JP2021506762A - オピカポンとその中間体の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、オピカポンの製造方法とそれに使用される中間体の製造方法に関する。【選択図】なし

Description

この出願は、２０１７年１２月１８日に出願されたインド出願第２０１７２１０４５３３０号を基礎とする優先権を主張し、その開示の全てをここに取り込む。
本発明は、オピカポンの製造方法とそれに使用される中間体の製造方法に関する。

オピカポンは、選択的かつ可逆的なカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤であり、パーキンソン病の補助的療法として使用される。オピカポンは、２０１６年６月２４日に欧州医薬品庁（ＥＭＡ）に承認され、欧州のＢｉａｌ−Ｐｏｒｔｅｌａ社によって開発され、ＯＮＧＥＮＴＹＳ（登録商標）の名で市販されている。オピカポンは、化学的には２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン−１−オキシドと記され、式（I）の化合物として下記に表される。

オピカポンとその製造方法は、米国特許第８，１６８，７９３号明細書（特許文献１）に開示されている。その製造方法は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの存在下での、３，４−ジベンジロキシ−５−ニトロ安息香酸と（Ｚ）−２，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４，６−ジメチルニコチンイミダミドとの縮合を開示している。未完成の縮合中間体は、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）媒介環化に供され、１，２，４−オキサジアゾール誘導体が得られた。それは、ジクロロメタン：ジエチルエーテルの１：１混合物中での析出とイソプロピルアルコール中での再結晶化によって精製された。１，２，４−オキサジアゾール化合物の酸化は、ジクロロメタン中で、１０倍過剰の尿素過酸化水素複合体とトリフルオロ酢酸無水物を用いて実施され、カラムクロマトグラフィーによって精製された。得られたＮ−オキシド化合物は、−７８℃〜室温下、ジクロロメタン中で、三臭化ほう素（ＢＢｒ_３）に接触させ、Ｏ−ベンゾイル基を脱保護することによって、式（I）のオピカポン化合物に転換された。最終生成物は、トルエンとエタノールの混合物中で精製された。上記合成工程の概略をスキーム１に示す。

この製造方法は、環化反応がＴＢＡＦとＴＨＦの使用を必要とするという欠点がある。高価なＴＢＡＦの使用は、製造において高コストを招き、工業生産において非経済的であり、この反応の間のＴＨＦの使用は、過酸化物内容物のために制限がある。同様に、ジエチルエーテルは、引火の可能性があり、過酸化物を速く形成する可能性があり、そのため、商業規模の生産では避けるべきである。上記の環化はまた、ＤＭＦとＣＤＩの存在下、１２０℃で実施される。

同様のアプローチは、国際公開第２００８／０９４０５３号（特許文献２）に報告されている。この文献は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを用いた、３，４−ジベンジロキシ−５−ニトロ安息香酸と（Ｚ）−２，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４，６−ジメチルニコチンイミダミドとのワンポット環化を実施し、それに続いて、反応混合物を１３５℃で５時間加熱して１，２，４−オキサジアゾール誘導体を得ることによるオピカポンの製造を開示している。このオキサジアゾール誘導体は、イソプロピルアルコールからの再結晶化によって精製された。さらに、オピカポンを得るために、尿素過酸化水素複合体を用いた酸化と、それに続く三臭化ほう素（ＢＢｒ_３）を用いた脱ｏ−ベンジル化が実施された。この製造方法はまた、高い温度（１３５℃）の使用と高価なＢＢｒ_３の使用という欠点がある。

米国特許第９，１２６，９８８号明細書（特許文献３）はまた、以下のいくつかの化学的工程を必要とするオピカポンの製造方法を開示している。１）酢酸中、硝酸の存在下で、バニリン酸をニトロ化し、続いて、酢酸を用いて再結晶化させて、収率０〜４６％でニトロ化合物を得た；２）それを、ジクロロメタンまたは１，４−ジオキサン中、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、塩化チオニルで処理することで、酸塩化物化合物に転換させた；３）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド／テトラヒドロフラン／ジクロロメタンまたは１，４−ジオキサン中、過剰量のピリジンの存在下、５〜１０℃で、酸塩化物化合物を、（Ｚ）−２，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４，６−ジメチルニコチンイミダミドと縮合させ、次いで、この反応混合物を１１０〜１１５℃で５〜６時間加熱し、１，２，４−オキサジアゾ−ル化合物を得た；４）それを、ジクロロメタン中で、尿素過酸化水素複合体とトリフルオロ酢酸無水物を用いて酸化し、これによってＮ−オキシド生成物を得、それを、ギ酸とトルエンの混合物を用いて繰り返し（２回以上）再結晶化させることで精製し、収率５９％で精製物を得た；５）Ｎ−メチルピロリドン中、６０℃で、Ｏ−メチル基を、塩化アルミニウムとピリジンを用いて脱保護し、オピカポンを得た。反応終了後、この未完成の生成物は、濃ＨＣｌ：水混合物中で反応混合物を急冷することで単離され、続いて、濾過され、水：イソプロピルアルコールを用いて洗浄され、エタノールから再結晶化された。ギ酸とイソプロピルアルコールの混合物中で、最終精製が実施された。上記合成工程の概略をスキーム２に示す。

