JP2021505141A5 - - Google Patents

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JP2021505141A5
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さまざまな実施形態において、本明細書に記載の非ヒト動物、非ヒト細胞、または非ヒト組織は、げっ歯類、げっ歯類細胞、またはげっ歯類組織であり、いくつかの実施形態では、マウス、マウス細胞、またはマウス組織であり、いくつかの実施形態では、ラット、ラット細胞、またはラット組織である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のマウス、マウス細胞、またはマウス組織は、１２９系、ＢＡＬＢ／ｃ系、Ｃ５７ＢＬ／６系、１２９ｘＣ５７ＢＬ／６ミックス系、またはそれらの組み合わせを含む遺伝的背景を含む。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
遺伝子改変されたげっ歯類であって、前記遺伝子改変されたげっ歯類の生殖細胞ゲノムが、
（ａ）１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントと、
（ｂ）１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントと、
（ｃ）Ｃλ遺伝子と、
を含む第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座
を含み、
前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメント、及び前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントが、前記Ｃλ遺伝子に機能可能なように連結され、
前記げっ歯類が、前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座にげっ歯類Ｃκ遺伝子を含まない、前記遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目２）
前記げっ歯類が、前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座についてホモ接合型である、項目１に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目３）
前記げっ歯類が、前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子についてヘテロ接合型である、項目１に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目４）
前記げっ歯類の前記生殖細胞ゲノムが、
（ａ）１つまたは複数のヒトＶκ遺伝子セグメントと、
（ｂ）１つまたは複数のヒトＪκ遺伝子セグメントと、
を含む第２の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座
を含み、
前記１つまたは複数のヒトＶκ遺伝子セグメント、及び前記１つまたは複数のヒトＪκ遺伝子セグメントが、Ｃκ遺伝子に機能可能なように連結される、項目３に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目５）
前記第２の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座における前記Ｃκ遺伝子が、内在性のげっ歯類Ｃκ遺伝子である、項目４に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目６）
前記げっ歯類が、前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座にげっ歯類Ｃκ遺伝子を含まない、項目１〜５のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目７）
遺伝子改変されたげっ歯類であって、前記遺伝子改変されたげっ歯類の生殖細胞ゲノムが、
（ａ）（ｉ）１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメント、
（ｉｉ）１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメント、及び
（ｉｉｉ）Ｃλ遺伝子
を含む第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座であって、
前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメント、及び前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントが、前記Ｃλ遺伝子に機能可能なように連結され、
前記げっ歯類が、前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座にげっ歯類Ｃκ遺伝子を含まない、前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座と、
（ｂ）（ｉ）１つまたは複数のヒトＶκ遺伝子セグメント、及び
（ｉｉ）１つまたは複数のヒトＪκ遺伝子セグメント
を含む第２の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座であって、
前記１つまたは複数のヒトＶκ遺伝子セグメント、及び前記１つまたは複数のヒトＪκ遺伝子セグメントが、Ｃκ遺伝子に機能可能なように連結される、前記第２の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座と、
を含む、前記遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目８）
前記第２の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座における前記Ｃκ遺伝子が、内在性のげっ歯類Ｃκ遺伝子である、項目７に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目９）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座における前記Ｃλ遺伝子が、げっ歯類Ｃλ遺伝子を含む、項目１〜８のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目１０）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記１つもしくは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つもしくは複数のヒトＶλ非コード配列が、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座においてヒトＶλ遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＶλ非コード配列、
（ｉｉ）前記１つもしくは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＪλ非コード配列であって、前記１つもしくは複数のヒトＪλ非コード配列が、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座においてヒトＪλ遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＪλ非コード配列、または
（ｉｉｉ）それらの任意の組み合わせ
をさらに含む、項目１〜９のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目１１）
（ｉ）前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントが、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、Ｖλ３−１、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
（ｉｉ）前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントが、Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、Ｊλ７、またはそれらの任意の組み合わせを含む、
項目１〜１０のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目１２）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＶλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列と、
（ｉｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＪλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列と、
を含む、項目１１に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目１３）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＶλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列と、
（ｉｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座のＪκ１、Ｊκ２、Ｊκ３、Ｊκ４、またはＪκ５に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列と、
を含む、項目１１に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目１４）
（ｉ）前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントが、Ｖλ４−６９、Ｖλ８−６１、Ｖλ４−６０、Ｖλ６−５７、Ｖλ１０−５４、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、Ｖλ３−１、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
（ｉｉ）前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントが、Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、Ｊλ７、またはそれらの任意の組み合わせを含む、
項目１〜１３のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目１５）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｖλ４−６９、Ｖλ８−６１、Ｖλ４−６０、Ｖλ６−５７、Ｖλ１０−５４、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＶλ４−６９、Ｖλ８−６１、Ｖλ４−６０、Ｖλ６−５７、Ｖλ１０−５４、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列と、
（ｉｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＪλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列と、
を含む、項目１４に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目１６）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｖλ４−６９、Ｖλ８−６１、Ｖλ４−６０、Ｖλ６−５７、Ｖλ１０−５４、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＶλ４−６９、Ｖλ８−６１、Ｖλ４−６０、Ｖλ６−５７、Ｖλ１０−５４、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列と、
（ｉｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座のＪκ１、Ｊκ２、Ｊκ３、Ｊκ４、またはＪκ５に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列と、
を含む、項目１４に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目１７）
遺伝子改変されたげっ歯類であって、前記遺伝子改変されたげっ歯類の生殖細胞ゲノムが、第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座を含み、前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、Ｖλ３−１、またはそれらの任意の組み合わせを含む１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントと、
（ｉｉ）Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、Ｊλ７、またはそれらの任意の組み合わせを含む１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントと、
（ｉｉｉ）げっ歯類Ｃλ遺伝子と、
（ｉｖ）前記操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＶλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列と、
（ｖ）前記操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座のＪκ１、Ｊκ２、Ｊκ３、Ｊκ４、またはＪκ５に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列と、
（ｖｉ）前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントと前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントとの間に位置するヒトκ軽鎖非コード配列であって、前記ヒトκ軽鎖非コード配列が、天然では内在性のヒト免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座においてヒトＶκ４−１遺伝子セグメントとヒトＪκ１遺伝子セグメントとの間に見られる配列を有する、前記ヒトκ軽鎖非コード配列と、
を含み、
前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメント、前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメント、及び前記げっ歯類Ｃλ遺伝子が、機能可能なように互いに連結され、
前記げっ歯類Ｃλ遺伝子が、前記内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座のげっ歯類Ｃκ遺伝子の代わりに存在する、前記遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目１８）
前記げっ歯類の前記生殖細胞ゲノムが、
（ａ）１つまたは複数のヒトＶκ遺伝子セグメントと、
（ｂ）１つまたは複数のヒトＪκ遺伝子セグメントと、
を含む第２の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座
を含み、
前記１つまたは複数のヒトＶκ遺伝子セグメント、及び前記１つまたは複数のヒトＪκ遺伝子セグメントが、Ｃκ遺伝子に機能可能なように連結される、項目１７に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目１９）
前記第２の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座における前記Ｃκ遺伝子が、内在性のげっ歯類Ｃκ遺伝子である、項目１８に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目２０）
前記げっ歯類の前記生殖細胞ゲノムが、
（ａ）１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントと、
（ｂ）１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントと、
（ｃ）１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントと、
を含む操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座
をさらに含み、
前記１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメント、前記１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメント、及び前記１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントが、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座において１つまたは複数のげっ歯類免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子に機能可能なように連結される、項目１〜１９のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目２１）
遺伝子改変されたげっ歯類であって、前記遺伝子改変されたげっ歯類の生殖細胞ゲノムが、
（ａ）ヒト重鎖可変ドメイン配列及びげっ歯類重鎖定常ドメイン配列を含む免疫グロブリン重鎖を前記げっ歯類が発現するように１つまたは複数の内在性の免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子に機能可能なように連結された１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメント、１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメント、及び１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントを含む操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座であって、前記生殖細胞ゲノムが、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座についてホモ接合型である、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座、
（ｂ）第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座であって、前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、Ｖλ３−１、またはそれらの任意の組み合わせを含む１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントと、
（ｉｉ）Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、Ｊλ７、またはそれらの任意の組み合わせを含む１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントと、
（ｉｉｉ）げっ歯類Ｃλ遺伝子と、
（ｉｖ）前記第２の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＶλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列と、
（ｖ）前記第２の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座のＪκ１、Ｊκ２、Ｊκ３、Ｊκ４、またはＪκ５に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列と、
（ｖｉ）前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントと前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントとの間に位置するヒトκ軽鎖非コード配列であって、前記ヒトκ軽鎖非コード配列が、天然では内在性のヒト免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座においてヒトＶκ４−１遺伝子セグメントとヒトＪκ１遺伝子セグメントとの間に見られる配列を有する、前記ヒトκ軽鎖非コード配列と、
を含み、
前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメント、前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメント、及び前記げっ歯類Ｃλ遺伝子が、機能可能なように互いに連結され、
