JP2021508493A - ニューロン生存因子を含む構築物、及びその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、短い桿体由来錐体生存因子及び長い桿体由来錐体生存因子を含む改善された構築物、並びに網膜変性疾患の治療方法に関する。
Description
本発明は網膜神経変性障害に関し、より詳細には、神経変性障害を治療及び/又は予防するための医薬組成物に関する。
神経変性障害は、ニューロン変性を特徴とする一連の重篤な消耗性健康状態を包含する。
本発明者らは、RdCVFをコードする第1の核酸とRdCVFLをコードする第2の核酸とを含む単一のAAVベクターの産生には、ウイルスキャプシド内のAAV一本鎖DNAの不完全なパッケージングの問題があり得ることを見出した。この不完全なキャプシド形成は、不完全なAAVゲノムの産生につながるので、より小さなサイズのDNAとなる。
RdCVFをコードする第1の核酸を含む第1の発現カセットと、
RdCVFLをコードする第2の核酸を含む第2の発現カセットとを含み、
前記第1及び第2の発現カセットは、200個未満の連続した同一のヌクレオチドを示す、AAVに関する。
RdCVFをコードする第1の核酸を含む第1の発現カセットと、
RdCVFLをコードする第2の核酸を含む第2の発現カセットとを含み、
網膜神経変性障害の治療方法に使用するためであり、
前記第1及び第2の発現カセットは、200個未満の連続した同一のヌクレオチドを示す、AAVに関する。
RdCVFをコードする第1の核酸を含む第1の発現カセットと、
RdCVFLをコードする第2の核酸を含む第2の発現カセットとを含み、
前記第1及び第2の発現カセットは、200個未満の連続した同一のヌクレオチドを示す、方法に関する。
したがって、一態様において、本発明は、アデノ随伴ベクター(adeno-associated vector;AAV)であって、
RdCVFをコードする第1の核酸を含む第1の発現カセットと、
RdCVFLをコードする第2の核酸を含む第2の発現カセットとを含み、
前記第1及び第2の発現カセットは、200個未満の連続した同一のヌクレオチドを示す、AAVに関する。
RdCVFをコードする第1の核酸を含む第1の発現カセットと、
RdCVFLをコードする第2の核酸を含む第2の発現カセットとを含み、
網膜神経変性障害の治療方法に使用するためであり、
前記第1及び第2の発現カセットは、200個未満の連続した同一のヌクレオチドを示す、AAVに関する。
RdCVFをコードする第1の核酸を含む第1の発現カセットと、
RdCVFLをコードする第2の核酸を含む第2の発現カセットとを含み、
前記第1及び第2の発現カセットは、200個未満の連続した同一のヌクレオチドを示す、方法に関する。
ヒトRdCVFをコードするcDNAの多型;
ヒトRdCVFをコードするcDNAの多型の組合せ(稀なハプロタイプ)。稀なハプロタイプcDNAの例は、配列番号11として示される;
特定のコドンが同じアミノ酸をコードするコドンに置換された、「最適化された」配列。RdCVFをコードする適したコドン最適化配列としては、配列番号12に記載の配列が挙げられるが、これに限定されない;
相同配列。例えば、本発明者らは、チンパンジーRdCVFの短いアイソフォームをコードするチンパンジーcDNA配列がヒトcDNAと同じアミノ酸配列をコードするので、使用され得ることを見出した。チンパンジーcDNAは、配列番号4に記載の配列を有する。
ヒトRdCVFをコードするcDNAの多型又はその組合せ;
特定のコドンが同じアミノ酸をコードするコドンに置換された、「最適化された」配列;RdCVFをコードする適したコドン最適化配列としては、配列番号12に記載の配列が挙げられるが、これに限定されない;
他の種の相同配列。
ユビキタスプロモーター、好ましくはCMV/CBAプロモーターの制御下にある、RdCVFをコードするコドン最適化cDNAを含む第1の核酸を含む第1の発現カセットと、
錐体オプシンプロモーター(OPN1L/MW)の制御下にある、RdCVFLをコードするコドン最適化cDNAを含む第2の核酸を含む第2の発現カセットとを含む、AAVに関する。
RdCVFをコードする第1の核酸を含む第1の発現カセットと、
RdCVFLをコードする第2の核酸を含む第2の発現カセットとを含み、
前記第1及び第2の発現カセットは、200個未満の連続した同一のヌクレオチドを示す、医薬組成物に関する。
図1:本発明に係る好ましい構築物の模式図:
図1Aは、WO2016/185037号に記載の比較例(したがって、本発明に係る構築物ではない)である構築物CT35を示す。図1B、図1C及び図1Dは、それぞれ、本発明に係る構築物3(C03)、6(C06)及び11(C11)を示す。
異なる構築物のAAVゲノムの一本鎖DNAのサイズを、変性条件下でゲル電気泳動によって分析した。
RdCVF及びRdCVFLの両方を発現するCT35(AAV2−CMV/CBA−RdCVF−CMV/CBA−RdCVFL)(配列番号15)
RdCVFのみを発現するCT37(AAV2−CMV/CBA−RdCVF+スタッファー)(配列番号16)。
図4:パッケージングの比較
図4A:AAV CT35の別の表示。RdCVF及びRdCVFLの両方を発現するこのAAVでは、第1及び第2の発現カセットは、プロモーター[CMV/CBAデルタ390]の直接反復のために、390の連続した同一のヌクレオチドを有する。
実施例1
以下、本発明に係る、適した構築物の非限定的な例を提供する。
図1Bに示すように、この構築物において、ヒトRdCVFのcDNA配列を(第1の最適化プロセスv1を使用して)コドン最適化し、ユビキタスプロモーターCMV/CBA下に置いた。ヒトRdCVFLのcDNAも(異なる最適化プロセスv2を用いて)コドン最適化し、錐体オプシンプロモーターの制御下に置いた。第1の発現カセットと第2の発現カセットとで共通して有する直接反復は、9ヌクレオチド長である。
