JP2021510155A - 精密嗅覚デバイスによるジヒドロエルゴタミンの鼻腔内送達 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2018年3月15日に提出された米国仮出願第62/643,657号、および2018年1月5日に提出された米国仮出願第62/613,939号に対する優先権を主張し、これらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
麦角アルカロイドエルゴタミンの半合成誘導体であるジヒドロエルゴタミン(DHE)は、片頭痛の治療のために70年以上承認されてきた。DHEの正確な作用機序は不明であるが、DHEはセロトニン受容体アゴニストとして作用し、頭蓋内血管の血管収縮を引き起こし、ドーパミンおよびアドレナリン受容体と中枢的に相互作用することが知られている。
本発明者らは、手動で作動する推進剤駆動の鼻腔内投与デバイスを設計した。このデバイスは、計量された用量の液体医薬組成物を、鼻弁を越えて鼻腔のより遠位の領域に再現性よく送達できる。本発明者らは、このデバイスを第1相臨床試験で試験し、健康な成人被験者において、(i)当社のPrecision Olfactory Delivery(POD(登録商標))Device(「INP104」)を用いて、単回鼻腔内用量(1.45mg)として投与されたジヒドロエルゴタミン(DHE)メシレート、(ii)米国FDA認可製品ラベルに従ったMigranal(登録商標)Nasal Sprayを用いて、経鼻投与された2.0mg用量のDHEメシレート;(iii)注射用DHEメシレート(D.H.E.45(登録商標))1.0mgの静脈内注射の生物学的利用能を比較した。
5.1.定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解される意味を有する。
範囲:本開示全体を通じて、本発明の様々な態様が範囲形式で提示されている。範囲には、列挙された端点(endpoint)が含まれる。範囲形式での説明は、単に便宜および簡潔さのためであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない制限として解釈されるべきではないことを理解されたい。したがって、範囲の説明は、すべての可能な部分範囲とその範囲内の個々の数値を具体的に開示していると考えられるべきである。たとえば、1から6などの範囲の説明は、1から3、1から4、1から5、2から4、2から6、3から6などの部分範囲およびその範囲内の個々の数値、例えば、1、2、2.7、3、4、5、5.3、および6などを具体的に開示しているとみなされるべきである。これは、範囲の幅に関係なく適用される。
本発明者らは、手動で作動する推進剤駆動の鼻腔内投与デバイスを設計した。このデバイスは、計量された用量の液体医薬組成物を、鼻弁を越えて鼻腔のより遠位の領域に再現性よく送達できる。本発明者らは、健康な成人被験者において、(i)このPrecision Olfactory Delivery(POD(商標))Device(「INP104」)を用いて、単回鼻腔内用量(1.45mg)として投与されたジヒドロエルゴタミン(DHE)メシレート、(ii)米国FDA認可製品ラベルに従ったMigranal(登録商標) Nasal Sprayを用いて、経鼻投与された2.0mg用量のDHEメシレート;(iii)注射用DHEメシレート(D.H.E.45(登録商標))1.0mgの静脈内注射の生物学的利用能を比較するように設計された第1相臨床試験でデバイスを試験した。
したがって、第1の態様では、前兆を伴うまたは伴わない片頭痛を急性的に治療するための方法が提供される。
様々な実施形態では、有効量は2.0mg以下のDHEまたはその塩である。典型的な実施形態では、有効量は2.0mg未満のDHEまたはDHE塩である。
液体医薬組成物は、ジヒドロエルゴタミン(DHE)またはその塩を含む。
この方法は、片頭痛を有する対象に、ジヒドロエルゴタミン(DHE)またはその塩を含む液体医薬組成物の有効量を投与する工程を含み、その有効量は、鼻腔内送達デバイスによって投与され、鼻腔内投与後に、(a)少なくとも750pg/mlの平均ピーク血漿DHE濃度(Cmax)、(b)45分未満のDHEのCmaxまでの平均時間(Tmax)、および(c)少なくとも2500pg*hr/mlのDHEの平均血漿AUC0-infが提供される。