前記げっ歯類Ｃλ遺伝子が、げっ歯類Ｃκ遺伝子の代わりに前記第２の内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座に存在する、前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座、ならびに
（ｃ）ヒトκ軽鎖可変ドメイン配列及びげっ歯類κ軽鎖定常ドメイン配列を含む免疫グロブリン軽鎖を前記げっ歯類が発現するように内在性のげっ歯類Ｃκ領域遺伝子に機能可能なように連結された１つまたは複数のヒトＶκ遺伝子セグメント及び１つまたは複数のＪκ遺伝子セグメントを含む第２の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座、を含み、
前記げっ歯類が、ヒトλ軽鎖可変ドメイン配列及びげっ歯類λ軽鎖定常ドメイン配列を含む免疫グロブリン軽鎖を発現する、前記遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目２２）
前記１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメント、１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメント、及び１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントが、１つもしくは複数のげっ歯類Ｖ Ｈ 遺伝子セグメント、１つもしくは複数のげっ歯類Ｄ Ｈ 遺伝子セグメント、１つもしくは複数のげっ歯類Ｊ Ｈ 遺伝子セグメント、またはそれらの組み合わせの代わりに存在する、項目２０または項目２１に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目２３）
前記１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメント、１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメント、及び１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントによって、１つもしくは複数のげっ歯類Ｖ Ｈ 遺伝子セグメント、１つもしくは複数のげっ歯類Ｄ Ｈ 遺伝子セグメント、１つもしくは複数のげっ歯類Ｊ Ｈ 遺伝子セグメント、またはそれらの任意の組み合わせが代替される、項目２０〜２２のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目２４）
前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記１つもしくは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＶ Ｈ 非コード配列であって、前記１つもしくは複数のＶ Ｈ 非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリン重鎖遺伝子座においてヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＶ Ｈ 非コード配列、
（ｉｉ）前記１つもしくは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＤ Ｈ 非コード配列であって、前記１つもしくは複数のＤ Ｈ 非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリン重鎖遺伝子座においてヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＤ Ｈ 非コード配列、
（ｉｉｉ）前記１つもしくは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＪ Ｈ 非コード配列であって、前記１つもしくは複数のＪ Ｈ 非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリン重鎖遺伝子座においてヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＪ Ｈ 非コード配列、または
（ｉｖ）それらの任意の組み合わせ
をさらに含む、項目２０〜２３のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目２５）
前記１つまたは複数のげっ歯類免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子が、１つまたは複数の内在性のげっ歯類免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子である、項目２０〜２４のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目２６）
（ｉ）前記１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントが、Ｖ Ｈ ３−７４、Ｖ Ｈ ３−７３、Ｖ Ｈ ３−７２、Ｖ Ｈ ２−７０、Ｖ Ｈ １−６９、Ｖ Ｈ ３−６６、Ｖ Ｈ ３−６４、Ｖ Ｈ ４−６１、Ｖ Ｈ ４−５９、Ｖ Ｈ １−５８、Ｖ Ｈ ３−５３、Ｖ Ｈ ５−５１、Ｖ Ｈ ３−４９、Ｖ Ｈ ３−４８、Ｖ Ｈ １−４６、Ｖ Ｈ １−４５、Ｖ Ｈ ３−４３、Ｖ Ｈ ４−３９、Ｖ Ｈ ４−３４、Ｖ Ｈ ３−３３、Ｖ Ｈ ４−３１、Ｖ Ｈ ３−３０、Ｖ Ｈ ４−２８、Ｖ Ｈ ２−２６、Ｖ Ｈ １−２４、Ｖ Ｈ ３−２３、Ｖ Ｈ ３−２１、Ｖ Ｈ ３−２０、Ｖ Ｈ １−１８、Ｖ Ｈ ３−１５、Ｖ Ｈ ３−１３、Ｖ Ｈ ３−１１、Ｖ Ｈ ３−９、Ｖ Ｈ １−８、Ｖ Ｈ ３−７、Ｖ Ｈ ２−５、Ｖ Ｈ ７−４−１、Ｖ Ｈ ４−４、Ｖ Ｈ １−３、Ｖ Ｈ １−２、Ｖ Ｈ ６−１、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
（ｉｉ）前記１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントが、Ｄ Ｈ １−１、Ｄ Ｈ ２−２、Ｄ Ｈ ３−３、Ｄ Ｈ ４−４、Ｄ Ｈ ５−５、Ｄ Ｈ ６−６、Ｄ Ｈ １−７、Ｄ Ｈ ２−８、Ｄ Ｈ ３−９、Ｄ Ｈ ３−１０、Ｄ Ｈ ５−１２、Ｄ Ｈ ６−１３、Ｄ Ｈ ２−１５、Ｄ Ｈ ３−１６、Ｄ Ｈ ４−１７、Ｄ Ｈ ６−１９、Ｄ Ｈ １−２０、Ｄ Ｈ ２−２１、Ｄ Ｈ ３−２２、Ｄ Ｈ ６−２５、Ｄ Ｈ １−２６、Ｄ Ｈ ７−２７、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
（ｉｉｉ）前記１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントが、Ｊ Ｈ １、Ｊ Ｈ ２、Ｊ Ｈ ３、Ｊ Ｈ ４、Ｊ Ｈ ５、Ｊ Ｈ ６、またはそれらの任意の組み合わせを含む、
項目２０〜２５のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目２７）
前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、機能性の内在性げっ歯類Ａｄａｍ６遺伝子を含まない、項目２０〜２６のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目２８）
前記生殖細胞ゲノムが、１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする１つまたは複数のヌクレオチド配列をさらに含む、項目２０〜２７のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目２９）
前記１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片が発現する、項目２８に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目３０）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列が、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座と同じ染色体上に含まれる、項目２８または項目２９に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目３１）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列が、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座に含まれる、項目２８〜３０のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目３２）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列が、ヒトＡｄａｍ６偽遺伝子の代わりに存在する、項目２８〜３１のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目３３）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列によって、ヒトＡｄａｍ６偽遺伝子が代替される、項目２８〜３２のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目３４）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列が、第１のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントと第２のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントとの間に位置する、項目２８〜３３のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目３５）
前記第１のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントがＶ Ｈ １−２であり、前記第２のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントがＶ Ｈ ６−１である、項目３４に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目３６）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列が、ヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントとヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントとの間に位置する、項目２８〜３１のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目３７）
前記げっ歯類が、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座についてホモ接合型である、項目２０及び項目２２〜３６のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目３８）
前記げっ歯類Ｃλ遺伝子が、マウスＣλ１遺伝子、マウスＣλ２遺伝子、またはマウスＣλ３遺伝子との同一性が少なくとも８０％である配列を有する、項目９〜３７のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目３９）
前記げっ歯類Ｃλ遺伝子が、マウスＣλ１遺伝子を含む、項目９〜３８のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目４０）
前記げっ歯類Ｃλ遺伝子が、ラットＣλ遺伝子を含む、項目９〜３９のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目４１）
前記ラットＣλ遺伝子が、ラットＣλ１遺伝子、ラットＣλ２遺伝子、ラットＣλ３遺伝子、またはラットＣλ４遺伝子との同一性が少なくとも８０％である配列を有する、項目４０に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目４２）
前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメント、及び前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントが、１つもしくは複数のげっ歯類Ｖκ遺伝子セグメント、１つもしくは複数のげっ歯類Ｊκ遺伝子セグメント、またはそれらの任意の組み合わせの代わりに存在する、項目１〜４１のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目４３）
前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメント、及び前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントによって、１つもしくは複数のげっ歯類Ｖκ遺伝子セグメント、１つもしくは複数のげっ歯類Ｊκ遺伝子セグメント、またはそれらの任意の組み合わせが代替される、項目１〜４２のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目４４）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントと前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントとの間にκ軽鎖非コード配列をさらに含む、項目１〜４３のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目４５）
前記κ軽鎖非コード配列が、ヒトκ軽鎖非コード配列である、項目４４に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目４６）
前記ヒトκ軽鎖非コード配列が、天然では内在性のヒト免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座においてヒトＶκ４−１遺伝子セグメントとヒトＪκ１遺伝子セグメントとの間に見られる配列を有する、項目４５に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目４７）
不活化された内在性の免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座をさらに含む、項目１〜４６のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目４８）
前記げっ歯類が、前記不活化された内在性の免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座についてヘテロ接合型である、項目４７に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目４９）
前記げっ歯類が、前記不活化された内在性の免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座についてホモ接合型である、項目４７に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目５０）
前記内在性のＶλ遺伝子セグメント、前記内在性のＪλ遺伝子セグメント、及び前記内在性のＣλ遺伝子の全部または一部が欠失される、項目１〜４９のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目５１）
前記げっ歯類が、内在性の免疫グロブリンλ軽鎖可変ドメインを検出可能なほど発現しない、項目１〜５０のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目５２）
前記げっ歯類が、内在性の免疫グロブリンκ軽鎖可変ドメインを検出可能なほど発現しない、項目１〜５１のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目５３）
前記げっ歯類が、ヒト免疫グロブリンλ軽鎖可変ドメインをそれぞれが含む免疫グロブリンλ軽鎖を含む抗体を発現するＢ細胞集団を含む、項目１〜５２のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目５４）
前記ヒト免疫グロブリンλ軽鎖可変ドメインが、（ｉ）前記１つもしくは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントの１つ、または体細胞超変異が生じたそのバリアントと、（ｉｉ）前記１つもしくは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントの１つ、または体細胞超変異が生じたそのバリアントと、を含む再構成されたヒト免疫グロブリンλ軽鎖可変領域配列によってコードされる、項目５３に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目５５）
前記げっ歯類の前記生殖細胞ゲノムが、転写制御要素に機能可能なように連結された外来性のターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）をコードする核酸配列をさらに含む、項目１〜５４のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目５６）
前記ＴｄＴが、ＴｄＴの短鎖アイソフォーム（ＴｄＴＳ）である、項目５５に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目５７）
前記転写制御要素が、ＲＡＧ１転写制御要素、ＲＡＧ２転写制御要素、免疫グロブリン重鎖転写制御要素、免疫グロブリンκ軽鎖転写制御要素、免疫グロブリンλ軽鎖転写制御要素、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目５５または項目５６に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目５８）
外来性ＴｄＴをコードする前記核酸配列が、前記生殖細胞ゲノムにおいて免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座、免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座、免疫グロブリン重鎖遺伝子座、ＲＡＧ１遺伝子座、またはＲＡＧ２遺伝子座に存在する、項目５５〜５７のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目５９）
遺伝子改変されたげっ歯類であって、前記遺伝子改変されたげっ歯類の生殖細胞ゲノムが、
（ａ）転写制御要素に機能可能なように連結された外来性のターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）をコードする核酸配列、
（ｂ）ヒト重鎖可変ドメイン配列及びげっ歯類重鎖定常ドメイン配列をそれぞれが含む免疫グロブリン重鎖を前記げっ歯類が発現するように１つまたは複数の内在性の免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子に機能可能なように連結された１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメント、１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメント、及び１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントを含む操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座であって、前記生殖細胞ゲノムが、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座についてホモ接合型である、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座、ならびに
（ｃ）操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座であって、前記操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、Ｖλ３−１、またはそれらの任意の組み合わせを含む１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントと、
（ｉｉ）Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、Ｊλ７、またはそれらの任意の組み合わせを含む１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントと、
（ｉｉｉ）げっ歯類Ｃλ遺伝子と、
（ｉｖ）前記操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＶλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列と、
（ｖ）前記操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、及びＪλ７にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座のＪκ１、Ｊκ２、Ｊκ３、Ｊκ４、またはＪκ５に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列と、
