JP2015532097A5 - - Google Patents
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Description
本開示はまた、自己免疫疾患または炎症性障害を処置または防止するために医薬を調製するための、前出の段落のうちのいずれかのポリヌクレオチドも提供する。一部の実施形態では、医薬は、自己免疫疾患の１または複数の症状を改善するのに有効な量のポリヌクレオチドを含む。一部の好ましい実施形態では、自己免疫疾患は、関節リウマチ、膵炎、混合性結合組織病、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、過敏性腸疾患、Ｉ型糖尿病、およびシェーグレン症候群からなる群から選択される。一部の実施形態では、自己免疫疾患は、シェーグレン症候群である。一部の実施形態では、自己免疫疾患は、ＲＮＡ含有免疫複合体（またはカチオン性ペプチドなどのペプチドへと結合したＲＮＡ由来の炎症）と関連する。一部の実施形態では、免疫応答は、炎症性障害と関連する。一部の実施形態では、医薬は、炎症性障害の１または複数の症状を改善するのに有効な量のポリヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、炎症性障害は、ＴＬＲ８発現の上昇（またはＴＬＲ８シグナル伝達の異常）と関連する。一部の実施形態では、医薬は、自己免疫疾患または炎症性障害を処置する。一部の実施形態では、医薬は、自己免疫疾患または炎症性障害の発症を防止するかまたは遅延させる。一部の好ましい実施形態では、自己免疫疾患または炎症性障害を有する個体は、ヒトである。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
個体におけるＴＬＲ８依存性免疫応答の阻害における使用のためのポリヌクレオチドであって、式：
５’−Ｎ ｘ Ｘ １ Ｘ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ Ｘ ６ −３’のヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドであって、式中、Ｎ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ の各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、Ｘ ５ は、ＧまたはＩであり、Ｘ ６ は、ＩまたはＡであり、ｘは、０〜５０の整数であり、Ｘ ６ は、前記ポリヌクレオチドの３’末端にあり、ただし、Ｘ ５ Ｘ ６ がＧＩまたはＧＡである場合は、Ｘ ３ およびＸ ４ の各々は、Ａ、Ｔ、またはＣである、ポリヌクレオチド。
（項目２）
ＣＧジヌクレオチドを含まない、項目１に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目３）
アンチセンス配列でもＲＮＡｉ分子でもない、項目１または項目２に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目４）
前記ポリヌクレオチドの５’末端から０、１、または２ヌクレオチドに位置する、ＴＧＣまたはＵＧＣトリヌクレオチドを含まない、項目１から３のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目５）
前記ポリヌクレオチドの５’末端から０、１、または２ヌクレオチドに位置する、ＴＧＣまたはＵＧＣトリヌクレオチドを含む、項目１から３のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目６）
５’−ＧＧＧＧ−３’も５’−ＧＩＧＧ−３’も含まない、項目１から５のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目７）
５’−ＧＧＧＧ−３’または５’−ＧＩＧＧ−３’を含む、項目１から５のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目８）
前記ポリヌクレオチドの５’末端から０、１、または２ヌクレオチドに位置する、ＴＧＣまたはＵＧＣトリヌクレオチドを含み、５’−ＧＧＧＧ−３’または５’−ＧＩＧＧ−３’を含む、項目１から３のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目９）
Ｘ ５ が、Ｇである、項目１から８のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目１０）
Ｘ ５ が、Ｉである、項目１から８のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目１１）
Ｘ ６ が、Ｉである、項目１から８のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目１２）
Ｘ ６ が、Ａである、項目１から８のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目１３）
Ｘ ５ Ｘ ６ が、ＧＩである、項目１から８のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目１４）
Ｘ ５ Ｘ ６ が、ＧＡである、項目１から８のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌ
クレオチド。
（項目１５）
Ｘ ５ Ｘ ６ が、ＩＩである、項目１から８のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目１６）
Ｘ ５ Ｘ ６ が、ＩＡである、項目１から８のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目１７）
配列番号１０、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号２４、配列番号２６、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４４、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５６、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、 配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、および配列番号１１５からなる群のうちの１つを含む、項目１から３のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目１８）
