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Description
いくつかの態様において、本開示は、任意の本開示のベクター、または任意の本開示の組成物を投与するステップを含む、加齢黄斑変性(AMD)を有する対象を処置する方法を提供する。いくつかの態様において、ベクターまたは組成物は硝子体内投与される。いくつかの態様において、対象は、プロテアーゼ、またはプロテアーゼをコードするポリヌクレオチドを投与されない。いくつかの態様において、対象は、フーリンプロテアーゼ、またはフーリンプロテアーゼをコードするポリヌクレオチドを投与されない。いくつかの態様において、対象はヒトである。いくつかの態様において、ヒトは、年齢が40歳以上である。いくつかの態様において、ヒトは、年齢が50歳以上である。いくつかの態様において、ヒトは、年齢が65歳以上である。いくつかの態様において、ベクターまたは組成物は、局所的に投与される。いくつかの態様において、ベクターまたは組成物は、全身的に投与される。いくつかの態様において、ベクターまたは組成物は、肝臓における強い発現に関与するプロモーターを含む。いくつかの態様において、プロモーターは、配列番号16、18または20のヌクレオチド配列との同一性が少なくとも90%、95%または100%であるヌクレオチド配列を含む。いくつかの態様において、ベクターまたは組成物は、眼における強い発現に関与するプロモーターを含む。いくつかの態様において、プロモーターは、配列番号6または32のヌクレオチド配列との同一性が少なくとも90%、95%または100%であるヌクレオチド配列を含む。いくつかの態様において、対象は、対象のCFI遺伝子において機能低下変異を有する。いくつかの態様において、対象は、G119R、L131R、V152M、G162D、R187Y、R187T、T203I、A240G、A258T、G287R、A300T、R317W、R339Q、V412MおよびP553Sからなる群から選択される1つまたはそれ以上のCFI変異を有する。いくつかの態様において、対象は、対象のCFH遺伝子における機能低下変異を有する。いくつかの態様において、対象は、R2T、L3V、R53C、R53H、S58A、G69E、D90G、R175Q、S193L、I216T、I221V、R303W、H402Y、Q408X、P503A、G650V、R1078SおよびR1210Cからなる群から選択される1つまたはそれ以上のCFH変異を有する。いくつかの態様において、対象は、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)を有する。いくつかの態様において、対象は、網膜疾患または合併症を患う。いくつかの態様において、任意の本開示のベクター、または任意の本開示の組成物は、標的細胞(例えばRPEまたは肝細胞)におけるCFHまたはFHLの内因の発現と比較して、該標的細胞におけるCFHまたはFHLの、少なくとも20%、50%、100%、150%、200%、250%、300%、400%、500%、700%、900%、1000%、1100%、1500%または2000%高い発現を誘導することができる。いくつかの態様において、任意の本開示のベクター、または任意の本開示の組成物の発現は、標的細胞(例えばRPEまたは肝細胞)におけるCFHまたはFHLの内因の活性レベルと比較して、該標的細胞におけるCFHまたはFHLの、少なくとも20%、50%、100%、150%、200%、250%、300%、400%、500%、700%、900%、1000%、1100%、1500%または2000%高いレベルの活性を誘導することができる。いくつかの態様において、任意の本開示のベクター、または任意の本開示の組成物は、眼の標的細胞におけるCFH発現を誘導する。いくつかの態様において、任意の本開示のベクターまたは組成物は、網膜または黄斑の標的細胞におけるCFH発現を誘導する。いくつかの態様において、網膜の標的細胞は、下記からなる層の群から選択される:内境界膜、神経線維、神経節細胞層(GCL)、内網状層、内顆粒層、外網状層、外顆粒層、外境界膜、桿体および錐体、ならびに網膜色素上皮(RPE)。いくつかの態様において、標的細胞は脈絡叢に存在する。いくつかの態様において、標的細胞は黄斑に存在する。いくつかの態様において、任意の本開示のベクターまたは組成物は、GCLおよび/またはRPEの細胞においてCFH発現を誘導する。いくつかの態様において、ベクターまたは組成物は、網膜に、1×1010vg/眼〜1×1013vg/眼の範囲の用量で投与される。いくつかの態様において、ベクターまたは組成物は、網膜に、約1.4×1012vg/眼の用量で投与される。いくつかの態様において、プロモーターは、配列番号36のヌクレオチド配列を有するプロモーター、またはそのフラグメントを含む。