（ｖｉ）前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントと前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントとの間に位置するヒトκ軽鎖非コード配列であって、前記ヒトκ軽鎖非コード配列が、天然では内在性のヒト免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座においてヒトＶκ４−１遺伝子セグメントとヒトＪκ１遺伝子セグメントとの間に見られる配列を含む、前記ヒトκ軽鎖非コード配列と、
を含む、前記操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座
を含み、
前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメント、前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメント、及び前記げっ歯類Ｃλ遺伝子が、機能可能なように互いに連結され、
前記げっ歯類Ｃλ遺伝子が、前記内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座のげっ歯類Ｃκ遺伝子の代わりに存在し、
前記生殖細胞ゲノムが、前記操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座についてホモ接合型であり、
前記げっ歯類が、げっ歯類λ軽鎖定常ドメイン配列に融合したヒトλ軽鎖可変ドメイン配列を含む免疫グロブリン軽鎖を発現する、前記遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目６０）
前記げっ歯類が、ラットまたはマウスである、項目１〜５９のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたげっ歯類。
（項目６１）
項目１〜６０のいずれか１項に記載のげっ歯類から得られた、単離されたげっ歯類細胞。
（項目６２）
項目６１に記載の単離されたげっ歯類細胞から生じた不死化細胞。
（項目６３）
前記げっ歯類細胞が、げっ歯類胚性幹（ＥＳ）細胞である、項目６１に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目６４）
項目６３に記載のげっ歯類ＥＳ細胞から生じたげっ歯類胚。
（項目６５）
抗体を調製するための、項目１〜６０のいずれか１項に記載のげっ歯類の使用。
（項目６６）
軽鎖可変領域配列を調製するための、項目１〜６０のいずれか１項に記載のげっ歯類の使用。
（項目６７）
軽鎖可変ドメイン配列を調製するための、項目１〜６０のいずれか１項に記載のげっ歯類の使用。
（項目６８）
項目１〜６０のいずれか１項に記載のげっ歯類から得られた、単離されたＢ細胞であって、前記Ｂ細胞のゲノムが、
（ａ）ラムダ軽鎖可変領域配列に機能可能なように連結された、再構成されたヒトラムダ軽鎖可変領域配列
を含み、
前記再構成されたヒトラムダ軽鎖可変領域配列が、
（ｉ）前記１つもしくは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントの１つ、または体細胞超変異が生じたそのバリアントと、
（ｉｉ）前記１つもしくは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントの１つ、または体細胞超変異が生じたそのバリアントと、
を含む、
前記単離されたＢ細胞。
（項目６９）
（ｂ）げっ歯類重鎖可変領域配列に機能可能なように連結された、再構成されたヒト重鎖可変領域配列
をさらに含む、項目６８に記載の単離されたＢ細胞であって、
前記再構成されたヒト重鎖可変領域配列が、
（ｉ）前記１つもしくは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントの１つ、または体細胞超変異が生じたそのバリアントと、
（ｉｉ）前記１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントの１つ、または体細胞超変異が生じたそのバリアントと、
（ｉｉｉ）前記１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントの１つ、または体細胞超変異が生じたそのバリアントと、
を含む、
前記単離されたＢ細胞。
（項目７０）
（ａ）項目１〜６０のいずれか１項に記載のげっ歯類を提供するステップと、
（ｂ）前記げっ歯類を目的抗原で免疫化するステップと、
（ｃ）前記目的抗原に対する免疫応答を前記げっ歯類が生成する上で十分な条件の下で前記げっ歯類を維持するステップと、
（ｄ）前記げっ歯類から
（ｉ）前記目的抗原に結合する抗体、
（ｉｉ）前記目的抗原に結合する抗体のヒト軽鎖可変ドメインもしくはヒト重鎖可変ドメイン、軽鎖、または重鎖をコードするヌクレオチド、あるいは
（ｉｉｉ）前記目的抗原に結合する抗体を発現する細胞
を回収するステップと、
を含む方法によって調製された抗体であって、
（ｄ）に記載の抗体が、ヒト重鎖可変ドメイン及びヒトλ軽鎖可変ドメインを含む、前記抗体。
（項目７１）
単離されたげっ歯類細胞であって、前記単離されたげっ歯類細胞のゲノムが、
（ａ）１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントと、
（ｂ）１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントと、
（ｃ）Ｃλ遺伝子と、
を含む第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座
を含み、
前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメント、及び前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントが、前記Ｃλ遺伝子に機能可能なように連結され、
前記単離されたげっ歯類細胞が、前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座にげっ歯類Ｃκ遺伝子を含まない、前記単離されたげっ歯類細胞。
（項目７２）
前記単離されたげっ歯類細胞が、前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座についてホモ接合型である、項目７１に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目７３）
前記単離されたげっ歯類細胞が、前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座についてヘテロ接合型である、項目７１に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目７４）
前記単離されたげっ歯類細胞の前記ゲノムが、
（ａ）１つまたは複数のヒトＶκ遺伝子セグメントと、
（ｂ）１つまたは複数のヒトＪκ遺伝子セグメントと、
を含む第２の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座
を含み、
前記１つまたは複数のヒトＶκ遺伝子セグメント、及び前記１つまたは複数のヒトＪκ遺伝子セグメントが、Ｃκ遺伝子に機能可能なように連結される、項目７３に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目７５）
前記第２の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座における前記Ｃκ遺伝子が、内在性のげっ歯類Ｃκ遺伝子である、項目７４に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目７６）
前記単離されたげっ歯類細胞が、前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座にげっ歯類Ｃκ遺伝子を含まない、項目７１〜７５のいずれか１項に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目７７）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座における前記Ｃλ遺伝子が、げっ歯類Ｃλ遺伝子を含む、項目７１〜７６のいずれか１項に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目７８）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記１つもしくは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つもしくは複数のヒトＶλ非コード配列が、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座においてヒトＶλ遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＶλ非コード配列、
（ｉｉ）前記１つもしくは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＪλ非コード配列であって、前記１つもしくは複数のヒトＪλ非コード配列が、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座においてヒトＪλ遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＪλ非コード配列、または
（ｉｉｉ）それらの任意の組み合わせ
をさらに含む、項目７１〜７７のいずれか１項に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目７９）
（ｉ）前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントが、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、Ｖλ３−１、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
（ｉｉ）前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントが、Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、Ｊλ７、またはそれらの任意の組み合わせを含む、
項目７１〜７８のいずれか１項に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目８０）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＶλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列と、
（ｉｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＪλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列と、
を含む、項目７９に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目８１）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＶλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列と、
（ｉｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座のＪκ１、Ｊκ２、Ｊκ３、Ｊκ４、またはＪκ５に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列と、
を含む、項目７９に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目８２）
（ａ）前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントが、Ｖλ４−６９、Ｖλ８−６１、Ｖλ４−６０、Ｖλ６−５７、Ｖλ１０−５４、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、Ｖλ３−１、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
（ｂ）前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントが、Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、Ｊλ７、またはそれらの任意の組み合わせを含む、
項目７１〜８１のいずれか１項に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目８３）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｖλ４−６９、Ｖλ８−６１、Ｖλ４−６０、Ｖλ６−５７、Ｖλ１０−５４、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＶλ４−６９、Ｖλ８−６１、Ｖλ４−６０、Ｖλ６−５７、Ｖλ１０−５４、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列と、
（ｉｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＪλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列と、
を含む、項目８２に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目８４）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｖλ４−６９、Ｖλ８−６１、Ｖλ４−６０、Ｖλ６−５７、Ｖλ１０−５４、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＶλ４−６９、Ｖλ８−６１、Ｖλ４−６０、Ｖλ６−５７、Ｖλ１０−５４、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列と、
（ｉｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座のＪκ１、Ｊκ２、Ｊκ３、Ｊκ４、またはＪκ５に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列と、
を含む、項目８２に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目８５）
前記げっ歯類細胞の前記ゲノムが、
（ａ）１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントと、
（ｂ）１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントと、
（ｃ）１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントと、
を含む操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座
をさらに含み、
前記１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメント、前記１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメント、及び前記１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントが、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座において１つまたは複数のげっ歯類免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子に機能可能なように連結される、項目７１〜８４のいずれか１項に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目８６）
前記１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメント、１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメント、及び１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントが、１つもしくは複数のげっ歯類Ｖ Ｈ 遺伝子セグメント、１つもしくは複数のげっ歯類Ｄ Ｈ 遺伝子セグメント、１つもしくは複数のげっ歯類Ｊ Ｈ 遺伝子セグメント、またはそれらの組み合わせの代わりに存在する、項目８５に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目８７）
前記１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメント、１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメント、及び１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントによって、１つもしくは複数のげっ歯類Ｖ Ｈ 遺伝子セグメント、１つもしくは複数のげっ歯類Ｄ Ｈ 遺伝子セグメント、１つもしくは複数のげっ歯類Ｊ Ｈ 遺伝子セグメント、またはそれらの任意の組み合わせが代替される、項目８５または項目８６に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目８８）
前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記１つもしくは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＶ Ｈ 非コード配列であって、前記１つもしくは複数のＶ Ｈ 非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリン重鎖遺伝子座においてヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＶ Ｈ 非コード配列、
（ｉｉ）前記１つもしくは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＤ Ｈ 非コード配列であって、前記１つもしくは複数のＤ Ｈ 非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリン重鎖遺伝子座においてヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＤ Ｈ 非コード配列、
（ｉｉｉ）前記１つもしくは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＪ Ｈ 非コード配列であって、前記１つもしくは複数のＪ Ｈ 非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリン重鎖遺伝子座においてヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＪ Ｈ 非コード配列、または
（ｉｖ）それらの任意の組み合わせ
をさらに含む、項目８５〜８７のいずれか１項に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目８９）
前記１つまたは複数のげっ歯類免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子が、１つまたは複数の内在性のげっ歯類免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子である、項目８５〜８８のいずれか１項に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目９０）
（ｉ）前記１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントが、Ｖ Ｈ ３−７４、Ｖ Ｈ ３−７３、Ｖ Ｈ ３−７２、Ｖ Ｈ ２−７０、Ｖ Ｈ １−６９、Ｖ Ｈ ３−６６、Ｖ Ｈ ３−６４、Ｖ Ｈ ４−６１、Ｖ Ｈ ４−５９、Ｖ Ｈ １−５８、Ｖ Ｈ ３−５３、Ｖ Ｈ ５−５１、Ｖ Ｈ ３−４９、Ｖ Ｈ ３−４８、Ｖ Ｈ １−４６、Ｖ Ｈ １−４５、Ｖ Ｈ ３−４３、Ｖ Ｈ ４−３９、Ｖ Ｈ ４−３４、Ｖ Ｈ ３−３３、Ｖ Ｈ ４−３１、Ｖ Ｈ ３−３０、Ｖ Ｈ ４−２８、Ｖ Ｈ ２−２６、Ｖ Ｈ １−２４、Ｖ Ｈ ３−２３、Ｖ Ｈ ３−２１、Ｖ Ｈ ３−２０、Ｖ Ｈ １−１８、Ｖ Ｈ ３−１５、Ｖ Ｈ ３−１３、Ｖ Ｈ ３−１１、Ｖ Ｈ ３−９、Ｖ Ｈ １−８、Ｖ Ｈ ３−７、Ｖ Ｈ ２−５、Ｖ Ｈ ７−４−１、Ｖ Ｈ ４−４、Ｖ Ｈ １−３、Ｖ Ｈ １−２、Ｖ Ｈ ６−１、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
（ｉｉ）前記１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントが、Ｄ Ｈ １−１、Ｄ Ｈ ２−２、Ｄ Ｈ ３−３、Ｄ Ｈ ４−４、Ｄ Ｈ ５−５、Ｄ Ｈ ６−６、Ｄ Ｈ １−７、Ｄ Ｈ ２−８、Ｄ Ｈ ３−９、Ｄ Ｈ ３−１０、Ｄ Ｈ ５−１２、Ｄ Ｈ ６−１３、Ｄ Ｈ ２−１５、Ｄ Ｈ ３−１６、Ｄ Ｈ ４−１７、Ｄ Ｈ ６−１９、Ｄ Ｈ １−２０、Ｄ Ｈ ２−２１、Ｄ Ｈ ３−２２、Ｄ Ｈ ６−２５、Ｄ Ｈ １−２６、Ｄ Ｈ ７−２７、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