配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、および配列番号１１５からなる群のうちの１つを含む、項目１から３のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目１９）
個体におけるＴＬＲ８依存性免疫応答の阻害における使用のためのポリヌクレオチドであって、
（ａ）前記ポリヌクレオチドの３’末端において、ＧＩ、ＧＡ、ＩＩ、およびＩＡからなる群から選択されるジヌクレオチドを保有するという条件で、
配列番号１０、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号２４、配列番号２６、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４４、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５６、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、および配列番号１１５からなる群のうちの１つ、または
（ｂ）前記ポリヌクレオチドの３’末端における前記ジヌクレオチド以外の１つまたは２つの主要な塩基が各々、前記主要な塩基の自然発生もしくは非自然発生の修飾で置きかえられた、（ａ）の類似体
を含む、ポリヌクレオチド。
（項目２０）
（ａ）の前記類似体を含み、ここで、前記ジヌクレオチド以外の前記主要な塩基のうちの１つが前記自然発生の修飾で置きかえられている、項目１９に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目２１）
（ａ）の前記類似体を含み、ここで、前記ジヌクレオチド以外の前記主要な塩基のうちの１つが前記非自然発生の修飾で置きかえられている、項目１９に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目２２）
配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、および配列番号１１５からなる群のうちの１つを含む、項目１９に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目２３）
４０、３５、３０、２５、または２０塩基または塩基対未満の長さである、項目１から２２のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目２４）
リン酸修飾連結を含有するか、またはホスホロチオエート連結だけを含有する、項目１から２３のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目２５）
式：５’−Ｎ ｘ Ｘ １ Ｘ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ Ｘ ６ −３’のヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドであって、式中、Ｎ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ の各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、Ｘ ５ は、ＧまたはＩであり、Ｘ ６ は、ＩまたはＡであり、ｘは、０〜５０の整数であり、Ｘ ６ は、前記ポリヌクレオチドの３’末端にあり、ただし、Ｘ ５ Ｘ ６ がＧＩまたはＧＡである場合は、Ｘ ３ およびＸ ４ の各々は、Ａ、Ｔ、またはＣである、ポリヌクレオチド。
（項目２６）
項目２５に記載のポリヌクレオチドと薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目２７）
個体におけるＴＬＲ８依存性免疫応答を阻害する方法であって、項目２６に記載の医薬組成物を、前記個体における前記ＴＬＲ８依存性免疫応答を阻害するのに有効な量で前記個体に投与するステップを含む方法。
（項目２８）
式：５’−Ｑ ｚ ＴＩＣＮ ｘ −３または５’−Ｑ ｚ ＴＴＣＮ ｘ −３のヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドであって、式中、ＱおよびＮの各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、ｘは、３〜５０の整数であり、ｚは、０であり、前記ポリヌクレオチドはＣＧジヌクレオチドを含まない、ポリヌクレオチド。
（項目２９）
項目２８に記載のポリヌクレオチドと薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目３０）
個体におけるＴＬＲ７依存性免疫応答を阻害する方法であって、項目２９に記載の医薬組成物を、前記個体における前記ＴＬＲ７依存性免疫応答を阻害するのに有効な量で前記個体に投与するステップを含む方法。
（項目３１）
式：５’−Ｑ ｚ ＴＧＣ−Ｎ ｘ Ｘ １ Ｘ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ Ｘ ６ −Ｍ ｙ −３、５’−Ｑ ｚ ｕｇｃ−Ｎ ｘ Ｘ １ Ｘ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ Ｘ ６ −Ｍ ｙ −３、５’−Ｑ ｚ ＴＩＣ−Ｎ ｘ Ｘ １ Ｘ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ Ｘ ６ −Ｍ ｙ −３、または５’−Ｑ ｚ ＴＴＣ−Ｎ ｘ Ｘ １ Ｘ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ Ｘ ６ −Ｍ ｙ −３’のヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドであって、式中、Ｑ、Ｎ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、およびＭの各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、ｘは、０〜５０の整数であり、ｙは、０であり、ｚは、０であり、Ｘ ５ は、ＧまたはＩであり、Ｘ ６ は、ＩまたはＡであり、大文字は、ＤＮＡを表し、小文字は、２’−Ｏ−メチルＲＮＡを表し、前記ポリヌクレオチドはＣＧジヌクレオチドを含まない、ポリヌクレオチド。
（項目３２）
項目３１に記載のポリヌクレオチドと薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目３３）
個体におけるＴＬＲ７依存性およびＴＬＲ８依存性の免疫応答を阻害する方法であって、項目３２に記載の医薬組成物を、前記個体における前記ＴＬＲ７依存性および前記ＴＬＲ８依存性の免疫応答を阻害するのに有効な量で前記個体に投与するステップを含む方法。