上記したように、先行技術文献の製造方法は、高い反応温度、長時間、環化反応のための大規模の製造上の取り扱いが難しい過剰量のピリジンの使用という欠点がある。開示された方法には、その他にも、残留過酸化物は、いかなる過酸化物消失試薬によっても消失できないので、Ｎ−オキシドの単離のために非安全な作業手順となるという欠点がある。また、未反応の原料を取り除き、Ｎ−オキシド誘導体を精製するには、再結晶化の繰り返し（２回以上）が必要であり、長々しく時間浪費の製造方法となる。また、その精製のために、溶媒混合物、例えばギ酸とトルエンが使用されるが、回収が難しく、コスト的に有効な製造方法ではない。

米国特許第９，１２６，９８８号明細書（特許文献３）はまた、式（IV）の２，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４，６−ジメチルニコチンイミダミド化合物の製造方法を開示している。この方法では、式（VIII）の２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルニコチノニトリル化合物を、メタノール：水中、７０〜８０℃で６時間、触媒量の１，１０−フェナントロリンの存在下で、ヒドロキシルアミン溶液と反応させた。終了後、反応混合物は、冷却され、濾過され、乾燥され、式（IV）の２，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４，６−ジメチルニコチンイミダミドが得られた（８８％）。

Bioorganic & Medicinal Chemistry 13 (2005) 5740-5749, Karl Bailey et.al.（非特許文献１）は、式（IIIa）の３，４−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸化合物の製造方法を開示している。この方法では、ＣｒＯ_３、濃Ｈ_２ＳＯ_４、および水の溶液を、３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンズアルデヒドをアセトンと水に溶解させた溶液に添加した。得られた溶液は２４時間撹拌され、次いで、未反応のＣｒ（VI）種を取り除くためにイソプロパノールが添加された。得られた未完成の緑の沈殿物は、酢酸エチル中に取り出され、残留Ｃｒ（VI）種を取り除くために１Ｍ ＨＣｌで洗浄された。次いで、得られた生成物は、水とエタノールから再結晶化され、収率６９％で式（IIIa）の３，４−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸化合物が得られた。

米国特許第５，３５８，９４８号明細書（特許文献４）はまた、式（IIIa）の３，４−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸化合物の製造方法を開示している。この方法では、アセトン中の３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド溶液に、マンガン酸カリウム溶液が添加された。次いで、この混合物は２０℃で１８時間撹拌され、収率７２％で、式（IIIa）の３，４−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸化合物が得られた。

上記の先行技術文献（Karl Bailey et.al（非特許文献１）および米国特許第５，３５８，９４８号明細書（特許文献４））の製造方法は、過酷な酸性条件で高価な試薬を必要とするという欠点がある。この製造方法は、非経済的で時間浪費（１８〜２４時間）であり、そのため、商業生産に適さない。

一方、アルデヒドの対応するカルボン酸への酸化は、一般的に、酸性または塩基性の媒体中のＫＭｎＯ_４、または酸性媒体またはクロム酸中のＫ_２Ｃｒ_２Ｏ_７を用いて、実施される。これらの重金属系の試薬は危険で、その実施手順は、毒性に応じた特別なハンドリングが必要な金属廃棄物を生じる。

したがって、効率が良く、健全的で、代替的なシンプルな製造方法、上記の欠点なく、大規模製造に使用され、生成物がより簡単に得られ精製され単離される、コスト的に有効な製造方法を提供できることが望ましい。

米国特許第８，１６８，７９３号明細書 国際公開第２００８／０９４０５３号 米国特許第９，１２６，９８８号明細書 米国特許第５，３５８，９４８号明細書

Bioorganic & Medicinal Chemistry 13 (2005) 5740-5749, Karl Bailey et.al.