（ｉｉｉ）前記１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントが、Ｊ Ｈ １、Ｊ Ｈ ２、Ｊ Ｈ ３、Ｊ Ｈ ４、Ｊ Ｈ ５、Ｊ Ｈ ６、またはそれらの任意の組み合わせを含む、
項目８５〜８９のいずれか１項に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目９１）
前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、機能性の内在性げっ歯類Ａｄａｍ６遺伝子を含まない、項目８５〜９０のいずれか１項に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目９２）
前記げっ歯類細胞の前記ゲノムが、１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする１つまたは複数のヌクレオチド配列をさらに含む、項目８５〜９１のいずれか１項に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目９３）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列が、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座と同じ染色体上に含まれる、項目９２に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目９４）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列が、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座に含まれる、項目９２または項目９３に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目９５）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列が、ヒトＡｄａｍ６偽遺伝子の代わりに存在する、項目９２〜９４のいずれか１項に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目９６）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列によって、ヒトＡｄａｍ６偽遺伝子が代替される、項目９２〜９５のいずれか１項に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目９７）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列が、第１のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントと第２のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントとの間に位置する、項目９２〜９６のいずれか１項に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目９８）
前記第１のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントがＶ Ｈ １−２であり、前記第２のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントがＶ Ｈ ６−１である、項目９７に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目９９）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列が、ヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントとヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントとの間に位置する、項目９２〜９４のいずれか１項に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目１００）
前記単離されたげっ歯類細胞が、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座についてホモ接合型である、項目８５〜９９のいずれか１項に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目１０１）
前記単離されたげっ歯類細胞の前記ゲノムが、転写制御要素に機能可能なように連結された外来性のターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）をコードする核酸配列をさらに含む、項目７１〜１００のいずれか１項に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目１０２）
前記ＴｄＴが、ＴｄＴの短鎖アイソフォーム（ＴｄＴＳ）である、項目１０１に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目１０３）
前記転写制御要素が、ＲＡＧ１転写制御要素、ＲＡＧ２転写制御要素、免疫グロブリン重鎖転写制御要素、免疫グロブリンκ軽鎖転写制御要素、免疫グロブリンλ軽鎖転写制御要素、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目１０１または項目１０２に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目１０４）
外来性ＴｄＴをコードする前記核酸配列が、前記げっ歯類細胞の前記ゲノムにおいて免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座、免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座、免疫グロブリン重鎖遺伝子座、ＲＡＧ１遺伝子座、またはＲＡＧ２遺伝子座に存在する、項目１０１〜１０３のいずれか１項に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目１０５）
前記げっ歯類細胞が、ラット細胞またはマウス細胞である、項目７１〜１０４のいずれか１項に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目１０６）
項目７１〜１０５のいずれか１項に記載の単離されたげっ歯類細胞から生じた不死化細胞。
（項目１０７）
前記げっ歯類細胞が、げっ歯類胚性幹（ＥＳ）細胞である、項目７１〜１０５のいずれか１項に記載の単離されたげっ歯類細胞。
（項目１０８）
項目１０７に記載のげっ歯類ＥＳ細胞から生じたげっ歯類胚。
（項目１０９）
遺伝子改変されたげっ歯類の作製方法であって、前記方法が、
（ａ）げっ歯類ＥＳ細胞のゲノムにおける第１の操作された免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座に１つまたは複数のＤＮＡ断片を導入するステップであって、
前記１つまたは複数のＤＮＡ断片が、
（ｉ）１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメント、
（ｉｉ）１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメント、及び
（ｉｉｉ）Ｃλ遺伝子
を含み、
前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメント、前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメント、及び前記Ｃλ遺伝子が、前記げっ歯類ＥＳ細胞の前記ゲノムにおける前記内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座に導入され、前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメント、前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメント、及び前記Ｃλ遺伝子が、機能可能なように連結される、前記導入するステップと、
（ｂ）（ａ）において生じた前記げっ歯類ＥＳ細胞を使用してげっ歯類を生じさせるステップと、
を含む、前記方法。
（項目１１０）
前記げっ歯類ＥＳ細胞の前記ゲノムが、
（ｉ）１つまたは複数のヒトＶκ遺伝子セグメントと、
（ｉｉ）１つまたは複数のヒトＪκ遺伝子セグメントと、
を含む第２の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座
を含み、
前記１つまたは複数のヒトＶκ遺伝子セグメント、及び前記１つまたは複数のヒトＪκ遺伝子セグメントが、Ｃκ遺伝子に機能可能なように連結される、項目１０９に記載の方法。
（項目１１１）
前記げっ歯類ＥＳ細胞の前記ゲノムが、
（ｉ）１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントと、
（ｉｉ）１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントと、
（ｉｉｉ）１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントと、
を含む操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座
を含み、
前記１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメント、前記１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメント、及び前記１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントが、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座において１つまたは複数のげっ歯類免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子に機能可能なように連結される、項目１０９または項目１１０に記載の方法。
（項目１１２）
前記１つまたは複数のＤＮＡ断片が、少なくとも１つの選択マーカーをさらに含む、項目１０９〜１１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１３）
前記１つまたは複数のＤＮＡ断片が、少なくとも１つの部位特異的組換え部位をさらに含む、項目１０９〜１１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１４）
１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列、及び１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列を前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座に導入することをさらに含む、項目１０９〜１１３のいずれか１項に記載の方法であって、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列がそれぞれ、ヒトＶλ遺伝子セグメントに隣接し、前記１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列がそれぞれ、ヒトＪλ遺伝子セグメントに隣接する、前記方法。
（項目１１５）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントと前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントとの間にκ軽鎖非コード配列が位置するように前記げっ歯類ＥＳ細胞の前記ゲノムに前記κ軽鎖非コード配列を導入することをさらに含む、項目１０９〜１１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１６）
前記げっ歯類ＥＳ細胞が、ラットＥＳ細胞またはマウスＥＳ細胞である、項目１０９〜１１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１７）
遺伝子改変されたげっ歯類の作製方法であって、前記方法が、
（ａ）（ｉ）１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントと、
（ｉｉ）１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントと、
（ｉｉｉ）Ｃλ遺伝子と、
を含むように前記げっ歯類の前記生殖細胞ゲノムにおける第１の内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座を操作するステップ
を含み、
前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメント、及び前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントが、前記Ｃλ遺伝子に機能可能なように連結され、
前記Ｃλ遺伝子が、前記第１の内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座に挿入される、前記方法。
（項目１１８）
前記方法が、
（ｂ）（ｉ）１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントと、
（ｉｉ）１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントと、
（ｉｉｉ）Ｃλ遺伝子と、
を含むように前記げっ歯類の前記生殖細胞ゲノムにおける第２の内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座を操作するステップ
をさらに含み、
前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメント、及び前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントが、前記Ｃλ遺伝子に機能可能なように連結され、
前記Ｃλ遺伝子が、前記第２の内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座に挿入される、項目１１７に記載の方法。
（項目１１９）
前記方法が、
（ｂ）（ｉ）１つまたは複数のヒトＶκ遺伝子セグメントと、
（ｉｉ）１つまたは複数のヒトＪκ遺伝子セグメントと、
を含むように前記げっ歯類の前記生殖細胞ゲノムにおける第２の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座を操作するステップ
をさらに含み、
前記１つまたは複数のヒトＶκ遺伝子セグメント、及び前記１つまたは複数のヒトＪκ遺伝子セグメントが、Ｃκ遺伝子に機能可能なように連結される、項目１１７に記載の方法。
（項目１２０）
前記第２の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座における前記Ｃκ遺伝子が、内在性のげっ歯類Ｃκ遺伝子である、項目１１９に記載の方法。
（項目１２１）
前記方法が、
（ｃ）（ｉ）１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントと、
（ｉｉ）１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントと、
（ｉｉｉ）１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントと、
を含むように前記げっ歯類の前記生殖細胞ゲノムにおける操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座を操作するステップ
をさらに含み、
前記１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメント、前記１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメント、及び前記１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントが、１つまたは複数のげっ歯類免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子に機能可能なように連結される、項目１１７〜１２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２２）
前記げっ歯類の前記生殖細胞ゲノムにおける第１の内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座を操作する前記ステップが、Ｃκ遺伝子に機能可能なように連結された１つまたは複数のヒトＶκ遺伝子セグメント及び１つまたは複数のヒトＪκ遺伝子セグメントを含む第２の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座を自体のゲノムに含むげっ歯類ＥＳ細胞において実施される、項目１１７〜１２１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２３）
前記第２の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座における前記Ｃκ遺伝子が、内在性のげっ歯類Ｃκ遺伝子である、項目１２２に記載の方法。
（項目１２４）
前記操作するステップが、１つまたは複数のげっ歯類免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子に機能可能なように連結された１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメント、１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメント、及び１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントを含む操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座を自体のゲノムに含むげっ歯類ＥＳ細胞において実施される、項目１１７〜１２０、項目１２２、及び項目１２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２５）
前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、前記１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 非コード配列を含み、前記１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリン重鎖遺伝子座においてヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントに隣接して見られる、項目１２１〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２６）
前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、前記１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 非コード配列を含み、前記１つまたは複数のＤ Ｈ 非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリン重鎖遺伝子座においてヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントに隣接して見られる、項目１２１〜１２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２７）
前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、前記１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 非コード配列を含み、前記１つまたは複数のＪ Ｈ 非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリン重鎖遺伝子座においてヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントに隣接して見られる、項目１２１〜１２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２８）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、げっ歯類Ｃκ遺伝子を含まない、項目１０９〜１２７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２９）
