CN117024423A - 3,4-二氢异香豆素-β-咔啉杂合体及其类似物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3,4‑二氢异香豆素‑β‑咔啉杂合体及其类似物的合成方法，涉及医药化工领域，解决现有人工合成的3,4‑二氢异香豆素‑β‑咔啉杂合体及其类似物没有被报道的问题，包括3,4‑二氢异香豆素‑β‑咔啉杂合体及其类似物；该类相同结构的化合物未见报道，有望在生物医学和荧光探针方面发挥作用，合成路线未使用高压釜、氢气和贵金属催化等条件，降低了工艺成本，可操作性强，适用于工业化生产，避免了剧毒品氰化物的使用，安全性增加，最后一步直接实现酸性条件下的还原开环重排，且该还原开环重排的方法具有一定的底物适应性，为酸性还原开环重排提供一种新的思路，后处理纯化的工艺简单，产品的收率高。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，更具体的是涉及3,4-二氢异香豆素-β-咔啉杂合体及其类似物合成技术领域。
背景技术
香豆素-β-咔啉的杂合体是一类人工合成的化合物，目前文献报道的合成该类化合物的方法主要是2016年，Samundeeswari课题组用4-甲基香豆素和3-(2-氨乙基)吲哚在室温条件下的醋酸中发生偶联，再进行DDQ、二氧化锰等氧化剂氧化合成得到香豆素-β-咔啉的杂合体。并通过实验验证该结构可以抑制细胞有丝分裂，表现出优良的抗癌活性(Samundeeswari S.,Kulkarni Manohar V.,Joshi Shrinivas D.,etal.ChemistrySelect,2016,1(15):5019.)。2021年，该课题组用同样的方法合成具有不同取代基团化合物作为荧光探针，用于检测PCR产物(DNA)。将香豆素和β-咔啉这两种既有生物活性又有荧光的化合物偶联成香豆素-β-咔啉的杂合体，在荧光探针上表现出更强的荧光活性(Shastri,L.A.,Kulkarni,M.V.Chemi.Data Collect.,2021,31,100613.)。因此，这类新颖的杂合体化合物可能具有更好的研究意义和应用前景。
现有的合成方法或工艺中，该化合物及类似物的合成及方法路线无人报道。也未见过该结构的化合物，类似化合物合成方法中主要使用偶联法构环，且使用有毒氰化物DDQ或二氧化锰重金属氧化，增加了生产成本和安全隐患，不适用工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于：为了解决上述人工合成的3,4-二氢异香豆素-β-咔啉杂合体及其类似物没有被报道的技术问题，本发明提供一种3,4-二氢异香豆素-β-咔啉杂合体及其类似物的合成方法。
本发明为了实现上述目的具体采用以下技术方案：一种3,4-二氢异香豆素-β-咔啉杂合体及其类似物，该化合物及其类似物具有如下结构通式：
R1选自H或OMe；R2选自H或OMe；R3选自H或OMe；R4选自H或Me。
本申请的技术方案中：提供了一种3,4-二氢异香豆素-β-咔啉杂合体及其类似物，该类相同结构的化合物目前未见报道，有望在生物医学和荧光探针方面发挥作用，该类相同结构的化合物合成路线未使用高压釜、氢气和贵金属催化等条件，降低了工艺成本，可操作性强，适用于工业化生产，避免了剧毒品氰化物的使用，安全性增加，无贵金属催化等，最后一步直接实现酸性条件下的还原开环重排，且该还原开环重排的方法具有一定的底物适应性，为酸性还原开环重排提供一种新的思路，后处理纯化的工艺简单，产品的收率高。
本发明该类相同结构的化合物合成路线的发明构思来源于乌檀属吲哚生物碱Norketoyobyrine的全合成过程中改变反应条件，意外发现了该新颖结构的化合物，同时也是新的酸性开环重排方法。
一种3,4-二氢异香豆素-β-咔啉杂合体及其类似物的合成方法，该方法的化学反应式如下：
其中，R1选自H或OMe；R2选自H或OMe；R3选自H或OMe；R4选自H或Me；
所述合成方法包括如下步骤：
步骤1、化合物1与草酸二乙酯在溶剂中回流6-10h，冷却，石油醚和乙酸乙酯重结晶，干燥后得到乙酯类化合物2；
步骤2、乙酯类化合物2在N2气保护下加入脱水试剂，搅拌；旋蒸机上除去酸，倾入冰水中，调节pH＝8.0-11.0，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，蒸馏回收溶剂，得黄色固体或油状化合物3；
步骤3、取化合物3和4-二甲氨基吡啶，N2气氛围下加入超干的DMF，搅拌至完全溶解；滴加二碳酸二叔丁酯，反应6-8小时后，倒入水中搅拌，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到黄色固体或黄色油状液体3-1；
步骤4、将化合物3-1和化合物4溶于超干的DMF，降温，N2保护下，将溶于DMF的t-BuOK缓慢加入反应体系，反应体系立即变为墨绿色，搅拌，反应完全后，待冷却至15-25℃后，加入饱和NaHCO3淬灭再加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，乙酸乙酯-石油醚重结晶得淡黄色固体5；
步骤5、将化合物5溶于DMF，分批加入氢化钠，搅拌，滴加碘甲烷，反应2-5小时，反应体系倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，乙酸乙酯-石油醚结晶，得到黄色固体6；
步骤6、取化合物5或化合物6，加入乙醇和NaOH，加热，反应后，旋干溶剂，酸化，搅拌，过滤固体，干燥，得到粗产物黄色固体7；
步骤7、粗产物7在N2氛围下，滴加脱羰试剂，室温下反应，碳酸氢钠或碳酸钠调pH＝7.0-9.0，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；乙酸乙酯结晶，得到固体8；
步骤8、取化合物8，加入甲酸，三氟乙酸，分批加入还原剂，反应完全后，旋干溶剂，调pH＝6.0–7.0，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩；乙酸乙酯-石油醚结晶，得到白色或浅黄色固体9。
进一步的，步骤1中，100.0mmol化合物1与100.0-150.0mmol草酸二乙酯于80-150mL乙腈溶液中60-100℃回流6-10h，冷却至10-25℃，石油醚和乙酸乙酯重结晶，干燥后得到乙酯类化合物2；溶剂为乙腈或甲苯。