本発明の１つの目的は、従来技術文献の欠点と欠陥を克服するオピカポンの製造方法を提供することである。

本発明のその他の目的は、オピカポンの製造用の中間体とその製造方法を提供することである。

本発明のその他の目的は、式（IV）の化合物の製造方法を提供することである。

本発明のその他の目的は、式（III）の化合物の製造方法を提供することである。

本発明のその他の目的は、ブレンステッド酸を用いた式（VII）または（VIIa）の化合物の精製方法を提供することである。

本発明のその他の目的は、有機溶媒の存在下のオピカポンの精製方法を提供することである。

本発明の１つの目的は、以下の工程を含む、式（I）のオピカポン化合物の製造方法に関する。
工程（ａ）：式（II）の化合物をオキソンと反応させて式（III）の化合物を得る工程。
工程（ｂ）：式（III）の化合物を式（IV）の化合物と反応させて式（V）の化合物を得る工程。
工程（ｃ）：式（V）の化合物を環化させて、式（VI）の化合物を得る工程。
工程（ｄ）：酸化剤を用いて式（VI）の化合物を酸化して、式（VII）の化合物を生成する工程。
工程（ｅ）：式（VII）の化合物のヒドロキシル保護基を脱保護して、式（I）のオピカポン化合物を得る工程。
（式中、Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立に、水素または芳香族ヒドロキシル基に適した保護基を示す。）

本発明はまた、式（I）のオピカポン化合物の製造用の式（Va）、（VIa）、および（VIIa）の中間体化合物の提供に関する。

本発明のその他の目的は、オピカポンの製造の間に、不純物Ａ、不純物Ｂ、不純物Ｃのような不純物の形成を抑制することである。

本発明のその他の目的は、塩基の存在下で、式（VIII）の化合物をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させる工程を含む式（IV）の化合物の製造方法を提供することである。

本発明のその他の目的は、オキソンを用いた式（II）の化合物の酸化による式（III）の化合物の製造方法を提供することである。

（式中、Ｒ_１およびＲ_２は上記の通りである。）

本発明のその他の目的は、有機溶媒の存在下で、ブレンステッド酸を用いた式（VII）または（VIIa）の化合物の精製方法を提供することである。

本発明のその他の目的は、有機溶媒の存在下でオピカポンを精製する方法を提供することである。

本発明は、以下の工程を含む、式（I）のオピカポン化合物の製造方法を提供する。
工程（ａ）：式（II）の化合物をオキソンと反応させて式（III）の化合物を得る工程。

工程（ｂ）：式（III）の化合物を式（IV）の化合物と反応させて式（V）の化合物を得る工程。

工程（ｃ）：塩基の存在下で、式（V）の化合物を環化させて、式（VI）の化合物を得る工程。

工程（ｄ）：酸化剤を用いて式（VI）の化合物を酸化して、式（VII）の化合物を生成する工程。

工程（ｅ）：式（VII）の化合物のヒドロキシル保護基を脱保護して、式（I）のオピカポン化合物を得る工程。

（式中、Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立に、水素または芳香族ヒドロキシル基に適した保護基を示す。）

具体的な反応スキームは、以下の通りである。

芳香族ヒドロキシル基に適した保護基は、公知である。芳香族ヒドロキシル基に適した保護基としては特に制限されず、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、フェナシル基、アリル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、エステル基、スルホナート基、カルバメート基、ホスフィナート基、アセタール基、およびケタール誘導体基等が挙げられる。

工程（ａ）：
オキソンを用いた式（II）または（IIa）の化合物の酸化は、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（ＤＭＦ）、アセトン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、エチルメチルケトン、ホルムアミド、ジクロロメタン、二塩化エチレン、クロロホルム等の塩化炭化水素、ジメチルアセトアミド、プロピオンアミド、ニトロメタン、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエタノ−ル、２−エトキシエタノール、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族および脂環族の炭化水素、脂肪族エステル、およびそれらの混合物からなる群より選択される溶媒の存在下で実施される。より好ましくは、ＤＭＦである。

この反応は、０〜５０℃で、おおよそ１〜１０時間、実施される。得られた生成物は、過剰の水の添加およびそれに続く濾過によって単離され、精製されまたは精製されずに、次の工程に使用される。

未完成の酸誘導体の精製は、過剰の過酸化物内容物を取り除くための水スラリーの添加、およびそれに続く濾過と乾燥によって、実施される。

上記の酸化反応は、容易で、高収率で、作業手順が簡単で、反応の完了に必要な時間が少なく、ＣｒＯ_３、濃Ｈ_２ＳＯ_４、過マンガン酸カリウムに代替して、マイルドな酸化を提供するであろう。

Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ社から市販されているオキソンは、ＫＨＳＯ_５、ＫＨＳＯ_４、およびＫ_２ＳＯ_４のモル比２：１：１混合物であり、水に溶解できる。水溶性、環境安全性、およびオキソンの良性を考慮して、我々は近年、アルコールからカルボン酸への酸化のために、他の酸化剤と合わせて、この試薬を使用してきた。

工程（ｂ）：
式（III）または（IIIa）の化合物と式（IV）の化合物との縮合は、縮合剤と適した溶媒の存在下、使用される溶媒の沸点に応じて、０〜３０℃の温度で、実施される。反応温度は、好ましくは室温である。反応時間は、３０分〜２４時間の範囲内である。

反応に使用される縮合剤は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、塩化スルホニル、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、ホスゲン、ＰＣｌ_３、ＰＯＣｌ_３、ＰＣｌ_５、無水物、トリクロロトリアジン、およびクロロジメトキシトリアジン等からなる群より選択される。

縮合工程（ｂ）は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、エチルメチルケトン、ホルムアミド、ジクロロメタン、二塩化エチレン、クロロホルム等の塩化炭化水素、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトアミド、プロピオンアミド、ニトロメタン、アニソール、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族および脂環族の炭化水素、脂肪族エステル、トルエン、キシレン混合物等の芳香族炭化水素、およびそれらの混合物から選択される有機溶媒中で実施される。

式（V）または（Va）の化合物は、過剰の水の添加およびそれに続く濾過と乾燥によって、単離される。

工程（ｃ）：
式（V）または（Va）の化合物の環化は、室温下、塩基と有機溶媒の存在下で実施され、式（VI）または（VIa）の化合物が得られる。反応時間は、３０分〜２４時間の範囲内である。

環化は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、水、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、エチルメチルケトン、ホルムアミド、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド、ジクロロメタン（ＭＤＣ）、二塩化エチレン、クロロホルム等の塩化炭化水素、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトアミド、プロピオンアミド、ニトロメタン、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、アニソール、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族および脂環族の炭化水素、脂肪族エステル、トルエン、キシレン混合物等の芳香族の炭化水素、および／またはそれらの混合物から選択される有機溶媒の存在下で実施される。

環化反応に使用される塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ、および／または水溶液、およびそれらの混合物等の有機塩基；水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、および／または水溶液、およびそれらの混合物等の無機塩基；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、および／または水溶液、およびそれらの混合物等のその他の塩基である。

本発明のその他の目的は、縮合と環化の反応を同じ反応容器内で実施することによって、式（VI）または（VIa）の化合物のワンポット製造プロセスを提供することである。この方法では、式（III）または（IIIa）の化合物と式（IV）の化合物との縮合は、上記（工程（ｂ））で述べたように、縮合剤の存在下で実施され、続いて、上記したように、塩基の存在下で、式（V）または（Va）の化合物の環化が実施される。このワンポットプロセスでは、式（V）または（Va）の化合物を単離せずに、同じ反応容器内で、縮合と環化が順次実施される。

本発明のその他の目的は、式（IIIa）の化合物中の両フェノール性水酸基のために、アルキル基の保護を用いることである。式（IIIa）の化合物中の両フェノール性水酸基のアルキル保護は、作業手順の間に、塩基性水溶液を用いたシンプルな洗浄で、式（VIa）または（VIIa）の化合物中に存在するすべての酸性不純物を取り除くことができるので、非常に有利となる。

１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造のための本発明における環化工程は、常温反応温度等のシンプルな反応条件と、ＫＯＨまたはＮａＯＨ等のより安価な無機塩基の使用を必要とし、このことは、製造方法をシンプルでコスト的に有利なものとする。

工程（ｄ）：
式（VI）または（VIa）の化合物の酸化反応は、酸化剤を用いて実施される。過酸化水素、ＭｎＯ_２、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸、過硫酸、オキソン（登録商標）、尿素過酸化水素複合体、トリフルオロ酢酸無水物、クロロクロム酸ピリジニウム、および過マンガン酸イオン等の酸化剤を用いて、式（VI）または（VIa）の化合物に、Ｎ−オキシド基を導入することができる。好ましくは、酸化は、トリフルオロ酢酸無水物等の有機酸無水物の存在下で、尿素過酸化水素複合体を用いて実施される。

酸化工程（ｄ）で使用される溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン、および四塩化炭素等のハロゲン化溶媒、ベンゼンおよびトルエン等の芳香族溶媒、シクロヘキサンおよびヘキサン等のアルカン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンジイソプロピルエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエステル、およびそれらの混合物から選択され、その他の溶媒は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、およびそれらの混合物である。

