JP2021509110A - 網膜色素上皮細胞組成物 - Google Patents
網膜色素上皮細胞組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021509110A JP2021509110A JP2020536258A JP2020536258A JP2021509110A JP 2021509110 A JP2021509110 A JP 2021509110A JP 2020536258 A JP2020536258 A JP 2020536258A JP 2020536258 A JP2020536258 A JP 2020536258A JP 2021509110 A JP2021509110 A JP 2021509110A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- cell
- rpe
- thawing
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 261
- 210000000844 retinal pigment epithelial cell Anatomy 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 216
- 238000010257 thawing Methods 0.000 claims abstract description 196
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000000790 retinal pigment Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 24
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 858
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 claims description 402
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 293
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 162
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 109
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 105
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine group Chemical group [C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC12 OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 102
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 100
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 claims description 95
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 91
- 239000012595 freezing medium Substances 0.000 claims description 90
- 230000035899 viability Effects 0.000 claims description 85
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 78
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 70
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 claims description 66
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 66
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 64
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 64
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 claims description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 56
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 52
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 51
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 51
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 claims description 51
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 50
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 45
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 41
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 39
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 claims description 37
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 37
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 37
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 37
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 36
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 36
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 36
- -1 a-carotene Chemical compound 0.000 claims description 36
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 36
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 36
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 36
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 36
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 36
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 claims description 36
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 35
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 35
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 35
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 34
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 34
- RWSXRVCMGQZWBV-PHDIDXHHSA-N L-Glutathione Natural products OC(=O)[C@H](N)CCC(=O)N[C@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-PHDIDXHHSA-N 0.000 claims description 33
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 33
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 33
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 33
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 32
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 31
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 claims description 31
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 29
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 28
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 28
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 28
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 28
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 27
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 26
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 26
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 25
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 22
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 21
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 20
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 20
- 239000013028 medium composition Substances 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 20
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 19
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 18
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 17
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 17
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 16
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 16
- 208000008069 Geographic Atrophy Diseases 0.000 claims description 16
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 16
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 15
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 15
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 15
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 claims description 13
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 13
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 12
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 claims description 12
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 claims description 12
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 claims description 12
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 11
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 claims description 11
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 10
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100031248 Patatin-like phospholipase domain-containing protein 2 Human genes 0.000 claims description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 claims description 10
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 10
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 108090000102 pigment epithelium-derived factor Proteins 0.000 claims description 10
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 9
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 9
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 9
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 claims description 8
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 8
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 claims description 8
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 claims description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 claims description 6
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 6
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 claims description 6
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 6
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 6
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 claims description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 claims description 6
- NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trihydroxyanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010010541 Congenital melanosis Diseases 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 5
- QXKAIJAYHKCRRA-UHFFFAOYSA-N D-lyxonic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)=O QXKAIJAYHKCRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QXKAIJAYHKCRRA-FLRLBIABSA-N D-xylonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O QXKAIJAYHKCRRA-FLRLBIABSA-N 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 5
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 claims description 5
