KR20200100075A - 오피카폰 및 그의 중간체의 제조방법 - Google Patents

오피카폰 및 그의 중간체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 오피카폰의 제조방법 및 거기에 사용되는 중간체의 제조방법에 관한 것이다.

Description

오피카폰 및 그의 중간체의 제조방법
우선권
본원은 2017.12.18.자로 출원된 특허출원 제IN201721045330호의 이익을 주장하며, 그 내용은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 오피카폰의 제조방법 및 거기에 사용되는 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
오피카폰은 선택적이고 가역적인 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 억제제이며, 파킨슨병(Parkinson's disease)의 보조 요법제로서 사용된다. 오피카폰은 2016.06.24.자로 유럽 의약국(European Medicine Agency; EMA)에 의해서 승인되었으며 유럽 소재의 바이알-포르텔라사(Bial-Portela)에 의해서 개발되어 ONGENTYS®로서 시판되고 있다. 오피카폰은 하기 구조식 (I)의 화합물로서 나타낸 2,5-디클로로-3-(5-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-l,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,6-디메틸피리딘-l-옥사이드로서 화학적으로 설명된다.
Figure pct00001
오피카폰 및 그의 제조방법은 미국특허 제8,168,793호에 개시되어 있다. 상기 방법은 N,N'-디메틸포름아미드 중의 N,N'-카보닐 디이미다졸의 존재하에 (Z)-2,5-디클로로-N'-하이드록시-4,6-디메틸니코틴이미드아미드와 3,4-디벤질록시-5-니트로벤조산의 축합을 개시한다. 조질의(crude) 축합 중간체를 테트라하이드로푸란 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF) 매개 고리화시켜서 1,2,4-옥사디아졸 유도체를 제공하고, 그것을 디클로로메탄:디에틸 에테르의 1:1 혼합물 중에서 침전시켜서 정제하고, 그것을 이소프로필 알콜 중에서 재결정하였다. 1,2,4-옥사디아졸 화합물의 산화는 디클로로메탄 중의 10배 과량의 우레아 하이드로겐 퍼옥사이드 복합체 및 트리플루오로아세트산 무수물을 이용하여 수행된다. 얻어진 N-옥사이드 화합물은, -78℃ 내지 실온에서 디클로로메탄 중의 삼브롬화붕소(BBr3)에 노출시키는 것에 의한 O-벤조일 기의 탈보호에 의해서 구조식 (I)의 오피카폰 화합물로 전환시켰다. 최종 생성물은 톨루엔 및 에탄올의 혼합물 중에서 정제하였다. 상기 합성 단계들은 하기 반응식 1에 요약되어 있다:
[반응식 1]
Figure pct00002
이러한 공정은 TBAF 및 THF의 사용과 관련된 고리화 반응과 같은 몇몇 단점을 갖는다. 고가의 TBAF의 사용은 생산 단가를 높이고 따라서 공업적 생산에서 비경제적인 반면, 상기 반응도중 THF의 사용은 과산화물 함량으로 인하여 한계를 갖는다. 유사하게 디에틸 에테르는 잠재적인 화재 위험이 있으며 빠르게 과산화물을 형성할 수 있고 따라서 상업적 규모의 제조에서는 피해야 한다. 또한 상기 고리화는 120℃에서 DMF 및 CDI의 존재하에 수행된다.
N,N'-디메틸포름아미드 중의 N,N'-카보닐 디이미다졸을 사용하여 (Z)-2,5-디클로로-N'-하이드록시-4,6-디메틸니코틴이미드아미드와 3,4-디벤질록시-5-니트로벤조산를 원 포트(one pot) 고리화시키고, 이어서 135℃에서 5시간동안 반응 혼합물을 가열하여 1,2,4-옥사디아졸 유도체를 수득하는 오피카폰의 제조를 기술한 국제공개공보 제W02008/094053호에 유사한 접근법이 보고되었다. 이소프로필 알콜로부터의 재결정에 의해서 상기 옥사디아졸 유도체를 정제하였다. 우레아 하이드로겐 퍼옥사이드 복합체를 사용한 산화에 이어서 삼브롬화붕소(BBr3)를 사용한 o-탈벤질화에 의해서 오피카폰을 수득하였다. 이러한 공정은 승온(135℃)의 사용 및 고가의 BBr3의 사용과 같은 단점이 있다.
또한 미국특허 제9,126,988호는, 1) 아세트산 중의 질산의 존재하에 바닐산(vanillic acid)을 질산염화시키고 이어서 아세트산으로 재결정하여 40 내지 46%의 수율로 니트로 화합물을 수득하고; 2) 그것을 디클로로메탄 또는 1,4-디옥산 중의 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 티오닐 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드 화합물로 전환시키고; 3) 5 내지 10℃에서 N,N-디메틸 아스트아미드/테트라하이드로푸란/디클로로메탄 또는 1,4-디옥산 중의 과량의 피리딘의 존재하에 산 클로라이드 화합물을 (Z)-2,5-디클로로-N'-하이드록시-4,6-디메틸니코틴이미드아미드와 축합시켜서 1,2,4-옥사디아졸 화합물을 제공하고; 이것을 디클로로메탄 중에서 하이드로겐 퍼옥사이드 복합체 및 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하여 산화시켜서 N-옥사이드 생성물을 제공하고, 이것을 포름산 및 톨루엔을 사용한 반복 재결정(2회 이상)에 의해서 정제하여 순수한 생성물을 59% 수율로 제공하고; 5) 60℃에서 N-메틸 피롤리돈 중의 염화알루미늄 및 피리딘을 사용하여 O-메틸 기를 탈보호시켜서 오피카폰을 수득하는, 여러 화학적 단계들을 포함하는 오피카폰의 제조방법을 개시한다. 반응의 완성 후, 혼합물 진한 HCl:물에서 상기 반응 혼합물을 켄칭(quenching)한 다음, 여과하고, 물:이소프로필 알콜로 세척하고 에탄올로 재결정함으로써 조질의 생성물을 분리하였다. 최종 정제는 포름산 및 이소프로필 알콜의 혼합물에서 행하였다. 상기 합성 단계들은 하기 반응식 2에 요약되어 있다.