工程（ｄ）の酸化反応は、反応作業プロセスの間に、５〜１００℃の温度範囲で、おおよそ１〜２４時間、実施される。

得られた式（VII）または（VIIa）のＮ−オキシド誘導体化合物は、アセトン、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＡ、ＮＭＰ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＢｒ、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等のブレンステッド酸、および／またはそれらの混合物から選択される有機溶媒を用いて精製される。より好ましくは、Ｎ−オキシド誘導体は、濃塩酸および酢酸エチルを用いて精製された。

Ｎ−オキシド誘導体は、酢酸エチル中、２５〜８０℃で、濃塩酸で処理され、続いて、室温まで冷却され、濾過され、式（VII）または（VIIa）の化合物が得られる。

米国特許第９，１２６，９８８号明細書（特許文献３）に開示の方法は、Ｎ−オキシドの製造段階で、残留過酸化物を消失させる実施手順を開示していない。過酸化物は乾燥時に爆発するかもしれないので、この方法には重大な制限がある。本発明のその他の目的は、式（VIIa）の化合物中の両フェノール性水酸基のためにアルキル基の保護を用いることであり、このことは、塩基性の過酸化物消失試薬を使用する点で有利である。

工程（ｅ）：
式（VII）または（VIIa）の化合物中の両フェノール性水酸基の保護基の脱保護は、有機溶媒中、生理的条件に適した条件で、実施される。

脱保護は、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＢｒ、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、Ｐｄ／ｃ、ＡｌＣｌ_３等のルイス酸またはブレンステッド酸の存在下で、実施される。

本発明の好ましい実施形態において、式（VII）または（VIIa）の化合物のヒドロキシ保護基の脱保護は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ_３）の存在下、５〜１２０℃の温度範囲内で、実施される。本発明は、作業手順の間に複雑化を引き起こすピリジンの使用を避けることによって、コスト的に有効な製造方法を開発した。

有機溶媒は、トルエン、酢酸エチル、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＭＤＣ、ＮＭＰ、および／またはそれらの混合物から選択される。

式（I）のオピカポン化合物はさらに、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、酢酸、および／またはそれらの混合物から選択される有機溶媒を用いて、精製される。

オピカポンのＨＰＬＣ分析によって、不純物Ａ、不純物Ｂ、および不純物Ｃがないことが示された。

本発明のその他の目的は、式（VIa）、（VIIa）、および（VIIIa）の中間体化合物と、それらの製造方法を提供することである。

本発明のその他の目的は、塩基の存在下で、式（VIII）の化合物をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させる工程を含む式（IV）の化合物の製造方法を提供することである。

式（VIII）の化合物の反応は、ヒドロキシルアミンを用い、触媒量または化学量論的な量の、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ピラジンまたはその誘導体（２−メチルピラジン、２，５−ジメチルピラジン）、および／またはそれらの水溶液等の有機塩基の存在下で、実施した。

式（VIII）の化合物の反応は、ヒドロキシルアミン塩を用い、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｌｉ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３等の無機塩基、および、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ピラジンまたはその誘導体等の触媒量の有機塩基、および／またはそれらの水溶液等の存在下で、実施した。

上記反応に使用される溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、および／またはそれらの混合物から選択される。

この反応は、２５〜９０℃の温度範囲内で実施される。反応時間は、５〜１０時間の範囲内である。

ヒドロキシルアミン塩は例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩から選択される。

式（IV）の化合物の製造方法のために商業的に安価なヒドロキシルアミン塩を使用する本発明は、製造方法をコスト的に有利なものとする。

本発明のその他の目的は、上記工程（ａ）で述べたような式（III）の化合物の製造方法を提供することである。

オピカポンの精製は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、酢酸、酢酸エチル、アセトン、およびそれらの混合物からから選択される有機溶媒の存在下で、実施される。より好ましくは、式（I）のオピカポンは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとメタノールの混合物を用いて精製され、式（I）の化合物が得られた。

以下の実施例は、説明のためだけに示され、本発明の範囲または添付の特許請求の範囲を制限するものではない。

実施例１：３，４−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸（IIIa）の製造
ＤＭＦ（５００ｍｌ）中に３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１００ｇ、０．４７４モル）を溶解させ冷却した溶液に、５〜１０℃で、オキソン（２９４．１ｇ、０．４７８モル）を一度に添加した。反応混合物を同じ温度で３０分撹拌し、室温まで暖め、２〜３時間撹拌した。終了後、この反応混合物を１５００ｍｌの水で希釈し、濾過した。固形物を、すべての過酸化物が取り除かれるまで水で洗浄し、５０℃、真空下で乾燥して、式（IIIa）の３，４−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸（１０２ｇ、９５％）を得た。