（項目３４）
式：５’−Ｑ ｚ ＴＧＣ−Ｎ ｘ −Ｓ １ Ｓ ２ Ｓ ３ Ｓ ４ −Ｐａ−Ｘ １ Ｘ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ Ｘ ６ −Ｍ ｙ −３、５’−Ｑ ｚ ｕｇｃ−Ｎ ｘ −Ｓ １ Ｓ ２ Ｓ ３ Ｓ ４ −Ｐａ−Ｘ １ Ｘ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ Ｘ ６ −Ｍ ｙ −３、５’−Ｑ ｚ ＴＩＣ−Ｎ ｘ −Ｓ １ Ｓ ２ Ｓ ３ Ｓ ４ −Ｐａ−Ｘ １ Ｘ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ Ｘ ６ −Ｍ ｙ −３、または５’−Ｑ ｚ ＴＴＣ−Ｎ ｘ −Ｓ １ Ｓ ２ Ｓ ３ Ｓ ４ −Ｐａ−Ｘ １ Ｘ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ Ｘ ６ −Ｍ ｙ −３のヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドであって、式中、Ｑ、Ｎ、Ｐ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、およびＭの各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、ａは、０〜２０の整数であり、ｘは、０〜５０の整数であり、ｙは、０であり、ｚは、０であり、Ｓ １ 、Ｓ ２ 、Ｓ ３ 、およびＳ ４ の各々は、ＧまたはＩであり、Ｘ ５ は、ＧまたはＩであり、Ｘ ６ は、ＩまたはＡであり、大文字は、ＤＮＡを表し、小文字は、２’−Ｏ−メチルＲＮＡを表し、前記ポリヌクレオチドはＣＧジヌクレオチドを含まない、ポリヌクレオチド。
（項目３５）
項目３４に記載のポリヌクレオチドと薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目３６）
個体におけるＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９依存性免疫応答を阻害する方法であって、項目３５に記載の医薬組成物を、前記個体における前記ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９依存性免疫応答を阻害するのに有効な量で前記個体に投与するステップを含む方法。
（項目３７）
式：５’−Ｎ ｘ −Ｓ １ Ｓ ２ Ｓ ３ Ｓ ４ −Ｐａ−Ｘ １ Ｘ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ Ｘ ６ −Ｍ ｙ −３のヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドであって、式中、Ｎ、Ｐ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、およびＭの各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、ａは、０〜２０の整数であり、ｘは、０〜５０の整数であり、ｙは、０であり、Ｓ １ 、Ｓ ２ 、Ｓ ３ 、およびＳ ４ の各々は、ＧまたはＩであり、Ｘ ５ は、ＧまたはＩであり、Ｘ ６ は、ＩまたはＡであり、前記ポリヌクレオチドはＣＧジヌクレオチドを含まない、ポリヌクレオチド。
（項目３８）
項目３７に記載のポリヌクレオチドと薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目３９）
個体におけるＴＬＲ８依存性およびＴＬＲ９依存性の免疫応答を阻害する方法であって、項目３８に記載の医薬組成物を、前記個体における前記ＴＬＲ８依存性および前記ＴＬＲ９依存性の免疫応答を阻害するのに有効な量で前記個体に投与するステップを含む方法。
（項目４０）
個体における免疫応答を阻害する方法であって、項目２６、２９、３２、３５、および３８のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記個体における前記免疫応答を阻害するのに有効な量で前記個体に投与するステップを含む方法。
（項目４１）
前記免疫応答が、自己免疫疾患と関連する、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記免疫応答を阻害することにより、前記自己免疫疾患の１または複数の症状を改善する、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、膵炎、混合性結合組織病、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、過敏性腸疾患、Ｉ型糖尿病、およびシェーグレン病からなる群から選択される、項目４１または項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記自己免疫疾患が、シェーグレン病である、項目４１または項目４２に記載の方法。
（項目４５）
前記自己免疫疾患が、ＲＮＡ含有免疫複合体と関連する、項目４１または項目４２に記載の方法。
（項目４６）
前記免疫応答が、炎症性障害と関連する、項目４０に記載の方法。
（項目４７）
前記免疫応答を阻害することにより、前記炎症性障害の１または複数の症状を改善する、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記炎症性障害が、ＴＬＲ８発現の上昇と関連する、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
前記個体が、ヒトである、項目２７、２８、３０、３１、３３、３４、３６、３７、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８のいずれか一項に記載の方法。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
個体におけるＴＬＲ８依存性免疫応答の阻害における使用のためのポリヌクレオチドであって、式：
５’−Ｎ ｘ Ｘ １ Ｘ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ Ｘ ６ −３’のヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドであって、式中、Ｎ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ の各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、Ｘ ５ は、ＧまたはＩであり、Ｘ ６ は、ＩまたはＡであり、ｘは、０〜５０の整数であり、Ｘ ６ は、前記ポリヌクレオチドの３’末端にあり、ただし、Ｘ ５ Ｘ ６ がＧＩまたはＧＡである場合は、Ｘ ３ およびＸ ４ の各々は、Ａ、Ｔ、またはＣである、ポリヌクレオチド。
