능한 수준을 발현시켰다.
AML 세포주 IgM 및 IgG 결합 검정
CD123 단백질을 발현시키는 AML 세포에서 CD123을 결합시키는 IgG 및 IgM 항체의 능력을 사정하기 위해, 결합 검정은 하기 방법에 의해 수행되었다. 세포는 FACS Stain Buffer (BD Pharmigen Catalog #554656)로 세정되었고 실온에서 10 분 동안 Fc Block (BD, 564220)으로 사전-인큐베이션되었다. 1x105 세포는 4 ℃에 30 분 동안 1 μg의 항-CD123 항체, 1 μg/mL IgG 아이소타입 대조군 (Jackson ImmunoResearch #009-000-003), 또는 1 μg/mL IgM 아이소타입 대조군 (Jackson ImmunoResearch #009-000-012)으로 염색되었다. 세포는 2회 세정되었고, 그 다음 4℃에 30 분 동안 5 μg/mL 항-인간 카파-AF488 이차 항체 (Biolegend #316512)로 염색되었다. 세포는 2회 세정되었고, FACS Stain Buffer에서 재현탁되었고, 유세포 분석에 의해 획득되었다. 결과는 도 7에서 도시된다.
실시예 4: T 세포-유도 AML 세포 사멸
이중특이적 CD123 x CD3 IgM 결합 분자가 인간 T-세포의 존재 하에서 표적 세포를 사멸시킬 수 있음을 논증하기 위해, 우리는 공-배양 실험을 수행하였다. 5 x 103 종양 세포 MV4-11, THP-1, 및 Namalwa (반딧불이 루시페라아제를 모두 발현시킴)는 96 둥근 바닥 조직 배양 플레이트에서 웰당 3% 열-불활성화된 태아 소 혈청 (FBS)으로 보충된 AIM-V 배지의 100 μL 총 부피로 일련의 희석의 항-CD123xCD3 IgM #1의 존재 하에서 상이한 이팩터 대 표적 (E:T) 비로 T 세포와 공-배양되었다. 5% CO2 인큐베이터에서 37 ℃에 72 또는 96 시간의 인큐베이션 후, 50 μl의 상청액은 제거되었고 나중 사이토카인 방출 분석을 위하여 -80 ℃에 냉동되었다. 50 μl의 루시페라아제 기질 예를 들면, ONE-Glo EX Luciferase Assay System, Promega는 웰에 첨가되었다. 플레이트는 간략히 진탕되어 시약을 혼합시켰고, 루시페라아제 발광성 신호는 EnVision 플레이트 판독기 (Perkin-Elmer)에서 측정되었다. 데이터는 그 다음 GraphPad Prism으로 분석되어 EC50을 결정하였다. 대표적 용량 반응 곡선은 도 8a-c에서 도시된다. CD123의 검출가능한 수준을 발현시키는 THV-1 세포 (EC50: 11.12 pM) 및 MV4-11 세포 (EC50: 13.63 pM)는 효과적으로 사멸되었고, CD123을 발현시키지 않는 Namalwa 세포는 사멸되지 않았다.
실시예 5: 항-CD123xCD3 IgM #1은 CD4+ T 세포가 아닌 CD8+ T 세포를 활성화시킨다
T 세포 활성화를 향상시키는 항-CD123 XCD3 IgM #1의 능력은 다음과 같이 사정되었다. 인간 범 T 세포는 제조업체 지침에 따라 MACS 범 T 세포 단리 키트를 사용하여 PBMC로부터 단리되었다. T 세포는 그 다음 세포 흔적 보라색 염료 (Thermo, C34557)로 표지되었다. 웰당 10 x 103 MV4-11 세포는 72 시간 동안 2.5 μg/ml 항 CD123 X CD3 IgM #1, 또는 1 μg/ml 항 CD3 mAb (SP34 ebioscience, Thermo 16-0037-85)의 존재 하에서 40 x 103 인간 범 T 세포와 공-배양되었다. 세포는 하기 염색 패널로 FACS 분석을 위하여 염색되었다: Biolegend제 항-CD8 BV510, 항-CD25 APC, 및 항-CD4 BV785, 그리고 고정성 생존력 염료 LIVE-OR-DYE 750/788 (Biotium, 32008). 결과는 도 9에서 도시된다. 항-CD123xCD3 IgM #1은 CD4+ T 세포가 아닌 CD8+ T 세포에서 CD25 활성화 마커를 향상시켰다.
실시예 6: 사이토카인 방출
실시예 4에서 수행된 T 세포 유도된 세포독성 검정으로부터 상청액은 세포의 0%, 20%, 50%, 및 95%가 사멸된 시점에 수집되었다. 도 10a 및 10b는 곡선에서 지시된 지점에 MV4-11 세포 (패널 A) 및 THP-1 세포 (패널 B)에 관한 범-TDCC 검정에서 항-CD123xCD3 IgM #1 (삼각형) 및 항-CD123xCD3 IgG #1 (열린 원형)을 비교한다. 열린 원형: 항-CD123xCD3 IgG #1, 닫힌 삼각형: 항-CD123xCD3 IgM #1. 샘플은 사멸의 지시된 수준에서 수집되었다.
실시예 4에서 수행된 T 세포 유도된 세포독성 검정으로부터 상청액은 지시된 대로 수집되었고 제조업체의 프로토콜에 따라 V-PLEX Proinflammatory Panel 인간 (MSD, K15049D-2)을 사용하여 IFNγ, IL-4, TNF, IL-10, 및 IL-6을 포함하는 사이토카인의 패널에 대하여 검정되었다. 결과는 그 다음 GraphPad Prism으로 분석되었다. 양쪽 4 일째에, MV4-11 세포를 위한 결과는 도 11a-d에서 도시되고, THP 세포를 위한 결과는 도 12a-d에서 도시된다. 세포의 95%가 사멸된 경우조차, IgM 작제물은 최소의 사이토카인 방출을 초래하였고, 반면 IgG 작제물은 높은 수준의 사이토카인 방출을 초래하였다.
실시예 7: 추가의 항체 생성 및 정제
표 2에서 지시된 경우에 추가의 예시적 항체는 실시예 1에서 기재된 대로 생성 및 정제되었다. 항체는 J-쇄를 가진 오량체로서 조립하였다 (데이터 나타내지 않음).
실시예 8: ELISA에 의해 측정된 항체 특이성
상이한 단백질 농도에서 CD123에 대한 추가의 항-CD123xCD3 IgM 항체의 서브세트의 결합은 실시예 2에서 기재된 대로 ELISA 검정에서 측정되었다. 결과는 도 13에서 도시된다. 데이터는 그 다음 GraphPad Prism으로 분석되어 EC50을 결정하였고 결과는 표 3에서 나타난다.
실시예 9: MV4-11- IgM 및 IgG 결합 검정
CD123 단백질을 발현시키는 MV4-11 세포에서 CD123을 결합시키는 추가의 항-CD123xCD3 IgM 항체의 서브세트의 능력을 사정하기 위해, 결합 검정은 "AML 세포주 IgM 및 IgG 결합 검정" 표제 하에 실시예 3에서 기재된 방법에 의해 항체의 다양한 농도로 수행되었다. 결과는 도 14에서 도시된다.
실시예 10: T 세포-유도된 AML 세포 사멸- 상이한 CD123 결합 도메인
상이한 CD123 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 CD123 x CD3 IgM 결합 분자가 인간 T-세포의 존재 하에서 표적 세포를 사멸시킬 수 있음을 논증하기 위해, 공-배양 실험은, 상이한 CD123 결합 도메인 (IGM #F-b-J*-H1, IGM #B-b-J*-H1, IGM #C-b-J*-H1, 및 IGM #A-b-J*-H1)을 각각 포함하는, 4개 예시적 항-CD123 x CD3 IgM 결합 분자로 수행되었다. 5 x 103 종양 세포 MV4-11, THP-1, 및 PL-21 (반딧불이 루시페라아제를 모두 발현시킴)은 96 둥근 바닥 조직 배양 플레이트에서 웰당 3% 열-불활성화된 태아 소 혈청 (FBS)으로 보충된 AIM-V 배지의 100 μL 총 부피로 일련의 희석의 항체의 존재 하에서 7:1 이팩터 대 표적 (E:T) 비로 T 세포 (어느 한쪽 강한 공여자 또는 약한 공여자 T 세포)와 공-배양되었다. 5% CO2 인큐베이터에서 37 ℃에 72 또는 96 시간의 인큐베이션 후, 50 μl의 루시페라아제 기질 예를 들면, ONE-Glo EX Luciferase Assay System, Promega는 웰에 첨가되었다. 플레이트는 간략히 진탕되어 시약을 혼합시켰고, 루시페라아제 발광성 신호는 EnVision 플레이트 판독기 (Perkin-Elmer)에서 측정되었다. 데이터는 그 다음 GraphPad Prism으로 분석되어 EC50을 결정하였다. 강한 공여자 T 세포 및 THP1 또는 PL21의 공-배양물에 대한 결과는 도 15a 및 15b, 각각에서 도시되고, 모든 공-배양물에 대한 EC50 값은 표 4에서 나타난다.
실시예 11: T 세포-유도된 AML 세포 사멸- 상이한 변형된 J-쇄
상이한 CD3 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 CD123 x CD3 IgM 결합 분자가 인간 T-세포의 존재 하에서 표적 세포를 사멸시킬 수 있음을 논증하기 위해, 공-배양 실험은, 상이한 CD123 결합 도메인 (IGM #A-c-J*-H1, IGM #A-d-J*-H1, IGM #A-e-J*-H1, 및 IGM #A-b-J*-H1)을 각각 포함하는, 4개 예시적 항-CD123 x CD3 IgM 결합 분자로 수행되었다. 5 x 103 종양 세포 MV4-11, THP-1, 및 PL-21 (반딧불이 루시페라아제를 모두 발현시킴)은 96 둥근 바닥 조직 배양 플레이트에서 웰당 3% 열-불활성화된 태아 소 혈청 (FBS)으로 보충된 AIM-V 배지의 100 μL 총 부피로 일련의 희석의 항체의 존재 하에서 7:1 이팩터 대 표적 (E:T) 비로 T 세포 (어느 한쪽 강한 공여자 또는 약한 공여자 T 세포)와 공-배양되었다. 5% CO2 인큐베이터에서 37 ℃에 72 또는 96 시간의 인큐베이션 후. 50 μl의 루시페라아제 기질 예를 들면, ONE-Glo EX Luciferase Assay System, Promega는 웰에 첨가되었다. 플레이트는 간략히 진탕되어 시약을 혼합시켰고, 루시페라아제 발광성 신호는 EnVision 플레이트 판독기 (Perkin-Elmer)에서 측정되었다. 데이터는 그 다음 GraphPad Prism으로 분석되어 EC50을 결정하였다. 강한 공여자 T 세포 및 THP1 또는 PL21의 공-배양물에 대한 결과는 도 16a 및 16b, 각각에서 도시되고, 모든 공-배양물에 대한 EC50 값은 표 5에서 나타난다.
