JP2021500355A - 抗血管新生薬剤療法のための診断方法 - Google Patents
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Abstract
Description
血管新生は、数種類の病的状態によく見られる重要な特徴である。このような病的状態には、血管新生により病状を改善できる疾患(虚血性心疾患など)と、病的状態の一部に過剰な血管新生があり、それを排除する必要のある疾患がある。後者の疾患には、糖尿病(糖尿病性網膜症)、心血管疾患(アテローム性動脈硬化症)、慢性炎症(関節リウマチ)、及びがんが含まれる。血管新生は腫瘍で発生し、腫瘍の成長、浸潤、及び転移を可能にする。1971年、フォークマンは、腫瘍の成長と転移が血管新生に依存しており、それゆえ血管新生の阻害が腫瘍成長を阻止する戦略となり得ることを提唱した。
本開示は、内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターの少なくとも1回のプライミング用量を投与した後に少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化を示し得る対象の腫瘍を治療する方法であって、プライミング用量の投与後に対象が少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化を示した後に、少なくとも1つの治療有効量のベクターを対象に投与することを含む、方法に関する。本開示はさらに、それを必要とする対象の腫瘍を治療する方法であって、内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターの少なくとも1回のプライミング用量を対象に投与すること、及び、プライミング用量の投与後に少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化がある対象に、治療有効量のベクターを投与することを含む、方法に関する。本開示はまた、それを必要とする対象の腫瘍を治療する方法であって、(a)内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターの少なくとも1回のプライミング用量を対象に投与すること;(b)(a)におけるプライミング用量の投与の結果、少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化があると対象を判定すること;及び(c)(b)において少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化がある対象に治療有効量のベクターを投与することを含む、方法も提供する。本開示はさらに、それを必要とする対象の腫瘍を治療する方法であって、(a)内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターの少なくとも1回のプライミング用量を対象に投与すること;(b)プライミング用量の投与後に、対象の少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーの血清レベルを測定すること;(c)(a)におけるプライミング用量の投与の結果、少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化があると対象を判定すること;及び(d)(c)において少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化がある対象に治療有効量のベクターを投与することを含む、方法を提供する。
1.内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターの少なくとも1回のプライミング用量を投与した後に少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化を示し得る対象の腫瘍を治療する方法であって、前記プライミング用量の投与後に前記対象が少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化を示した後に、治療有効量の前記ベクターを前記対象に投与することを含む、前記方法。
2.それを必要とする対象の腫瘍を治療する方法であって、内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターの少なくとも1回のプライミング用量を前記対象に投与すること、及び、前記プライミング用量の投与後に少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化がある前記対象に、治療有効量の前記ベクターを投与することを含む、前記方法。
3.それを必要とする対象の腫瘍を治療する方法であって、(a)内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターの少なくとも1回のプライミング用量を前記対象に投与すること;(b)(a)におけるプライミング用量の投与の結果、少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化があると前記対象を判定すること;及び(c)(b)において少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化がある前記対象に、治療有効量の前記ベクターを投与することを含む、前記方法。
4.それを必要とする対象の腫瘍を治療する方法であって、(a)内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターの少なくとも1回のプライミング用量を前記対象に投与すること;(b)前記プライミング用量の投与後に、前記対象の少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーの血清レベルを測定すること;(c)(a)におけるプライミング用量の投与の結果、少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化があると前記対象を判定すること;及び(d)(c)において少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化がある前記対象に、治療有効量の前記ベクターを投与することを含む、前記方法。