（項目２）
ＣＧジヌクレオチドを含まない、項目１に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目３）
アンチセンス配列でもＲＮＡｉ分子でもない、項目１または項目２に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目４）
前記ポリヌクレオチドの５’末端から０、１、または２ヌクレオチドに位置する、ＴＧＣまたはＵＧＣトリヌクレオチドを含まない、項目１から３のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目５）
前記ポリヌクレオチドの５’末端から０、１、または２ヌクレオチドに位置する、ＴＧＣまたはＵＧＣトリヌクレオチドを含む、項目１から３のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目６）
５’−ＧＧＧＧ−３’も５’−ＧＩＧＧ−３’も含まない、項目１から５のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目７）
５’−ＧＧＧＧ−３’または５’−ＧＩＧＧ−３’を含む、項目１から５のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目８）
前記ポリヌクレオチドの５’末端から０、１、または２ヌクレオチドに位置する、ＴＧＣまたはＵＧＣトリヌクレオチドを含み、５’−ＧＧＧＧ−３’または５’−ＧＩＧＧ−３’を含む、項目１から３のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目９）
Ｘ ５ が、Ｇである、項目１から８のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目１０）
Ｘ ５ が、Ｉである、項目１から８のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目１１）
Ｘ ６ が、Ｉである、項目１から８のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目１２）
Ｘ ６ が、Ａである、項目１から８のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目１３）
Ｘ ５ Ｘ ６ が、ＧＩである、項目１から８のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目１４）
Ｘ ５ Ｘ ６ が、ＧＡである、項目１から８のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌ
クレオチド。
（項目１５）
Ｘ ５ Ｘ ６ が、ＩＩである、項目１から８のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目１６）
Ｘ ５ Ｘ ６ が、ＩＡである、項目１から８のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目１７）
配列番号１０、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号２４、配列番号２６、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４４、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５６、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、 配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、および配列番号１１５からなる群のうちの１つを含む、項目１から３のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目１８）
配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、および配列番号１１５からなる群のうちの１つを含む、項目１から３のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目１９）
個体におけるＴＬＲ８依存性免疫応答の阻害における使用のためのポリヌクレオチドであって、
（ａ）前記ポリヌクレオチドの３’末端において、ＧＩ、ＧＡ、ＩＩ、およびＩＡからなる群から選択されるジヌクレオチドを保有するという条件で、
配列番号１０、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号２４、配列番号２６、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４４、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５６、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、および配列番号１１５からなる群のうちの１つ、または
（ｂ）前記ポリヌクレオチドの３’末端における前記ジヌクレオチド以外の１つまたは２つの主要な塩基が各々、前記主要な塩基の自然発生もしくは非自然発生の修飾で置きかえられた、（ａ）の類似体
を含む、ポリヌクレオチド。
（項目２０）
（ａ）の前記類似体を含み、ここで、前記ジヌクレオチド以外の前記主要な塩基のうちの１つが前記自然発生の修飾で置きかえられている、項目１９に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目２１）
（ａ）の前記類似体を含み、ここで、前記ジヌクレオチド以外の前記主要な塩基のうちの１つが前記非自然発生の修飾で置きかえられている、項目１９に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目２２）
配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、および配列番号１１５からなる群のうちの１つを含む、項目１９に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目２３）
４０、３５、３０、２５、または２０塩基または塩基対未満の長さである、項目１から２２のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目２４）