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 claims description 5
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 claims description 5
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 claims description 5
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 5
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 5
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 claims description 5
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 claims description 5
- IAJILQKETJEXLJ-LECHCGJUSA-N iduronic acid Chemical compound O=C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-LECHCGJUSA-N 0.000 claims description 5
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 5
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 claims description 5
- 229940040064 ubiquinol Drugs 0.000 claims description 5
- QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N ubiquinol-10 Chemical compound COC1=C(O)C(C)=C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N 0.000 claims description 5
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 5
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 4
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011435 rock Substances 0.000 claims description 4
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010008096 Cerebral atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 208000037805 labour Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 claims 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 claims 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 abstract description 60
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract description 5
- 101000670189 Homo sapiens Ribulose-phosphate 3-epimerase Proteins 0.000 abstract description 3
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 85
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 64
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 53
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 46
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 34
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 31
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 29
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 29
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 28
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 28
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 26
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 21
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 20
- 108010023082 activin A Proteins 0.000 description 19
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 19
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 19
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 19
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 19
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 17
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 15
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 15
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 13
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 12
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 12
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 12
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 12
- 235000020945 retinal Nutrition 0.000 description 12
- 239000011604 retinal Substances 0.000 description 12
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 11
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 11
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 11
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 11
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 10
- 210000001736 capillary Anatomy 0.000 description 10
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 10
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 10
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 10
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 9
- 102100028001 Retinaldehyde-binding protein 1 Human genes 0.000 description 8
- 101710101931 Retinaldehyde-binding protein 1 Proteins 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 8
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 8
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 8
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 7
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 7
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 7
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 7
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 7
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 7
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 7
- 108010014606 glutathione-bicarbonate-Ringer solution Proteins 0.000 description 7
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 7
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 7
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 7
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 6
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 6
- 101000620359 Homo sapiens Melanocyte protein PMEL Proteins 0.000 description 6
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 6
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 6
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 6
- 150000005480 nicotinamides Chemical class 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 6
- 210000004694 pigment cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 6
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 6
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 6
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 5
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 5
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 4
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 4
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 4
- 208000005422 Foreign-Body reaction Diseases 0.000 description 4
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 4
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 4
- 102100026818 Inhibin beta E chain Human genes 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 102000007354 PAX6 Transcription Factor Human genes 0.000 description 4
- 108010032788 PAX6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 4
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 4
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 4
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 210000001775 bruch membrane Anatomy 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 4
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 102000012304 Bestrophin Human genes 0.000 description 3
- 108050002823 Bestrophin Proteins 0.000 description 3
- 108050003623 Bestrophin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 3
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 3
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 3
- 208000009795 Microphthalmos Diseases 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 101100247004 Rattus norvegicus Qsox1 gene Proteins 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 3
- 210000004155 blood-retinal barrier Anatomy 0.000 description 3
- 230000004378 blood-retinal barrier Effects 0.000 description 3
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 3
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 3
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 3
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 201000010478 microphthalmia Diseases 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMFAFFIRCNUJJO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-azidophenyl)-8-iodo-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1N(C)CCC2=CC(I)=C(O)C=C2C1C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 LMFAFFIRCNUJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 108010005853 Anti-Mullerian Hormone Proteins 0.000 description 2
- 208000037663 Best vitelliform macular dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000729271 Homo sapiens Retinoid isomerohydrolase Proteins 0.000 description 2
- 101000803709 Homo sapiens Vitronectin Proteins 0.000 description 2
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 2
- 102000000521 Immunophilins Human genes 0.000 description 2
- 108010016648 Immunophilins Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 102100030173 Muellerian-inhibiting factor Human genes 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000034247 Pattern dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 2