J-HSA에 비교된 다른 CD3 결합 도메인 및 J*를 비교하기 위해, 검정은 일반적으로 상기 기재된 경우에 반복되었다. MV4-11 세포는 IGM #A-b-J*-H1, IGM #A-f-JH-H1, IGM #A-f-J*-H1, 또는 IGM #A-a-J*-H1의 존재 하에서 3:1의 E:T 비로 강한 공여자 세포와 공-배양되었다. 결과는 도 17에서 도시된다.
실시예 12: CD4+ 대 CD8+ T 세포-유도된 AML 세포 사멸
T 세포 활성화를 향상시키는 추가의 항-CD123 X CD3 IgM 항체의 서브세트의 능력은 실시예 5에서 기재된 대로 사정되었다. 결과는 도 18a-18f에서 도시된다. 항-CD123 x CD3 IgM 유력한 종양은 CD4+ T 세포가 아닌 CD8+ T 세포로 세포독성 및 T 세포 증식을 매개하였다.
실시예 13: 사이토카인 방출
노출 이중특이적 CD123 x CD3 IgM 결합 분자로 방출된 다양한 사이토카인의 양을 결정하기 위해, 공-배양 실험은 3개 예시적 항-CD123 x CD3 IgM 결합 분자 (IGM #B-b-J*-H1, IGM #A-c-J*-H1, 또는 IGM #A-b-J*-H1) 또는 항-CD123xCD3 IgG #1로 수행되었다. 반딧불이 루시페라아제를 발현시키는 5 x 103 MV4-11 종양 세포는 96 둥근 바닥 조직 배양 플레이트에서 웰당 3% 열-불활성화된 태아 소 혈청 (FBS)으로 보충된 AIM-V 배지의 100 μL 총 부피로 50 pM 또는 1 nM 항체의 존재 하에서 7:1 이팩터 대 표적 (E:T) 비로 T 세포와 공-배양되었다. 5% CO2 인큐베이터에서 37 ℃에 72 또는 96 시간의 인큐베이션 후, 50 μl의 상청액은 종양 세포의 100%가 사멸되었고 분석된 때까지 -80 ℃에 냉동된 경우 공-배양물로부터 제거되었다.
상청액은 제조업체의 프로토콜에 따라 V-PLEX Proinflammatory Panel 인간 (MSD, K15049D-2)을 사용하여 IFNγ, TNFα, IL-6, IL-10, 및 IL-2를 포함하는 사이토카인의 패널에 대하여 검정되었다. 결과는 그 다음 GraphPad Prism으로 분석되었다. 결과는 도 19a-e 및 표 6에서 나타난다. IgM 항체는 검정된 모든 사이토카인에 대하여 항체의 양쪽 농도에서 더 적은 사이토카인 방출을 초래하였다.
SEQUENCE LISTING
<110> IGM BIOSCIENCES, INC.
<120> MULTIMERIC BISPECIFIC ANTI-CD123 BINDING MOLECULES AND USES
THEREOF
<130> 001-027WO1
<140>
<141>
<150> 62/888,702
<151> 2019-08-19
<150> 62/888,475
<151> 2019-08-17
<160> 146
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 159
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Lys Asn His Leu Leu Phe Trp Gly Val Leu Ala Val Phe Ile Lys
1 5 10 15
Ala Val His Val Lys Ala Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp
20 25 30
Asn Lys Cys Lys Cys Ala Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser
35 40 45
Glu Asp Pro Asn Glu Asp Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val
50 55 60
Pro Leu Asn Asn Arg Glu Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg
65 70 75 80
Thr Arg Phe Val Tyr His Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro
85 90 95
Thr Glu Val Glu Leu Asp Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn
100 105 110
Ile Cys Asp Glu Asp Ser Ala Thr Glu Thr Cys Tyr Thr Tyr Asp Arg
115 120 125
Asn Lys Cys Tyr Thr Ala Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr
130 135 140
Lys Met Val Glu Thr Ala Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp
145 150 155
<210> 2
<211> 137
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala
1 5 10 15
Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp
20 25 30
Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu
35 40 45
Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His
50 55 60
Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp
65 70 75 80
Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser
85 90 95
Ala Thr Glu Thr Cys Tyr Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala
100 105 110
Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala
115 120 125
Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp
130 135
<210> 3
<211> 137
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 3
Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala
1 5 10 15
Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp
20 25 30
Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu
35 40 45
Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His
50 55 60
Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp
65 70 75 80
Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser
85 90 95
Ala Thr Glu Thr Cys Ala Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala
100 105 110
Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala
115 120 125
Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp
130 135
<210> 4
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 4
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Ile
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 5
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 5
Thr Tyr Ala Met Asn
1 5
<210> 6
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Asp
<210> 7
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 8
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 9
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 9
Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
1 5 10
<210> 10
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 10
Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro
1 5
<210> 11
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 11
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val
1 5
<210> 12
<211> 420
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 12
Met Gly Trp Ser Tyr Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Lys Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Asn Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
85 90 95
Gln Ser Ile Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Met Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val
115 120 125
Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
145 150 155 160
Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Glu Thr
165 170 175
Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn
180 185 190
Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly Leu
195 200 205
Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
210 215 220
Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln
225 230 235 240
Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu
245 250 255
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly
260 265 270
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Glu Asp Glu Arg
275 280 285
Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala Arg Ile Thr Ser Arg
290 295 300
Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp Ile Val Glu Arg Asn
305 310 315 320
Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu Asn Ile Ser Asp Pro
325 330 335
Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His Leu Ser Asp Leu Cys
340 345 350
Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp Asn Gln Ile Val Thr
355 360 365
Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser Ala Thr Glu Thr Cys
370 375 380
Ala Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala Val Val Pro Leu Val
385 390 395 400
Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala Leu Thr Pro Asp Ala
405 410 415
Cys Tyr Pro Asp
420
<210> 13
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 13
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Arg Ser Gly Tyr Thr His Tyr Asn Gln Lys Leu
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Ala Tyr Tyr Asp Tyr Asp Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 14
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 14
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 15
<211> 412
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 15
Met Gly Trp Ser Tyr Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Ile Ser Tyr Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Arg Ser Gly Tyr Thr His Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Leu Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ala Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Ala Tyr Tyr Asp Tyr Asp Gly Phe Ala Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln
145 150 155 160
Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
165 170 175
Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys
180 185 190
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala
195 200 205
Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
210 215 220
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr
225 230 235 240
Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
245 250 255
Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
260 265 270
Gly Gly Ser Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys
275 280 285
Lys Cys Ala Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro
290 295 300
Asn Glu Asp Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn
305 310 315 320
Asn Arg Glu Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe
325 330 335
Val Tyr His Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val
340 345 350
Glu Leu Asp Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp
355 360 365
Glu Asp Ser Ala Thr Glu Thr Cys Ala Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys
370 375 380
Tyr Thr Ala Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val
385 390 395 400
Glu Thr Ala Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp
405 410
<210> 16
<211> 415
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 16
Met Lys Asn His Leu Leu Phe Trp Gly Val Leu Ala Val Phe Ile Lys
1 5 10 15
Ala Val His Val Lys Ala Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp
20 25 30
Asn Lys Cys Lys Cys Ala Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser
35 40 45
Glu Asp Pro Asn Glu Asp Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val
50 55 60
Pro Leu Asn Asn Arg Glu Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg
65 70 75 80
Thr Arg Phe Val Tyr His Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro
85 90 95
Thr Glu Val Glu Leu Asp Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn
100 105 110
Ile Cys Asp Glu Asp Ser Ala Thr Glu Thr Cys Ala Thr Tyr Asp Arg
115 120 125
Asn Lys Cys Tyr Thr Ala Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr
130 135 140
Lys Met Val Glu Thr Ala Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp Gly
145 150 155 160
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val
165 170 175
Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val
180 185 190
Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Tyr Thr Met
195 200 205
His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr
210 215 220
Ile Asn Pro Arg Ser Gly Tyr Thr His Tyr Asn Gln Lys Leu Lys Asp
225 230 235 240
Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu
245 250 255
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
260 265 270
Ser Ala Tyr Tyr Asp Tyr Asp Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
275 280 285
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
290 295 300
Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
305 310 315 320
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser
325 330 335
Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
340 345 350
Lys Arg Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser
355 360 365
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
370 375 380
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser
385 390 395 400
Ser Asn Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
405 410 415
<210> 17
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 17
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 18
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 18
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 19
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 19
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 20
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 20
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 21
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 21
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25
<210> 22
<211> 453
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Gly Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Phe Pro Leu Val Ser Cys Glu Asn
1 5 10 15
Ser Pro Ser Asp Thr Ser Ser Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp
20 25 30
Phe Leu Pro Asp Ser Ile Thr Phe Ser Trp Lys Tyr Lys Asn Asn Ser
35 40 45
Asp Ile Ser Ser Thr Arg Gly Phe Pro Ser Val Leu Arg Gly Gly Lys
50 55 60
Tyr Ala Ala Thr Ser Gln Val Leu Leu Pro Ser Lys Asp Val Met Gln
65 70 75 80
Gly Thr Asp Glu His Val Val Cys Lys Val Gln His Pro Asn Gly Asn
85 90 95
Lys Glu Lys Asn Val Pro Leu Pro Val Ile Ala Glu Leu Pro Pro Lys
100 105 110
Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg Asp Gly Phe Phe Gly Asn Pro Arg
115 120 125
Lys Ser Lys Leu Ile Cys Gln Ala Thr Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile
130 135 140
Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly Lys Gln Val Gly Ser Gly Val Thr
145 150 155 160
Thr Asp Gln Val Gln Ala Glu Ala Lys Glu Ser Gly Pro Thr Thr Tyr
165 170 175
Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glu Ser Asp Trp Leu Ser Gln
180 185 190
Ser Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln
195 200 205
Asn Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val
210 215 220
Phe Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr
245 250 255
Ile Ser Trp Thr Arg Gln Asn Gly Glu Ala Val Lys Thr His Thr Asn
260 265 270
Ile Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala
275 280 285
Ser Ile Cys Glu Asp Asp Trp Asn Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr
290 295 300
Val Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg
305 310 315 320
Pro Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro
325 330 335
Ala Arg Glu Gln Leu Asn Leu Arg Glu Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu
340 345 350
Val Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp Val Phe Val Gln Trp Met Gln Arg
355 360 365
Gly Gln Pro Leu Ser Pro Glu Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro
370 375 380
Glu Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val
385 390 395 400
Ser Glu Glu Glu Trp Asn Thr Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala
405 410 415
His Glu Ala Leu Pro Asn Arg Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser
420 425 430
Thr Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr
435 440 445
Ala Gly Thr Cys Tyr
450
<210> 23
<211> 453
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Gly Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Phe Pro Leu Val Ser Cys Glu Asn
1 5 10 15
Ser Pro Ser Asp Thr Ser Ser Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp
20 25 30
Phe Leu Pro Asp Ser Ile Thr Phe Ser Trp Lys Tyr Lys Asn Asn Ser
35 40 45
Asp Ile Ser Ser Thr Arg Gly Phe Pro Ser Val Leu Arg Gly Gly Lys
50 55 60
Tyr Ala Ala Thr Ser Gln Val Leu Leu Pro Ser Lys Asp Val Met Gln
65 70 75 80
Gly Thr Asp Glu His Val Val Cys Lys Val Gln His Pro Asn Gly Asn
85 90 95
Lys Glu Lys Asn Val Pro Leu Pro Val Ile Ala Glu Leu Pro Pro Lys
100 105 110
Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg Asp Gly Phe Phe Gly Asn Pro Arg
115 120 125
Lys Ser Lys Leu Ile Cys Gln Ala Thr Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile
130 135 140
Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly Lys Gln Val Gly Ser Gly Val Thr
145 150 155 160
Thr Asp Gln Val Gln Ala Glu Ala Lys Glu Ser Gly Pro Thr Thr Tyr
165 170 175
Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glu Ser Asp Trp Leu Gly Gln
180 185 190
Ser Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln
195 200 205
Asn Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val
210 215 220
Phe Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr
245 250 255
Ile Ser Trp Thr Arg Gln Asn Gly Glu Ala Val Lys Thr His Thr Asn
260 265 270
Ile Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala
275 280 285
Ser Ile Cys Glu Asp Asp Trp Asn Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr
290 295 300
Val Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg
305 310 315 320
Pro Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro
325 330 335
Ala Arg Glu Gln Leu Asn Leu Arg Glu Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu
340 345 350
Val Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp Val Phe Val Gln Trp Met Gln Arg
355 360 365
Gly Gln Pro Leu Ser Pro Glu Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro
370 375 380
Glu Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val
385 390 395 400
Ser Glu Glu Glu Trp Asn Thr Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala
405 410 415
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420 425 430