[반응식 2]
Figure pct00003
전술한 바와 같이, 언급된 문헌의 방법은 상승된 반응 온도 및 보다 장기간, 대규모 제조에 처리하기 어려운 결정화 반응에 과량의 피리딘의 사용과 같은 일부 단점을 갖는다. 보고된 방법의 또다른 단점은 잔여 과산화물이 임의의 과산화물 켄팅 시약에 의해서도 켄칭되지 않았으므로 N-옥사이드의 분리에 불안전한 검사 과정이라는 점이다. 또한 반복적인 결정화(2회 보다 많이)는 지루하고 시간 소모적인 과정인 미반응 출발물질을 제거하기 위해서 N-옥사이드 유도체를 정제할 때 요구된다. 또한 그것의 정제에 있어서, 용매, 즉 포름산 및 톨루엔의 혼합물이 사용되는데, 이것은 그의 회수를 방해하고 비용 효과적인 공정이 아니다.
또한 미국특허 제9,126,988호는 구조식 (IV)의 2,5-디클로로-N'-하이드록시-4,6-디메틸니코틴이미드아미드 화합물의 제조방법을 개시하고 있으며, 상기 특허에서는 70 내지 80℃에서 6시간동안 메탄올 수(methanokwater) 중의 촉매량의 1,10-페난트롤린의 존재하에 구조식 (VIII)의 2,5-디클로로-4,6-디메틸니코티노니트릴 화합물을 하이드록실 아민 용액과 반응시켰다. 완료 반응 후, 혼합물을 냉각시키고, 여과하고 건조시켜서 구조식 (IV)의 2,5-디클로로-N'-하이드록시-4,6-디메틸니코틴이미드아미드(88%)를 수득하였다.
카알 베일레이(Karl Bailey) 등의 문헌 「Bioorganic & Medicinal Chemistry 13 (2005) 5740-5749」은 구조식 (IIIa)의 3,4-디메톡시-5-니트로 벤조산 화합물의 제조방법을 개시하고 있다. 상기 문헌에서는 Cr03, 농축 H2S04 및 물의 용액을 아세톤 및 물 중의 3,4-디메톡시-5-니트로 벤즈알데하이드의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 24시간동안 교반한 다음, 이소프로판올을 첨가하여 임의의 미반응 Cr(VI) 종을 제거하고 조질의 미가공 슬러지(crude green sludge)를 얻었으며, 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고 1M HCl로 세척하여 남아 있는 Cr(III) 종을 제거하였다. 이어서 얻어진 생성물을 물과 에탄올로 재결정하여 구조식 (IIIa)의 69% 3,4-디메톡시-5-니트로 벤조산 화합물을 수득하였다.
또한, 미국특허 제5,358,948호는 구조식 (IIIa)의 3,4-디메톡시-5-니트로 벤조산 화합물을 개시하고 있다. 상기 특허에서는 과망간산 칼륨의 용액을 아세톤 중의 3,4-디메톡시-5-니트로 벤즈알데하이드 용액에 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 20℃에서 18시간동안 72% 수율로 구조식 (IIIa)의 3,4-디메톡시-5-니트로 벤조산 화합물을 얻었다. 상기 인용문헌(카알 베일레이 등의 문헌 및 미국특허 제5,358,948호)에 개시된 방법들의 단점은 조악한 산성 조건이고 고가의 시약을 포함한다는 점이다. 상기 방법은 비경제적이고 시간 소모적이며(18 내지 24시간), 따라서 상업적 생산에 적합하지 않다.
다른 한편, 상응 카복실산에 대한 알데하이드의 산화는 통상적으로는 산성 또는 염기성 매질 중의 KMn04 및 산성 매질 또는 크롬산 중의 K2Cr207을 사용하여 수행된다. 이들 중금속계 시약은 위험하며 그 포로토콜은 독성 때문에 특별한 취급을 요하는 금속 폐기물을 발생시킨다.