进一步的，步骤2中，100mmol乙酯类化合物2，在N2气保护下加入200-400mmol脱水试剂，10-50℃搅拌7-9h；旋蒸机上除去酸，倾入200-300mL冰水中，用碳酸氢钠或碳酸钠固体调节pH＝8.0-11.0，50-70mL乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色固体或油状化合物3；其中脱水试剂为三氯氧磷或焦磷酰氯。
进一步的，步骤3中，称取100.0mmol化合物3和5.0-10.0mmol 4-二甲氨基吡啶，N2气氛围下加入80.0-150.0mL超干的DMF，搅拌至完全溶解；20-50℃下滴加105-150.0mmol二碳酸二叔丁酯，反应6-8小时后，倒入300.0-500.0mL水中搅拌，200.0-400.0mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到黄色固体或黄色油状液体3。
进一步的，步骤4中，将20.0mmol化合物3-1和21.0-25.0mmol化合物4溶于10.0-40.0mL超干的DMF，降温至负50至负70℃，N2保护下，将溶于20.0-50.0mLDMF的40.0-80.0mmol t-BuOK缓慢加入反应体系，反应体系立即变为墨绿色，搅拌4h，反应完全后，待冷却至15-25℃后，加入50.0-80mL饱和NaHCO3淬灭再加入200.0-300.0mL水，100.0-200.0mL乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯-石油醚重结晶得淡黄色固体5。
进一步的，步骤5中，将7mmol化合物5溶于10.0-30.0mL DMF，在0-30℃下分批加入7.0-10.0mmol氢化钠，搅拌30-60分钟后，滴加10.0-35.0mmol碘甲烷，反应2-5小时，反应体系倒入200.0-300.0mL冰水中，50.0-70.0mL乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，乙酸乙酯-石油醚结晶，得到黄色固体6。
进一步的，步骤6中，称取3.0mmol化合物5或化合物6，加入3.0-9.0mL乙醇和3.0-9.0mLNaOH，加热至40-70℃，反应0.5-2小时后，旋干溶剂，3.0-6.0mol/L HCl酸化至pH＝1.0后，搅拌30分钟，过滤固体，干燥，得到粗产物黄色固体7，其中，NaOH的浓度为2.0-8.0mol/L。
进一步的，3.0mmol粗产物7在N2氛围下，15-35℃下滴加6.0-12.0mmol脱羰试剂，室温下反应4-8小时，碳酸氢钠或碳酸钠调pH＝7.0-9.0，50.0-70.0mL乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；乙酸乙酯结晶，得到固体8，其中脱羰试剂包括三氯氧磷，焦磷酰氯，三氯乙酸酐，三氟乙酸酐或二氟乙酸酐。
进一步的，称取3.0mmol化合物8，加入3.0-6.0mL甲酸，3.0-6.0mL三氟乙酸，分批加入9.0-30.0mmol还原剂，反应完全后，旋干溶剂，碳酸氢钠或碳酸钠调pH＝6.0–7.0，30.0-50.0mL乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩；乙酸乙酯-石油醚结晶，得到白色或浅黄色固体9，其中还原剂为硼氢化钠，氰基硼氢化钠或醋酸硼氢化钠。
本发明还提供了化合物16及其合成工艺，化合物16的通式如下：
化合物16的合成路线如下：
其中，R5、R6、R7、R8均选自H或OMe。
本申请的技术方案中，DMF为N,N-二甲基甲酰胺；t-BuOK为叔丁醇钾。
本发明的有益效果如下：
1、提供了一种3,4-二氢异香豆素-β-咔啉杂合体及其类似物，该类相同结构的化合物目前未见报道，有望在生物医学和荧光探针方面发挥作用；
2、该类相同结构的化合物合成路线未使用高压釜、氢气和贵金属催化等条件，降低了工艺成本，可操作性强，适用于工业化生产，避免了剧毒品氰化物的使用，安全性增加，无贵金属催化等，最后一步直接实现酸性条件下的还原开环重排，且该还原开环重排的方法具有一定的底物适应性，为酸性还原开环重排提供一种新的思路；
3、本发明3,4-二氢异香豆素-β-咔啉杂合体及其类似物合成路线的酸性开环重排方法简单快捷；
4、后处理纯化的工艺简单，产品的收率高；
5、本发明该类相同结构的化合物合成路线的发明构思来源于乌檀属吲哚生物碱Norketoyobyrine的全合成过程中改变反应条件，意外发现了该新颖结构的化合物，同时也是新的酸性开环重排方法。
附图说明
图1是本发明化合物9e的核磁共振H谱；
图2是本发明化合物9e的核磁共振C谱；
图3是本发明化合物9b的核磁共振H谱；
图4是本发明化合物9b的核磁共振C谱；
图5是本发明化合物9c的核磁共振H谱；
图6是本发明化合物9c的核磁共振C谱；
图7是本发明化合物9f的核磁共振H谱；
图8是本发明化合物9f的核磁共振C谱；
图9是本发明化合物16a的核磁共振H谱；
图10是本发明化合物16a的核磁共振C谱。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
因此，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
如图1到2所示，本实施例提供3,4-二氢异香豆素-β-咔啉杂合体的合成工艺，合成路线如下：
步骤1、化合物3b的合成：250mL的两口瓶中先加5-甲氧基色胺1b(19.012g,100.0mmol,1.0eq)与草酸二乙酯(16.0mL,110.0mmol,1.1eq)再加入120.0mL乙腈溶液中80℃回流8h，冷却至室温，石油醚和乙酸乙酯重结晶，干燥后得5-甲氧基乙酯基甲酰色胺2b，可直接进行下一步；5-甲氧基乙酯基甲酰色胺2b 19.24g(0.1mol,1.0eq)，在N2气保护下加入焦磷酰氯35mL(0.3mol,3.0eq)，室温搅拌9h。旋蒸上除去酸，倾入100mL冰水中，用碳酸钠固体调节pH＝9.0，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，饱和食盐水洗三次，有机相无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，蒸馏回收溶剂，得黄色油状化合物3b(收率88％)。其中溶剂可选乙腈，甲苯，优选乙腈；其中脱水试剂可选三氯氧磷，焦磷酰氯，优选焦磷酰氯后，即副产物少，后处理方便，产率最佳。
