JP2021506238A5

JP2021506238A5 -

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Publication number: JP2021506238A5
Application number: JP2020530513A
Authority: JP
Filing date: 2018-12-12
Publication date: 2022-01-11

Claims

センス鎖及びアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉコンストラクトであって、前記アンチセンス鎖が、表１又は２に列記されるアンチセンス配列から３ヌクレオチド以下異なる少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを有する領域を含み、且つ前記ＲＮＡｉコンストラクトが、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有３（ＰＮＰＬＡ３）の発現を阻害する、ＲＮＡｉコンストラクト。
前記アンチセンス鎖が、ＰＮＰＬＡ３のｍＲＮＡ配列と相補的である領域を含む、請求項１に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
前記センス鎖が、表１又は２に列記されるアンチセンス配列から３ヌクレオチド以下異なる少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを有する領域を含む、請求項１又は２のいずれかに記載のＲＮＡｉコンストラクト。
前記コンストラクトが、優先的にＰＮＰＬＡ３−ｒｓ７３８４０９マイナーアレルを阻害する、請求項１〜３のいずれかに記載のＲＮＡｉコンストラクト。
前記コンストラクトが、優先的にＰＮＰＬＡ３−ｒｓ７３８４０８マイナーアレルを阻害する、請求項１〜４のいずれかに記載のＲＮＡｉコンストラクト。
前記センス鎖が、前記アンチセンス鎖の配列と十分に相補的な配列を含み、約１５〜約３０塩基対長の二重鎖領域を形成する、請求項１〜５のいずれかに記載のＲＮＡｉコンストラクト。
前記二重鎖領域が、約１７〜約２４塩基対長である、請求項６に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
前記センス鎖及び前記アンチセンス鎖が、それぞれ約１５〜約３０ヌクレオチド長である、請求項６又は７に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
前記ＲＮＡｉコンストラクトが、少なくとも１つの平滑末端を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
前記ＲＮＡｉコンストラクトが、１〜４個の不対ヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオチドオーバーハングを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
前記ＲＮＡｉコンストラクトが、前記センス鎖の３’末端、前記アンチセンス鎖の３’末端、又は前記センス鎖及び前記アンチセンス鎖の両方の３’末端にヌクレオチドオーバーハングを含む、請求項１０に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
前記ヌクレオチドオーバーハングが、５’−ＵＵ−３’ジヌクレオチド又は５’−ｄＴｄＴ−３’ジヌクレオチドを含む、請求項１０又は１１に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
前記ＲＮＡｉコンストラクトが、少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
前記修飾ヌクレオチドが、２’−修飾ヌクレオチドである、請求項１３に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
前記修飾ヌクレオチドが、２’−フルオロ修飾ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル修飾ヌクレオチド、２’−Ｏ−アリル修飾ヌクレオチド、二環性核酸（ＢＮＡ）、グリコール核酸、反転塩基又はこれらの組み合わせである、請求項１３に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
前記修飾ヌクレオチドが、２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル修飾ヌクレオチド、２’−フルオロ修飾ヌクレオチド、又はこれらの組み合わせである、請求項１５に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
前記センス鎖及び前記アンチセンス鎖中の前記ヌクレオチドの全てが、修飾ヌクレオチドである、請求項１３に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
前記修飾ヌクレオチドが、２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチド、２’−フルオロ修飾ヌクレオチド、又はこれらの組み合わせである、請求項１７に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
前記ＲＮＡｉコンストラクトが、少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
前記ＲＮＡｉコンストラクトが、前記アンチセンス鎖の３’末端に２つの連続したホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、請求項１９に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
前記ＲＮＡｉコンストラクトが、前記アンチセンス鎖の３’末端及び５’末端の両方に２つの連続したホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、且つ前記センス鎖の５’末端に２つの連続したホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、請求項１９に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
前記アンチセンス鎖が、表１又は表２に列記される前記アンチセンス配列から選択される配列を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
前記センス鎖が、表１又は表２に列記される前記センス配列から選択される配列を含む、請求項２２に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
前記ＲＮＡｉコンストラクトが、表１〜２のいずれか１つに列記される二重鎖化合物のいずれか１つである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
対照ＲＮＡｉコンストラクトとインキュベートされた肝臓細胞におけるＰＮＰＬＡ３発現レベルと比較して、前記ＲＮＡｉコンストラクトが、前記ＲＮＡｉコンストラクトとのインキュベーション後の肝臓細胞におけるＰＮＰＬＡ３の発現レベルを低減する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
前記肝臓細胞が、Ｈｅｐ３Ｂ細胞又はＨｅｐＧ２細胞である、請求項１９に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
前記ＲＮＡｉコンストラクトが、（ａ）インビトロのＨｅｐ３Ｂ細胞において、５ｎＭでＰＮＰＬＡ３発現の少なくとも１０％を阻害する、（ｂ）インビトロのＨｅｐＧ２細胞において、５ｎＭでＰＮＰＬＡ３発現の少なくとも１０％を阻害する、（ｃ）約１ｎＭ未満のＩＣ５０でＨｅｐ３Ｂ細胞におけるＰＮＰＬＡ３発現を阻害する、又は（ｄ）約１ｎＭ未満のＩＣ５０でＨｅｐＧ２細胞におけるＰＮＰＬＡ３発現を阻害する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
請求項１〜２７のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト及び薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物。
請求項１〜２７のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクトを含む、ＰＮＰＬＡ３の発現の低減を必要とする患者において、ＰＮＰＬＡ３の発現を低減するための医薬組成物。
肝細胞におけるＰＮＰＬＡ３の発現レベルが、前記ＲＮＡｉコンストラクトを投与されていない患者のＰＮＰＬＡ３発現レベルと比較して、前記ＲＮＡｉコンストラクトの投与後に患者において低減される、請求項２９に記載の医薬組成物。