いくつかの態様において、本開示は、下記項に記載のものを提供する:
[項1]
配列番号1〜3もしくは5のヌクレオチド配列との同一性が少なくとも80%であるヌクレオチド配列またはそのフラグメントを含む、補体H因子(CFH)もしくはヒトH因子様1(FHL1)タンパク質またはその生物学的活性フラグメントをコードするアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター。
[項2]
ヌクレオチド配列が、配列番号1〜3もしくは5のヌクレオチド配列との同一性が少なくとも90%であるか、またはそのコドン最適化バリアントおよび/またはフラグメントである、上記項1に記載のAAVベクター。
[項3]
ヌクレオチド配列が、配列番号1〜3もしくは5のヌクレオチド配列との同一性が少なくとも95%であるか、またはそのコドン最適化バリアントおよび/またはフラグメントである、上記項1に記載のAAVベクター。
[項4]
ヌクレオチド配列が、配列番号1〜3もしくは5のヌクレオチド配列であるか、またはそのコドン最適化バリアントおよび/またはフラグメントである、上記項1に記載のAAVベクター。
[項5]
CFHタンパク質、または少なくとも4つのCCPドメインを含むその生物学的活性フラグメントをコードする、上記項1〜4のいずれかに記載のAAVベクター。
[項6]
CFHタンパク質、または少なくとも5つのCCPドメインを含むその生物学的活性フラグメントをコードする、上記項1〜4のいずれかに記載のAAVベクター。
[項7]
CFHタンパク質、または少なくとも6つのCCPドメインを含むその生物学的活性フラグメントをコードする、上記項1〜4のいずれかに記載のAAVベクター。
[項8]
CFHタンパク質、または少なくとも7つのCCPドメインを含むその生物学的活性フラグメントをコードする、上記項1〜4のいずれかに記載のAAVベクター。
[項9]
CFHタンパク質、または少なくとも3つのCCPドメインを含むその生物学的活性フラグメントをコードする、上記項1〜4のいずれかに記載のAAVベクター。
[項10]
CFHタンパク質、またはH402多型を含むその生物学的活性フラグメントをコードする、上記項1〜4のいずれかに記載のAAVベクター。
[項11]
CFHタンパク質、またはV62多型を含むその生物学的活性フラグメントをコードする、上記項1〜4のいずれかに記載のAAVベクター。
[項12]
CFHタンパク質またはその生物学的活性フラグメントが、配列番号4のアミノ酸配列を含む、上記項1〜11のいずれかに記載のAAVベクター。
[項13]
配列番号4のアミノ酸配列が、CFHタンパク質のC末端配列である、上記項12に記載のAAVベクター。
[項14]
CFHタンパク質またはその生物学的活性フラグメントが、ブルッフ膜を透過して拡散することができる、上記項1〜13のいずれかに記載のAAVベクター。
[項15]
CFHタンパク質またはその生物学的活性フラグメントが、C3bを結合することができる、上記項1〜14のいずれかに記載のAAVベクター。
[項16]
CFHタンパク質またはその生物学的活性フラグメントが、C3bの分解を促進することができる、上記項1〜15のいずれかに記載のAAVベクター。
[項17]
1000ヌクレオチド未満の長さのプロモーターを含む、上記項1〜16のいずれかに記載のAAVベクター。
[項18]
500ヌクレオチド未満の長さのプロモーターを含む、上記項1〜16のいずれかに記載のAAVベクター。
[項19]
400ヌクレオチド未満の長さのプロモーターを含む、上記項1〜16のいずれかに記載のAAVベクター。
[項20]
プロモーターが、配列番号6のヌクレオチド配列を有するプロモーターまたはそのフラグメントを含む、上記項1〜16のいずれかに記載のAAVベクター。
[項21]
プロモーターが、配列番号8のヌクレオチド配列を有するプロモーターまたはそのフラグメントを含む、上記項1〜16のいずれかに記載のAAVベクター。
[項22]
プロモーターが、配列番号12のヌクレオチド配列を有するプロモーターまたはそのフラグメントを含む、上記項1〜16のいずれかに記載のAAVベクター。
[項23]
プロモーターが、配列番号14のヌクレオチド配列を有するプロモーターまたはそのフラグメントを含む、上記項1〜16のいずれかに記載のAAVベクター。
[項24]
プロモーターが、配列番号16のヌクレオチド配列を有するプロモーターまたはそのフラグメントを含む、上記項1〜16のいずれかに記載のAAVベクター。
[項25]