步骤2、化合物3b-1的合成：称取化合物3b 27.23g(100.0mmol,1.0eq)和4-二甲氨基吡啶1.00g(1.0mmol,8.0mmol％)，加入250.0mL圆底烧瓶中。N2气氛围下加入120.0mL超干DMF，搅拌至完全溶解。室温滴加二碳酸二叔丁酯29.0mL(130.0mmol,1.3eq)，反应8小时。倒入500ml水中搅拌，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，乙酸乙酯结晶。得到黄色油状物3b-1(收率72％)。其中可使用未经纯化的3b作为原料，对收率影响较小。
化合物4a的合成：取500mL的两口圆底烧瓶，加入原料4-1(13.60g,100.0mmol,1.0equiv)，再加入140.0mL无水EtOH搅拌，在0℃冰浴下缓慢滴加SOCl2(22.0mL,300.0mmol,3.0equiv)，放入80℃油浴加热至回流，用TLC监测反应。后处理：旋转蒸发仪除去溶剂，体系放在冰浴中缓慢滴加氢氧化钠溶液调pH＝7.0 8.0，再乙酸乙酯萃取三次，饱和NaCl洗涤三次，无水硫酸镁干燥2小时、过滤、旋转蒸发仪除去溶剂，纯石油醚柱层析纯化得到无色油状液体4-2(20.23g)，收率94％。称取N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(16.02g,90.0mmol,1.5equiv)，过氧化苯甲酰(0.72g,3.0mmol,5.0mmol％)置于250mL两口瓶中，置换氮气三次后加入20.0mL CCl4搅拌均匀，称取化合物4-2(9.82g,60.0mmol,1.0equiv)溶于20.0mL CCl4，0℃下缓慢滴加化合物4-2到反应体系后，放到80℃油浴加热回流，TLC监测反应。后处理：过滤固体，旋转蒸发仪除去溶剂滤液，滤液用石油醚柱层析纯化，收到无色油状液体化合物4a(7.82g)，收率68％。与已知文献数据一致。
步骤3、化合物5a的合成：将化合物3b-1 7.443g(20.0mmol,1.0eq)和化合物4a5.2g(21.5mmol,1.1eq)溶于DMF(20.0mL)，降温至-60℃，N2保护下，将溶于DMF(25.0mL)的t-BuOK 6.10g(54.6mmol,2.8eq)缓慢加入反应体系，反应体系立即变为墨绿色，-60℃搅拌4h，停止搅拌后，待室温，加入饱和NaHCO3(60.0mL)淬灭再加入水(200.0mL)，乙酸乙酯萃取(100.0mL×3)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄色固体粗品，乙酸乙酯-石油醚重结晶得淡黄色固体5a(收率52％)。其中溶剂可选DMF，THF，优选DMF。其中碱可选叔丁醇钠，叔丁醇钾，优选叔丁醇钾，其中温度可选-60℃，-50℃，优选-60℃。即副产物少，后处理方便，产率最佳。
步骤4、化合物6e的合成：将化合物5a 2.60g(6.7mmol,1.0eq)溶于DMF(16.5mL)0℃下分批加入氢化钠0.24g(8.0mmol,1.3eq)。搅拌30min，滴加碘甲烷(1.3mL,19.8mmol,3.0eq)，反应5小时。倒入300.0mL冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。乙酸乙酯-石油醚结晶。得到黄色固体6e收率为85％。其中粗产物无需纯化可直接进行下一步。
步骤5、化合物7e的合成：称取化合物6e 1.26g(3.0mmol,1.0eq)，加入6.0mL乙醇和6.0mL NaOH(aq)(3.0mol/L)，加热至60℃，反应6h。旋干溶剂，10.0mL稀盐酸酸化(3.0mol/L)，搅拌30min。过滤，干燥，得到粗产物黄色固体7e。(收率82％)其中碱可选氢氧化钠，氢氧化钾，优选氢氧化钠；其中碱浓度可选2mol/L NaOH,3mol/L NaOH,6mol/L NaOH,优选3mol/L NaOH，温度可选50℃，60℃，70℃，优选60℃。即副产物少，后处理方便，产率最佳；粗产物无需纯化可直接进行下一步。
步骤6、化合物8e的合成：称取化合物7e 1.12g(3.0mmol,1.0eq)，N2氛围下滴加三氟乙酸酐1.3mL(12.0mmol,4.0eq)，室温下反应6h，减压蒸馏除去剩余三氟乙酸酐，碳酸氢钠调pH＝7.0-8.0，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。乙酸乙酯结晶，得到黄色固体8e(收率55％)。其中脱羰试剂可选三氯氧磷，焦磷酰氯，三氯乙酸酐，三氟乙酸酐，二氟乙酸酐，优选三氟乙酸酐。即副产物少，后处理方便，产率最佳。
步骤7、化合物9e的合成：称取化合物8e 0.98g(3.0mmol,1.0eq)，加入6.0mL甲酸/三氟乙酸(12.0mL,v/v＝1:1)，分批加入1.08g(25.0mmol,8.0eq)硼氢化钠，待原料反应完全。减压除去剩余溶剂，碳酸氢钠调pH＝6.0-7.0，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。丙酮结晶，得到浅黄色固体9e(收率78％)。其中还原剂可选硼氢化钠，氰基硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，优选硼氢化钠，溶剂必须选择甲酸-三氟乙酸，且需要先加入甲酸。
化合物9e的核磁共振H谱和C谱如图1和图2所示，化合物9e：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.20(dd,J＝5.6,3.6Hz,1H),7.92(d,J＝5.2Hz,1H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.45–7.38(m,3H),7.30(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.70(dd,J＝5.6,3.6Hz,1H),5.45(dd,J＝11.6,4.4Hz,1H),5.29(t,J＝11.2Hz,1H),4.81(dd,J＝10.4,4.4Hz,1H),4.03(s,3H),3.96(s,3H)ppm；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ＝165.3,154.5,143.1,140.4,138.4,137.7,137.0,134.1,130.9,128.1,126.6,125.3,121.4,119.0,114.1,110.7,103.5,71.4,56.2,41.2,32.7ppm.。
实施例2
如图3到4所示，本实施例提供化合物9b的合成路线及和合成方法，合成路线如下：