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 2
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 description 2
- 101710150336 Protein Rex Proteins 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 102100031176 Retinoid isomerohydrolase Human genes 0.000 description 2
- 108060007030 Ribulose-phosphate 3-epimerase Proteins 0.000 description 2
- 102100039270 Ribulose-phosphate 3-epimerase Human genes 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- 230000000781 anti-lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000868 anti-mullerian hormone Substances 0.000 description 2
- 230000001494 anti-thymocyte effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 2
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 210000003764 chromatophore Anatomy 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 230000007045 gastrulation Effects 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 229950007856 mofetil Drugs 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N nebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010449 nuclear transplantation Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 235000014786 phosphorus Nutrition 0.000 description 2
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 2
- 229940063161 pred forte Drugs 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- FCCGJTKEKXUBFZ-UHFFFAOYSA-N rucaparib phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 FCCGJTKEKXUBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 2
- 201000007790 vitelliform macular dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000020938 vitelliform macular dystrophy 2 Diseases 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 210000004340 zona pellucida Anatomy 0.000 description 2
- NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 11-cis-retinal Chemical compound O=C/C=C(\C)/C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-HPNHMNAASA-N 11Z-retinal Natural products CC(=C/C=O)C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-HPNHMNAASA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTLOSZHDGZLOQE-UHFFFAOYSA-N 14-methoxy-9-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-9,19-diazapentacyclo[10.7.0.02,6.07,11.013,18]nonadeca-1(12),2(6),7(11),13(18),14,16-hexaene-8,10-dione Chemical compound O=C1C2=C3C=4C(OC)=CC=CC=4NC3=C3CCCC3=C2C(=O)N1CN1CCN(C)CC1 CTLOSZHDGZLOQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLWYEPMDOUQDBW-UHFFFAOYSA-N 6-aminonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(N)N=C1 ZLWYEPMDOUQDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023971 ADP-ribosylation factor-like protein 13B Human genes 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101100454434 Biomphalaria glabrata BG04 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024504 Bone morphogenetic protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100022526 Bone morphogenetic protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100022525 Bone morphogenetic protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100022544 Bone morphogenetic protein 7 Human genes 0.000 description 1
- AQGNHMOJWBZFQQ-UHFFFAOYSA-N CT 99021 Chemical compound CC1=CNC(C=2C(=NC(NCCNC=3N=CC(=CC=3)C#N)=NC=2)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=N1 AQGNHMOJWBZFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- DWJXYEABWRJFSP-XOBRGWDASA-N DAPT Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 DWJXYEABWRJFSP-XOBRGWDASA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102100030074 Dickkopf-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710099518 Dickkopf-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100295848 Drosophila melanogaster Optix gene Proteins 0.000 description 1
- 206010070245 Foreign body Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102100035364 Growth/differentiation factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100030634 Homeobox protein OTX2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027345 Homeobox protein SIX3 Human genes 0.000 description 1
- 102100025448 Homeobox protein SIX6 Human genes 0.000 description 1
- 101000757620 Homo sapiens ADP-ribosylation factor-like protein 13B Proteins 0.000 description 1
- 101000762366 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000762375 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000762379 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000899388 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000899390 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000899361 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001023986 Homo sapiens Growth/differentiation factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000584400 Homo sapiens Homeobox protein OTX2 Proteins 0.000 description 1
- 101000651928 Homo sapiens Homeobox protein SIX3 Proteins 0.000 description 1
- 101000835956 Homo sapiens Homeobox protein SIX6 Proteins 0.000 description 1
- 101001139134 Homo sapiens Krueppel-like factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001020544 Homo sapiens LIM/homeobox protein Lhx2 Proteins 0.000 description 1
- 101000854931 Homo sapiens Visual system homeobox 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000702617 Human parvovirus B19 Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100020677 Krueppel-like factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100036132 LIM/homeobox protein Lhx2 Human genes 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 101100244964 Mus musculus Prkra gene Proteins 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010070047 Notch Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005650 Notch Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 230000010748 Photoabsorption Effects 0.000 description 1
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 1
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150116803 RAX gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-OVSJKPMPSA-N Retinaldehyde Chemical compound O=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 108700010572 Sine oculis homeobox homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N Thiobenzamide Chemical class NC(=S)C1=CC=CC=C1 QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N Trolox Chemical compound O1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102100039094 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000013127 Vimentin Human genes 0.000 description 1
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 102100020676 Visual system homeobox 2 Human genes 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 108010023079 activin B Proteins 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004504 adult stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011166 aliquoting Methods 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000007798 antifreeze agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 1
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000004456 color vision Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 238000011018 current good manufacturing practice Methods 0.000 description 1
- 230000004300 dark adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 108010007093 dispase Proteins 0.000 description 1
- 238000011977 dual antiplatelet therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003981 ectoderm Anatomy 0.000 description 1
- 210000002242 embryoid body Anatomy 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001900 endoderm Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001654 germ layer Anatomy 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 108700002956 human laminin 11 Proteins 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 238000012432 intermediate storage Methods 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 108010038862 laminin 10 Proteins 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000004301 light adaptation Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N medetomidine Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002140 medetomidine Drugs 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000008186 parthenogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 210000000608 photoreceptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000036544 posture Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008672 reprogramming Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000004283 retinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000001164 retinal progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 230000004905 short-term response Effects 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229940035275 tobrex Drugs 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 210000003812 trophozoite Anatomy 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N veliparib Chemical compound N=1C2=CC=CC(C(N)=O)=C2NC=1[C@@]1(C)CCCN1 JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229950011257 veliparib Drugs 0.000 description 1