プロモーターが、配列番号18のヌクレオチド配列を有するプロモーターまたはそのフラグメントを含む、上記項1〜16のいずれかに記載のAAVベクター。
[項26]
プロモーターが、配列番号20のヌクレオチド配列を有するプロモーターまたはそのフラグメントを含む、上記項1〜16のいずれかに記載のAAVベクター。
[項27]
プロモーターが、配列番号31のヌクレオチド配列を有するプロモーターまたはそのフラグメントを含む、上記項1〜16のいずれかに記載のAAVベクター。
[項28]
プロモーターが、配列番号32のヌクレオチド配列を有するプロモーターまたはそのフラグメントを含む、上記項1〜16のいずれかに記載のAAVベクター。
[項29]
プロモーターが、さらなるウイルスイントロンを含む、上記項1〜28のいずれかに記載のAAVベクター。
[項30]
さらなるウイルスイントロンが、配列番号10のヌクレオチド配列またはそのフラグメントを含む、上記項29に記載のAAVベクター。
[項31]
AAV2ベクターである、上記項1〜30のいずれかに記載のAAVベクター。
[項32]
CMVプロモーターを含む、上記項1〜31のいずれかに記載のAAVベクター。
[項33]
コザック配列を含む、上記項1〜32のいずれかに記載のAAVベクター。
[項34]
CFHをコードするベクター部分に続く1つまたはそれ以上のITR配列を含む、上記項1〜30のいずれかに記載のAAVベクター。
[項35]
ポリアデニル化配列を含む、上記項1〜34のいずれかに記載のAAVベクター。
[項36]
選択マーカーを含む、上記項1〜34のいずれかに記載のAAVベクター。
[項37]
選択マーカーが、抗生物質耐性遺伝子である、上記項36に記載のAAVベクター。
[項38]
抗生物質耐性遺伝子が、アンピシリン耐性遺伝子である上記項37に記載のAAVベクター。
[項39]
上記項1〜38のいずれかに記載のAAVベクター、および薬学的に許容しうる担体を含む、組成物。
[項40]
第二補体経路の望ましくない作用に関連する障害を有する対象を処置する方法であって、上記項1〜38のいずれかに記載のベクター、または上記項39に記載の組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
[項41]
加齢黄斑変性(AMD)を有する対象を処置する方法であって、上記項1〜38のいずれかに記載のベクター、または上記項39に記載の組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
[項42]
ベクターまたは組成物が硝子体内投与される、上記項40または41に記載の方法。
[項43]
対象が、プロテアーゼ、またはプロテアーゼをコードするポリヌクレオチドを投与されない、上記項40〜42のいずれかに記載の方法。
[項44]
対象が、フーリンプロテアーゼ、またはフーリンプロテアーゼをコードするポリヌクレオチドを投与されない、上記項40〜43のいずれかに記載の方法。
[項45]
対象がヒトである、上記項40〜43のいずれかに記載の方法。
[項46]
ヒトが40歳以上である、上記項45に記載の方法。
[項47]
ヒトが50歳以上である、上記項45に記載の方法。
[項48]
ヒトが65歳以上である、上記項45に記載の方法。
[項49]
ベクターまたは組成物が局所投与される、上記項40〜48のいずれかに記載の方法。
[項50]
ベクターまたは組成物が全身投与される、上記項40〜48のいずれかに記載の方法。
[項51]
ベクターまたは組成物が、肝臓における強い発現に関与するプロモーターを含む、上記項40〜48のいずれかに記載の方法。
[項52]
プロモーターが、配列番号16、18または20のヌクレオチド配列との同一性が少なくとも90%、95%または100%であるヌクレオチド配列を含む、上記項51に記載の方法。
[項53]
ベクターまたは組成物が、眼における強い発現に関与するプロモーターを含む、上記項40〜48のいずれかに記載の方法。
[項54]
プロモーターが、配列番号6または32のヌクレオチド配列との同一性が少なくとも90%、95%または100%であるヌクレオチド配列を含む、上記項51に記載の方法。
[項55]
対象が、対象のCFI遺伝子において機能低下変異を有する、上記項40〜54のいずれかに記載の方法。
[項56]
対象が、G119R、L131R、V152M、G162D、R187Y、R187T、T203I、A240G、A258T、G287R、A300T、R317W、R339Q、V412MおよびP553Sからなる群から選択される1つまたはそれ以上のCFI変異を有する、上記項40〜55のいずれかに記載の方法。
[項57]