本明細書に記載の方法は、前兆を伴うまたは伴わない片頭痛を急性的に治療するために使用される。
5.4.5.デバイス
本明細書に記載される方法において、有効量は、鼻腔内送達デバイスによって投与され、鼻腔内投与後に、(a)少なくとも750pg/mlの平均ピーク血漿DHE濃度(Cmax)、(b)45分未満のDHEのCmaxまでの平均時間(Tmax)、および(c)少なくとも2500pg*hr/mlのDHEの平均血漿AUC0-infが提供される。
様々な実施形態では、鼻腔内投与デバイスは、特許文献1(米国特許第9,550,036号)に記載されている「化合物送達デバイス」である。その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
様々な実施形態では、鼻腔内投与デバイスは、特許文献2(WO2014/179228)に記載されている「医療用単位用量容器」デバイスであり、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
典型的な実施形態では、鼻腔内送達デバイスは、手動で作動される、推進剤駆動の、定量式鼻腔内投与デバイスである。
特定の現在好ましい実施形態では、手動で作動される、推進剤駆動の定量式鼻腔内投与デバイスは、特許文献3(WO2017/044897)に記載されている「インライン経鼻送達デバイス」であり、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、デバイスは以下の部品を含む。部品の番号付けは、図9Aおよび9Bに示したとおりである。
ABS=アクリロニトリルブタジエンスチレン;CMO=医薬品製造受託機関。HDPE=高密度ポリエチレン;HFA=ヒドロフルオロアルカン−134a;LCP=液晶ポリマー;LDPE=低密度ポリエチレン;PE=ポリエチレン;POM=ポリアセタールコポリマー;PP=ポリプロピレン
図12Aは、インライン経鼻送達デバイス1200の代替実施形態の断面図を示す。インライン経鼻送達デバイス1200は、インライン経鼻送達デバイス100の実施形態であり得る。例えば、デバイス1200は、図3〜9に関して説明したように、デバイス100と同一または類似の構成要素を使用し得る。さらに、デバイス1200およびデバイス100の構成要素は、交換可能に、またはそれらのいくつかの組み合わせで使用され得る。図12Aの実施形態では、デバイス1200は、ハウジング12110Y接合部12120、定量ポンプ12130、推進剤キャニスタ12140、投与チャンバ12150(図13Aに示される)、チェックバルブ12160、拡散器12170(図13Aに示される)、ポンプ取付具12180、ノズル(図示せず)、ノーズコーン12200、およびアクチュエータグリップ12210を含む。ハウジング12110は、上部1205および下部1210を含む。デバイス1200は、さらに、伸張ばね1215およびチェックバルブアダプター1220を含む。
別の態様では、前兆を伴うまたは伴わない片頭痛を急性的に治療するためのキットが提供される。
ジヒドロエルゴタミンメシレート,USP 4.0mg
カフェイン、無水,USP 10.0mg
デキストロース、無水,USP 50.0mg
二酸化炭素,USP qs
精製水,USP qs 1.0mL。
5.6.実験例
以下の実験例を参照して本発明をさらに説明する。これらの実施例は、例示の目的でのみ提供されており、限定することを意図していない。
表2は、上記セクション5.3.5.1.1で説明したインラインデバイスの一実施態様に関する実験データを提供する。表2で使用されるように、「用量」は、単一のデバイス作動で送達される容量を指す。
第I相臨床試験を、健康な成人被験者において、(i)INP104、Precision Olfactory Delivery(POD(登録商標))Device(Impel NeuroPharma、シアトル)を用いた薬剤とデバイスの組合せの単回鼻腔内投与後、(ii)Migranal(登録商標) Nasal Spray(Valeant Pharmaceuticals)の鼻腔内投与後、およびD.H.E.45(登録商標)(Valeant Pharmaceuticals)の静脈内注射後のジヒドロエルゴタミン(DHE)メシレートの生物学的利用能を比較するために実施した。