5.内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターの少なくとも1回のプライミング用量を、腫瘍を有する対象に投与することを含み、前記対象が前記プライミング用量の投与後に少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化を示す、Fasキメラ遺伝子治療に対するレスポンダーを同定するための方法。
6.内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターの少なくとも1回のプライミング用量を、腫瘍を有する対象に投与すること、及び、前記プライミング用量の投与後に少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化を示す前記対象に、治療有効量の前記ベクターを投与することを含む、Fasキメラ遺伝子治療に対するレスポンダーを同定するための方法。
7.(a)内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターの少なくとも1回のプライミング用量を対象に投与すること;(b)(a)におけるプライミング用量の投与の結果、少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化があると前記対象を判定すること;及び(c)(b)において少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化がある前記対象に、治療有効量の前記ベクターを投与することを含む、Fasキメラ遺伝子治療に対するレスポンダーを同定するための方法。
8.前記少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーが、MCP−1、MIP−1、MIP−2、MIP−1α、MIP−1β、MIG、RANTES、IP−10、IL−1α、IL−1β、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−8、IL−9、IL−10、IL−12、IL−13、IL−15、IL−17α、IL−22、IL−23、IL−35、LIF、TNF−α、TNF−β、TGF−β1、VEGF、G−CSF、GM−CSF、IFN−α、IFN−β、IFN−γ、M−CSF、IL−1Ra、エオタキシン、CA−125、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態1〜7のいずれかの方法。
9.血漿バイオマーカーまたは細胞表面マーカーの前記変化が、少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面マーカーのレベルの増加である、実施形態1〜7のいずれかの方法。
10.前記プライミング用量の投与後に前記レベルの増加を示す前記血漿バイオマーカーまたは細胞表面マーカーが、IL−6、MCP−1、MIP−2、MIG、RANTES、MIP−1α、MIP−1β、IP−10、IL−2、IL−10、LIF、TNF−α、TGF−β1、VEGF、IL−17α、G−CSF、GM−CSF、IFN−γ、IL−1α、IL−1β、IL−12、IL−13、IL−15、IL−9、IL−22、IL−23、IL−35、M−CSF、IL−1Ra、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つのマーカーを含む、実施形態9の方法。
11.前記血漿バイオマーカーまたは細胞表面マーカーが、TNF−α、IL−17α、MIP−1α、及びIL−1Raを含む、実施形態9または10の方法。
12.血漿バイオマーカーまたは細胞表面マーカーの前記変化が、少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面マーカーのレベルの減少である、実施形態1〜7のいずれかの方法。
13.前記レベルの減少を示す前記血漿バイオマーカーまたは細胞表面マーカーが、IL−10、IL−4、IL−3、IL−5、IL−13、IL−2、LIF、TNF−α、CA−125、及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも1つのマーカーを含む、実施形態12の方法。
14.前記プライミング用量が前記治療有効量と同一である、実施形態1〜13のいずれかの方法。
15.前記プライミング用量が前記治療有効量よりも少ない、実施形態1〜13のいずれかの方法。
16.前記プライミング用量が前記治療有効量よりも多い、実施形態1〜13のいずれかの方法。
17.前記プライミング用量が複数回投与される、実施形態1〜16のいずれかの方法。
18.前記Fasキメラ遺伝子が、Fasポリペプチドの膜貫通ドメイン及び細胞内ドメインに融合されたTNF受容体1(TNFR1)ポリペプチドの細胞外ドメインを含むポリペプチドをコードする、実施形態1〜17のいずれかの方法。
19.前記TNFR1の前記細胞外ドメインが、配列番号4と少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または少なくとも約100%同一であるアミノ酸配列を含み、前記TNFR1の前記細胞外ドメインがTNF−αに対する結合能を有する、実施形態18の方法。
20.前記Fasポリペプチドの前記膜貫通ドメイン及び前記細胞内ドメインが、配列番号8と少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または少なくとも約100%同一であるアミノ酸配列を含み、前記Fasポリペプチドの前記膜貫通ドメイン及び前記細胞内ドメインがFas媒介アポトーシスの誘導能を有する、実施形態19の方法。
21.前記Fasキメラ遺伝子が、配列番号3と少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも100%同一である第1のヌクレオチド配列、及び、配列番号7と少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または少なくとも約100%同一である第2のヌクレオチド配列を含む、実施形態1〜20のいずれかの方法。