対象が、対象のCFH遺伝子における機能低下変異を有する、上記項40〜56のいずれかに記載の方法。
[項58]
対象が、R2T、L3V、R53C、R53H、S58A、G69E、D90G、R175Q、S193L、I216T、I221V、R303W、H402Y、Q408X、P503A、G650V、R1078SおよびR1210Cからなる群から選択される1つまたはそれ以上のCFH変異を有する、上記項40〜57のいずれかに記載の方法。
[項59]
対象が、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)を有する、上記項40〜58のいずれかに記載の方法。
[項60]
対象が、網膜疾患または合併症を患う、上記項40〜59のいずれかに記載の方法。
[項61]
標的細胞(例えばRPEまたは肝細胞)におけるCFHまたはFHLの内因の発現と比較して、該標的細胞におけるCFHまたはFHLの、少なくとも20%、50%、100%、150%、200%、250%、300%、400%、500%、700%、900%、1000%、1100%、1500%または2000%高い発現を誘導することができる、上記項1〜38のいずれかに記載のベクター、または上記項39に記載の組成物。
[項62]
該ベクターまたは組成物の標的細胞(例えばRPEまたは肝細胞)における発現が、該標的細胞におけるCFHまたはFHLの内因の活性レベルと比較して、該標的細胞におけるCFHまたはFHLの、少なくとも20%、50%、100%、150%、200%、250%、300%、400%、500%、700%、900%、1000%、1100%、1500%または2000%高いレベルの活性を誘導することができる、上記項1〜38のいずれかに記載のベクター、または上記項39に記載の組成物。
[項63]
眼の標的細胞におけるCFH発現を誘導する、上記項1〜38、61もしくは62のいずれかに記載のベクターもしくは組成物、または上記項39に記載の組成物。
[項64]
網膜または黄斑の標的細胞におけるCFH発現を誘導する、上記項63に記載のベクターまたは組成物。
[項66]
網膜の標的細胞が、内境界膜、神経線維、神経節細胞層(GCL)、内網状層、内顆粒層、外網状層、外顆粒層、外境界膜、桿体および錐体、ならびに網膜色素上皮(RPE)からなる層の群から選択される、上記項63または64に記載のベクターまたは組成物。
[項67]
標的細胞が脈絡叢に存在する、上記項64に記載のベクターまたは組成物。
[項68]
標的細胞が黄斑に存在する、上記項64に記載のベクターまたは組成物。
[項69]
GCLおよび/またはRPEの細胞におけるCFH発現を誘導する、上記項1〜38または61〜68のいずれかに記載のベクターまたは組成物。
[項70]
ベクターまたは組成物が、網膜に、1×10 10 vg/眼〜1×10 13 vg/眼の範囲の用量で投与される、上記項40〜60のいずれかに記載の方法。
[項71]
ベクターまたは組成物が、網膜に、約1.4×10 12 vg/眼の用量で投与される、上記項70に記載の方法。
[項72]
プロモーターが、配列番号36のヌクレオチド配列を有するプロモーターまたはそのフラグメントを含む、上記項1〜16または9〜38のいずれかに記載のAAVベクター。
いくつかの態様において、本開示は、下記項に記載のものを提供する:
[項1]
配列番号1〜3もしくは5のヌクレオチド配列との同一性が少なくとも80%であるヌクレオチド配列またはそのフラグメントを含む、補体H因子(CFH)もしくはヒトH因子様1(FHL1)タンパク質またはその生物学的活性フラグメントをコードするアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター。
[項2]
ヌクレオチド配列が、配列番号1〜3もしくは5のヌクレオチド配列との同一性が少なくとも90%であるか、またはそのコドン最適化バリアントおよび/またはフラグメントである、上記項1に記載のAAVベクター。
[項3]
ヌクレオチド配列が、配列番号1〜3もしくは5のヌクレオチド配列との同一性が少なくとも95%であるか、またはそのコドン最適化バリアントおよび/またはフラグメントである、上記項1に記載のAAVベクター。
[項4]
ヌクレオチド配列が、配列番号1〜3もしくは5のヌクレオチド配列であるか、またはそのコドン最適化バリアントおよび/またはフラグメントである、上記項1に記載のAAVベクター。
[項5]
CFHタンパク質、または少なくとも4つのCCPドメインを含むその生物学的活性フラグメントをコードする、上記項1〜4のいずれかに記載のAAVベクター。
[項6]