本試験は、3期間、3元無作為化、オープンラベル、単回投与、クロスオーバー、比較生物学的利用能の試験であった。
ジヒドロエルゴタミンメシレート,USP 4.0mg
カフェイン、無水,USP 10.0mg
デキストロース、無水,USP 50.0mg
二酸化炭素,USP qs
精製水,USP qs 1.0mL。
サンプリングおよび処理
PK分析用の血液サンプルは、臨床試験サイトの標準操作手順(SOP)に従って、投与前15分以内、5、10、20、30、40、50分、および投与後1、1.25、1.5、1.75、2、3、4、8、12、24、36および48時間で取得した。Migranal(登録商標) Nasal Spray投与の場合、PKサンプリングタイムクロックは、Migranal(登録商標) Nasal Sprayの最初の用量の投与後に開始された。
個々のDHEおよび8’−OH−DHE血漿中濃度データを、各々の個人に対しリストし、記述統計(サンプルサイズ[N]、算術平均、標準偏差[SD]、中央値、最小値、最大値、および幾何平均)と共に名目上のサンプリング時点および投与方法によりまとめた。各投与方法の個別および平均DHEおよび8’−OH−DHE濃度−時間プロファイルもグラフ化した。
PKパラメータは記述統計(算術平均、SD、変動係数[CV]、サンプルサイズ[N]の最小値、最大値、中央値、幾何平均)を用いて投与法によりまとめた。幾何平均をAUC0-t、AUC0-inf、およびCmaxについて計算した。
比較生物学的利用能評価は、(i)CmaxとAUC(AUC0-t、AUC0-inf)に対するMigranal Nasal Spray後のDHEに対するINP104後のDHEの幾何平均比の下位の90%信頼区間(lower 90% confidence interval)が80%以上であること、および(ii)CmaxとAUC(AUC0-t、AUC0-inf)に対するD.H.E.45 Injection(IV)に対するINP104後のDHEの上位の90%信頼区間(upper 90% confidence interval)が125%以下であることを実証するために、すなわち、曝露がMigranal Nasal SprayとD.H.E.45 Injection(IV)の間でそれぞれ観察される80%以上125%以下の範囲であることを実証するために行われた。
血漿DHE濃度の時間経過を図10Aおよび10Bにプロットし、初期要約統計を以下の表5に提供する。
本明細書に引用されるありとあらゆる特許、特許出願、および刊行物の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明を特定の実施形態を参照して開示したが、本発明の他の実施形態および変形が、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、当業者によって考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのそのような実施形態および同等な変形を含むと解釈されることを意図している。
Claims (84)
- 前兆を伴うまたは伴わない片頭痛を急性的に治療する方法であって、
片頭痛を有する対象に有効量の、ジヒドロエルゴタミン(DHE)またはその塩を含む液体医薬組成物を投与する工程を含み、
前記有効量が、鼻腔内送達デバイスにより投与され、鼻腔内投与後に、
(a)少なくとも750pg/mlの平均ピーク血漿DHE濃度(Cmax)、
(b)45分未満のDHEのCmaxまでの平均時間(Tmax)、および
(c)少なくとも2500pg*hr/mlのDHEの平均血漿AUC0-inf、
が提供される、方法。 - 前記有効量が、2.0mg以下のDHEまたはその塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記有効量が、2.0mg未満であるDHEまたはその塩である、請求項2に記載の方法。
- 前記有効量が、1.2−1.8mgのDHEまたはその塩である、請求項3に記載の方法。
- 前記有効量が、1.4−1.6mgのDHEまたはその塩である、請求項4に記載の方法。
- 前記有効量が、約1.45mgのDHEまたはその塩である、請求項5に記載の方法。
- 前記有効量が、複数の分割された用量として投与される、請求項1から6のいずれかに記載の方法。
- 前記有効量が、2つの分割された用量として投与される、請求項7に記載の方法。