Thr Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr
435 440 445
Ala Gly Thr Cys Tyr
450
<210> 24
<211> 353
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Ala Ser Pro Thr Ser Pro Lys Val Phe Pro Leu Ser Leu Cys Ser Thr
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
Thr Ala Arg Asn Phe Pro Pro Ser Gln Asp Ala Ser Gly Asp Leu Tyr
50 55 60
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65 70 75 80
Lys Ser Val Thr Cys His Val Lys His Tyr Thr Asn Pro Ser Gln Asp
85 90 95
Val Thr Val Pro Cys Pro Val Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro
100 105 110
Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser Cys Cys His Pro Arg Leu Ser
115 120 125
Leu His Arg Pro Ala Leu Glu Asp Leu Leu Leu Gly Ser Glu Ala Asn
130 135 140
Leu Thr Cys Thr Leu Thr Gly Leu Arg Asp Ala Ser Gly Val Thr Phe
145 150 155 160
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165 170 175
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
Arg Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Ala Ser Arg Gln Glu Pro Ser Gln Gly
275 280 285
Thr Thr Thr Phe Ala Val Thr Ser Ile Leu Arg Val Ala Ala Glu Asp
290 295 300
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305 310 315 320
Pro Leu Ala Phe Thr Gln Lys Thr Ile Asp Arg Leu Ala Gly Lys Pro
325 330 335
Thr His Val Asn Val Ser Val Val Met Ala Glu Val Asp Gly Thr Cys
340 345 350
Tyr
<210> 25
<211> 340
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Ala Ser Pro Thr Ser Pro Lys Val Phe Pro Leu Ser Leu Asp Ser Thr
1 5 10 15
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20 25 30
Pro Gln Glu Pro Leu Ser Val Thr Trp Ser Glu Ser Gly Gln Asn Val
35 40 45
Thr Ala Arg Asn Phe Pro Pro Ser Gln Asp Ala Ser Gly Asp Leu Tyr
50 55 60
Thr Thr Ser Ser Gln Leu Thr Leu Pro Ala Thr Gln Cys Pro Asp Gly
65 70 75 80
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85 90 95
Val Thr Val Pro Cys Pro Val Pro Pro Pro Pro Pro Cys Cys His Pro
100 105 110
Arg Leu Ser Leu His Arg Pro Ala Leu Glu Asp Leu Leu Leu Gly Ser
115 120 125
Glu Ala Asn Leu Thr Cys Thr Leu Thr Gly Leu Arg Asp Ala Ser Gly
130 135 140
Ala Thr Phe Thr Trp Thr Pro Ser Ser Gly Lys Ser Ala Val Gln Gly
145 150 155 160
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225 230 235 240
Gly Phe Ser Pro Lys Asp Val Leu Val Arg Trp Leu Gln Gly Ser Gln
245 250 255
Glu Leu Pro Arg Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Ala Ser Arg Gln Glu Pro
260 265 270
Ser Gln Gly Thr Thr Thr Phe Ala Val Thr Ser Ile Leu Arg Val Ala
275 280 285
Ala Glu Asp Trp Lys Lys Gly Asp Thr Phe Ser Cys Met Val Gly His
290 295 300
Glu Ala Leu Pro Leu Ala Phe Thr Gln Lys Thr Ile Asp Arg Leu Ala
305 310 315 320
Gly Lys Pro Thr His Val Asn Val Ser Val Val Met Ala Glu Val Asp
325 330 335
Gly Thr Cys Tyr
340
<210> 26
<211> 764
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Met Leu Leu Phe Val Leu Thr Cys Leu Leu Ala Val Phe Pro Ala Ile
1 5 10 15
Ser Thr Lys Ser Pro Ile Phe Gly Pro Glu Glu Val Asn Ser Val Glu
20 25 30
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50 55 60
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275 280 285
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Gly Arg Tyr Leu Cys Gly Ala His Ser Asp Gly Gln Leu Gln Glu Gly
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Ser Pro Ile Gln Ala Trp Gln Leu Phe Val Asn Glu Glu Ser Thr Ile
340 345 350
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Lys Val Pro Gly Asn Val Thr Ala Val Leu Gly Glu Thr Leu Lys Val
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Pro Cys His Phe Pro Cys Lys Phe Ser Ser Tyr Glu Lys Tyr Trp Cys
485 490 495
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Gly Val Lys Gln Gly His Phe Tyr Gly Glu Thr Ala Ala Val Tyr Val
545 550 555 560
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Lys Ala Asp Ala Ala Pro Asp Glu Lys Val Leu Asp Ser Gly Phe Arg
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610 615 620
Val Asp Ser Gly Ser Ser Glu Glu Gln Gly Gly Ser Ser Arg Ala Leu
625 630 635 640
Val Ser Thr Leu Val Pro Leu Gly Leu Val Leu Ala Val Gly Ala Val
645 650 655
Ala Val Gly Val Ala Arg Ala Arg His Arg Lys Asn Val Asp Arg Val
660 665 670
Ser Ile Arg Ser Tyr Arg Thr Asp Ile Ser Met Ser Asp Phe Glu Asn
675 680 685
Ser Arg Glu Phe Gly Ala Asn Asp Asn Met Gly Ala Ser Ser Ile Thr
690 695 700
Gln Glu Thr Ser Leu Gly Gly Lys Glu Glu Phe Val Ala Thr Thr Glu
705 710 715 720
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725 730 735
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740 745 750
Val Ala Ala Glu Ala Gln Asp Gly Pro Gln Glu Ala
755 760
<210> 27
<211> 585
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
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1 5 10 15
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35 40 45
Leu Ile Ser Ser Glu Gly Tyr Val Ser Ser Lys Tyr Ala Gly Arg Ala
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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Lys Ser Leu Tyr Lys Gln Ile Gly Leu Tyr Pro Val Leu Val Ile Asp
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Leu Gly Pro Glu Val Ala Asn Val Ala Lys Phe Leu Cys Arg Gln Ser
245 250 255
Ser Gly Glu Asn Cys Asp Val Val Val Asn Thr Leu Gly Lys Arg Ala
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Pro Ala Phe Glu Gly Arg Ile Leu Leu Asn Pro Gln Asp Lys Asp Gly
275 280 285
Ser Phe Ser Val Val Ile Thr Gly Leu Arg Lys Glu Asp Ala Gly Arg
290 295 300
Tyr Leu Cys Gly Ala His Ser Asp Gly Gln Leu Gln Glu Gly Ser Pro
305 310 315 320
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325 330 335
Ser Pro Thr Val Val Lys Gly Val Ala Gly Gly Ser Val Ala Val Leu
340 345 350
Cys Pro Tyr Asn Arg Lys Glu Ser Lys Ser Ile Lys Tyr Trp Cys Leu
355 360 365
Trp Glu Gly Ala Gln Asn Gly Arg Cys Pro Leu Leu Val Asp Ser Glu
370 375 380
Gly Trp Val Lys Ala Gln Tyr Glu Gly Arg Leu Ser Leu Leu Glu Glu
385 390 395 400
Pro Gly Asn Gly Thr Phe Thr Val Ile Leu Asn Gln Leu Thr Ser Arg
405 410 415
Asp Ala Gly Phe Tyr Trp Cys Leu Thr Asn Gly Asp Thr Leu Trp Arg
420 425 430
Thr Thr Val Glu Ile Lys Ile Ile Glu Gly Glu Pro Asn Leu Lys Val
435 440 445
Pro Gly Asn Val Thr Ala Val Leu Gly Glu Thr Leu Lys Val Pro Cys
450 455 460
His Phe Pro Cys Lys Phe Ser Ser Tyr Glu Lys Tyr Trp Cys Lys Trp
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485 490 495
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500 505 510
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Glu Asn Lys Ala Ile Gln Asp Pro Arg
580 585
<210> 28
<211> 378
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Met Val Leu Leu Trp Leu Thr Leu Leu Leu Ile Ala Leu Pro Cys Leu
1 5 10 15
Leu Gln Thr Lys Glu Asp Pro Asn Pro Pro Ile Thr Asn Leu Arg Met
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275 280 285
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305 310 315 320
Val Phe Val Ile Cys Arg Arg Tyr Leu Val Met Gln Arg Leu Phe Pro
325 330 335
Arg Ile Pro His Met Lys Asp Pro Ile Gly Asp Ser Phe Gln Asn Asp
340 345 350
Lys Leu Val Val Trp Glu Ala Gly Lys Ala Gly Leu Glu Glu Cys Leu
355 360 365
Val Thr Glu Val Gln Val Val Gln Lys Thr
370 375
<210> 29
<211> 300
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Met Val Leu Leu Trp Leu Thr Leu Leu Leu Ile Ala Leu Pro Cys Leu
1 5 10 15
Leu Gln Thr Lys Glu Gly Gly Lys Pro Trp Ala Gly Ala Glu Asn Leu
20 25 30
Thr Cys Trp Ile His Asp Val Asp Phe Leu Ser Cys Ser Trp Ala Val
35 40 45
Gly Pro Gly Ala Pro Ala Asp Val Gln Tyr Asp Leu Tyr Leu Asn Val
50 55 60
Ala Asn Arg Arg Gln Gln Tyr Glu Cys Leu His Tyr Lys Thr Asp Ala
65 70 75 80
Gln Gly Thr Arg Ile Gly Cys Arg Phe Asp Asp Ile Ser Arg Leu Ser
85 90 95
Ser Gly Ser Gln Ser Ser His Ile Leu Val Arg Gly Arg Ser Ala Ala
100 105 110
Phe Gly Ile Pro Cys Thr Asp Lys Phe Val Val Phe Ser Gln Ile Glu
115 120 125
Ile Leu Thr Pro Pro Asn Met Thr Ala Lys Cys Asn Lys Thr His Ser
130 135 140
Phe Met His Trp Lys Met Arg Ser His Phe Asn Arg Lys Phe Arg Tyr
145 150 155 160
Glu Leu Gln Ile Gln Lys Arg Met Gln Pro Val Ile Thr Glu Gln Val
165 170 175
Arg Asp Arg Thr Ser Phe Gln Leu Leu Asn Pro Gly Thr Tyr Thr Val
180 185 190
Gln Ile Arg Ala Arg Glu Arg Val Tyr Glu Phe Leu Ser Ala Trp Ser
195 200 205
Thr Pro Gln Arg Phe Glu Cys Asp Gln Glu Glu Gly Ala Asn Thr Arg
210 215 220
Ala Trp Arg Thr Ser Leu Leu Ile Ala Leu Gly Thr Leu Leu Ala Leu
225 230 235 240
Val Cys Val Phe Val Ile Cys Arg Arg Tyr Leu Val Met Gln Arg Leu
245 250 255
Phe Pro Arg Ile Pro His Met Lys Asp Pro Ile Gly Asp Ser Phe Gln
260 265 270
Asn Asp Lys Leu Val Val Trp Glu Ala Gly Lys Ala Gly Leu Glu Glu
275 280 285
Cys Leu Val Thr Glu Val Gln Val Val Gln Lys Thr
290 295 300
<210> 30
<211> 378
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<400> 30
Met Thr Leu Leu Trp Leu Thr Leu Leu Leu Val Ala Thr Pro Cys Leu
1 5 10 15
Leu Arg Thr Lys Glu Asp Pro Asn Ala Pro Ile Arg Asn Leu Arg Met
20 25 30
Lys Glu Lys Ala Gln Gln Leu Met Trp Asp Leu Asn Arg Asn Val Thr
35 40 45
Asp Val Glu Cys Ile Lys Gly Thr Asp Tyr Ser Met Pro Ala Met Asn
50 55 60
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Ala Ala Pro Ala Asp Val Gln Tyr Asp Leu Tyr Leu Asn Asn Pro Asn
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Ser His Glu Gln Tyr Arg Cys Leu His Tyr Lys Thr Asp Ala Arg Gly
145 150 155 160
Thr Gln Ile Gly Cys Arg Phe Asp Asp Ile Ala Pro Leu Ser Arg Gly
165 170 175
Ser Gln Ser Ser His Ile Leu Val Arg Gly Arg Ser Ala Ala Val Ser
180 185 190
Ile Pro Cys Thr Asp Lys Phe Val Phe Phe Ser Gln Ile Glu Arg Leu
195 200 205
Thr Pro Pro Asn Met Thr Gly Glu Cys Asn Glu Thr His Ser Phe Met
210 215 220
His Trp Lys Met Lys Ser His Phe Asn Arg Lys Phe Arg Tyr Glu Leu
225 230 235 240
Arg Ile Gln Lys Arg Met Gln Pro Val Arg Thr Glu Gln Val Arg Asp
245 250 255
Thr Thr Ser Phe Gln Leu Pro Asn Pro Gly Thr Tyr Thr Val Gln Ile
260 265 270
Arg Ala Arg Glu Thr Val Tyr Glu Phe Leu Ser Ala Trp Ser Thr Pro
275 280 285
Gln Arg Phe Glu Cys Asp Gln Glu Glu Gly Ala Ser Ser Arg Ala Trp
290 295 300
Arg Thr Ser Leu Leu Ile Ala Leu Gly Thr Leu Leu Ala Leu Leu Cys
305 310 315 320
Val Phe Leu Ile Cys Arg Arg Tyr Leu Val Met Gln Arg Leu Phe Pro
325 330 335
Arg Ile Pro His Met Lys Asp Pro Ile Gly Asp Thr Phe Gln Gln Asp
340 345 350
Lys Leu Val Val Trp Glu Ala Gly Lys Ala Gly Leu Glu Glu Cys Leu
355 360 365
Val Ser Glu Val Gln Val Val Glu Lys Thr
370 375
<210> 31
<211> 396
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 31
Met Ala Ala Asn Leu Trp Leu Ile Leu Gly Leu Leu Ala Ser His Ser
1 5 10 15
Ser Asp Leu Ala Ala Val Arg Glu Ala Pro Pro Thr Ala Val Thr Thr
20 25 30
Pro Ile Gln Asn Leu His Ile Asp Pro Ala His Tyr Thr Leu Ser Trp
35 40 45
Asp Pro Ala Pro Gly Ala Asp Ile Thr Thr Gly Ala Phe Cys Arg Lys
50 55 60
Gly Arg Asp Ile Phe Val Trp Ala Asp Pro Gly Leu Ala Arg Cys Ser
65 70 75 80
Phe Gln Ser Leu Ser Leu Cys His Val Thr Asn Phe Thr Val Phe Leu
85 90 95
Gly Lys Asp Arg Ala Val Ala Gly Ser Ile Gln Phe Pro Pro Asp Asp
100 105 110
Asp Gly Asp His Glu Ala Ala Ala Gln Asp Leu Arg Cys Trp Val His
115 120 125
Glu Gly Gln Leu Ser Cys Gln Trp Glu Arg Gly Pro Lys Ala Thr Gly
130 135 140
Asp Val His Tyr Arg Met Phe Trp Arg Asp Val Arg Leu Gly Pro Ala
145 150 155 160
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165 170 175
Gly Pro Ala Pro His Gly Gly His Glu Gly Cys Thr Leu Asp Leu Asp
180 185 190
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195 200 205
Thr Ile Thr Val Asn Gly Ser Gly Arg Ala Gly Pro Val Pro Cys Met
210 215 220
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225 230 235 240
Leu Thr Val Glu Cys Asn Gly Ser Glu Ala His Ala Arg Trp Val Ala
245 250 255
Arg Asn Arg Phe His His Gly Leu Leu Gly Tyr Thr Leu Gln Val Asn
260 265 270
Gln Ser Ser Arg Ser Glu Pro Gln Glu Tyr Asn Val Ser Ile Pro His
275 280 285
Phe Trp Val Pro Asn Ala Gly Ala Ile Ser Phe Arg Val Lys Ser Arg
290 295 300
Ser Glu Val Tyr Pro Arg Lys Leu Ser Ser Trp Ser Glu Ala Trp Gly
305 310 315 320
Leu Val Cys Pro Pro Glu Val Met Pro Val Lys Thr Ala Leu Val Thr
325 330 335
Ser Val Ala Thr Val Leu Gly Ala Gly Leu Val Ala Ala Gly Leu Leu
340 345 350
Leu Trp Trp Arg Lys Ser Leu Leu Tyr Arg Leu Cys Pro Pro Ile Pro
355 360 365
Arg Leu Arg Leu Pro Leu Ala Gly Glu Met Val Val Trp Glu Pro Ala
370 375 380
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385 390 395
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 32
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 33
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1 5 10 15
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 34
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 34
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1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
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Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
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Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
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Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
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Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
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Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
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Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
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465
<210> 35
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 35
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1 5 10 15
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35 40 45
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100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser His Leu Leu Arg Ala Ser Trp Phe Ala Tyr
115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Ser Ser Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp Phe Leu Pro Asp Ser
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Pro Leu Pro Val Ile Ala Glu Leu Pro Pro Lys Val Ser Val Phe Val
245 250 255
Pro Pro Arg Asp Gly Phe Phe Gly Asn Pro Arg Lys Ser Lys Leu Ile
260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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Leu Thr Ile Lys Glu Ser Asp Trp Leu Ser Gln Ser Met Phe Thr Cys
325 330 335
Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln Asn Ala Ser Ser Met
340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg Pro Lys Gly Val Ala
450 455 460
Leu His Arg Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro Ala Arg Glu Gln Leu
465 470 475 480
Asn Leu Arg Glu Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu Val Thr Gly Phe Ser
485 490 495
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500 505 510
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Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr Ala Gly Thr Cys Tyr
580 585 590
<210> 36
<211> 240
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 36
Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Arg
1 5 10 15
Gly Ala Arg Cys Asp Phe Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala
20 25 30
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Tyr Cys Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr
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210 215 220
Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235 240
<210> 37
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 37
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115
<210> 38
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 38
Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
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100 105
<210> 39
<211> 464
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 39
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1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
115 120 125