따라서 대규모 생산이 가능하며, 위에서 언급한 단점없이 생성물을 용이하게 정밀검사할 수 있고, 정제 및 분리할 수 있는 효율적이고, 강건하고, 대안의 단순한 공정, 비용 효과적인 공정을 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명의 목적은 종래 문헌에서의 결함 및 결점을 극복하는 오피카폰의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 오피카폰의 제조를 위한 중간체 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 구조식 (IV)의 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 구조식 (III)의 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 브뢴스테드 산을 이용하여 구조식 (VII) 또는 (VIIa)의 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 유기 용매의 존재하의 오피카폰의 정제방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 하기 구조식 (I)의 오피카폰 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 상기 제조방법은,
(a) 하기 구조식 (II)의 화합물을 옥손과 반응시켜서 하기 구조식 (III)의 화합물을 수득하는 단계;
(b) 상기 구조식 (III)의 화합물을 하기 구조식 (IV)의 화합물과 반응시켜서 구조식 (V)의 화합물을 수득하는 단계;
상기 구조식 (V)의 화합물을 고리화시켜서 하기 구조식 (VI)의 화합물을 수득하는 단계;
(d) 상기 구조식 (VI)의 화합물을 산화제로 산화시켜서 하기 구조식 (VII)의 화합물을 생성하는 단계; 및
(e) 상기 구조식 (VII)의 하이드록실 보호기를 탈보호시켰서 하기 구조식 (I)의 오피카폰 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
Figure pct00004
상기 구조식 (II), (III), (V), (VI) 및 (VII)에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는, 방향족 하이드록실기에 적합한 보호기를 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 구조식 (I)의 오피카폰 화합물의 제조를 위한 하기 구조식 (Va), (VIa) 및 (VIIa)의 화합물의 중간체를 제공하는 것에 관한 것이다:
Figure pct00005
본 발명의 또다른 목적은 오피카폰의 제조도중 불순물 A, 불순물 B 및 불순물 C와 같은 불순물의 형성을 조절하는 것이다:
Figure pct00006
본 발명의 또다른 목적은 하기 구조식 (IV)의 화합물의 제조방법을 제공하는 것으로, 상기 제조방법은 염기의 존재하에서 하기 구조식 (VIII)의 화합물을 하이드록실 아민 또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함한다:
Figure pct00007
본 발명의 또다른 목적은 옥손을 이용하여 하기 구조식 (II)의 화합물을 산화시키는 것에 의한 하기 구조식 (III)의 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다:
Figure pct00008
상기 구조식 (II) 및 (III)에서,
R1 및 R2는 위에서 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 또다른 목적은 유기 용매의 존재하에 브뢴스테드 산을 이용한 구조식 (VII) 또는 (VIIa)의 정제방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 유기 용매의 존재하에 오피카폰의 정제방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 구조식 (I)의 오피카폰 화합물의 제조방법을 제공하는 것으로, 상기 제조방법은,
(a) 하기 구조식 (II)의 화합물을 옥손과 반응시켜서 하기 구조식 (III)의 화합물을 수득하는 단계;
Figure pct00009
(b) 상기 구조식 (III)의 화합물을 하기 구조식 (IV)의 화합물과 반응시켜서 하기 구조식 (V)의 화합물을 수득하는 단계;
Figure pct00010
(c) 염기의 존재하에 상기 구조식 (V)의 화합물을 고리화시켜서 하기 구조식 (VI)의 화합물을 수득하는 단계;
Figure pct00011
(d) 상기 구조식 (VI)의 화합물을 산화제로 산화시켜서 하기 구조식 (VII)의 화합물을 생성하는 단계; 및
Figure pct00012
(e) 상기 구조식 (VII)의 화합물의 하이드록실 보호기를 탈보호시켜서 하기 구조식 (I)의 오피카폰 화합물을 수득하는 단계
Figure pct00013
를 포함하고,
상기 구조식 (II), (III), (V), (VI) 및 (VII)에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는, 방향족 하이드록실기에 적합한 보호기를 나타낸다.
특정한 반응식은 하기와 같다:
Figure pct00014
방향족 하이드록실기에 적합한 보호기는 당해 분야에 널리 알려져 있다. 방향족 하이드록실기에 적합한 보호기의 예는 제한되지는 않지만 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메톡시에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 펜아실, 알릴, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 에스테르, 설포네이트, 카바메이트, 포스피네이트, 아세탈, 케탈 유도체 등을 포함한다.
단계 (a):
옥손을 사용한 구조식 (II) 또는 (IIa)의 화합물의 산화는, N,N-디메틸메탄아미드(DMF), 아세톤, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈(NMP), 헥사메틸포스포르아미드(HMPA), 피롤리디논, 테트라하이드로푸란, 물, 에틸 아세테이트, l,4-디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 포름아미드, 염소화된 탄화수소 예를 들어 디클로로메탄, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 디메틸 아세트아미드, 프로피온아미드, 니트로메탄, 1,2-디메톡시에탄, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시 에탄올, 지방족 및 지환족 탄화수소 예를 들어 헥산, 헵탄, 펜탄, 사이클로헥산, 메틸 사이클로헥산, 지방족 에스테르 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매의 존재하에서 수행된다. 보다 바람직하게는 DMF이다.
상기 반응은 0℃ 내지 50℃에서 약 1시간 내지 10시간동안 수행된다. 얻어진 생성물을 과량의 물을 첨가한 다음 여과하여 분리하고 정제하거나 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용한다.
조질의 산 유도체의 정제는, 수 슬러리를 제공하여 과량의 과산화물 함량을 제거한 다음, 여과 및 건조시켜서 수행된다.
상기 산화반응은 수월하고, 고수율이며, 정밀검사가 용이하고, 그 반응을 완성하는데 요구되는 시간이 적으며, Cr03, 농축 H2S04, 과망간산 칼륨에 대해 ㄷ대댕대안의 온화한 산화를 제공하여야 한다.
알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company)로부터 상업적으로 구입가능한 옥손은 KHS05, KHS04, 및 K2S04의 2:1:1 몰비의 혼합물이고 물 속에서 용이하게 용해될 수 있다. 옥손의 수-용해도와 환경 안전성 및 온화한 성질을 고려할 때, 본 발명의 발명자들은 카복실산에 대한 알콜의 산화를 위한 또다른 산화제와 함께 상기 시약을 사용하였다.