步骤1、化合物7b的合成：称取化合物5a 1.16g(3.0mmol,1.0eq)，加入6.0mL乙醇和6.0mL NaOH(aq)(3.0mol/L)，加热至60℃，反应6h。旋干溶剂，10.0mL稀盐酸酸化(3.0mol/L)，搅拌30min。过滤，干燥，得到粗产物黄色固体7b。(收率90％)其中碱可选氢氧化钠，氢氧化钾，优选氢氧化钠；其中碱浓度可选2mol/L NaOH,3mol/L NaOH,6mol/L NaOH,优选3mol/L NaOH，温度可选50℃，60℃，70℃，优选50℃。即副产物少，后处理方便，产率最佳；粗产物无需纯化可直接进行下一步。
步骤2、化合物8b的合成：称取化合物7b 0.94g(3.0mmol,1.0eq)，N2氛围下滴加三氟乙酸酐1.3mL(12.0mmol,4.0eq)，室温下反应6h，减压蒸馏除去剩余三氟乙酸酐，碳酸氢钠调pH＝7.0-8.0，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。乙酸乙酯结晶，得到黄色固体8b(收率55％)。其中脱羰试剂可选三氯氧磷，焦磷酰氯，三氯乙酸酐，三氟乙酸酐，二氟乙酸酐，优选三氟乙酸酐。即副产物少，后处理方便，产率最佳。
步骤3、化合物9b的合成：称取化合物8b 0.94g(3.0mmol,1.0eq)，加入6.0mL甲酸/三氟乙酸(12.0mL,v/v＝1:1)，分批加入1.08g(25.0mmol,8.0eq)硼氢化钠，待原料反应完全。减压除去剩余溶剂，碳酸氢钠调pH＝6.0-7.0，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。丙酮结晶，得到浅黄色固体9e(收率38％)。其中还原剂可选硼氢化钠，氰基硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，优选硼氢化钠，溶剂必须选择甲酸-三氟乙酸，且需要先加入甲酸。
化合物9b的H谱和C谱图如图3和图4所示。
化合物9b：Rf＝0.65(PEt:EtOAc＝1:1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.54(s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.91(d,J＝5.2Hz,1H),7.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.32(tt,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.27–7.23(m,2H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),5.14(dd,J＝11.2,4.4Hz,1H),5.11–5.02(m,1H),4.70(dd,J＝10.4,4.4Hz,1H),3.96(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝165.9,154.4,141.5,140.2,138.4,136.0,135.7,134.3,130.5,129.8,128.0,127.1,124.7,121.9,119.1,114.2,113.0,103.4,70.6,56.1,41.4ppm.。
本实施例中，化合物5a及其之前的合成方法及步骤同实施例1，在此不再赘述。
实施例3
本实施例提供化合9a的合成路线及和合成方法，合成路线如下：
步骤1、化合物3a的合成：250mL的两口瓶中先加色胺1a(16.02g,100.0mmol,1.0eq)与草酸二乙酯(16.0mL,110.0mmol,1.1eq)再加入120.0mL乙腈溶液中80℃回流8h，冷却至室温，石油醚和乙酸乙酯重结晶，干燥后得乙酯基甲酰色胺2a，收率：87％，可直接进行下一步；乙酯基甲酰色胺2a 26.01g(100mol,1.0eq)，在N2气保护下加入焦磷酰氯35mL(0.3mol,3.0eq)，室温搅拌9h。旋蒸上除去溶剂，倾入100.0mL冰水中，用碳酸钠固体调节pH＝9.0，乙酸乙酯萃取(50.0mL×3)，饱和食盐水洗三次，有机相无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，蒸馏回收溶剂，得黄色油状化合物3a(收率88％)。其中溶剂可选乙腈，甲苯，优选乙腈；其中脱水试剂可选三氯氧磷，焦磷酰氯，优选焦磷酰氯后，即副产物少，后处理方便，产率最佳。
步骤2、化合物3a-1的合成：称取化合物3a 24.21g(100.0mmol,1.0eq)和4-二甲氨基吡啶1.00g(1.0mmol,8.0mmol％)，加入250.0mL圆底烧瓶中。N2气氛围下加入120.0mL超干DMF，搅拌至完全溶解。室温滴加二碳酸二叔丁酯29.0mL(130.0mmol,1.3eq)，反应8小时。倒入500ml水中搅拌，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，乙酸乙酯结晶。得到黄色油状物3a-1(收率86％)。其中可使用未经纯化的3a作为原料，对收率影响较小。
步骤3、化合物5c的合成：将化合物3a-1 6.84g(20.0mmol,1.0eq)和化合物4a5.20g(21.5mmol,1.1eq)溶于DMF(20.0mL)，降温至-60℃，N2保护下，将溶于DMF(25.0mL)的t-BuOK 6.10g(54.6mmol,2.8eq)缓慢加入反应体系，反应体系立即变为墨绿色，-60℃搅拌4h，停止搅拌后，待室温，加入饱和NaHCO3(60.0mL)淬灭再加入水(200.0mL)，乙酸乙酯萃取(100.0mL×3)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄色固体粗品，乙酸乙酯-石油醚重结晶得淡黄色固体5c(收率49％)。其中溶剂可选DMF，THF，优选DMF。其中碱可选叔丁醇钠，叔丁醇钾，优选叔丁醇钾，其中温度可选-60℃，-50℃，优选-60℃。即副产物少，后处理方便，产率最佳。
步骤4、化合物7a的合成：称取化合物5c 1.07g(3.0mmol,1.0eq)，加入6.0mL乙醇和6.0mL NaOH(aq)(3.0mol/L)，加热至60℃，反应6h。旋干溶剂，10.0mL稀盐酸酸化(3.0mol/L)，搅拌30min。过滤，干燥，得到粗产物黄色固体7a(收率76％)。其中碱可选氢氧化钠，氢氧化钾，优选氢氧化钠；其中碱浓度可选2mol/L NaOH,3mol/L NaOH,6mol/L NaOH,优选3mol/L NaOH，温度可选50℃，60℃，70℃，优选60℃。即副产物少，后处理方便，产率最佳；粗产物无需纯化可直接进行下一步。