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
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145 150 155 160
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
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Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
180 185 190
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
195 200 205
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
210 215 220
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
225 230 235 240
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
245 250 255
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
260 265 270
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
275 280 285
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290 295 300
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
305 310 315 320
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
385 390 395 400
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
405 410 415
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
420 425 430
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
435 440 445
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455 460
<210> 40
<211> 587
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 40
Met Gly Trp Ser Tyr Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
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245 250 255
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260 265 270
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325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
Val Lys Thr His Thr Asn Ile Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr Phe
405 410 415
Ser Ala Val Gly Glu Ala Ser Ile Cys Glu Asp Asp Trp Asn Ser Gly
420 425 430
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435 440 445
Lys Gln Thr Ile Ser Arg Pro Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asp
450 455 460
Val Tyr Leu Leu Pro Pro Ala Arg Glu Gln Leu Asn Leu Arg Glu Ser
465 470 475 480
Ala Thr Ile Thr Cys Leu Val Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp Val Phe
485 490 495
Val Gln Trp Met Gln Arg Gly Gln Pro Leu Ser Pro Glu Lys Tyr Val
500 505 510
Thr Ser Ala Pro Met Pro Glu Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala
515 520 525
His Ser Ile Leu Thr Val Ser Glu Glu Glu Trp Asn Thr Gly Glu Thr
530 535 540
Tyr Thr Cys Val Val Ala His Glu Ala Leu Pro Asn Arg Val Thr Glu
545 550 555 560
Arg Thr Val Asp Lys Ser Thr Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser
565 570 575
Leu Val Met Ser Asp Thr Ala Gly Thr Cys Tyr
580 585
<210> 41
<211> 234
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 41
Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Arg
1 5 10 15
Gly Ala Arg Cys Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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225 230
<210> 42
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 42
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
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100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 43
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 43
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Glu Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
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<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 44
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Asp Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Ile Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 45
Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Ile Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 46
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Lys Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Ile Pro Ser Asn Gly Ala Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 47
Asp Phe Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
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100 105 110
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 48
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Ile Pro Ser Asn Gly Ala Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
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65 70 75 80
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100 105 110
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 49
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Glu Ser Ser Gln Ser Val Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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65 70 75 80
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100 105 110
Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 50
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Asp Ile Ile Pro Ser Asn Gly Ala Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 51
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Glu Ser Ser Gln Ser Val Leu Asn Ser
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Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 52
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Asp Tyr Ser Ile Thr Ser Gly
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100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 53
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Phe Gly
20 25 30
Ser Thr Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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65 70 75 80
Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
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Tyr Tyr Asn Tyr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 54
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Asp Tyr Ser Ile Thr Ser Gly
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Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Lys Leu Glu Trp
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100 105 110
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 55
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Phe Phe Gly
20 25 30
Ser Thr Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
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Tyr Tyr Asn Tyr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 56
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Asp Ile Ile Pro Ser Asn Gly Ala Thr Phe Tyr Ala Gln Lys Phe
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100 105 110
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 57
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
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Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 58
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Asp Ile Ile Pro Ser Asn Gly Ala Thr Phe Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 59
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Glu Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
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Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 60
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Tyr
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Tyr Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Asp Ile Ile Pro Ser Asn Gly Ala Thr Phe Tyr Ala Gln Lys Phe
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Ala Arg Ser His Leu Leu Arg Ala Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 61
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 61
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
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Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 62
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
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Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Asp Tyr Ser Ile Thr Ser Gly
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Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp
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115
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 63
Asp Ile Met Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly
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Lys
<210> 64
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 64
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
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<210> 65
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 65
Asp Phe Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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<210> 66
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 66
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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<210> 67
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 67
Gln Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys Val
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<210> 68
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 68
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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<210> 69
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 69
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
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<211> 118
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 70
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 71
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ala Asp Val Gly Gly Asp
20 25 30
Tyr Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Thr Ile Tyr Asp Val Ser Glu Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Gly Thr Trp Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 72
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 72
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Gly Thr Arg Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 73
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 73
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105
<210> 74
<211> 130
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 74
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Lys Leu
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Glu Glu Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Gly Ser Trp Tyr
100 105 110
Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
115 120 125
Ser Ser
130
<210> 75
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 75
Gln Leu Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 76
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 76
Glu Val Gln Leu Val Asp Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Asp Tyr Tyr Asp Ser Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 77
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 77
Gln Ala Gly Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Gln Phe Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Lys Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn His Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 78
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 78
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Gln Gln Trp Pro Asp Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 79
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 79
Gln Ala Gly Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ala Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Thr Tyr
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Gln His Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Tyr Gln Arg Pro Leu Glu Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Asp Asp Arg Leu
85 90 95
Asn Gly Phe Tyr Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 80
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 80
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Trp Tyr Asp Glu Asn Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu His
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Phe Arg Asp Tyr Tyr Phe Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 81
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 81
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Arg Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ile Asp Val Asp Lys Asp
20 25 30
Asn Leu Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Arg Val Pro Lys Leu
35 40 45
Ile Ile Tyr Asp Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp His Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser
85 90 95
Leu Ser Ser Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 82
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 82
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
50 55 60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Thr Asp Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Tyr Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 83
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 83
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Arg Tyr
20 25 30
Asp Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Gln Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Gly Ser
85 90 95
Ser Thr Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 84
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 84
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Thr Ile Pro Lys Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Val Val Pro Ala Ala Ile Val Glu Ala Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 85
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 85
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Thr Ile Pro Lys Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Val Val Pro Ala Ala Ile Val Glu Ala Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 86
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 86
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Ser Met Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg His Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Tyr Thr Gly Asp Arg Lys Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Leu Thr Val Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ala Thr Ser Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Thr Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Glu Tyr His Asp Ser Met Ile Gly Tyr Tyr Val Gly Gly
100 105 110
Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 87
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 87
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Pro Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 88
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 88
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Asn Trp Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 89
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 89
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly His
1 5 10 15
Glu Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Ala Ser Glu Ile Pro Asp Arg Phe Phe
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Val Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Asn Asp Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 90
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 90
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
50 55 60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Thr Asp Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Tyr Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 91
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 91
Leu Pro Val Leu Thr Gln Ser Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Arg Tyr
20 25 30
Asp Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Gln Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Gly Ser
85 90 95
Ser Thr Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 92
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 92
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Glu Asp Tyr Tyr Gly Ser Gly Glu His Tyr Tyr Phe Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 93
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 93
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Thr Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 94