단계 (b):
구조식 (IV)의 화합물과 구조식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물의 축합은 사용된 용매 시스템의 비점에 따라 0℃ 내지 30℃의 온도에서 축합제 및 적당한 용매의 존재하에 수행된다. 상기 반응 온도는 바람직하게는 실온이다. 상기 반응 시간은 30분 내지 24시간의 범위이다.
상기 반응에 사용된 축합제는 N,N'-카보닐이미다졸, 티오닐 클로라이드, 설포닐 클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, l-하이드록시벤조트리아졸 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드, 포스겐, PC13, POC13, PC15, 무수물, 트리클로로트리아진 및 클로로디메톡시트리아진 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
단계 (b)의 축합은 디메틸포름아미드, 디메톨설폭사이드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 포름아미드, 염소화된 탄화수소 예를 들어 디클로로메탄, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 디메틸 설폭사이드, 설폴란, 아세트아미드, 프로피온아미드, 니트로메탄, 아니솔, 지방족 및 지환족 탄화수소 예를 들어 헥산, 헵탄, 펜탄, 사이클로헥산, 메틸 사이클로헥산, 지방족 에스테르 및 방향족 탄화수소 예를 들어 톨루엔, 크실렌의 혼합물 및 그들의 혼합물(들)로부터 선택된 유기 용매 중에서 수행된다.
구조식 (V) 또는 (Va)의 화합물은 과량의 물을 첨가한 다음, 여과 및 건조시켜서 분리된다.
단계 (c):
구조식 (V) 또는 (Va)의 화합물의 고리화는 염기 및 유기 용매의 존재하에 수행되어 구조식 (VI) 또는 (VIa0의 화합물을 수득한다. 반응 시간은 30분 내지 24시간의 범위이다.
고리화는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 테트라하이드로푸란, 물, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, 염소화된 탄화수소 예를 들어 디클로로메탄(MDC), 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 디메틸 설록사이드, 설폴란, 아세트아미드, 프로피오아미드, 니트로메탄, 1,2-디메톡시에탄, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시 에탄올, 아니솔, 지방족 및 지환족 탄화수소 예를 들어 헥산, 헵탄, 펜탄, 사이클로헥산, 메틸 사이클로헥산, 지방족 에스테르, 방향족 탄화수소 예를 들어 톨루엔, 크실렌의 혼합물 및/또는 그들의 혼합물(들)로부터 선택된 유기 용매의 존재하에 수행된다.
고리화 반응에 사용된 염기는 유기 염기 예를 들어 트리에틸 아민, 디이소프로필에틸아민, DMAP, 및/또는 수용액(들) 및 그들의 혼합물(들) 및 무기 염기 예를 들어 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH), 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수소화나트륨 및/또는 수용액 및 그들의 혼합물; 다른 염기들 예를 들어 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드, 및/또는 수용액 및 그들의 혼합물(들)이다.
대안으로, 본 발명의 목적은 축합에 의해서 구조식 (VI) 또는 (VIa)의 화합물을 제조하되 고리화 반응이 동일한 용기에서 수행되는 원 포트 공정(one pot process)을 제공하는 것이다. 여기서 구조식 (IV)의 화합물과 구조식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물의 축합은 위에서 기술한 축합제의 존재하에서(단계 (b)) 수행하고, 이어서 위에서 기술한 염기의 존재하에 구조식 (V) 또는 (Va)의 화합물의 고리화를 수행한다. 이러한 원 포트 공정에서, 고리화 및 축합은 구조식 (V) 또는 (Va)의 화합물의 분리없이 동일한 반응 용기에서 순차적으로 수행된다.
본 발명의 또다른 목적은 구조식 (IIIa)의 화합물 중의 두 페놀성 하이드록시기에 대한 알킬기 보호를 이용하는 것이다. 두 페놀성 하이드록시기의 알킬 보호는 하나가 정밀검사 과정동안 염기성 수용액을 사용한 간단한 세척에 의해서 구조식 (VIa) 또는 (VIIa)의 화합물 중에 존재하는 모든 산성 불순물을 제거할 수 있기 때문에 매우 유리하게 된다.
1,2,4-옥사디아졸 유도체의 제조를 위한 본 발명에서의 고리화 단계는 간단한 반응 조건 예를 들어 주위 반응 온도 및 저렴함 무기 염기 예를 들어 KOH 또는 NaOH의 사용을 포함하여 공정을 간단하고 비용 효과적이 되게 한다.
단계 (d):
구조식 (VI) 또는 (VIa)의 화합물의 산화 반응은 산화제로 수행된다. 산화제 예를 들어 과산화수소, MnO2, 퍼아세트산, 트리플루오로퍼아세트산, t-부틸하이드로퍼옥사이드, m-클로로퍼옥시벤조산, 과황산, 옥손®(Oxone®), 우레아 하이드로겐 퍼옥사이드 복합체 및 트리플루오로아세트산 무수물, 피리디늄 클로로크로메이트 및 과망간산염 이온을 사용하여 N-옥사이드 기를 구조식 (VI) 또는 (VIa)의 화합물에 도입시킬 수 있다. 바람직한 산화는 유기산 무수물 예를 들어 트리플루오로아세트산 무수물의 존재하에 우레아 하이드로겐 퍼옥사이드를 사용하여 수행된다.