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/30—Nerves; Brain; Eyes; Corneal cells; Cerebrospinal fluid; Neuronal stem cells; Neuronal precursor cells; Glial cells; Oligodendrocytes; Schwann cells; Astroglia; Astrocytes; Choroid plexus; Spinal cord tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
- A01N1/02—Preservation of living parts
- A01N1/0205—Chemical aspects
- A01N1/021—Preservation or perfusion media, liquids, solids or gases used in the preservation of cells, tissue, organs or bodily fluids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
- A01N1/02—Preservation of living parts
- A01N1/0205—Chemical aspects
- A01N1/021—Preservation or perfusion media, liquids, solids or gases used in the preservation of cells, tissue, organs or bodily fluids
- A01N1/0221—Freeze-process protecting agents, i.e. substances protecting cells from effects of the physical process, e.g. cryoprotectants, osmolarity regulators like oncotic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
- A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Zoology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Neurology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2017年12月29日に出願された米国仮特許出願第62/612,210号の恩典を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
網膜色素上皮(RPE)は、光受容体外節(POS)と脈絡膜血管系との間のブルッフ膜上にある神経上皮由来色素細胞の単層である。RPE単層は、光受容体の機能および健康に不可欠である。網膜色素上皮(RPE)細胞の機能不全、損傷、および喪失は、加齢黄斑変性症(AMD)、遺伝性黄斑変性症、例えば、ベスト病(卵黄様黄斑変性症の早期発症型)、および網膜色素変性症(RP)のサブタイプのような、ある眼疾患および障害の顕著な特徴である。そのような疾患に罹患した人の網膜中へのRPE(および光受容体)の移植は、RPEが変性した網膜疾患における細胞補充療法として使用することができる。
一局面において、網膜変性疾患および損傷の処置のためのそのまま投与できる(ready to administer:RTA)網膜色素上皮(RPE)細胞療法組成物を提示する。解凍直後に対象へ投与するためのヒトRPE細胞を製剤化する方法、ならびに凍結保存および凍結保存された組成物の解凍後の対象への投与のためのRPE細胞療法組成物を製剤化する方法をさらに提示する。別の局面において、RTA組成物は、組成物が解凍後に注射によって投与される、解凍および注射(TAI)組成物として製剤化され得る。
本明細書に記載される技術は、例示を目的とするに過ぎない、下記の図面への参照によりより完全に理解されるだろう。
本明細書に記載される組成物は、対象の眼中への注射または移植前に洗浄または再構成のような調製手順を必要としない治療的使用に適している、そのまま投与できる(RTA)網膜色素上皮(RPE)細胞組成物として使用され得る。いくつかの態様において、細胞療法組成物は、無毒性凍結溶液中に保存され、臨床現場へ出荷され、解凍され、そして医療従事者によって対象の眼へ容易に投与される。投与前の調製手順、特に、GLP/GMP条件下で行われなければならない調製手順を排除することによって、製品安全性および品質を維持しながら、RPE細胞療法への幅広いアクセスを利用可能とすることができる。
ゼノフリーGMP製造条件下での分化誘導のプロセスによってヒト胚性幹細胞(hESC)から誘導された、RPE細胞の細胞懸濁液を本明細書において使用する。これらの細胞を放射線照射ヒト臍帯線維芽細胞フィーダー(hUCF)上で増殖させた。増殖されたhESCを、次いで、ニコチンアミドおよびアクチビンAを使用して網膜色素上皮(RPE)細胞へ分化させた。RPE細胞を次いで増殖させ、凍結保存培地中で凍結保存した。
解凍後の活力および生存能を、1.5x106および5x106の細胞密度で5%ジメチルスルホキシド(DMSO)含有凍結保存培地(培地2, CS5)中に凍結保存された治療用RPE細胞について評価した。結果を、制御凍結機(例えば、イソプロパノール含有徐冷装置)を使用して、10% DMSO含有90%ヒト血清(HS)中に凍結保存された細胞の結果と比較した。各凍結保存培地中に凍結された各組成物の3つのバイアルの解凍後、細胞カウンターを使用して生存能を試験した。各バイアルの細胞を、次いで、37℃および5% CO2で24時間、1ウェル当たり20%ヒト血清含有DMEM 2 mLの最終体積中に、0.5 x 106生存細胞/ウェルの密度で、12-ウェルプレート中に播種した。インキュベーション期間の終了時に、培養物をPBSで洗浄した。TrypLE Select処理後、細胞カウンターを使用して細胞を数えた。パーセント活力を、次いで、1ウェル当たり播種された細胞の総数で生存可能な接着細胞の平均数を割り、そして結果に100を掛けることによって計算した。
治療用RPE細胞組成物を、実施例1に記載されるように、ゼノフリーGMPグレード試薬、ゼノフリーGMPグレード細胞(放射線照射CRD008上で増殖させたHAD-C 102-hESC)を使用して製剤化した。
安定性アッセイをRTA RPE細胞療法組成物に対して行った。実施例1中の方法に従って製造された細胞を、凍結保存前に最長3時間、2%のDMSOを含有する培地1(CS2)、または5%のDMSOを含有する培地2(CS5)中に懸濁した。CS2およびCS5中に3時間インキュベーションした後に凍結保存された治療用RPE細胞は、凍結保存前に1時間未満インキュベートされた細胞と同様の解凍後生存能、活力および収率を示した。安定性結果を表2に示す。
そのまま投与できる(RTA)RPE細胞療法組成物製剤と共に使用するための3つの凍結保存溶液の安全性を、Balb/cマウス中への網膜下注射後に評価した。
RTA RPE細胞療法組成物を、色素細胞の酵素濃縮(単離/採取)ならびにNUTS(-)+ヒト血清アルブミン(HSA)およびNUTS(-)(ヒト血清(HS)無し)を含む酵素中和溶液を使用して製剤化し、凍結培地の添加前および後に安定性について分析した。
・群1(G1) − 20%ヒト血清(HS)/DMEM (HS陽性対照群)
・群2(G2) − Nutristem(-)およびヒト血清アルブミン(HSA)
・群3(G3) − Nutristem(-) (NUTS)
細胞は凍結保存中にストレスを経験し得、これは、解凍後の不十分な生存率をもたらし得る。さらに、採取手順中の細胞に対するストレスは、解凍後の細胞生存能およびリカバリーに影響を及ぼし得る。従って、RTA治療用細胞組成物の細胞生存能およびリカバリーを解凍後に評価した。異なる中和溶液(上述のような、G1、G2、およびG3)中で0時間インキュベートされ、続いて凍結保存前に0、2、3および4時間凍結培地中でインキュベートされた治療用細胞組成物を、凍結保存後の生存能およびリカバリーについて評価した。
ND - データ無し
治療用細胞組成物を、表9に示されるように、室温(RT)および約2〜8℃の温度でのインキュベーション後の濾過後安定性(%生存能および%リカバリー)について分析した。
一方が約37℃での水浴を含み、他方が自動細胞解凍ユニットを含む、2つの細胞解凍方法を、表12に示されるように、細胞生存能、リカバリー、無菌性、効力およびアイデンティティーに基づいて評価した。
送達デバイスとのRTA治療用細胞組成物の適合性を評価した。送達デバイスの例としては、約0.63 mmの外径および約0.53 mmの内径を有する注射針、約0.5 mmの外径および約0.25 mmの内径を有するキャピラリー、ならびに約0.12 mmの外径および約0.07 mmの内径を有するチップを含むDutch Ophthalmic Research Center (D.O.R.C)によって製造されるデバイスが挙げられるが、これに限定されない。4つのバッチを含む送達デバイス放出RTA治療用細胞組成物を、自動解凍システムを使用した解凍後のRTでの2時間のインキュベーション時間の後に、生存能、リカバリーおよび効力についてアッセイした。RTA細胞組成物の全てを、群4(凍結保存前に濾過工程を適用しなかった)を除いて、実施例6に記載される通りに製剤化した。結果を表15に示す。
クライオシッパーに液体窒素をロードし、輸送のために準備し、そして実施例10に記載された凍結保存したRTA治療用細胞組成物のバッチをロードした(群1〜4)。RTA細胞組成物の全てを、群4(凍結保存前に濾過工程を適用しなかった)を除いて、実施例6に記載される通りに製剤化した。RTA治療用細胞組成物を、イスラエルのエルサレムから、メリーランド州のフレデリックにあるUS-バイオレポジトリーへ出荷し、液体窒素フリーザーの気相中に中間保管し、イスラエルのエルサレムへ製品を返送してもらった。出荷は、単一気相クライオシッパー中に保管された4つのバッチ(群1〜4)の空輸および陸上輸送を含み、World Courierによって行われた。クライオシッパーはおよそ(-196℃)〜(-150℃)の要求される保管状態を提供し、内部データロガーによってモニターされる。群1〜4を、外観、生存能、リカバリー、効力および無菌性についてアッセイした。結果を表19に示す。
RPE細胞および凍結保存溶液を含むRTA治療用細胞組成物の安全性を、NOD/SCIDマウス中への網膜下注射後に評価した。合計40匹の5〜9週齢の雌性NOD/SCIDマウスを利用し、各群中に4匹または12匹の動物の四(4)つの群に分割した(投与後1、3、7、および14日である終了時点の各々について、n=1または3)。
異なる生産実行中に製剤化されたRTA RPE治療用細胞組成物の比較可能性を評価するために、いくつかのバッチを調製した。先ずhESCの少なくとも1つのアンプルを解凍することによって、hESCを機械的に継代した。解凍後、アンプルから回収された10個の断片を、放射線照射されたヒト臍帯由来フィーダー細胞の単層を含有する2つのセンターウェル(CW)プレート上に播種し、37℃/5% CO2で「NutriStem Plus」+HAS培地(または等価物)中でインキュベートした(1アンプル → 10個のコロニー断片を含む2 CW)。
・4℃で待機する
・4℃で1分間保持する
・1.00℃/分でサンプルを-11℃へ
・30.00℃/分でチャンバを-50℃へ
・15.00℃/分でチャンバを-25℃へ
・1.00℃/分でチャンバを-50℃へ
・10.00℃/分でチャンバを-90℃へ
・終了
または
・4℃で待機する
・1.00℃/分でサンプルを-4℃へ
・25.00℃/分でチャンバを-40℃へ
・10.00℃/分でチャンバを-12℃へ
・1.00℃/分でチャンバを-40℃へ
・10.00℃/分でチャンバを-90℃へ
・終了
[本発明1001]
対象において、網膜変性疾患の進行を遅らせること、加齢黄斑変性症(AMD)の進行を遅らせること、網膜変性疾患を予防すること、AMDを予防すること、網膜色素上皮(RPE)を修復すること、RPEを増加させること、RPEを置換すること、またはRPE欠損を処置すること、のうちの1つまたは複数を含む方法であって、RPE細胞およびそのまま投与できる生体適合性凍結保存培地を含む組成物を対象へ投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1002]
前記凍結保存培地が、アデノシン、デキストラン-40、ラクトビオン酸、HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸))、水酸化ナトリウム、L-グルタチオン、塩化カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸カリウム、デキストロース、スクロース、マンニトール、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ジメチルスルホキシド(DMSO)、および水を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記凍結保存培地が約2%のDMSOを含む、本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記凍結保存培地が約5%のDMSOを含む、本発明1002の方法。
[本発明1005]
前記凍結保存培地が、約1%〜約15%のDMSO、または約0.5%〜約7%のDMSO、または約1.5%〜約6.5%のDMSO、または約1.5%〜約3%のDMSO、または約4%〜約6%のDMSOを含む、本発明1002の方法。
[本発明1006]
前記凍結保存培地が、プリンヌクレオシド(例えば、アデノシン)、分岐グルカン(例えば、デキストラン-40)、双性イオン性有機化学緩衝剤(例えば、HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸)))、および細胞が耐えられる極性非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)を含む、本発明1001の方法。
[本発明1007]
網膜変性疾患が、RPE機能不全、光受容体機能不全、リポフスチンの蓄積、ドルーゼンの形成、または炎症のうちの1つまたは複数を含む、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
網膜変性疾患が、網膜色素変性症、レーバー先天性黒内障、遺伝性または後天性の黄斑変性症、加齢黄斑変性症(AMD)、ベスト病、網膜剥離、脳回転状萎縮症、脈絡膜欠如、パターンジストロフィー、RPEジストロフィー、シュタルガルト病、光、レーザー、感染症、放射線、新生血管性または外傷性傷害のいずれか1つによって引き起こされたRPEおよび網膜損傷のうちの少なくとも1つより選択される、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1009]
AMDが地図状萎縮(GA)を含む、本発明1008の方法。
[本発明1010]
RPE欠損が、高齢、喫煙、不健康な体重、抗酸化物質の低摂取、または心臓血管疾患のうちの1つまたは複数に起因する、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1011]
RPE欠損が先天性異常に起因する、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1012]
その必要がある対象において視力を回復させる方法であって、アデノシン、デキストラン-40、ラクトビオン酸、HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸))、水酸化ナトリウム、L-グルタチオン、塩化カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸カリウム、デキストロース、スクロース、マンニトール、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ジメチルスルホキシド(DMSO)、水、および網膜色素上皮(RPE)細胞を含む組成物を対象へ投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1013]
その必要がある対象において視力を回復させる方法であって、プリンヌクレオシド(例えば、アデノシン)、分岐グルカン(例えば、デキストラン-40)、双性イオン性有機化学緩衝剤(例えば、HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸)))、および細胞が耐えられる極性非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)を含む細胞保存培地;ならびにRPE細胞を含む組成物を対象へ投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1014]
解凍直後に対象へ投与するためのヒト網膜色素上皮(RPE)細胞を製剤化する方法であって、