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 94
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 95
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 95
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Phe Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 96
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 96
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 97
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 97
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 98
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 98
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Asp Asp Pro Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 99
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 99
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Val Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 100
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 100
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Ser Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 101
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 101
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 102
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Lys Trp Ala Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Ile Pro Ser Asn Gly Ala Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Thr Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser His Leu Leu Arg Ala Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 103
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Glu Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys Arg
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 104
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Lys Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Ile Pro Ser Asn Gly Ala Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser His Leu Leu Arg Ala Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
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Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp
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Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
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Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
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Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
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Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 105
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 105
Asp Phe Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Thr
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
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Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
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100 105 110
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Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
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Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 106
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
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Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
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65 70 75 80
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Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
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Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
245 250 255
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
260 265 270
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
275 280 285
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
290 295 300
Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
305 310 315 320
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
340 345 350
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
355 360 365
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
370 375 380
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln
385 390 395 400
Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
405 410 415
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
420 425 430
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
435 440 445
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
450 455 460
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
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Leu Ser Pro Gly Lys
485
<210> 107
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 107
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Ile Pro Ser Asn Gly Ala Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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Ala Arg Ser His Leu Leu Arg Ala Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 108
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 108
Asp Phe Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
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Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 109
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Ile Pro Ser Asn Gly Ala Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ser His Leu Leu Arg Ala Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 110
Asp Phe Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 111
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 111
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Asp Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Ile Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 112
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 112
Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Ile Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 113
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 113
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr
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Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Ser Phe Lys Trp Met
35 40 45
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Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 114
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 114
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Asn Thr Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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100 105 110
<210> 115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 115
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
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Tyr Met Lys Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Ile Pro Ser Asn Gly Ala Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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<210> 116
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 116
Asp Phe Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
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Lys Arg
<210> 117
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 117
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Ser
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 118
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 118
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<210> 119
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 119
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 120
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly Gly
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Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 121
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Glu Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Ala Gly Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 122
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 122
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asp Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asp
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 123
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 123
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Leu Glu Asn Ala Asn Thr Ile Tyr Asp Ala Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ala Tyr Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 124
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 124
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala
20 25 30
Arg Thr Gly Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Ser Arg Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 125
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 125
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Leu Glu Asn Ala Asn Thr Val Tyr Asp Ala Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ala Tyr Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 126
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 126
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala
20 25 30
Arg Thr Gly Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Phe Arg Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 127
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 127
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Leu Glu Asn Ala Asn Thr Val Tyr Asp Ala Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ala Tyr Gly Gln Tyr Phe Tyr Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 128
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 128
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala
20 25 30
Arg Thr Gly Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Gln
85 90 95
Ser Tyr Phe Arg Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 129
<211> 737
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 129
Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala
1 5 10 15
Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp
20 25 30
Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu
35 40 45
Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His
50 55 60
Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp
65 70 75 80
Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser
85 90 95
Ala Thr Glu Thr Cys Tyr Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala
100 105 110
Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala
115 120 125
Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala
145 150 155 160
His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu
165 170 175
Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val
180 185 190
Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp
195 200 205
Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp
210 215 220
Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala
225 230 235 240
Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln
245 250 255
His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val
260 265 270
Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys
275 280 285
Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro
290 295 300
Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys
305 310 315 320
Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu
325 330 335
Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys
340 345 350
Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val
355 360 365
Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser
370 375 380
Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His Thr Glu Cys Cys His Gly
385 390 395 400
Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile
405 410 415
Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu
420 425 430
Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp
435 440 445
Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser
450 455 460
Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly
465 470 475 480
Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val
485 490 495
Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys
500 505 510
Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu
515 520 525
Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys
530 535 540
Glu Leu Phe Lys Gln Leu Gly Glu Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu
545 550 555 560
Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val
565 570 575
Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His
580 585 590
Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val
595 600 605
Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg
610 615 620
Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe
625 630 635 640
Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala
645 650 655
Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu
660 665 670
Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys
675 680 685
Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala
690 695 700
Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe
705 710 715 720
Ala Glu Glu Gly Pro Lys Leu Val Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly
725 730 735
Leu
<210> 130
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 130
Thr Tyr Ala Met Asn
1 5
<210> 131
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 131
Asp Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 132
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 132
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Asp
<210> 133
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 133
Trp Ile Asp Leu Glu Asn Ala Asn Thr Ile Tyr Asp Ala Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 134
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 134
Trp Ile Asp Leu Glu Asn Ala Asn Thr Val Tyr Asp Ala Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 135
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 135
His Ala Asn Phe Gly Ala Gly Tyr Val Ser Trp Phe Ala His
1 5 10
<210> 136
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 136
Asp Ala Tyr Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Val
1 5 10
<210> 137
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 137
Asp Ala Tyr Gly Gln Tyr Phe Tyr Asp Val
1 5 10
<210> 138
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 138
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
1 5 10
<210> 139
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 139
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala Arg Thr Gly Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 140
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 140
Gly Thr Asp Lys Arg Ala Pro
1 5
<210> 141
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 141
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 142
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 142
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val
1 5
<210> 143
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 143
Ala Leu Trp Tyr Ser Asp Leu Trp Val
1 5
<210> 144
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 144
Lys Gln Ser Tyr Ser Arg Arg Thr
1 5
<210> 145
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 145
Lys Gln Ser Tyr Phe Arg Arg Thr
1 5
<210> 146
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 146
Thr Gln Ser Tyr Phe Arg Arg Thr
1 5
Claims (66)
- 2개 또는 5개 2가 결합 단위 및 변형된 J-쇄를 포함하는 다량체성, 이중특이적 또는 다중특이적 결합 분자로서,
상기 변형된 J-쇄가 야생형 J-쇄 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 그리고 면역 이팩터 세포에 특이적으로 결합하는 J-쇄-연관된 항원-결합 도메인을 포함하고,
각 결합 단위가, IgA, IgA-유사, IgM, 또는 IgM-유사 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편 그리고 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인의 적어도 중쇄 가변 영역 (VH) 부문을 각각 포함하는, 2개 항체 중쇄를 포함하고, 상기 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인 중 적어도 3개가 CD123에 특이적으로 결합하고,
상기 결합 분자가 CD123을 발현시키는 세포의 면역 이팩터 세포-의존적 사멸을 유도할 수 있는,
결합 분자. - 제 1 항에 있어서, 상기 변형된 J-쇄가 상기 결합 분자의 혈청 반감기에 영향을 미칠 수 있는 야생형 J-쇄에 비해 하나 이상의 단일 아미노산 치환, 결실, 또는 삽입을 포함하는 변이체 J-쇄 또는 이의 단편을 포함하고; 상기 결합 분자가 상기 J-쇄에서 하나 이상의 단일 아미노산 치환, 결실, 또는 삽입 이외에는 동일한 참조 결합 분자에 비해 동물에 투여시 증가된 혈청 반감기를 나타내고, 상기 동일한 동물 종에 동일한 방식으로 투여되는, 결합 분자.