산화 단계 (d)에 사용된 용매는 할로겐화된 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠 및 사염화탄소, 방향족 용매 예를 들어 벤젠 및 톨루엔, 알켄 예를 들어 사이클로헥산 및 헥산, 및 에스테르 예를 들어 THF, 1,4-디옥산 디이소프로필 에틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르 및 t-부틸메틸에틸 및 그들의 혼합물(들)로부터 선택되고, 다른 용매들은 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, DMF, N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 및 그들의 혼합물(들)이다.
단계 (d)의 산화 반응은 약 1시간 내지 약 24시간의 반응 및 정밀검사 공정동안 5℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행된다. 얻어진 구조식 (VII) 또는 (VIIa)의 N-옥사이드 유도체 화합물을, 아세톤, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-프로판올, DMF, 디메틸 설폭사이드(DMSO), DMA, NMP, 브뢴스테드산 예를 들어 HCl, H2S04, HBr, 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산 및/또는 그들의 혼합물(들)로부터 선택된 유기 용매를 사용하여 정제한다. 보다 바람직하게는 N-옥사이드 유도체를 진한 염소산(cone hydrochloric acid) 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다.
N-옥사이드 유도체을 25℃ 내지 80℃에서 에틸 아세테이트 중에서 진한 염소산으로 처리한 다음, 실온으로 냉각시키고 여과하여 구조식 (III) 또는 (VIIa)의 화합물을 수득하였다.
미국특허 제9,126,988호에 보고된 공정은 건조시 과산화물이 폭발할 수 있는 심각한 한계인 N-옥사이드 제조에서 잔여 과산화물에 대한 켄칭 프로토콜을 전혀 언급하지 않는다. 본 발명의 또다른 목적은 염기성인 과산화물 켄칭 시약을 사용하는 것이 유리한 구조식 (VIIa)의 화합물에서 두 페놀성 하이드록시기에 대해 알킬기 보호를 이용하는 것이다.
단계 (e):
구조식 (VII) 또는 (VIIa)의 화합물의 두 페놀성 하이드록시 보호기의 탈보호는 유기 용매 중의 적절한 생리적 조건에서 수행된다.
상기 탈보호는 루이스산, 브뢴스테드산 예를 들어 HCl, H2SO4, HBr, 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, Pd/c, AlCl3의 존재하에서 수행된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 구조식 (VII) 또는 (VIIa)의 화합물의 하이드록시 보호기의 탈보호는 5℃ 내지 120℃의 온도범위에서 유기 용매 예를 들어 N,N-디메틸 포름아미드 중의 염화알루미늄(AlCl3)의 존재하에서 수행된다. 본 발명은 정밀검사 공정도중 복잡화를 야기하는 피리딘의 사용을 회피함으로써 비용 효과적 공정을 개발하였다.
상기 유기 용매는 톨루엔, 에틸 아세테이트, 크실렌, DMF, DMSO, MDC, NMP 및/또는 그들의 혼합물(들)로부터 선택된다.
구조식 (I)의 오피카폰은 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, DMF, DMSO, DMA, NMP, 아세트산, 및/또는 그들의 혼합물(들)로부터 선택된 유기 용매를 사용하여 추가로 정제된다.
오피카폰의 HPLC 분석은 불순물 A, 불순물 B 및 불순물 C의 부재를 보여준다.
본 발명의 또다른 목적은 하기 구조식 (VIa), (VIIa) 및 (VIIIa)의 중간체 화합물 및 전술한 것과 동일한 그의 제조방법을 제공하는 것이다:
Figure pct00015
본 발명의 또다른 목적은 염기의 존재하에서 구조식 (VIII)의 화합물을 하이드록실 아민 또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함하는 구조식 (IV)의 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다:
Figure pct00016
구조식 (VIII)의 화합물의 반응은 촉매량 또는 양론양의 유기 염기 예를 들어 피리딘, 트리에틸 아민, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 디이소프로필에틸 아민, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸 모르폴린, 피라진 또는 그의 유도체(2-메틸 피라진, 2,5-디메틸 피라진) 및/또는 그들의 수용액의 존재하에 하이드록실 아민을 이용하여 수행되었다.
구조식 (VIII)의 화합물의 반응은 무기 염기 예를 들어 LiOH, KOH, NaOH, K2C03, Na2C03, Li2C03, NaHC03, KHC03 및 촉매량의 유기 염기 예를 들어 피리딘, 트리에틸 아민, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 디이소프로필에틸 아민, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸 모르폴린, 피라진 또는 그의 유도체 및/또는 그들의 수용액의 존재하에 하이드록실 아민 염을 이용하여 수행되었다.
상기 반응에 사용된 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-프로판올, n-부탄올, t-부탄올, DMF, DMSO, NMP, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 물 및/또는 그들의 혼합물(들)로부터 선택된다.
상기 반응은 25℃ 내지 90℃의 온도범위에서 수행된다. 상기 반응 시간은 5시간 내지 10시간의 범위이다.
하이드록실아민 염의 예는 염화수소, 브롬화수소, 황산 염으로부터 선택된다.
본 발명은 구조식 (IV)의 화합물의 제조에 상업적으로 저렴한 아민 염을 사용하여 비용 효과적 공정을 가능하게 한다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 단계 (a)에서 기술한 구조식 (III)의 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
오피카폰의 정제는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 아세트산, 에틸아세테이트, 아세톤, 및 그들의 혼합물(들)로부터 선택된 유기 용매의 존재하에서 수행된다. 보다 바람직하게 구조식 (I)의 오피카폰은 N,N-디메틸포름아미드 및 메탄올의 혼합물을 사용하여 정제하여 구조식 (I)의 화합물을 수득하였다.