22.前記内皮細胞特異的プロモーターがPPE−1プロモーターを含む、実施形態1〜21のいずれかの方法。
23.前記内皮細胞特異的プロモーターがシス作用性調節要素をさらに含む、実施形態1〜22のいずれかの方法。
24.前記シス作用性調節要素が、配列番号15または配列番号16と少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または少なくとも約100%同一であるヌクレオチド配列を含む、実施形態23の方法。
25.前記シス作用性調節要素が配列番号11または配列番号12を含む、実施形態24の方法。
26.前記シス作用性調節要素が配列番号13または配列番号14をさらに含む、実施形態25の方法。
27.前記内皮細胞特異的プロモーターがPPE−1−3Xプロモーターである、実施形態1〜26のいずれかの方法。
28.前記PPE−1−3Xプロモーターが、配列番号18と少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または少なくとも約100%同一であるヌクレオチド配列を含み、前記PPE−1−3Xプロモーターが内皮細胞内での前記Fasキメラ遺伝子発現の誘導能を有する、実施形態27の方法。
29.前記ベクターがアデノウイルスのE1領域を含まない、実施形態1〜28のいずれかの方法。
30.前記プライミング用量の前記ベクターが、約1×1015未満、約1×1014未満、約5×1013未満、約4×1013未満、約3×1013未満、約2×1013未満、約1×1013未満、約9×1012未満、約8×1012未満、約7×1012未満、約6×1012未満、約5×1012未満、約4×1012未満、約3×1012未満、約2×1012未満、約1×1012未満、約9×1011未満、約8×1011未満、約7×1011未満、約6×1011未満、約5×1011未満、約4×1011未満、約3×1011未満、約2×1011未満、約1×1011未満、約9×1010未満、約8×1010未満、約7×1010未満、約6×1010未満、約5×1010未満、約4×1010未満、約3×1010未満、約2×1010、または約1×1010未満のウイルス粒子の量で投与される、実施形態1〜29のいずれかの方法。
31.前記治療有効量の前記ベクターが、少なくとも約1×1015、少なくとも約1×1014、少なくとも約5×1013、少なくとも約4×1013、少なくとも約3×1013、少なくとも約2×1013、少なくとも約1×1013、少なくとも約9×1012、少なくとも約8×1012、少なくとも約7×1012、少なくとも約6×1012、少なくとも約5×1012、少なくとも約4×1012、少なくとも約3×1012、少なくとも約2×1012、少なくとも約1×1012、少なくとも約9×1011、少なくとも約8×1011、少なくとも約7×1011、少なくとも約6×1011、少なくとも約5×1011、少なくとも約4×1011、少なくとも約3×1011、少なくとも約2×1011、少なくとも約1×1011、少なくとも約9×1010、少なくとも約8×1010、少なくとも約7×1010、少なくとも約6×1010、少なくとも約5×1010、少なくとも約4×1010、少なくとも約3×1010、少なくとも約2×1010、または少なくとも約1×1010のウイルス粒子の量で投与される、実施形態1〜29のいずれかの方法。
32.前記治療有効量の前記ベクターを反復投与する、実施形態1〜31のいずれかの方法。
33.前記治療有効量の前記ベクターが、毎日、約2日に1回、約3日に1回、約4日に1回、約5日に1回、約6日に1回、約7日に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、約4週間に1回、約5週間に1回、約6週間に1回、約7週間に1回、約2か月に1回、または約6か月に1回反復投与される、実施形態1〜32のいずれかの方法。
34.前記治療有効量の前記ベクターの投与により、前記対象の腫瘍内の血管新生が減少する、実施形態1〜33のいずれかの方法。
35.前記腫瘍が固形腫瘍である、実施形態1〜34のいずれかの方法。
36.前記腫瘍が転移性腫瘍である、実施形態1〜35のいずれかの方法。
37.前記ベクターがアデノウイルスベクターである、実施形態1〜36のいずれかの方法。
38.前記アデノウイルスベクターがアデノウイルス血清型5である、実施形態37の方法。
39.前記ベクターが、配列番号19を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる、実施形態1〜38のいずれかの方法。
40.前記ベクターが、European Collection of Cell Cultures(ECACC)アクセッション番号13021201を有する単離されたウイルスである、実施形態1〜39のいずれかの方法。
41.前記プロモーターが低酸素応答要素を含む、実施形態1〜40のいずれかの方法。
42.前記ベクターの前記治療有効量が、約1×1011、約1×1012、約1×1013、または約1×1014ウイルス粒子である、実施形態1〜41のいずれかの方法。
43.有効量のVEGFアンタゴニストを前記対象に投与することをさらに含む、実施形態1〜42のいずれかの方法。
44.前記VEGFアンタゴニストが、前記プライミング用量の前記ベクターの投与前、投与と同時、または投与後に投与される、実施形態43の方法。
45.前記VEGFアンタゴニストが、前記治療有効量の前記ベクターの投与前、投与と同時、または投与後に投与される、実施形態44の方法。
46.前記VEGFアンタゴニストが、ベバシズマブ、ラニビズマブ、VGX−100、r84、アフリベルセプト、IMC−18F1、IMC−1C11、ラムシルマブ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、実施形態44〜45のいずれかの方法。
47.前記VEGFアンタゴニストがベバシズマブである、実施形態43〜46のいずれかの方法。
48.前記ベバシズマブが反復投与される、実施形態47の方法。