前記第２の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座における前記Ｃκ遺伝子が、内在性のげっ歯類Ｃκ遺伝子である、項目１１０〜１１５及び項目１１９〜１２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３０）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座における前記Ｃλ遺伝子が、げっ歯類Ｃλ遺伝子を含む、項目１０９〜１２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３１）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記１つもしくは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つもしくは複数のヒトＶλ非コード配列が、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座においてヒトＶλ遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＶλ非コード配列、
（ｉｉ）前記１つもしくは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＪλ非コード配列であって、前記１つもしくは複数のヒトＪλ非コード配列が、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座においてヒトＪλ遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＪλ非コード配列、または
（ｉｉｉ）それらの任意の組み合わせ
をさらに含む、項目１０９〜１３０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３２）
（ｉ）前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントが、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、Ｖλ３−１、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
（ｉｉ）前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントが、Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、Ｊλ７、またはそれらの任意の組み合わせを含む、
項目１０９〜１３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３３）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＶλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列と、
（ｉｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＪλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列と、
を含む、項目１３２に記載の方法。
（項目１３４）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＶλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列と、
（ｉｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座のＪκ１、Ｊκ２、Ｊκ３、Ｊκ４、またはＪκ５に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列と、
を含む、項目１３２に記載の方法。
（項目１３５）
（ｉ）前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントが、Ｖλ４−６９、Ｖλ８−６１、Ｖλ４−６０、Ｖλ６−５７、Ｖλ１０−５４、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、Ｖλ３−１、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
（ｉｉ）前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントが、Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、Ｊλ７、またはそれらの任意の組み合わせを含む、
項目１０９〜１３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３６）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｖλ４−６９、Ｖλ８−６１、Ｖλ４−６０、Ｖλ６−５７、Ｖλ１０−５４、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＶλ４−６９、Ｖλ８−６１、Ｖλ４−６０、Ｖλ６−５７、Ｖλ１０−５４、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列と、
（ｉｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＪλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列と、
を含む、項目１３５に記載の方法。
（項目１３７）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｖλ４−６９、Ｖλ８−６１、Ｖλ４−６０、Ｖλ６−５７、Ｖλ１０−５４、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＶλ４−６９、Ｖλ８−６１、Ｖλ４−６０、Ｖλ６−５７、Ｖλ１０−５４、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列と、
（ｉｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座のＪκ１、Ｊκ２、Ｊκ３、Ｊκ４、またはＪκ５に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列と、
を含む、項目１３５に記載の方法。
（項目１３８）
前記１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメント、１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメント、及び１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントが、１つもしくは複数のげっ歯類Ｖ Ｈ 遺伝子セグメント、１つもしくは複数のげっ歯類Ｄ Ｈ 遺伝子セグメント、１つもしくは複数のげっ歯類Ｊ Ｈ 遺伝子セグメント、またはそれらの組み合わせの代わりに存在する、項目１１１〜１１６及び項目１２１〜１３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３９）
前記１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメント、１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメント、及び１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントによって、１つもしくは複数のげっ歯類Ｖ Ｈ 遺伝子セグメント、１つもしくは複数のげっ歯類Ｄ Ｈ 遺伝子セグメント、１つもしくは複数のげっ歯類Ｊ Ｈ 遺伝子セグメント、またはそれらの任意の組み合わせが代替される、項目１１１〜１１６及び項目１２１〜１３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４０）
前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記１つもしくは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＶ Ｈ 非コード配列であって、前記１つもしくは複数のＶ Ｈ 非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリン重鎖遺伝子座においてヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＶ Ｈ 非コード配列、
（ｉｉ）前記１つもしくは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＤ Ｈ 非コード配列であって、前記１つもしくは複数のＤ Ｈ 非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリン重鎖遺伝子座においてヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＤ Ｈ 非コード配列、
（ｉｉｉ）前記１つもしくは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＪ Ｈ 非コード配列であって、前記１つもしくは複数のＪ Ｈ 非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリン重鎖遺伝子座においてヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＪ Ｈ 非コード配列、または
（ｉｖ）それらの任意の組み合わせ
をさらに含む、項目１１１〜１１６及び項目１２１〜１３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４１）
前記１つまたは複数のげっ歯類免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子が、１つまたは複数の内在性のげっ歯類免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子である、項目１１１〜１１６及び項目１２１〜１４０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４２）
（ｉ）前記１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントが、Ｖ Ｈ ３−７４、Ｖ Ｈ ３−７３、Ｖ Ｈ ３−７２、Ｖ Ｈ ２−７０、Ｖ Ｈ １−６９、Ｖ Ｈ ３−６６、Ｖ Ｈ ３−６４、Ｖ Ｈ ４−６１、Ｖ Ｈ ４−５９、Ｖ Ｈ １−５８、Ｖ Ｈ ３−５３、Ｖ Ｈ ５−５１、Ｖ Ｈ ３−４９、Ｖ Ｈ ３−４８、Ｖ Ｈ １−４６、Ｖ Ｈ １−４５、Ｖ Ｈ ３−４３、Ｖ Ｈ ４−３９、Ｖ Ｈ ４−３４、Ｖ Ｈ ３−３３、Ｖ Ｈ ４−３１、Ｖ Ｈ ３−３０、Ｖ Ｈ ４−２８、Ｖ Ｈ ２−２６、Ｖ Ｈ １−２４、Ｖ Ｈ ３−２３、Ｖ Ｈ ３−２１、Ｖ Ｈ ３−２０、Ｖ Ｈ １−１８、Ｖ Ｈ ３−１５、Ｖ Ｈ ３−１３、Ｖ Ｈ ３−１１、Ｖ Ｈ ３−９、Ｖ Ｈ １−８、Ｖ Ｈ ３−７、Ｖ Ｈ ２−５、Ｖ Ｈ ７−４−１、Ｖ Ｈ ４−４、Ｖ Ｈ １−３、Ｖ Ｈ １−２、Ｖ Ｈ ６−１、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
（ｉｉ）前記１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントが、Ｄ Ｈ １−１、Ｄ Ｈ ２−２、Ｄ Ｈ ３−３、Ｄ Ｈ ４−４、Ｄ Ｈ ５−５、Ｄ Ｈ ６−６、Ｄ Ｈ １−７、Ｄ Ｈ ２−８、Ｄ Ｈ ３−９、Ｄ Ｈ ３−１０、Ｄ Ｈ ５−１２、Ｄ Ｈ ６−１３、Ｄ Ｈ ２−１５、Ｄ Ｈ ３−１６、Ｄ Ｈ ４−１７、Ｄ Ｈ ６−１９、Ｄ Ｈ １−２０、Ｄ Ｈ ２−２１、Ｄ Ｈ ３−２２、Ｄ Ｈ ６−２５、Ｄ Ｈ １−２６、Ｄ Ｈ ７−２７、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
（ｉｉｉ）前記１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントが、Ｊ Ｈ １、Ｊ Ｈ ２、Ｊ Ｈ ３、Ｊ Ｈ ４、Ｊ Ｈ ５、Ｊ Ｈ ６、またはそれらの任意の組み合わせを含む、
項目１１１〜１１６及び項目１２１〜１４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４３）
前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、機能性の内在性げっ歯類Ａｄａｍ６遺伝子を含まない、項目１１１〜１１６及び項目１２１〜１４２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４４）
前記げっ歯類ＥＳ細胞の前記ゲノム、または前記げっ歯類の前記生殖細胞ゲノムが、１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする１つまたは複数のヌクレオチド配列をさらに含む、項目１１１〜１１６及び項目１２１〜１４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４５）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列が、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座と同じ染色体上に含まれる、項目１４４に記載の方法。
（項目１４６）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列が、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座に含まれる、項目１４４または項目１４５に記載の方法。
（項目１４７）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列が、ヒトＡｄａｍ６偽遺伝子の代わりに存在する、項目１４４〜１４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４８）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列によって、ヒトＡｄａｍ６偽遺伝子が代替される、項目１４４〜１４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４９）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列が、第１のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントと第２のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントとの間に位置する、項目１４４〜１４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５０）
前記第１のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントがＶ Ｈ １−２であり、前記第２のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントがＶ Ｈ ６−１である、項目１４９に記載の方法。
（項目１５１）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列が、ヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントとヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントとの間に位置する、項目１４４〜１４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５２）
前記げっ歯類が、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座についてホモ接合型である、項目１１１〜１１６及び項目１２１〜１５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５３）
前記げっ歯類ＥＳ細胞の前記ゲノム、または前記げっ歯類の前記生殖細胞ゲノムが、転写制御要素に機能可能なように連結された外来性のターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）をコードする核酸配列をさらに含む、項目１０９〜１５２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５４）
前記ＴｄＴが、ＴｄＴの短鎖アイソフォーム（ＴｄＴＳ）である、項目１５３に記載の方法。
（項目１５５）
前記転写制御要素が、ＲＡＧ１転写制御要素、ＲＡＧ２転写制御要素、免疫グロブリン重鎖転写制御要素、免疫グロブリンκ軽鎖転写制御要素、免疫グロブリンλ軽鎖転写制御要素、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目１５３または項目１５４に記載の方法。
（項目１５６）
外来性ＴｄＴをコードする前記核酸配列が、免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座、免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座、免疫グロブリン重鎖遺伝子座、ＲＡＧ１遺伝子座、またはＲＡＧ２遺伝子座に存在する、項目１５３〜１５５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５７）
前記げっ歯類が、ラットまたはマウスである、項目１０９〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５８）
遺伝子改変されたげっ歯類における抗体の産生方法であって、前記方法が、
（ａ）げっ歯類を目的抗原で免疫化するステップであって、
前記げっ歯類が、
（ｉ）１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメント、
（ｉｉ）１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメント、及び
（ｉｉｉ）Ｃλ遺伝子
を含む第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座
を含む生殖細胞ゲノムを有し、
前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメント、及び前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントが、前記Ｃλ遺伝子に機能可能なように連結され、
前記Ｃλ遺伝子（ｃ）が、げっ歯類Ｃκ遺伝子の代わりに前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座に存在する、前記免疫化するステップと、
（ｂ）前記目的抗原に対する免疫応答を前記げっ歯類が生成する上で十分な条件の下で前記げっ歯類を維持するステップと、
（ｃ）前記げっ歯類から
（ｉ）前記目的抗原に結合する抗体、
（ｉｉ）前記目的抗原に結合する抗体のヒト軽鎖可変ドメインもしくはヒト重鎖可変ドメイン、軽鎖、または重鎖をコードするヌクレオチド、あるいは
（ｉｉｉ）前記目的抗原に結合する抗体を発現する細胞
を回収するステップと、
を含む、前記方法。
（項目１５９）
前記げっ歯類の前記細胞が、Ｂ細胞である、項目１５８に記載の方法。
（項目１６０）
前記Ｂ細胞からハイブリドーマを生成させることをさらに含む、項目１５９に記載の方法。
（項目１６１）
抗体の調製方法であって、前記方法が、
（ａ）宿主細胞において免疫グロブリン重鎖をコードする第１のヌクレオチド配列を発現させることであって、前記第１のヌクレオチド配列が、ヒト重鎖可変領域配列を含む、前記発現させること、
（ｂ）宿主細胞において免疫グロブリンλ軽鎖をコードする第２のヌクレオチド配列を発現させることであって、前記第２のヌクレオチド配列が、遺伝子改変されたげっ歯類から同定されたヒトλ軽鎖可変領域配列を含み、
前記遺伝子改変されたげっ歯類の生殖細胞ゲノムが、
（ｉ）１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントと、
（ｉｉ）１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントと、
（ｉｉｉ）Ｃλ遺伝子と、
を含む第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座
を含み、
前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメント、及び前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントが、前記Ｃλ遺伝子に機能可能なように連結され、
前記げっ歯類が、前記操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座にげっ歯類Ｃκ遺伝子を含まない、前記発現させること、
（ｃ）免疫グロブリン軽鎖及び免疫グロブリン重鎖が発現し、抗体を形成するように前記宿主細胞を培養すること、ならびに
（ｄ）前記宿主細胞または宿主細胞培養物から前記抗体を得ること
を含む、前記方法。
（項目１６２）
前記第１のヌクレオチドが、ヒト重鎖定常領域遺伝子をさらに含む、項目１６１に記載の方法。
（項目１６３）
前記第２のヌクレオチドが、ヒトλ軽鎖定常領域遺伝子をさらに含む、項目１６１または項目１６２に記載の方法。
（項目１６４）
前記げっ歯類が、前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座についてホモ接合型である、項目１５８〜１６３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６５）