(a)細胞懸濁液を形成するために、プリンヌクレオシド(例えば、アデノシン)、分岐グルカン(例えば、デキストラン-40)、双性イオン性有機化学緩衝剤(例えば、HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸)))、および細胞が耐えられる極性非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)を含む細胞保存培地中にRPE細胞を懸濁する工程;
(b)細胞懸濁液を凍結保存温度で保存する工程;ならびに
(c)凍結保存された懸濁液を解凍する工程であって、細胞の少なくとも約60%〜約92%が解凍後に生存可能である、工程
を含む、前記方法。
[本発明1015]
解凍直後に対象へ投与するためのヒト網膜色素上皮(RPE)細胞を製剤化する方法であって、
(a)細胞懸濁液を形成するために、プリンヌクレオシド(例えば、アデノシン)、分岐グルカン(例えば、デキストラン-40)、双性イオン性有機化学緩衝剤(例えば、HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸)))、および細胞が耐えられる極性非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)を含む細胞保存培地中にRPE細胞を懸濁する工程;
(b)細胞懸濁液を凍結保存温度で保存する工程;ならびに
(c)凍結保存された懸濁液を解凍する工程であって、解凍後に少なくとも約50%〜約120%の細胞収率がある、工程
を含む、前記方法。
[本発明1016]
解凍後に少なくとも約65%〜約70%の細胞収率;解凍後に少なくとも約64%〜約97%の細胞収率;解凍後に少なくとも約59%〜約82%の細胞収率があった、本発明1015の方法。
[本発明1017]
解凍直後に対象へ投与するためのヒト網膜色素上皮(RPE)細胞を製剤化する方法であって、
(a)細胞懸濁液を形成するために、プリンヌクレオシド(例えば、アデノシン)、分岐グルカン(例えば、デキストラン-40)、双性イオン性有機化学緩衝剤(例えば、HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸)))、および細胞が耐えられる極性非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)を含む細胞保存培地中にRPE細胞を懸濁する工程;
(b)細胞懸濁液を凍結保存温度で保存する工程;ならびに
(c)凍結保存された懸濁液を解凍する工程であって、解凍の約24時間後に少なくとも約30%〜約112%の細胞活力が存在した、工程
を含む、前記方法。
[本発明1018]
解凍の約24時間後に少なくとも約89%〜約110%の細胞活力が存在した;解凍の約24時間後に少なくとも約76%〜約112%の細胞活力が存在した、本発明1017の方法。
[本発明1019]
解凍直後に対象へ投与するためのヒト網膜色素上皮(RPE)細胞を製剤化する方法であって、
(a)細胞懸濁液を形成するために、プリンヌクレオシド(例えば、アデノシン)、分岐グルカン(例えば、デキストラン-40)、双性イオン性有機化学緩衝剤(例えば、HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸)))、および細胞が耐えられる極性非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)を含む細胞保存培地中にRPE細胞を懸濁する工程;
(b)細胞懸濁液を凍結保存温度で保存する工程;ならびに
(c)凍結保存された懸濁液を解凍する工程であって、解凍および培養の約8〜18日後に少なくとも約3〜約7倍の細胞増殖が存在した、工程
を含む、前記方法。
[本発明1020]
解凍および培養の約14日後に少なくとも約4.2〜約5.4倍の細胞増殖が存在した、本発明1019の方法。
[本発明1021]
解凍および培養の約14日後に少なくとも約4.2〜約4.9倍の細胞増殖が存在した;解凍および培養の約14日後に少なくとも約4.5〜約5.4倍の細胞増殖が存在した、本発明1019の方法。
[本発明1022]
解凍直後に対象へ投与するためのヒト網膜色素上皮(RPE)細胞を製剤化する方法であって、
(a)細胞懸濁液を形成するために、プリンヌクレオシド(例えば、アデノシン)、分岐グルカン(例えば、デキストラン-40)、双性イオン性有機化学緩衝剤(例えば、HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸)))、および細胞が耐えられる極性非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)を含む細胞保存培地中にRPE細胞を懸濁する工程;
(b)細胞懸濁液を凍結保存温度で保存する工程;ならびに
(c)凍結保存された細胞懸濁液を解凍する工程であって、細胞が、解凍後に、約100 Ω〜約1300 Ωのバリア機能TEER;約3.5〜約9.4のPEDF上部対下部比率;約1.2〜約5のVEGF下部対上部比率;または約95%〜約100%の純度のうちの1つまたは複数を示した、工程
を含む、前記方法。
[本発明1023]
前記細胞が、約107〜約402 Ω;または約241〜約715 Ωのバリア機能を有した、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記細胞が、約5.1〜約9.4;または約3.5〜約9.4のPEDF上部対下部比率を有した、本発明1022の方法。
[本発明1025]
前記細胞が、約1.2〜約1.7;または約1.2〜約1.9のVEGF下部対上部比率を有した、本発明1022の方法。
[本発明1026]
前記プリンヌクレオシド、分岐グルカン、緩衝剤、および極性非プロトン性溶媒のうちの1つまたは複数が、US FDAによって一般に安全と認められている、本発明1002または1013〜1022のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記細胞保存が、糖酸(例えば、ラクトビオン酸)、1つまたは複数の塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)、抗酸化物質(例えば、L-グルタチオン)、1つまたは複数のハロゲン化物塩(例えば、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム)、塩基性塩(例えば、炭酸水素カリウム)、リン酸塩(例えば、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム)、1つまたは複数の糖類(例えば、デキストロース、スクロース)、糖アルコール(例えば、マンニトール)、および水のうちの1つまたは複数をさらに含む、本発明1002または1013〜1022のいずれかの方法。
[本発明1028]
糖酸が、ラクトビオン酸、グリセリン酸、キシロン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ノイラミン酸、ケトデオキシオクツロソン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、ガラクツロン酸、イズロン酸、酒石酸、粘液酸、またはサッカリン酸を含む、本発明1027の方法。
[本発明1029]
1つまたは複数の塩基が、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムを含む、本発明1027の方法。
[本発明1030]
抗酸化物質が、L-グルタチオン、アスコルビン酸、リポ酸、尿酸、aカロチン、α-トコフェロール、またはユビキノールを含む、本発明1027の方法。
[本発明1031]
1つまたは複数のハロゲン化物塩が、塩化カリウム、塩化ナトリウム、または塩化マグネシウムを含む、本発明1027の方法。
[本発明1032]
塩基性塩が、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、または酢酸ナトリウムを含む、本発明1027の方法。
[本発明1033]
リン酸塩が、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、またはリン酸カリウムを含む、本発明1027の方法。
[本発明1034]
1つまたは複数の糖類が、デキストロース、スクロースを含む、本発明1027の方法。
[本発明1035]
糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール、エリトリトールまたはキシリトールを含む、本発明1027の方法。
[本発明1036]
糖酸、塩基、ハロゲン化物塩、塩基性塩、抗酸化物質、リン酸塩、糖類、糖アルコールのうちの1つまたは複数が、US FDAによって一般に安全と認められている、本発明1027の方法。
[本発明1037]
RPE組成物が網膜下投与される、本発明1001〜1006、1012〜1022のいずれかの方法。
[本発明1038]
RPE組成物が、送達デバイスを使用して投与される、本発明1001〜1006、1012〜1022のいずれかの方法。
[本発明1039]
送達デバイスが、注射針、キャピラリーおよびチップを含む、本発明1001〜1006、1012〜1022のいずれかの方法。
[本発明1040]
送達デバイスが、約0.63 mmの外径および約0.53 mmの内径を有する注射針、約0.5 mmの外径および約0.25 mmの内径を有するキャピラリー、ならびに約0.12 mmの外径および約0.07 mmの内径を有するチップを含む、本発明1039の方法。
[本発明1041]
送達後のパーセント生存能が約85%〜約99%であり、送達後のパーセントリカバリーが約65%〜約99%であり、送達後のバリア機能TEERが約100〜約600 Ωであり、PEDF頂端/基底比率が約2〜約7であり、かつ、送達後のVEGF基底/頂端比率が約1.5〜約3である、本発明1038の方法。
[本発明1042]
前記組成物が網膜下腔内に投与される、本発明1001〜1006、1012〜1022のいずれかの方法。
[本発明1043]
前記組成物が注射される、本発明1001〜1006、1012〜1022のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記組成物が単回用量処置として投与される、本発明1001〜1006、1012〜1022のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記組成物が、それが投与された後に炎症を引き起こさない、本発明1001〜1006、1012〜1022のいずれかの方法。
[本発明1046]
炎症が、炎症に関連する細胞の存在によって特徴付けられる、本発明1045の方法。
[本発明1047]
硝子体切除術無しでかつ網膜に穴を開ける必要性無しで、前記細胞組成物が投与される、本発明1001〜1006、1012〜1022のいずれかの方法。
[本発明1048]
前記細胞組成物が脈絡膜上注射によって投与される、本発明1001〜1006、1012〜1022のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記細胞が、神経栄養因子:線維芽細胞増殖因子(bFGFおよびaFGF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、色素上皮由来因子(PEDF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、ならびに血管内皮増殖因子(VEGF)のうちの1つまたは複数を分泌する、本発明1001〜1006、1012〜1022のいずれかの方法。
[本発明1050]
前記細胞が1つまたは複数の抗炎症性サイトカインを分泌する、本発明1001〜1006、1012〜1022のいずれかの方法。
[本発明1051]
解凍直後に対象へ投与するためのヒト網膜色素上皮(RPE)細胞を製剤化する方法であって、
(a)アデノシン、デキストラン-40、ラクトビオン酸、HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸))、水酸化ナトリウム、L-グルタチオン、塩化カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸カリウム、デキストロース、スクロース、マンニトール、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ジメチルスルホキシド(DMSO)、および水を含む培地組成物中にRPE細胞を懸濁する工程;
(b)凍結保存に適した温度で細胞懸濁液を保存する工程;ならびに
(c)凍結保存された懸濁液を解凍する工程であって、細胞の少なくとも約60%〜約95%が解凍後に生存可能である、工程
を含む、前記方法。
[本発明1052]
前記細胞の少なくとも約40%〜約100%が解凍後に生存可能であり;前記細胞の少なくとも約45%〜約95%が解凍後に生存可能であり;前記細胞の少なくとも約62%〜約70%が解凍後に生存可能である、本発明1014または1051の方法。
[本発明1053]
解凍直後に対象へ投与するためのヒト網膜色素上皮(RPE)細胞を製剤化する方法であって、
(a)RPE細胞を含む細胞の集団へ幹細胞を分化させる工程;
(b)RPE細胞を酵素的に採取する工程;
(c)中和剤で酵素を中和する工程であって、中和剤がヒト血清を含まない、工程;
(d)アデノシン、デキストラン-40、ラクトビオン酸、HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸))、水酸化ナトリウム、L-グルタチオン、塩化カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸カリウム、デキストロース、スクロース、マンニトール、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ジメチルスルホキシド(DMSO)、および水を含む培地組成物中にRPE細胞を懸濁する工程;
(e)凍結保存に適した温度で細胞懸濁液を保存する工程;ならびに
(f)凍結保存された懸濁液を解凍する工程であって、細胞の少なくとも約70%が解凍後に生存可能である、工程
を含む、前記方法。
[本発明1054]
RPE細胞が約1〜約8時間中和剤中に保存され、生存能が約10%を超えて低下しない、本発明1053の方法。
[本発明1055]
RPE細胞が、凍結保存前に約3時間培地組成物中に懸濁され、1時間未満培地中に懸濁されたRPE細胞と比較して、解凍後のパーセント生存能が約10%を超えて低下せず、解凍後のパーセント収率が20%を超えて低下せず、かつ、解凍後活力が10%を超えて低下しない、本発明1014、1015、1017、1019、1022、1051、または1053のいずれかの方法。
[本発明1056]
RPE細胞が、凍結保存前に約3時間培地組成物中に懸濁され、1時間未満培地中に懸濁されたRPE細胞と比較して、解凍後バリア機能が低下せず、解凍後PEDF上部対下部比率が10%を超えて低下せず、かつ、解凍後VEGF下部対上部比率が低下しない、本発明1014、1015、1017、1019、1022、1051、または1053のいずれかの方法。
[本発明1057]
RPE細胞が、凍結保存前に約2〜3時間培地組成物中に懸濁され、解凍後のパーセント生存能が約50〜約75であり、解凍後のパーセント収率が約50〜約95であり、解凍後の活力が約80〜約120であり、解凍後のバリア機能が約100〜約750 Ωであり、解凍後のPEDF上部対下部比率が約3〜約7であり、かつ、解凍後のVEGF下部対上部比率が約1〜3である、本発明1014、1015、1017、1019、1022、1051、または1053のいずれかの方法。
[本発明1058]
工程(c)後にRPE細胞を連続的に濾過する工程であって、パーセント生存能が少なくとも98%である、工程
をさらに含む、本発明1053の方法。
[本発明1059]
工程(c)後にRPE細胞を連続的に濾過し、RPE細胞を培地組成物中で約2〜4時間インキュベートする工程であって、パーセントリカバリーが約80%〜約95%である、工程
をさらに含む、本発明1053の方法。
[本発明1060]
工程(c)後にRPE細胞を連続的に濾過し、RPE細胞を中和溶液中で約2〜約4時間インキュベートし、RPE細胞を培地組成物中で約2〜4時間インキュベートする工程であって、パーセント生存能が約80%〜約99%であり、かつ、パーセントリカバリーが約70%〜約95%である、工程
をさらに含む、本発明1053の方法。
[本発明1061]
工程(c)後にRPE細胞を連続的に濾過し、RPE細胞を中和溶液中で約2〜約4時間インキュベートし、RPE細胞を培地組成物中で約2〜4時間インキュベートする工程であって、解凍後のパーセント生存能が約80%〜約99%であり、解凍後のパーセントリカバリーが約70%〜約95%であり、かつ、PEDF分泌が約2,000 ng/ml/日〜約3,000 ng/ml/日である、工程
をさらに含む、本発明1053の方法。
[本発明1062]
RPE細胞を培地組成物中で室温にて約2〜6時間インキュベートする工程であって、パーセント生存能が約80%〜約99%であり、かつ、パーセントリカバリーが約80%〜約120%である、工程
をさらに含む、本発明1053の方法。
[本発明1063]
(a)アデノシン、デキストラン-40、ラクトビオン酸、HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸))、水酸化ナトリウム、L-グルタチオン、塩化カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸カリウム、デキストロース、スクロース、マンニトール、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ジメチルスルホキシド(DMSO)、および水;ならびに
(b)RPE細胞
を含む組成物であって、凍結温度で保存され得、かつ解凍直後に対象へそのまま投与できる、前記組成物。
[本発明1064]
(a)プリンヌクレオシド(例えば、アデノシン)、分岐グルカン(例えば、デキストラン-40)、双性イオン性有機化学緩衝剤(例えば、HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸)))、および細胞が耐えられる極性非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)を含む細胞保存培地;ならびに
(b)RPE細胞
を含む、治療用細胞組成物。
[本発明1065]
前記プリンヌクレオシド、分岐グルカン、緩衝剤、および極性非プロトン性溶媒のうちの1つまたは複数が、US FDAによって一般に安全と認められている、本発明1064の治療用細胞組成物。
[本発明1066]
