JP2021509265A - 生体サンプルからの複数の分析物の検出のための方法およびデバイス - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、2017年12月19日に出願された米国仮特許出願62/607,873号の利益を主張するものであり、参照によってその全体が組み込まれる。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるよう具体的かつ個別に示されるかのように、同じ程度まで引用により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、流体から細胞物質を集めるためのデバイスが本明細書に記載される。一態様では、細胞を含む流体から、流体の無細胞部分から、あるいは他の粒子物質から細胞物質を集めるためのデバイスが本明細書に記載される。
複数の交流電極は、本明細書に記載される分離プロセスに適した任意の手法で随意に構成される。例えば、電極、および/またはDEP電界における細胞の集中を含むシステムまたはデバイスのさらなる説明が、開示のために本明細書に組み込まれるPCT国際公開WO2009/146143号において見られる。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される電極は、本明細書で開示される方法を実行するのに適切な任意の手法で配置され得る。
材料の1つ以上の層で電極構造を覆うことは、限定されないが、電極上あるいはその電極の近くで生じ得る電気分解反応、加熱、および無秩序な流体の運動を含む、有害な電気化学効果を弱めることができ、依然として、細胞、細菌、ウイルス、ナノ粒子、DNA、および他の生体分子の有効な分離を行うことができる。いくつかの実施形態において、電極構造上で層状になっている材料は1つ以上の多孔層であり得る。他の実施形態では、1つ以上の多孔層はポリマー層である。他の実施形態では、1つ以上の多孔層はヒドロゲルである。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法、デバイス、およびシステムは、流体物質(随意に他の物質(汚染物質、残留細胞物質など)を含む)から、細胞、粒子、および/または分子(核酸など)を収集、分離、および/または単離するためのメカニズムを提供する。
いくつかの態様、例えば、高伝導度緩衝液(>100mS/m)において、本明細書に記載される方法は、電極のアレイを含むデバイスに細胞あるいは他の特定の粒子を含む流体を適用する工程と、それによって、第1のDEP電界領域に上記細胞を集中させる工程とを含む。いくつかの態様では、本明細書に記載されるデバイスおよびシステムは、細胞あるいは他の粒子物質を含む流体を、電極のアレイを含むデバイスに適用し、それにより、第1のDEP電界領域において細胞を集中させることができる。その後あるいは同時に、第2、あるいは任意の第3および第4のDEP領域は、核酸などの生体分子を含む他の流体成分を収集あるいは単離することができる。
第2のDEP電界領域は、第1のDEP電界領域と同じまたは異なるように構成することができる。上記のように、第2のDEP電界領域は、第1のDEP電界領域と同じまたは異なる高分子および細胞の構成要素を単離するか、あるいは集中させるように構成することができる。これらは、無細胞DNAおよびDNA断片を含むDNA、RNA、ヌクレオソーム、エキソソーム、細胞外小胞、タンパク質、細胞膜断片、ミトコンドリア、あるいは細胞小胞を含む、高分子および細胞の構成要素を含む。
一態様では、流体から核酸を単離するための方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、核酸は無細胞の核酸である。いくつかの実施形態において、流体から無細胞の核酸を単離するための方法が本明細書に開示され、上記方法は:a.電極のアレイを含むデバイスに流体を適用する工程;b.第1のAC動電学的(例えば、誘電泳動)電界領域において複数の細胞物質を集中させる工程;c.第2のAC動電学的(例えば、誘電泳動)電界領域において核酸を単離する工程;および、d.細胞物質を洗い流す工程を含む。いくつかの例では、残留細胞物質は低電界領域の近くに集中させられる。いくつかの実施形態において、残留物質はデバイスから洗い流され、および/または核酸から洗い流される。いくつかの実施形態において、核酸は第2のAC動電学的電界領域に集中させられる。
一態様では、第1の電泳動電界領域中の細胞を集中させた後、方法は、細胞から核酸を遊離する方法を含む。他の態様では、本明細書に記載されるデバイスおよびシステムは、細胞から核酸を遊離することができる。いくつかの実施形態において、核酸は、第1のDEP電界領域の細胞から遊離される。
