JP2021505200A5

JP2021505200A5 -

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Publication number: JP2021505200A5
Application number: JP2020550047A
Authority: JP
Filing date: 2018-12-07
Publication date: 2022-01-11

Claims

配列番号１３、配列番号１４、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７又は配列番号４８に相当するポリヌクレオチド配列を含むガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）分子。
ＺＮＦ２７４結合部位に結合するＤＮＡターゲッティングシステムであって、配列番号１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、又はこれらの変異体のうち少なくとも１つに相当するヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド配列に結合し、それを標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡを含む、ＤＮＡターゲッティングシステム。
ＺＮＦ２７４タンパク質をコードする遺伝子に結合するＤＮＡターゲッティングシステムであって、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１７、配列番号４７、配列番号４８、又はこれらの変異体のうち少なくとも１つに相当するヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド配列に結合し、それを標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡを含む、ＤＮＡターゲッティングシステム。
ＣｌｕｓｔｅｒｅｄＲｅｇｕｌａｒｌｙＩｎｔｅｒｓｐａｃｅｄＳｈｏｒｔＰａｌｉｎｄｒｏｍｉｃＲｅｐｅａｔｓ関連（Ｃａｓ）タンパク質を更に含む、請求項２〜３のいずれか一項に記載のＤＮＡターゲッティングシステム。
請求項１に記載のｇＲＮＡ分子を含む、単離されたポリヌクレオチド配列。
請求項２〜４のいずれか一項に記載のＤＮＡターゲッティングシステムをコードする、単離されたポリヌクレオチド配列。
請求項５又は６に記載の単離されたポリヌクレオチド配列を含むベクター。
請求項１に記載のｇＲＮＡ、請求項２〜４のいずれか一項に記載のＤＮＡターゲッティングシステム、請求項５若しくは６に記載の単離されたポリヌクレオチド配列、又は請求項７記載のベクター、又はこれらの組合せを含む細胞。
前記細胞がプラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）患者由来の誘導多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）である、請求項８に記載の細胞。
請求項１に記載のｇＲＮＡ、請求項２〜４のいずれか一項に記載のＤＮＡターゲッティングシステム、請求項５若しくは６に記載の単離されたポリヌクレオチド配列、又は請求項７に記載のベクター、又は請求項８〜９のいずれか一項に記載の細胞、又はこれらの組合せを含むキット。
請求項１に記載のｇＲＮＡ、請求項２〜４のいずれか一項に記載のＤＮＡターゲッティングシステム、請求項５若しくは６に記載の単離されたポリヌクレオチド配列、又は請求項７に記載のベクター、又は請求項８〜９のいずれか一項に記載の細胞、又はこれらの組合せを含む医薬組成物。
対象においてゲノムインプリンティングの障害を治療するための製剤であって、前記製剤は、
前記対象の母性１５番染色体の１５ｑ１１−ｑ１３の位置にあるジンクフィンガータンパク質２７４（ＺＮＦ２７４）結合部位を、ＺＮＦ２７４結合部位へのＺＮＦ２７４タンパク質の結合が対照に比べて低減されるように改変するＤＮＡターゲッティングシステムを含み、前記ＺＮＦ２７４結合部位は、配列番号１又は配列番号４２と少なくとも９０％の配列同一性を有するポリヌクレオチドを含む、製剤。
前記ＤＮＡターゲッティングシステムは、配列番号１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、又はこれらの変異体のうち少なくとも１つに相当するヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド配列に結合し、それを標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡを含む、請求項１２に記載の製剤。