AAV2_CMV/CBA_orig_RdCVF_chimp_5p_1.7_OPN1LMW_RdCVFL
図1C及び図4Dに示すように、この構築物において、チンパンジーRdCVFのcDNA配列を第1の発現されたカセットにおいて使用し、ユビキタスプロモーターCMV/CBA下に置いた。ヒトRdCVFLのcDNAを錐体オプシンプロモーターの制御下に置いた。第1の発現カセットと第2の発現カセットとで共通して有する直接反復は、167ヌクレオチド長である。
AAV2_rev_CMV/CBA_orig_RdCVF_chimp_5p_1.7_OPN1LMW_RdCVFL
この構築物は、第1の発現カセットが逆方向に配置されていることを除いて、構築物6と同様である。
AAV2_CMV/CBA_orig_RdCVF_chimp_rev_5p_1.7_OPN1LMW_RdCVFL−hGH
この構築物は、第2の発現カセットが逆方向に配置されていることを除いて、構築物6と同様である。
AAV2_CMV/CBA_orig_RdCVF_rare_haplotype_human_5p_1.7_OPN1LMW_RdCVFL
図1Dに示すように、この構築物において、第1の発現カセットは、ユビキタスプロモーターCMV/CBA下にある、多型の組合せ(稀なハプロタイプ)であるヒトRdCVFをコードするcDNAを含む。第2の発現カセットは、錐体オプシンプロモーターの制御下にあるヒトRdCVFLのcDNAを含む。第1の発現カセットと第2の発現カセットとで共通して有する直接反復は、54ヌクレオチド長である。
ウイルスベクターの産生
マウスRdCVF、RdCVFL、又はeGFPをコードするcDNAを持つAAVベクターをプラスミドコトランスフェクション法(31)により産生した。組換えAAVを、塩化セシウム又はイオジキサノール勾配超遠心によって精製した。ウイルス溶離液を緩衝液交換し、PBS中でAmicon Ultra−15 Centrifugal Filter Unitsを用いて濃縮し、標準曲線に対する定量PCRによって滴定した。
ゲノムDNAを抽出し、変性ゲル電気泳動に供した。核酸のサイズをDNAラダーと比較した。
図2及び図4Fは、WO2016/185037に開示された構築物CT37が、したがって本発明に係る構築物ではないことを示す。RdCVFのみを発現するこの比較例は、その産生が、予想されるサイズである約5000bpのDNAを生じるので、完全なパッケージングが起きる。
P857/CT39は、網膜色素変性症(RP)患者において十分な錐体保護を得るために、RdCVFの発現レベルをCT37(RdCVF−スタッファー)と比較して高めるように設計された。
このベクターは、RdCVFの短いアイソフォーム及び長いアイソフォームを共発現することができる。
しかしながら、その産生において、治療薬としての使用を制限する、異常な不完全なパッケージング事象が起きる。
本発明者らは、十分なサイズを有するAAV構築物を得るために従来使用されているファージラムダスタッファー配列の代わりに、より安全な代替物として使用され得る核酸配列を同定するためのスクリーニングプロセスを開発した。
図4Cのウサギポリクローナル抗RdCVF抗体を用いたウェスタンブロット分析は、RdCVF及びRdCVFLの発現を示す。両タンパク質は構築物CT35において検出され、このことは、CT35は相同体組換えが起きないことを示している。
本出願全体を通して、様々な参考文献が、本発明が関係する技術水準を記載している。これらの参考文献の開示は、参照により本開示に組み込まれる。
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Claims (9)
- アデノ随伴ベクター(adeno-associated vector;AAV)であって、
RdCVFをコードする第1の核酸を含む第1の発現カセットと、
RdCVFLをコードする第2の核酸を含む第2の発現カセットとを含み、
前記第1及び第2の発現カセットは、200個未満の連続した同一のヌクレオチドを示す、AAV。 - 前記AAVは、血清型AAV2/8である、請求項1に記載のAAV。
- RdCVFをコードする前記第1の核酸は、ユビキタスプロモーターの制御下にあり、好ましくはCMV/CBAプロモーターの制御下にある、請求項1又は2に記載のAAV。
- RdCVFLをコードする前記第2の核酸は、錐体オプシンプロモーターの制御下にある、請求項1〜3の何れか一項に記載のAAV。
- 前記AAVは、配列番号6、配列番号7、配列番号8、及び配列番号9からなる群に記載の核酸配列、好ましくは配列番号6に記載の核酸配列を有する、請求項1〜4の何れか一項に記載のAAV。
- 前記AAVは、配列番号10のスタッファー配列をさらに含む、請求項1〜4の何れか一項に記載のAAV。
- 前記AAVは、網膜神経変性障害の治療方法に使用するためのものである、請求項1〜6の何れか一項に記載のAAV。
- 網膜変性疾患に罹患している患者の治療方法であって、治療有効量のアデノ随伴ベクター(adeno-associated vector;AAV)を前記患者に投与することからなる工程を含み、前記AAVは、
RdCVFをコードする第1の核酸を含む第1の発現カセットと、
RdCVFLをコードする第2の核酸を含む第2の発現カセットとを含み、
前記第1及び第2の発現カセットは、200個未満の連続した同一のヌクレオチドを示す、方法。 - 配列番号10に記載の配列を有する核酸を含むAAVであって、配列番号10に記載の配列を有する前記核酸は、発現カセットに存在しない、AAV。
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