リン酸修飾連結を含有するか、またはホスホロチオエート連結だけを含有する、項目１から２３のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
（項目２５）
式：５’−Ｎ ｘ Ｘ １ Ｘ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ Ｘ ６ −３’のヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドであって、式中、Ｎ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ の各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、Ｘ ５ は、ＧまたはＩであり、Ｘ ６ は、ＩまたはＡであり、ｘは、０〜５０の整数であり、Ｘ ６ は、前記ポリヌクレオチドの３’末端にあり、ただし、Ｘ ５ Ｘ ６ がＧＩまたはＧＡである場合は、Ｘ ３ およびＸ ４ の各々は、Ａ、Ｔ、またはＣである、ポリヌクレオチド。
（項目２６）
項目２５に記載のポリヌクレオチドと薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目２７）
個体におけるＴＬＲ８依存性免疫応答を阻害する方法であって、項目２６に記載の医薬組成物を、前記個体における前記ＴＬＲ８依存性免疫応答を阻害するのに有効な量で前記個体に投与するステップを含む方法。
（項目２８）
式：５’−Ｑ ｚ ＴＩＣＮ ｘ −３または５’−Ｑ ｚ ＴＴＣＮ ｘ −３のヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドであって、式中、ＱおよびＮの各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、ｘは、３〜５０の整数であり、ｚは、０であり、前記ポリヌクレオチドはＣＧジヌクレオチドを含まない、ポリヌクレオチド。
（項目２９）
項目２８に記載のポリヌクレオチドと薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目３０）
個体におけるＴＬＲ７依存性免疫応答を阻害する方法であって、項目２９に記載の医薬組成物を、前記個体における前記ＴＬＲ７依存性免疫応答を阻害するのに有効な量で前記個体に投与するステップを含む方法。
（項目３１）
式：５’−Ｑ ｚ ＴＧＣ−Ｎ ｘ Ｘ １ Ｘ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ Ｘ ６ −Ｍ ｙ −３、５’−Ｑ ｚ ｕｇｃ−Ｎ ｘ Ｘ １ Ｘ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ Ｘ ６ −Ｍ ｙ −３、５’−Ｑ ｚ ＴＩＣ−Ｎ ｘ Ｘ １ Ｘ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ Ｘ ６ −Ｍ ｙ −３、または５’−Ｑ ｚ ＴＴＣ−Ｎ ｘ Ｘ １ Ｘ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ Ｘ ６ −Ｍ ｙ −３’のヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドであって、式中、Ｑ、Ｎ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、およびＭの各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、ｘは、０〜５０の整数であり、ｙは、０であり、ｚは、０であり、Ｘ ５ は、ＧまたはＩであり、Ｘ ６ は、ＩまたはＡであり、大文字は、ＤＮＡを表し、小文字は、２’−Ｏ−メチルＲＮＡを表し、前記ポリヌクレオチドはＣＧジヌクレオチドを含まない、ポリヌクレオチド。
（項目３２）
項目３１に記載のポリヌクレオチドと薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目３３）
個体におけるＴＬＲ７依存性およびＴＬＲ８依存性の免疫応答を阻害する方法であって、項目３２に記載の医薬組成物を、前記個体における前記ＴＬＲ７依存性および前記ＴＬＲ８依存性の免疫応答を阻害するのに有効な量で前記個体に投与するステップを含む方法。
（項目３４）
式：５’−Ｑ ｚ ＴＧＣ−Ｎ ｘ −Ｓ １ Ｓ ２ Ｓ ３ Ｓ ４ −Ｐａ−Ｘ １ Ｘ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ Ｘ ６ −Ｍ ｙ −３、５’−Ｑ ｚ ｕｇｃ−Ｎ ｘ −Ｓ １ Ｓ ２ Ｓ ３ Ｓ ４ −Ｐａ−Ｘ １ Ｘ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ Ｘ ６ −Ｍ ｙ −３、５’−Ｑ ｚ ＴＩＣ−Ｎ ｘ −Ｓ １ Ｓ ２ Ｓ ３ Ｓ ４ −Ｐａ−Ｘ １ Ｘ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ Ｘ ６ −Ｍ ｙ −３、または５’−Ｑ ｚ ＴＴＣ−Ｎ ｘ −Ｓ １ Ｓ ２ Ｓ ３ Ｓ ４ −Ｐａ−Ｘ １ Ｘ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ Ｘ ６ −Ｍ ｙ −３のヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドであって、式中、Ｑ、Ｎ、Ｐ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、およびＭの各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、ａは、０〜２０の整数であり、ｘは、０〜５０の整数であり、ｙは、０であり、ｚは、０であり、Ｓ １ 、Ｓ ２ 、Ｓ ３ 、およびＳ ４ の各々は、ＧまたはＩであり、Ｘ ５ は、ＧまたはＩであり、Ｘ ６ は、ＩまたはＡであり、大文字は、ＤＮＡを表し、小文字は、２’−Ｏ−メチルＲＮＡを表し、前記ポリヌクレオチドはＣＧジヌクレオチドを含まない、ポリヌクレオチド。
（項目３５）
項目３４に記載のポリヌクレオチドと薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目３６）
個体におけるＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９依存性免疫応答を阻害する方法であって、項目３５に記載の医薬組成物を、前記個体における前記ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９依存性免疫応答を阻害するのに有効な量で前記個体に投与するステップを含む方法。
（項目３７）