步骤5、化合物8a的合成：称取化合物7a 0.99g(3.0mmol,1.0eq)，N2氛围下滴加三氟乙酸酐1.3mL(12.0mmol,4.0eq)，室温下反应6h，减压蒸馏除去剩余三氟乙酸酐，碳酸氢钠调pH＝7.0-8.0，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。乙酸乙酯结晶，得到黄色固体8a(收率37％)。其中脱羰试剂可选三氯氧磷，焦磷酰氯，三氯乙酸酐，三氟乙酸酐，二氟乙酸酐，优选三氟乙酸酐。即副产物少，后处理方便，产率最佳。
步骤6、化合物9a的合成：称取化合物8a 0.85g(3.0mmol,1.0eq)，加入6.0mL甲酸/三氟乙酸(12.0mL,v/v＝1:1)，分批加入1.08g(25.0mmol,8.0eq)硼氢化钠，待原料反应完全。减压除去剩余溶剂，碳酸氢钠调pH＝6.0-7.0，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。丙酮结晶，得到浅黄色固体9a(收率56％)。其中还原剂可选硼氢化钠，氰基硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，优选硼氢化钠，溶剂必须选择甲酸-三氟乙酸，且需要先加入甲酸。
实施例4
如图5到6所示，本实施例提供化合9c的合成路线及和合成方法，合成路线如下：
步骤1、化合物6c的合成：将化合物5c 2.39g(6.7mmol,1.0eq)溶于DMF(16.5mL)0℃下分批加入氢化钠0.24g(8.0mmol,1.3eq)。搅拌30min，滴加碘甲烷(1.3mL,19.8mmol,3.0eq)，反应5小时。倒入300.0mL冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。乙酸乙酯-石油醚结晶。得到黄色固体6c收率为43％。其中粗产物无需纯化可直接进行下一步。
步骤2、化合物7c的合成：称取化合物6c 1.11g(3.0mmol,1.0eq)，加入6.0mL乙醇和6.0mL NaOH(aq)(3.0mol/L)，加热至60℃，反应6h。旋干溶剂，10.0mL稀盐酸酸化(3.0mol/L)，搅拌30min。过滤，干燥，得到粗产物黄色固体7c。(收率87％)其中碱可选氢氧化钠，氢氧化钾，优选氢氧化钠；其中碱浓度可选2mol/L NaOH,3mol/L NaOH,6mol/L NaOH,优选3mol/L NaOH，温度可选50℃，60℃，70℃，优选60℃。即副产物少，后处理方便，产率最佳；粗产物无需纯化可直接进行下一步。
步骤3、化合物8c的合成：称取化合物7c 1.03g(3.0mmol,1.0eq)，N2氛围下滴加三氟乙酸酐1.3mL(12.0mmol,4.0eq)，室温下反应6h，减压蒸馏除去剩余三氟乙酸酐，碳酸氢钠调pH＝7.0-8.0，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。乙酸乙酯结晶，得到黄色固体8c(收率39％)。其中脱羰试剂可选三氯氧磷，焦磷酰氯，三氯乙酸酐，三氟乙酸酐，二氟乙酸酐，优选三氟乙酸酐。即副产物少，后处理方便，产率最佳。
步骤4、化合物9c的合成：称取化合物8c 0.89g(3.0mmol,1.0eq)，加入6.0mL甲酸/三氟乙酸(12.0mL,v/v＝1:1)，分批加入1.08g(25.0mmol,8.0eq)硼氢化钠，待原料反应完全。减压除去剩余溶剂，碳酸氢钠调pH＝6.0-7.0，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。丙酮结晶，得到浅黄色固体9c(收率63％)。其中还原剂可选硼氢化钠，氰基硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，优选硼氢化钠，溶剂必须选择甲酸-三氟乙酸，且需要先加入甲酸。
化合物9c的H谱和C谱图如图5和6所示，化合物9c：m.p.(DCM)＝180.4-182.2℃；Rf＝0.45(PEt:EtOAc＝2:1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.23(d,J＝3.6Hz,1H),8.21(q,J＝2.4,1.2Hz,1H),8.00(d,J＝5.2Hz,1H),7.69(ddd,J＝8.4,7.2,1.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝3.6Hz,1H),7.43(d,J＝3.2Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),6.77-6.69(m,1H),5.50(dd,J＝11.6,4.4Hz,1H),5.32(t,J＝11.2Hz,1H),4.84(dd,J＝11.2,4.4Hz,1H),4.10(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝165.2,143.0,142.5,140.1,139.0,136.5,134.0,130.8,130.3,129.0,128.0,126.5,125.1,121.6,121.1,120.2,114.1,109.6,71.3,41.2,32.4ppm.。
本实施例中，化合物4a和3a-1及其之前的合成方法及步骤同上述实施例，在此不再赘述。
实施例5
本实施例提供化合9d的合成路线及和合成方法，合成路线如下：
化合物4b的合成：将Meconin(97.0g,500.0mmol)溶于无水乙醇(400.0mL)中，0℃下，缓慢滴加重蒸SOCl2(135.0mL)，滴加完毕,室温反应至72h，停止搅拌，倾入冰水(200.0mL)淬灭，分多次加入NaOH固体粉末(129.0g),乙酸乙酯萃取(200.0mL×3)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得无色液体4b(93.0g,72％)，粗品未经纯化，可直接投下一步，与已知文献数据对比一致。其中碱可选氢氧化钠，碳酸钠，碳酸钾，优选氢氧化钠；其中温度可选20，30，45℃，优选25℃。即副产物少，后处理方便，产率最佳。参照专利(西南交通大学(2022-04-12).CN114315823A.)