실시예
하기 실시예는 설명만을 목적으로 제시된 것으로, 발명의 범주 또는 첨부된 청구범위를 제한하는 것으로 의도되어서는 아니된다.
실시예 1: 3,4-디메톡시-5-니트로 벤조산(IIIa)의 제조
DMF(500ml) 중의 3,4-디메톡시-5-니트로 벤즈알데하이드(lOOg, 0.474mol)의 냉각된 용액에 옥손(294.1g, 0.478mol)을 다량 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분동안 교반하고, 실온으로 가온시키고 2시간 내지 3시간동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 1500ml의 물로 희석시키고 여과하였다. 모든 과산화물이 제거될 때까지 고체를 물로 세척하고 진공하에 50℃에서 건조시켜서 구조식 (IIIa)의 3,4-디메톡시-5-니트로 벤조산(l02g, 95%)을 수득하였다.
실시예 2: 2,5-디클로로-N'{[(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)카보닐]옥시}-4,6-디메틸피리딘-3-카복스이미드아미드(Va)의 제조
60ml의 아세토니트릴 중의 구조식 (IIIa)의 3,4-디메톡시-5-니트로 벤조산(5g, 0.022mol)의 용액에 N,N'-카보닐디이미다졸(4.28g, 0.026mol)을 나누어 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 이어서 구조식 (IV)의 2,5-디클로로-N'-하이드록시-4,6-디메틸니코틴이미드아미드(5.4g, 0.023mol)를 첨가하고 3시간동안 교반을 지속하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 240ml의 물 및 300ml의 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 분리시키고 물(200 ml×3)로 세척하고, 감압하에 농축시켜서 구조식 (Va)의 2,5-디클로로-N'{[(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)카보닐]옥시}-4,6-디메틸피리딘-3-카복스이미드아미드(8.67g, 88.9%)를 수득하였다.
실시예 3: 2,5-디클로로-3-[5-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-l,2,4-옥사디아졸-3-일]-4,6-디메틸피리딘(VIa)의 제조
10ml의 디클로로메탄 중의 구조식 (Va)의 2,5-디클로로-N'{[(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)카보닐]옥시}-4,6-디메틸피리딘-3-카복스이미드아미드(0.5g, 0.0011mol)의 용액에 이소프로필 알콜(1ml)을 첨가하고, 이어서 0.1ml의 물 속에 KOH(0.075g, 0.001 lmol)를 용해시켰다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 30ml의 디클로로메탄으로 희석시키고 물(lOml×2)로 세척하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜서 2,5-디클로로-3-[5-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-l,2,4-옥사디아졸-3-일]-4,6-디메틸피리딘(VIa)(0.4g, 83%)을 수득하였다.
실시예 4: 2,5-디클로로-3-[5-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-l,2,4-옥사디아졸-3-일]-4,6-디메틸피리딘(VIa)의 제조(원 포트 고리화 공정)
1000ml의 디클로로메탄 중의 구조식 (IIIa)의 3,4-디메톡시-5-니트로 벤조산의 교반된 용액에 N,N'-카보닐디이미다졸(86g, 0.53mol)을 나누어 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 이어서 구조식 (IV)의 2,5-디클로로-N'-하이드록시-4,6-디메틸니코틴이미드아미드(l08g, 0.46mol)를 첨가하고 교반을 3시간동안 계속하였다. 이어서 30ml의 물 속에 용해된 이소프로필 알콜(200ml) 및 KOH(30g, 0.53mol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 유기층을 물(1000 ml×2)로 세척하였다. 대기압에서 용매를 증류 제거하고, 1000 ml의 이소프로필 알콜을 첨가하고 현탁액을 55℃ 내지 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2시간동안 교반하고 여과하였다. 고체를 이소프로필 알콜(100 ml×2)로 세척하고 진공하에 50℃ 내지 60℃에서 건조시켜서 구조식 (VIa)의 2,5-디클로로-3-[5-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-l,2,4-옥사디아졸-3-일]-4,6-디메틸피리딘(l60g, 85%)을 수득하였다.
실시예 5: 2,5-디클로로-3-[5-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-l,2,4-옥사디아졸-3-일]-4,6-디메틸피리딘(VIa)(티오닐 클로라이드를 사용한 고리화 공정)
500ml의 디클로로메탄 중의 3,4-디메톡시-5-니트로 벤조산(lOOg, 0.44mol)의 교반된 용액에 0.4ml의 N,N-디메틸 포름아미드를 첨가한 다음, 실온에서 티오닐 클로라이드(82g, 0.69mol)를 적가하고 반응 혼합물을 40℃에서 4시간동안 가열하였다. 완료 후, 디클로로메탄 및 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에 40℃에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔기를 500ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고 그것을 5℃에서 500ml의 디클로로메탄 중의 구조식 (IV)의 2,5-디클로로-N'-하이드록시-4,6-디메틸니코틴이미드아미드(l03g, 0.44mol) 및 티에닐 아민(73 ml, 0.53mol)의 예비 냉각된 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 25℃ 내지 30℃로 가온시키고 2시간동안 교반하였다. 이어서, 이소프로필 알콜(200ml)을 첨가한 다음, KOH(62g, 1.1mol)을 62ml의 물 속에 용해시키고 실온에서 2시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 1000ml의 물, 1N 수성 HCl 용액(500ml×2)으로, 이어서 500ml의 5% 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 용매를 40℃에서 대기압에서 증류 제거하였다. 잔기에 1200ml의 메탄올을 첨가하고 현탁액을 55℃ 내지 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2시간동안 유지시키고 여과하였다. 고체 생성물을 메탄올(100 ml×2)로 세척하고 진공하에 50℃에서 건조시켜서 구조식 (VIa)의 2,5-디클로로-3-[5-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-4,6-디메틸 피리딘(l65g, 88%)을 수득하였다.