CFHタンパク質、または少なくとも5つのCCPドメインを含むその生物学的活性フラグメントをコードする、上記項1〜4のいずれかに記載のAAVベクター。
[項7]
CFHタンパク質、または少なくとも6つのCCPドメインを含むその生物学的活性フラグメントをコードする、上記項1〜4のいずれかに記載のAAVベクター。
[項8]
CFHタンパク質、または少なくとも7つのCCPドメインを含むその生物学的活性フラグメントをコードする、上記項1〜4のいずれかに記載のAAVベクター。
[項9]
CFHタンパク質、または少なくとも3つのCCPドメインを含むその生物学的活性フラグメントをコードする、上記項1〜4のいずれかに記載のAAVベクター。
[項10]
CFHタンパク質、またはH402多型を含むその生物学的活性フラグメントをコードする、上記項1〜4のいずれかに記載のAAVベクター。
[項11]
CFHタンパク質、またはV62多型を含むその生物学的活性フラグメントをコードする、上記項1〜4のいずれかに記載のAAVベクター。
[項12]
CFHタンパク質またはその生物学的活性フラグメントが、配列番号4のアミノ酸配列を含む、上記項1〜11のいずれかに記載のAAVベクター。
[項13]
配列番号4のアミノ酸配列が、CFHタンパク質のC末端配列である、上記項12に記載のAAVベクター。
[項14]
CFHタンパク質またはその生物学的活性フラグメントが、ブルッフ膜を透過して拡散することができる、上記項1〜13のいずれかに記載のAAVベクター。
[項15]
CFHタンパク質またはその生物学的活性フラグメントが、C3bを結合することができる、上記項1〜14のいずれかに記載のAAVベクター。
[項16]
CFHタンパク質またはその生物学的活性フラグメントが、C3bの分解を促進することができる、上記項1〜15のいずれかに記載のAAVベクター。
[項17]
1000ヌクレオチド未満の長さのプロモーターを含む、上記項1〜16のいずれかに記載のAAVベクター。
[項18]
500ヌクレオチド未満の長さのプロモーターを含む、上記項1〜16のいずれかに記載のAAVベクター。
[項19]
400ヌクレオチド未満の長さのプロモーターを含む、上記項1〜16のいずれかに記載のAAVベクター。
[項20]
プロモーターが、配列番号6のヌクレオチド配列を有するプロモーターまたはそのフラグメントを含む、上記項1〜16のいずれかに記載のAAVベクター。
[項21]
プロモーターが、配列番号8のヌクレオチド配列を有するプロモーターまたはそのフラグメントを含む、上記項1〜16のいずれかに記載のAAVベクター。
[項22]
プロモーターが、配列番号12のヌクレオチド配列を有するプロモーターまたはそのフラグメントを含む、上記項1〜16のいずれかに記載のAAVベクター。
[項23]
プロモーターが、配列番号14のヌクレオチド配列を有するプロモーターまたはそのフラグメントを含む、上記項1〜16のいずれかに記載のAAVベクター。
[項24]
プロモーターが、配列番号16のヌクレオチド配列を有するプロモーターまたはそのフラグメントを含む、上記項1〜16のいずれかに記載のAAVベクター。
[項25]
プロモーターが、配列番号18のヌクレオチド配列を有するプロモーターまたはそのフラグメントを含む、上記項1〜16のいずれかに記載のAAVベクター。
[項26]
プロモーターが、配列番号20のヌクレオチド配列を有するプロモーターまたはそのフラグメントを含む、上記項1〜16のいずれかに記載のAAVベクター。
[項27]
プロモーターが、配列番号31のヌクレオチド配列を有するプロモーターまたはそのフラグメントを含む、上記項1〜16のいずれかに記載のAAVベクター。
[項28]
プロモーターが、配列番号32のヌクレオチド配列を有するプロモーターまたはそのフラグメントを含む、上記項1〜16のいずれかに記載のAAVベクター。
[項29]
プロモーターが、さらなるウイルスイントロンを含む、上記項1〜28のいずれかに記載のAAVベクター。
[項30]
さらなるウイルスイントロンが、配列番号10のヌクレオチド配列またはそのフラグメントを含む、上記項29に記載のAAVベクター。
[項31]
AAV2ベクターである、上記項1〜30のいずれかに記載のAAVベクター。
[項32]
CMVプロモーターを含む、上記項1〜31のいずれかに記載のAAVベクター。
[項33]
コザック配列を含む、上記項1〜32のいずれかに記載のAAVベクター。
[項34]
CFHをコードするベクター部分に続く1つまたはそれ以上のITR配列を含む、上記項1〜30のいずれかに記載のAAVベクター。
[項35]
ポリアデニル化配列を含む、上記項1〜34のいずれかに記載のAAVベクター。
[項36]