49.前記ベバシズマブが、約7日に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、約4週間に1回、約2か月に1回、約3か月に1回、約4か月に1回、約5か月に1回、または約6か月に1回反復投与される、実施形態48の方法。
50.前記治療有効量の前記ベクターを2か月毎に投与し、かつベバシズマブを2週間毎に投与する、実施形態47〜49のいずれかの方法。
51.1種類以上の化学療法剤の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、実施形態1〜50のいずれかの方法。
52.前記1種類以上の化学療法剤が、前記プライミング用量の前記ベクターの投与前、投与と同時、または投与後に投与される、実施形態51の方法。
53.前記1種類以上の化学療法剤が、前記治療有効量の前記ベクターの投与前、投与と同時、または投与後に投与される、実施形態52の方法。
54.前記1種類以上の化学療法剤が、アルトレタミン、ラルトリトレキセド、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、シクロホスファミド、ビノレルビン、イホスファミド、エトポシド、アルトレタミン、カペシタビン、イリノテカン、メルファラン、ペメトレキセド、ベバシズマブ、及びアルブミン結合パクリタキセルからなる群から選択される、実施形態51〜53のいずれかの方法。
55.前記化学療法剤がパクリタキセルである、実施形態51〜54のいずれかの方法。
56.前記パクリタキセルが反復投与される、実施形態55の方法。
57.前記パクリタキセルが、毎日、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、7日毎、8日毎、9日毎、または10日毎に反復投与される、実施形態56の方法。
58.前記治療有効量の前記ベクターを2か月毎に投与し、かつパクリタキセルを毎週投与する、実施形態55〜57のいずれかの方法。
59.前記対象が発熱を示す、実施形態1〜58のいずれかの方法。
60.前記プライミング用量の投与後に前記対象が発熱を示す、実施形態59の方法。
61.内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターの少なくとも1回のプライミング用量を投与した後に発熱体温を示し得る対象の腫瘍を治療する方法であって、前記プライミング用量の投与後に前記対象が発熱体温を示した後に、治療有効量の前記ベクターを前記対象に投与することを含む、前記方法。
62.それを必要とする対象の腫瘍を治療する方法であって、内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターの少なくとも1回のプライミング用量を前記対象に投与すること、及び、前記プライミング用量の投与後に発熱体温を有する前記対象に、治療有効量の前記ベクターを投与することを含む、前記方法。
63.それを必要とする対象の腫瘍を治療する方法であって、(a)内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターの少なくとも1回のプライミング用量を前記対象に投与すること;(b)(a)におけるプライミング用量の投与の結果、発熱体温を有すると前記対象を判定すること;及び(c)(b)において発熱体温を有する前記対象に、治療有効量の前記ベクターを投与することを含む、前記方法。
64.それを必要とする対象の腫瘍を治療する方法であって、(a)内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターの少なくとも1回のプライミング用量を前記対象に投与すること;(b)前記プライミング用量の投与後に、前記対象の体温を測定すること;(c)(a)におけるプライミング用量の投与の結果、発熱体温を有すると前記対象を判定すること;及び(d)(c)において発熱体温を有する前記対象に、治療有効量の前記ベクターを投与することを含む、前記方法。
65.内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターの少なくとも1回のプライミング用量を、腫瘍を有する対象に投与することを含み、前記プライミング用量の投与後に前記対象が発熱体温を示す、Fasキメラ遺伝子治療に対するレスポンダーを同定するための方法。
66.内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターの少なくとも1回のプライミング用量を、腫瘍を有する対象に投与すること、及び、前記プライミング用量の投与後に発熱体温を示す前記対象に、治療有効量の前記ベクターを投与することを含む、Fasキメラ遺伝子治療に対するレスポンダーを同定するための方法。
67.(a)内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターの少なくとも1回のプライミング用量を対象に投与すること;(b)(a)におけるプライミング用量の投与の結果、発熱体温を有すると前記対象を同定すること;及び(c)(b)において発熱体温を有する前記対象に、治療有効量の前記ベクターを投与することを含む、Fasキメラ遺伝子治療に対するレスポンダーを同定するための方法。
68.前記プライミング用量が前記治療有効量と同一である、実施形態61〜67のいずれかの方法。
69.前記プライミング用量が前記治療有効量よりも少ない、実施形態61〜67のいずれかの方法。
70.前記プライミング用量が前記治療有効量よりも多い、実施形態61〜67のいずれかの方法。
71.前記プライミング用量が複数回投与される、実施形態61〜67のいずれかの方法。
I.定義