いくつかの実施形態において、第2のDEP電界領域で標的とされた細胞物質を集中させた後、方法は、標的とされた細胞物質から残留物質を随意に洗い流す工程を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるデバイスまたはシステムは、標的とされた細胞物質から残留物質を洗い流すのに適している流体を含むリザーバーを随意に含むことができる。いくつかの実施形態において、標的とされた細胞物質は、電極に電圧を印加し続けることにより、第2のDEP電界領域などの電極のアレイの近くで保持される。「残留物質」とは、流体中に元々存在するもの、細胞中に元々存在するもの、手順の間に添加されるもの、限定されないが、細胞(つまり、残留細胞物質)の溶解を含むプロセスの任意の工程を通じて作成されたものなどである。例えば、残留物質は、非溶解細胞、細胞壁断片、タンパク質、脂質、炭水化物、無機質、塩、緩衝液、血漿、および望ましくない核酸を含む。いくつかの実施形態において、溶解した細胞物質は、溶解時に複数の細胞から遊離された残留タンパク質を含む。標的とされた細胞物質のすべてが第2のDEP電界に集中するとは限らない場合がある。いくつかの実施形態では、一定量の標的とされた細胞物質は、残留物質を用いて洗い流される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法、デバイス、あるいはシステムは、そのような方法、デバイス、あるいはシステムから得られ得るあらゆる所望の核酸を入手、単離、または分離するために随意に利用される。本明細書に記載される方法、デバイス、およびシステムにより単離された核酸は、DNA(デオキシリボ核酸)、RNA(リボ核酸)、およびこれらの組み合わせを含む。DNAは無細胞DNAとDNA断片を含み得る。いくつかの実施形態では、核酸は、配列決定に適した形態、または増幅、ライゲーション、あるいはクローニングを含む核酸のさらなる操作に適切な形態で単離される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって単離された核酸を随意に増幅する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、PCR反応は、電極のアレイ上あるいはそのアレイの近くで、あるいはデバイス内で行われる。いくつかの実施形態において、デバイスまたはシステムは、サーモサイクリングに適切なヒーターおよび/または温度制御機構を含む。
いくつかの例では、光送達スキームは、光の励起および/または発光、および/または、増幅倍数の検出を提供するために利用される。特定の実施形態では、これは、外部の構成要素を使用する必要をなくすための光導波管として、フローセル材料(アクリル(PMMA)環状オレフィンポリマー(COP)、環状オレフィンコポリマー(COC)等のような熱のポリマー)を使用することを含む。加えて、いくつかの例では、光源−発光ダイオード−LED、垂直共振器面発光レーザ−VCSEL、および他の照明スキームは、フローセルの内部で直接統合され、または微小電極アレイ表面上に直接構築されて、内部制御され動力が供給された光源を有する。小型のPMT、CCD、またはCMOS検出器もフローセルへと組み込むことができる。この最小化および小型化は、類似する従来のデバイス(すなわち、標準的なベンチトップPCR/QPCR/蛍光測定器)のフットプリントを低減させつつ、迅速な信号送達および検出が可能なコンパクトなデバイスを可能にする。
いくつかの例では、シリコン微小電極アレイは、PCRに必要な熱サイクルに耐えることができる。いくつかの適用では、少量の標的核酸が移行工程中に失われる可能性があるので、オンチップPCRは有利である。本明細書に記載されるデバイス、システム、またはプロセスの特定の実施形態では、複数のPCR技術の任意の1つ以上が随意に使用され、そのような技術は、以下のいずれか1つ以上を随意に含む:フローセルにおける直接的な熱サイクリング;様々な温度帯を有するマイクロチャネルを通って物質を移動させること;および、システム上で増幅され得るか、PCR機械に移され得るPCR管へ量を移動させること。いくつかの例では、出口が不混和性流体を含むT字路と界面安定化剤(界面活性剤など)を含む場合に、液滴PCRが実施される。ある実施形態では、液滴は任意の適切な方法によって熱サイクルされる。