選択マーカーを含む、上記項1〜34のいずれかに記載のAAVベクター。
[項37]
選択マーカーが、抗生物質耐性遺伝子である、上記項36に記載のAAVベクター。
[項38]
抗生物質耐性遺伝子が、アンピシリン耐性遺伝子である上記項37に記載のAAVベクター。
[項39]
上記項1〜38のいずれかに記載のAAVベクター、および薬学的に許容しうる担体を含む、組成物。
[項40]
第二補体経路の望ましくない作用に関連する障害を有する対象を処置する方法であって、上記項1〜38のいずれかに記載のベクター、または上記項39に記載の組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
[項41]
加齢黄斑変性(AMD)を有する対象を処置する方法であって、上記項1〜38のいずれかに記載のベクター、または上記項39に記載の組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
[項42]
ベクターまたは組成物が硝子体内投与される、上記項40または41に記載の方法。
[項43]
対象が、プロテアーゼ、またはプロテアーゼをコードするポリヌクレオチドを投与されない、上記項40〜42のいずれかに記載の方法。
[項44]
対象が、フーリンプロテアーゼ、またはフーリンプロテアーゼをコードするポリヌクレオチドを投与されない、上記項40〜43のいずれかに記載の方法。
[項45]
対象がヒトである、上記項40〜43のいずれかに記載の方法。
[項46]
ヒトが40歳以上である、上記項45に記載の方法。
[項47]
ヒトが50歳以上である、上記項45に記載の方法。
[項48]
ヒトが65歳以上である、上記項45に記載の方法。
[項49]
ベクターまたは組成物が局所投与される、上記項40〜48のいずれかに記載の方法。
[項50]
ベクターまたは組成物が全身投与される、上記項40〜48のいずれかに記載の方法。
[項51]
ベクターまたは組成物が、肝臓における強い発現に関与するプロモーターを含む、上記項40〜48のいずれかに記載の方法。
[項52]
プロモーターが、配列番号16、18または20のヌクレオチド配列との同一性が少なくとも90%、95%または100%であるヌクレオチド配列を含む、上記項51に記載の方法。
[項53]
ベクターまたは組成物が、眼における強い発現に関与するプロモーターを含む、上記項40〜48のいずれかに記載の方法。
[項54]
プロモーターが、配列番号6または32のヌクレオチド配列との同一性が少なくとも90%、95%または100%であるヌクレオチド配列を含む、上記項51に記載の方法。
[項55]
対象が、対象のCFI遺伝子において機能低下変異を有する、上記項40〜54のいずれかに記載の方法。
[項56]
対象が、G119R、L131R、V152M、G162D、R187Y、R187T、T203I、A240G、A258T、G287R、A300T、R317W、R339Q、V412MおよびP553Sからなる群から選択される1つまたはそれ以上のCFI変異を有する、上記項40〜55のいずれかに記載の方法。
[項57]
対象が、対象のCFH遺伝子における機能低下変異を有する、上記項40〜56のいずれかに記載の方法。
[項58]
対象が、R2T、L3V、R53C、R53H、S58A、G69E、D90G、R175Q、S193L、I216T、I221V、R303W、H402Y、Q408X、P503A、G650V、R1078SおよびR1210Cからなる群から選択される1つまたはそれ以上のCFH変異を有する、上記項40〜57のいずれかに記載の方法。
[項59]
対象が、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)を有する、上記項40〜58のいずれかに記載の方法。
[項60]
対象が、網膜疾患または合併症を患う、上記項40〜59のいずれかに記載の方法。
[項61]
標的細胞(例えばRPEまたは肝細胞)におけるCFHまたはFHLの内因の発現と比較して、該標的細胞におけるCFHまたはFHLの、少なくとも20%、50%、100%、150%、200%、250%、300%、400%、500%、700%、900%、1000%、1100%、1500%または2000%高い発現を誘導することができる、上記項1〜38のいずれかに記載のベクター、または上記項39に記載の組成物。
[項62]
該ベクターまたは組成物の標的細胞(例えばRPEまたは肝細胞)における発現が、該標的細胞におけるCFHまたはFHLの内因の活性レベルと比較して、該標的細胞におけるCFHまたはFHLの、少なくとも20%、50%、100%、150%、200%、250%、300%、400%、500%、700%、900%、1000%、1100%、1500%または2000%高いレベルの活性を誘導することができる、上記項1〜38のいずれかに記載のベクター、または上記項39に記載の組成物。