- 제 2 항에 있어서, 상기 변형된 J-쇄가 상기 성숙한 야생형 인간 J-쇄 (서열번호: 2)의 아미노산 Y102에 상응하는 상기 아미노산 위치에 아미노산 치환을 포함하는, 결합 분자.
- 제 3 항에 있어서, 서열번호: 2의 Y102에 상응하는 상기 아미노산이 알라닌 (A), 세린 (S), 또는 아르기닌 (R)으로 치환되는, 결합 분자.
- 제 4 항에 있어서, 서열번호: 2의 Y102에 상응하는 상기 아미노산이 알라닌 (A)으로 치환되는, 결합 분자.
- 제 5 항에 있어서, 상기 J-쇄가 변이체 인간 J-쇄이고 상기 아미노산 서열 서열번호: 3 ("J*")을 포함하는, 결합 분자.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 J-쇄-연관된 항원-결합 도메인이 상기 J-쇄 또는 이의 단편 또는 변이체에 융합된 또는 화학적으로 컨쥬게이션된 항체 단일 쇄 Fv (scFv) 단편을 포함하는, 결합 분자.
- 제 7 항에 있어서, 상기 scFv 단편이 펩타이드 링커를 통해 상기 J-쇄에 융합되는, 결합 분자.
- 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 상기 scFv 단편이 상기 J-쇄 또는 이의 단편 또는 변이체의 N-말단에 융합되며, 상기 J-쇄 또는 이의 단편 또는 변이체의 C-말단에, 또는 상기 J-쇄 또는 이의 단편 또는 변이체의 양쪽 N-말단 및 C-말단에 융합되는, 결합 분자.
- 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 이팩터 세포가 T 세포 또는 NK 세포인, 결합 분자.
- 제 10 항에 있어서, 상기 면역 이팩터 세포가 T 세포이고, 상기 scFv 단편이 CD3에 특이적으로 결합하는, 결합 분자.
- 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 상기 T 세포가 CD8+ 세포독성 T 세포인, 결합 분자.
- 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 상기 scFv 단편이 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고, 상기 VH가 VH 상보성-결정 영역 VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3을 포함하고 상기 VL이 VL 상보성-결정 영역 VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함하고,
(a) 상기 VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3이 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환을, 각각 가진 아미노산 서열 서열번호: 5, 서열번호: 6, 및 서열번호: 7을 포함하고, 상기 VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3이 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환을, 각각 가진 아미노산 서열 서열번호: 9, 서열번호: 10, 및 서열번호: 11을 포함하거나;
(b) 상기 VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3이 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환을, 각각 가진 아미노산 서열 서열번호: 130, 서열번호: 132, 및 서열번호: 135를 포함하고, 상기 VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3이 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환을, 각각 가진 아미노산 서열 서열번호: 138, 서열번호: 140, 및 서열번호: 142를 포함하거나;
(c) 상기 VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3이 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환을, 각각 가진 아미노산 서열 서열번호: 130, 서열번호: 132, 및 서열번호: 135를 포함하고, 상기 VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3이 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환을, 각각 가진 아미노산 서열 서열번호: 138, 서열번호: 140, 및 서열번호: 143을 포함하거나;
(d) 상기 VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3이 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환을, 각각 가진 아미노산 서열 서열번호: 131, 서열번호: 133, 및 서열번호: 136을 포함하고, 상기 VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3이 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환을, 각각 가진 아미노산 서열 서열번호: 139, 서열번호: 141, 및 서열번호: 144를 포함하거나;
(e) 상기 VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3이 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환을, 각각 가진 아미노산 서열 서열번호: 131, 서열번호: 134, 및 서열번호: 136을 포함하고, 상기 VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3이 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환을, 각각 가진 아미노산 서열 서열번호: 139, 서열번호: 141, 및 서열번호: 145를 포함하거나;
(f) 상기 VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3이 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환을, 각각 가진 아미노산 서열 서열번호: 131, 서열번호: 134, 및 서열번호: 137을 포함하고, 상기 VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3이 0, 1, 또는 2개 아미노산 치환을, 각각 가진 아미노산 서열 서열번호: 139, 서열번호: 141, 및 서열번호: 146을 포함하는,
결합 분자. - 제 13 항에 있어서, 상기 scFv 단편이 VH 및 VL 아미노산 서열 서열번호: 4 및 서열번호: 8, 서열번호: 119 및 서열번호: 120, 서열번호: 121 및 서열번호: 122, 서열번호: 123 및 서열번호: 124, 서열번호: 125 및 서열번호: 126, 또는 서열번호: 127 및 서열번호: 128을, 각각 포함하는, 결합 분자.
- 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 상기 scFv 단편이 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고, 상기 VH 및 VL이 아미노산 서열 서열번호: 13 및 서열번호: 14를, 각각 포함하는, 결합 분자.
- 제 13 항에 있어서, 상기 변형된 J 쇄가 서열번호: 12의 아미노산 20 내지 420, 서열번호: 15의 아미노산 20 내지 412, 또는 서열번호: 16의 아미노산 23 내지 415를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는, 결합 분자.
- 제 10 항에 있어서, 상기 면역 이팩터 세포가 NK 세포이고, 상기 scFv 단편이 CD16에 특이적으로 결합하는, 결합 분자.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 J-쇄가 추가로 상기 J-쇄 또는 이의 단편 또는 변이체에 융합된 또는 화학적으로 컨쥬게이션된 면역 자극성 제제 ("ISA")를 포함하는, 결합 분자.
- 제 18 항에 있어서, 상기 ISA가 사이토카인 또는 이의 수용체-결합 단편 또는 변이체를 포함하는, 결합 분자.
- 제 19 항에 있어서, 상기 ISA가 (a) 인터류킨-15 (IL-15) 단백질 또는 이의 수용체-결합 단편 또는 변이체 ("I"), 및 (b) I와 연관할 수 있는 스시 도메인 또는 이의 변이체를 포함하는 인터류킨-15 수용체-α (IL-15Rα) 단편 ("R")을 포함하고, 상기 J-쇄 또는 이의 단편 또는 변이체 그리고 I 및 R 중 적어도 하나가 융합 단백질로서 연관되고, I 및 R이 ISA로서 기능하도록 연관할 수 있는, 결합 분자.
- 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ISA가 펩타이드 링커를 통해 상기 J-쇄에 융합되는, 결합 분자.
- 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 결합 단위가 추가로, 카파 또는 람다 경쇄 불변 영역 그리고 결합 단위-연관된 항원 결합 도메인의 적어도 경쇄 가변 영역 (VL) 부문을 각각 포함하는, 2개 경쇄를 포함하는, 결합 분자.
- 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, CD123에 특이적으로 결합하는 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 10개 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인을 포함하는, 결합 분자.
- 제 23 항에 있어서, 상기 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 최소 10개 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인이 상기 동일한 CD123 에피토프에 결합하는, 결합 분자.
- 제 24 항에 있어서, 모든 상기 결합 단위-연관된 항원 결합 도메인이 동일한, 결합 분자.