步骤1、化合物5d的合成：将化合物3a-1 6.84g(20.0mmol,1.0eq)和化合物4b5.204g(21.5mmol,1.1eq)溶于DMF(20.0mL)，降温至-60℃，N2保护下，将溶于DMF(25.0mL)的t-BuOK 6.10g(54.6mmol,2.8eq)缓慢加入反应体系，反应体系立即变为墨绿色，-60℃搅拌4h，停止搅拌后，待室温，加入饱和NaHCO3(60.0mL)淬灭再加入水(200.0mL)，乙酸乙酯萃取(100.0mL×3)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄色固体粗品，乙酸乙酯-石油醚重结晶得淡黄色固体5c(收率54％)。其中溶剂可选DMF，THF，优选DMF。其中碱可选叔丁醇钠，叔丁醇钾，优选叔丁醇钾，其中温度可选-60℃，-50℃，优选-60℃。即副产物少，后处理方便，产率最佳。
步骤2、化合物6d的合成：将化合物5d 2.80g(6.7mmol,1.0eq)溶于DMF(16.5mL)0℃下分批加入氢化钠0.24g(8.0mmol,1.3eq)。搅拌30min，滴加碘甲烷(1.3mL,19.8mmol,3.0eq)，反应5小时。倒入300.0mL冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。乙酸乙酯-石油醚结晶。得到黄色固体6c收率为33％。其中粗产物无需纯化可直接进行下一步。
步骤3、化合物7d的合成：称取化合物6d 1.30g(3.0mmol,1.0eq)，加入6.0mL乙醇和6.0mL NaOH(aq)(3.0mol/L)，加热至60℃，反应6h。旋干溶剂，10.0mL稀盐酸酸化(3.0mol/L)，搅拌30min。过滤，干燥，得到粗产物黄色固体7d。(收率90％)其中碱可选氢氧化钠，氢氧化钾，优选氢氧化钠；其中碱浓度可选2mol/L NaOH,3mol/L NaOH,6mol/L NaOH,优选3mol/L NaOH，温度可选50℃，60℃，70℃，优选60℃。即副产物少，后处理方便，产率最佳；粗产物无需纯化可直接进行下一步。
步骤4、化合物8d的合成：称取化合物7d 1.21g(3.0mmol,1.0eq)，N2氛围下滴加三氟乙酸酐1.3mL(12.0mmol,4.0eq)，室温下反应6h，减压蒸馏除去剩余三氟乙酸酐，碳酸氢钠调pH＝7.0-8.0，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。乙酸乙酯结晶，得到黄色固体8d(收率45％)。其中脱羰试剂可选三氯氧磷，焦磷酰氯，三氯乙酸酐，三氟乙酸酐，二氟乙酸酐，优选三氟乙酸酐。即副产物少，后处理方便，产率最佳。
步骤5、化合物9d的合成：称取化合物8d 1.07g(3.0mmol,1.0eq)，加入6.0mL甲酸/三氟乙酸(12.0mL,v/v＝1:1)，分批加入1.08g(25.0mmol,8.0eq)硼氢化钠，待原料反应完全。减压除去剩余溶剂，碳酸氢钠调pH＝6.0-7.0，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。丙酮结晶，得到浅黄色固体9d(收率47％)。其中还原剂可选硼氢化钠，氰基硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，优选硼氢化钠，溶剂必须选择甲酸-三氟乙酸，且需要先加入甲酸。
本实施例中，化合物2a、3a、3a-1同上，在此不再赘述。
实施例6
如图7到8所示，本实施例提供化合9f的合成路线及和合成方法，合成路线如下：
步骤1、化合物7f的合成：称取化合物5d 1.25g(3.0mmol,1.0eq)，加入6.0mL乙醇和6.0mL NaOH(aq)(3.0mol/L)，加热至60℃，反应6h。旋干溶剂，10.0mL稀盐酸酸化(3.0mol/L)，搅拌30min。过滤，干燥，得到粗产物黄色固体7f。(收率90％)其中碱可选氢氧化钠，氢氧化钾，优选氢氧化钠；其中碱浓度可选2mol/L NaOH,3mol/L NaOH,6mol/L NaOH,优选3mol/L NaOH，温度可选50℃，60℃，70℃，优选60℃。即副产物少，后处理方便，产率最佳；粗产物无需纯化可直接进行下一步。
步骤2、化合物8f的合成：称取化合物7f 1.17g(3.0mmol,1.0eq)，N2氛围下滴加三氟乙酸酐1.3mL(12.0mmol,4.0eq)，室温下反应6h，减压蒸馏除去剩余三氟乙酸酐，碳酸氢钠调pH＝7.0-8.0，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。乙酸乙酯结晶，得到黄色固体8f(收率45％)。其中脱羰试剂可选三氯氧磷，焦磷酰氯，三氯乙酸酐，三氟乙酸酐，二氟乙酸酐，优选三氟乙酸酐。即副产物少，后处理方便，产率最佳。
步骤3、化合物9f的合成：称取化合物8f 1.03g(3.0mmol,1.0eq)，加入6.0mL甲酸/三氟乙酸(12.0mL,v/v＝1:1)，分批加入1.08g(25.0mmol,8.0eq)硼氢化钠，待原料反应完全。减压除去剩余溶剂，碳酸氢钠调pH＝6.0-7.0，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。丙酮结晶，得到浅黄色固体9f(收率47％)。其中还原剂可选硼氢化钠，氰基硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，优选硼氢化钠，溶剂必须选择甲酸-三氟乙酸，且需要先加入甲酸。
化合物9f的H谱和C谱图如图7和8所示，化合物9f：黄色固体，m.p.(DCM)＝157.0-158.3℃；Rf＝0.28(PEt:EtOAc＝1:1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.83(s,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),8.22(d,J＝5.2Hz,1H),8.06(d,J＝5.2Hz,1H),7.59(dd,J＝6.8,1.2Hz,1H),7.28(ddd,J＝8.0,6.8,1.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),5.10(dd,J＝6.8,4.0Hz,1H),4.82(dd,J＝10.8,6.8Hz,1H),4.74(dd,J＝10.8,4.0Hz,1H),4.03(q,J＝7.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.81(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝161.2,152.4,150.1,142.4,140.5,137.8,134.4,134.3,128.3,128.1,122.2,121.85,121.0,119.9,119.5,117.6,113.8,112.0,69.7,60.8,56.1,40.5ppm.。