[項63]
眼の標的細胞におけるCFH発現を誘導する、上記項1〜38、61もしくは62のいずれかに記載のベクターもしくは組成物、または上記項39に記載の組成物。
[項64]
網膜または黄斑の標的細胞におけるCFH発現を誘導する、上記項63に記載のベクターまたは組成物。
[項66]
網膜の標的細胞が、内境界膜、神経線維、神経節細胞層(GCL)、内網状層、内顆粒層、外網状層、外顆粒層、外境界膜、桿体および錐体、ならびに網膜色素上皮(RPE)からなる層の群から選択される、上記項63または64に記載のベクターまたは組成物。
[項67]
標的細胞が脈絡叢に存在する、上記項64に記載のベクターまたは組成物。
[項68]
標的細胞が黄斑に存在する、上記項64に記載のベクターまたは組成物。
[項69]
GCLおよび/またはRPEの細胞におけるCFH発現を誘導する、上記項1〜38または61〜68のいずれかに記載のベクターまたは組成物。
[項70]
ベクターまたは組成物が、網膜に、1×10 10 vg/眼〜1×10 13 vg/眼の範囲の用量で投与される、上記項40〜60のいずれかに記載の方法。
[項71]
ベクターまたは組成物が、網膜に、約1.4×10 12 vg/眼の用量で投与される、上記項70に記載の方法。
[項72]
プロモーターが、配列番号36のヌクレオチド配列を有するプロモーターまたはそのフラグメントを含む、上記項1〜16または9〜38のいずれかに記載のAAVベクター。
Claims (21)
- (a)補体H因子(CFH)もしくはヒトH因子様1(FHL1)タンパク質またはその生物学的活性フラグメントをコードするヌクレオチド配列;および
(b)プロモーター;ここで、
(i)プロモーターは、CBAプロモーター、CMVプロモーター、CRALBPプロモーター、EF1aプロモーター、CAGプロモーター、hRPE65プロモーター、代謝型グルタミン酸受容体6(mGluR6)プロモーター、Gタンパク質共役受容体タンパク質キナーゼ1(GRK1)プロモーター、視細胞間レチノイド結合タンパク質近位(IRBP)プロモーター、桿体オプシンプロモーター、赤-緑オプシンプロモーター、青オプシンプロモーター、cGMP−β−ホスホジエステラーゼプロモーター、マウスオプシンプロモーター、ロドプシンプロモーター、桿体トランスデューシンαサブユニットプロモーター、β−ホスホジエステラーゼ(PDE)プロモーター、網膜色素変性1(RP1)プロモーター、NXNL2/NXNL1プロモーター、retinal degeneration slow/ペリフェリン2(Rds/perph2)プロモーター、VMD2プロモーター、RSVプロモーター、SV40プロモーター、CBプロモーター、神経網膜ロイシンジッパー(Nrl)プロモーター、光受容体特異的核内受容体Nr2e3プロモーター、およびベーシックロイシンジッパー(bZIP)プロモーターからなる群から選択される;または
(ii)プロモーターは、配列番号6、8、14もしくは32のヌクレオチド配列との同一性が少なくとも85%、90%、92%、93%、95%、98%もしくは99%であるヌクレオチド配列またはその生物学的活性フラグメントを含む;
を含み、前記CFHもしくはヒトFHL1タンパク質またはその生物学的活性フラグメントをコードするヌクレオチド配列は前記プロモーターに作動可能に連結されている、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター。 - CFHもしくはヒトFHL1タンパク質またはその生物学的活性フラグメントが、配列番号33または34との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のAAVベクター。
- CFHもしくはヒトFHL1タンパク質またはその生物学的活性フラグメントをコードするヌクレオチド配列が、配列番号1、2、3もしくは5のヌクレオチド配列、またはそのコドン最適化バリアントおよび/またはフラグメントを含む、請求項1に記載のAAVベクター。
- CFHもしくはヒトFHL1タンパク質またはその生物学的活性フラグメントが、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つもしくは少なくとも7つのCCPドメインを含む、請求項1〜3のいずれかに記載のAAVベクター。
- CFHもしくはヒトFHL1タンパク質またはその生物学的活性フラグメントが、CFHタンパク質、またはV62多型を含むその生物学的活性フラグメントである、請求項1〜3のいずれかに記載のAAVベクター。