前記げっ歯類が、前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座についてヘテロ接合型である、項目１５８〜１６３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６６）
前記げっ歯類の前記生殖細胞ゲノムが、
（ａ）１つまたは複数のヒトＶκ遺伝子セグメントと、
（ｂ）１つまたは複数のヒトＪκ遺伝子セグメントと、
を含む第２の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座
を含み、
前記１つまたは複数のヒトＶκ遺伝子セグメント、及び前記１つまたは複数のヒトＪκ遺伝子セグメントが、Ｃκ遺伝子に機能可能なように連結される、項目１６５に記載の方法。
（項目１６７）
前記第２の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座における前記Ｃκ遺伝子が、内在性のげっ歯類Ｃκ遺伝子である、項目１６６に記載の方法。
（項目１６８）
前記げっ歯類が、前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座にげっ歯類Ｃκ遺伝子を含まない、項目１５８〜１６７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６９）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座における前記Ｃλ遺伝子が、げっ歯類Ｃλ遺伝子を含む、項目１５８〜１６８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７０）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記１つもしくは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つもしくは複数のヒトＶλ非コード配列が、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座においてヒトＶλ遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＶλ非コード配列、
（ｉｉ）前記１つもしくは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＪλ非コード配列であって、前記１つもしくは複数のヒトＪλ非コード配列が、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座においてヒトＪλ遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＪλ非コード配列、または
（ｉｉｉ）それらの任意の組み合わせ
をさらに含む、項目１５８〜１６９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７１）
（ｉ）前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントが、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、Ｖλ３−１、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
（ｉｉ）前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントが、Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、Ｊλ７、またはそれらの任意の組み合わせを含む、
項目１５８〜１７０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７２）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＶλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列と、
（ｉｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＪλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列と、
を含む、項目１７１に記載の方法。
（項目１７３）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＶλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列と、
（ｉｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座のＪκ１、Ｊκ２、Ｊκ３、Ｊκ４、またはＪκ５に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列と、
を含む、項目１７１に記載の方法。
（項目１７４）
（ｉ）前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントが、Ｖλ４−６９、Ｖλ８−６１、Ｖλ４−６０、Ｖλ６−５７、Ｖλ１０−５４、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、Ｖλ３−１、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
（ｉｉ）前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントが、Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、Ｊλ７、またはそれらの任意の組み合わせを含む、
項目１５８〜１７３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７５）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｖλ４−６９、Ｖλ８−６１、Ｖλ４−６０、Ｖλ６−５７、Ｖλ１０−５４、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＶλ４−６９、Ｖλ８−６１、Ｖλ４−６０、Ｖλ６−５７、Ｖλ１０−５４、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列と、
（ｉｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＪλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列と、
を含む、項目１７４に記載の方法。
（項目１７６）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｖλ４−６９、Ｖλ８−６１、Ｖλ４−６０、Ｖλ６−５７、Ｖλ１０−５４、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＶλ４−６９、Ｖλ８−６１、Ｖλ４−６０、Ｖλ６−５７、Ｖλ１０−５４、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列と、
（ｉｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座のＪκ１、Ｊκ２、Ｊκ３、Ｊκ４、またはＪκ５に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列と、
を含む、項目１７４に記載の方法。
（項目１７７）
前記げっ歯類の前記生殖細胞ゲノムが、
（ａ）１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントと、
（ｂ）１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントと、
（ｃ）１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントと、
を含む操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座
をさらに含み、
前記１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメント、前記１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメント、及び前記１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントが、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座において１つまたは複数のげっ歯類免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子に機能可能なように連結される、項目１５８〜１７６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７８）
前記１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメント、１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメント、及び１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントが、１つもしくは複数のげっ歯類Ｖ Ｈ 遺伝子セグメント、１つもしくは複数のげっ歯類Ｄ Ｈ 遺伝子セグメント、１つもしくは複数のげっ歯類Ｊ Ｈ 遺伝子セグメント、またはそれらの組み合わせの代わりに存在する、項目１７７に記載の方法。
（項目１７９）
前記１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメント、１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメント、及び１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントによって、１つもしくは複数のげっ歯類Ｖ Ｈ 遺伝子セグメント、１つもしくは複数のげっ歯類Ｄ Ｈ 遺伝子セグメント、１つもしくは複数のげっ歯類Ｊ Ｈ 遺伝子セグメント、またはそれらの任意の組み合わせが代替される、項目１７７または項目１７８に記載の方法。
（項目１８０）
前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記１つもしくは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＶ Ｈ 非コード配列であって、前記１つもしくは複数のＶ Ｈ 非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリン重鎖遺伝子座においてヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＶ Ｈ 非コード配列、
（ｉｉ）前記１つもしくは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＤ Ｈ 非コード配列であって、前記１つもしくは複数のＤ Ｈ 非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリン重鎖遺伝子座においてヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＤ Ｈ 非コード配列、
（ｉｉｉ）前記１つもしくは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＪ Ｈ 非コード配列であって、前記１つもしくは複数のＪ Ｈ 非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリン重鎖遺伝子座においてヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＪ Ｈ 非コード配列、または
（ｉｖ）それらの任意の組み合わせ
をさらに含む、項目１７７〜１７９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８１）
前記１つまたは複数のげっ歯類免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子が、１つまたは複数の内在性のげっ歯類免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子である、項目１７７〜１８０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８２）
（ｉ）前記１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントが、Ｖ Ｈ ３−７４、Ｖ Ｈ ３−７３、Ｖ Ｈ ３−７２、Ｖ Ｈ ２−７０、Ｖ Ｈ １−６９、Ｖ Ｈ ３−６６、Ｖ Ｈ ３−６４、Ｖ Ｈ ４−６１、Ｖ Ｈ ４−５９、Ｖ Ｈ １−５８、Ｖ Ｈ ３−５３、Ｖ Ｈ ５−５１、Ｖ Ｈ ３−４９、Ｖ Ｈ ３−４８、Ｖ Ｈ １−４６、Ｖ Ｈ １−４５、Ｖ Ｈ ３−４３、Ｖ Ｈ ４−３９、Ｖ Ｈ ４−３４、Ｖ Ｈ ３−３３、Ｖ Ｈ ４−３１、Ｖ Ｈ ３−３０、Ｖ Ｈ ４−２８、Ｖ Ｈ ２−２６、Ｖ Ｈ １−２４、Ｖ Ｈ ３−２３、Ｖ Ｈ ３−２１、Ｖ Ｈ ３−２０、Ｖ Ｈ １−１８、Ｖ Ｈ ３−１５、Ｖ Ｈ ３−１３、Ｖ Ｈ ３−１１、Ｖ Ｈ ３−９、Ｖ Ｈ １−８、Ｖ Ｈ ３−７、Ｖ Ｈ ２−５、Ｖ Ｈ ７−４−１、Ｖ Ｈ ４−４、Ｖ Ｈ １−３、Ｖ Ｈ １−２、Ｖ Ｈ ６−１、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
（ｉｉ）前記１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントが、Ｄ Ｈ １−１、Ｄ Ｈ ２−２、Ｄ Ｈ ３−３、Ｄ Ｈ ４−４、Ｄ Ｈ ５−５、Ｄ Ｈ ６−６、Ｄ Ｈ １−７、Ｄ Ｈ ２−８、Ｄ Ｈ ３−９、Ｄ Ｈ ３−１０、Ｄ Ｈ ５−１２、Ｄ Ｈ ６−１３、Ｄ Ｈ ２−１５、Ｄ Ｈ ３−１６、Ｄ Ｈ ４−１７、Ｄ Ｈ ６−１９、Ｄ Ｈ １−２０、Ｄ Ｈ ２−２１、Ｄ Ｈ ３−２２、Ｄ Ｈ ６−２５、Ｄ Ｈ １−２６、Ｄ Ｈ ７−２７、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
（ｉｉｉ）前記１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントが、Ｊ Ｈ １、Ｊ Ｈ ２、Ｊ Ｈ ３、Ｊ Ｈ ４、Ｊ Ｈ ５、Ｊ Ｈ ６、またはそれらの任意の組み合わせを含む、
項目１７７〜１８１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８３）
前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、機能性の内在性げっ歯類Ａｄａｍ６遺伝子を含まない、項目１７７〜１８２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８４）
前記げっ歯類の前記生殖細胞ゲノムが、１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする１つまたは複数のヌクレオチド配列をさらに含む、項目１７７〜１８３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８５）
前記１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片が発現する、項目１８４に記載の方法。
（項目１８６）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列が、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座と同じ染色体上に含まれる、項目１８４または項目１８５に記載の方法。
（項目１８７）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列が、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座に含まれる、項目１８４〜１８６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８８）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列が、ヒトＡｄａｍ６偽遺伝子の代わりに存在する、項目１８４〜１８７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８９）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列によって、ヒトＡｄａｍ６偽遺伝子が代替される、項目１８４〜１８８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９０）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列が、第１のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントと第２のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントとの間に位置する、項目１８４〜１８９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９１）
前記第１のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントがＶ Ｈ １−２であり、前記第２のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントがＶ Ｈ ６−１である、項目１９０に記載の方法。
（項目１９２）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列が、ヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントとヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントとの間に位置する、項目１８４〜１８７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９３）
前記げっ歯類が、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座についてホモ接合型である、項目１７７〜１９２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９４）
前記げっ歯類が、ヒト免疫グロブリンλ軽鎖可変ドメインをそれぞれが含む免疫グロブリンλ軽鎖を含む抗体を発現するＢ細胞集団を含む、項目１５８〜１９３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９５）
前記ヒト免疫グロブリンλ軽鎖可変ドメインが、（ｉ）前記１つもしくは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントの１つ、または体細胞超変異が生じたそのバリアントと、（ｉｉ）前記１つもしくは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントの１つ、または体細胞超変異が生じたそのバリアントと、を含む再構成されたヒト免疫グロブリンλ軽鎖可変領域配列によってコードされる、項目１９４に記載の方法。
（項目１９６）
前記げっ歯類の前記生殖細胞ゲノムが、転写制御要素に機能可能なように連結された外来性のターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）をコードする核酸配列をさらに含む、項目１５８〜１９５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９７）
前記ＴｄＴが、ＴｄＴの短鎖アイソフォーム（ＴｄＴＳ）である、項目１９６に記載の方法。
（項目１９８）
前記転写制御要素が、ＲＡＧ１転写制御要素、ＲＡＧ２転写制御要素、免疫グロブリン重鎖転写制御要素、免疫グロブリンκ軽鎖転写制御要素、免疫グロブリンλ軽鎖転写制御要素、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目１９６または項目１９７に記載の方法。
（項目１９９）
外来性ＴｄＴをコードする前記核酸配列が、前記生殖細胞ゲノムにおいて免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座、免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座、免疫グロブリン重鎖遺伝子座、ＲＡＧ１遺伝子座、またはＲＡＧ２遺伝子座に存在する、項目１９６〜１９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２００）
前記げっ歯類が、ラットまたはマウスである、項目１５８〜１９９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０１）
げっ歯類胚性幹（ＥＳ）細胞であって、前記げっ歯類ＥＳ細胞のゲノムが、
（ａ）１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントと、