- 제 23 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인이 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고, 상기 VH 및 VL이 6개 면역글로불린 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하고, 상기 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3이, CDR들 중 하나 이상에서 1개 또는 2개 아미노산 치환 이외에는, 서열번호: 32 및 서열번호: 33, 서열번호: 37 및 서열번호: 38, 서열번호: 42 및 서열번호: 43, 서열번호: 44 및 서열번호: 45, 서열번호: 46 및 서열번호: 47, 서열번호: 48 및 서열번호: 49, 서열번호: 50 및 서열번호: 51, 서열번호: 52 및 서열번호: 53, 서열번호: 54 및 서열번호: 55, 서열번호: 56 및 서열번호: 57, 서열번호: 58 및 서열번호: 59, 서열번호: 60 및 서열번호: 61, 서열번호: 62 및 서열번호: 63, 서열번호: 64 및 서열번호: 65, 서열번호: 66 및 서열번호: 67, 서열번호: 68 및 서열번호: 69, 서열번호: 70 및 서열번호: 71, 서열번호: 72 및 서열번호: 73, 서열번호: 74 및 서열번호: 75, 서열번호: 76 및 서열번호: 77, 서열번호: 78 및 서열번호: 79, 서열번호: 80 및 서열번호: 81, 서열번호: 82 및 서열번호: 83, 서열번호: 84 및 서열번호: 85, 서열번호: 86 및 서열번호: 87, 서열번호: 88 및 서열번호: 89, 서열번호: 90 및 서열번호: 91, 서열번호: 92 및 서열번호: 93, 서열번호: 94 및 서열번호: 95, 서열번호: 96 및 서열번호: 97, 서열번호: 98 및 서열번호: 99, 서열번호: 100 및 서열번호: 101, 서열번호: 102 및 서열번호: 103, 서열번호: 107 및 서열번호: 108, 서열번호: 109 및 서열번호: 110, 서열번호: 111 및 서열번호: 112, 서열번호: 113 및 서열번호: 114, 서열번호: 115 및 서열번호: 116, 또는 서열번호: 117 및 서열번호: 118을, 각각 포함하거나 상기 내에서 함유된 상기 VH 및 VL 아미노산 서열을 포함하는 항체의 CDR 또는 서열번호: 32 및 서열번호: 33, 서열번호: 37 및 서열번호: 38, 서열번호: 42 및 서열번호: 43, 서열번호: 44 및 서열번호: 45, 서열번호: 46 및 서열번호: 47, 서열번호: 48 및 서열번호: 49, 서열번호: 50 및 서열번호: 51, 서열번호: 52 및 서열번호: 53, 서열번호: 54 및 서열번호: 55, 서열번호: 56 및 서열번호: 57, 서열번호: 58 및 서열번호: 59, 서열번호: 60 및 서열번호: 61, 서열번호: 62 및 서열번호: 63, 서열번호: 64 및 서열번호: 65, 서열번호: 66 및 서열번호: 67, 서열번호: 68 및 서열번호: 69, 서열번호: 70 및 서열번호: 71, 서열번호: 72 및 서열번호: 73, 서열번호: 74 및 서열번호: 75, 서열번호: 76 및 서열번호: 77, 서열번호: 78 및 서열번호: 79, 서열번호: 80 및 서열번호: 81, 서열번호: 82 및 서열번호: 83, 서열번호: 84 및 서열번호: 85, 서열번호: 86 및 서열번호: 87, 서열번호: 88 및 서열번호: 89, 서열번호: 90 및 서열번호: 91, 서열번호: 92 및 서열번호: 93, 서열번호: 94 및 서열번호: 95, 서열번호: 96 및 서열번호: 97, 서열번호: 98 및 서열번호: 99, 서열번호: 100 및 서열번호: 101, 서열번호: 102 및 서열번호: 103, 서열번호: 107 및 서열번호: 108, 서열번호: 109 및 서열번호: 110, 서열번호: 111 및 서열번호: 112, 서열번호: 113 및 서열번호: 114, 서열번호: 115 및 서열번호: 116, 또는 서열번호: 117 및 서열번호: 118을, 각각 포함하거나 상기 내에서 함유된 상기 VH 및 VL 아미노산 서열을 포함하는 항체의 CDR을 포함하는, 결합 분자.
- 제 25 항에 있어서, 상기 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인이 항체 VH 및 VL을 포함하고, 상기 VH 및 VL이 서열번호: 32 및 서열번호: 33, 서열번호: 37 및 서열번호: 38, 서열번호: 42 및 서열번호: 43, 서열번호: 44 및 서열번호: 45, 서열번호: 46 및 서열번호: 47, 서열번호: 48 및 서열번호: 49, 서열번호: 50 및 서열번호: 51, 서열번호: 52 및 서열번호: 53, 서열번호: 54 및 서열번호: 55, 서열번호: 56 및 서열번호: 57, 서열번호: 58 및 서열번호: 59, 서열번호: 60 및 서열번호: 61, 서열번호: 62 및 서열번호: 63, 서열번호: 64 및 서열번호: 65, 서열번호: 66 및 서열번호: 67, 서열번호: 68 및 서열번호: 69, 서열번호: 70 및 서열번호: 71, 서열번호: 72 및 서열번호: 73, 서열번호: 74 및 서열번호: 75, 서열번호: 76 및 서열번호: 77, 서열번호: 78 및 서열번호: 79, 서열번호: 80 및 서열번호: 81, 서열번호: 82 및 서열번호: 83, 서열번호: 84 및 서열번호: 85, 서열번호: 86 및 서열번호: 87, 서열번호: 88 및 서열번호: 89, 서열번호: 90 및 서열번호: 91, 서열번호: 92 및 서열번호: 93, 서열번호: 94 및 서열번호: 95, 서열번호: 96 및 서열번호: 97, 서열번호: 98 및 서열번호: 99, 서열번호: 100 및 서열번호: 101, 서열번호: 102 및 서열번호: 103, 서열번호: 107 및 서열번호: 108, 서열번호: 109 및 서열번호: 110, 서열번호: 111 및 서열번호: 112, 서열번호: 113 및 서열번호: 114, 서열번호: 115 및 서열번호: 116, 또는 서열번호: 117 및 서열번호: 118을, 각각 포함하거나 상기 내에서 함유된 상기 성숙한 VH 및 VL 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 결합 분자.
- 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 결합 단위가, IgA 또는 IgA-유사 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편을 각각 포함하는, 2개 항체 중쇄를 포함하는, 2개 2가 결합 단위를 포함하는 이량체성 결합 분자인, 결합 분자.
- 제 28 항에 있어서, 분비성 구성요소, 또는 이의 단편 또는 변이체를 추가로 포함하는, 결합 분자.
- 제 28 항 또는 제 29 항에 있어서, 상기 IgA 또는 IgA-유사 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편이 각각 Cα3 및 테일피스 (tp) 도메인을 포함하는, 결합 분자.
- 제 30 항에 있어서, 상기 IgA 또는 IgA-유사 중쇄 불변 영역이 추가로 Cα1 도메인, Cα2 도메인, IgA 힌지 영역, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 결합 분자.
- 제 28 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IgA 또는 IgA-유사 중쇄 불변 영역이 인간 IgA 또는 IgA-유사 불변 영역인, 결합 분자.
- 제 32 항에 있어서, 상기 IgA 중쇄 불변 영역이 아미노산 서열 서열번호: 24, 서열번호: 25, 또는 이들의 임의의 다량체화 변이체 또는 단편을 포함하는, 결합 분자.
- 제 28 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 결합 단위가 상기 IgA 불변 영역 또는 이의 단편에 대한 아미노 말단에 자리한 VH를 각각 포함하는 2개 IgA 또는 IgA-유사 중쇄, 그리고 면역글로불린 경쇄 불변 영역에 대한 아미노 말단에 자리한 VL을 각각 포함하는 2개 면역글로불린 경쇄를 포함하는, 결합 분자.
- 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 결합 단위가 2개 IgM 또는 IgM-유사 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편을 포함하는, 5개 2가 결합 단위를 포함하는 오량체성 결합 분자인, 결합 분자.
- 제 35 항에 있어서, 상기 IgM 또는 IgM-유사 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편이 각각 Cμ4 도메인 및 테일피스 (tp) 도메인 또는 이들의 단편 또는 변이체를 포함하는, 결합 분자.
- 제 35 항 또는 제 36 항에 있어서, 상기 IgM 또는 IgM-유사 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편이 추가로 Cμ1 도메인, Cμ2 도메인, Cμ3 도메인, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 결합 분자.
- 제 35 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IgM 또는 IgM-유사 중쇄 불변 영역이 인간 IgM 불변 영역인, 결합 분자.
- 제 38 항에 있어서, 각 IgM 중쇄 불변 영역이, 아미노산 서열 서열번호: 22, 서열번호: 23, 또는 이들의 다량체화 변이체 또는 단편을 포함하는, 인간 IgM 불변 영역 또는 이의 다량체화 변이체 또는 단편인, 결합 분자.
- 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서, 상기 다량체성 결합 분자가 아미노산 서열 서열번호: 22, 서열번호: 23, 또는 이들의 다량체화 변이체 또는 단편을 포함하는 IgM 중쇄 불변 영역을 포함하는 다량체성 결합 분자에 비해 감소된 CDC 활성을 갖는, 변이체 인간 IgM 불변 영역을 포함하는, 결합 분자.
- 제 40 항에 있어서, 각 IgM 중쇄 불변 영역이 아미노산 서열 서열번호: 22 또는 서열번호: 23의 변이체를 포함하고, 상기 변이체가 서열번호: 22 또는 서열번호: 23의 위치 P311에서 아미노산 치환, 서열번호: 22 또는 서열번호: 23의 위치 P313에서 아미노산 치환, 또는 서열번호: 22 또는 서열번호: 23의 위치 P311 및 P313에서 아미노산 치환을 포함하는, 결합 분자.
- 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서, 각 IgM 중쇄 불변 영역이 하나 이상의 단일 아미노산 치환, 결실, 또는 삽입 이외에는 상기 변이체 IgM 중쇄 불변 영역과 동일한 참조 IgM 중쇄 불변 영역에 비해 하나 이상의 단일 아미노산 치환, 결실, 또는 삽입을 가진 변이체 인간 IgM 불변 영역이고; 상기 결합 분자가 상기 참조 IgM 중쇄 불변 영역을 포함하는 결합 분자에 비해 대상체 동물에 투여시 증가된 혈청 반감기를 나타내고, 동일한 동물 종에 동일한 방식으로 투여되는, 결합 분자.
- 제 42 항에 있어서, 상기 변이체 IgM 중쇄 불변 영역이 상기 야생형 인간 IgM 불변 영역 서열번호: 22 또는 서열번호: 23의 아미노산, E345A, S401A, E402A, 또는 E403A에 상응하는 하나 이상의 아미노산 위치에서 아미노산 치환을 포함하는, 다량체성 결합 분자.