対象においてゲノムインプリンティングの障害を治療するための製剤であって、
前期製剤はＺＮＦ２７４タンパク質と、対象の母性１５番染色体の１５ｑ１１−ｑ１３の位置にあるＺＮＦ２７４結合部位との相互作用を対照に比べて低減する薬剤の薬学上有効な量を含み、前記ＺＮＦ２７４結合部位は、配列番号１又は配列番号４２と少なくとも９０％の配列同一性を有するポリヌクレオチドを含む、製剤。
前記薬剤が配列特異的ヌクレアーゼ、又は配列特異的ヌクレアーゼをコードするポリヌクレオチド配列を含み、前記配列特異的ヌクレアーゼがＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ＤＮＡターゲッティングシステムを含み、及び前記ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ＤＮＡターゲッティングシステムがＺＮＦ２７４結合部位に結合し、且つ、配列番号１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、又はこれらの変異体のうち少なくとも１つに相当するヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド配列に結合し、それを標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡを含む、請求項１４に記載の製剤。
１５ｑ１１−ｑ１３内の少なくとも１つの遺伝子の発現が増強される、又は
１５ｑ１１−ｑ１３のプラダー・ウィリー症候群責任領域（ＰＷＳＣＲ）内の少なくとも１つの遺伝子の発現が増強される、又は
ゲノム座標ｈｇ１９ｃｈｒ１５：２５，０１２，９６１−２５，６８５，２５３又はｃｈｒ１５：２３，６９５，６０３−２５，０２６，５５８から選択される少なくとも１つのＲＮＡ転写産物の発現が増強される、又は
ＳＮＯＲＤ１１６、ＩＰＷ、ＳＮＯＲＤ１１５、ＳＮＨＧ１４、ＵＢＥ３Ａ−ＡＴＳ、又はこれらの組合せから選択される少なくとも１つのＲＮＡ転写産物の発現が増強される、又は
ＳＮＲＰＮエキソン２、ＳＮＲＰＮエキソン３、ＳＮＲＰＮエキソン４、ＵＢＥ３Ａ、ＭＡＧＥＬ２、ＭＫＲＮ３、ＳＮＲＰＮエキソンＵ４、ＮＤＮ、又はこれらの組合せのうち少なくとも１つの発現が増強される、又は
ＳＮＲＰＮＵ１Ａプロモーター、ＳＮＲＰＮＵ１Ｂプロモーター、又はこれらの組合せからの転写の開始が増強される、又は
Ｈ３Ｋ９ｍｅ３の結合が低減される、
請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の製剤。
対象においてゲノムインプリンティングの障害を治療するための製剤であって、母性ヌクレオチド配列上のＺＮＦ２７４結合部位へのＺＮＦ２７４タンパク質の結合を対照に比べて低減する薬剤を含み、前記ＺＮＦ２７４結合部位は、配列番号４２又はその変異体と少なくとも９０％の配列同一性を有するポリヌクレオチドを含む、又は配列番号１又はその変異体と少なくとも７０％の配列同一性を有するポリヌクレオチドを含む製剤。
前記障害がプラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）である、請求項１７に記載の製剤。
前記薬剤が１５ｑ１１−ｑ１３内の少なくとも１つの遺伝子の発現を活性化させる、又は
前記薬剤が１５ｑ１１−ｑ１３のプラダー・ウィリー症候群責任領域（ＰＷＳＣＲ）内の少なくとも１つの遺伝子の発現を活性化させる、又は
前記薬剤がゲノム座標ｈｇ１９ｃｈｒ１５：２５，０１２，９６１−２５，６８５，２５３又はｃｈｒ１５：２３，６９５，６０３−２５，０２６，５５８から選択される少なくとも１つのＲＮＡ転写産物の発現を活性化させる、又は
前記薬剤がＳＮＯＲＤ１１６、ＩＰＷ、ＳＮＯＲＤ１１５、ＳＮＨＧ１４、ＵＢＥ３Ａ−ＡＴＳ、又はこれらの組合せから選択される少なくとも１つのＲＮＡ転写産物の発現を活性化させる、又は
前記薬剤がＳＮＲＰＮエキソン２、ＳＮＲＰＮエキソン３、ＳＮＲＰＮエキソン４、ＵＢＥ３Ａ、ＭＡＧＥＬ２、ＭＫＲＮ３、ＳＮＲＰＮエキソンＵ４、ＮＤＮ、又はこれらの組合せのうち少なくとも１つの発現を活性化させる、又は
前記薬剤がＳＮＲＰＮＵ１Ａプロモーター、ＳＮＲＰＮＵ１Ｂプロモーター、又はこれらの組合せからの転写の開始を活性化させる、又は
前記薬剤がＨ３Ｋ９ｍｅ３の結合を低減する、
請求項１７又は１８に記載の製剤。
前記薬剤が人工ジンクフィンガー、ＴＡＬエフェクター又はＤＮＡターゲティングシステムを含む、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の製剤。