（ｂ）１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントと、
（ｃ）Ｃλ遺伝子と、
を含む第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座
を含み、
前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメント、及び前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントが、前記Ｃλ遺伝子に機能可能なように連結され、
前記げっ歯類ＥＳ細胞が、前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座にげっ歯類Ｃκ遺伝子を含まない、前記げっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２０２）
前記げっ歯類ＥＳ細胞が、前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座についてホモ接合型である、項目２０１に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２０３）
前記げっ歯類ＥＳ細胞が、前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座についてヘテロ接合型である、項目２０１に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２０４）
前記げっ歯類ＥＳ細胞の前記ゲノムが、
（ｉ）１つまたは複数のヒトＶκ遺伝子セグメントと、
（ｉｉ）１つまたは複数のヒトＪκ遺伝子セグメントと、
を含む第２の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座
を含み、
前記１つまたは複数のヒトＶκ遺伝子セグメント、及び前記１つまたは複数のヒトＪκ遺伝子セグメントが、Ｃκ遺伝子に機能可能なように連結される、項目２０３に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２０５）
前記第２の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座における前記Ｃκ遺伝子が、内在性のげっ歯類Ｃκ遺伝子である、項目２０４に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２０６）
前記げっ歯類ＥＳ細胞の前記ゲノムが、
（ｉ）１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントと、
（ｉｉ）１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントと、
（ｉｉｉ）１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントと、
を含む操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座
を含み、
前記１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメント、前記１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメント、及び前記１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントが、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座において１つまたは複数のげっ歯類免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子に機能可能なように連結される、項目２０１〜２０５のいずれか１項に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２０７）
前記げっ歯類が、前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座にげっ歯類Ｃκ遺伝子を含まない、項目２０１〜２０６に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２０８）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座における前記Ｃλ遺伝子が、げっ歯類Ｃλ遺伝子を含む、項目２０１〜２０７のいずれか１項に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２０９）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記１つもしくは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つもしくは複数のヒトＶλ非コード配列が、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座においてヒトＶλ遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＶλ非コード配列、
（ｉｉ）前記１つもしくは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＪλ非コード配列であって、前記１つもしくは複数のヒトＪλ非コード配列が、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座においてヒトＪλ遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＪλ非コード配列、または
（ｉｉｉ）それらの任意の組み合わせ
をさらに含む、項目２０１〜２０８のいずれか１項に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２１０）
（ｉ）前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントが、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、Ｖλ３−１、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
（ｉｉ）前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントが、Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、Ｊλ７、またはそれらの任意の組み合わせを含む、
項目２０１〜２０９のいずれか１項に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２１１）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＶλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列と、
（ｉｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＪλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列と、
を含む、項目２１０に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２１２）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＶλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列と、
（ｉｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座のＪκ１、Ｊκ２、Ｊκ３、Ｊκ４、またはＪκ５に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列と、
を含む、項目２１０に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２１３）
（ｉ）前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントが、Ｖλ４−６９、Ｖλ８−６１、Ｖλ４−６０、Ｖλ６−５７、Ｖλ１０−５４、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、Ｖλ３−１、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
（ｉｉ）前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントが、Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、Ｊλ７、またはそれらの任意の組み合わせを含む、
項目２０１〜２１２のいずれか１項に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２１４）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｖλ４−６９、Ｖλ８−６１、Ｖλ４−６０、Ｖλ６−５７、Ｖλ１０−５４、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＶλ４−６９、Ｖλ８−６１、Ｖλ４−６０、Ｖλ６−５７、Ｖλ１０−５４、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列と、
（ｉｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＪλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＪλ非コード配列と、
を含む、項目２１３に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２１５）
前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｖλ４−６９、Ｖλ８−６１、Ｖλ４−６０、Ｖλ６−５７、Ｖλ１０−５４、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のＶλ４−６９、Ｖλ８−６１、Ｖλ４−６０、Ｖλ６−５７、Ｖλ１０−５４、Ｖλ５−５２、Ｖλ１−５１、Ｖλ９−４９、Ｖλ１−４７、Ｖλ７−４６、Ｖλ５−４５、Ｖλ１−４４、Ｖλ７−４３、Ｖλ１−４０、Ｖλ５−３９、Ｖλ５−３７、Ｖλ１−３６、Ｖλ３−２７、Ｖλ３−２５、Ｖλ２−２３、Ｖλ３−２２、Ｖλ３−２１、Ｖλ３−１９、Ｖλ２−１８、Ｖλ３−１６、Ｖλ２−１４、Ｖλ３−１２、Ｖλ２−１１、Ｖλ３−１０、Ｖλ３−９、Ｖλ２−８、Ｖλ４−３、またはＶλ３−１に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＶλ非コード配列と、
（ｉｉ）前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座において前記Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ６、またはＪλ７にそれぞれが隣接する１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列であって、前記１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座のＪκ１、Ｊκ２、Ｊκ３、Ｊκ４、またはＪκ５に隣接して見られる、前記１つまたは複数のヒトＪκ非コード配列と、
を含む、項目２１３に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２１６）
前記げっ歯類ＥＳ細胞の前記ゲノムが、
（ａ）１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントと、
（ｂ）１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントと、
（ｃ）１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントと、
を含む操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座
をさらに含み、
前記１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメント、前記１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメント、及び前記１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントが、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座において１つまたは複数のげっ歯類免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子に機能可能なように連結される、項目２０１〜２１５のいずれか１項に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２１７）
前記１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメント、１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメント、及び１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントが、１つもしくは複数のげっ歯類Ｖ Ｈ 遺伝子セグメント、１つもしくは複数のげっ歯類Ｄ Ｈ 遺伝子セグメント、１つもしくは複数のげっ歯類Ｊ Ｈ 遺伝子セグメント、またはそれらの組み合わせの代わりに存在する、項目２１６に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２１８）
前記１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメント、１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメント、及び１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントによって、１つもしくは複数のげっ歯類Ｖ Ｈ 遺伝子セグメント、１つもしくは複数のげっ歯類Ｄ Ｈ 遺伝子セグメント、１つもしくは複数のげっ歯類Ｊ Ｈ 遺伝子セグメント、またはそれらの任意の組み合わせが代替される、項目２１６または項目２１７に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２１９）
前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、
（ｉ）前記１つもしくは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＶ Ｈ 非コード配列であって、前記１つもしくは複数のＶ Ｈ 非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリン重鎖遺伝子座においてヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＶ Ｈ 非コード配列、
（ｉｉ）前記１つもしくは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＤ Ｈ 非コード配列であって、前記１つもしくは複数のＤ Ｈ 非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリン重鎖遺伝子座においてヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＤ Ｈ 非コード配列、
（ｉｉｉ）前記１つもしくは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＪ Ｈ 非コード配列であって、前記１つもしくは複数のＪ Ｈ 非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリン重鎖遺伝子座においてヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＪ Ｈ 非コード配列、または
（ｉｖ）それらの任意の組み合わせ
をさらに含む、項目２１６〜２１８のいずれか１項に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２２０）
前記１つまたは複数のげっ歯類免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子が、１つまたは複数の内在性のげっ歯類免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子である、項目２１６〜２１９のいずれか１項に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２２１）
（ｉ）前記１つまたは複数のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントが、Ｖ Ｈ ３−７４、Ｖ Ｈ ３−７３、Ｖ Ｈ ３−７２、Ｖ Ｈ ２−７０、Ｖ Ｈ １−６９、Ｖ Ｈ ３−６６、Ｖ Ｈ ３−６４、Ｖ Ｈ ４−６１、Ｖ Ｈ ４−５９、Ｖ Ｈ １−５８、Ｖ Ｈ ３−５３、Ｖ Ｈ ５−５１、Ｖ Ｈ ３−４９、Ｖ Ｈ ３−４８、Ｖ Ｈ １−４６、Ｖ Ｈ １−４５、Ｖ Ｈ ３−４３、Ｖ Ｈ ４−３９、Ｖ Ｈ ４−３４、Ｖ Ｈ ３−３３、Ｖ Ｈ ４−３１、Ｖ Ｈ ３−３０、Ｖ Ｈ ４−２８、Ｖ Ｈ ２−２６、Ｖ Ｈ １−２４、Ｖ Ｈ ３−２３、Ｖ Ｈ ３−２１、Ｖ Ｈ ３−２０、Ｖ Ｈ １−１８、Ｖ Ｈ ３−１５、Ｖ Ｈ ３−１３、Ｖ Ｈ ３−１１、Ｖ Ｈ ３−９、Ｖ Ｈ １−８、Ｖ Ｈ ３−７、Ｖ Ｈ ２−５、Ｖ Ｈ ７−４−１、Ｖ Ｈ ４−４、Ｖ Ｈ １−３、Ｖ Ｈ １−２、Ｖ Ｈ ６−１、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
（ｉｉ）前記１つまたは複数のヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントが、Ｄ Ｈ １−１、Ｄ Ｈ ２−２、Ｄ Ｈ ３−３、Ｄ Ｈ ４−４、Ｄ Ｈ ５−５、Ｄ Ｈ ６−６、Ｄ Ｈ １−７、Ｄ Ｈ ２−８、Ｄ Ｈ ３−９、Ｄ Ｈ ３−１０、Ｄ Ｈ ５−１２、Ｄ Ｈ ６−１３、Ｄ Ｈ ２−１５、Ｄ Ｈ ３−１６、Ｄ Ｈ ４−１７、Ｄ Ｈ ６−１９、Ｄ Ｈ １−２０、Ｄ Ｈ ２−２１、Ｄ Ｈ ３−２２、Ｄ Ｈ ６−２５、Ｄ Ｈ １−２６、Ｄ Ｈ ７−２７、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
（ｉｉｉ）前記１つまたは複数のヒトＪ Ｈ 遺伝子セグメントが、Ｊ Ｈ １、Ｊ Ｈ ２、Ｊ Ｈ ３、Ｊ Ｈ ４、Ｊ Ｈ ５、Ｊ Ｈ ６、またはそれらの任意の組み合わせを含む、
項目２１６〜２２０のいずれか１項に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２２２）
前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、機能性の内在性げっ歯類Ａｄａｍ６遺伝子を含まない、項目２１６〜２２１のいずれか１項に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２２３）
前記げっ歯類の前記ゲノムが、１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする１つまたは複数のヌクレオチド配列をさらに含む、項目２１６〜２２２のいずれか１項に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２２４）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列が、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座と同じ染色体上に含まれる、項目２２３に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２２５）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列が、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座に含まれる、項目２２３または項目２２４に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２２６）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列が、ヒトＡｄａｍ６偽遺伝子の代わりに存在する、項目２２３〜２２５のいずれか１項に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２２７）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列によって、ヒトＡｄａｍ６偽遺伝子が代替される、項目２２３〜２２６のいずれか１項に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２２８）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列が、第１のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントと第２のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントとの間に位置する、項目２２３〜２２７のいずれか１項に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２２９）