本明細書に開示される単離された核酸は、様々なアッセイフォーマットで利用され得る。例えば、核酸プローブまたはアンプリコンと共に扱われるデバイスは、ドットブロット分析または逆ドットブロット分析、塩基スタッキング一塩基多型(SNP)分析、電子的なストリンジェンシー(electronic stringency)を用いる分析において、またはSTR分析において利用されてもよい。加えて、本明細書に開示されるそのようなデバイスは、例えば、酵素的な報告を用いる遺伝子発現解析、固定された核酸増幅などの酵素的な核酸修飾、あるいはタンパク質−核酸相互作用のためのフォーマット、または、制限エンドヌクレアーゼ切断、endo−ヌクレアーゼまたはexo−ヌクレアーゼ切断、小溝結合タンパク質アッセイ、ターミナルトランスフェラーゼ反応、ポリヌクレオチドキナーゼもしくはホスファターゼ反応、リガーゼ反応、トポイソメラーゼ反応、および他の核酸の結合もしくは修飾タンパク質反応を含む、固相フォーマットに適した他の核酸修飾などのためのフォーマットで利用されてもよい。
冠詞「a」、「an」および「the」は非限定的である。例えば、「方法」は、句の意味の最も広い定義を含み、1つを超える方法であり得る。
ヒトゲノムDNA(gDNA)をPromega(Promega、Madison、WI)から購入し、それは、20−40kbpの大きさであった。(サイジングゲルは示さず)。gDNAを脱イオン水において以下の濃度へと希釈した:50ナノグラム、5ナノグラム、1ナノグラム、および50ピコグラム。Invitrogen(Life Technologies、Carlsbad、CA)から購入した1xSYBR Green Iの緑色蛍光二本鎖DNA色素を使用して、gDNAを染色した。その後、この混合物を微小電極アレイに挿入し、10kHzの正弦波で1分間、14ボルトのピーク−ピーク電圧(Vpp)で実行した。1分の終わりに、gDNAを視覚化できるように、緑色蛍光フィルター(FITC)を使用して、顕微鏡上で、10倍対物レンズを備えるCCDカメラを用いて微小電極パッドの写真を撮影した(図2)。チップは、50μLの水中の50pgのgDNA(つまり、1ng/mLの濃度)まで同定することができた。さらに、50のピコグラムでは、アレイ上に900の微小電極があるので、各微小電極は、平均して〜60フェムトグラムのDNAを有していた。ACEデバイスの低レベルの濃縮能力は、血漿および血清中のCfc−DNAバイオマーカーを同定するために必要とされる、1−10ng/mLの範囲内である(下記の文献4−6を参照)。
GVD Corporation(Cambridge、mA)(www.gvdcorp.comを参照)によって開発された独自のアッセイシステムを使用して、ポリヒドロキシエチルメタクリラート(pHEMA)などをヒドロゲル蒸着によってチップ表面上に積層することもできた。pHEMAなどのヒドロゲルを、様々な厚さ(100、200、300、400nm)で堆積させ、電極チップ上で密度の架橋(5、25、および40%)を、GVD Corporationによって開発された技術を使用して実施した。標準ACEプロトコル(前処置なし、7Vp−p、10KHz、2分、0.5XPBS、Sybr Green 1で標識された500ng/mlのgDNA)を使用して、ヒドロゲルフィルムを試験した。電極上の蛍光を画像化によってキャプチャした。シラン誘導体などの接着促進剤を用いて、微小電極アレイの表面(つまり、パッシベーション層および露出電極)への堆積速度または固着増加(anchoring growth)を変更することにより、プロセスを最適化することもできる。
メーカーのプロトコルに従ってQIAGEN(登録商標)循環核酸精製キット(cat#55114)を使用して、慢性リンパ性白血病(CLL)患者から1mlの血漿を精製した。簡潔に言えば、プロテイナーゼK溶液で1mlの血漿のインキュベーションを60°Cで30分間実施した。その反応物を氷上でクエンチし、全量を真空に接続されたQIAamp Miniカラムに適用した。液体をカラムに通し、3つの異なる緩衝液(それぞれ600−750ul)で洗浄した。カラムを、20,000xgで3分間遠心分離機にかけ、10分間56°Cで焼いて(baked)、余分な液体を取り除いた。サンプルを、20,000xgでの1分間の遠心分離によって、55μlの溶離用緩衝液において溶離した。処理時間の合計は〜2.5時間であった。
標準的な手法を使用して、一連の患者の全血サンプルから血漿を単離した。患者のうち数人は健康な対照であり、他の患者は非小細胞肺癌を患っていることがわかっていた。
52人の健康な患者および53人の癌患者から血漿サンプルを得た。実施例1に記載されるような本明細書に開示されるデバイス上で、300bpより大きいサイズの無細胞DNA断片を血漿から単離した。DNAをSYBR Green染色を使用して標識し、4倍対物レンズに取り付けられたCMOSセンサを用いて定量化した。その後、無細胞DNAの量を、血漿の1マイクロリットル当たりのピクトグラムで各サンプルについて定量化した。