実施例２：２，５−ジクロロ−Ｎ’｛［（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）カルボニル］オキシ｝−４，６−ジメチルピリジン−３−カルボキシミドアミド（Va）の製造
６０ｍｌのアセトニトリルに、式（IIIa）の３，４−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸（５ｇ、０．０２２モル）を溶解させた溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４．２８ｇ、０．０２６モル）を複数回に分けて添加し、反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。次いで、式（IV）の２，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４，６−ジメチルニコチンイミダミド（５．４ｇ、０．０２３モル）を添加し。３時間撹拌を続けた。終了後、この反応混合物を、２４０ｍｌの水と３００ｍｌのジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、水（２００ｍｌ×３）で洗浄し、減圧下で濃縮して、式（Va）の２，５−ジクロロ−Ｎ’｛［（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）カルボニル］オキシ｝−４，６−ジメチルピリジン−３−カルボキシミドアミド（８．６７ｇ、８８．９％）を得た。

実施例３：２，５−ジクロロ−３−［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−４，６−ジメチルピリジン（VIa）の製造
１０ｍｌのジクロロメタンに、式（Va）の２，５−ジクロロ−Ｎ’｛［（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）カルボニル］オキシ｝−４，６−ジメチルピリジン−３−カルボキシミドアミド（０．５ｇ、０．００１１モル）を溶解させた溶液に、イソプロピルアルコール（１ｍｌ）、続いて、０．１ｍｌの水にＫＯＨ（０．０７５ｇ、０．００１１モル）を溶解させた溶液を添加した。室温で１時間撹拌した後、この反応混合物を３０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、水（１０ｍｌ×２）で洗浄した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、式（VIa）の２，５−ジクロロ−３−［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−４，６−ジメチルピリジン（０．４ｇ、８３％）を得た。

実施例４：２，５−ジクロロ−３−［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−４，６−ジメチルピリジン（VIa）の製造（ワンポット環化プロセス）
１０００ｍｌのジクロロメタンに、式（IIIa）の３，４−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸（１００ｇ、０．４４モル）を溶解させ撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（８６ｇ、０．５３モル）を複数回に分けて添加し、反応混合物を室温で１．５時間、撹拌した。次いで、式（IV）の２，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４，６−ジメチルニコチンイミダミド（１０８ｇ、０．４６モル）を添加し、３時間撹拌を続けた。次いで、反応混合物に、３０ｍｌの水にイソプロピルアルコール（２００ｍｌ）とＫＯＨ（３０ｇ、０．５３モル）を溶解させた溶液を添加した。室温で１時間撹拌した後、有機層を水（１０００ｍｌ×２）で洗浄した。大気圧下で溶媒を留去し、イソプロピルアルコールを添加し、懸濁液を５５〜６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、２時間撹拌し、濾過した。固形物をイソプロピルアルコール（１００ｍｌ×２）で洗浄し、５０〜６０℃、真空下で乾燥して、式（VIa）の２，５−ジクロロ−３−［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル］−４，６−ジメチルピリジン（１６０ｇ、８５％）を得た。

実施例５：２，５−ジクロロ−３−［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−４，６−ジメチルピリジン（VIa）の製造（塩化チオニルを用いた環化プロセス）
５００ｍｌのジクロロメタンに、式（IIIa）の３，４−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸（１００ｇ、０．４４モル）を溶解させ、撹拌した溶液に、室温で、０．４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、続いて、塩化チオニル（８２ｇ、０．６９モル）を、滴下で添加し、この反応混合物を４０℃で４時間加熱した。終了後、ジクロロメタンと過剰の塩化チオニルを、４０℃、減圧下で留去した。得られた残渣を５００ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、５℃で、式（IV）の２，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４，６−ジメチルニコチンイミダミド（１０３ｇ、０．４４モル）と５００ｍｌのジクロロメタンにトリエチルアミン（７３ｍｌ、０．５３モル）を溶解させた溶液との、あらかじめ冷却された混合物に添加した。添加後、この反応混合物を２５〜３０℃まで暖め、２時間撹拌した。次いで、イソプロピルアルコール（２００ｍｌ）、続いて、６２ｍｌの水にＫＯＨ（６２ｇ、１．１モル）を溶解させた溶液を添加し、室温で２時間撹拌を続けた。反応混合物を、１０００ｍｌの水、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５００ｍｌ×２）、続いて５００ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を、４０℃、大気圧下で、留去した。残渣に１２００ｍｌのメタノールを添加し、懸濁液を５５〜６０℃で２ 時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、２時間保持し、濾過した。固形生成物をメタノール（１００ｍｌ×２）で洗浄し、５０℃、真空下で乾燥して、式（VIa）の２，５−ジクロロ−３−［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−４，６−ジメチルピリジン（１６５ｇ、８８％）を得た。