特に定義しない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語はすべて、本開示が属する技術分野の当業者に共通して理解されているものと同じ意味を有する。矛盾が生じる場合には、定義を含む本明細書が優先される。特に文脈上の必要がない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含む。本明細書で言及する刊行物、特許、及びその他の参考文献は、個別の刊行物または特許出願がそれぞれ具体的かつ個別に参照により本明細書に組み込まれた場合と同様に、目的を問わず参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターの少なくとも1回のプライミング用量を投与した後に発熱体温を示し得る対象の腫瘍を治療する方法であって、プライミング用量の投与後に対象が発熱体温を示した後に、治療有効量のベクターを対象に投与することを含む、方法に関する。本開示において、FASキメラタンパク質(または遺伝子産物)をコードする遺伝子は内皮細胞特異的プロモーターに連結されており、内皮細胞でのFASキメラ遺伝子産物の発現を誘導することができる。そのような細胞毒性遺伝子産物の発現は、過度の新生血管形成または血管増殖が望ましくない状況、例えば腫瘍において有用である。
本開示の核酸構築物によって発現するFASキメラタンパク質は、ポリペプチドのそれぞれが異なるタンパク質に由来する少なくとも2種類の「デスレセプター」ポリペプチドを含む。FASキメラタンパク質の第1のポリペプチドは、腫瘍壊死因子受容体1(TNFR1)のリガンド結合ドメインを含む。FASキメラタンパク質の第2のポリペプチドは、FASポリペプチドのエフェクタードメインを含む。
全長ヒトTNFR1ポリペプチドは455アミノ酸長であり、TNF−R1、腫瘍壊死因子受容体I型(TNFRI)、TNFR−I、TNFRSF1A、TNFAR、p55、P60、またはCD120aとしても知られる。天然ヒトTNFR1ポリペプチドは、TNF−αまたはホモ三量体リンホトキシン−αに結合することが知られている。TNF−αが細胞外ドメインに結合するとTNFR1はホモ三量体化し、それにより腫瘍壊死因子受容体1型関連デスドメインタンパク質(TRADD)のデスドメインと特異的に相互作用する。TNF受容体関連因子(TRAFS)、受容体相互作用セリン/トレオニンプロテインキナーゼ1(RIPK1)、及びFas関連デスドメインタンパク質(FADD)などの種々のTRADD相互作用タンパク質が、TRADDとの連係により複合体に動員される。複合体は、アポトーシス及びNF−カッパ−Bシグナル伝達という少なくとも2つの異なるシグナル伝達カスケードを活性化する。
全長ヒトFASポリペプチドは335アミノ酸長であり、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー6、Apo−1抗原、アポトーシス媒介表面抗原FAS、FASLG受容体、またはCD95としても知られる。天然のFASポリペプチドはTNFSF6/FASLGに対する受容体である。FASポリペプチドがFASリガンド(FasL)に結合すると、FASとFasLの相互作用により、FADD、カスパーゼ−8、及びカスパーゼ−10を含む細胞死誘導シグナル伝達複合体(DISC)が形成される。一部の細胞型(I型)では、処理されたカスパーゼ−8がカスパーゼファミリーの他のメンバーを直接活性化し、細胞のアポトーシスの実行を誘発する。他の細胞型(II型)では、ミトコンドリアからのアポトーシス促進因子の放出を増加させ、カスパーゼ−8の活性化を増幅させるというスパイラルに入るフィードバックループをFAS−DISCが開始する。FAS介在型アポトーシスは、末梢性寛容の誘導、抗原刺激による成熟細胞の自死、またはその両方に役割を果たすことができる。
FASキメラ遺伝子を含む核酸構築物は、機能的に連結されたFASキメラ遺伝子の発現を調節するのに有用な1つ以上の発現制御要素をさらに含む。発現制御要素として、プロモーター、分泌シグナル、及びその他の調節要素が挙げられるが、それに限定されるわけではない。
本開示はまた、内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFASキメラ遺伝子を含む核酸構築物を含むベクターも提供する。本開示の目的には、数々のベクター系を用いることができる。例えば、本開示の本態様の実施に用いることができる様々なウイルス遺伝子送達系として、アデノウイルスベクター、アルファウイルスベクター、エンテロウイルスベクター、ペスチウイルスベクター、レンチウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、エプスタイン・バールウイルスベクター、パポーバウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、及び単純ヘルペスウイルスベクターが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
生物学的寄託は、ブダペスト条約に準じてかつ米国特許法施行規則1.808条に準じて、Health Protection Agency Culture Collections,Health Protection Agency,Microbiology Services,Porton Down,Salisbury,SP4 0JG,UKに設置されたEuropean Collection of Cell Cultures(ECACC)で行われた。寄託された材料の試料は、特許が付与された時点で公的に使用可能となる。寄託された実施形態は、本開示の単なる例示であると意図されるため、本明細書に記載されかつ主張される開示は、寄託された系統の範囲によって限定されるべきではない。
血管内皮細胞増殖因子であるVEGFは、内皮細胞特異的マイトジェンであり、血管新生誘導物質である。VEGFという用語には、VEGF遺伝子ファミリーのメンバー:VEGF−A、VEGF−B、VEGF−C、及びVEGF−Dを包含する。VEGF−AはVEGF遺伝子ファミリーのプロトタイプメンバーであると考えられている。選択的エキソンスプライシングにより、VEGF−Aには4種類の異なるアイソフォーム:VEGF121、VEGF165、VEGF189、及びVEGF206が存在する。シグナル配列の切断後、4種類のVEGF−Aアイソフォームのアミノ酸長はそれぞれ121、165、189、206である。