ニボルマブ(Opdivo)治療を受けているIV期の腺癌を患う2人の患者の処置の過程で、血漿サンプルを得た。上記サンプルを、実施例2に記載されるように処理および分析した。結果は、図11Aおよび図11Bに示される。図11Aにおける患者は、ニボルマブ処置に応答せず(これは、処置の後に、一定のレベルの検出されたcfDNAによって示される)、その後、疾患の進行の兆候を示し始めた。その後、患者にアテゾリズマブ(Tecentriq)を投与し、それに応答した。上記応答は、cfDNA濃度の減少によって示される。その結果は、患者が治療に応答するにつれて、300bpより大きなcfDNAの濃度が減少し、疾患が進行するにつれて、300bpより大きなcfDNAの濃度が増加することを示す。上記図は、Y軸上にng/mLとしてcdDNAの濃度を示し、X軸上に時間を表す。
ASPC−1膵癌細胞株培養液の上清を超遠心分離機にかけ、SYTO RNASelectを使用して、インサイチュで染色した。結果として生じる生成物をプールし、様々な濃度(0倍、1倍、および10倍)でLiHep血漿サンプルにスパイクした。その後、上記サンプルを微小電極アレイによって捕捉した。図12Aに示されるように、結果を画像化した。
腺癌を患う患者から血漿を得た。その後、微小電極アレイによってサンプルを分析した。ヒトCEAに対する標識抗体を使用して、電極によって収集された、結果として生じる物質を染色した。いくつかのサンプルを、2μg/mLの裸のCEAタンパク質で人工的にスパイクした。結果は、裸のCEAではなく、エキソソーム結合CEAが抗体によって染色されたことを示す(図13)。したがって、その結果は、エキソソーム結合CEAが微小電極によって保持されたことを示す。
血漿サンプルを、敗血症に苦しむ患者および健康な患者から得た。実施例1に記載されるような本明細書に開示される微小電極デバイス上で、300bpより大きいサイズの無細胞DNA断片を血漿から単離した。DNAをSYBR Green染色を使用して標識し、4倍対物レンズに取り付けられたCMOSセンサを用いて定量化した。その後、無細胞DNAの量を、血漿の1マイクロリットル当たりのピクトグラムで各サンプルについて定量化した。
Claims (35)
- 生体サンプルを分析するための方法であって、前記方法は:
a)AC誘電泳動電界を生成するように構成された電極を使用して、生体サンプル中の複数の分析物を捕捉する工程であって、ここで、前記複数の分析物は、DNA、RNA、ヌクレオソーム、エキソソーム、細胞外小胞、タンパク質、細胞膜断片、ミトコンドリア、および細胞小胞からなる群から選択される少なくとも2つのタイプの分析物を含む、工程と;
b)前記複数の分析物を検出する工程と、
を含む、方法。 - 前記生体サンプル中の前記複数の分析物を捕捉する工程は、誘電泳動低電界領域および誘電泳動高電界領域を生成するように構成された電極を使用することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記生体サンプル中の前記複数の分析物を捕捉する工程は、第1の電極を使用して第1の分析物を、および第2の電極を使用して第2の分析物を優先的に捕捉することを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記生体サンプル中の前記複数の分析物を捕捉する工程は、同じ電極上で1つを超える分析物を捕捉することを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記DNAは無細胞DNAを含む、請求項1−4のいずれか1つに記載の方法。
- 前記検出する工程は、前記複数の分析物中の少なくとも2つのタイプの分析物を定量化することを含む、請求項1−5のいずれか1つに記載の方法。
- 前記複数の分析物を検出する工程は、DNA、RNA、ヌクレオソーム、エキソソーム、細胞外小胞、タンパク質、細胞膜断片、ミトコンドリア、あるいは細胞小胞の少なくとも2つの異なる種を検出することを含む、請求項1−6のいずれか1つに記載の方法。
- 前記少なくとも2つのタイプの分析物を定量化することは、1つのタイプの分析物のみを定量化する方法と比較して、方法の診断力または予測力あるいは精度を少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%、300%、400%、500%、1000%あるいはそれ以上増加させる、請求項6または7に記載の方法。
- 前記少なくとも2つのタイプの分析物を定量化することは、1のタイプの分析物のみを定量化する方法と比較して、偽陽性率を少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%、300%、400%、500%、1000%あるいはそれ以上減少させる、請求項6−8のいずれか1つに記載の方法。
- 前記少なくとも2つのタイプの分析物を定量化することは、1のタイプの分析物のみを定量化する方法と比較して、偽陰性率を少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%、300%、400%、500%、1000%あるいはそれ以上減少させる、請求項6−9のいずれか1つに記載の方法。