実施例６：２，５−ジクロロ−３−［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−４，６−ジメチルピリジン−１−オキシド（VIIa）の製造
３００ｍｌのジクロロメタンに、式（VIa）の２，５−ジクロロ−３−［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル］−４，６−ジメチルピリジン（２５ｇ、０．０５８８モル）を溶解させ、冷却した溶液に、１０℃より低い温度を維持しながら、尿素過酸化水素複合体（１８．２６ｇ、０．１９４モル）を複数回に分けて添加し、続いて、トリフルオロ酢酸無水物（３７ｇ、０．１７６モル）を添加した。５〜１０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を室温まで暖め、５時間撹拌した。反応混合物を、水（３００ｍｌ×２）で洗浄し、残留過酸化物を消失させるために３００ｍｌの５％亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、最後に３００ｍｌの水で洗浄した。ジクロロメタン層を、大気圧下で留去した。室温で、得られた固形物を２５０ｍｌの酢酸エチル中に分散させ、１２．５ｍｌの濃ＨＣｌを添加した。次いで、得られた懸濁液を６５〜７０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却した。２時間撹拌した後、この反応混合物を濾過し、固形物を、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）、続いて水（５０×３）で洗浄し、５０℃、真空下で乾燥して、式（VIIa）の（５−（３，４−ビス（メトキシ）−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）−２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン１−オキシド（１８ｇ、６９％）を得た。

実施例７：５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシド−３−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−１，２−ベンゼンジオール（オピカポン、I）の製造
２００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、式（VIIa）の２，５−ジクロロ−３−［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−４，６−ジメチルピリジン−１−オキシド（２５ｇ、０．０５６モル）を溶解させ冷却した溶液に、５〜１０℃で、ＡｌＣｌ_３（１１．３４ｇ、０．０８５モル）を複数回に分けて添加した。次いで、反応混合物を８５℃で６時間加熱した。終了後、この反応混合物を室温まで冷却し、濃ＨＣｌ（２００ｍｌ）と水（４００ｍｌ）との冷却された混合物上に注いだ。この反応混合物を濾過し、固形物を、水（１００ｍｌ×３）、続いてメタノール（５０ｍｌ×２）で洗浄し、５０℃、真空下で乾燥して、式（I）の５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシド−３−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−１，２−ベンゼンジオール（２２ｇ、９４％）を得た。

実施例８：式（IV）の２，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４，６−ジメチルニコチンイミダミドの製造
１，４−ジオキサン（４００ｍｌ）と水（９００ｍｌ）に、式（VIII）の２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルニコチノニトリル（１００ｇ、０．４９７モル）を分散させた懸濁液に、室温で、ヒドロキシルアミン（１３０ｇ）の５０％水溶液とメチルモルホリン（５０．２ｇ、０．４９７）を添加した。 次いで、この反応混合物を７０〜８０℃で１０時間撹拌した。終了後、７０〜８０℃で、反応混合物に水（１１００ｍｌ）を添加し、室温まで冷却した。２時間撹拌した後、この反応混合物を濾過し、固形物を水（２００ｍｌ×３）で洗浄し、５０℃、真空下で乾燥して、式（IV）の２，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４，６−ジメチルニコチンイミダミド（６８ｇ、５８％）を得た。

実施例９：式（IV）の２，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４，６−ジメチルニコチンイミダミドの製造
メタノ−ル（６００ｍｌ）と水（８００ｍｌ）に、式（VIII）の２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルニコチノニトリル（１００ｇ、０．４９７モル）を分散させた懸濁液に、室温で、ヒドロキシルアミン（１３０ｇ）の５０％水溶液と２−メチルピラジン（７．０２ｇ、０．０７４６）を添加した。次いで、この反応混合物を７０〜８０℃で６〜８時間撹拌した。終了後、７０〜８０℃で、反応混合物に水（８００ｍｌ）を添加し、室温まで冷却した。２時間撹拌した後、この反応混合物を濾過し、固形物を水（２００ｍｌ×３）で洗浄し、５０℃、真空下で乾燥して、式（IV）の２，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４，６−ジメチルニコチンイミダミド（８２ｇ、７０％）を得た。