本实施例中，化合物5d及其之前的反应过程同上述实施例，在此不再赘述。
实施例7
如图9到10所示，本实施例提供化合16a的合成路线及和合成方法，合成路线如下：
步骤1、化合物11a的合成：取300mL的两口圆底烧瓶，加入2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺10a(18.102g,100.0mmol,1.0equiv)，加入溶剂乙腈100mL，加热到70-100℃回流后，缓慢向体系滴加草酸二乙酯(15.8mL,110.0mmol,1.1equiv)，用TLC监测反应。后处理：使用旋转蒸发仪除去溶剂，再使用减压干燥箱50-70℃减压干燥两小时得到粗产品，直接进行下一步反应。
步骤2、化合物12a的合成：将上一步干燥后的300mL两口圆底烧瓶中的化合物11置换氮气保护，再加入100.0mL的乙腈，在冰浴中缓慢滴加P2O3Cl4(28.0mL,200.0mmol,2.0equiv)，加完后将反应缓慢升至80℃进行回流，通过TLC检测反应。后处理：先旋转蒸发仪除去溶剂，用饱和的NaHCO3溶液调节pH＝7.0-8.0，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥2小时后，过滤后滤液旋转蒸发仪除去溶剂，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到白色固体化合物12a(19.823g)，两步收率75％。
步骤3、化合物13a的合成：取100mL的两口圆底烧瓶中加入原料12a(5.262g,20mmol,1.0equiv)，三次置换氮气进行保护，加入15.0mL的超干DMF溶解12a，称取4a(5.808g,24mmol，1.2equiv)，15.0mL的超干DMF溶解4a，称取t-BuOK(4.488g,40.0mmol,2.0equiv)，使用30.0mL超干DMF溶解，将反应体系放在-60℃下加t-BuOK反应半小时，再加入原料4a反应，TLC监测反应完成。后处理：将体系中的溶液倒入400.0mL的冰水中，并不断的搅拌有大量固体析出，过滤固体，将固体在55℃的减压干燥箱干燥2小时得到产物，液体经过乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸镁干燥、过滤、旋转蒸发仪除去溶剂，柱层析(PEt:EtOAc＝1:1)，共收得黄色固体13a(5.109g)，收率67％。
步骤4、化合物14a的合成：称取化合物13a(4.930g,13.0mmol,1.0equiv)加入250mL的两口圆底瓶内，先加入无水乙醇39.0mL，再加入的氢氧化钠水溶液(6mol/L)39.0mL，置于55℃的水浴中反应，TLC监测至原料反应完全。旋转蒸发仪除去溶剂，HCl(aq.)(3mol/L)调pH＝1.0后，搅拌30分钟析出大量固体，过滤固体后将固体在减压干燥箱55℃干燥2小时。得到黄色固体14a(4.492g)，收率98％。
步骤5、化合物15a的合成：取干燥的50mL两口圆底烧瓶，加入原料14a(1.750g,5.0mmol,1.0equiv)，三次置换氮气后，加二氯甲烷10.0mL，再缓慢加入三氟乙酸酐(2.2mL,20.0mmol,4.0equiv)，TLC监测至原料消耗完全。后处理：使用NaHCO3溶液调pH＝7.0-8.0，乙酸乙酯萃取三次，饱和NaCl溶液洗涤三次，硫酸钠干燥、过滤、旋转蒸发仪除去溶剂。柱层析纯化(PEt:EtOAc＝2:1)，得到淡黄色固体15a(0.550g)，收率36％。
步骤6、化合物16a的合成：取100mL的单口瓶内加入原料15a(0.305g,1.0mmol,1.0equiv)，加入2.0mL甲酸，再加入2.0mL三氟乙酸，分批次加入硼氢化钠(0.519g,13.0mmol,13.7equiv)，用TLC监测反应原料消耗完全。后处理：除去体系中的酸，加水10.0mL水过滤固体，在水中加入NaHCO3溶液调pH＝5.0-6.0，有大量白色固体析出，过滤固体，55℃减压干燥3小时得到白色固体，收率42％。
化合物16a的H谱和C谱图如图9和图10所示。
化合物16a：m.p.(EtOAc)＝169.2-169.9℃；Rf＝0.45(PEt:EtOAc＝1:1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.37(d,J＝5.6Hz,1H),8.25–8.17(m,1H),7.51(d,J＝5.6Hz,1H),7.45–7.34(m,2H),7.29(s,1H),7.16(s,1H),6.68–6.62(m,1H),5.37–5.28(m,1H),5.15(t,J＝11.2Hz,1H),4.76(dd,J＝10.8,4.4Hz,1H),4.07(s,3H),3.96(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝165.4,154.5,153.2,151.1,142.5,141.6,133.9,133.7,130.8,128.0,126.7,125.5,124.1,119.6,105.8,102.4,71.2,56.3,56.3,40.9ppm.。
Claims (10)
1.一种3,4-二氢异香豆素-β-咔啉杂合体及其类似物，其特征在于，该化合物及其类似物具有如下结构通式：
R1选自H或OMe；R2选自H或OMe；R3选自H或OMe；R4选自H或Me。
2.一种3,4-二氢异香豆素-β-咔啉杂合体及其类似物的合成方法，其特征在于，该方法的化学反应式如下：
其中，R1选自H或OMe；R2选自H或OMe；R3选自H或OMe；R4选自H或Me；
所述合成方法包括如下步骤：
步骤1、化合物1与草酸二乙酯在溶剂中回流6-10h，冷却，石油醚和乙酸乙酯重结晶，干燥后得到乙酯类化合物2；
步骤2、乙酯类化合物2在N2气保护下加入脱水试剂，搅拌；旋蒸机上除去酸，倾入冰水中，调节pH＝8.0-11.0，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，蒸馏回收溶剂，得黄色固体或油状化合物3；
步骤3、取化合物3和4-二甲氨基吡啶，N2气氛围下加入超干的DMF，搅拌至完全溶解；滴加二碳酸二叔丁酯，反应6-8小时后，倒入水中搅拌，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到黄色固体或黄色油状液体3-1；