- 제 35 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 결합 단위가 상기 IgM 불변 영역 또는 이의 단편에 대한 아미노 말단에 자리한 VH를 각각 포함하는 2개 IgM 중쇄, 그리고 면역글로불린 경쇄 불변 영역에 대한 아미노 말단에 자리한 VL을 각각 포함하는 2개 면역글로불린 경쇄를 포함하는, 결합 분자.
- 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항의 결합 분자를 포함하는, 조성물.
- 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항의 결합 분자의 폴리펩타이드 아단위를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는, 폴리뉴클레오타이드.
- 제 46 항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 아단위가 IgM 또는 IgM-유사 중쇄 불변 영역 그리고 상기 결합 분자의 상기 결합 단위-연관된 항원-결합 도메인의 적어도 항체 VH 부문을 포함하는, 폴리뉴클레오타이드.
- 제 47 항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 아단위가
(a) HCDR들 중 하나 이상에서 1개 또는 2개 단일 아미노산 치환 이외에는 서열번호: 32, 서열번호: 37, 서열번호: 42, 서열번호: 44, 서열번호: 46, 서열번호: 48, 서열번호: 50, 서열번호: 52, 서열번호: 54, 서열번호: 56, 서열번호: 58, 서열번호: 60, 서열번호: 62, 서열번호: 64, 서열번호: 66, 서열번호: 68, 서열번호: 70, 서열번호: 72, 서열번호: 74, 서열번호: 76, 서열번호: 78, 서열번호: 80, 서열번호: 82, 서열번호: 84, 서열번호: 86, 서열번호: 88, 서열번호: 90, 서열번호: 92, 서열번호: 94, 서열번호: 96, 서열번호: 98, 서열번호: 100, 서열번호: 102, 서열번호: 107, 서열번호: 109, 서열번호: 111, 서열번호: 113, 서열번호: 115, 또는 서열번호: 117을 포함하거나 상기 내에서 함유된 상기 VH 아미노산 서열에서 함유된 상기 CDR; 또는 서열번호: 32, 서열번호: 37, 서열번호: 42, 서열번호: 44, 서열번호: 46, 서열번호: 48, 서열번호: 50, 서열번호: 52, 서열번호: 54, 서열번호: 56, 서열번호: 58, 서열번호: 60, 서열번호: 62, 서열번호: 64, 서열번호: 66, 서열번호: 68, 서열번호: 70, 서열번호: 72, 서열번호: 74, 서열번호: 76, 서열번호: 78, 서열번호: 80, 서열번호: 82, 서열번호: 84, 서열번호: 86, 서열번호: 88, 서열번호: 90, 서열번호: 92, 서열번호: 94, 서열번호: 96, 서열번호: 98, 서열번호: 100, 서열번호: 102, 서열번호: 107, 서열번호: 109, 서열번호: 111, 서열번호: 113, 서열번호: 115, 또는 서열번호: 117을 포함하거나 상기 내에서 함유된 상기 VH 아미노산 서열에서 함유된 상기 CDR을 포함하는 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 영역; 또는
(b) 서열번호: 32, 서열번호: 37, 서열번호: 42, 서열번호: 44, 서열번호: 46, 서열번호: 48, 서열번호: 50, 서열번호: 52, 서열번호: 54, 서열번호: 56, 서열번호: 58, 서열번호: 60, 서열번호: 62, 서열번호: 64, 서열번호: 66, 서열번호: 68, 서열번호: 70, 서열번호: 72, 서열번호: 74, 서열번호: 76, 서열번호: 78, 서열번호: 80, 서열번호: 82, 서열번호: 84, 서열번호: 86, 서열번호: 88, 서열번호: 90, 서열번호: 92, 서열번호: 94, 서열번호: 96, 서열번호: 98, 서열번호: 100, 서열번호: 102, 서열번호: 107, 서열번호: 109, 서열번호: 111, 서열번호: 113, 서열번호: 115, 또는 서열번호: 117을 포함하거나 상기 내에서 함유된 상기 성숙한 VH 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열
을 포함하는 VH의 C-말단 단부에 융합된 인간 IgM 불변 영역 또는 이의 단편을 포함하는, 폴리뉴클레오타이드. - 제 46 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 아단위가 상기 다량체성 결합 분자의 상기 항원-결합 도메인의 항체 VL 부문 그리고 경쇄 불변 영역을 포함하는, 폴리뉴클레오타이드.
- 제 49 항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 아단위가
(a) LCDR들 중 하나 이상에서 1개 또는 2개 단일 아미노산 치환 이외에는 서열번호: 33, 서열번호: 38, 서열번호: 43, 서열번호: 45, 서열번호: 47, 서열번호: 49, 서열번호: 51, 서열번호: 53, 서열번호: 55, 서열번호: 57, 서열번호: 59, 서열번호: 61, 서열번호: 63, 서열번호: 65, 서열번호: 67, 서열번호: 69, 서열번호: 71, 서열번호: 73, 서열번호: 75, 서열번호: 77, 서열번호: 79, 서열번호: 81, 서열번호: 83, 서열번호: 85, 서열번호: 87, 서열번호: 89, 서열번호: 91, 서열번호: 93, 서열번호: 95, 서열번호: 97, 서열번호: 99, 서열번호: 101, 서열번호: 103, 서열번호: 108, 서열번호: 110, 서열번호: 112, 서열번호: 114, 서열번호: 116, 또는 서열번호: 118을 포함하거나 상기 내에서 함유된 상기 VL 아미노산 서열에서 함유된 상기 CDR; 또는 상기 VL 아미노산 서열 서열번호: 33, 서열번호: 38, 서열번호: 43, 서열번호: 45, 서열번호: 47, 서열번호: 49, 서열번호: 51, 서열번호: 53, 서열번호: 55, 서열번호: 57, 서열번호: 59, 서열번호: 61, 서열번호: 63, 서열번호: 65, 서열번호: 67, 서열번호: 69, 서열번호: 71, 서열번호: 73, 서열번호: 75, 서열번호: 77, 서열번호: 79, 서열번호: 81, 서열번호: 83, 서열번호: 85, 서열번호: 87, 서열번호: 89, 서열번호: 91, 서열번호: 93, 서열번호: 95, 서열번호: 97, 서열번호: 99, 서열번호: 101, 서열번호: 103, 서열번호: 108, 서열번호: 110, 서열번호: 112, 서열번호: 114, 서열번호: 116, 또는 서열번호: 118에서 함유된 상기 CDR을 포함하는 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 영역; 또는
(b) 서열번호: 33, 서열번호: 38, 서열번호: 43, 서열번호: 45, 서열번호: 47, 서열번호: 49, 서열번호: 51, 서열번호: 53, 서열번호: 55, 서열번호: 57, 서열번호: 59, 서열번호: 61, 서열번호: 63, 서열번호: 65, 서열번호: 67, 서열번호: 69, 서열번호: 71, 서열번호: 73, 서열번호: 75, 서열번호: 77, 서열번호: 79, 서열번호: 81, 서열번호: 83, 서열번호: 85, 서열번호: 87, 서열번호: 89, 서열번호: 91, 서열번호: 93, 서열번호: 95, 서열번호: 97, 서열번호: 99, 서열번호: 101, 서열번호: 103, 서열번호: 108, 서열번호: 110, 서열번호: 112, 서열번호: 114, 서열번호: 116, 또는 서열번호: 118을 함유하거나 상기 내에서 함유된 상기 성숙한 VL 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열
을 포함하는 VL의 C-말단 단부에 융합된 인간 카파 또는 람다 경쇄 불변 영역 또는 이의 단편을 포함하는, 폴리뉴클레오타이드. - 제 46 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 아단위가 변형된 J-쇄를 포함하고, 상기 변형된 J-쇄가 야생형 J-쇄 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 그리고 면역 이팩터 세포에 특이적으로 결합하는 J-쇄-연관된 항원-결합 도메인을 포함하는, 폴리뉴클레오타이드.
- 제 51 항에 있어서, 상기 변형된 J-쇄가 서열번호: 12의 아미노산 20 내지 420, 서열번호: 15의 아미노산 20 내지 412, 또는 서열번호: 16의 아미노산 23 내지 415와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 폴리뉴클레오타이드.
- 제 46 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오타이드, 제 46 항, 제 49 항, 또는 제 50 항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오타이드, 그리고 제 51 항 또는 제 52 항의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 조성물.
- 제 53 항에 있어서, 상기 폴리뉴클레오타이드가 2개 이상 별도 벡터에 있는, 조성물.
- 제 53 항에 있어서, 상기 폴리뉴클레오타이드가 단일 벡터에 있는, 조성물.
- 제 53 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서, J 쇄, 또는 이의 단편, 또는 이의 변이체를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 추가로 포함하는, 조성물.
- 제 55 항의 벡터.
- 제 54 항의 벡터.
- 제 46 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오타이드, 제 53 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제 57 항 또는 제 58 항의 벡터 또는 벡터들을 포함하는 숙주 세포로서, 상기 숙주 세포가 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항의 결합 분자, 또는 이의 아단위를 발현시키는, 숙주 세포.
- 제 59 항의 숙주 세포를 배향시키는 단계, 그리고 상기 결합 분자를 회수하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항의 결합 분자의, 생산 방법.
- 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항의 결합 분자의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 암 또는 기타 악성종양의 치료 방법으로서, 상기 결합 분자가 암 세포의 면역 이팩터 세포-매개된 사멸을 유도할 수 있는, 방법.
- 제 61 항에 있어서, 상기 암 또는 악성종양이 혈액학적 암 또는 악성종양인, 방법.
- 제 62 항에 있어서, 상기 암이 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 골수성 백혈병 (CML), B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-세포 ALL), 고전적 호지킨 림프종, 모양 세포 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 전신 비만세포증, 또는 형질세포양 수지상 세포 백혈병인, 방법.
- 제 61 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 J-쇄-연관된 항원-결합 도메인이 CD3ε에 결합하고, 상기 결합 분자가 악성 세포의 T-세포 매개된 사멸을 유도하는, 방법.
- 제 64 항에 있어서, 상기 치료가 IgG-기반된 항-CD123 항-CD3 이중특이적 항체에 비해 감소된 사이토카인 방출을 초래하는, 방법.
- 제 61 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.
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