実施例１０：式（IV）の２，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４，６−ジメチルニコチンイミダミドの製造
４００ｍｌの水に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８６．４ｇ、１．２４３モル）を溶解させた溶液に、室温で、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（５２．７ｇ、１．２５モル）を添加し、５０℃で３０分加熱した。この反応混合物に、５０℃で、３００ｍｌのメタノール、２−メチルピラジン（３．５１ｇ、０．０３７モル）、および式（VIII）の２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルニコチノニトリル５０ｇ、０．２４８モル）を添加した。次いで、この反応混合物を７０〜８０℃で６時間撹拌した。終了後、７０〜８０℃で反応混合物に水（５００ｍｌ）を添加し、室温まで冷却した。２時間撹拌した後、この反応混合物を濾過し、固形物を水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、５０℃、真空下で乾燥して、式（IV）の２，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４，６−ジメチルニコチンイミダミド（３７．６ｇ、６４％）を得た。

実施例１１：５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシド−３−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−１，２−ベンゼンジオール（オピカポン、I）の精製
式（I）の未完成の５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシド−３−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−１，２−ベンゼンジオール（２５．０ｇ）を、２５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に分散させ、反応混合物を６０〜６５℃で加熱して、清澄溶液を得た。次いで、５００ｍｌのメタノールを添加し、反応混合物を室温まで冷却した。２〜３時間撹拌した後、この反応混合物を濾過し、固形物をメタノールで洗浄し、５０℃、真空下で乾燥して、式（I）の５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル１−１−オキシド−３−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−１，２−ベンゼンジオール（２２．０ｇ、８８％）を得た。

Claims (10)

1. 以下の工程を含む、式（I）のオピカポン化合物の製造方法。
   工程（ａ）：式（II）の化合物をオキソンと反応させて式（III）の化合物を得る工程。
   

   

   工程（ｂ）：式（III）の化合物を式（IV）の化合物と反応させて式（V）の化合物を得る工程。
   

   

   工程（ｃ）：式（V）の化合物を単離する任意の工程。
   工程（ｄ）：室温下、塩基の存在下で、式（V）の化合物を環化させて、式（VI）の化合物を得る工程。
   

   

   工程（ｅ）：酸化剤を用いて式（VI）の化合物を酸化して、式（VII）の化合物を生成する工程。
   

   

   
   工程（ｆ）：式（VII）の化合物のヒドロキシル保護基を脱保護して、式（I）のオピカポン化合物を得る工程。
   

   

   （式中、Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立に、水素または芳香族ヒドロキシル基に適した保護基を示す。）
2. 芳香族ヒドロキシル基に適した前記保護基は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、フェナシル基、アリル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、エステル基、スルホナート基、カルバメート基、ホスフィナート基、アセタール基、およびケタール誘導体基から選択される、請求項１に記載の製造方法。
3. 工程（ａ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（ＤＭＦ）、アセトン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、水、チルアセテート（thyl acetate）、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、エチルメチルケトン、ホルムアミド、ジクロロメタン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジメチルアセトアミド、プロピオンアミド、ニトロメタン、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、脂肪族、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、脂肪族エステル、およびそれらの混合物から選択される溶媒中で実施される、請求項１に記載の製造方法。
4. 工程（ｂ）は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、塩化スルホニル、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、ホスゲン、ＰＣｌ_３、ＰＯＣｌ_３、ＰＣｌ_５、無水物、トリクロロトリアジン、およびクロロジメトキシトリアジンからなる群より選択される縮合剤の存在下で、実施される、請求項１に記載の製造方法。
5. 工程（ｄ）において、
   前記塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、および／または水溶液、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の製造方法。
6. 工程（ｅ）において、
   前記酸化剤は、過酸化物、ＭｎＯ_２、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸、過硫酸、オキソン（登録商標）、尿素過酸化水素複合体、トリフルオロ酢酸無水物、クロロクロム酸ピリジニウム、および過マンガン酸イオンからなる群より選択される、請求項１に記載の製造方法。
7. 工程（ｆ）において、脱保護は、有機溶媒中、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ_３）の存在下で実施される、請求項１に記載の製造方法。
8. 式（I）オピカポン化合物の製造に有用な、式（Va）、（VIa）、および（VIIa）の化合物。
   

   
9. さらに、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、酢酸、酢酸エチル、アセトン、およびそれらの混合物から選択される有機溶媒を用いて、式（I）オピカポン化合物を精製する工程を含む、請求項１に記載の製造方法。
10. 以下の工程（ａ）または工程（ｂ）を含む、式（IV）の化合物の製造方法。
    工程（ａ）：触媒量のピラジンまたはピラジン誘導体の存在下で、式（VIII）の化合物をヒドロキシルアミンと反応させる工程。
    工程（ｂ）：塩基と触媒量のピラジンまたはピラジン誘導体の存在下で、式（VIII）の化合物をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させる工程。