실시예 6: 2,5-디클로로-3-[5-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-l,2,4-옥사디아졸-3-일]-4,6-디메틸피리딘-l-옥사이드(VIIa)의 제조
300ml의 디클로로메탄 중의 구조식 (VIa)의 2,5-디클로로-3-[5-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-l,2,4-옥사디아졸-3-일]-4,6-디메틸피리딘(25g, 0.0588mol)의 냉각된 용액에 우레아 하이드로겐 퍼옥사이드(l8.26g, 0.194mol)를 나누어 첨가한 다음, 10℃ 미만으로 온도를 유지시키면서 트리플루오로아세트산 무수물(37g, 0.176mol)을 첨가하였다. 5℃ 내지 10℃에서 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 ml×2), 300ml의 5% 아황산나트륨 용액으로 세척하여 잔여 과산화물을 켄칭하고 최종적으로 300ml의 물로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 대기압에서 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 250ml의 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고 12.5ml의 농축 HCl을 실온에서 첨가하였다. 이어서 생성되는 현탁액을 65℃ 내지 70℃에서 1시간동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 2시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 (50 ml×2)로, 이어서 물(50ml×3)로 세척하고 진공하에 50℃에서 건조시켜서 구조식 (VIIa)의 (5-(3,4-비스(메톡시)-5-니트로페닐)-l,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,5-디클로로-4,6-디메틸피리딘-1-옥사이드(18g, 69%)을 수득하였다.
실시예 7: 5-[3-(2,5-디클로로-4,6-디메틸-l-옥시도-3-피리디닐)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-니트로-l,2-벤젠디올(오피카폰(I))의 제조
200 ml의 N,N-디메틸포름아미드 중의 구조식 (VIIa)의 2,5-디클로로-3-[5-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-l,2,4-옥사디아졸-3-일]-4,6-디메틸피리딘-l-옥사이드(25g, 0.056mol)의 냉각된 용액에 AlCl3(11.34g, 0.085mol)을 5℃ 내지 10℃에서 나누어 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 85℃에서 6시간동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진한 HCl(200ml) 및 물(400ml)의 냉각 혼합물 위에 부었다. 반응 혼합물을 물(100 ml×3)로, 이어서 메탄올(50 ml x2)로 세척하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜서 구조식 (I)의 5-[3-(2,5-디클로로-4,6-디메틸- l-옥시도-3-피리디닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-니트로-1,2-벤젠디올(22g, 94%)을 수득하였다.
실시예 8: 구조식 (IV)의 2,5-디클로로-N'-하이드록시-4,6-디메틸니코틴이미드아미드의 제조
l,4-디옥산(400ml) 및 물(900ml) 중의 구조식 (VIII)의 2,5-디클로로-4,6-디메틸니코티노니트릴(lOOg, 0.497mol)의 현탁액에 하이드록실 아민(130g) 및 N-메틸 모르폴린(50.2g, 0.497)의 50% 수용액을 실온에서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 70℃ 내지 80℃에서 10시간동안 교반하였다. 완료 후, 물(1100ml)를 70℃ 내지 80℃에서 반응 혼합물에 첨가하고 실온으로 냉각시켰다. 2시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 물(200ml×3)로 세척하고 50℃에서 진공하에 건조시켜서 구조식 (IV)의 2,5-디클로로-N'-하이드록시-4,6-디메틸니코틴이미드아미드(68g, 58%)을 수득하였다.
실시예 9: 구조식 (IV)의 2,5-디클로로-N'-하이드록시-4,6-디메틸니코틴이미드아미드의 제조
메탄올(600ml) 및 물(800ml) 중의 구조식 (VIII)의 2,5-디클로로-4,6-디메틸니코티노니트릴의 현탁액에 하이드록실 아민(130g) 및 2-메틸피라진(7.02g, 0.0746)의 50% 수용액을 실온에서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 70℃ 내지 80℃에서 10시간동안 교반하였다. 2시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 물(200ml×3)로 세척하고 50℃에서 진공하에 건조시켜서 구조식 (IV)의 2,5-디클로로-N'-하이드록시-4,6-디메틸니코틴이미드아미드(82g, 70%)을 수득하였다.
실시예 10: 구조식 (IV)의 2,5-디클로로-N'-하이드록시-4,6-디메틸니코틴이미드아미드의 제조
물 400ml 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(86.4g, 1.243mol)의 용액에 실온에서 LiOH.H20 (52.7g, 1.25mol)을 첨가하고 50℃에서 30분동안 가열하였다. 반응 혼합물에 300ml의 메탄올, 2-메틸피라진(3.5lg, 0.037mol) 및 구조식 (VIII)의 2,5-디클로로-4,6-디메틸니코티노니트릴(50g, 0.248mol)을 50℃에서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 70℃ 내지 80℃에서 6시간동안 교반하였다. 완료 후, 물(500ml)을 70℃ 내지 80℃에서 반응 혼합물에 첨가하고 실온으로 냉각시켰다. 2시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 물(lOOml×3)로 세척하고 진공하에 50℃에서 건조시켜서 구조식 (IV)의 2,5-디클로로-N'-하이드록시-4,6-디메틸니코틴이미드아미드(37.6g, 64%)를 수득하였다.