式：５’−Ｎ ｘ −Ｓ １ Ｓ ２ Ｓ ３ Ｓ ４ −Ｐａ−Ｘ １ Ｘ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ Ｘ ６ −Ｍ ｙ −３のヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドであって、式中、Ｎ、Ｐ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、およびＭの各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、ａは、０〜２０の整数であり、ｘは、０〜５０の整数であり、ｙは、０であり、Ｓ １ 、Ｓ ２ 、Ｓ ３ 、およびＳ ４ の各々は、ＧまたはＩであり、Ｘ ５ は、ＧまたはＩであり、Ｘ ６ は、ＩまたはＡであり、前記ポリヌクレオチドはＣＧジヌクレオチドを含まない、ポリヌクレオチド。
（項目３８）
項目３７に記載のポリヌクレオチドと薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目３９）
個体におけるＴＬＲ８依存性およびＴＬＲ９依存性の免疫応答を阻害する方法であって、項目３８に記載の医薬組成物を、前記個体における前記ＴＬＲ８依存性および前記ＴＬＲ９依存性の免疫応答を阻害するのに有効な量で前記個体に投与するステップを含む方法。
（項目４０）
個体における免疫応答を阻害する方法であって、項目２６、２９、３２、３５、および３８のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記個体における前記免疫応答を阻害するのに有効な量で前記個体に投与するステップを含む方法。
（項目４１）
前記免疫応答が、自己免疫疾患と関連する、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記免疫応答を阻害することにより、前記自己免疫疾患の１または複数の症状を改善する、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、膵炎、混合性結合組織病、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、過敏性腸疾患、Ｉ型糖尿病、およびシェーグレン病からなる群から選択される、項目４１または項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記自己免疫疾患が、シェーグレン病である、項目４１または項目４２に記載の方法。
（項目４５）
前記自己免疫疾患が、ＲＮＡ含有免疫複合体と関連する、項目４１または項目４２に記載の方法。
（項目４６）
前記免疫応答が、炎症性障害と関連する、項目４０に記載の方法。
（項目４７）
前記免疫応答を阻害することにより、前記炎症性障害の１または複数の症状を改善する、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記炎症性障害が、ＴＬＲ８発現の上昇と関連する、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
前記個体が、ヒトである、項目２７、２８、３０、３１、３３、３４、３６、３７、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８のいずれか一項に記載の方法。
Claims (41)
- 式：５’−Ｑ ｚ ＴＩＣ−ＮｘＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ −Ｍ ｙ −３’のヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドであって、式中、Ｑ、Ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ ４ 、およびＭの各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、ｘは、０〜５０の整数であり、ｙは、０であり、ｚは、０であり、Ｘ５は、ＧまたはＩであり、Ｘ６は、ＩまたはＡであり、前記ポリヌクレオチドはＣＧジヌクレオチドを含まない、ポリヌクレオチド。
- アンチセンス配列でもＲＮＡｉ分子でもない、請求項１に記載のポリヌクレオチド。
- 少なくとも１つのヌクレオチド間連結がリン酸修飾連結であるか、またはすべてのヌクレオチド間連結がホスホロチオエート連結である、請求項１または２に記載のポリヌクレオチド。
- Ｘ５Ｘ６が、ＧＩまたはＧＡである、請求項１から３のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- Ｘ５Ｘ６が、ＩＩまたはＩＡである、請求項１から３のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- ３０塩基または塩基対未満の長さである、請求項１から５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号３６、配列番号４４、配列番号４８、配列番号５６、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９５、配列番号９９、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１４、および配列番号１１５からなる群のうちの１つからなる、請求項１から３のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号４４、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９５、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１４、および配列番号１１５からなる群のうちの１つからなる、請求項１から３のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号１１０からなる、請求項１から３のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- ５’−ＧＧＧＧ−３’を含まない、請求項１から５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- ５’−ＧＩＧＧ−３’を含まない、請求項１から５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項１から１１のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドと薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