- 1つの分割された用量が、各鼻孔に投与される、請求項8に記載の方法。
- 前記有効量が、1分以内に投与される、請求項7から9のいずれかに記載の方法。
- 前記有効量が、45秒以内に投与される、請求項10に記載の方法。
- 前記有効量が、30秒以内に投与される、請求項11に記載の方法。
- 分割された用量当たりに投与される液体組成物の容量が、140−250μLである、請求項7から12のいずれかに記載の方法。
- 分割された用量当たりに投与される液体組成物の容量が、175μL−225μLである、請求項13に記載の方法。
- 分割された用量当たりに投与される液体組成物の容量が約〜200μLである、請求項13に記載の方法。
- 前記液体組成物が、DHEの塩を含む、請求項1から15のいずれかに記載の方法。
- 前記液体組成物が、DHEメシレートを含む、請求項16に記載の方法。
- 前記液体組成物が、2.5〜7.5mg/mlの濃度でDHEメシレートを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記液体組成物が、3.5〜6.5mg/mlのDHEメシレートを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記液体組成物が、4.0mg/mlのDHEメシレートを含む、請求項19に記載の方法。
- 前記液体組成物がさらにカフェインを含む、請求項1から20のいずれかに記載の方法。
- 前記液体組成物が、10mg/mlの濃度でカフェインを含む、請求項21に記載の方法。
- 前記液体組成物がさらに、デキストロースを含む、請求項1から22のいずれかに記載の方法。
- 前記液体組成物が、50mg/mlの濃度でデキストロースを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記液体組成物が、4.0mg/mlのDHEメシレート、10.0mg/mlのカフェイン、および50mg/mlのデキストロースを含む、請求項1から24のいずれかに記載の方法。
- 前記有効量の投与後、DHEの平均Cmaxが、少なくとも1000pg/mlである、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
- 前記有効量の投与後、DHEの前記平均Cmaxが、少なくとも1200pg/mlである、請求項26に記載の方法。
- 前記有効量の投与後、前記DHEの平均血漿AUC0-infが、少なくとも3000pg*hr/mlである、請求項1から27のいずれかに記載の方法。
- 前記有効量の投与後、前記DHEの平均血漿AUC0-infが、少なくとも4000pg*hr/mlである、請求項28に記載の方法。
- 前記有効量の投与後、前記DHEの平均血漿AUC0-infが、少なくとも5000pg*hr/mlである、請求項29に記載の方法。
- 前記有効量の投与後、前記DHEの平均血漿AUC0-infが、少なくとも6000pg*hr/mlである、請求項30に記載の方法。
- 前記有効量の投与後、8’−OH−DHEの平均ピーク血漿濃度(Cmax)が、少なくとも50pg/mlである、請求項1から31のいずれかに記載の方法。
- 前記有効量の投与後、8’−OH−DHEの前記平均Cmaxが、少なくとも55pg/mlである、請求項32に記載の方法。
- 前記有効量の投与後、8’−OH−DHEの前記平均血漿AUC0-infが、少なくとも1000pg*hr/mlである、請求項1から33のいずれかに記載の方法。
- 前記鼻腔内送達デバイスが、手動で作動される、推進剤駆動の定量式鼻腔内投与デバイスである、請求項1から34のいずれかに記載の方法。
- 最初の手動作動の前に、前記液体医薬組成物および推進剤が、前記デバイス内で接触していない、請求項35に記載の方法。
- 前記液体医薬組成物がバイアルに含まれ、前記推進剤がキャニスタに含まれ、前記キャニスタが加圧キャニスタである、請求項36に記載の方法。
- 連続する手動作動の間に、前記バイアル中の前記液体医薬組成物および前記キャニスタ中の推進剤が、前記デバイス内で接触していない、請求項37に記載の方法。
- 各手動作動により、計量された容量の液体医薬組成物と別個に計量された容量の推進剤とが、前記デバイスの投与チャンバ内で接触する、請求項38に記載の方法。