糖酸(例えば、ラクトビオン酸)、1つまたは複数の塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)、抗酸化物質(例えば、L-グルタチオン)、1つまたは複数のハロゲン化物塩(例えば、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム)、塩基性塩(例えば、炭酸水素カリウム)、リン酸塩(例えば、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム)、1つまたは複数の糖類(例えば、デキストロース、スクロース)、糖アルコール(例えば、マンニトール)、および水のうちの1つまたは複数をさらに含む、本発明1064の治療用細胞組成物。
[本発明1067]
糖酸が、ラクトビオン酸、グリセリン酸、キシロン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ノイラミン酸、ケトデオキシオクツロソン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、ガラクツロン酸、イズロン酸、酒石酸、粘液酸、またはサッカリン酸を含む、本発明1066の治療用細胞組成物。
[本発明1068]
1つまたは複数の塩基が、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムを含む、本発明1066の治療用細胞組成物。
[本発明1069]
抗酸化物質が、L-グルタチオン、アスコルビン酸、リポ酸、尿酸、aカロチン、α-トコフェロール、またはユビキノールを含む、本発明1066の治療用細胞組成物。
[本発明1070]
1つまたは複数のハロゲン化物塩が、塩化カリウム、塩化ナトリウム、または塩化マグネシウムを含む、本発明1066の治療用細胞組成物。
[本発明1071]
塩基性塩が、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、または酢酸ナトリウムを含む、本発明1066の治療用細胞組成物。
[本発明1072]
リン酸塩が、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、またはリン酸カリウムを含む、本発明1066の治療用細胞組成物。
[本発明1073]
1つまたは複数の糖類が、デキストロース、スクロースを含む、本発明1066の治療用細胞組成物。
[本発明1074]
糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール、エリトリトールまたはキシリトールを含む、本発明1066の治療用細胞組成物。
[本発明1075]
糖酸、塩基、ハロゲン化物塩、塩基性塩、抗酸化物質、リン酸塩、糖類、糖アルコールのうちの1つまたは複数が、US FDAによって一般に安全と認められている、本発明1066の治療用細胞組成物。
[本発明1076]
RPE細胞濃度が約100,000〜約10,000,000細胞/mlである、本発明1063または1064の組成物。
[本発明1077]
前記組成物中の細胞の数が約100,000〜約500,000である、本発明1063または1064の組成物。
[本発明1078]
前記細胞保存培地が、糖酸(例えば、ラクトビオン酸)、1つまたは複数の塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)、抗酸化物質(例えば、L-グルタチオン)、1つまたは複数のハロゲン化物塩(例えば、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム)、塩基性塩(例えば、炭酸水素カリウム)、リン酸塩(例えば、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム)、1つまたは複数の糖類(例えば、デキストロース、スクロース)、糖アルコール(例えば、マンニトール)、および水のうちの1つまたは複数をさらに含む、本発明1064の治療用細胞組成物。
[本発明1079]
ROCK阻害剤またはNAのうちの1つまたは複数をさらに含む、本発明1064の治療用細胞組成物。
Claims (79)
- 対象において、網膜変性疾患の進行を遅らせること、加齢黄斑変性症(AMD)の進行を遅らせること、網膜変性疾患を予防すること、AMDを予防すること、網膜色素上皮(RPE)を修復すること、RPEを増加させること、RPEを置換すること、またはRPE欠損を処置すること、のうちの1つまたは複数を含む方法であって、RPE細胞およびそのまま投与できる生体適合性凍結保存培地を含む組成物を対象へ投与する工程を含む、前記方法。
- 前記凍結保存培地が、アデノシン、デキストラン-40、ラクトビオン酸、HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸))、水酸化ナトリウム、L-グルタチオン、塩化カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸カリウム、デキストロース、スクロース、マンニトール、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ジメチルスルホキシド(DMSO)、および水を含む、請求項1記載の方法。
- 前記凍結保存培地が約2%のDMSOを含む、請求項2記載の方法。
- 前記凍結保存培地が約5%のDMSOを含む、請求項2記載の方法。
- 前記凍結保存培地が、約1%〜約15%のDMSO、または約0.5%〜約7%のDMSO、または約1.5%〜約6.5%のDMSO、または約1.5%〜約3%のDMSO、または約4%〜約6%のDMSOを含む、請求項2記載の方法。
- 前記凍結保存培地が、プリンヌクレオシド(例えば、アデノシン)、分岐グルカン(例えば、デキストラン-40)、双性イオン性有機化学緩衝剤(例えば、HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸)))、および細胞が耐えられる極性非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)を含む、請求項1記載の方法。
- 網膜変性疾患が、RPE機能不全、光受容体機能不全、リポフスチンの蓄積、ドルーゼンの形成、または炎症のうちの1つまたは複数を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 網膜変性疾患が、網膜色素変性症、レーバー先天性黒内障、遺伝性または後天性の黄斑変性症、加齢黄斑変性症(AMD)、ベスト病、網膜剥離、脳回転状萎縮症、脈絡膜欠如、パターンジストロフィー、RPEジストロフィー、シュタルガルト病、光、レーザー、感染症、放射線、新生血管性または外傷性傷害のいずれか1つによって引き起こされたRPEおよび網膜損傷のうちの少なくとも1つより選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- AMDが地図状萎縮(GA)を含む、請求項8記載の方法。
- RPE欠損が、高齢、喫煙、不健康な体重、抗酸化物質の低摂取、または心臓血管疾患のうちの1つまたは複数に起因する、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- RPE欠損が先天性異常に起因する、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- その必要がある対象において視力を回復させる方法であって、アデノシン、デキストラン-40、ラクトビオン酸、HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸))、水酸化ナトリウム、L-グルタチオン、塩化カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸カリウム、デキストロース、スクロース、マンニトール、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ジメチルスルホキシド(DMSO)、水、および網膜色素上皮(RPE)細胞を含む組成物を対象へ投与する工程を含む、前記方法。
- その必要がある対象において視力を回復させる方法であって、プリンヌクレオシド(例えば、アデノシン)、分岐グルカン(例えば、デキストラン-40)、双性イオン性有機化学緩衝剤(例えば、HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸)))、および細胞が耐えられる極性非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)を含む細胞保存培地;ならびにRPE細胞を含む組成物を対象へ投与する工程を含む、前記方法。
- 解凍直後に対象へ投与するためのヒト網膜色素上皮(RPE)細胞を製剤化する方法であって、
(a)細胞懸濁液を形成するために、プリンヌクレオシド(例えば、アデノシン)、分岐グルカン(例えば、デキストラン-40)、双性イオン性有機化学緩衝剤(例えば、HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸)))、および細胞が耐えられる極性非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)を含む細胞保存培地中にRPE細胞を懸濁する工程;
(b)細胞懸濁液を凍結保存温度で保存する工程;ならびに
(c)凍結保存された懸濁液を解凍する工程であって、細胞の少なくとも約60%〜約92%が解凍後に生存可能である、工程
を含む、前記方法。 - 解凍直後に対象へ投与するためのヒト網膜色素上皮(RPE)細胞を製剤化する方法であって、
(a)細胞懸濁液を形成するために、プリンヌクレオシド(例えば、アデノシン)、分岐グルカン(例えば、デキストラン-40)、双性イオン性有機化学緩衝剤(例えば、HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸)))、および細胞が耐えられる極性非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)を含む細胞保存培地中にRPE細胞を懸濁する工程;
(b)細胞懸濁液を凍結保存温度で保存する工程;ならびに
(c)凍結保存された懸濁液を解凍する工程であって、解凍後に少なくとも約50%〜約120%の細胞収率がある、工程
を含む、前記方法。 - 解凍後に少なくとも約65%〜約70%の細胞収率;解凍後に少なくとも約64%〜約97%の細胞収率;解凍後に少なくとも約59%〜約82%の細胞収率があった、請求項15記載の方法。
- 解凍直後に対象へ投与するためのヒト網膜色素上皮(RPE)細胞を製剤化する方法であって、
(a)細胞懸濁液を形成するために、プリンヌクレオシド(例えば、アデノシン)、分岐グルカン(例えば、デキストラン-40)、双性イオン性有機化学緩衝剤(例えば、HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸)))、および細胞が耐えられる極性非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)を含む細胞保存培地中にRPE細胞を懸濁する工程;
(b)細胞懸濁液を凍結保存温度で保存する工程;ならびに
(c)凍結保存された懸濁液を解凍する工程であって、解凍の約24時間後に少なくとも約30%〜約112%の細胞活力が存在した、工程
を含む、前記方法。 - 解凍の約24時間後に少なくとも約89%〜約110%の細胞活力が存在した;解凍の約24時間後に少なくとも約76%〜約112%の細胞活力が存在した、請求項17記載の方法。
- 解凍直後に対象へ投与するためのヒト網膜色素上皮(RPE)細胞を製剤化する方法であって、
(a)細胞懸濁液を形成するために、プリンヌクレオシド(例えば、アデノシン)、分岐グルカン(例えば、デキストラン-40)、双性イオン性有機化学緩衝剤(例えば、HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸)))、および細胞が耐えられる極性非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)を含む細胞保存培地中にRPE細胞を懸濁する工程;
(b)細胞懸濁液を凍結保存温度で保存する工程;ならびに
(c)凍結保存された懸濁液を解凍する工程であって、解凍および培養の約8〜18日後に少なくとも約3〜約7倍の細胞増殖が存在した、工程
を含む、前記方法。 - 解凍および培養の約14日後に少なくとも約4.2〜約5.4倍の細胞増殖が存在した、請求項19記載の方法。
- 解凍および培養の約14日後に少なくとも約4.2〜約4.9倍の細胞増殖が存在した;解凍および培養の約14日後に少なくとも約4.5〜約5.4倍の細胞増殖が存在した、請求項19記載の方法。
- 解凍直後に対象へ投与するためのヒト網膜色素上皮(RPE)細胞を製剤化する方法であって、
(a)細胞懸濁液を形成するために、プリンヌクレオシド(例えば、アデノシン)、分岐グルカン(例えば、デキストラン-40)、双性イオン性有機化学緩衝剤(例えば、HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸)))、および細胞が耐えられる極性非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)を含む細胞保存培地中にRPE細胞を懸濁する工程;
(b)細胞懸濁液を凍結保存温度で保存する工程;ならびに
(c)凍結保存された細胞懸濁液を解凍する工程であって、細胞が、解凍後に、約100 Ω〜約1300 Ωのバリア機能TEER;約3.5〜約9.4のPEDF上部対下部比率;約1.2〜約5のVEGF下部対上部比率;または約95%〜約100%の純度のうちの1つまたは複数を示した、工程
を含む、前記方法。 - 前記細胞が、約107〜約402 Ω;または約241〜約715 Ωのバリア機能を有した、請求項22記載の方法。
- 前記細胞が、約5.1〜約9.4;または約3.5〜約9.4のPEDF上部対下部比率を有した、請求項22記載の方法。
- 前記細胞が、約1.2〜約1.7;または約1.2〜約1.9のVEGF下部対上部比率を有した、請求項22記載の方法。
- 前記プリンヌクレオシド、分岐グルカン、緩衝剤、および極性非プロトン性溶媒のうちの1つまたは複数が、US FDAによって一般に安全と認められている、請求項2または13〜22のいずれか一項記載の方法。
- 前記細胞保存が、糖酸(例えば、ラクトビオン酸)、1つまたは複数の塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)、抗酸化物質(例えば、L-グルタチオン)、1つまたは複数のハロゲン化物塩(例えば、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム)、塩基性塩(例えば、炭酸水素カリウム)、リン酸塩(例えば、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム)、1つまたは複数の糖類(例えば、デキストロース、スクロース)、糖アルコール(例えば、マンニトール)、および水のうちの1つまたは複数をさらに含む、請求項2または13〜22のいずれか一項記載の方法。
- 糖酸が、ラクトビオン酸、グリセリン酸、キシロン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ノイラミン酸、ケトデオキシオクツロソン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、ガラクツロン酸、イズロン酸、酒石酸、粘液酸、またはサッカリン酸を含む、請求項27記載の方法。
- 1つまたは複数の塩基が、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムを含む、請求項27記載の方法。
- 抗酸化物質が、L-グルタチオン、アスコルビン酸、リポ酸、尿酸、aカロチン、α-トコフェロール、またはユビキノールを含む、請求項27記載の方法。
- 1つまたは複数のハロゲン化物塩が、塩化カリウム、塩化ナトリウム、または塩化マグネシウムを含む、請求項27記載の方法。
- 塩基性塩が、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、または酢酸ナトリウムを含む、請求項27記載の方法。
- リン酸塩が、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、またはリン酸カリウムを含む、請求項27記載の方法。
- 1つまたは複数の糖類が、デキストロース、スクロースを含む、請求項27記載の方法。
- 糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール、エリトリトールまたはキシリトールを含む、請求項27記載の方法。
- 糖酸、塩基、ハロゲン化物塩、塩基性塩、抗酸化物質、リン酸塩、糖類、糖アルコールのうちの1つまたは複数が、US FDAによって一般に安全と認められている、請求項27記載の方法。
- RPE組成物が網膜下投与される、請求項1〜6、12〜22のいずれか一項記載の方法。
- RPE組成物が、送達デバイスを使用して投与される、請求項1〜6、12〜22のいずれか一項記載の方法。
- 送達デバイスが、注射針、キャピラリーおよびチップを含む、請求項1〜6、12〜22のいずれか一項記載の方法。
- 送達デバイスが、約0.63 mmの外径および約0.53 mmの内径を有する注射針、約0.5 mmの外径および約0.25 mmの内径を有するキャピラリー、ならびに約0.12 mmの外径および約0.07 mmの内径を有するチップを含む、請求項39記載の方法。
- 送達後のパーセント生存能が約85%〜約99%であり、送達後のパーセントリカバリーが約65%〜約99%であり、送達後のバリア機能TEERが約100〜約600 Ωであり、PEDF頂端/基底比率が約2〜約7であり、かつ、送達後のVEGF基底/頂端比率が約1.5〜約3である、請求項38記載の方法。
- 前記組成物が網膜下腔内に投与される、請求項1〜6、12〜22のいずれか一項記載の方法。
- 前記組成物が注射される、請求項1〜6、12〜22のいずれか一項記載の方法。
- 前記組成物が単回用量処置として投与される、請求項1〜6、12〜22のいずれか一項記載の方法。
- 前記組成物が、それが投与された後に炎症を引き起こさない、請求項1〜6、12〜22のいずれか一項記載の方法。
- 炎症が、炎症に関連する細胞の存在によって特徴付けられる、請求項45記載の方法。
- 硝子体切除術無しでかつ網膜に穴を開ける必要性無しで、前記細胞組成物が投与される、請求項1〜6、12〜22のいずれか一項記載の方法。
- 前記細胞組成物が脈絡膜上注射によって投与される、請求項1〜6、12〜22のいずれか一項記載の方法。