步骤4、将化合物3-1和化合物4溶于超干的DMF，降温，N2保护下，将溶于DMF的t-BuOK缓慢加入反应体系，反应体系立即变为墨绿色，搅拌，反应完全后，待冷却至15-25℃后，加入饱和NaHCO3淬灭再加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，乙酸乙酯-石油醚重结晶得淡黄色固体5；
步骤5、将化合物5溶于DMF，分批加入氢化钠，搅拌，滴加碘甲烷，反应2-5小时，反应体系倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，乙酸乙酯-石油醚结晶，得到黄色固体6；
步骤6、取化合物5或化合物6，加入乙醇和NaOH，加热，反应后，旋干溶剂，酸化，搅拌，过滤固体，干燥，得到粗产物黄色固体7；
步骤7、粗产物7在N2氛围下，滴加脱羰试剂，室温下反应，碳酸氢钠或碳酸钠调pH＝7.0-9.0，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；乙酸乙酯结晶，得到固体8；
步骤8、取化合物8，加入甲酸，三氟乙酸，分批加入还原剂，反应完全后，旋干溶剂，调pH＝6.0–7.0，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩；乙酸乙酯-石油醚结晶，得到白色或浅黄色固体9。
3.根据权利要求2所述的一种3,4-二氢异香豆素-β-咔啉杂合体及其类似物的合成方法，其特征在于，步骤1中，100.0mmol化合物1与100.0-150.0mmol草酸二乙酯于80-150mL乙腈溶液中60-100℃回流6-10h，冷却至10-25℃，石油醚和乙酸乙酯重结晶，干燥后得到乙酯类化合物2；溶剂为乙腈或甲苯。
4.根据权利要求2所述的一种3,4-二氢异香豆素-β-咔啉杂合体及其类似物的合成方法，其特征在于，步骤2中，100mmol乙酯类化合物2，在N2气保护下加入200-400mmol脱水试剂，10-50℃搅拌7-9h；旋蒸机上除去酸，倾入200-300mL冰水中，用碳酸氢钠或碳酸钠固体调节pH＝8.0-11.0，50-70mL乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色固体或油状化合物3；其中脱水试剂为三氯氧磷或焦磷酰氯。
5.根据权利要求2所述的一种3,4-二氢异香豆素-β-咔啉杂合体及其类似物的合成方法，其特征在于，步骤3中，称取100.0mmol化合物3和5.0-10.0mmol 4-二甲氨基吡啶，N2气氛围下加入80.0-150.0mL超干的DMF，搅拌至完全溶解；20-50℃下滴加105-150.0mmol二碳酸二叔丁酯，反应6-8小时后，倒入300.0-500.0mL水中搅拌，200.0-400.0mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到黄色固体或黄色油状液体3。
6.根据权利要求2所述的一种3,4-二氢异香豆素-β-咔啉杂合体及其类似物的合成方法，其特征在于，步骤4中，将20.0mmol化合物3-1和21.0-25.0mmol化合物4溶于10.0-40.0mL超干的DMF，降温至负50至负70℃，N2保护下，将溶于20.0-50.0mLDMF的40.0-80.0mmol t-BuOK缓慢加入反应体系，反应体系立即变为墨绿色，搅拌4h，反应完全后，待冷却至15-25℃后，加入50.0-80mL饱和NaHCO3淬灭再加入200.0-300.0mL水，100.0-200.0mL乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，乙酸乙酯-石油醚重结晶得淡黄色固体5。
7.根据权利要求2所述的一种3,4-二氢异香豆素-β-咔啉杂合体及其类似物的合成方法，其特征在于，步骤5中，将7mmol化合物5溶于10.0-30.0mL DMF，在0-30℃下分批加入7.0-10.0mmol氢化钠，搅拌30-60分钟后，滴加10.0-35.0mmol碘甲烷，反应2-5小时，反应体系倒入200.0-300.0mL冰水中，50.0-70.0mL乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，乙酸乙酯-石油醚结晶，得到黄色固体6。
8.根据权利要求2所述的一种3,4-二氢异香豆素-β-咔啉杂合体及其类似物的合成方法，其特征在于，步骤6中，称取3.0mmol化合物5或化合物6，加入3.0-9.0mL乙醇和3.0-9.0mLNaOH，加热至40-70℃，反应0.5-2小时后，旋干溶剂，3.0-6.0mol/L HCl酸化至pH＝1.0后，搅拌30分钟，过滤固体，干燥，得到粗产物黄色固体7，其中，NaOH的浓度为2.0-8.0mol/L。
9.根据权利要求2所述的一种3,4-二氢异香豆素-β-咔啉杂合体及其类似物的合成方法，其特征在于，3.0mmol粗产物7在N2氛围下，15-35℃下滴加6.0-12.0mmol脱羰试剂，室温下反应4-8小时，碳酸氢钠或碳酸钠调pH＝7.0-9.0，50.0-70.0mL乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；乙酸乙酯结晶，得到固体8，其中脱羰试剂包括三氯氧磷，焦磷酰氯，三氯乙酸酐，三氟乙酸酐或二氟乙酸酐。
10.根据权利要求2所述的一种3,4-二氢异香豆素-β-咔啉杂合体及其类似物的合成方法，其特征在于，称取3.0mmol化合物8，加入3.0-6.0mL甲酸，3.0-6.0mL三氟乙酸，分批加入9.0-30.0mmol还原剂，反应完全后，旋干溶剂，碳酸氢钠或碳酸钠调pH＝6.0–7.0，30.0-50.0mL乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩；乙酸乙酯-石油醚结晶，得到白色或浅黄色固体9，其中还原剂为硼氢化钠，氰基硼氢化钠或醋酸硼氢化钠。
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| CN202310471629.3A Pending CN117024423A (zh) | 2023-04-27 | 2023-04-27 | 3,4-二氢异香豆素-β-咔啉杂合体及其类似物的合成方法 |
Country Status (1)
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| CN (1) | CN117024423A (zh) |
-
2023
- 2023-04-27 CN CN202310471629.3A patent/CN117024423A/zh active Pending
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