- 配合物が前記デバイスのノズルを通して放出されるときに、前記デバイスの投与チャンバ内で推進剤と液体医薬組成物との接触により液体医薬組成物の噴霧が生成する、請求項39に記載の方法。
- 前記ノズルが複数の内腔を有し、前記噴霧が複数のノズル内腔を通して同時に噴出される、請求項40に記載の方法。
- 前記推進剤が、ヒドロフルオロアルカン推進剤である、請求項35から41のいずれかに記載の方法。
- 前記推進剤が、ヒドロフルオロアルカン−134aである、請求項42に記載の方法。
- 最初の作動の前に、前記バイアルが、前記デバイスと一体でなく、前記デバイスに取り付け可能であるように構成されている、請求項38から41のいずれかに記載の方法。
- 前記バイアルが、前記デバイスにねじ式に取り付け可能であるように構成されている、請求項44に記載の方法。
- 前記対象が前兆を伴う片頭痛を有する、請求項1から45のいずれかに記載の方法。
- 前記対象が前兆を伴わない片頭痛を有する、請求項1から45のいずれかに記載の方法。
- 前記対象が片頭痛の少なくとも1つの前駆症状を発症している、請求項1から47のいずれかに記載の方法。
- 前記対象が月経関連片頭痛を有する、請求項1から48のいずれかに記載の方法。
- 前記対象がトリプタン薬に応答しない片頭痛を有する、請求項1から49のいずれかに記載の方法。
- 前記対象が液体医薬組成物を自己投与する、請求項1から50のいずれかに記載の方法。
- ジヒドロエルゴタミン(DHE)またはその塩の鼻腔内投与により、前兆を伴うまたは伴わない片頭痛を急性的に治療する方法において、改善は、鼻腔内送達デバイスによって、ジヒドロエルゴタミン(DHE)またはその塩を含む液体医薬組成物の用量を投与することを含み、これにより、鼻腔内投与後に、
(a)少なくとも750pg/mlの平均ピーク血漿DHE濃度(Cmax)、
(b)45分未満のDHEのCmaxまでの平均時間(Tmax)、および
(c)少なくとも2500pg*hr/mlのDHEの平均血漿AUC0-inf、
が提供される、方法。 - 前記鼻腔内送達デバイスが、手動で作動される、定量式、推進剤駆動鼻腔内投与デバイスである、請求項52に記載の方法。
- 前記デバイスの投与チャンバ内での推進剤と液体医薬組成物との接触により、前記デバイスのノズルを通して液体医薬組成物の噴霧が噴出する、請求項53に記載の方法。
- 前記ノズルが、複数の内腔を有し、前記噴霧が、複数のノズル内腔を通して同時に噴出される、請求項54に記載の方法。
- 前兆を伴うまたは伴わない片頭痛を急性的に治療するためのキットであって、
ジヒドロエルゴタミン(DHE)またはその塩を含む液体医薬組成物の少なくとも1回の有効量が封入されているバイアル、および
デバイスを含み、
前記バイアルは、前記デバイスに取り付け可能であるように構成されており、
前記デバイスは、前記バイアルを取り付けると、手動で作動される、定量式推進剤駆動の鼻腔内投与デバイスであり、液体医薬組成物の用量の鼻腔内投与後に、
(a)少なくとも750pg/mlの平均ピーク血漿DHE濃度(Cmax)、
(b)45分未満のDHEのCmaxまでの平均時間(Tmax)、および
(c)少なくとも2500pg*hr/mlのDHEの平均血漿AUC0-inf
の提供が可能である、キット。 - 前記デバイスがキャニスタを含み、前記キャニスタが推進剤を含む加圧キャニスタである、請求項56に記載のキット。
- 前記バイアルを前記デバイスに取り付けた後、最初の手動作動の前に、前記液体医薬組成物および推進剤が前記デバイス内で接触していない、請求項57に記載のキット。
- 連続する手動作動の間に、前記バイアル中の前記液体医薬組成物および前記キャニスタ中の推進剤が、前記デバイス内で接触していない、請求項58に記載のキット。
- 各手動作動により、計量された容量の液体医薬組成物と別個に計量された容量の推進剤とが、前記デバイスの投与チャンバ内で接触する、請求項58または請求項59に記載のキット。
- 配合物が前記デバイスのノズルを通して放出されるときに、前記デバイスの投与チャンバ内で推進剤と液体医薬組成物との接触により液体医薬組成物の噴霧が生成する、請求項60に記載のキット。
- 前記バイアル内の前記液体医薬組成物がDHEの塩を含む、請求項56から61のいずれかに記載のキット。
- 前記液体組成物がDHEメシレートを含む、請求項52に記載のキット。
- 前記液体組成物が、2.5〜7.5mg/mlの濃度でDHEメシレートを含む、請求項63に記載のキット。