本開示の一実施形態は、内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターの少なくとも1回のプライミング用量を投与した後に少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化を示し得る対象の腫瘍を治療する方法であって、プライミング用量の投与後に当該対象が少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化を示した後に、治療有効量のベクターを対象に投与することを含む、方法を提供する。一態様では、本開示は、それを必要とする対象の腫瘍を治療する方法であって、内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターの少なくとも1回のプライミング用量を対象に投与すること、及び、プライミング用量の投与後に少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化がある対象に、治療有効量のベクターを投与することを含む、方法を提供する。
タキサンは、タクスス(Taxus)属の植物(イチイ)によって産生されるジテルペンであり、化学療法剤として広く使用されている。タキサンは人工的に合成することもできる。タキサンは微小管機能に作用し、有糸分裂を阻害する。タキサン剤として、パクリタキセル(TAXOL(登録商標))及びドセタキセル(TAXOTERE(登録商標))が挙げられるが、それに限定されるわけではない。
本開示の一実施形態は、内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターの少なくとも1回のプライミング用量を投与した後に少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化を示し得る対象の腫瘍を治療する方法であって、プライミング用量の投与後に対象が少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化を示した後に、治療有効量のベクターを対象に投与することを含む、方法を提供する。一態様では、本開示は、それを必要とする対象の腫瘍を治療する方法であって、内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターの少なくとも1回のプライミング用量を対象に投与すること、及び、プライミング用量の投与後に少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化がある対象に、治療有効量のベクターを投与することを含む、方法を提供する。
本開示では、本開示の方法に使用されるFASキメラタンパク質を発現するベクターを含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物への投与用に製剤化することができる。本開示の方法に使用される医薬組成物は薬学的に許容される担体を含んでおり、これには、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスファートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が含まれる。一実施形態では、組成物は、生理食塩水を添加することにより製剤化される。
ウイルスベクターの構築及びクローニング
アデノウイルス5型のゲノムの大部分を含み、かつ組換えが可能なようにアダプタープラスミドに対する部分的相同性を有する骨格を用いてベクターを構築した。
血管新生内皮細胞特異的デスレセプターと抗腫瘍特異的免疫誘導の二重機構を有するVB−111による、再発性膠芽腫の遺伝子治療の第2相試験
目的:この第1/2相試験の目的は、再発性GBM(rGBM)患者での単回用量及び複数回用量のVB−111(1×1012、3×1012、及び1×1013ウイルス粒子)の安全性、忍容性、及び有効性、VB−111の分布、ならびにアデノウイルスベクターに対する抗体レベルを評価することであった。また本試験を拡張し、rGBM患者における複数回用量のVB−111(3×1012または1×1013VP)とベバシズマブとの併用治療の安全性、忍容性、及び有効性を評価した。有効性の主要エンドポイントは全生存期間(OS)であった。
試験デザイン:本試験は、米国の3施設及びイスラエルの1施設(University of Texas Health Science Center,San Antonio,TX;Dana Farber Cancer Center,Boston,MA;Duke University Medical Center,Durham,NC;及びTel Aviv Medical Center,Tel Aviv,Israel;clinicaltrials.gov、識別番号NCT01260506)で実施された、VB−111の前向き非盲検用量漸増第1/2相試験であった。本試験は、あらゆる試験関連手順の実施前に全患者からの書面によるインフォームドコンセントを得ることを含め、ヘルシンキ宣言及び適正臨床試験の実施に関する医薬品規制調和国際会議(ICH)ガイドラインを遵守して実施された。試験プロトコールと患者資料は、関連する規制機関と施設独自の倫理委員会によって承認された。
第II相試験のサブグループ間の比較:連続変数の場合にはクラスカル・ワリス検定を、カテゴリ変数の場合にはフィッシャーの正確検定を使用して、3群(SubT、LE、及びTThp)間で人口統計学的変数及び関連する臨床的特徴を記載して比較した。
●前向きデザインか、後向きデザインか
●2005年以降に稿本として公開
●ベバシズマブ群に以下の患者が少なくとも20名含まれている
○18歳以上の成人
○rGBMと診断(初回またはその後の再発)
○先行ベバシズマブを除く、任意の先行レジメンによる治療
○任意の用量のベバシズマブ単剤療法による治療(注:複数の治療群を用いた試験の場合、ベバシズマブ群のデータが分離されていてもよい)
●個々の患者の詳細な生存転帰が報告されている(表形式またはカプランマイヤー曲線として)
●引用
●治療患者数(合計及びベバシズマブ群)
●個別の及びサマリの患者データ:
○再発回数
○年齢(中央値、平均)
○性別
○先行治療(薬物/放射線/手術などの数と種類)
○先行放射線治療からの経過期間
○再発時の手術、完全切除率
○初回切除:完全、部分的、または生検
○診断から再発までの期間
○MGMTメチル化状態、EGFR−V3、IDH−1、及びその他の遺伝的状態
○カルノフスキーパフォーマンスステータス
○投与したベバシズマブ用量
○ベースライン時の最大拡張腫瘍の直径
○コルチコステロイドの使用
○試験後の治療
●PFS及びOSの中央値