- 前記方法の性能は、0.60〜0.70、0.70〜0.79、0.80〜0.89、あるいは0.90〜1.00の範囲の受信者動作特性(ROC)曲線下面積(AUC)を特徴とする、請求項6−10のいずれか1つに記載の方法。
- 前記生体サンプルは被験体から得られる、請求項1−11のいずれか1つに記載の方法。
- 前記生体サンプルは、体液、血液、血清、血漿、尿、唾液、細胞、組織、あるいはこれらの組み合わせを含む、請求項12に記載の方法。
- 前記生体サンプルは細胞を含み、前記方法は前記細胞を溶解する工程をさらに含む、請求項13に記載の方法。
- 前記生体サンプル中で検出された前記少なくとも2つのタイプの分析物を使用して、被験体の疾患あるいは疾病を検出する工程をさらに含む、請求項13または14に記載の方法。
- 前記疾患あるいは疾病は癌である、請求項15に記載の方法。
- 検出する工程は、癌のタイプ、癌の段階、初期の時点と比較した腫瘍量の増大、初期の時点と比較した腫瘍量の減少、初期の時点と比較して腫瘍量に変化がないこと、あるいは癌治療の有効性、または癌の不在を決定することをさらに含む、請求項16に記載の方法。
- 前記検出する工程は、前記複数の分析物の1つの分析物を、分析物に特異的に結合する抗体と接触させることを含む、請求項1−17のいずれか1つに記載の方法。
- 抗体は検出可能な標識を含む、請求項1−18のいずれか1つに記載の方法。
- 前記検出可能な標識は蛍光部分を含む、請求項1−19のいずれか1つに記載の方法。
- 前記複数の分析物の1つの分析物は、PD−L1、CA19.9、CA125、GPC−1、CEA、CA 15.3、プロラクチン、Ki−67、エストロゲン受容体α、CD30、CD30L、CD10、αフェトプロテイン、サバイビン、前立腺特異抗原、AZU1、βヒト絨毛性ゴナドトロピン、およびCYFRA−21からなる群から選択される、請求項1−20のいずれか1つに記載の方法。
- 前記検出する工程は、前記複数の分析物の1つの分析物を、オリゴヌクレオチドと接触させることを含む、請求項1−21のいずれか1つに記載の方法。
- 前記検出する工程は、前記複数の分析物の1つの分析物を、インターカレーティング色素、主溝に優先的に結合する色素、あるいは副溝に優先的に結合する色素に接触させることを含む、請求項1−22のいずれか1つに記載の方法。
- 前記複数の分析物は、DNAおよびRNAの少なくとも1つを含み、ここで、前記方法は、ポリメラーゼ連鎖反応により、DNAあるいはRNAの少なくとも1つを増幅する工程をさらに含む、請求項1−23のいずれか1つに記載の方法。
- 前記複数の分析物は、DNAおよびRNAの少なくとも1つを含み、ここで、検出する工程は、前記DNAおよびRNAの少なくとも1つを配列決定することを含む、請求項1−24のいずれか1つに記載の方法。
- 検出する工程は、定量的リアルタイムPCR、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、直接SYBR goldアッセイ、直接PicoGreenアッセイ、マイクロサテライトマーカーアッセイのヘテロ結合性の喪失(LOH)、電気泳動、メチル化分析、MALDI−ToF、PCR、およびデジタルPCRからなる群の少なくとも1つを含む、請求項1−25のいずれか1つに記載の方法。
- 前記生体サンプルは流体を含む、請求項1−26のいずれか1つに記載の方法。
- 捕捉後に、前記分析物を前記電極から溶離する工程をさらに含む、請求項1−27のいずれか1つに記載の方法。
- 前記誘電泳動低電界領域は、1〜40ボルトのピーク−ピーク電圧;および/または、5Hz〜5,000,000Hzの周期数を有する交流を使用して生成される、請求項2−28のいずれか1つに記載の方法。
- 前記誘電泳動高電界領域は、1〜40ボルトのピーク−ピーク電圧;および/または、5Hz〜5,000,000Hzの周期数を有する交流を使用して生成される、請求項2−29のいずれか1つに記載の方法。
- 電極のアレイはヒドロゲルでコーティングされる、請求項1−30のいずれか1つに記載の方法。
- 前記ヒドロゲルは合成ポリマーの2つ以上の層を含む、請求項31に記載の方法。
- 前記ヒドロゲルは前記電極上でスピンコーティングされる、請求項31または32に記載の方法。
- 前記ヒドロゲルは、スピンコーティングの前に約0.5cP〜約5cPの粘度を有する、請求項31−33のいずれか1つに記載の方法。
- 前記ヒドロゲルは、約0.01ミクロン〜1ミクロンの厚さを有する、請求項31−34のいずれか1つに記載の方法。
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