- CFHタンパク質またはその生物学的活性フラグメントが、C3bを結合することができる、請求項1〜5のいずれかに記載のAAVベクター。
- CFHタンパク質またはその生物学的活性フラグメントが、C3bの分解を促進することができる、請求項1〜6のいずれかに記載のAAVベクター。
- プロモーターの長さが、1000ヌクレオチド未満、500ヌクレオチド未満、または400ヌクレオチド未満である、請求項1〜7のいずれかに記載のAAVベクター。
- プロモーターが、配列番号6、8、14もしくは32のヌクレオチド配列を有するプロモーターまたはそのフラグメントを含む、請求項1〜7のいずれかに記載のAAVベクター。
- プロモーターが、ウイルスイントロンを含む、請求項1〜9のいずれかに記載のAAVベクター。
- ウイルスイントロンが、配列番号10のヌクレオチド配列またはそのフラグメントを含む、請求項10に記載のAAVベクター。
- AAV2ベクターである、請求項1〜11のいずれかに記載のAAVベクター。
- (i)コザック配列;
(ii)該ベクター中のAAV由来でない核酸配列に続く1つまたはそれ以上のITR配列;および/または
(iii)ポリアデニル化配列
を含む、請求項1〜12のいずれかに記載のAAVベクター。 - (i)AAVベクターが、標的細胞におけるCFHまたはFHLの内因の発現と比較して、該標的細胞におけるCFHまたはFHLの、少なくとも20%、50%、100%、150%、200%、250%、300%、400%、500%、700%、900%、1000%、1100%、1500%または2000%高い発現を誘導することができる;
(ii)AAVベクターの標的細胞における発現が、該標的細胞におけるCFHまたはFHLの内因の活性レベルと比較して、該標的細胞におけるCFHまたはFHLの、少なくとも20%、50%、100%、150%、200%、250%、300%、400%、500%、700%、900%、1000%、1100%、1500%または2000%高いレベルの活性をもたらす;
(iii)AAVベクターが、眼の標的細胞におけるCFH発現を誘導する;
(iv)AAVベクターが、網膜または黄斑の標的細胞におけるCFH発現を誘導する;および/または
(v)AAVベクターが、神経節細胞層(GCL)および/または網膜色素上皮(RPE)の細胞におけるCFH発現を誘導する、
請求項1〜13のいずれかに記載のAAVベクター。 - (i)網膜の標的細胞が、内境界膜、神経線維、神経節細胞層(GCL)、内網状層、内顆粒層、外網状層、外顆粒層、外境界膜、桿体および錐体、ならびに網膜色素上皮(RPE)からなる層の群から選択される;または
(ii)標的細胞が脈絡叢または黄斑に存在する、
請求項14に記載のAAVベクター。 - 請求項1〜15のいずれかに記載のAAVベクター、およびAAV2血清型またはAAV8血清型のAAVカプシドタンパク質を含む、AAV粒子。
- 請求項1〜15のいずれかに記載のAAVベクターまたは請求項16に記載のAAV粒子、および薬学的に許容しうる担体を含む、組成物。
- 対象における第二補体経路の望ましくない作用に関連する障害を処置するための組成物であって、請求項1〜15のいずれかに記載のAAVベクター、請求項16に記載のAAV粒子、または請求項17に記載の組成物を含み、処置有効量で対象に投与される、組成物。
- 対象における加齢黄斑変性(AMD)を処置するための組成物であって、請求項1〜15のいずれかに記載のAAVベクター、請求項16に記載のAAV粒子、または請求項17に記載の組成物を含み、処置有効量で対象に投与される、組成物。
- 硝子体内投与される、請求項19に記載の組成物。
- 対象が、
(a)対象のCFI遺伝子において機能低下変異を有する;
(b)G119R、L131R、V152M、G162D、R187Y、R187T、T203I、A240G、A258T、G287R、A300T、R317W、R339Q、V412MおよびP553Sからなる群から選択される1つまたはそれ以上のCFI変異を有する;
(c)対象のCFH遺伝子において機能低下変異を有する;および/または
(d)R2T、L3V、R53C、R53H、S58A、G69E、D90G、R175Q、S193L、I216T、I221V、R303W、H402Y、Q408X、P503A、G650V、R1078SおよびR1210Cからなる群から選択される1つまたはそれ以上のCFH変異を有する、
請求項18〜20のいずれかに記載の組成物。
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