略語:ECOG、Eastern Cooperative Oncology Group;KPS、カルノフスキーパフォーマンスステータス;N、治療された患者数;NA=該当なし;RCT、ランダム化比較試験;TThP、治療から増悪まで。
rGBM患者62名を3つの連続コホート:SubT(n=19)、LE(n=19)、及びTThP(n=24)に登録した。3名の患者は最初にSubTコホートの低用量で開始し、プロトコールに従って1×1013VPへの患者間用量漸増を実施した。その結果、安全性評価のためのLE−DEコホートには22名(19+3)の患者が含まれている。データカットオフ日時点で、3名の患者が生存しており(全員TThPコホート中)、2名が追跡不能となり、3名が同意を撤回し、53名が死亡した(図1)。患者特徴を表6に示す。
Ad5−PPE−1−3X−Fas−c療法は抗腫瘍免疫療法反応を誘発する
背景:Ad5−PPE−1−3X−Fas−cは、いくつかのがん適応症の第2相臨床試験において、ベバシズマブに追加するとrGBMにおいて全生存期間(OS)がほぼ2倍になることを含め、良好な毒性プロファイルと有効性を示した。実施例2に示すように、OSの増加は、Ad5−PPE−1−3X−Fas−cに対する発熱反応を経験している対象においてより顕著である。本実施例は、少なくとも1回のプライミング用量のAd5−PPE−1−3X−Fas−cの投与後、少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化を示し得る対象の腫瘍を治療する方法、ならびにFasキメラ遺伝子治療に対するレスポンダーを同定する方法を開示する。
Ad5−PPE−1−3X−Fas−c治療、サイトカイン測定、及び全生存期間についてのデータセット分析
上記のAd5−PPE−1−3X−Fas−c臨床データセット由来の血清試料のLuminexアッセイを使用して分析を実施した。27種類のサイトカインと全生存期間(OS)の関係を評価した。治療群を「継続」または「限定」に分類した。継続治療群では、VB−111による治療を受けた対象に、増悪時にも疾患状態を問わずベバシズマブと併用してVB−111による治療を継続した。限定治療群では、単剤療法としてVB−111を対象に与え、疾患の増悪時には標準治療であるベバシズマブに切り替えた。
本実施例では、正所性U251腫瘍を有するマウスをAd5−PPE−1−3X−Fas−cまたは対照で処置した。選別した腫瘍ミクログリア及びT細胞を脾細胞と共培養し、LPSまたは抗CD3/CD28で活性化した。培養上清をサイトカインプロファイリングにかけた。
実施例5のサイトカインプロファイル分析を実施した後、ミクログリアと共培養した脾細胞と、抗CD3/抗CD28で刺激された脾細胞との有意なサイトカイン変化の相関を判定した。結果を図23A〜23Eに示す。図23A〜23Cは、Ad5−PPE−1−3X−Fas−cで処置した動物(図23A)、対照動物(図23B)、及びAd5−PPE−1−3X−Fas−cで処置した動物及び対照動物の両方(図23C)に対する各アッセイの上清で測定された27種類のサイトカイン/ケモカインのレベルを示している。赤または青の強度は相関のレベルを示し、濃色は強い相関を示す。図23Dは、図23Cと同様の融合データを別の方法でプロットしたものを示す。サイトカインは3群に分類した。対照と比較して有意な変化を示したサイトカインを1つの集団に集約している。本実験から最も有意なサイトカインは、IL−6、MCP−1、MIP−1α、MIP−2、RANTES、MIP−1β、及びIP−10であると判明した(図23Eを参照)。
全生存期間(OS)、少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーの変化、及び発熱の発症の相関関係を評価した。実施例4の上記のAd5−PPE−1−3X−Fas−c臨床データセット由来の試料を使用して分析を実施した。
目的。毎週のパクリタキセルを併用したAd5−PPE−1−3X−Fas−cによる治療は、第2相試験で、再発性プラチナ耐性卵巣癌患者の全生存期間を延長することを示している。投与後の発熱反応は生存期間の改善と関連しており、VB−111の作用機序が免疫系の一役を担うことを裏付けた。本実施例では、患者の腫瘍生検データを評価して、Ad5−PPE−1−3X−Fas−cの腫瘍内免疫活性をさらに特性決定した。
Claims (15)
- 対象の腫瘍の治療における使用のための、内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターであって、少なくとも1回のプライミング用量の前記ベクターを投与した後に前記対象が少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化を示し得、前記対象が前記プライミング用量の投与後に少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化を示した後に前記対象に治療有効量の前記ベクターが投与される、前記ベクター。
- それを必要とする対象の腫瘍の治療における使用のための、内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターであって、前記対象に少なくとも1回のプライミング用量の前記ベクター及び治療有効量の前記ベクターが投与され、前記プライミング用量の投与後に前記対象に少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーの変化がある、前記ベクター。
- それを必要とする対象の腫瘍の治療における使用のための、内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターであって、
(a)前記対象に少なくとも1回のプライミング用量の前記ベクターが投与され;
(b)(a)におけるプライミング用量の投与の結果、前記対象に少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーの変化があり;かつ
(c)(b)において少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化がある前記対象に、治療有効量の前記ベクターが投与される、