- 前記液体組成物が、4.0mg/mlのDHEメシレートを含む、請求項64に記載のキット。
- 前記液体組成物が、4.0mg/mlのDHEメシレート、10.0mg/mlのカフェイン、および50mg/mlのデキストロースを含む、請求項65に記載のキット。
- 前記バイアルが、2ml以下の液体医薬組成物を含む、請求項56から66のいずれかに記載のキット。
- 前記バイアルが、約1mlの液体医薬組成物を含む、請求項67に記載のキット。
- 前記加圧キャニスタが、1用量を超えない液体医薬組成物を投与するのに十分な量の推進剤を含む、請求項57から68のいずれかに記載のキット。
- 前記加圧キャニスタが、1用量を超える液体医薬組成物を投与するのに十分な量の推進剤を含む、請求項57から68のいずれかに記載のキット。
- 鼻腔内剤形(intranasal dosage form)を送達するためのデバイスであって、
ユーザーによって保持されるように構成されたハウジングと、
推進剤を含むキャニスタと、
前記キャニスタと流体連通し、前記鼻腔内剤形および前記推進剤を受け入れるように構成された投与チャンバと、
前記投与チャンバの遠位端に配置されたノズルと、
を備え、
前記ハウジングが、上部と、ユーザーによってアクチュエータグリップに力が加えられたときに前記ハウジングの前記上部に対して移動するように構成されたアクチュエータグリップとを備え、
前記キャニスタが、前記キャニスタの作動時に前記推進剤の少なくとも一部を放出するように構成され、
前記ノズルは、前記ユーザーの鼻孔内に挿入されるように構成されている、デバイス。 - 前記キャニスタと前記投与チャンバを結合する接合部をさらに含み、前記接合部は、前記キャニスタに結合するように構成された第1の分岐部と、前記鼻腔内剤形を含むバイアルに結合するように構成された第2の分岐部と、前記ノズルに結合するように構成された第3の分岐部とを含む、請求項71に記載のデバイス。
- 前記第2の分岐部内に配置され、前記第1の分岐部で放出された推進剤が前記第2の分岐部に入ることを防止するように構成される一方向弁をさらに備える、請求項72に記載のデバイス。
- 第1の端部で前記ハウジングに、および第2の端部で前記アクチュエータグリップに結合される伸張ばねをさらに備え、前記ばねは、力の閾値を増加させて前記キャニスタを作動させるように構成される、請求項73に記載のデバイス。
- 前記キャニスタを作動させるための力の閾値が、前記鼻腔内剤形を含むバイアルの投与ポンプを作動させるための力の閾値よりも大きく、前記ユーザーが前記アクチュエータグリップに加える力によって、前記放出された推進剤が前記投与チャンバに入る前に、前記鼻腔内剤形が前記投与チャンバに入るようになる、請求項74に記載のデバイス。
- 前記アクチュエータグリップは、前記キャニスタの少なくとも一部を包むように構成された案内機構を備える、請求項75に記載のデバイス。
- 前記案内機構は、前記キャニスタの長さに沿って延在し、前記推進剤の前記少なくとも一部を放出するように構成された前記キャニスタの第2の端部の反対側の前記キャニスタの第1の端部を捕捉する、請求項76に記載のデバイス。
- 前記力が前記ユーザーによって加えられると、前記案内機構は、前記力を前記キャニスタに伝達し、それにより、前記キャニスタを作動させるように構成される、請求項77に記載のデバイス。
- 前記ハウジングと一体化されたノーズコーンをさらに備え、前記ノーズコーンは、ユーザーの鼻内への挿入中に前記デバイスを案内または位置合わせするように構成されている、請求項71に記載のデバイス。
- 前記放出された推進剤が拡散器を通過するように構成されるように、前記投与チャンバの第1の端部に配置された拡散器をさらに含む、請求項71に記載のデバイス。
- 前記放出された推進剤が拡散器を通過するときに、前記拡散器が、液体推進剤を気体推進剤に変換するように構成されている、請求項80記載のデバイス。
- 前記拡散器が多孔質部材である、請求項80に記載のデバイス。
- 前記投与チャンバが、鼻腔内剤形、続いて推進剤を連続的に受け取るようにさらに構成されている、請求項71に記載のデバイス。
- 前記対象の介護者が液体医薬組成物を前記対象に投与する、請求項1から50のいずれかに記載の方法。
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