- 滅菌等張性溶液を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
- 個体におけるＴＬＲ７依存性およびＴＬＲ８依存性の免疫応答を阻害するための組成物であって、有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドおよび薬学的に受容できる賦形剤を含む、組成物。
- 個体における免疫応答を阻害するための組成物であって、有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドおよび薬学的に受容できる賦形剤を含む、組成物。
- 前記免疫応答が、自己免疫疾患または炎症性障害と関連する、請求項１５に記載の組成物。
- 前記免疫応答を阻害することにより、前記自己免疫疾患の１または複数の症状を改善する、請求項１６に記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、膵炎、混合性結合組織病、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、過敏性腸疾患、Ｉ型糖尿病、およびシェーグレン病からなる群から選択される、請求項１６または請求項１７に記載の組成物。
- 前記免疫応答を阻害することにより、前記炎症性障害の１または複数の症状を改善する、請求項１６に記載の組成物。
- 前記個体が、ヒトである、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の組成物。
- 個体におけるＴＬＲ８依存性免疫応答の阻害における使用のための、ポリヌクレオチドを含む組成物であって、前記ポリヌクレオチドは、式：５’−Ｎ ｘ Ｘ １ Ｘ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ Ｘ ６ −３’のヌクレオチド配列からなり、式中、Ｎ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ の各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、Ｘ ５ Ｘ ５ は、ＩＩであり、ｘは、０〜５０の整数であり、前記ポリヌクレオチドは、ＣＧジヌクレオチドを含まない、組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが、アンチセンス配列でもＲＮＡｉ分子でもない、請求項２１に記載の組成物。
- 少なくとも１つのヌクレオチド間連結がリン酸修飾連結であるか、またはすべてのヌクレオチド間連結がホスホロチオエート連結である、請求項２１または請求項２２に記載の組成物。
- Ｎ ｘ が前記ポリヌクレオチドの５’末端に位置するＴＩＣトリヌクレオチドを含む、請求項２１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
- Ｎ ｘ が前記ポリヌクレオチドの５’末端に位置するＴＴＣトリヌクレオチドを含む、請求項２１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが、前記ポリヌクレオチドの５’末端から０、１、または２ヌクレオチドに位置する、ＴＧＣトリヌクレオチドを含まない、請求項２１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが、前記ポリヌクレオチドの５’末端から０、１、または２ヌクレオチドに位置する、ＵＧＣトリヌクレオチドを含まない、請求項２１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが、５’−ＧＧＧＧ−３’を含まない、請求項２１から２７のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが、５’−ＧＩＧＧ−３’を含まない、請求項２１から２７のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが、３０塩基または塩基対未満の長さである、請求項２１から２９のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号２６、配列番号４０、配列番号４４、配列番号５２、配列番号５３、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、および配列番号１１５からなる群のうちの１つからなる、請求項２１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号４４、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９５、配列番号９７、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１４、および配列番号１１５からなる群のうちの１つからなる、請求項２１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号９７からなる、請求項２１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記免疫応答が、自己免疫疾患と関連する、請求項２１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記免疫応答を阻害することにより、前記自己免疫疾患の１または複数の症状が改善される、請求項３４に記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、膵炎、混合性結合組織病、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、過敏性腸疾患、Ｉ型糖尿病、およびシェーグレン病からなる群から選択される、請求項３４または請求項３５に記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患が、ＲＮＡ含有免疫複合体と関連する、請求項３４または請求項３５に記載の組成物。
- 前記免疫応答が、炎症性障害と関連する、請求項２１から３３のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記免疫応答を阻害することにより、前記炎症性障害の１または複数の症状が改善される、請求項３８に記載の組成物。
- 前記個体が、ヒトである、請求項２１から３９のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記個体におけるＴＬＲ７依存性免疫応答を阻害する際のさらなる使用のための、請求項２４または２５に記載の組成物。
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