前記ベクター。 - それを必要とする対象の腫瘍の治療における使用のための、内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターであって、
(a)前記対象に少なくとも1回のプライミング用量の前記ベクターが投与され;
(b)前記プライミング用量の投与後に、前記対象の少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーの血清レベルが測定され;
(c)(a)におけるプライミング用量の投与の結果、前記対象に少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーの変化があり;かつ
(d)(c)において少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化がある前記対象に、治療有効量の前記ベクターが投与される、
前記ベクター。 - Fasキメラ遺伝子治療に対するレスポンダーの同定における使用のための、内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターであって、腫瘍を有する対象に少なくとも1回のプライミング用量の前記ベクターが投与され、かつ、前記対象が、前記プライミング用量の投与後に少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化を示す、前記ベクター。
- Fasキメラ遺伝子治療に対するレスポンダーの同定における使用のための、内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターであって、腫瘍を有する対象に少なくとも1回のプライミング用量の前記ベクター及び治療有効量の前記ベクターが投与され、かつ、前記対象が、前記プライミング用量の投与後に少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化を示す、前記ベクター。
- Fasキメラ遺伝子治療に対するレスポンダーを同定するための、内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターであって、
(a)対象に少なくとも1回のプライミング用量のベクターが投与され;
(b)(a)におけるプライミング用量の投与の結果、前記対象に少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーの変化があり;かつ
(c)(b)において少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーに変化がある前記対象に、治療有効量の前記ベクターが投与される、
前記ベクター。 - 前記少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーが、MCP−1、MIP−1、MIP−2、MIP−1α、MIP−1β、MIG、RANTES、IP−10、IL−1α、IL−1β、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−8、IL−9、IL−10、IL−12、IL−13、IL−15、IL−17α、IL−22、IL−23、IL−35、LIF、TNF−α、TNF−β、TGF−β1、VEGF、G−CSF、GM−CSF、IFN−α、IFN−β、IFN−γ、M−CSF、IL−1Ra、エオタキシン、CA−125、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用のためのベクター。
- 血漿バイオマーカーまたは細胞表面マーカーの前記変化が、少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面マーカーのレベルの増加である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用のためのベクター。
- 前記プライミング用量の投与後に前記レベルの増加を示す前記血漿バイオマーカーまたは細胞表面マーカーが、IL−6、MCP−1、MIP−2、MIG、RANTES、MIP−1α、MIP−1β、IP−10、IL−2、IL−10、LIF、TNF−α、TGF−β1、VEGF、IL−17α、G−CSF、GM−CSF、IFN−γ、IL−1α、IL−1β、IL−12、IL−13、IL−15、IL−9、IL−22、IL−23、IL−35、M−CSF、IL−1Ra、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つのマーカーを含む、請求項9に記載の使用のためのベクター。
- 血漿バイオマーカーまたは細胞表面マーカーの前記変化が、少なくとも1つの血漿バイオマーカーまたは細胞表面マーカーのレベルの減少である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用のためのベクター。
- 前記レベルの減少を示す前記血漿バイオマーカーまたは細胞表面マーカーが、IL−10、IL−4、IL−3、IL−5、IL−13、IL−2、LIF、TNF−α、CA−125、及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも1つのマーカーを含む、請求項11に記載の使用のためのベクター。
- 配列番号19に示すヌクレオチド配列を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる、請求項1〜12のいずれか1項に記載の使用のためのベクター。
- European Collection of Cell Cultures(ECACC)アクセッション番号13021201を有する単離されたウイルスである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の使用のためのベクター。
- 前記対象に1種類以上の化学療法剤の有効量がさらに投与される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の使用のためのベクター。
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