- 前記細胞が、神経栄養因子:線維芽細胞増殖因子(bFGFおよびaFGF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、色素上皮由来因子(PEDF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、ならびに血管内皮増殖因子(VEGF)のうちの1つまたは複数を分泌する、請求項1〜6、12〜22のいずれか一項記載の方法。
- 前記細胞が1つまたは複数の抗炎症性サイトカインを分泌する、請求項1〜6、12〜22のいずれか一項記載の方法。
- 解凍直後に対象へ投与するためのヒト網膜色素上皮(RPE)細胞を製剤化する方法であって、
(a)アデノシン、デキストラン-40、ラクトビオン酸、HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸))、水酸化ナトリウム、L-グルタチオン、塩化カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸カリウム、デキストロース、スクロース、マンニトール、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ジメチルスルホキシド(DMSO)、および水を含む培地組成物中にRPE細胞を懸濁する工程;
(b)凍結保存に適した温度で細胞懸濁液を保存する工程;ならびに
(c)凍結保存された懸濁液を解凍する工程であって、細胞の少なくとも約60%〜約95%が解凍後に生存可能である、工程
を含む、前記方法。 - 前記細胞の少なくとも約40%〜約100%が解凍後に生存可能であり;前記細胞の少なくとも約45%〜約95%が解凍後に生存可能であり;前記細胞の少なくとも約62%〜約70%が解凍後に生存可能である、請求項14または51記載の方法。
- 解凍直後に対象へ投与するためのヒト網膜色素上皮(RPE)細胞を製剤化する方法であって、
(a)RPE細胞を含む細胞の集団へ幹細胞を分化させる工程;
(b)RPE細胞を酵素的に採取する工程;
(c)中和剤で酵素を中和する工程であって、中和剤がヒト血清を含まない、工程;
(d)アデノシン、デキストラン-40、ラクトビオン酸、HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸))、水酸化ナトリウム、L-グルタチオン、塩化カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸カリウム、デキストロース、スクロース、マンニトール、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ジメチルスルホキシド(DMSO)、および水を含む培地組成物中にRPE細胞を懸濁する工程;
(e)凍結保存に適した温度で細胞懸濁液を保存する工程;ならびに
(f)凍結保存された懸濁液を解凍する工程であって、細胞の少なくとも約70%が解凍後に生存可能である、工程
を含む、前記方法。 - RPE細胞が約1〜約8時間中和剤中に保存され、生存能が約10%を超えて低下しない、請求項53記載の方法。
- RPE細胞が、凍結保存前に約3時間培地組成物中に懸濁され、1時間未満培地中に懸濁されたRPE細胞と比較して、解凍後のパーセント生存能が約10%を超えて低下せず、解凍後のパーセント収率が20%を超えて低下せず、かつ、解凍後活力が10%を超えて低下しない、請求項14、15、17、19、22、51、または53のいずれか一項記載の方法。
- RPE細胞が、凍結保存前に約3時間培地組成物中に懸濁され、1時間未満培地中に懸濁されたRPE細胞と比較して、解凍後バリア機能が低下せず、解凍後PEDF上部対下部比率が10%を超えて低下せず、かつ、解凍後VEGF下部対上部比率が低下しない、請求項14、15、17、19、22、51、または53のいずれか一項記載の方法。
- RPE細胞が、凍結保存前に約2〜3時間培地組成物中に懸濁され、解凍後のパーセント生存能が約50〜約75であり、解凍後のパーセント収率が約50〜約95であり、解凍後の活力が約80〜約120であり、解凍後のバリア機能が約100〜約750 Ωであり、解凍後のPEDF上部対下部比率が約3〜約7であり、かつ、解凍後のVEGF下部対上部比率が約1〜3である、請求項14、15、17、19、22、51、または53のいずれか一項記載の方法。
- 工程(c)後にRPE細胞を連続的に濾過する工程であって、パーセント生存能が少なくとも98%である、工程
をさらに含む、請求項53記載の方法。 - 工程(c)後にRPE細胞を連続的に濾過し、RPE細胞を培地組成物中で約2〜4時間インキュベートする工程であって、パーセントリカバリーが約80%〜約95%である、工程
をさらに含む、請求項53記載の方法。 - 工程(c)後にRPE細胞を連続的に濾過し、RPE細胞を中和溶液中で約2〜約4時間インキュベートし、RPE細胞を培地組成物中で約2〜4時間インキュベートする工程であって、パーセント生存能が約80%〜約99%であり、かつ、パーセントリカバリーが約70%〜約95%である、工程
をさらに含む、請求項53記載の方法。 - 工程(c)後にRPE細胞を連続的に濾過し、RPE細胞を中和溶液中で約2〜約4時間インキュベートし、RPE細胞を培地組成物中で約2〜4時間インキュベートする工程であって、解凍後のパーセント生存能が約80%〜約99%であり、解凍後のパーセントリカバリーが約70%〜約95%であり、かつ、PEDF分泌が約2,000 ng/ml/日〜約3,000 ng/ml/日である、工程
をさらに含む、請求項53記載の方法。 - RPE細胞を培地組成物中で室温にて約2〜6時間インキュベートする工程であって、パーセント生存能が約80%〜約99%であり、かつ、パーセントリカバリーが約80%〜約120%である、工程
をさらに含む、請求項53記載の方法。 - (a)アデノシン、デキストラン-40、ラクトビオン酸、HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸))、水酸化ナトリウム、L-グルタチオン、塩化カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸カリウム、デキストロース、スクロース、マンニトール、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ジメチルスルホキシド(DMSO)、および水;ならびに
(b)RPE細胞
を含む組成物であって、凍結温度で保存され得、かつ解凍直後に対象へそのまま投与できる、前記組成物。 - (a)プリンヌクレオシド(例えば、アデノシン)、分岐グルカン(例えば、デキストラン-40)、双性イオン性有機化学緩衝剤(例えば、HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸)))、および細胞が耐えられる極性非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)を含む細胞保存培地;ならびに
(b)RPE細胞
を含む、治療用細胞組成物。 - 前記プリンヌクレオシド、分岐グルカン、緩衝剤、および極性非プロトン性溶媒のうちの1つまたは複数が、US FDAによって一般に安全と認められている、請求項64記載の治療用細胞組成物。
- 糖酸(例えば、ラクトビオン酸)、1つまたは複数の塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)、抗酸化物質(例えば、L-グルタチオン)、1つまたは複数のハロゲン化物塩(例えば、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム)、塩基性塩(例えば、炭酸水素カリウム)、リン酸塩(例えば、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム)、1つまたは複数の糖類(例えば、デキストロース、スクロース)、糖アルコール(例えば、マンニトール)、および水のうちの1つまたは複数をさらに含む、請求項64記載の治療用細胞組成物。
- 糖酸が、ラクトビオン酸、グリセリン酸、キシロン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ノイラミン酸、ケトデオキシオクツロソン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、ガラクツロン酸、イズロン酸、酒石酸、粘液酸、またはサッカリン酸を含む、請求項66記載の治療用細胞組成物。
- 1つまたは複数の塩基が、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムを含む、請求項66記載の治療用細胞組成物。
- 抗酸化物質が、L-グルタチオン、アスコルビン酸、リポ酸、尿酸、aカロチン、α-トコフェロール、またはユビキノールを含む、請求項66記載の治療用細胞組成物。
- 1つまたは複数のハロゲン化物塩が、塩化カリウム、塩化ナトリウム、または塩化マグネシウムを含む、請求項66記載の治療用細胞組成物。
- 塩基性塩が、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、または酢酸ナトリウムを含む、請求項66記載の治療用細胞組成物。
- リン酸塩が、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、またはリン酸カリウムを含む、請求項66記載の治療用細胞組成物。
- 1つまたは複数の糖類が、デキストロース、スクロースを含む、請求項66記載の治療用細胞組成物。
- 糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール、エリトリトールまたはキシリトールを含む、請求項66記載の治療用細胞組成物。
- 糖酸、塩基、ハロゲン化物塩、塩基性塩、抗酸化物質、リン酸塩、糖類、糖アルコールのうちの1つまたは複数が、US FDAによって一般に安全と認められている、請求項66記載の治療用細胞組成物。
- RPE細胞濃度が約100,000〜約10,000,000細胞/mlである、請求項63または64記載の組成物。
- 前記組成物中の細胞の数が約100,000〜約500,000である、請求項63または64記載の組成物。
- 前記細胞保存培地が、糖酸(例えば、ラクトビオン酸)、1つまたは複数の塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)、抗酸化物質(例えば、L-グルタチオン)、1つまたは複数のハロゲン化物塩(例えば、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム)、塩基性塩(例えば、炭酸水素カリウム)、リン酸塩(例えば、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム)、1つまたは複数の糖類(例えば、デキストロース、スクロース)、糖アルコール(例えば、マンニトール)、および水のうちの1つまたは複数をさらに含む、請求項64記載の治療用細胞組成物。
- ROCK阻害剤またはNAのうちの1つまたは複数をさらに含む、請求項64記載の治療用細胞組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2024018609A JP2024056824A (ja) | 2017-12-29 | 2024-02-09 | 網膜色素上皮細胞組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762612210P | 2017-12-29 | 2017-12-29 | |
US62/612,210 | 2017-12-29 | ||
PCT/IB2018/001579 WO2019130061A2 (en) | 2017-12-29 | 2018-12-28 | Retinal pigment epithelium cell compositions |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2024018609A Division JP2024056824A (ja) | 2017-12-29 | 2024-02-09 | 網膜色素上皮細胞組成物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021509110A true JP2021509110A (ja) | 2021-03-18 |
JPWO2019130061A5 JPWO2019130061A5 (ja) | 2022-02-24 |
JP7498664B2 JP7498664B2 (ja) | 2024-06-12 |
Family
ID=67066705
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020536258A Active JP7498664B2 (ja) | 2017-12-29 | 2018-12-28 | 網膜色素上皮細胞組成物 |
JP2024018609A Pending JP2024056824A (ja) | 2017-12-29 | 2024-02-09 | 網膜色素上皮細胞組成物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2024018609A Pending JP2024056824A (ja) | 2017-12-29 | 2024-02-09 | 網膜色素上皮細胞組成物 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20210000102A1 (ja) |
EP (2) | EP4000568A1 (ja) |
JP (2) | JP7498664B2 (ja) |
KR (1) | KR20210040275A (ja) |
CN (1) | CN111741735A (ja) |
AU (1) | AU2018393494A1 (ja) |
BR (1) | BR112020013238A2 (ja) |
CA (1) | CA3086815A1 (ja) |
IL (1) | IL275542A (ja) |
SG (1) | SG11202005795TA (ja) |
WO (1) | WO2019130061A2 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL305070A (en) | 2014-12-30 | 2023-10-01 | Cell Cure Neurosciences Ltd | RPE cell populations and methods for their production |
WO2019130061A2 (en) * | 2017-12-29 | 2019-07-04 | Cell Cure Neurosciences Ltd. | Retinal pigment epithelium cell compositions |
CN114981417A (zh) | 2019-10-30 | 2022-08-30 | 安斯泰来再生医药协会 | 生产视网膜色素上皮细胞的方法 |
WO2021242788A1 (en) * | 2020-05-25 | 2021-12-02 | Lineage Cell Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating retinal diseases and conditions |
CN112544612A (zh) * | 2020-12-18 | 2021-03-26 | 江苏艾尔康生物医药科技有限公司 | 冻存液及其在rpe细胞冻存中的应用 |
WO2022261320A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Lineage Cell Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating retinal diseases and conditions |
CA3225834A1 (en) * | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Lineage Cell Therapeutics, Inc. | Expansion of retinal pigment epithelium cells |
CN114561356B (zh) * | 2022-03-09 | 2022-09-13 | 北京呈诺医学科技有限公司 | 影响细胞因子分泌的方法及应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014533289A (ja) * | 2011-11-14 | 2014-12-11 | アドバンスド セル テクノロジー、インコーポレイテッド | ヒトrpe細胞医薬品およびその使用 |
JP2016512955A (ja) * | 2013-02-01 | 2016-05-12 | ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ, アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー, デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | 人口多能性幹細胞(ipsc)由来の網膜色素上皮(rpe)細胞を生成するための方法 |
WO2017021973A1 (en) * | 2015-08-05 | 2017-02-09 | Cell Cure Neurosciences Ltd. | Preparation of retinal pigment epithelium cells |
JP2018501281A (ja) * | 2014-12-30 | 2018-01-18 | セル キュア ニューロサイエンシズ リミテッド | 網膜疾患を治療する方法 |
JP2020511539A (ja) * | 2017-03-16 | 2020-04-16 | リネージ セル セラピューティクス インコーポレイテッド | 網膜疾患治療法の治療効果を測定する方法 |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG49267A1 (en) | 1989-08-14 | 1998-05-18 | Photogenesis Inc | Surgical instrument and cell isolation and transplantation |
US6045791A (en) | 1992-03-06 | 2000-04-04 | Photogenesis, Inc. | Retinal pigment epithelium transplantation |