실시예 11: 5-[3-(2,5-디클로로-4,6-디메틸-l-옥시도-3-피리디닐)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-니트로-l,2-벤젠디올(오피카폰(I))의 정제
구조식 (I)의 조질의 5-[3-(2,5-디클로로-4,6-디메틸-l-옥시도-3-피리디닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-니트로-l,2-벤젠디올(25.0g)을 250ml의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시키고 반응 혼합물을 60℃ 내지 65℃에서 가열하여 투명한 용액을 수득하였다. 이어서 500ml의 메탄올을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 2시간 내지 3시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 메탄올로 세척하고 진공하에 50℃에서 건조시켜서 구조식 (I)의 5-[3-(2, 5-디클로로-4, 6-디메틸- l-시도-3-피리디닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-니트로-l,2-벤젠디올(22.0g, 88%)을 수득하였다.

Claims (10)

  1. (a) 하기 구조식 (II)의 화합물을 옥손과 반응시켜서 하기 구조식 (III)의 화합물을 수득하는 단계;
    Figure pct00017

    (b) 상기 구조식 (III)의 화합물을 하기 구조식 (IV)의 화합물과 반응시켜서 하기 구조식 (V)의 화합물을 수득하는 단계;
    Figure pct00018

    (c) 선택적으로 상기 구조식 (V)의 화합물을 분리하는 단계;
    (d) 염기의 존재하에 실온에서 상기 구조식 (V)의 화합물을 고리화시켜서 하기 구조식 (VI)의 화합물을 수득하는 단계;
    Figure pct00019

    (e) 상기 구조식 (VI)의 화합물을 산화제로 산화시켜서 하기 구조식 (VII)의 화합물을 생성하는 단계; 및
    Figure pct00020

    (f) 상기 구조식 (VII)의 화합물의 하이드록실 보호기를 탈보호시켜서 하기 구조식 (I)의 오피카폰 화합물을 수득하는 단계
    Figure pct00021

    를 포함하고,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는, 방향족 하이드록실기에 적합한 보호기를 나타내는 것인,
    구조식 (I)의 오피카폰 화합물의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 방향족 하이드록실기에 적합한 보호기는, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메톡시에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 펜아실, 알릴, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 에스테르, 설포네이트, 카바메이트, 포스피네이트, 아세탈, 케탈 유도체로부터 선택되는 것인, 구조식 (I)의 오피카폰 화합물의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (a)는, N,N-디메틸메탄아미드(DMF), 아세톤, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈(NMP), 헥사메틸포스포르아미드(HMPA), 피롤리디논, 테트라하이드로푸란, 물, 에틸 아세테이트, l,4-디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 포름아미드, 디클로로메탄, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 디메틸 아세트아미드, 프로피온아미드, 니트로메탄, 1,2-디메톡시에탄, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시 에탄올, 지방족, 헥산, 헵탄, 펜탄, 사이클로헥산, 메틸 사이클로헥산, 지방족 에스테르 및 그들의 혼합물로부터 선택된 용매의 존재하에서 수행되는 것인, 구조식 (I)의 오피카폰 화합물의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (b)는, N,N'-카보닐이미다졸, 티오닐 클로라이드, 설포닐클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, l-하이드록시벤조트리아졸 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드, 포스겐, PC13, POC13, PC15, 무수물, 트리클로로트리아진 및 클로로디메톡시트리아진으로 이루어진 군으로부터 선택된 축합제의 존재하에 수행되는 것인, 구조식 (I)의 오피카폰 화합물의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (d)에서 염기는, 트리에틸 아민, 디이소프로필에틸아민, DMAP, 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH), 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수소화나트륨, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드 및/또는 수용액 및 그들의 혼합물(들)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 구조식 (I)의 오피카폰 화합물의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (e)에서 산화제는, 과산화물, MnO2, 퍼아세트산, 트리플루오로퍼아세트산, t-부틸하이드로퍼옥사이드, m-클로로퍼옥시벤조산, 과황산, 옥손®(Oxone®), 우레아 하이드로겐 퍼옥사이드 복합체 및 트리플루오로아세트산 무수물, 피리디늄 클로로크로메이트 및 과망간산염 이온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 구조식 (I)의 오피카폰 화합물의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (f)에서 탈보호는 유기 용매 중의 염화알루미늄(AlCl3)의 존재하에 수행되는 것인, 구조식 (I)의 오피카폰 화합물의 제조방법.
  8. 구조식 (I)의 오피카폰 화합물의 제조에 유용한 하기 구조식 (Va), (VIa) 및 (VIIa)의 화합물:
    Figure pct00022
  9. 제 1 항에 있어서,
    추가로, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 아세트산, 에틸아세테이트, 아세톤, 및 그들의 혼합물(들)로부터 선택된 유기 용매를 사용한 구조식 (I)의 오피카폰 화합물의 정제단계를 포함하는 것인, 구조식 (I)의 오피카폰 화합물의 제조방법.
  10. a. 촉매량의 피라진 또는 피라진 유도체의 존재하에 구조식 (VIII)의 화합물을 하이드록실 아민과 반응시키는 단계
    또는
    b. 염기 또는 촉매량의 피라진 또는 피라진 유도체의 존재하에 구조식 (VIII)의 화합물을 하이드록실 아민 또는 그의 염과 반응시키는 단계
    를 포함하는 구조식 (IV)의 화합물의 제조방법.
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