前記第１のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントがＶ Ｈ １−２であり、前記第２のヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントがＶ Ｈ ６−１である、項目２２８に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２３０）
１つまたは複数のげっ歯類ＡＤＡＭ６ポリペプチド、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性オルソログ、げっ歯類ＡＤＡＭ６機能性ホモログ、またはその機能性断片をコードする前記１つまたは複数のヌクレオチド配列が、ヒトＶ Ｈ 遺伝子セグメントとヒトＤ Ｈ 遺伝子セグメントとの間に位置する、項目２２３〜２２５のいずれか１項に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２３１）
前記げっ歯類細胞が、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座についてホモ接合型である、項目２１６〜２３０のいずれか１項に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２３２）
前記げっ歯類ＥＳ細胞の前記ゲノムが、転写制御要素に機能可能なように連結された外来性のターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）をコードする核酸配列をさらに含む、項目２０１〜２３１のいずれか１項に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２３３）
前記ＴｄＴが、ＴｄＴの短鎖アイソフォーム（ＴｄＴＳ）である、項目２３２に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２３４）
前記転写制御要素が、ＲＡＧ１転写制御要素、ＲＡＧ２転写制御要素、免疫グロブリン重鎖転写制御要素、免疫グロブリンκ軽鎖転写制御要素、免疫グロブリンλ軽鎖転写制御要素、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目２３２または項目２３３に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２３５）
外来性ＴｄＴをコードする前記核酸配列が、免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座、免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座、免疫グロブリン重鎖遺伝子座、ＲＡＧ１遺伝子座、またはＲＡＧ２遺伝子座に存在する、項目２３２〜２３４のいずれか１項に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２３６）
前記げっ歯類ＥＳ細胞が、ラットＥＳ細胞またはマウスＥＳ細胞である、項目２０１〜２３５のいずれか１項に記載のげっ歯類ＥＳ細胞。
（項目２３７）
抗原に対して特異的な完全ヒト抗体の調製方法であって、前記方法が、
（ａ）項目１〜６０のいずれか１項に記載のげっ歯類を前記抗原で免疫化するステップと、
（ｂ）前記遺伝子改変されたマウスによって産生され、かつ前記抗原に特異的に結合する抗体のヒト重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を決定し、及び／または前記遺伝子改変されたマウスによって産生され、かつ前記抗原に特異的に結合する抗体のヒトλ軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を決定するステップと、
（ｃ）（ｉ）ヒト重鎖定常領域遺伝子に機能可能なように連結された（ｂ）に記載のヒト重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列、及び／または
（ｉｉ）ヒト軽鎖定常領域遺伝子に機能可能なように連結された（ｂ）に記載のヒトλ軽鎖可変ドメインをコードする前記ヌクレオチド配列、
を用いることによって完全ヒト抗体を発現させるステップと、
を含む、前記方法。
（項目２３８）
抗原に対して特異的な完全ヒト抗体の調製方法であって、前記方法が、
（ａ）２つのヒトλ軽鎖及び２つのヒト重鎖を含む完全ヒト抗体を哺乳類細胞において発現させるステップであって、それぞれのヒトλ軽鎖が、ヒトλ軽鎖可変領域によってコードされるヒトλ軽鎖可変ドメインを含み、それぞれのヒト重鎖が、ヒト重鎖可変領域によってコードされるヒト重鎖可変ドメインを含み、少なくとも１つのヒト重鎖可変領域またはヒトλ軽鎖可変領域のヌクレオチド配列が、項目１〜６０のいずれか１項に記載のげっ歯類から得られたものである、前記発現させるステップと、
（ｂ）前記完全ヒト抗体を得るステップと、
を含む、前記方法。
（項目２３９）
抗原に対して特異的な完全ヒト抗体の調製方法であって、前記方法が、
（ａ）項目１〜６０のいずれか１項に記載のげっ歯類を免疫化するステップと、
（ｂ）前記遺伝子改変されたマウスによって産生され、かつ前記抗原に特異的に結合する抗体のヒト重鎖可変ドメイン配列を決定し、及び／または前記遺伝子改変されたマウスによって産生され、かつ前記抗原に特異的に結合する抗体のヒトλ軽鎖可変ドメイン配列を決定するステップと、
（ｃ）（ｉ）ヒト重鎖定常ドメイン配列に機能可能なように連結された（ｂ）に記載のヒト重鎖可変ドメイン配列、及び／または
（ｉｉ）ヒト軽鎖定常ドメイン配列に機能可能なように連結された（ｂ）に記載のヒトλ軽鎖可変ドメイン配列
を用いることによって完全ヒト抗体を発現させるステップと、
を含む、前記方法。
（項目２４０）
ヒト重鎖定常ドメイン配列に機能可能なように連結された（ｂ）に記載のヒト重鎖可変ドメイン配列を用いることが、（ｂ）に記載のヒト重鎖可変ドメイン配列及び前記ヒト重鎖定常ドメイン配列をコードするヌクレオチド配列を発現させることを含む、項目２３９に記載の方法。
（項目２４１）
ヒト軽鎖定常ドメイン配列に機能可能なように連結された（ｂ）に記載のヒトλ軽鎖可変ドメイン配列を用いることが、（ｂ）に記載のヒトλ軽鎖可変ドメイン配列及び前記ヒト軽鎖定常ドメイン配列をコードするヌクレオチド配列を発現させることを含む、項目２３９または項目２４０に記載の方法。
（項目２４２）
抗原に対して特異的な完全ヒト抗体の調製方法であって、前記方法が、
（ａ）２つのヒトλ軽鎖及び２つのヒト重鎖を含む前記完全ヒト抗体を哺乳類細胞において発現させるステップであって、それぞれのヒトλ軽鎖が、ヒト軽鎖可変ドメインを含み、それぞれのヒト重鎖が、ヒト重鎖可変ドメインを含み、少なくとも１つのヒト重鎖可変ドメインまたはヒトλ軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列が、項目１〜６０のいずれか１項に記載のげっ歯類から得られたものである、前記発現させるステップと、
（ｂ）前記完全ヒト抗体を得るステップと、
を含む、前記方法。
（項目２４３）
ヒト重鎖可変ドメイン配列またはヒトλ軽鎖可変ドメイン配列を生成させるための方法であって、前記方法が、
（ａ）項目１〜６０のいずれか１項に記載のげっ歯類を免疫化するステップと、
（ｂ）前記遺伝子改変されたマウスによって産生され、かつ前記抗原に特異的に結合する抗体のヒト重鎖可変ドメイン配列またはヒトλ軽鎖可変ドメイン配列を決定するステップと、
を含む、前記方法。
（項目２４４）
ヒト重鎖可変ドメイン配列またはヒトλ軽鎖可変ドメイン配列を決定することが、前記ヒト重鎖可変ドメイン配列またはヒトλ軽鎖可変ドメイン配列をコードするヌクレオチド配列を決定することを含む、項目２４３に記載の方法。
（項目２４５）
完全ヒト重鎖または完全ヒト軽鎖の調製方法であって、前記方法が、
（ａ）項目１〜６０のいずれか１項に記載のげっ歯類を免疫化するステップと、
（ｂ）前記遺伝子改変されたマウスによって産生され、かつ前記抗原に特異的に結合する抗体のヒト重鎖可変ドメイン配列またはヒトλ軽鎖可変ドメイン配列を決定するステップと、
（ｃ）前記ヒト重鎖可変ドメイン配列またはヒトλ軽鎖可変ドメイン配列を、それぞれヒト重鎖定常ドメイン配列またはヒト軽鎖定常ドメイン配列に機能可能なように連結して完全ヒト重鎖または完全ヒト軽鎖を形成させるステップと、
を含む、前記方法。
（項目２４６）
前記ヒト重鎖可変ドメイン配列またはヒトλ軽鎖可変ドメイン配列を、それぞれヒト重鎖定常ドメイン配列またはヒト軽鎖定常ドメイン配列に機能可能なように連結することが、前記ヒト重鎖可変ドメイン配列またはヒトλ軽鎖可変ドメイン配列をコードするヌクレオチド配列を、前記ヒト重鎖定常ドメイン配列またはヒト軽鎖定常ドメイン配列をコードするヌクレオチド配列に機能可能なように連結することを含む、項目２４５に記載の方法。
（項目２４７）
ヒト重鎖可変領域配列またはヒトλ軽鎖可変領域配列を生成させるための方法であって、前記方法が、
（ａ）項目１〜６０のいずれか１項に記載のげっ歯類を免疫化するステップと、
（ｂ）前記遺伝子改変されたマウスによって産生され、かつ前記抗原に特異的に結合する抗体のヒト重鎖可変ドメインまたはヒトλ軽鎖可変ドメインをコードするそれぞれヒト重鎖可変領域配列またはヒトλ軽鎖可変領域配列を決定するステップと、
を含む、前記方法。
（項目２４８）
完全ヒト重鎖または完全ヒト軽鎖をコードするヌクレオチド配列の調製方法であって、前記方法が、
（ａ）項目１〜６０のいずれか１項に記載のげっ歯類を免疫化するステップと、
（ｂ）前記遺伝子改変されたマウスによって産生され、かつ前記抗原に特異的に結合する抗体のヒト重鎖可変ドメインまたはヒトλ軽鎖可変ドメインをコードするそれぞれヒト重鎖可変領域配列またはヒトλ軽鎖可変領域配列を決定するステップと、
（ｃ）前記ヒト重鎖可変領域配列またはヒトλ軽鎖可変領域配列を、それぞれヒト重鎖定常領域遺伝子またはヒト軽鎖定常領域遺伝子に機能可能なように連結することで、完全ヒト重鎖または完全ヒト軽鎖をコードするヌクレオチド配列を形成させるステップと、
を含む、前記方法。

Claims (16)

  1. 遺伝子改変されたマウスであって、前記遺伝子改変されたマウスの生殖細胞ゲノムが、
    （ａ）１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントと、
    （ｂ）１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントと、
    （ｃ）１つのマウスＣλ遺伝子と、
    を含む第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座
    を含み、
    （ａ）の前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメント、及び（ｂ）の前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントが、１つまたは複数の内在性のマウスＶκ遺伝子セグメント及び１つまたは複数の内在性のマウスＪκ遺伝子セグメントの代わりに存在し、
    （ａ）の前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメント、及び（ｂ）の前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントが、（ｃ）の前記１つのマウスＣλ遺伝子に機能可能なように連結され、
    前記遺伝子改変されたマウスが、抗体を発現するＢ細胞集団を含み、
    前記抗体が、ヒト免疫グロブリンλ軽鎖可変ドメインをそれぞれが含む免疫グロブリンλ軽鎖を含み、
    前記遺伝子改変されたマウスが、前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座にマウスＣκ遺伝子を含まない、前記遺伝子改変されたマウス。
  2. 前記遺伝子改変されたマウスが、前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座についてホモ接合型である、請求項１に記載の遺伝子改変されたマウス。
  3. 前記遺伝子改変されたマウスが、前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子についてヘテロ接合型である、請求項１に記載の遺伝子改変されたマウス。
  4. 前記遺伝子改変されたマウスの前記生殖細胞ゲノムが、
    （ａ）１つまたは複数のヒトＶκ遺伝子セグメントと、
    （ｂ）１つまたは複数のヒトＪκ遺伝子セグメントと、
    を含む第２の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座
    を含み、
    前記１つまたは複数のヒトＶκ遺伝子セグメント、及び前記１つまたは複数のヒトＪκ遺伝子セグメントが、Ｃκ遺伝子に機能可能なように連結される、請求項３に記載の遺伝子改変されたマウス。
  5. 前記マウスの前記生殖細胞ゲノムが、
    （ａ）１つまたは複数のヒトＶＨ遺伝子セグメントと、
    （ｂ）１つまたは複数のヒトＤＨ遺伝子セグメントと、
    （ｃ）１つまたは複数のヒトＪＨ遺伝子セグメントと、
    を含む操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座
    をさらに含み、
    （ａ）の前記１つまたは複数のヒトＶＨ遺伝子セグメント、（ｂ）の前記１つまたは複数のヒトＤＨ遺伝子セグメント、及び（ｃ）の前記１つまたは複数のヒトＪＨ遺伝子セグメントが、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座において１つまたは複数のマウス免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子に機能可能なように連結される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたマウス。
  6. （ａ）の前記１つまたは複数のヒトＶＨ遺伝子セグメント、（ｂ）の１つまたは複数のヒトＤＨ遺伝子セグメント、及び（ｃ）の１つまたは複数のヒトＪＨ遺伝子セグメントが、１つもしくは複数のマウスＶＨ遺伝子セグメント、１つもしくは複数のマウスＤＨ遺伝子セグメント、１つもしくは複数のマウスＪＨ遺伝子セグメント、またはそれらの組み合わせの代わりに存在する、請求項５に記載の遺伝子改変されたマウス。
  7. 前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、
    （ｉ）前記１つもしくは複数のヒトＶＨ遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＶＨ非コード配列であって、前記１つもしくは複数のＶＨ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリン重鎖遺伝子座においてヒトＶＨ遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＶＨ非コード配列、
    （ｉｉ）前記１つもしくは複数のヒトＤＨ遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＤＨ非コード配列であって、前記１つもしくは複数のＤＨ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリン重鎖遺伝子座においてヒトＤＨ遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＤＨ非コード配列、
    （ｉｉｉ）前記１つもしくは複数のヒトＪＨ遺伝子セグメントの少なくとも１つにそれぞれが隣接する１つもしくは複数のヒトＪＨ非コード配列であって、前記１つもしくは複数のＪＨ非コード配列がそれぞれ、天然では内在性のヒト免疫グロブリン重鎖遺伝子座においてヒトＪＨ遺伝子セグメントに隣接して見られる、前記１つもしくは複数のヒトＪＨ非コード配列、または
    （ｉｖ）それらの任意の組み合わせ
    をさらに含む、請求項５または６に記載の遺伝子改変されたマウス。
  8. 前記１つまたは複数のマウス免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子が、１つまたは複数の内在性のマウス免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子である、請求項５〜７のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたマウス。
  9. （ｉ）前記１つまたは複数のヒトＶＨ遺伝子セグメントが、ＶＨ３−７４、ＶＨ３−７３、ＶＨ３−７２、ＶＨ２−７０、ＶＨ１−６９、ＶＨ３−６６、ＶＨ３−６４、ＶＨ４−６１、ＶＨ４−５９、ＶＨ１−５８、ＶＨ３−５３、ＶＨ５−５１、ＶＨ３−４９、ＶＨ３−４８、ＶＨ１−４６、ＶＨ１−４５、ＶＨ３−４３、ＶＨ４−３９、ＶＨ４−３４、ＶＨ３−３３、ＶＨ４−３１、ＶＨ３−３０、ＶＨ４−２８、ＶＨ２−２６、ＶＨ１−２４、ＶＨ３−２３、ＶＨ３−２１、ＶＨ３−２０、ＶＨ１−１８、ＶＨ３−１５、ＶＨ３−１３、ＶＨ３−１１、ＶＨ３−９、ＶＨ１−８、ＶＨ３−７、ＶＨ２−５、ＶＨ７−４−１、ＶＨ４−４、ＶＨ１−３、ＶＨ１−２、ＶＨ６−１、またはそれらの組み合わせを含み、
    （ｉｉ）前記１つまたは複数のヒトＤＨ遺伝子セグメントが、ＤＨ１−１、ＤＨ２−２、ＤＨ３−３、ＤＨ４−４、ＤＨ５−５、ＤＨ６−６、ＤＨ１−７、ＤＨ２−８、ＤＨ３−９、ＤＨ３−１０、ＤＨ５−１２、ＤＨ６−１３、ＤＨ２−１５、ＤＨ３−１６、ＤＨ４−１７、ＤＨ６−１９、ＤＨ１−２０、ＤＨ２−２１、ＤＨ３−２２、ＤＨ６−２５、ＤＨ１−２６、ＤＨ７−２７、またはそれらの組み合わせを含み、
    （ｉｉｉ）前記１つまたは複数のヒトＪＨ遺伝子セグメントが、ＪＨ１、ＪＨ２、ＪＨ３、ＪＨ４、ＪＨ５、ＪＨ６、またはそれらの組み合わせを含む、
    請求項５〜８のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたマウス。
  10. 前記遺伝子改変されたマウスが、前記操作された内在性の免疫グロブリン重鎖遺伝子座についてホモ接合型である、請求項５〜９のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたマウス。
  11. （ａ）の前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメント、及び（ｂ）の前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントによって、１つもしくは複数のマウスＶκ遺伝子セグメント、１つもしくは複数のマウスＪκ遺伝子セグメント、またはそれらの組み合わせが代替される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたマウス。
  12. 前記第１の操作された内在性の免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座が、前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントと前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントとの間にκ軽鎖非コード配列をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたマウス。
  13. 前記κ軽鎖非コード配列が、天然では内在性のヒト免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座においてヒトＶκ４−１遺伝子セグメントとヒトＪκ１遺伝子セグメントとの間に見られる配列を有する、請求項１２に記載の遺伝子改変されたマウス。
  14. 前記内在性のＶλ遺伝子セグメント、前記内在性のＪλ遺伝子セグメント、及び前記内在性のＣλ遺伝子の全部または一部が欠失される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたマウス。
  15. 各ヒト免疫グロブリンλ軽鎖可変ドメインが、（ｉ）（ａ）の前記１つもしくは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントの１つ、または体細胞超変異が生じたそのバリアントと、（ｉｉ）（ｂ）の前記１つもしくは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントの１つ、または体細胞超変異が生じたそのバリアントと、を含む再構成されたヒト免疫グロブリンλ軽鎖可変領域配列によってコードされる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたマウス。
  16. 前記生殖細胞ゲノムが、転写制御要素に機能可能なように連結された外来性のターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）をコードする核酸配列をさらに含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の遺伝子改変されたマウス。
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