US5405742A (en) * | 1993-07-16 | 1995-04-11 | Cyromedical Sciences, Inc. | Solutions for tissue preservation and bloodless surgery and methods using same |
US5755785A (en) | 1994-08-12 | 1998-05-26 | The University Of South Florida | Sutureless corneal transplantation method |
US5843780A (en) | 1995-01-20 | 1998-12-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Primate embryonic stem cells |
US5854015A (en) * | 1995-10-31 | 1998-12-29 | Applied Food Biotechnology, Inc. | Method of making pure 3R-3'R stereoisomer of zeaxanthin for human ingestion |
US5941250A (en) | 1996-11-21 | 1999-08-24 | University Of Louisville Research Foundation Inc. | Retinal tissue implantation method |
US6090622A (en) | 1997-03-31 | 2000-07-18 | The Johns Hopkins School Of Medicine | Human embryonic pluripotent germ cells |
GB9715584D0 (en) | 1997-07-23 | 1997-10-01 | Eisai Co Ltd | Compounds |
EE200300360A (et) | 2001-01-31 | 2003-12-15 | Pfizer Products Inc. | PDE4 isosüümide inhibiitoritena kasutatavad nikotiinamiidi biarüülderivaadid |
AU2003201745A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-09-04 | Pfizer Limited | Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of e.g. inflammatory, allergic and respiratory diseases |
TWI280239B (en) | 2003-07-15 | 2007-05-01 | Hoffmann La Roche | Process for preparation of pyridine derivatives |
US8354277B2 (en) | 2004-10-12 | 2013-01-15 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Isolated primate embryonic cells derived from extended blastocysts |
EP2410043A3 (en) | 2004-12-29 | 2013-01-23 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Stem cells culture systems |
EP2128244A4 (en) | 2007-01-18 | 2012-05-09 | Riken | INDUCTION / DIFFERENTIATION METHOD IN PHOTORECEPTOR CELL |
KR101689415B1 (ko) * | 2009-05-20 | 2016-12-23 | 카디오3 바이오사이언시즈, 소씨에떼 아노님 | 심장병 치료를 위한 약제학적 조성물 |
JP2014514245A (ja) * | 2010-12-30 | 2014-06-19 | アントフロゲネシス コーポレーション | 細胞を凍結保存及びカプセル封入する方法 |
ES2722207T3 (es) * | 2011-04-29 | 2019-08-08 | Univ Southern California | Procedimientos para la crioconservación de células epiteliales de pigmento retiniano derivadas de citoblastos crecidas sobre un sustrato polimérico |
US9850463B2 (en) | 2012-02-01 | 2017-12-26 | The Regents Of The University Of California | Methods of culturing retinal pigmented epithelium cells, including xeno-free production, RPE enrichment, and cryopreservation |
US20150079046A1 (en) * | 2012-04-03 | 2015-03-19 | Reneuron Limited | Stem cell microparticles |
KR20150016367A (ko) * | 2012-05-30 | 2015-02-11 | 뉴로테크 유에스에이, 인코포레이티드. | 동결보존된 이식형 세포 배양 장치 및 그의 용도 |
CN104768533A (zh) * | 2012-06-11 | 2015-07-08 | 马库克利尔公司 | 治疗性制剂和治疗方法 |
US9943545B2 (en) * | 2013-03-15 | 2018-04-17 | Fate Therapeutics, Inc. | Stem cell culture media and methods of enhancing cell survival |
TW201527534A (zh) * | 2013-12-20 | 2015-07-16 | Essential Pharmaceticals Llc | 細胞培養基 |
WO2015175457A1 (en) * | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Jonathan Allen Rowley | Ready-to-print cells and integrated devices |
JP7055095B2 (ja) * | 2015-07-29 | 2022-04-15 | ハダシット メディカル リサーチ サービシーズ アンド ディベロップメント リミテッド | 網膜色素上皮細胞の大規模生産 |
EP3331995A1 (en) * | 2015-08-05 | 2018-06-13 | Cell Cure Neurosciences Ltd. | Preparation of photoreceptors for the treatment of retinal diseases |
KR102651291B1 (ko) * | 2015-08-18 | 2024-03-26 | 아스텔라스 인스티튜트 포 리제너러티브 메디슨 | 임상 제제 |
CN105284787A (zh) * | 2015-10-23 | 2016-02-03 | 深圳爱生再生医学科技有限公司 | 骨髓间充质干细胞的保存试剂及其应用 |
CA3002919A1 (en) | 2015-10-26 | 2017-05-04 | Cell Cure Neurosciences Ltd. | Preparation of retinal pigment epithelium cells |
WO2019130061A2 (en) * | 2017-12-29 | 2019-07-04 | Cell Cure Neurosciences Ltd. | Retinal pigment epithelium cell compositions |
US20230310709A1 (en) * | 2021-03-11 | 2023-10-05 | Precise-Bio 3D LTD. | Retinal graft and method of preparation |
-
2018
- 2018-12-28 WO PCT/IB2018/001579 patent/WO2019130061A2/en unknown
- 2018-12-28 EP EP21215492.6A patent/EP4000568A1/en active Pending
- 2018-12-28 CN CN201880088554.8A patent/CN111741735A/zh active Pending
- 2018-12-28 EP EP18893743.7A patent/EP3731789A4/en active Pending
- 2018-12-28 AU AU2018393494A patent/AU2018393494A1/en active Pending
- 2018-12-28 KR KR1020207021645A patent/KR20210040275A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-12-28 CA CA3086815A patent/CA3086815A1/en active Pending
- 2018-12-28 JP JP2020536258A patent/JP7498664B2/ja active Active
- 2018-12-28 SG SG11202005795TA patent/SG11202005795TA/en unknown
- 2018-12-28 US US16/958,399 patent/US20210000102A1/en active Pending
- 2018-12-28 BR BR112020013238-1A patent/BR112020013238A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2020
- 2020-06-21 IL IL275542A patent/IL275542A/en unknown
-
2021
- 2021-12-10 US US17/548,450 patent/US20220095608A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-08-23 US US17/893,977 patent/US20220408719A1/en not_active Abandoned
- 2022-12-14 US US18/081,476 patent/US20230119816A1/en active Pending
-
2024
- 2024-02-09 JP JP2024018609A patent/JP2024056824A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014533289A (ja) * | 2011-11-14 | 2014-12-11 | アドバンスド セル テクノロジー、インコーポレイテッド | ヒトrpe細胞医薬品およびその使用 |
JP2016512955A (ja) * | 2013-02-01 | 2016-05-12 | ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ, アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー, デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | 人口多能性幹細胞(ipsc)由来の網膜色素上皮(rpe)細胞を生成するための方法 |
JP2018501281A (ja) * | 2014-12-30 | 2018-01-18 | セル キュア ニューロサイエンシズ リミテッド | 網膜疾患を治療する方法 |
WO2017021973A1 (en) * | 2015-08-05 | 2017-02-09 | Cell Cure Neurosciences Ltd. | Preparation of retinal pigment epithelium cells |
JP2020511539A (ja) * | 2017-03-16 | 2020-04-16 | リネージ セル セラピューティクス インコーポレイテッド | 網膜疾患治療法の治療効果を測定する方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL275542A (en) | 2020-08-31 |
KR20210040275A (ko) | 2021-04-13 |
WO2019130061A3 (en) | 2019-11-28 |
EP3731789A2 (en) | 2020-11-04 |
US20220408719A1 (en) | 2022-12-29 |
BR112020013238A2 (pt) | 2020-12-01 |
JP7498664B2 (ja) | 2024-06-12 |
SG11202005795TA (en) | 2020-07-29 |
CA3086815A1 (en) | 2019-07-04 |
WO2019130061A2 (en) | 2019-07-04 |
CN111741735A (zh) | 2020-10-02 |
AU2018393494A1 (en) | 2020-07-09 |
US20230119816A1 (en) | 2023-04-20 |
JP2024056824A (ja) | 2024-04-23 |
EP3731789A4 (en) | 2021-09-08 |
US20220095608A1 (en) | 2022-03-31 |
EP4000568A1 (en) | 2022-05-25 |
US20210000102A1 (en) | 2021-01-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7498664B2 (ja) | 網膜色素上皮細胞組成物 | |
US20220169982A1 (en) | Rpe cell populations and methods of generating same | |
JP6864670B2 (ja) | 網膜色素上皮細胞の調製法 | |
JP2024023611A (ja) | 網膜疾患を治療する方法 | |
US11746324B2 (en) | Large scale production of retinal pigment epithelial cells | |
KR20160002779A (ko) | 만능 줄기 세포로부터 제조된 광수용기 및 광수용기 전구체 | |
JP2018531048A (ja) | 網膜色素上皮細胞の調製法 | |
JP2018531048A6 (ja) | 網膜色素上皮細胞の調製法 | |
ES2880346T3 (es) | Evaluación de poblaciones de células epiteliales de pigmento retiniano | |
JP2023089154A (ja) | 網膜疾患治療法の治療効果を測定する方法 | |
US20230086868A1 (en) | Methods and compositions for treating retinal diseases and conditions | |
JP2024522608A (ja) | 網膜の疾患および症状を処置するための方法および組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200910 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20210125 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211112 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220114 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220824 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220831 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221130 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221223 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20221223 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230327 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230626 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230714 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20230714 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20230818 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20231012 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240209 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240214 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20240311 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240502 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240531 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7498664 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |