JP2021153585A - 抗ガレクチン−９抗体及びその使用 - Google Patents

抗ガレクチン−９抗体及びその使用 Download PDF

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Abstract

【課題】抗ガレクチン−９抗体、及びガレクチン−９によって媒介されるシグナル伝達経路を阻害するため、又はガレクチン−９を発現する病的細胞を排除するための抗ガレクチン−９抗体を提供する。【解決手段】ガレクチン−９ポリペプチドの糖鎖認識ドメイン（ＣＲＤ）中のエピトープに結合する、単離された抗ガレクチン−９抗体、また、自己免疫疾患及び固形腫瘍のような、ガレクチン−９に関連する疾患を診断及び/又は治療するための、前記抗ガレクチン−９抗体を含む医薬組成物を提供する。【選択図】なし

Description

免疫チェックポイント遮断は、癌治療として過去数年間に、前例のない成功を実証した。しばしば、抗体は免疫阻害経路、例えば、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4：cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4)及びプログラム死1(PD-1：programmed death 1)経路をブロックするために使用される。これらの２つの経路を標的とする治療は、いくつかの癌タイプの治療において成功を示しているが、抗CTLA-4及び抗PD-1治療は、癌タイプに依存して、治療された患者の10〜60％の応答率を有し、組み合わせて使用された場合でさえ、60％の応答率を超える能力はいまだ発揮していない(Kyvistborg et al., Enhancing responses to cancer immunotherapy；Science. 2018 Feb 2；359(6375):516-517)。さらに、多数の種類の癌がこれらの治療に不応性である。臨床における既存の免疫療法を改善するための努力の一部として、この分野は、現在の治療の制限の潜在的な原因として、インターフェロンシグナル伝達における異常の役割及び代替チェックポイントのアップレギュレーションに焦点を当て始めた。１つのこのような潜在的な代替チェックポイントは、T細胞免疫グロブリンムチン-3(Tim-3)/ガレクチン-9である(例えば、Yang及びHungによる；The role of T-cell immunoglobulin mucin-3 and its ligand galectin-9 in antitumor immunity and cancer immunotherapy；Cancer biology and cancer treatment；Oct 2017, Vol.60 No.10: 1058-1064、及びその中の参考文献を参照)。
ガレクチン-9は、２つの糖鎖認識ドメイン(CRD：carbohydrate recognition domain)からなるタンデム反復レクチンであり、ホジキンリンパ腫(HL：Hodgkin’s lymphoma)に罹患している患者において1997年に初めて発見され、記載された(Tureci et al., J. Biol. Chem. 1997、272、6416-6422)。３つのアイソフォームが存在し、細胞内又は細胞外に位置することができる。ガレクチン-9レベルの上昇は、黒色腫、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、膵臓癌、胃癌、結腸癌及び腎明細胞癌を含む広範囲の癌において観察されている(Wdowiak et al. Int. J. Mol. Sci. 2018、19、210)。腎癌において、高いガレクチン-9発現を有する患者は、より大きな腫瘍サイズ及び壊死を有するより進んだ疾患の進行を示した(Kawashima et al.；BJU Int. 2014；113:320-332)。黒色腫(その侵襲性転移及び治療耐性のために最も致死的な癌の１つと考えられている癌)において、ガレクチン-9は腫瘍の57％において発現され、健康な対照と比べて、進行した黒色腫を有する患者の血漿において有意に増加した(Enninga et al., Melanoma Res. 2016 Oct；26(5): 429-441)。多くの研究が、予後マーカーとしてのGal-9の有用性を示しており、より最近では、潜在的な新規薬物標的としての有用性を示している(Enninga et al., 2016；Kawashima et al. BJU Int 2014；113: 320-332；Kageshita et al., Int J Cancer. 2002 Jun 20；99(6):809-16、及びその中の参考文献)。ガレクチン-9は、接着、癌細胞凝集、アポトーシス、及び走化性などの多くの細胞プロセスにおいて重要な役割を果たすことが記載されている。最近の研究は、腫瘍のサポートにおける免疫調節でのガレクチン-9の役割(例えば、Th1型応答の負の調節、Th2極性化(分極)、及びマクロファージのM2表現型への極性化を介して)を示した。この研究はまた、ガレクチン-9が、T細胞免疫グロブリン及びムチンタンパク質3(TIM-3：T-cell immunoglobulin and mucin protein 3)受容体との相互作用を通してT細胞の直接不活性化に関与することを示す研究を含む(Dardalhon et al., J Immunol., 2010, 185, 1383-1392；Sanchez-Fueyo et al., Nat Immunol., 2003, 4, 1093-1101)。また、ガレクチン-9は、T細胞分化をがん抑制表現型に極性化させる役割を担い、また、免疫寛容原性マクロファージプログラミングや適応免疫抑制を促進する役割を担っていることもわかっている(Daley et al., Nat Med.、2017、23、556-567)。膵管腺癌(PDA：pancreatic ductal adenocarcinoma)のマウスモデルにおいて、ガレクチン-9と受容体デクチン-1(腫瘍微小環境(TME)において先天性(自然)免疫細胞上に見出される)との間のチェックポイント相互作用の遮断は、TMEにおける抗腫瘍免疫応答を増加させ、腫瘍進行を遅らせることが示されている(Daley et al., Nat Med.、2017、23、556-567)。ガレクチン-9はまた、M2型マクロファージの表面マーカーであるCD206に結合し、肺癌においてより長い生存及びより低い再発リスクと関連しているマクロファージ由来ケモカインであるCVL22(MDC)の分泌を減少させることが見出されている(Enninga et al, J Pathol. 2018 Aug；245(4):468-477)。
従って、ガレクチン-9及び/又はその受容体の１つ以上の活性を調節することは、単独で、又は既存の治療と組み合わせて、新規な癌治療アプローチを提供し得る。ヒトガレクチン-9に結合する新規ヒト抗体、及び癌の治療におけるそれらの治療的使用が本明細書に記載される。
本開示は、少なくとも部分的には、ガレクチン-9によって誘発されるシグナル伝達を強力に抑制する抗ガレクチン-9抗体の開発に基づく。このような抗体はガレクチン-9シグナル伝達を抑制し、及び/又は、ガレクチン-9陽性病理細胞を除去することができ、その結果、ガレクチン-9に関連する疾患の治療に利益をもたらす。
従って、本開示の１つの局面は、単離された抗ガレクチン-9抗体を提供し、これは、ガレクチン-9ポリペプチド(例えば、ヒトガレクチン-9ポリペプチド)の糖鎖認識ドメイン(CRD：carbohydrate recognition domain)におけるエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗ガレクチン-9抗体は、ヒトガレクチン-9ポリペプチド及び非ヒトガレクチン-9ポリペプチド(例えば、マウスガレクチン-9、ラットガレクチン-9、又は霊長類ガレクチン-9)の両方に結合し得る。いくつかの実施形態では、抗ガレクチン-9抗体は、ガレクチン-9CRDのうちの１つに排他的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ガレクチン-9抗体は、例えば、類似又は異なる親和性で、複数のガレクチン-9 CRDに結合する。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される抗ガレクチン-9抗体は、CRD1領域内のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される抗ガレクチン-9抗体は、CRD1領域内のエピトープに結合し、このCRD1領域は、配列番号３のアミノ酸配列を有し得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される抗ガレクチン-9抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するCRD1領域内のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ガレクチン-9抗体は、G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6、G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、G9.1-8m14、G9.1-9、G9.1-10、及びG9.1-11抗体からなる群より選択される参照抗体と同じエピトープに結合し、及び/又は、参照抗体に対してCRD1領域への結合を競合する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、抗体G9.1-8又は抗体G9.1-8m13と同じエピトープに結合し、及び/又は、抗体G9.1-8又は抗体G9.1-8m13に対してCRD1領域への結合を競合する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗ガレクチン-9抗体は、G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6、G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、G9.1-8m14、G9.1-9、G9.1-10、及びG9.1-11抗体からなる群より選択される抗体である。いくつかの実施形態では、抗ガレクチン-9抗体は、G9.1-8抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、G9.1-8m13抗体である。いくつかの例では、抗ガレクチン-9抗体は、参照抗体(例えば、本明細書中に提供される参照抗体のいずれか)と同じ重鎖相補性決定領域(CDR)及び同じ軽鎖CDRを含み得る。１つの特定の例において、抗ガレクチン-9抗体は、参照抗体(例えば、上記及び本明細書中の他の場所で提供される参照抗体のいずれか)と同じ重鎖可変領域及び同じ軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号21を含むか、又は本質的に配列番号21からなるか、又は配列番号21のみからなるVL配列を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号86を含むか、又は本質的に配列番号86からなるか、又は配列番号86のみからなるVH配列を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号21を含むVL配列、及び配列番号86を含むVH配列を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、本質的に配列番号21からなるVL配列、及び本質的に配列番号86からなるVH配列を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号21のみからなるVL配列及び配列番号86のみからなるVH配列を有する。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン抗体は、配列番号22を含むか、又は本質的に配列番号22からなるか、又は配列番号22のみからなるVH配列を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号21を含むVL配列、及び配列番号22を含むVH配列を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、本質的に配列番号21からなるVL配列、及び本質的に配列番号22からなるVH配列を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号21のみからなるVL配列、及び配列番号22のみからなるVH配列を有する。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号328、329、及び337に記載の配列のうちの１つ以上を含むVL配列を有する。いくつかの実施形態では、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号361、364、374、366、及び383に記載の配列のうちの１つ以上を含むVH配列を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号328、329、及び337に記載される配列のうちの１つ以上を含むVL配列、ならびに配列番号361、364、及び374に記載される配列のうちの１つ以上を含むVH配列を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号328、329、及び337に記載される配列のうちの１つ以上を含むVL配列、ならびに配列番号361、366、及び383に記載される配列のうちの１つ以上を含むVH配列を有する。
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される抗ガレクチン-9抗体は、ガレクチン-9 CRD2領域内のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される抗ガレクチン-9抗体は、ガレクチン-9 CRD2領域内のエピトープに結合し、このCRD2領域は、配列番号4のアミノ酸配列を有し得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される抗ガレクチン-9抗体は、配列番号4のアミノ酸配列を有するCRD2領域内のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号1の残基W309に対応するトリプトファン残基を含むガレクチン-9 CRD2領域内のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号1のR253、R271、Y330、R334、R341及びY236に対応する１つ以上の残基を含まないガレクチン-9 CRD2領域内のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号1の残基W309に対応するトリプトファン残基を含み、さらに配列番号1のR253、R271、Y330、R334、R341及びY236に対応する１つ以上の残基を含まない、ガレクチン-9 CRD2領域内のエピトープに結合し得る。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性結合抗体からなる群より選択される参照抗体と同じエピトープに結合し、及び/又は参照抗体に対してCRD2領域への結合を競合する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、抗体G9.2-17又は抗体G9.2-17mut6と同じエピトープに結合し、及び/又は、抗体G9.2-17又は抗体G92-17mut6に対してCRD2領域への結合を競合する。いくつかの実施形態では、抗ガレクチン-9抗体は、G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、及びG9.2-26抗体からなる群より選択される抗体である。いくつかの実施形態では、抗ガレクチン-9抗体は、G9.2-17抗体又はG9.2-17mut6抗体である。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号54を含むか、又は本質的に配列番号54からなるか、又は配列番号54のみからなるVL配列を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号55を含むか、又は本質的に配列番号55からなるか、又は配列番号55のみからなるVH配列を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号54を含むVL配列及び配列番号55を含むVH配列を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、本質的に配列番号54からなるVL配列及び本質的に配列番号55からなるVH配列を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号54のみからなるVL配列及び配列番号55のみからなるVH配列を有する。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号56を含むVH配列を有する。いくつかの実施形態において、抗体は、本質的に配列番号56からなる又は配列番号56のみからなるVH配列を有する。いくつかの実施形態において、単離された抗体は、配列番号54を含むVL配列及び配列番号56を含むVH配列を有する。いくつかの実施形態において、単離された抗体は、本質的に配列番号54からなるVL配列及び本質的に配列番号56からなるVH配列を有する。いくつかの実施形態において、単離された抗体は、配列番号54のみからなるVL配列及び配列番号56のみからなるVH配列を有する。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号328、329、及び352に記載の配列のうちの１つ以上を含むVL配列を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号361、388、406、及び407に記載の配列のうちの１つ以上を含むVH配列を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号328、329、及び352に記載される配列のうちの１つ以上を含むVL配列、ならびに配列番号361、388、及び406に記載される配列のうちの１つ以上を含むVH配列を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号328、329、及び352に記載される配列のうちの１つ以上を含むVL配列、ならびに配列番号361、388、及び407に記載される配列のうちの１つ以上を含むVH配列を有する。
いくつかの例では、抗ガレクチン-9抗体は、参照抗体と同じ重鎖相補性決定領域(CDR)及び同じ軽鎖CDR、例えば、本明細書中に提供される参照抗体のいずれかを含み得る。１つの特定の例において、抗ガレクチン-9抗体は、参照抗体(例えば、本明細書中に提供される参照抗体のいずれか)と同じ重鎖可変領域及び同じ軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、重鎖相補性決定領域1(CDR1)、重鎖相補性決定領域2(CDR2)、及び重鎖相補性決定領域3(CDR3)を含み、これらは全体として、参照抗体(例えば、本明細書中に提供される参照抗体のいずれか)の重鎖CDRと少なくとも90％(例えば、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、又は99％)同一である。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、軽鎖CDR1、軽鎖CDR2、及び軽鎖CDR3を含み、これらは、全体として、参照抗体(例えば、本明細書中に提供される参照抗体のいずれか)の軽鎖CDRと少なくとも90％(例えば、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、又は99％)同一である。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、重鎖相補性決定領域1(CDR1)、重鎖相補性決定領域2(CDR2)、及び重鎖相補性決定領域3(CDR3)のすべてを含み、これらは全体として、参照抗体(例えば、本明細書中に提供される参照抗体のいずれか)の重鎖CDRと少なくとも90％(例えば、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、又は99％)同一であり、さらに軽鎖CDR1、軽鎖CDR2、及び軽鎖CDR3を有し、これらは全体として、参照抗体(例えば、本明細書中に提供される参照抗体のいずれか)の軽鎖CDRと少なくとも90％(例えば、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、又は99％)同一である。いくつかの例において、抗ガレクチン-9抗体は、上記の参照抗体と同じ重鎖CDR及び同じ軽鎖CDRを含み得る。１つの特定の例において、抗ガレクチン-9抗体は、参照抗体(例えば、本明細書中に提供される参照抗体のいずれか)と同じ重鎖可変領域及び同じ軽鎖可変領域を含み得る。いくつかの実施形態において、CRD1に結合する例示的な単離された抗ガレクチン9抗体は、G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14を含む。いくつかの実施形態において、CRD2に結合する例示的な単離された抗ガレクチン9抗体は、G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダーを含む。
いくつかの実施形態において、単離された抗ガレクチン9抗体、又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、配列番号29、13、34、36、38、40、42、44、46、48、34、54、58、61、63、65、73、67、69、及び71から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域は、配列番号29、13、34、36、38、40、42、44、46、48、34、54、58、61、63、65、73、67、69、及び71から選択されるアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態において、単離された抗ガレクチン9抗体、又はその抗原結合部分は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号30、31、32、33、35、37、39、41、43、45、47、49、50、51、52、53、55、56、57、59、60、62、64、66、68、70、72及び73から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域は、配列番号30、31、32、33、35、37、39、41、43、45、47、49、50、51、52、53、55、56、57、59、60、62、64、66、68、70、72及び73から選択されるアミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態において、単離された抗ガレクチン9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、配列番号29、13、34、36、38、40、42、44、46、48、34、54、58、61、63、65、73、67、69、及び71から選択されるアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域は、配列番号30、31、32、33、35、37、39、41、43、45、47、49、50、51、52、53、55、56、57、59、60、62、64、66、68、70、72及び73から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、単離された抗ガレクチン9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、配列番号29、13、34、36、38、40、42、44、46、48、34、54、58、61、63、65、73、67、69、及び71から選択されるアミノ酸配列からなり、重鎖可変領域は、30、31、32、33、35、37、39、41、43、45、47、49、50、51、52、53、55、56、57、59、60、62、64、66、68、70、72及び73から選択されるアミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態において、単離された抗ガレクチン9抗体、又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、配列番号7, 9、11、13、15、17、19、21、23、25、及び27から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域は、配列番号7, 9、11、13、15、17、19、21、23、25、及び27から選択されるアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態において、単離された抗ガレクチン9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、及び87から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域は、配列番号8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、及び87から選択されるアミノ酸配列からなる。したがって、いくつかの実施形態において、重鎖及び軽鎖可変領域を含む単離された抗ガレクチン9抗体又はその抗原結合部分が提供され、軽鎖可変領域は、配列番号7, 9、11、13、15、17、19、21、23、25、及び27から選択されるアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域は、配列番号8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、及び87から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域は、配列番号7, 9、11、13、15、17、19、21、23、25、及び27から選択されるアミノ酸配列からなり、重鎖可変領域は、配列番号8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、及び87から選択されるアミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される任意の抗ガレクチン-9抗体は、本明細書に開示される参照抗体のVHと少なくとも85％同一である重鎖可変領域(VH)を含んでもよい。代わりに又はそれに加えて、抗ガレクチン-9抗体は、参照抗体のVLと少なくとも85％同一である軽鎖可変領域(VL)を含み得る。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号54を含むVL領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号55を含むVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号54からなるVL領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号55からなるVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体はそれぞれ、配列番号54及び55を含むVL及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分はそれぞれ、配列番号54及び55からなるVL及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、クローン9.2-17である。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号56を含むVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体はそれぞれ、配列番号54及び56を含むVL及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態では、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分はそれぞれ、配列番号54及び56からなるVL及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、クローン9.2-17 mut6である。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号21を含むVL領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号21からなるVL領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号86を含むVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号86からなるVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体はそれぞれ、配列番号21及び86を含むVL及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体はそれぞれ、配列番号21及び86からなるVL及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において抗ガレクチン-9抗体は、クローンG9.1-8m13である。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号22を含むVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号22からなるVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体はそれぞれ、配列番号21及び22を含むVL及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体はそれぞれ、配列番号21及び22からなるVL及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、クローンG9.1-8である。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、抗体9.1-8m13のVL領域と同じアミノ酸配列を有するVL領域を含む(配列番号21)。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、抗体9.1-8m13のVH領域と同じアミノ酸配列を有するVH領域を含む(配列番号86)。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、抗体9.1-8m13のVL及びVH領域と同じアミノ酸配列を有するVL及びVH領域を含む(それぞれ配列番号21及び86)。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、抗体9.2-17のVL領域と同じアミノ酸配列を有するVL領域を含む(配列番号54)。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、抗体9.2-17のVH領域と同じアミノ酸配列を有するVH領域を含む(配列番号55)。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、9.2-17のVL及びVH領域と同じアミノ酸配列を有するVL及びVH領域を含む(それぞれ配列番号54及び55)。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号7, 9、11、13、15、17、19、21、23、25、及び27に記載されたVL領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86及び87に記載されたVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号7, 9、11、13、15、17、19、21、23、25、及び27に記載のVL領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL領域と、配列番号8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86及び87に記載のVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH領域とを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号13、29、34、36、38、40、42、44、46、48、29、34、54、58、61、63、65、73、67、69、及び71に記載されたVL領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号30、31、32、33、35、37、39、41、43、45、47、49、50、51、52、53、55、56、57、59、60、62、64、66、68、70、72及び73に記載されたVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号13、29、34、36、38、40、42、44、46、48、29、34、54、58、61、63、65、73、67、69、及び71に記載のVL領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL領域と、配列番号30、31、32、33、35、37、39、41、43、45、47、49、50、51、52、53、55、56、57、59、60、62、64、66、68、70、72及び73に記載のVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH領域とを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21に記載のVL領域と少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL領域を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号86に記載のVH領域と少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分はそれぞれ、配列番号21及び86に記載のVL及びVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL及びVH領域を含む。
いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号54に記載のVL領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVLを含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号55に記載のVH領域と少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合フラグメントはそれぞれ、配列番号54及び55に記載のVL及び/又はVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL及び/又はVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.1-8m13のVL領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.1-8m13のVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.1-8m13のVL及びVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.2-17のVL領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.2-17のVH領域と少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.2-17のVL及びVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL及びVH領域を含む。
従って、いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、（ａ）配列番号328に示されるVL CDR1アミノ酸配列；（ｂ）配列番号329に示されるVL CDR2アミノ酸配列；（ｃ）配列番号341〜360から選択されるVL CDR3アミノ酸配列；（ｄ）配列番号361、427、428、431、435、436、437に示されるVH CDR1アミノ酸配列；（ｄ）配列番号362、363、387〜389及び446〜466から選択されるVH CDR2アミノ酸配列；（ｅ）配列番号390〜417から選択されるVH CDR3アミノ酸配列を含む。従って、いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、（ａ）配列番号328に示されるVL CDR1アミノ酸配列；（ｂ）配列番号329に示されるVL CDR2アミノ酸配列；（ｃ）配列番号330〜340から選択されるVL CDR3アミノ酸配列；（ｄ）配列番号361、424〜434に示されるVH CDR1アミノ酸配列；（ｅ）配列番号362〜366及び438〜445から選択されるVH CDR2アミノ酸配列；（ｆ）配列番号367〜386から選択されるVH CDR3アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域CDR1は配列番号328を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域CDR2は、X1X2X3X4X5SX6X7X8SYADSVKG(配列番号467)を含む(式中、X1＝Y又はS、X2＝I又はS、X3＝Y又はS、X4＝P又はS、X5＝Y又はS、X6＝G又はS、X7＝Y又はS、及びX8＝T又はS)。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域CDR3は、X1SX2X3X4X5X6X7X8X9X10KX11X12X13GMDY(配列番号468)を含む(式中、X1＝Y又はS、X2＝T、S、又は欠失、X3＝Y、S、又は欠失、X4＝S又は欠失、X5＝W、S、又は欠失、 X6＝S又は欠失、X7＝G、S、又は欠失、 X8＝G、T、S、又は欠失、X9＝I、Y、S、又は欠失、X10＝G、S、又はY、X11＝W又はS、X12＝V又はS、及びX13＝W又はS)。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域CDR1は配列番号328からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域CDR2は、X1X2X3X4X5SX6X7X8SYADSVKG(配列番号467)からなる(式中、X1＝Y又はS、X2＝I又はS、X3＝Y又はS、X4＝P又はS、X5＝Y又はS、X6＝G又はS、X7＝Y又はS、及びX8＝T又はS)。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域CDR3は、X1SX2X3X4X5X6X7X8X9X10KX11X12X13GMDY(配列番号468)からなる(式中、X1＝Y又はS、X2＝T、S、又は欠失、X3＝Y、S、又は欠失、X4＝S又は欠失、X5＝W、S、又は欠失、 X6＝S又は欠失、X7＝G、S、又は欠失、 X8＝G、T、S、又は欠失、X9＝I、Y、S、又は欠失、X10＝G、S、又はY、X11＝W又はS、X12＝V又はS、及びX13＝W又はS)。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域CDR1は配列番号328を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域CDR2は配列番号329を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域CDR3は配列番号337を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域CDR1は配列番号328からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域CDR2は配列番号329からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域CDR3は配列番号337からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び337を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び337からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-8m13と同じVL CDRを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域CDR1は配列番号361を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域CDR2は配列番号366を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域CDR3領域は配列番号383を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域CDR1は配列番号361からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域CDR2は配列番号366からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域CDR3領域は配列番号383からなる。いくつかの実施形態において抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号361、366、及び383を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号361、366、及び383からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.1-8m13と同じVH CDRを含む。１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び337を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、366、及び383を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び337、ならびにそれぞれ配列番号361、366、及び383からなる。１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.1-8m13と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域CDR1は配列番号328を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域CDR2は配列番号329を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域CDR3は配列番号352を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域CDR1は配列番号328からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域CDR2は配列番号329からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域からなり、軽鎖可変領域CDR3は配列番号352を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び352を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び352からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.2-17と同じVL CDRを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号361、388、及び406を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号361、388、及び406からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-17と同じVH CDRを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び352を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、388、及び406を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び352、ならびにそれぞれ配列番号361、388、及び406からなる。１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.2-17と同じVL及びVH CDRを含む。
従って、いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、（ａ）配列番号328に示されるVL CDR1アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL CDR1アミノ酸配列；（ｂ）配列番号329に示されるVL CDR2アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL CDR2アミノ酸配列；（ｃ）配列番号330〜340から選択されるVL CDR3アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL CDR3アミノ酸配列；
（ｄ）配列番号361、427、428、431、436、437に示されるVH CDR1アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH CDR1アミノ酸配列；（ｅ）配列番号362〜366及び438〜445から選択されるVH CDR2アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH CDR2アミノ酸配列；（ｆ）配列番号367〜386から選択されるVH CDR3アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH CDR3アミノ酸配列を含む。従って、いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、（ａ）配列番号328に示されるVL CDR1アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL CDR1アミノ酸配列；（ｂ）配列番号329に示されるVL CDR2アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL CDR2アミノ酸配列；（ｃ）配列番号341〜360から選択されるVL CDR3アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL CDR3アミノ酸配列；（ｄ）配列番号361、424〜434に示されるVH CDR1アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH CDR1アミノ酸配列；（ｄ）配列番号362、363、387〜389及び446〜466から選択されるVH CDR2アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH CDR2アミノ酸配列；（ｅ）配列番号390〜417から選択されるVH CDR3アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH CDR3アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列はそれぞれ、配列番号328、329、及び337に示される軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する。いくつかの実施形態において、抗体VL CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列は、G9.1-8m13のVL CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列がそれぞれ、配列番号361、366、及び383に示される重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列と少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する重鎖及び軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、抗体VH CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列は、G9.1-8m13のVH CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する。１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列はそれぞれ、配列番号328、329、及び337に示される軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有し、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列はそれぞれ、配列番号361、366、及び383に示される重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する。１つの特定の実施形態において、抗体VL CDR1、CDR2、及びCDR3ならびにVH CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列は、G9.1-8m13のVL CDR1、CDR2、及びCDR3ならびにVH CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列と少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列はそれぞれ、配列番号328、329、及び352に示される軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する。いくつかの実施形態において、抗体VL CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列は、G9.2-17のVL CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列がそれぞれ、配列番号361、388、及び406に示される重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する重鎖及び軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、抗体VH CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列は、G9.2-17のVH CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列はそれぞれ、配列番号328、329、及び352に示される軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有し、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列はそれぞれ、配列番号361、388、及び406に示される重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する。１つの特定の実施形態において、抗体VL CDR1、CDR2、及びCDR3ならびにVH CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列は、G9.2-17のVL CDR1、CDR2、及びCDR3、ならびにVH CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列と少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する。
本明細書中に提供される任意の抗ガレクチン抗体のいくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖定常領域は、本明細書中に記載される任意のIgGサブファミリー(例えば、IgG1又はIgG4)のヒトIgG(ガンマ重鎖)由来である。
いくつかの実施形態において、例示的な抗ガレクチン抗体軽鎖のアミノ酸配列は、配列番号88〜98及び配列番号99〜115に記載の配列に対応する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号108の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号95に記載の軽鎖配列(又はそれらの可変領域)に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号108に記載の軽鎖配列(又はそれらの可変領域)に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、例示的な抗ガレクチン抗体重鎖のアミノ酸配列は、配列番号116〜140；169〜193；222〜246；275〜299(CRD1に結合する抗ガレクチン-9抗体)及び配列番号141-168；194-220；247-274；300-327(CRD2に結合する抗ガレクチン-9抗体)に記載される配列に対応する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖定常領域は、ヒトIgG1由来である。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号136の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、IgG1は、最小のFc受容体エンゲージメントを有する変異体である。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号189の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖定常領域は、ヒトIgG4由来である。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号242の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、IgG4は、IgG4交換変異体である。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号295の重鎖配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号157の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号210の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号263の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号316の重鎖配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号136に記載の重鎖配列(又はその可変領域)に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号189に記載の重鎖配列(又はその可変領域)に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号242に記載の重鎖配列(又はその可変領域)に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号295に記載の重鎖配列(又はその可変領域)に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号157に記載の重鎖配列(又はその可変領域)に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号210に記載の重鎖配列(又はその可変領域)に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号263に記載の重鎖配列(又はその可変領域)に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号316に記載の重鎖配列(又はその可変領域)に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号95の軽鎖配列及び配列番号136の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号95の軽鎖配列及び配列番号189の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号95の軽鎖配列及び配列番号242の重鎖配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号95の軽鎖配列及び配列番号295の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号108の軽鎖配列及び配列番号157の重鎖配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号108の軽鎖配列及び配列番号210の重鎖配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号108の軽鎖配列及び配列番号263の重鎖配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号108の軽鎖配列及び配列番号316の重鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号95に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)配列同一性を有する軽鎖アミノ酸配列と、配列番号136に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)配列同一性を有する重鎖アミノ酸配列とを含む。一実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号95に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)配列同一性を有する軽鎖アミノ酸配列と、配列番号189に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)配列同一性を有する重鎖アミノ酸配列とを含む。一実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号95に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)配列同一性を有する軽鎖アミノ酸配列と、配列番号242に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)配列同一性を有する重鎖アミノ酸配列とを含む。一実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号95に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)配列同一性を有する軽鎖アミノ酸配列と、配列番号295に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)配列同一性を有する重鎖アミノ酸配列とを含む。
一実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号108に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)配列同一性を有する軽鎖アミノ酸配列と、配列番号157に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)配列同一性を有する重鎖アミノ酸配列とを含む。一実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号108に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)配列同一性を有する軽鎖アミノ酸配列と、配列番号210に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)配列同一性を有する重鎖アミノ酸配列とを含む。一実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号108に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)配列同一性を有する軽鎖アミノ酸配列と、配列番号263に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)配列同一性を有する重鎖アミノ酸配列とを含む。一実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号108に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)配列同一性を有する軽鎖アミノ酸配列と、配列番号316に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)配列同一性を有する重鎖アミノ酸配列とを含む。
本明細書中に提供される抗ガレクチン-9抗体のいずれかは、VH 3-48の重鎖可変領域フレームワーク；及び/又はVκ 1-39の軽鎖可変領域フレームワークを含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のVH及び/又はVLフレームワークのいずれかは、生殖系列VH及び/又はVL遺伝子である。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される抗ガレクチン-9抗体は、全長抗体(例えば、IgG分子)又はその抗原結合フラグメントである。いくつかの例では、抗体は、Fab又は単鎖抗体である。任意の場合において、抗体は、ヒト抗体又はヒト化抗体であってもよい。
別の態様において、本開示は、本明細書中に開示される抗ガレクチン-9抗体のいずれかをコードするか、又は全体としてコードする、単離された核酸又は核酸のセットを提供する。いくつかの例において、抗体の重鎖及び軽鎖は、２つの別個の核酸分子(核酸のセット)によってコードされる。他の例において、抗体の重鎖及び軽鎖は、１つの核酸分子によってコードされ、これはマルチシストロン様式(multicistronic format)であり得るか、又は別個のプロモーターの制御下にあり得る。いくつかの実施形態において、核酸又は核酸のセットは、１つ又は２つのベクター上に位置する。いくつかの例において、１つ又は２つのベクターは、１つ又は２つの発現ベクターであり得る。さらに、本開示は、本明細書中に記載される抗ガレクチン-9抗体をコードする単離された核酸又は核酸のセットのいずれかを含む宿主細胞を提供する。
抗ガレクチン-9抗体を産生するための方法もまた、本明細書において提供され、この方法は、抗体の発現を可能にする適切な条件下で、本明細書に記載の宿主細胞を培養すること、及び細胞培養物から(例えば、培養培地から)、このようにして産生された抗体を収集することを含む。
さらに、本開示は、抗ガレクチン-9抗体又はそのような抗体をコードする核酸のいずれか、及び薬学的に受容可能なキャリアを含む、医薬組成物を提供する。
さらに別の態様において、本開示は、被験体においてガレクチン-9媒介細胞シグナル伝達を阻害する方法を特徴とし、該方法は、それを必要とする被験体に、有効量の抗ガレクチン-9抗体又は抗ガレクチン-9抗体を含む医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、本明細書に開示される抗ガレクチン-9抗体のいずれか、又はそのようなものを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態において、それを必要とする被験体は、自己免疫疾患、固形癌、微生物疾患、血液悪性腫瘍、又はアレルギー疾患を有するか、有する疑いがあるか、又は有する危険性があるヒト患者である。例示的な自己免疫疾患にはリウマチ様疾患(例えば、関節リウマチ)、自己免疫呼吸器疾患、自己免疫代謝障害及び/又は内分泌障害(例えば、I型糖尿病)、又は線維性疾患が含まれるが、これらに限定されない。例示的な固形腫瘍には、膵管腺癌(PDA)、結腸直腸癌(CRC)、黒色腫、胆管癌、乳癌、小細胞及び非小細胞肺癌、上部及び下部胃腸悪性腫瘍、胃癌、扁平上皮細胞頭頸部癌、非尿生殖器癌、肝細胞癌、卵巣癌、肉腫、中皮腫、神経膠芽腫、食道癌、膀胱癌、尿路上皮癌、腎癌、子宮頸癌及び子宮内膜癌が含まれるが、これらに限定されない。例示的な血液悪性腫瘍には、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、及び急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、又は骨髄増殖性腫瘍、ならびに他の骨髄増殖性及び骨髄異形成疾患が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの例において、医薬組成物の有効量は、ガレクチン-9とデクチン-1との間の相互作用をブロックするのに十分である。いくつかの実施形態において、医薬組成物の有効量は、ガレクチン-9とCD206との間の相互作用をブロックするのに十分である。あるいは又はそれに加えて、限定されないが、医薬組成物の有効量は、ガラクチン-9とTim-3との間の相互作用をブロックするのに十分である。
さらに、本開示は、(例えば、抗体依存性細胞傷害又はADCCを介して)ガレクチン-9を発現する病的細胞を改変、排除及び/又は減少させるための方法を提供し、この方法は、ガレクチン-9を発現する病的細胞を有する被験体に、有効量の抗ガレクチン-9抗体(例えば、本明細書中に記載される抗ガレクチン-9抗体のいずれか)、又はその医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、被験体は、ガレクチン-9を発現する癌細胞及び/又はガレクチン-9を発現する病的免疫細胞を有するヒト患者である。いくつかの実施形態において、医薬組成物の有効量は、抗体依存性細胞傷害(ADCC)を開始し、及び/又はガレクチン-9を発現する病的細胞をブロックするのに十分である。
本明細書中に記載される治療方法のいずれかは、チェックポイント分子のインヒビター、共刺激受容体のアクチベーター、又は先天性免疫細胞標的のインヒビターを被験体に投与する工程をさらに含むことができる。チェックポイント分子の例としては、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG3、TIM-3及びA2aRが挙げられるが、これらに限定されない。共刺激受容体の例としては、OX40、GITR、CD137、CD40、CD27、及びICOSが挙げられるが、これらに限定されない。先天性免疫細胞標的の例としては、KIR、NKG2A、CD96、TLR、及びIDOが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示はまた、ガレクチン-9に関連する疾患(例えば、本明細書中に記載されるもの)を治療する際に使用するための医薬組成物を提供し、ここで、医薬組成物は、抗ガレクチン-9抗体(例えば、本明細書中に記載される抗ガレクチン-9抗体のいずれか)、又はこのような抗体をコードする核酸、及び薬学的に受容可能なキャリアを含む。また、本開示は、本明細書に記載の標的疾患を治療する際に使用するための薬剤を製造するための抗ガレクチン-9抗体又はコード核酸の使用を提供する。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細が、以下の説明に記載される。本発明の他の特徴又は利点は、以下の図面及びいくつかの実施形態の詳細な説明、ならびに添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。
以下の図面は本明細書の一部を形成し、本明細書に提示される特定の実施形態の詳細な説明と組み合わせて図面を参照することによってより良く理解され得る、本開示の特定の態様をさらに実証するために含まれる。
［図1A−1B］
図1A〜1Bは、ファージELISAを用いた、ガレクチン-9 CRD2についてのFabの結合特性を示すチャートを含む。図1A：ファージELISAによって示されるヒト及びマウスガレクチン-9への結合。図1B：競合ファージELISAによって決定されるガレクチン-9 CRD2に対するFabsクローンの親和性。
［図2A−2B］
図2A〜2Bは、ファージELISAを用いた、ガレクチン-9 CRD1についてのFabの結合特性を示すチャートを含む。図2A：ファージELISAによって示される、ヒト及びマウスのガレクチン-9 CRD1へのFabクローンの結合。図2B：競合ファージELISAによって決定されるガレクチン-9 CRD1に対するFabsクローンの親和性。
［図3A−3B］
図3A〜3Bは、競合ファージELISAを用いた、G.9-2 Fabクローンのエピトープ結合(CRD2への結合)を示すチャートを含む。図3A：ファージディスプレイ・ガレクチン-9 CRD2結合Fabクローンを追加する前に、精製されたG9.2-1又はG9.2-3 Fabでプレインキュベートされたマウスガレクチン-9 CRD2-コーティングウェル。図3B：ファージディスプレイ・ガレクチン-9 CRD2結合Fabクローンを追加する前に、精製されたG9.2-15又はG9.2-17 Fabでプレインキュベートされたヒトガレクチン-9 CRD2-コーティングウェル。
［図4］
図4は、ビーズベースの結合アッセイを用いて特徴付けられた、精製されたG9.2 Fabのガレクチン-9 CRD2に対する親和性を示す図を含む。曲線は、1対1結合モデルの最良適合を示す。左上：G9.2-1 Fab 右上：G9.2-3 Fab 左下：G9.2-15 Fab 右下：G9.2-17 Fab 見かけのKd値を表に示す。
［図5］
図5は、ビーズベースの結合アッセイを用いて特徴付けられた、精製されたG9.1 Fabのガレクチン-9 CRD1に対する親和性を示す図を含む。実験は、図4と同様に行った。左上：G9.1-6 Fab 右上：G9.1-5 Fab 左下：G9.1-8 Fab 右下：G9.1-11 Fab 見かけのKd値を表に示す。
［図6］
図6は、ヒト(上部)及びマウス(下部)ガレクチン-9のCRD2に結合するFab G9.2-15及びFab G9.2-17の表面プラズモン共鳴分析を示す図を含む。実験の結合相及び解離相は、上部パネルに記載されている。左：G9.2-15 Fab 右：G9.2-17 Fab
［図7］
図7は、ヒト(上部)及びマウス(下部)ガレクチン-9のCRD2に結合するG9.2-17ヒトIgG4のSPR分析を示す図を含む。灰色の線は、非結合陰性対照であるG9.2-isoヒトIgG4についてのセンサーグラムを示す。
［図8］
図8には、ガレクチン-9 CRD2用のFabを用いた細胞株サンプルの染色を示す図が含まれる。フローサイトメトリーデータのヒストグラムが示される。左上：G9.2-1 Fab 右上：G9.2-3 Fab 左下：G9.2-15 Fab 右下：G9.2-17 Fab。
［図9］
図9は、デクチン-1シグナル伝達のガレクチン-9媒介活性化に対するG9.2-17及びG9.1-8の阻害効果を示すチャートである。
［図10A−10B］
図10A〜10Bは、系統的突然変異誘発によるヒトガレクチン-9 CRD2上のG.9-2.17のエピトープマッピングを示す図を含む。図10A：ファージELISAによって決定された、G9.2-17のガレクチン-9 CRD2変異体への結合活性を示す図。ELISAシグナルの減少は、G9.2-17結合に重要なガレクチン-9 CRD2上の部位を示す。図10Bは、ヒトガレクチン-9 CRD2(PDB ID 3NV2)の結晶構造上にマッピングされたW309の位置を示す図であり、これは、結晶構造上にマッピングされた糖リガンドの結合部位とは反対である(W309は、UniProt ID 000182-2中のW277に対応する；PDB ID 3NV2)。
［図11］
図11は、Fab G9.2-17(上部)、Fab G9.2-17mut6(中央)及びFab G9.2-Iso(下部)のサイズ排除クロマトグラフィー分析を示すチャートを含む。精製したFabサンプルを、PBS中のTOSOH TSK Bioassist G2WXLカラム上で泳動し、280nmでの吸光度を使用して検出した。
［図12］
図12は、ヒト(左)及びマウス(右)ガレクチン-9のCRD2に結合するFab G9.2-17(上部)及びFab G9.2.17mut6(下部)の表面プラズモン共鳴分析を示すチャートを含む。ヒト又はマウスのガレクチン-9 CRD2を、Pall ForteBio Pioneer機器上にニュートラアビジンを予め装填したAvicapチップ上に固定した。次いで、OneStep方法を用いてFabサンプルを流した。実験の結合相及び解離相は、上部パネルに記載されている。
［図13］
図13は、ファージELISAを用いた、野生型ガレクチン-9 CRD2又はW3039K変異体についてのG9.2 Fabクローンの結合特性を示すグラフである。ファージELISAを用いて分析したヒトガレクチン-9 CRD2に対するFabクローンの結合。ビオチン化野生型ヒトガレクチン-9 CRD2、W309Kガレクチン-9 CRD2変異体、又はG9.2-17 IgGと共にプレインキュベートしたガレクチン-9 CRD2のいずれかをニュートラアビジン被覆ウェルに固定化し、個々のファージディスプレイFabクローンと共にインキュベートした。
［図14］
図14は、ガレクチン-9のブロックが、膵臓癌の動物モデル(KPCマウス)において生存の有意な延長をもたらすことを示すKaplan-Meierプロットである。
［図15］
図15は、ガレクチン-9及び抗PD1のブロックが、優れた応答を生じることを示すマウス腫瘍の写真である。
［図16］
図16は、G9.2-17 mIgG1で処置したマウスの腫瘍質量を示す棒グラフである。同所移植したKPC腫瘍を有するマウス(n=10/群)を、市販のアイソタイプ(200μg)又は市販のαGal9(200μg)mAb又はG9.2-Iso mIgG1(200μg)又はG9.2-17 mIgG1で、週1回、3週間、2用量(200μg又は400μg)で処置した。腫瘍を除去し、秤量し、続いて処理し、フローサイトメトリーのために染色した。
［図17］
図17は、G9.2-17 mIgG2a単独又はαPD1 mAbと組み合わせて処置したマウスの腫瘍重量を示す棒グラフを示す。同所移植したKPC腫瘍を有するマウス(n=10/群)を、市販のαPD-1(200μg)mAbもしくはG9.2-17 mIg2a(200μg)、又はG9.2-17とαPD-1の組合せ、又はマッチしたアイソタイプで週1回3週間処置した。腫瘍を除去し、秤量し、続いて処理し、フローサイトメトリーのために染色した。それぞれの点は1匹のマウスを表す；*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；****p＜0.0001；独立スチューデントt検定による。
［図18A−18C］
図18A〜18Cは、精製G9.1-8m1-5 mIgG1のヒトガレクチン-9 CRD1への結合を示すグラフを、ビーズベースの結合アッセイを用いて特徴づけたものとして示す。
［図19A−19G］
図19A〜19Gは、精製G9.1-8m6-11 Fabのヒトガレクチン-9 CRD1への結合を示すグラフを、ビーズベースの結合アッセイを用いて特徴づけたものとして示す。
［図20A−20C］
図20A〜20Cは、精製G9.1-8m8, 9、11 mIgG2a抗体のヒトガレクチン-9 CRD1への親和性を示すグラフを、ビーズベースの結合アッセイを用いて特徴づけたものとして示す。
［図21A−21D］
図21A〜21Dは、精製G9.1-8m11-14 Fabのヒトガレクチン-9 CRD1への結合を示すグラフを、ビーズベースの結合アッセイを用いて特徴づけたものとして示す。
［図22A−22D］
図22A〜22Dは、精製G9.1-8m12-14 mIgG2a抗体のヒトガレクチン-9 CRD1への結合を示すグラフを、ビーズベースの結合アッセイを用いて特徴づけたものとして示す。
［図23A・23B］
図23A及び図23Bは、Gal-9抗体が、Jurkat細胞のガレクチン-9誘発アポトーシスを阻害することを実証するアポトーシスアッセイの結果を示すグラフである。Jurkat細胞を、ガレクチン-9(280 nM)、G9.2-17 IgG(1μM)、及び/又はG9.1-8m13 IgG(1μM)を用いて、又は用いずに、6時間処理した(図23A)。次いで、細胞をアネキシン-V及びPIで染色し、続いてフローサイトメトリーで分析した。アネキシンV陽性細胞は、初期及び後期の両方のアポトーシス細胞を表す。バーは3つの反復の平均を表し、個々のデータポイントとして表される。独立スチューデントt検定によって行われた統計分析(*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；****p＜0.0001)
［図24］
図24は、本明細書中に開示される抗ガレクチン-9抗体が、ガレクチン-9とCD206との間の相互作用を破壊することを実証するアッセイの読み出しを示すグラフである。図24Aは、G9.1-8m13又はG9.2-17抗体の添加の非存在下及び存在下で、固定化ヒトガレクチン-9と可溶性CD206との間の相互作用を測定するELISAを示すグラフを示す。アイソタイプ抗体ウェルを対照とする。ガレクチン-9でコーティングしたウェルを、G9.1-8m13、G9.2-17、両方の抗体の組み合わせ、又はアイソタイプの存在下・非存在下で、CD206と共にインキュベートした(実験は三重で行った；*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；****p＜0.0001；非対スチューデントt検定による)。
これらの結果はG9.1-8m13及びG9.2-17抗体の両方が、ガレクチン-9とCD206との間の相互作用を阻害し、それらの効果が相加的であることを示す。
［図25］
図25は、ビーズベースの結合アッセイを用いて特徴付けられた、G9.18(WT)と比較した、ヒトガレクチン-9 CRD2に対する精製G9.1-8m12-14 mIgG2a抗体の結合を示す線グラフである。
［図26A・26B］
図26A及び26Bは、アイソタイプ対照(100 nM)と比較した、9.2-17 IgG4(100 nM)で処置した膵臓腺癌原発腫瘍サンプル患者由来の器官型腫瘍スフェロイド(PDOT)におけるCD3+T細胞中のTNF-α(図26A)及びIFNγ(図26B)発現を示す棒グラフである。
［図27A−27C］
図27A〜27Cは、IgG1又はIgG4アイソタイプ対照(100 nM)と比較した、9.2-17 IgG1(100 nM)又は9.2-17 IgG4(100 nM)で処置した膵臓腺癌原発腫瘍サンプル患者由来の器官型腫瘍スフェロイド(PDOTS)におけるCD3+T細胞中のCD44(図27A)、TNF-α(図27B)及びIFNγ(図27C)発現を示す棒グラフである。
［図28A−28F］
図28A〜28Fは、IgG4アイソタイプ対照(100 nM)と比較した、9.2-17 IgG4(100 nM)で処理された胆嚢癌腫瘍サンプル(PDOTS)における免疫プロファイル発現を示す棒グラフを示す；CD3+T細胞におけるCD44(図28A)、CD3+T細胞におけるTNF-α(図28B)、CD4+T細胞におけるCD44(図28C)、CD4+T細胞におけるTNF-α(図28D)、CD8+T細胞におけるCD44(図28E)、CD8+T細胞におけるTNF-α(図28F)を示す。
［図29A−29C］
図29A〜29Cは、9.2-17 IgG1(100 nM)又は9.2-17 IgG4(100 nM)で処置した結腸直腸癌患者(PDOT)からの肝転移サンプル中のCD3+T細胞におけるCD44(図29A)、TNF-α(図29B)及びIFNγ(図29C)発現を、IgG1(100 nM)又は未処置対照(Utx)と比較して示す棒グラフを示す。
［図30］
図30は、B16F10皮下同系モデルにおける9.2-17の効果を示す線グラフを示す。腫瘍を皮下移植し、G9.2-17 IgG1マウスmAbで処置した。動物には、説明文に特に明記しない限り、0日目及び4日目に静脈内(i.v.)投与した。
［図31］
図31は、B16F10皮下同系モデルにおける9.2-17の効果を示す線グラフを示す。腫瘍を皮下移植し、G9.2-17 IgG2aマウスmAbで処置した。動物に、実験の終わりまで、0日目及びその後4日毎に1回投与した。mAbは説明文に特に指定がない限り、i.v.で投与した。
［図32］
図32は、細胞ベースの結合アッセイCRL-2134細胞株をビオチン化Fabと共にインキュベートし、結合FabをDyLight 650と結合したニュートラアビジンを用いて検出したことを示すグラフである。次いで、サンプルをフローサイトメトリーを用いて分析した。強いシグナルが、ガレクチン-9抗体9.2-17について観察されたが、アイソタイプ対照については観察されなかった。２つのフォーマットにおけるGal-9抗体のKD(nM)値は以下の通りであった：G9.2-17 hIgG1：0.41±0.07；G9.2-17 mIgG1：2.91±0.66。
［図33A・33B］
図33A及び33Bは、抗ガレクチン-9抗体の熱安定性測定を示すグラフを示す。温度の関数としてプロットされた蛍光発光の一次導関数(-dF/dT)。融解温度は、ピークが観察される温度として表される。熱転移は本質的に「Vedadi et al., Chemical screening methods to identify ligands that promote protein stability, protein crystallization, and structure determination; Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Oct 24; 103(43): 15835-40」に記載されている方法に従って、1℃/分の加熱速度でリアルタイムPCR装置を用いて、フルオロフォアSYPRO Orange(ThermoFisher)の結合の変化を使用して測定した。
本明細書では、ガレクチン-9(例えば、ヒト、マウス、又はその両方)に結合することができる抗体が提供される。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、CRD1及び/又はCRD2ドメイン中の１つ以上のエピトープに結合する。このような抗ガレクチン-9抗体は、ガレクチン-9によって媒介されるシグナル伝達(例えば、ガレクチン-9/デクチン-1又はガレクチン-9/Tim-3によって媒介されるシグナル伝達経路)を抑制することができ、又は例えばADCCを介してガレクチン-9を発現する病的細胞を排除することができる。従って、本明細書中に記載される抗ガレクチン-9抗体は、ガレクチン-9シグナル伝達のいずれかを阻害するため、及び/又はガレクチン-9陽性病的細胞を排除するために使用されることができ、それによって、ガレクチン-9に関連する疾患(例えば、自己免疫疾患、固形腫瘍、アレルギー疾患、又は血液悪性腫瘍のような血液疾患)の治療に利益を与える。
ガレクチン-9(タンデム反復レクチン)は、βガラクトシド結合タンパク質であり、細胞-細胞及び細胞-マトリクス相互作用を調節する役割を有することが示されている。それは、ホジキン病組織及び他の病的状態において強く過剰発現されることが見出されている。それはまた、腫瘍微小環境(TME)において循環していることが見出され得る。
ガレクチン-9は、PDA中のマクロファージ上ならびに癌細胞上で高度に発現される先天性免疫受容体であるデクチン-1と相互作用することが見出されている(Daley D, et al. Dectin 1 activation on macrophages by galectin 9 promotes pancreatic carcinoma and peritumoral immune tolerance; Nat Med.2017; 23(5):556-6)。ガレクチン-9の供給源にかかわらず、デクチン-1とのその相互作用の破壊は、CD4+及びCD8+細胞の抗腫瘍免疫の必須メディエーターへの再プログラミングを導くことが示されている。従って、ガレクチン-9は、デクチン-1によって媒介される信号を遮断するための貴重な治療標的として役立つ。従って、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される抗ガレクチン-9抗体は、ガレクチン-9とデクチン-1との間の相互作用を破壊する。
ガレクチン-9はまた、TIM-3(あらゆるタイプの急性骨髄性白血病(M3[急性前骨髄球性白血病]を除く)において白血病幹細胞の表面に発現されるが、正常なヒト造血幹細胞(HSC)では発現されないI型細胞表面糖タンパク質)と相互作用することが見出されている。ガレクチン-9ライゲーションから生じるTIM-3シグナル伝達が、免疫細胞に対して多面的効果を有することが見出され、Th1細胞においてアポトーシスを誘導し(Zhuら、Nat Immunol.,2005,6:1245-1252)、そして腫瘍壊死因子-α(TNF-α)の分泌を刺激し、樹状細胞への単球の成熟を導き、先天性免疫による炎症をもたらす(Kuchroo et al., Nat Rev Immunol.,2008,8:577-580)。さらなるガレクチン-9/TIM-3シグナル伝達は、NF-κB及びβ-カテニンシグナル伝達(LSC自己再生を促進する２つの経路)を共活性化することが見出されている(Kikushige et al., Cell Stem Cell,2015,17(3):341-352)。ガレクチン-9/TIM-3結合を妨害する抗ガレクチン-9抗体は、特に白血病及び他の血液悪性腫瘍に関して、治療効果を有し得る。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗ガレクチン-9抗体は、ガレクチン-9とTIM-3との間の相互作用を破壊する。
ガレクチン-9はまた、M2極性化マクロファージ上で高度に発現されるマンノース受容体であるCD206と相互作用し、それによって腫瘍生存を促進することが見出されている(Enninga et al., CD206-positive myeloid cells bind galectin-9 and promote a tumor-supportive microenvironment. J Pathol. 2018 Aug; 245(4):468-477)。CD206を発現する腫瘍関連マクロファージは、腫瘍免疫抑制、血管新生、転移、及び再発のメディエーターである(例えば、Scodeller et al., Precision Targeting of Tumor Macrophages with a CD206 Binding Peptide. M1 and M2 had been described as the functional states of macrophages; Sci Rep. 2017 Nov 7; 7(1):14655、及びその参考文献を参照)。特に、M1(古典的に活性化されたマクロファージとも呼ばれる)は、Th1関連サイトカイン及び細菌産物によってトリガーされ、高レベルのIL-12を発現し、そして殺腫瘍性である。対照的に、M2(いわゆる代替的に活性化されたマクロファージ)は、Th2関連因子によって活性化され、高レベルの抗炎症性サイトカイン(例えば、IL-10)を発現し、そして腫瘍進行を促進する(Biswas and Mantovani; Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets: cancer as a paradigm; Nat Immunol. 2010 Oct; 11(10):889-96)。M2の腫瘍増殖効果には、血管新生の促進、浸潤及び転移の進行、ならびに化学療法誘発性アポトーシスからの腫瘍細胞の保護が含まれる(Hu et al., Functional significance of macrophages in pancreatic cancer biology;Tumour Biol. 2015 Dec; 36(12): 9119-9126、及びその参考文献)。腫瘍関連マクロファージは、M2様表現型であると考えられ、腫瘍促進性の役割を有する。ガレクチン-9は、M2表現型への骨髄系細胞の分化を仲介することが示されている(Enninga et al., Galectin-9 modulates immunity by promoting Th2/M2 differentiation and impacts survival in patients with metastatic melanoma; Melanoma Res. 2016 Oct;26(5):429-41)。ガレクチン-9結合CD206は、デクチンについて以前に示されたものと同様に、M2表現型に向かってTAMを再プログラミングすることが可能である。理論に束縛されることを望むものではないが、ガレクチン-9とCD206との相互作用を遮断することにより、抗ガレクチン抗体(例えば、本明細書中の表１及び表２に記載されるもの、例えば、抗体9.1-8m13及び/又は抗体9.2-17)が治療的に有益であり得る１つのメカミズムが提供され得る。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗ガレクチン-9抗体は、ガレクチン-9とCD206との間の相互作用を破壊する。
ガレクチン-9はまた、タンパク質ジスルフィド異性化酵素(PDI)及び4-1BBと相互作用することが示されている(Bi S, et al. Galectin-9 binding to cell surface protein disulfide isomerase regulates the redox environment to enhance T-cell migration and HIV entry; Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(26):10650-5; Madireddi et al. Galectin-9 controls the therapeutic activity of 4-1BB-targeting antibodies. J Exp Med. 2014;211(7):1433-48).
抗ガレクチン-9抗体は、ガレクチン-9に関連する疾患(例えば、ガレクチン-9シグナル伝達が役割を果たす疾患)を治療するための治療剤として役立ち得る。理論に束縛されるものではないが、抗ガレクチン-9抗体は、ガレクチン-9によって媒介されるシグナル伝達経路を遮断し得る。例えば、抗体は、ガレクチン-9とその結合パートナー(例えば、デクチン-1、TIM-3又はCD206)との間の相互作用を妨害し得、それによって、ガレクチン-9/リガンド相互作用によって誘発されるシグナル伝達を遮断する。それに代えて、又はそれに加えて、抗ガレクチン-9抗体はまた、ガレクチン-9を発現する病的細胞に対する遮断及び/又は細胞傷害性(例えば、ADCC、CDC、又はADCP)を誘導することによって、その治療効果を発揮し得る。病的細胞とは、直接的又は間接的に、疾患の開始及び/又は発症に寄与する細胞をいう。
従って、本明細書中に記載されるのは、ガレクチン-9に関連する疾患を治療するための抗ガレクチン-9抗体及びその治療的使用である。
ガレクチン-9に結合する抗体
本開示は、ガレクチン-9、例えばヒト及び/又はマウスガレクチン-9に結合する抗体を提供する。
いくつかの例において、本明細書に記載される抗ガレクチン抗体は、ガレクチン-9の糖鎖認識ドメイン(CRD)、例えば、CRD1又はCRD2におけるエピトープに結合する。いくつかの例において、抗ガレクチン抗体は、CRD1及びCRD2に結合し得る。ガレクチン-9は、当技術分野で周知のタンパク質である。例えば、NCBI GenBank受入番号BAB83625.1及びNP_034838.2はそれぞれ、ヒト及びマウスのガレクチン-1についての情報を提供する。本明細書では、例示的なヒト及びマウスのガレクチン-9ポリペプチドが提供される；ヒトガレクチン-9(アイソフォーム1；aka “long;”)を配列番号1として提供し；ヒトCRD1及びCRD2をそれぞれ配列番号3及び配列番号4として提供し；マウスガレクチン-9(アイソフォーム1；aka “long;”)を配列番号2として提供し；ヒト及びマウスCRD1及びCRD2をそれぞれ配列番号5及び配列番号6として提供する。
ヒトガレクチン-9のCRD1ドメイン(配列番号3)は、配列番号1の残基1〜148を包含し、CRD2ドメイン(配列番号4)は、配列番号1の残基218〜355に及ぶ。同様に、マウスガレクチン-9のCRD1ドメイン(配列番号5)は、配列番号2の残基1〜147にわたり、CRD2ドメイン(配列番号6)は、配列番号2の残基226〜353にわたる。
他の種由来のガレクチン-9ポリペプチドは、当該分野で公知であり、そして公に利用可能な遺伝子データベース(例えば、GenBank)から、クエリー(query)としてヒト配列又はマウス配列のいずれかを使用して得ることができる。ガレクチン-9ポリペプチドのCRD1及びCRD2ドメインは、本明細書中に記載されるように、そのガレクチン-9ポリペプチドの配列を、ヒト又はマウスガレクチン-9の配列と整列させることによって同定することができる。
本明細書中に記載される抗体は、ガレクチン-9又はそのフラグメント(例えば、CRD1又はCRD2)に結合する。本明細書中で使用される場合、用語「抗ガレクチン-9抗体」は、適切な供給源、例えば、ヒト又は非ヒト哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、サルなどの霊長類など)のような供給源によるガレクチン-9ポリペプチドに結合できる任意の抗体を指す。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、ガレクチン-9の生物活性を抑制するために治療的に使用できる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、研究で使用されることもあれば、診断/予測法、例えば、治療の適格性及び/又は有効性の評価において、ガレクチン-9を発現する細胞の検出のために使用されることもある。代わりに、又はそれに加えて、抗ガレクチン-9抗体は、ガラクチン-9とそのリガンド(例：デクチン-1、TIM-3)との相互作用を遮断し、それによって、例えばガレクチン-9/デクチン-1又はガレクチン-9/TIM-3の相互作用によってトリガーされるシグナル伝達経路を抑制し得る。抗ガレクチン-9抗体はまた、例えば、抗体依存性細胞傷害性(ADCC)メカニズムを介して、ガレクチン-9を発現する細胞の死を誘発し得る。
抗体(単数又は複数の形が互換的に使用される)は、免疫グロブリン分子の可変領域に位置する、少なくとも１つの抗原認識部位を介して、標的(例えば、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなど)に特異的に結合できる免疫グロブリン分子である。本明細書中で使用される場合、用語「抗体」(例えば、抗ガレクチン-9抗体)は、インタクトな(例えば、全長)ポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体のみならず、その抗原結合フラグメント(例えば、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv)、一本鎖(scFv)、その突然変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、ヒト化抗体、キメラ抗体、ダイアボディ、ナノボディ、線状抗体、一本鎖抗体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、及び、必要とされる特異性の抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の改変された配置(抗体のグリコシル化変異体、抗体のアミノ酸配列変異体、及び共有結合的に改変された抗体を含む)も包含する。抗体、例えば、抗ガレクチン-9抗体は、IgD、IgE、IgG、IgA、又はIgM(又はそのサブクラス)などの任意のクラスの抗体を含み、抗体は、任意の特定のクラスである必要はない。その重鎖の定常ドメインの抗体アミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを異なるクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンには5つの主要なクラス：IgA、IgD、IgE、IgG、及びIgMがあり、これらのいくつかはサブクラス(アイソタイプ)、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2にさらに分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。種々のクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元構造は周知である。
典型的な抗体分子は、通常、抗原結合に関与する重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)を含む。VH及びVL領域は、「フレームワーク領域」(FR)として知られるより保存された領域が点在している、「相補性決定領域」(CDR)としても知られる超可変性の領域にさらに細分することができる。各VH及びVLは、典型的には以下の順序でアミノ末端からカルボキシ末端に配列された3つのCDR及び4つのFRから構成される：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。フレームワーク領域及びCDRの範囲は、当該分野で公知の方法論(例えば、Kabat定義、Chothia定義、AbM定義、及び/又は接触定義(これらの全ては、当該分野で周知))を使用して、正確に同定できる。(例えば、Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242, Chothia et al., (1989) Nature 342:877; Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917, Al-lazikani et al (1997) J. Molec. Biol. 273:927-948; and Almagro, J. Mol. Recognit. 17:132-143 (2004). また、hgmp.mrc.ac.uk and bioinf.org.uk/absも参照)。
本明細書中に記載される抗ガレクチン-9抗体は、２つの重鎖及び２つの軽鎖を含み、その各々が可変ドメイン及び定常ドメインを含む、全長抗体であり得る。あるいは、抗ガレクチン-9抗体は、全長抗体の抗原結合フラグメントであり得る。全長抗体の「抗原結合フラグメント」という用語に包含される結合フラグメントの例には、（ｉ）Fabフラグメント(VL、VH、CL、及びCH1ドメインからなる一価フラグメント)；（ii） F(ab')2フラグメント(ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのFabフラグメントを含む二価フラグメント)；（iii）VH及びCH1ドメインからなるFdフラグメント；（iv）抗体の単一アームのVL及びVHドメインからなるFvフラグメント；（ｖ）VHドメインからなるdAbフラグメント(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546)；及び（vi）機能性を保持する単離された相補性決定領域(CDR)が含まれる。さらに、Fvフラグメントの２つのドメイン、VL及びVHは、別々の遺伝子によってコードされるが、それらは、組換え方法を使用して、合成リンカー(これは、VL及びVH領域が対になって一本鎖Fv(scFv)として知られる一価分子を形成する単一の蛋白質鎖として作製されることを可能にする)によって、連結され得る。例えば、「Bird et al. (1988) Science 242:423-426; and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883」参照。
本明細書(例えば、表１及び/又は表２)に記載の抗ガレクチン-9抗体は、ガレクチン-9に結合し、その活性を阻害(例えば、減少又は排除)することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗ガレクチン-9抗体は、ガレクチン-9に結合し、ガレクチン-9の活性を少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上、その中の任意の増分を含む)阻害することができる。阻害剤の効力の尺度となる見かけの阻害定数(Kiapp 又はKi,app)は、酵素活性を低下させるのに必要な阻害剤の濃度に関係し、酵素濃度に依存しない。本明細書中に記載される抗ガレクチン-9抗体の阻害活性は、当該分野で既知の慣用的な方法によって決定できる。
抗体のKi, app値は、反応の程度(例えば酵素活性)に対する抗体の異なる濃度の阻害効果を測定することによって決定することができ、偽一次速度定数(v)の変化を、阻害剤濃度の関数として修正Morrison式(式１)に当てはめると、見かけのKi値の推定値が得られる。競合阻害剤については、Ki, app-対-基質濃度のプロットの直線回帰解析から抽出したy-インターセプト(y-intercept)からKiappを求めることができる。
Figure 2021153585
Aがvo/Eと等価である場合、阻害剤(I)非存在下での酵素反応の最初の速度(vo)を、総酵素濃度(E)で割ったもの。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗ガレクチン-9抗体は、標的抗原又は抗原エピトープについて、1000、900、800、700、600、500、400、300、200、100、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5 pM以下のKiapp値を有し得る。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、第二の標的(例えば、ガレクチン-9のCRD1)と比べて、第一の標的(例えば、ガレクチン-9のCRD2)についてより低いKiapp値を有してもよい。Kiapp(例えば、特異性又は他の比較のための)における差異は、少なくとも1.5、2、3、4、5、10、15、20、37.5、50、70、80、91、100、500、1000、10,000又は105倍であり得る。いくつかの例では、抗ガレクチン-9抗体は、第１の抗原(例えば、第１の立体構造における第１のタンパク質又はその模倣物)を、第２の抗原(例えば、第２の立体構造における同じ第１のタンパク質又はその模倣物；又は第２のタンパク質)と比べてより強く阻害する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体のいずれも、標的抗原又はその抗原エピトープに対する抗体のKiappを低下させるために、さらに親和性を成熟させることができる。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、例えば、マクロファージなどの腫瘍浸潤免疫細胞において、デクチン-1シグナル伝達を抑制する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、ガレクチン-9によって誘発されるデクチン-1シグナル伝達を少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上、その中の任意の増分を含む)抑制する。このような阻害活性は、従来の方法又は本明細書中に記載されるアッセイ(例えば、実施例２)によって決定できる。代わりに又はそれに加えて、抗ガレクチン-9抗体は、ガレクチン-9によって開始されるT細胞免疫グロブリンムチン-3(TIM-3)シグナル伝達を抑制してもよい。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、T細胞免疫グロブリンムチン-3(TIM-3)シグナル伝達を、例えば、腫瘍浸潤免疫細胞において、例えば、いくつかの実施形態において少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上、その中の任意の増分を含む)抑制する。このような阻害活性は、従来の方法又は本明細書中に記載されるアッセイ(例えば、実施例２)によって決定できる。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、例えば、腫瘍浸潤免疫細胞において、CD206シグナル伝達を抑制する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、ガレクチン-9によって誘発されるCD206シグナル伝達を少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上、その中の任意の増分を含む)抑制する。このような阻害活性は、従来の方法又は本明細書中に記載されるアッセイ(例えば、実施例１３)によって決定できる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、ガレクチン-9のCD206への結合を、少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上、その中の任意の増分を含む)遮断又は防止する。このような阻害活性は、従来の方法又は本明細書中に記載されるアッセイ(例えば、実施例１３)によって決定できる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される任意の抗ガレクチン-9抗体は、ガレクチン-9を発現する標的細胞において(例えば、標的細胞が癌細胞又は免疫抑制免疫細胞である場合)、ADCCなどの細胞傷害性を誘導する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、免疫細胞(例えば、T細胞)又は癌細胞において、少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上、その中の任意の増分を含む)アポトーシスを誘導する。このような阻害活性は、従来の方法又は本明細書中に記載されるアッセイ(例えば、実施例１４)によって決定できる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の抗ガレクチン-9抗体は、ガレクチン-9を発現する標的細胞に対する補体依存性細胞傷害(CDC)などの細胞傷害性を誘導する。
抗体依存性細胞媒介食作用(ADCP)は、食作用を介してその作用の一部又は全部を媒介する抗体の重要な作用メカニズムである。この場合、抗体は、抗原提示細胞による特異的抗原の取り込みを媒介する。ADCPは、単球、マクロファージ、好中球、及び樹状細胞によって、FcγRIIa、FcγRI、及びFcγRIIIaを介して媒介されることができ、そのうち、マクロファージ上のFcγRIIa(CD32a)は、優勢な経路を示す。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の抗ガレクチン-9抗体は、標的細胞、例えばガレクチン-9を発現する癌細胞又は免疫抑制免疫細胞の細胞食作用(ADCP)を誘導する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、標的細胞(例えば、癌細胞又は免疫抑制免疫細胞)の食作用を、少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上、その中の任意の増分を含む)増加させる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の抗ガレクチン-9抗体は、標的細胞、例えば、癌細胞又は免疫抑制免疫細胞に対する補体依存性細胞傷害性(CDC)などの細胞傷害性を誘導する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、標的細胞に対するCDCを、少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上、その中の任意の増分を含む)増加させる。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される任意の抗ガレクチン-9抗体は、例えば、腫瘍浸潤T細胞において、T細胞活性化を誘導する(すなわち、直接的又は間接的に、T細胞活性化のガレクチン-9媒介阻害を抑制する)。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、T細胞活性化を少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上、その中の任意の増分を含む)促進する。T細胞活性化は、従来の方法又は本明細書中に記載されるアッセイ(例えば、実施例６)によって測定できる(例えば、CD44、OX40、IFNγ、PD-1の測定)。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、CD4+細胞活性化を少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上、その中の任意の増分を含む)促進する。非限定的な例において、抗ガレクチン抗体は、CD4+細胞におけるCD44発現を誘導する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、CD4+細胞におけるCD44発現を少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上、その中の任意の増分を含む)増加させる。非限定的な例において、抗ガレクチン抗体は、CD4+細胞においてIFNγ発現を誘導する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、CD4+細胞におけるIFNγ発現を少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上、その中の任意の増分を含む)増加させる。非限定的な例において、抗ガレクチン抗体は、CD4+細胞においてTNFα発現を誘導する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、CD4+細胞におけるTNFα発現を少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上、その中の任意の増分を含む)増加させる。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、CD8+細胞活性化を、少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上、その中の任意の増分を含む)促進する。非限定的な例において、抗ガレクチン抗体は、CD8+細胞においてCD44発現を誘導する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、CD8+細胞におけるCD44発現を少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上、その中の任意の増分を含む)増加させる。非限定的な例において、抗ガレクチン抗体は、CD8+細胞においてIFNγ発現を誘導する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、CD8+細胞におけるIFNγ発現を少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上、その中の任意の増分を含む)増加させる。非限定的な例において、抗ガレクチン抗体は、CD8+細胞においてTNFα発現を誘導する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、CD8+細胞におけるTNFα発現を少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上、その中の任意の増分を含む)増加させる。
本明細書中に記載される抗体は、マウス、ラット、ヒト、又は任意の他の起源(キメラ又はヒト化抗体を含む)であってもよい。このような抗体は天然に存在しない、すなわち、人間の行為(例えば、このような動物を所望の抗原もしくはそのフラグメントで免疫するか、又は抗体ライブラリーから単離する)なしには動物において産生されない。
本明細書中に記載される任意の抗体(例えば、抗ガレクチン-9抗体)は、モノクローナル又はポリクローナルのいずれかであってもよい。「モノクローナル抗体」は、同種の抗体集団を指し、「ポリクローナル抗体」は、異種の抗体集団を指す。これらの２つの用語は、抗体の供給源又はそれが作製される様式を限定しない。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、以下に又は本明細書の他の場所に記載されるエレメント又は特徴のうちの１つ以上を有するヒト化抗体である。ヒト化抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含む、特異的キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、又はその抗原結合フラグメントである非ヒト(例えば、マウス)抗体の形態を指す。一般に、ヒト化抗体は、レシピエントのCDR由来の残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、又はウサギなどの非ヒト種(ドナー抗体)のCDR由来の残基によって置換されたヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク領域(FR)残基が、対応する非ヒト残基によって置換される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、移入されたCDR又はフレームワーク配列にも見出されないが、抗体性能をさらに洗練し、最適化するために含まれる残基を含んでもよい。いくつかの例では、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含むことができ、CDR領域のすべて又は実質的にすべてが、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、FR領域のすべて又は実質的にすべてが、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体はまた、最適には、免疫グロブリン定常領域又はドメイン(Fc)、典型的にはヒト免疫グロブリンのものの少なくとも一部を含む。抗体は、WO 99/58572に記載されるように改変されたFc領域を有してもよい。ヒト化抗体の他の形態は、元の抗体に対して変化した１つ以上のCDR(１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ)を有し、これはまた、元の抗体からの１つ以上のCDRに「由来する」１つ以上のCDRとも呼ばれる。ヒト化抗体はまた、親和性成熟を含み得る。
ヒト化抗体を構築するための方法もまた、当該分野で周知である。例えば、「Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA、86:10029-10033 (1989」を参照のこと。一例では、親非ヒト抗体のVH及びVLの可変領域を、当技術分野で公知の方法に従って三次元分子モデリング分析にかける。次に、正しいCDR構造の形成に重要であると予測されるフレームワークアミノ酸残基を、同じ分子モデリング分析を用いて同定する。並行して、親非ヒト抗体のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列を有するヒトVH及びVL鎖が、検索クエリーとして親VH及びVL配列を使用して、任意の抗体遺伝子データベースから同定される。次いで、ヒトVH及びVLアクセプター遺伝子を選択する。
選択されたヒトアクセプター遺伝子内のCDR領域は、親非ヒト抗体又はその機能的変異体由来のCDR領域で置換され得る。必要な場合、CDR領域と相互作用する際に重要であると予測される親鎖のフレームワーク領域内の残基を使用して、ヒトアクセプター遺伝子中の対応する残基を置換することができる。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体はキメラ抗体である。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、ヒト抗体由来の重鎖定常領域及び軽鎖定常領域を含み得るキメラ抗体である。キメラ抗体は、第１の種由来の可変領域又は可変領域の一部、及び第２の種由来の定常領域を有する抗体を指す。典型的にはこれらのキメラ抗体において、軽鎖及び重鎖の両方の可変領域は、哺乳動物の１つの種(例えば、マウス、ウサギ、及びラットなどの非ヒト哺乳動物)に由来する抗体の可変領域を模倣し、一方、定常部分はヒトなどの別の哺乳動物に由来する抗体中の配列と相同である。いくつかの実施形態において、アミノ酸修飾は、可変領域及び/又は定常領域においてなされ得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される抗ガレクチン-9抗体は、対応する標的抗原又はそのエピトープ(例えば、ガレクチン-9抗原又はエピトープ)に特異的に結合する。抗原又はエピトープに「特異的に結合する」抗体は、当技術分野でよく理解されている用語である。別の標的よりも、特定の標的抗原と、より頻繁に、より迅速に、より長い持続時間で、及び/又はより大きな親和性で反応する場合、分子は「特異的結合」を示すと言われる。抗体は、他の物質に結合するよりも、より高い親和性で、より高い結合活性で、より容易に、及び/又はより長い持続時間で結合する場合、標的抗原又はエピトープに「特異的に結合する」。例えば、抗原(ガレクチン-9)又はその中の抗原エピトープに特異的に(又は優先的に)結合する抗体は、同じ抗原中の他の抗原又は他のエピトープに結合するよりも、より高い親和性で、より高い結合活性で、より容易に、及び/又はより長い持続時間でこの標的抗原に結合する抗体である。また、この定義では例えば、第１の標的抗原に特異的に結合する抗体は、第２の標的抗原に特異的に又は優先的に結合してもよく、又は結合しなくてもよいことも理解される。したがって、「特異的結合」又は「優先的結合」は、排他的結合を必ずしも要求しない(しかし、排他的結合を含むことができる)。いくつかの例では、標的抗原又はそのエピトープに「特異的に結合する」抗体は、同じ抗原中の他の抗原又は他のエピトープに結合しなくてもよい(すなわち、従来の方法において、ベースライン結合活性のみを検出することができる)。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される抗ガレクチン-9抗体は、ガレクチン-9に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される抗ガレクチン-9抗体は、ガレクチン-9のCRD2に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される抗ガレクチン-9抗体は、ガレクチン-9のCRD1に特異的に結合する。代わりに、あるいはそれに加えて、本明細書中に記載される抗ガレクチン-9抗体は、マウス対応物と比較して、ヒトガレクチン-9又はそのフラグメントに特異的に結合するか、又はその逆である(例えば、同じアッセイ条件下での同じアッセイにおいて決定されるように、一方の抗原に対して他方の抗原よりも少なくとも10倍高い結合親和性を有する)。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、CRD1のみに結合し(CRD2には結合しない)、例えば、CRD2への有意な結合又はCRD2への結合は、日常的なアッセイ法によって検出できない。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9又はそのフラグメントは、CRD2のみに結合する(CRD1には結合しない)。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される特定の抗体は、CRD1及びCRD2の両方に結合してもよい。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される特定の抗体又はそのフラグメントは、CRD1及びCRD2の両方に結合し得るが、CRD2に対してより低い親和性を有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される特定の抗体又はそのフラグメントは、CRD1及びCRD2の両方に結合し得るが、CRD1に対してより低い親和性を有する。
いくつかの実施形態において、CRD1結合Gal-9抗体及びCRD2結合Gal-9抗体の効果は、相加的であってもよい。いくつかの実施形態において、CRD1結合Gal-9抗体及びCRD2結合Gal-9抗体の効果は、相乗的であってもよい。いくつかの実施形態において、「カクテル」、すなわち２つ以上の抗体の混合物を、組成物中で使用することができる。このような組成物は、本明細書中に記載されるCRD1に結合する１つ以上の抗体、及び本明細書中に記載されるCRD2に結合する１つ以上の抗体を含み得る。非限定的な例では、クローン9.1-8m13の可変領域(例えば、配列番号21(軽鎖及び配列番号86))を含む抗体を、組成物中で、クローン9.2-17(配列番号54(軽鎖及び配列番号55))の可変領域を含む抗体と組み合わせることができる。抗体は、性能に最適であると決定されるように、等モル量又は他の比で混合されてもよい。
いくつかの実施形態において、抗体は、CRD1及びCRD2の両方に結合し得る。他の例では、本明細書に記載の抗ガレクチン-9抗体は、ヒト及び非ヒトガレクチン-9(例えば、マウス)と交差反応してもよく、例えば、ヒト及び非ヒトガレクチン-9に対する結合親和性の差は、5倍未満、例えば、2倍未満、又は実質的に同様である。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される抗ガレクチン-9抗体は、標的抗原(例えば、ガレクチン-9)又はその抗原エピトープに対して適切な結合親和性を有する。本明細書中で使用される場合、「結合親和性」は、見かけの会合定数又はKAを指す。KAは、解離定数(KD)の逆数である。本明細書に記載の抗ガレクチン-9抗体は、標的抗原又は抗原エピトープに対して少なくとも10-5、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10 M又はより低い結合親和性(KD)を有する。増加した結合親和性は、減少したKDに対応する。第２の抗原と比べて第１の抗原に対する抗体のより高い親和性結合は、第２の抗原に結合するためのKA(又は数値KD)よりも、第１の抗原に結合するためのより高いKA(又はより小さい数値KD)によって示される。このような場合、抗体は、第１の抗原(例えば、第１の立体構造における第１のタンパク質又はその模倣物)に対して、第２の抗原(例えば、第２の立体構造における同じ第１のタンパク質又はその模倣物；又は第２のタンパク質)と比べて、特異性を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗ガレクチン-9抗体は、ガレクチン-9のCRD2に対する結合親和性と比較して、ガレクチン-9のCRD1に対するより高い結合親和性(より高いKA又はより小さいKD)を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗ガレクチン-9抗体は、ガレクチン-9のCRD1に対する結合親和性と比較して、ガレクチン-9のCRD2に対するより高い結合親和性(より高いKA又はより小さいKD)を有する。結合親和性の(例えば、特異性又は他の比較のための)差は、少なくとも1.5、2、3、4、5、10、15、20、37.5、50、70、80、91、100、500、1000、10,000又は105倍であり得る。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体のいずれかをさらに親和性成熟させて、標的抗原又はその抗原性エピトープに対する抗体の結合親和性を増大させることができる。
結合親和性(又は結合特異性)は、平衡透析、平衡結合、ゲル濾過、ELISA、表面プラズモン共鳴、又は分光法(例えば、蛍光アッセイを使用する)を含む種々の方法によって決定できる。結合親和性を評価するための例示的な条件は、HBS-P緩衝液(10mM HEPES pH7.4、150mM NaCl、0.005％(v/v)サーファクタントP20)中である。
これらの技術は、標的タンパク質濃度の関数として、結合した結合タンパク質の濃度を測定するために使用できる。特定の条件下では、結合した結合タンパク質のフラクション濃度([結合]/[合計])は、一般に、以下の式によって、全標的タンパク質([標的])の濃度に関連する：
Figure 2021153585
KAの厳密な測定を行うことは必ずしも必須ではないが、親和性の定量的測定値(例えば、ELISA又はFACS分析のような方法を使用して決定される)を得ることは、それがKAに比例するため時には十分であり、従って、より高い親和性、例えば、2倍高いかどうかを決定する等の比較のために使用することができ、親和性の定性的測定値を得るか、又は例えば、機能的アッセイ(例えば、インビトロ又はインビボアッセイ)における活性によって親和性の推論を得ることができる。場合によっては、インビトロ結合アッセイがインビボ活性の指標となる。他の場合において、インビトロ結合アッセイは、必ずしもインビボ活性の指標とならない。ある場合には強固な結合が有益であるが、他の場合には強固な結合はインビボでは望ましくないことがあり、より低い結合親和性を有する抗体がより望ましいことがある。多数の例示的な抗ガレクチン-9抗体(CRD1又はCRD2に特異的)が、本明細書中で提供される。
CRD1に結合する本開示の例示的な抗体クローン(参照抗体)には、G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14が含まれる。CRD2に結合する本開示の例示的な抗体クローン(参照抗体)には、G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダーが含まれる。
可変領域
CRD1に結合する本明細書に記載の例示的な抗ガレクチン-9抗体は、抗体G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14のCDR及び/又は可変領域配列を有する抗体、例えば、モノクローナル抗体、組換え抗体、及び/又はヒト抗体である。CRD2に結合する本明細書に記載の例示的な抗ガレクチン-9抗体は、抗体G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダーのCDR及び/又は可変領域配列を有する抗体、例えばモノクローナル抗体、組換え抗体、及び/又はヒト抗体である。例示的な配列及び配列番号を、表１及び２に列挙する。Kabat方法論を用いて決定したCDRを太字で示す。表３は、Kabat方法論を用いて決定された、選択されたクローンのCDRを示す。本明細書では「m」及び「mut」という用語、例えば、「9.1-8m」及び「9.1-8mut」は互換的に使用される。例えば、「G9.1-8m1」、「G9.1-8m2」、「G9.1-8m3」、「G9.1-8m4」、「G9.1-8m5」、「G9.1-8m6」、「G9.1-8m7」、「G9.1-8m8」、「G9.1-8m9」、「G9.1-8m10」、「G9.1-8m11」、「G9.1-8m12」、「G9.1-8m13」及び「G9.1-8m14」はそれぞれ、「G9.1-8mut1」、「G9.1-8mut2」、「G9.1-8mut3」、「G9.1-8mut4」、「G9.1-8mut5」、「G9.1-8mut6」、「G9.1-8mut7」、「G9.1-8mut8」、「G9.1-8mut9」、「G9.1-8mut10」、「G9.1-8mut11」、「G9.1-8mut12」、「G9.1-8mut13」及び「G9.1-8mut14」と互換的に使用される。
Figure 2021153585
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このようなCRD1及びCRD2結合抗ガレクチン-9抗体は、本明細書中に記載されるように単離され、そして構造的に特性決定される。本開示はまた、それらの可変領域又はCDR配列に対して少なくとも80％の同一性(例えば、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、又は少なくとも99％の同一性)を有する抗体を意図する。G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、G9.2-低親和性バインダーのVLアミノ酸配列を、配列番号29、13、34、36、38、40、42、44、46、48、29、34、54、58、61、63、65、73、67、69、及び71に示す。G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、G9.2-低親和性バインダーのVHアミノ酸配列を、配列番号30、31、32、33、35、37、39、41、43、45、47、49、50、51、52、53、55、56、57、59、60、62、64、66、68、70、72及び73に示す。したがって、重鎖及び軽鎖可変領域を含む単離された抗ガレクチン-9抗体、又はその抗原結合部分が本明細書に提供され、ここで軽鎖可変領域は配列番号29、13、34、36、38、40、42、44、46、48、29、34、54、58、61、63、65、73、67、69、及び71から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域は、配列番号29、13、34、36、38、40、42、44、46、48、29、34、54、58、61、63、65、73、67、69、及び71から選択されるアミノ酸配列からなる。重鎖及び軽鎖可変領域を含む単離された抗ガレクチン-9抗体、又はその抗原結合部分も提供され、ここで、重鎖可変領域は、配列番号30、31、32、33、35、37、39、41、43、45、47、49、50、51、52、53、55、56、57、59、60、62、64、66、68、70、72及び73から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域は、配列番号30、31、32、33、35、37、39、41、43、45、47、49、50、51、52、53、55、56、57、59、60、62、64、66、68、70、72及び73から選択されるアミノ酸配列からなる。したがって、重鎖及び軽鎖可変領域を含む単離された抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分が、本明細書に提供され、ここで軽鎖可変領域は配列番号29、13、34、36、38、40、42、44、46、48、29、34、54、58、61、63、65、73、67、69、及び71から選択されたアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域は、配列番号30、31、32、33、35、37、39、41、43、45、47、49、50、51、52、53、55、56、57、59、60、62、64、66、68、70、72及び73から選択されたアミノ酸配列を含む。したがって、重鎖及び軽鎖可変領域を含む単離された抗ガレクチン-9抗体、又はその抗原結合部分が本明細書に提供され、ここで、軽鎖可変領域は、配列番号29、13、34、36、38、40、42、44、46、48、29、34、54、58、61、63、65、73、67、69、及び71から選択されたアミノ酸配列からなり、重鎖可変領域は、配列番号30、31、32、33、35、37、39、41、43、45、47、49、50、51、52、53、55、56、57、59、60、62、64、66、68、70、72及び73から選択されたアミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号54の配列を有するVL領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号55の配列を有するVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号56の配列を有するVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号54の配列を有するVL領域及び配列番号55の配列を有するVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号54の配列を有するVL領域及び配列番号56の配列を有するVH領域を含む。
G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、G9.1-8m14のVLアミノ酸配列を、配列番号7, 9、11、13、15、17、19、21、23、25、及び27にそれぞれに示す。G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、G9.1-8m14のVHアミノ酸配列を、配列番号8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86及び87に示す。したがって、重鎖及び軽鎖可変領域を含む単離された抗ガレクチン-9抗体、又はその抗原結合部分が本明細書に提供され、ここで軽鎖可変領域は、配列番号7, 9、11、13、15、17、19、21、23、25、及び27から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域は、配列番号7, 9、11、13、15、17、19、21、23、25、及び27から選択されるアミノ酸配列からなる。重鎖及び軽鎖可変領域を含む、単離された抗ガレクチン-9抗体、又はその抗原結合部分もまた提供され、ここで、重鎖可変領域は、配列番号8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86及び87から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域は、配列番号8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86及び87から選択されるアミノ酸配列からなる。したがって、重鎖及び軽鎖可変領域を含む、単離された抗ガレクチン-9抗体、又はその抗原結合部分が本明細書に提供され、ここで軽鎖可変領域は、配列番号7, 9、11、13、15、17、19、21、23、25、及び27から選択されたアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域は、配列番号8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86及び87から選択されたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域は、配列番号7, 9、11、13、15、17、19、21、23、25、及び27から選択されるアミノ酸配列からなり、重鎖可変領域は、配列番号8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86及び87から選択されるアミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号21の配列を有するVL領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号22の配列を有するVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号86の配列を有するVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号21の配列を有するVL領域、及び配列番号22の配列を有するVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号21の配列を有するVL領域、及び配列番号86の配列を有するVH領域を含む。
いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号7〜87のいずれかを含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号7〜87から選択される任意の配列(単数又は複数)の１つ以上及びその任意の組合せ(単数又は複数)を含む。
いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号7〜28及び74〜87のいずれかを含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号7〜28及び74〜87から選択される任意の配列の１つ以上の配列及びその任意の組合せを含む。
いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号13、29〜73のいずれかを含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号13、29〜73から選択される任意の配列の１つ以上の配列及びその任意の組合せを含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号54、55、又は54及び56のいずれかを含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号54、55、又は54及び56から選択される任意の配列の１つ以上の配列及びその任意の組合せを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号54を含むVL領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号55の配列を含むVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号54からなるVL領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号55の配列からなるVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号54及び55を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号54及び55からなる VL領域及びVH領域を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21を含むVL領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21からなるVL領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号86を含むVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号86からなるVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び86を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び86からなる VL領域及びVH領域を含む。
いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21、22及び74〜87のいずれかを含むVL領域又はVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21、22及び74〜87からなるVL領域又はVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21、22及び74〜87、及びその任意の組み合わせから選択される配列を含むVL及び/又はVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21、22及び74〜87、及びその任意の組み合わせから選択される配列からなるVL及び/又はVH領域を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号7及び配列番号8を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号9及び配列番号10を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号11及び配列番号12を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号13及び配列番号14を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号15及び配列番号16を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号17及び配列番号18を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号19及び配列番号20を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び配列番号22を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号23及び配列番号24を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号25及び配列番号26を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号27及び配列番号28を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び配列番号74を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び配列番号75を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び配列番号76を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び配列番号77を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び配列番号78を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び配列番号79を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び配列番号80を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び配列番号81を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び配列番号82を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び配列番号83を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び配列番号84を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号108及び配列番号85を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び配列番号86を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号29及び配列番号30を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号13及び配列番号31を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号13及び配列番号32を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号13及び配列番号33を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号34及び配列番号35を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号36及び配列番号37を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号38及び配列番号39を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号40及び配列番号41を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号42及び配列番号43を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号44及び配列番号45を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号46及び配列番号47を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号48及び配列番号49を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号29及び配列番号50を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号13及び配列番号51を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号34及び配列番号52を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号13及び配列番号53を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号54及び配列番号55を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号13及び配列番号57を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号58及び配列番号59を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号54及び配列番号60を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号61及び配列番号62を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号63及び配列番号64を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号65及び配列番号66を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号54及び配列番号56を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号67及び配列番号68を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号69及び配列番号70を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号71及び配列番号72を含むVL領域及びVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号54及び配列番号73を含むVL領域及びVH領域を含む。
いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号7及び配列番号8からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号9及び配列番号10からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号11及び配列番号12からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号13及び配列番号14からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号15及び配列番号16からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号17及び配列番号18からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号19及び配列番号20からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び配列番号22からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号23及び配列番号24からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号25及び配列番号26からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号27及び配列番号28からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び配列番号74からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び配列番号75からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び配列番号76からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び配列番号77からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び配列番号78からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び配列番号79からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び配列番号80からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び配列番号81からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び配列番号82からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び配列番号83からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び配列番号84からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号108及び配列番号85からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び配列番号86からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号29及び配列番号30からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号13及び配列番号31からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号13及び配列番号32からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号13及び配列番号33からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号34及び配列番号35からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号36及び配列番号37からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号38及び配列番号39からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号40及び配列番号41からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号42及び配列番号43からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号44及び配列番号45からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号46及び配列番号47からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号48及び配列番号49からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号29及び配列番号50からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号13及び配列番号51からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号34及び配列番号52からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号13及び配列番号53からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号54及び配列番号55からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号13及び配列番号57からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号58及び配列番号59からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号54及び配列番号60からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号61及び配列番号62からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号63及び配列番号64からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号65及び配列番号66からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号54及び配列番号56からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号67及び配列番号68からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号69及び配列番号70からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号71及び配列番号72からなるVL領域及びVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号54及び配列番号73からなるVL領域及びVH領域を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、先の段落に記載された抗ガレクチン-9抗体のいずれかと少なくとも80％(例えば、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分パーセント)の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号7, 9、11、13、15、17、19、21、23、25、及び27に記載されるVL領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86及び87に記載されるVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号7, 9、11、13、15、17、19、21、23、25、及び27に記載されるVL領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL領域、及び、配列番号8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86及び87に記載されるVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号7〜288及び74〜87に記載されるVL又はVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL又はVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号7〜288及び74〜87及びその任意の組み合わせに記載されるVL又はVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL又はVH領域を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14から選択される抗体のVL領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6、G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14から選択される抗体のVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14から選択される抗体のVL領域及びVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL領域及びVH領域を含む。
いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号21、22及び74〜87のいずれかに記載のVL又はVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL又はVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号21、22及び74〜87及びその任意の組み合わせに記載のVL又はVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL又はVH領域を含む。
いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.1-8m13のVL領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.1-8m13のVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.1-8m13のVL領域及びVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL領域及びVH領域を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21に記載のVL領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号86に記載のVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号21及び86に記載のVL領域及びVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL領域及びVH領域を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号13、29、34、36、38、40、42、44、46、48、29、34、54、58、61、63、65、73、67、69、及び71に記載されたVL領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号30、31、32、33、35、37、39、41、43、45、47、49、50、51、52、53、55、56、57、59、60、62、64、66、68、70、72及び73に記載のVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号13、29、34、36、38、40、42、44、46、48、29、34、54、58、61、63、65、73、67、69、及び71に記載されたVL領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL領域、及び、配列番号30、31、32、33、35、37、39、41、43、45、47、49、50、51、52、53、55、56、57、59、60、62、64、66、68、70、72及び73に記載のVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号29〜75及び77-85に記載されたVL又はVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL又はVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号13、29〜73及びその任意の組み合わせに記載されたVL又はVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL又はVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号54、55、及び56のいずれかに記載されたVL又はVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL又はVH領域を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダーから選択される抗体のVL領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダーから選択される抗体のVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダーから選択される抗体のVL領域及びVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL領域及びVH領域を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、31、32、33、35、37、39、41、43、45、47、49、50、51、52、53、55、56、57、59、60、62、64、66、68、70、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86及び87のいずれかから選択される配列と、少なくとも80％(例えば、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分パーセント)の配列同一性を有する重鎖CDRを含む。代わりに、又はそれに加えて、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号7, 9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、34、36、38、40、42、44、46、48、54、58、61、63、65、67、69、71、及び73のいずれかから選択される配列と、少なくとも80％(例えば、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％ 及びその中の任意の増分パーセント)の配列同一性を有する軽鎖CDRを含む。
いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.2-17のVL領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.2-17のVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.2-17のVL領域及びVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL領域及びVH領域を含む。
いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号54に記載のVL領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVLを含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号55に記載のVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH領域を含む。いくつかの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号54及び55に記載のVL及び/又はVH領域に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL及び/又はVH領域を含む。
相補性決定領域(CDR)
抗ガレクチン-9抗体(例えば、CRD1に結合する)は、G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14の軽鎖及び重鎖CDR1、CDR2及びCDR3、又はそれらの組み合わせを含み得る。G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14のVL CDR1のアミノ酸配列を、配列番号328に示す。G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14のVL CDR2のアミノ酸配列を、配列番号329に示す。G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14のVL CDR3のアミノ酸配列を、配列番号330〜340に示す。G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14のVH CDR1のアミノ酸配列を、配列番号361、427、428、431、435、436、437に記載する。G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14のVH CDR2のアミノ酸配列を、配列番号362〜366及び438〜445に記載する。G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14のVH CDR3のアミノ酸配列を、配列番号367〜386に記載する。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号328の配列を有するVL CDR1を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号329の配列を有するVL CDR2を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号330〜340のいずれかから選択される配列を有するVL CDR3を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号337の配列を有するVL CDR3を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号328の配列を有するVL CDR1、配列番号329の配列を有するVL CDR2、及び、配列番号330〜340のいずれかから選択される配列を有するVL CDR3を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号328の配列を有するVL CDR1、配列番号329の配列を有するVL CDR2、及び、配列番号337の配列を有するVL CDR3を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号361、427、428、431、435、436、及び437のいずれかから選択される配列を有するVH CDR1を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号361の配列を有するVH CDR1を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号362〜366及び438〜445のいずれかから選択される配列を有するVH CDR2を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号364又は366から選択される配列を有するVH CDR2を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号367〜386のいずれかから選択される配列を有するVH CDR3を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号374又は383の配列を有するVH CDR3を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号361、427、428、431、435、436、及び437のいずれかから選択される配列を有するVH CDR1、配列番号362〜366及び438〜445のいずれかから選択される配列を有するVH CDR2、及び、配列番号367〜386のいずれかから選択される配列を有するVH CDR3を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号361の配列を有するVH CDR1、配列番号364の配列を有するVH CDR2、及び、配列番号374の配列を有するVH CDR3を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号361の配列を有するVH CDR1、配列番号366の配列を有するVH CDR2、及び、配列番号383の配列を有するVH CDR3を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号328の配列を有するVL CDR1、配列番号329の配列を有するVL CDR2、及び、配列番号330〜340のいずれかから選択される配列を有するVL CDR3、配列番号361、427、428、431、435、436、及び437のいずれかから選択される配列を有するVH CDR1、配列番号362〜366及び438〜445のいずれかから選択される配列を有するVH CDR2、及び、配列番号367〜386のいずれかから選択される配列を有するVH CDR3を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号328の配列を有するVL CDR1、配列番号329の配列を有するVL CDR2、及び、配列番号337の配列を有するVL CDR3、配列番号361の配列を有するVH CDR1、配列番号364の配列を有するVH CDR2、及び、配列番号374の配列を有するVH CDR3を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号328の配列を有するVL CDR1、配列番号329の配列を有するVL CDR2、及び、配列番号337の配列を有するVL CDR3、配列番号361の配列を有するVH CDR1、配列番号366の配列を有するVH CDR2、及び、配列番号383の配列を有するVH CDR3を含む。これらの実施形態のいずれかにおいて、抗ガレクチン-9抗体は、CRD1に結合する。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、CRD2に結合する)は、G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダーの軽鎖及び重鎖CDR1、CDR2及びCDR3、又はそれらの組合せを含む。G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダーのVL CDR1のアミノ酸配列を配列番号328に示す。G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダーのVL CDR2のアミノ酸配列を配列番号329に示す。G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダーのVL CDR3のアミノ酸配列を、配列番号341〜360に示す。G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダーのVH CDR1のアミノ酸配列を、配列番号361、424〜434に示す。G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダーのVH CDR2のアミノ酸配列を、配列番号362、363、387〜389及び446〜466に示す。G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダーのVH CDR3のアミノ酸配列を、配列番号390〜417に示す。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号328の配列を有するVL CDR1を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号329の配列を有するVL CDR2を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号341〜360のいずれかから選択される配列を有するVL CDR3を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号352の配列を有するVL CDR3を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号328の配列を有するVL CDR1、配列番号329の配列を有するVL CDR2、及び、配列番号341〜360のいずれかから選択される配列を有するVL CDR3を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号328の配列を有するVL CDR1、配列番号329の配列を有するVL CDR2、及び、配列番号352の配列を有するVL CDR3を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号361、及び424〜434のいずれかから選択される配列を有するVH CDR1を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号361の配列を有するVH CDR1を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号362、363、387〜389及び446〜466のいずれかから選択される配列を有するVH CDR2を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号388の配列を有するVH CDR2を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号390〜417のいずれかから選択される配列を有するVH CDR3を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号406又は407の配列を有するVH CDR3を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号361、及び424〜434のいずれかから選択される配列を有するVH CDR1、配列番号362、363、387〜389及び446〜466のいずれかから選択される配列を有するVH CDR2、及び、配列番号配列番号390〜417のいずれかから選択される配列を有するVH CDR3を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号361の配列を有するVH CDR1、配列番号388の配列を有するVH CDR2、及び、配列番号406の配列を有するVH CDR3を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号361の配列を有するVH CDR1、配列番号388の配列を有するVH CDR2、及び、配列番号407の配列を有するVH CDR3を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号328の配列を有するVL CDR1、配列番号329の配列を有するVL CDR2、及び、配列番号341〜360のいずれかから選択される配列を有するVL CDR3、配列番号361、及び424〜434のいずれかから選択される配列を有するVH CDR1、配列番号362、363、387〜389及び446〜466のいずれかから選択される配列を有するVH CDR2、及び、配列番号390〜417のいずれかから選択される配列を有するVH CDR3を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号328の配列を有するVL CDR1、配列番号329の配列を有するVL CDR2、及び、配列番号352の配列を有するVL CDR3、配列番号361の配列を有するVH CDR1、配列番号388の配列を有するVH CDR2、及び、配列番号406の配列を有するVH CDR3を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号328の配列を有するVL CDR1、配列番号329の配列を有するVL CDR2、及び、配列番号352の配列を有するVL CDR3、配列番号361の配列を有するVH CDR1、配列番号388の配列を有するVH CDR2、及び、配列番号407の配列を有するVH CDR3を含む。これらの実施形態のいずれかにおいて、抗ガレクチン-9抗体は、CRD1に結合する。
ガレクチン-9の結合特異性は、本質的にCDR1、CDR2及びCDR3領域によって決定されるので、上記に開示されたVH CDR1、VH CDR2及びVH CDR3配列、ならびにVL CDR1、VL CDR2及びVL CDR3配列は、ミックスされることができ、そしてマッチされて、新たなガレクチン-9結合抗体を生成し得る(得られる新たな抗体の各々が、VL CDR1、2及び3ならびにVH CDR1、2及び3を有する限り)。本明細書中に記載されるCDRの新しい組合せから生じるこのような抗体は、本明細書中に記載される結合アッセイを使用して試験できる。いくつかの実施形態において、特定のVH又はVL配列由来のCDR1、CDR2及び/又はCDR3配列は、構造的に類似したCDR配列(単数又は複数)で置換される。新規なVH及びVL配列は、１つ以上のVH及び/又はVL CDR配列を、当該分野で公知の方法に従って、本明細書中に開示されるCDR配列由来の構造的に類似した配列で置換することによって作製できる。
従って、いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、（ａ）配列番号328に示されるVL CDR1アミノ酸配列；（ｂ）配列番号329に示されるVL CDR2アミノ酸配列；（ｃ）配列番号330〜340及び341〜360から選択されるVL CDR3アミノ酸配列；（ｄ）配列番号361、427、428、431、435、436、437；及び配列番号361、424〜434に示されるVH CDR1アミノ酸配列；（ｅ）配列番号362〜366及び438〜445、362、363、及び387〜389及び446〜466から選択されるVH CDR2アミノ酸配列；（ｆ）配列番号367〜386及び390〜417から選択されるVH CDR3アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号328に示されるVL CDR1アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号329に示されるVL CDR2アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号330〜340から選択されるVL CDR3アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号361、427、428、431、435、436、437に示されるVH CDR1アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号362〜366、及び438〜445から選択される VH CDR2アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号367〜386から選択されるVH CDR3アミノ酸配列を含む。従って、いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、（ａ）配列番号328に示されるVL CDR1アミノ酸配列；（ｂ）配列番号329に示されるVL CDR2アミノ酸配列；（ｃ）配列番号330〜340から選択されるVL CDR3アミノ酸配列；（ｄ）配列番号361、427、428、431、435、436、437に示されるVH CDR1アミノ酸配列；（ｅ）配列番号362〜366及び438〜445から選択されるVH CDR2アミノ酸配列；（ｆ）配列番号367〜386から選択されるVH CDR3アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号328に示されるVL CDR1アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号329に示されるVL CDR2アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号341〜360から選択されるVL CDR3アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号361、424〜434に示されるVH CDR1アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号362、363、387〜389及び446〜466から選択される VH CDR2アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号390〜417から選択されるVH CDR3アミノ酸配列を含む。
従って、いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、（ａ）配列番号328に示されるVL CDR1アミノ酸配列；（ｂ）配列番号329に示されるVL CDR2アミノ酸配列；（ｃ）配列番号341〜360から選択されるVL CDR3アミノ酸配列；（ｄ）配列番号361に示されるVH CDR1アミノ酸配列；（ｅ）配列番号362、363、387〜389及び446〜466から選択されるVH CDR2アミノ酸配列；（ｆ）配列番号390〜417から選択されるVH CDR3アミノ酸配列を含む。
9.1 抗体クローン及び関連CDR
クローン9.1由来の軽鎖可変領域
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び330を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び330からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-1と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び331を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び331からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-2と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び332を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び332からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-3と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び333を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び333からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-4と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び334を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び334からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-5と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び335を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び335からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-6と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び336を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び336からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-7と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び337を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び337からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-8と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び338を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び338からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-9と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び339を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び339からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-10と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び340を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び340からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-11と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1は、配列番号328を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR2は、配列番号329を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR3は、配列番号337を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1は、配列番号328からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR2は、配列番号329からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR3は、配列番号337からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G 9.1-8、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3 、G9.1-8m4 、G9.1-8m5 、G9.1-8m6 、G9.1-8m7、G9.1-8m8 、G9.1-8m9 、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、又はG9.1-8m14と同じVL CDRを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-8m12と同じVL CDRを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-8m13と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1は、配列番号328を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR2は、X1X2X3X4X5SX6X7X8SYADSVKG(配列番号467)を含む(ここで、X1＝Y又はS、X2＝I又はS、X3＝Y又はS、X4＝P又はS、X5＝Y又はS、X6＝G又はS、X7＝Y又はS、及びX8＝T又はS)。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR3は、X1SX2X3X4X5X6X7X8X9X10KX11X12X13GMDY(配列番号468)を含む(ここで、X1＝Y又はS、X2＝T、S、又は欠失、X3＝Y、S、又は欠失、X4＝S又は欠失、X5＝W、S、又は欠失、 X6＝S又は欠失、X7＝G、S、又は欠失、 X8＝G、T、S、又は欠失、X9＝I、Y、S、又は欠失、X10＝G、S、又はY、X11＝W又はS、X12＝V又はS、及びX13＝W又はS)。いくつかの例において、抗ガレクチン-9抗体は、重鎖CDR2ドメインにおいて、X7でGを、X8でYを、及び/又はX9でTを含む。代わりに、又はそれに加えて、抗ガレクチン-9抗体は、重鎖CDR3ドメインにおいて、X4〜X7の１つ以上で、欠失を含む。他の例において、抗ガレクチン-9抗体は、重鎖CDR2ドメインにおいて、X6〜X8の１つ以上でSを含む。代わりに、又はそれに加えて、抗ガレクチン-9抗体は、重鎖CDR3ドメインにおいて、X5〜X7の１つ以上で、欠失を含む。さらなる例において、抗ガレクチン-9抗体は、重鎖CDR2ドメインにおいて、X6〜X8の１つ以上でSを含む。代わりに、又はそれに加えて、抗ガレクチン-9抗体は、重鎖CDR3ドメインにおいて、X3〜X9の１つ以上で欠失を含み、及び/又はX10はYである。
クローン9.1由来の重鎖可変領域
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号431、438、及び367を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号431、438、及び367からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-1と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号435、439、及び368を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号435、439、及び368からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-2と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号436、363、及び369を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号436、363、及び369からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-3と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号437、440、及び370を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号437、440、及び370からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-4と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号437、441、及び371を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号437、441、及び371からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-5と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号427、442、及び372を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号427、442、及び372からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-6と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、443、及び373を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、443、及び373からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-7と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、364、及び374を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、364、及び374からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-8と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、363、及び384を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、363、及び384からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-9と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号429、444、及び385を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号429、444、及び385からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-10と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号428、445、及び386を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、445、及び386からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-11と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、365、及び374を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、365、及び374からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-8m1と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、366、及び374を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、366、及び374からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-8m2と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、364、及び375を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、364、及び375からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-8m3と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、364、及び376を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号361、364、及び376からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-8m4と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、364、及び377を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、364、及び377からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-8m5と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、364、及び378を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、364、及び378からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-8m6と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、364、及び379を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、364、及び379からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-8m7と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、364、及び380を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、364、及び380からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-8m8と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、364、及び383を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、364、及び383からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-8m9と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、364、及び381を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、364、及び381からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-8m10と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、364、及び382を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、364、及び382からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-8m11と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、366、及び380を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、366、及び380からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-8m12と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1は、配列番号361を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR2は配列番号366を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR3領域は配列番号383を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1は配列番号361からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR2は配列番号366からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR3領域は配列番号383からなる。いくつかの実施形態において抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、366、及び383を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号361、366、及び383からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-8m13と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、366、及び382を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、366、及び382からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-8m14と同じVH CDRを含む。
クローン9.1-9.1重鎖及び軽鎖可変領域
１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び330を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号431、438、及び367を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び330、並びに配列番号431、438、及び367からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.1-1と同じVL及びVH CDRを含む。
１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び331を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号435、439、及び368を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び331、並びに配列番号435、439、及び368からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.1-2と同じVL及びVH CDRを含む。１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び332を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号436、363、及び369を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び332、並びに配列番号436、363、及び369からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.1-3と同じVL及びVH CDRを含む。
１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び333を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号437、440、及び370を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び333、並びに配列番号437、440、及び370からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.1-4と同じVL及びVH CDRを含む。
１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び334を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号437、441、及び371を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び334、並びに配列番号437、441、及び371からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.1-5と同じVL及びVH CDRを含む。
１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び335を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号427、442、及び372を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び335、並びに配列番号427、442、及び372からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.1-6と同じVL及びVH CDRを含む。
１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び336を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、443、及び373を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び336、並びに配列番号361、443、及び373からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.1-7と同じVL及びVH CDRを含む。
１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び337を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3は、配列番号361、364、及び374を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び337、並びに配列番号361、364、及び374からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.1-8と同じVL及びVH CDRを含む。
１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び338を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3は、配列番号361、363、及び384を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び338、並びに配列番号361、363、及び384からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.1-9と同じVL及びVH CDRを含む。
１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び339を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3は、配列番号429、444、及び385を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び339、並びに配列番号429、444、及び385からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.1-10と同じVL及びVH CDRを含む。
１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び340を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3は、配列番号428、445、及び386を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び340、並びに配列番号428、445、及び386からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.1-11と同じVL及びVH CDRを含む。
１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び337を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3は、配列番号361、365、及び374を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び337、並びに配列番号361、365、及び374からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.1-8m1と同じVL及びVH CDRを含む。
１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び337を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3は、配列番号361、366、及び374を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び337、並びに配列番号361、366、及び374からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.1-8m2と同じVL及びVH CDRを含む。
１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び337を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3は、配列番号361、364、及び375を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び337、並びに配列番号361、364、及び375からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.1-8m3と同じVL及びVH CDRを含む。
１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び337を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3は、配列番号361、364、及び376を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び337、並びに配列番号361、364、及び376からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.1-8m4と同じVL及びVH CDRを含む。
１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び337を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3は、配列番号361、364、及び377を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び337、並びに配列番号361、364、及び377からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.1-8m5と同じVL及びVH CDRを含む。
１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び337を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3は、配列番号361、364、及び378を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び337、並びに配列番号361、364、及び378からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.1-8m6と同じVL及びVH CDRを含む。
１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び337を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3は、配列番号361、364、及び379を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び337、並びに配列番号361、364、及び379からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.1-8m7と同じVL及びVH CDRを含む。
１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び337を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3は、配列番号361、364、及び380を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び337、並びに配列番号361、364、及び380からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.1-8m8と同じVL及びVH CDRを含む。
１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び337を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3は、配列番号361、364、及び383を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び337、並びに配列番号361、364、及び383からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.1-8m9と同じVL及びVH CDRを含む。
１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び337を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3は、配列番号361、364、及び381を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び337、並びに配列番号361、364、及び381からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.1-8m10と同じVL及びVH CDRを含む。
１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び337を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3は、配列番号361、364、及び382を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び337、並びに配列番号361、364、及び382からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.1-8m11と同じVL及びVH CDRを含む。
１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び337を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3は、配列番号361、366、及び380を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び337、並びに配列番号361、366、及び380からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.1-8m12と同じVL及びVH CDRを含む。
１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び337を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3は、配列番号361、366、及び383を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び337、並びに配列番号361、366、及び383からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.1-8m13と同じVL及びVH CDRを含む。
１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号328、329、及び337を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3は、配列番号361、366、及び382を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び337、並びに配列番号361、366、及び382からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.1-8m14と同じVL及びVH CDRを含む。
配列同一性
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、CRD1及び/又はCRD2に特異的)は、本明細書に記載の例示的な抗体の対応VL CDRと比較して、個々に又は全体として、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する軽鎖CDRを含んでもよい。代わりに、又はそれに加えて、抗ガレクチン-9抗体(例えば、CRD1又はCRD2に特異的)は、本明細書に記載の例示的な抗体のVH CDRと比較して、個々に又は全体として、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する重鎖CDRを含んでもよい。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、CRD1及び/又はCRD2に特異的)は、G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14から選択される抗体又はその抗原結合部分の対応VL CDRと比較して、個々に又は全体として、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する軽鎖CDRを含んでもよい。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、CRD1及び/又はCRD2に特異的)は、G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14から選択される抗体又はその抗原結合部分の対応VH CDRと比較して、個々に又は全体として、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する重鎖CDRを含んでもよい。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、CRD1及び/又はCRD2に特異的)は、G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14から選択される抗体又はその抗原結合部分の対応VL CDR及びVH CDRと比較して、個々に又は全体として、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する軽鎖CDR及び重鎖CDRを含んでもよい。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、CRD1及び/又はCRD2に特異的)は、配列番号374に示されるVL CDR1アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL CDR1アミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、CRD1及び/又はCRD2に特異的)は、配列番号329に示されるVL CDR2アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL CDR2アミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、CRD1及び/又はCRD2に特異的)は、配列番号330〜340から選択されるVL CDR3アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL CDR3アミノ酸配列を含んでもよい。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、CRD1及び/又はCRD2に特異的)は、配列番号361、427、428、431、435、436、437に示されるVH CDR1アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH CDR1アミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、CRD1及び/又はCRD2に特異的)は、配列番号362〜366及び438〜445から選択されるVH CDR2アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH CDR2アミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、CRD1及び/又はCRD2に特異的)は、配列番号367〜386から選択されるVH CDR3アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH CDR3アミノ酸配列を含んでもよい。
従って、いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、（ａ）配列番号328に示されるVL CDR1アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL CDR1アミノ酸配列；（ｂ）配列番号329に示されるVL CDR2アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL CDR2アミノ酸配列；（ｃ）配列番号330〜340から選択されるVL CDR3アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL CDR3アミノ酸配列；
（ｄ）配列番号361、427、428、431、435、436、437に示されるVH CDR1アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH CDR1アミノ酸配列；（ｅ）配列番号362〜366及び438〜445から選択されるVH CDR2アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH CDR2アミノ酸配列；（ｆ）配列番号367〜386から選択されるVH CDR3アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH CDR3アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列はそれぞれ、配列番号328、329、及び337に示される軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する。いくつかの実施形態において、抗体のVL CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列は、G9.1-8m13のVL CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列はそれぞれ、配列番号361、366、及び383に示される重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する。いくつかの実施形態において、抗体のVH CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列は、G9.1-8m13のVH CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する。１つの特定の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列はそれぞれ、配列番号328、329、及び337に示される軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有し、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列は、配列番号361、366、及び383に示される重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する。１つの特定の実施形態において、抗体のVL CDR1、CDR2、及びCDR3、並びにVH CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列は、G9.1-8m13のVL CDR1、CDR2、及びCDR3、並びにVH CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する。
9.2 抗体クローン及び関連CDR
クローン9.2由来の軽鎖可変領域
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び341を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び341からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-1と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び333を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び333からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-2と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び333を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び333からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-3と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び342を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び342からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-4と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び343を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び343からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-5と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び344を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び344からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-6と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び345を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び345からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-7と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び346を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び346からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-8と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び347を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び347からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-9と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び348を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び348からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-10と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び349を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び349からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-11と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び350を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び350からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-12と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び341を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び341からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-13と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び333を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び333からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-14と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び343を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び343からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-15と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び333を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び333からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-16と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域CDR1は配列番号328を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域CDR2は配列番号329を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域CDR3は配列番号352を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域CDR1は配列番号328からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域CDR2は配列番号329からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域からなり、軽鎖可変領域CDR3は配列番号352を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び352を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び352からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-17と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び352を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び352からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-17mut6と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び333を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び333からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-18と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び354を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び354からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-19と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び352を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び352からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-20と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び355を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び355からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-21と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び356を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び356からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-22と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び357を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び357からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-23と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び358を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び358からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-24と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び359を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び359からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-25と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び360を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び360からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-26と同じVL CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び352を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び352からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-低親和性バインダーと同じVL CDRを含む。
クローン9.2由来の重鎖可変領域
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号424、446、及び390を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号424、446、及び390からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-1と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号431、447、及び391を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号431、447、及び391からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-2と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号431、448、及び392を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号431、448、及び392からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-3と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号431、449、及び393を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号431、449、及び393からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-4と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号431、450、及び394を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号431、450、及び394からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-5と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号431、451、及び395を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号431、452、及び395からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-6と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号425、453、及び396を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号425、453、及び396からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-7と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号425、453、及び397を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号425、453、及び397からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-8と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号426、454、及び398を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号426、454、及び398からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-9と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号426、387、及び399を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号426、387、及び399からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-10と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号432、455、及び400を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号432、455、及び400からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-11と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号433、456、及び401を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号433、456、及び401からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-12と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号434、362、及び402を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号434、362、及び402からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-13と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号361、457、及び403を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号361、457、及び403からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-14と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号361、458、及び404を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号361、458、及び404からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-15と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号361、459、及び405を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号361、459、及び405からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-16と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号361、388、及び406を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号361、388、及び406からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-17と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号361、388、及び407を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号361、388、及び407からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-17mut6と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号430、363、及び408を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号430、363、及び408からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-18と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号430、460、及び409を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号430、460、及び409からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-19と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号429、461、及び410を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号429、461、及び410からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-20と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号429、462、及び411を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号429、462、及び411からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-21と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号428、463、及び412を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号428、463、及び412からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-22と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号428、464、及び413を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号428、464、及び413からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-23と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号428、465、及び414を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号428、465、及び414からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-24と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号427、466、及び415を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号427、466、及び415からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-25と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号361、389、及び416を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号361、389、及び416からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-26と同じVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号361、388、及び417を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号361、388、及び417からなる。いくつかの実施形態において、抗体は、G9.2-低親和性バインダーと同じVH CDRを含む。
クローン9.2由来の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び341を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号424、446、及び390を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び341、及び配列番号424、446、及び390からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-1と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び333を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号431、447、及び391を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び333、及び配列番号431、447、及び391からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-2と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び333を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号431、448、及び392を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び333、及び配列番号431、448、及び392からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-3と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び342を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号431、449、及び393を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び342、及び配列番号431、449、及び393からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-4と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び343を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号431、450、及び394を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び343、及び配列番号431、450、及び394からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-5と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び344を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号431、451、及び395を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び344、及び配列番号431、451、及び395からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-6と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び345を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号425、452、及び396を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び345、及び配列番号425、452、及び396からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-7と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び346を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号245、453、及び397を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び346、及び配列番号245、453、及び397からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-8と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び347を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号426、454、及び398を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び347、及び配列番号426、454、及び398からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-9と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び348を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号426、387、及び399を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び348、及び配列番号426、387、及び399からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-10と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び349を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号432、455、及び400を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び349、及び配列番号432、455、及び400からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-11と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び350を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号433、456、及び401を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び350、及び配列番号433、456、及び401からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-12と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び341を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号434、362、及び402を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び341、及び配列番号434、362、及び402からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-13と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び333を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、457、及び403を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び333、及び配列番号361、457、及び403からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-14と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び343を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、458、及び404を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び343、及び配列番号361、458、及び404からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-15と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び333を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、459、及び405を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び333、及び配列番号361、459、及び405からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-16と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び352を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、388、及び406を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び352、及び配列番号361、388、及び406からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-17と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び352を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、388、及び404を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び352、及び配列番号361、388、及び404からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-17mut6と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び333を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号430、363、及び408を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び333、及び配列番号430、363、及び408からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-18と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び354を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号430、460、及び409を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び354、及び配列番号430、460、及び409からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-19と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び352を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号429、461、及び410を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び352、及び配列番号429、461、及び410からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-20と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び355を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号429、462、及び411を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び355、及び配列番号429、462、及び411からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-21と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び356を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号428、463、及び412を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び356、及び配列番号428、463、及び412からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-22と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び357を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号428、464、及び413を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び357、及び配列番号428、464、及び413からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-23と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び358を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号428、465、及び414を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び358、及び配列番号428、465、及び414からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-24と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び359を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号427、466、及び415を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び359、及び配列番号427、466、及び415からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-25と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び360を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、389、及び416を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び360、及び配列番号361、389、及び416からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-26と同じVL及びVH CDRを含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域はそれぞれ、配列番号328、329、及び352を含み、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3はそれぞれ、配列番号361、388、及び417を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3領域は、配列番号328、329、及び352、及び配列番号361、388、及び417からなる。１つの特定の実施形態において、抗体は、G9.2-低親和性バインダーと同じVL及びVH CDRを含む。
配列同一性
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、CRD1及び/又はCRD2に特異的)は、G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダーから選択される抗体又はその抗原結合部分の対応VL CDRと比較して、個々に又は全体として、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する軽鎖CDRを含んでもよい。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、CRD1及び/又はCRD2に特異的)は、G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダーから選択される抗体又はその抗原結合部分の対応VH CDRと比較して、個々に又は全体として、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する重鎖CDRを含んでもよい。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、CRD1及び/又はCRD2に特異的)は、G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダーから選択される抗体又はその抗原結合部分の対応VL CDR及びVH CDRと比較して、個々に又は全体として、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する軽鎖CDR及び重鎖CDRを含んでもよい。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、CRD1及び/又はCRD2に特異的)は、配列番号328に示されるVL CDR1アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL CDR1アミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、CRD1及び/又はCRD2に特異的)は、配列番号329に示されるVL CDR2アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL CDR2アミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、CRD1及び/又はCRD2に特異的)は、配列番号341〜360から選択されるVL CDR3アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL CDR3アミノ酸配列を含んでもよい。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、CRD1及び/又はCRD2に特異的)は、配列番号361、424〜434に示されるVH CDR1アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH CDR1アミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、CRD1及び/又はCRD2に特異的)は、配列番号362、363、387〜389及び446〜466から選択されるVH CDR2アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH CDR2アミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、CRD1及び/又はCRD2に特異的)は、配列番号390〜417から選択されるVH CDR3アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH CDR3アミノ酸配列を含んでもよい。
従って、いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、（ａ）配列番号328に示されるVL CDR1アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL CDR1アミノ酸配列；（ｂ）配列番号329に示されるVL CDR2アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL CDR2アミノ酸配列；（ｃ）配列番号341〜360から選択されるVL CDR3アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVL CDR3アミノ酸配列；
（ｄ）配列番号361、424〜434に示されるVH CDR1アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH CDR1アミノ酸配列；（ｅ）配列番号362、363、387〜389及び446〜466から選択されるVH CDR2アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH CDR2アミノ酸配列；（ｆ）配列番号390〜417から選択されるVH CDR3アミノ酸配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するVH CDR3アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列はそれぞれ、配列番号328、329、及び352に示される軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する。いくつかの実施形態において、抗体のVL CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列は、G9.2-17のVL CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列はそれぞれ、配列番号361、388、及び406に示される重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する。いくつかの実施形態において、抗体のVH CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列は、G9.2-17のVH CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその結合部分は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列はそれぞれ、配列番号328、329、及び352に示される軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有し、重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列はそれぞれ、配列番号361、388、及び406に示される重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する。１つの特定の実施形態において、抗体のVL CDR1、CDR2、及びCDR3、並びにVH CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列は、G9.2-17のVL CDR1、CDR2、及びCDR3、並びにVH CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する。
エピトープ及び定常領域
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗ガレクチン-9抗体は、本明細書に記載される例示的な抗体(例えば、配列番号7〜87のいずれか、又はそのCDRを含む抗体)のいずれかと同じエピトープに結合するか、又は前記例示的な抗体に対して、ガレクチン-9抗原への結合を競合する。「エピトープ」とは、抗体によって認識され結合される標的抗原上の部位を指す。前記部位は、完全にアミノ酸成分から構成されてもよく、完全にタンパク質のアミノ酸の化学修飾(例えば、グリコシル部分)から構成されてもよく、又はそれらの組合せから構成されてもよい。重複するエピトープは、少なくとも１つの共通のアミノ酸残基を含む。エピトープは、典型的には6〜15アミノ酸長の直鎖状であり得る。あるいは、エピトープは立体構造であり得る。抗体が結合するエピトープは、日常的な技術、例えばエピトープマッピング法(例えば、以下の記載を参照のこと)によって決定できる。本明細書中に記載される例示的な抗体と同じエピトープに結合する抗体は、例示的な抗体と全く同じエピトープ又は実質的に重複するエピトープ(例えば、３未満の非重複アミノ酸残基、２未満の非重複アミノ酸残基、又は１のみの非重複アミノ酸残基を含む)に結合してもよい。２つの抗体が、同族抗原への結合について互いに競合するかどうかは、当技術分野で周知の競合アッセイによって決定することができる。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、少なくともそのセグメントが、ガレクチン-9タンパク質(例えば、ヒトガレクチン-9又はマウスガレクチン-9)のCRD1内にあるエピトープに結合し得る。いくつかの実施形態において、抗体は、完全にガレクチン-9タンパク質のCRD1内にあるエピトープに結合することができる。いくつかの実施形態において、抗体は、部分的にガレクチン-9タンパク質のCRD1内にあるエピトープに結合することができる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン抗体が結合するエピトープは、線状エピトープである。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン抗体が結合するエピトープは、立体構造的なエピトープである。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、少なくともそのセグメントが、ガレクチン-9タンパク質(例えば、ヒトガレクチン-9又はマウスガレクチン-9)のCRD2内にあるエピトープに結合し得る。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、完全にガレクチン-9タンパク質のCRD2内にあるエピトープに結合することができる。抗ガレクチン-9抗体が、CDR2内で部分的又は完全にエピトープに結合するいくつかの特定の実施形態では、抗体は、少なくとも残基W309を含むエピトープに結合する。抗ガレクチン-9抗体が、CDR2内で部分的又は完全にエピトープに結合するいくつかの特定の実施形態では、抗ガレクチン-9抗体が結合するエピトープは、配列番号1のR253、R271、Y330、R334、R341、及びY236のうちの１つ以上を含まない。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン抗体が結合するエピトープは、残基W309を包含する線状エピトープである。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン抗体が結合するエピトープは、W309を含む立体構造エピトープである。
いくつかの例では、抗ガレクチン-9抗体は、本明細書に記載される例示的な抗原と同じVH及び/又はVL CDRを含む。同じVH及び/又はVL CDRを有する２つの抗体は、それらのCDRが同じアプローチ(例えば、当該分野で公知のKabat法又はChothia法)によって決定される場合、同一であることを意味する。このような抗ガレクチン-9抗体は、本明細書中に記載される例示的な抗体と比較して、同じVH、同じVL、又は両方を有し得る。
同じCDRを有する２つの重鎖可変領域(又は２つの軽鎖可変領域)は、同じナンバリングスキームによって決定される２つの重鎖可変領域(又は軽鎖可変領域)中のCDRが同一であることを意味する。抗体CDRを決定するための例示的なナンバリングスキームは、「Kabat」ナンバリングスキーム(Kabat et al. (1991), 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.)、「Chothia」ナンバリングスキーム(Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948)、「Contact」ナンバリングスキーム(MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996))、「IMGT」ナンバリングスキーム(Lefranc M P et al., Dev Comp Immunol, 2003 January; 27(1): 55-77)、及び「AHo」ナンバリングスキーム(Honegger A and Pluckthun A, J Mol Biol、2001 Jun. 8; 309(3):657-70)を含む。当業者に公知であるように、本明細書中で同定される例示的な抗pKal抗体及び抗FXII抗体のCDR領域は、例として使用される「Chothia」ナンバリングスキームによって決定される。
また、本明細書中に開示される例示的な抗ガレクチン-9抗体のいずれかの機能的変異体も、本開示の範囲内である。このような機能的変異体は、構造的及び機能的の両方で、例示的な抗体に実質的に類似している。機能的変異体は、例示的な抗体と実質的に同じVH及びVL CDRを含む。例えば、それは、抗体の全CDR領域中でわずか5個まで(例えば、4、3、2、又は1個)のアミノ酸残基の変異を含んでもよく、そして実質的に類似の親和性で(例えば、同じオーダーのKD値を有する)ガレクチン-9の同じエピトープに結合する。代わりに、又はそれに加えて、アミノ酸残基変異は、保存的アミノ酸残基置換である。本明細書中で使用される場合、「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸置換がなされるタンパク質の相対電荷又はサイズ特性を変化させないアミノ酸置換を指す。変異体は例えば、そのような方法を編集する参考文献に見出されるように、当業者に公知の、ポリペプチド配列を改変するための方法に従って調製できる(例えば、Molecular Cloning: A Laboratory Manual, J. Sambrook, et al., eds., Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989, or Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel, et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., New York)。アミノ酸の保存的置換には、以下の群内のアミノ酸の間で行われる置換が含まれる:（ａ）M、I、L、V；（ｂ）F、Y、W；（ｃ）K、R、H；（ｄ）A、G；（ｅ）S、T；（ｆ）Q、N；及び（ｇ）E、D
２つのアミノ酸配列の「同一性パーセント」は、Karlin及びAltschulのアルゴリズムを使用して決定される(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-68, 1990, Karlin及びAltschulにおいて改変 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-77, 1993)。このようなアルゴリズムは、AltschulらのNBLAST及びXBLASTプログラム(バージョン2.0)に組み込まれる(Altschul, et al. J. Mol. Biol. 215:403-10, 1990)。BLASTタンパク質検索は、目的のタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を得るために、XBLASTプログラム(スコア＝50、ワード長＝3)を用いて実施できる。２つの配列間にギャップが存在する場合、Altschulら、「Altschul et al., Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402, 1997」に記載されるように、Gapped BLASTを利用することができる。BLAST及びGapped BLASTプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム(例えば、XBLAST及びNBLAST)のデフォルトパラメータを使用することができる。抗ガレクチン-9抗体は、生殖系列VHフラグメントのサブクラスに由来する重鎖可変領域フレームワークを含んでもよい。このような生殖系列VH領域は、当該分野で周知である。例えば、IMGTデータベース(www.imgt.org)、又はwww.vbase2.org/vbstat.php参照。例として、IGHV1サブファミリー(例えば、IGHV1-2、IGHV1-3、IGHV1-8、IGHV1-18、IGHV1-24、IGHV1-45、IGHV1-46、IGHV1-58、及びIGHV1-69)、IGHV2サブファミリー(例えば、IGHV2-5、IGHV2-26、及びIGHV2-70)、IGHV3サブファミリー(例えば、IGHV3-7、IGHV3-9、IGHV3-11、IGHV3-13、IGHV3-15、IGHV3-20、IGHV3-21、IGHV3-23、IGHV3-30、IGHV3-33、IGHV3-43、IGHV3-48、IGHV3-49、IGHV3-53、IGHV3-64、IGHV3-66、IGHV3-72、及びIGHV3-73、IGHV3-74)、IGHV4サブファミリー(例えば、IGHV4-4、IGHV4-28、IGHV4-31、IGHV4-34、IGHV4-39、IGHV4-59、IGHV4-61、及びIGHV4-B)、IGHVサブファミリー(例えば、IGHV5-51、又はIGHV6-1)、及びIGHV7サブファミリー(例えば、IGHV7-4-1)が挙げられる。
代わりに、又はそれに加えて、抗ガレクチン-9抗体は、生殖系列Vκフラグメントに由来するフレームワークを含む軽鎖可変領域を含んでもよい。例として、IGKV1フレームワーク(例えば、IGKV1-05、IGKV1-12、IGKV1-27、IGKV1-33、又はIGKV1-39)、IGKV2フレームワーク(例えば、IGKV2-28)、IGKV3フレームワーク(例えば、IGKV3-11、IGKV3-15、又はIGKV3-20)、及びIGKV4フレームワーク(例えば、IGKV4-1)が挙げられる。他の例において、抗ガレクチン-9抗体は、生殖系列Vλフラグメントに由来するフレームワークを含む軽鎖可変領域を含んでもよい。例として、IGλ1フレームワーク(例えば、IGλV1-36、IGλV1-40、IGλV1-44、IGλV1-47、IGλV1-51)、IGλ2フレームワーク(例えば、IGλV2-8、IGλV2-11、IGλV2-14、IGλV2-18、IGλV2-23)、IGλ3フレームワーク(例えば、IGλV3-1、IGλV3-9、IGλV3-10、IGλV3-12、IGλV3-16、IGλV3-19、IGλV3-21、IGλV3-25、IGλV3-27)、IGλ4フレームワーク(例えば、IGλV4-3、IGλV4-60、IGλV4-69)、IGλ5フレームワーク(例えば、IGλV5-39、IGλV5-45)、IGλ6フレームワーク(例えば、IGλV6-57)、IGλ7フレームワーク(例えば、IGλV7-43、IGλV7-46)、IGλ8フレームワーク(例えば、IGλV8-61)、IGλ9フレームワーク(例えば、IGλV9-49)、又はIGλ10フレームワーク(例えば、IGλV10-54)が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗ガレクチン-9抗体のいずれかの重鎖は、重鎖定常領域(CH)又はその一部(例えば、CH1、CH2、CH3、又はそれらの組み合わせ)をさらに含んでもよい。重鎖定常領域は、任意の適切な起源(例えば、ヒト、マウス、ラット又はウサギ)のものであり得る。１つの特定の例において、重鎖定常領域は、本明細書に記載の任意のIgGサブファミリーのヒトIgG(ガンマ重鎖)に由来する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体の重鎖定常領域は、定常領域の単一ドメイン(例えば、CH1、CH2、又はCH3)、又は単一ドメインの任意の組み合わせを含んでもよい(例えば、配列番号419〜423)。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体の軽鎖定常領域は、定常領域の単一ドメイン(例えば、CL)を含んでもよい(例えば、配列番号418)。例示的な軽鎖及び重鎖配列は、以下に挙げられる。hIgG1 LALA配列は、２つの変異(L234A及びL235A)を含み、これらはFcgR結合及びP329G変異を抑制し、補体C1q結合を消失させ、それによりすべての免疫エフェクター機能を消失させる。これらの変異は、以下に挙げる配列において、下線と太字で表される。hIgG4 Fab Arm交換変異体配列は、下線と太字で表されるFab Arm交換(S228P)を抑制するための変異を含む。G9.2-17の軽鎖配列は、すべてのG9.-2-17構築物において同一である。同様に、G9.1-8m13の軽鎖配列は、すべてのG9.1-8m13構築物において同一である。太字の残基は、VH及びVL領域である。IL2シグナル配列(MYRMQLLSCIALSLALVTNS；配列番号29)は、可変領域のN-末端に位置する。それは、分泌の間に切断される発現ベクターにおいて使用され、それゆえ成熟抗体分子の中には存在しない。成熟タンパク質(分泌後)は、重鎖では「EVQ」で、軽鎖では「DIM」で始まる。
例示的な重鎖及び軽鎖配列
Figure 2021153585
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いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号108を含むか、本質的にそれからなるか、あるいはそれのみからなる軽鎖を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号295、242、189、157、210、263、316、及び136からなる群より選択される配列のいずれか１つを含むか、本質的にそれからなるか、あるいはそれのみからなる重鎖を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号108を含むか、本質的にそれからなるか、あるいはそれのみからなる軽鎖、及び、配列番号295、242、189、157、210、263、316、及び136からなる群より選択される配列のいずれか１つを含むか、本質的にそれからなるか、あるいはそれのみからなる重鎖を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号108を含む軽鎖、及び、配列番号295、242、189、157、210、263、316、及び136からなる群より選択される配列のいずれか１つを含む重鎖を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、本質的に配列番号108からなる軽鎖、及び、本質的に配列番号295、242、189、157、210、263、316、及び136からなる群より選択される配列のいずれか１つからなる重鎖を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号108のみからなる軽鎖、及び、配列番号295、242、189、157、210、263、316、及び136からなる群より選択される配列のいずれか１つのみからなる重鎖を有する。
いくつかの実施形態において、定常領域は、ヒトIgG4由来である。１つの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の定常領域は、配列番号423に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する重鎖IgG4定常領域を含む。１つの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の定常領域は、配列番号423を含む重鎖IgG4定常領域を含む。１つの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の定常領域は、配列番号423からなる重鎖IgG4定常領域を含む。１つの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の定常領域は、配列番号421に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する重鎖IgG4定常領域を含む。１つの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の定常領域は、配列番号421を含む重鎖IgG4定常領域を含む。１つの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の定常領域は、配列番号421からなる重鎖IgG4定常領域を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の定常領域は、配列番号418に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する軽鎖IgG4定常領域を含む。１つの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の定常領域は、配列番号418を含む軽鎖IgG4定常領域を含む。１つの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の定常領域は、配列番号418からなる軽鎖IgG4定常領域を含む。いくつかの実施形態において、定常領域は、ヒトIgG1由来である。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の定常領域は、配列番号419に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する重鎖IgG1定常領域を含む。１つの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の定常領域は、配列番号419を含む重鎖IgG1定常領域を含む。１つの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の定常領域は、配列番号419からなる重鎖IgG4定常領域を含む。１つの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の定常領域は、配列番号418を含む軽鎖IgG1定常領域を含む。１つの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の定常領域は、配列番号418からなる軽鎖IgG4定常領域を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、改変された定常領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、免疫学的に不活性な、例えば、補体媒介溶解をトリガーしない、又は抗体依存性細胞傷害(ADCC)を刺激しない改変定常領域を含む。ADCC活性は、米国特許第5,500,362号に開示される方法を使用して評価することができる。他の実施形態では、定常領域は、「Eur. J. Immunol. (1999) 29:2613-2624」、PCT出願「PCT/GB99/01441」、及び/又は、英国特許出願第9809951.8号に記載されるように改変される。いくつかの実施形態において、IgG4定常領域は、低減した重鎖交換を有する変異体である。いくつかの実施形態において、定常領域は、ヒトIgG4 Fab Arm交換変異体S229Pに由来する。１つの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の定常領域は、配列番号422に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する重鎖IgG4定常領域を含む。１つの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の定常領域は、配列番号422を含む重鎖IgG4定常領域を含む。１つの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の定常領域は、配列番号422からなる重鎖IgG4定常領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の定常領域は、配列番号418に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する軽鎖IgG4定常領域を含む。１つの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の定常領域は、配列番号418を含む軽鎖IgG4定常領域を含む。１つの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の定常領域は、配列番号418からなる軽鎖IgG4定常領域を含む。いくつかの実施形態において、IgGは、最小Fc受容体エンゲージメントを有する変異体である。１つの例では、定常領域は、ヒトIgG1 LALAに由来する。１つの実施形態では、抗ガレクチン-9抗体の定常領域は、配列番号420に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する重鎖IgG1定常領域を含む。１つの実施形態では、抗ガレクチン-9抗体の定常領域は、配列番号420を含む重鎖IgG1定常領域を含む。１つの実施形態では、抗ガレクチン-9抗体の定常領域は、配列番号420からなる重鎖IgG1定常領域を含む。１つの実施形態では、抗ガレクチン-9抗体の定常領域は、配列番号418に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有する軽鎖IgG1定常領域を含む。１つの実施形態では、抗ガレクチン-9抗体の定常領域は、配列番号418を含む軽鎖IgG1定常領域を含む。１つの実施形態では、抗ガレクチン-9抗体の定常領域は、配列番号418からなる軽鎖IgG4定常領域を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、軽鎖に関し、配列番号88〜98(CRD1に結合する抗ガレクチン-9抗体)、及び配列番号99〜115(CRD2に結合する抗ガレクチン-9抗体)に対応する鎖を有する；重鎖に関して、例示的な重鎖のアミノ酸配列は、配列番号116〜140(hIgG1)；169〜193(hIgG1 LALA)；222〜246(hIgG4)；275〜299(hIgG4交換変異体)(CRD1に結合する抗ガレクチン-9抗体)、及び配列番号141〜168(hIgG1)；194〜221(hIgG1 LALA)；247〜274 (hIgG4)；300〜327(hIgG4交換変異体)(CRD2に結合する抗ガレクチン-9抗体)に対応する。IgG LALA、IgG4交換変異体は、重鎖に位置する；したがって、軽鎖は、本明細書に記載されるすべてのIgG1及びIgG4配列について同じである。いくつかの実施形態において、例示的な抗ガレクチン抗体軽鎖のアミノ酸配列は、配列番号88〜98及び配列番号99〜115に示される配列に対応する。
クローン9.1由来の軽鎖
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、本明細書に示される軽鎖(又はそれらの可変領域)(例えば、配列番号88〜98に示される軽鎖配列)のいずれかに対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、本明細書に示される軽鎖(例えば、配列番号88〜98に示される軽鎖配列)のいずれかに対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号88〜98に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号88〜98に示されるアミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号88の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号89の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号90の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号91の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号92の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号93の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号94の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号95の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号96の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号97の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号98の軽鎖配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号95に示される軽鎖配列(又はその可変領域)に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号95に示される軽鎖配列に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号95(又はその可変領域)に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号95に示されるアミノ酸配列からなる。
クローン9.1由来の重鎖
いくつかの実施形態において、例示的な抗ガレクチン抗体の重鎖のアミノ酸配列は、配列番号116〜140(hIgG1)；169〜193(hIgG1 LALA)；222〜246(hIgG4)；275〜299 (hIgG4交換変異体)(CRD1に結合する抗ガレクチン-9抗体)に示される配列に対応する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、本明細書に示される重鎖(又はそれらの可変領域)、例えば、配列番号116〜140；169〜193；222〜246；275〜299(CRD1に結合する抗ガレクチン-9抗体)に示される配列のいずれかに対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、本明細書に示される重鎖、例えば、配列番号116〜140；169〜193；222〜246；275〜299(CRD1に結合する抗ガレクチン-9抗体)に示される配列のいずれかに対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号116〜140；169〜193；222〜246；275〜299(CRD1に結合する抗ガレクチン-9抗体)に示される重鎖アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号116〜140；169〜193；222〜246；275〜299(CRD1に結合する抗ガレクチン-9抗体)に示されるアミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態において、定常領域はIgG1である。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号116の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号117の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号118の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号119の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号120の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号121の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号122の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号123の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号124の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号125の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号126の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号127の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号128の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号129の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号130の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号131の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号132の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号133の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号134の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号135の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号136の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号137の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号138の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号139の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号140の重鎖配列を含む。
いくつかの実施形態において、定常領域はIgG1 LALAである。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号169の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号170の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号171の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号172の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号173の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号174の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号175の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号176の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号177の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号178の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号179の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号180の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号181の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号182の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号183の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号184の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号185の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号186の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号187の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号188の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号189の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号190の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号191の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号192の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号193の重鎖配列を含む。
いくつかの実施形態において、定常領域はIgG4である。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号222の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号223の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号224の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号225の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号226の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号227の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号228の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号229の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号230の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号231の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号232の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号233の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号234の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号235の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号236の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号237の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号238の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号29の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号240の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号241の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号242の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号243の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号244の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号245の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号246の重鎖配列を含む。
いくつかの実施形態において、定常領域はIgG4変異体(IgG4mut)である。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号275の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号276の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号277の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号278の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号279の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号280の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号281の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号282の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号283の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号284の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号285の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号286の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号287の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号288の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号289の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号290の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号291の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号292の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号293の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号294の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号295の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号296の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号297の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号298の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号299の重鎖配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号136に示される重鎖配列(又はその可変領域)に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号136に示される重鎖配列に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号136(又はその可変領域)に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号136に示されるアミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号189に示される重鎖配列(又はその可変領域)に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号189に示される重鎖配列に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号189(又はその可変領域)に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号189に示されるアミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号242に示される重鎖配列(又はその可変領域)に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号242に示される重鎖配列に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号242(又はその可変領域)に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号242に示されるアミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号295に示される重鎖配列(又はその可変領域)に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号295に示される重鎖配列に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号295に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号295に示されるアミノ酸配列からなる。
クローン9.1由来の重鎖及び軽鎖
VHドメインは、ヒトIgG、例えばIgG1、定常領域、例えばヒトIgG1定常ドメインアミノ酸配列、hIgG LALA、hIgG4、又はIgG4mutに融合された、本明細書に記載の任意のVHドメインのアミノ酸配列を含んでもよい。
いくつかの実施形態において、例示的な抗ガレクチン抗体の軽鎖のアミノ酸配列は、配列番号88〜98に対応し、又は、例示的な抗ガレクチン抗体の重鎖のアミノ酸配列は、配列番号116〜140；169〜193；222〜246；275〜299に対応する。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号88の配列を有する軽鎖、及び、配列番号116、169、222、又は275から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号89の配列を有する軽鎖、及び、配列番号117、170、223、又は276から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号90の配列を有する軽鎖、及び、配列番号118、171、224、又は277から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号91の配列を有する軽鎖、及び、配列番号119、172、225、又は278から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号92の配列を有する軽鎖、及び、配列番号120、173、226、又は279から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号93の配列を有する軽鎖、及び、配列番号121、174、227、又は280から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号94の配列を有する軽鎖、及び、配列番号122、175、228、又は281から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号95の配列を有する軽鎖、及び、配列番号123、176、229、又は282から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号96の配列を有する軽鎖、及び、配列番号138、191、244、又は297から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号97の配列を有する軽鎖、及び、配列番号139、192、245、又は298から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号98の配列を有する軽鎖、及び、配列番号140、193、246、又は299から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号95の配列を有する軽鎖、及び、配列番号124、177、230、又は283から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号95の配列を有する軽鎖、及び、配列番号125、178、231、又は284から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号95の配列を有する軽鎖、及び、配列番号126、179、232、又は285から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号95の配列を有する軽鎖、及び、配列番号127、180、233、又は286から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号95の配列を有する軽鎖、及び、配列番号128、181、234、又は287から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号95の配列を有する軽鎖、及び、配列番号129、182、235、又は288から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号95の配列を有する軽鎖、及び、配列番号130、183、236、又は289から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号95の配列を有する軽鎖、及び、配列番号131、184、237、又は290から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号95の配列を有する軽鎖、及び、配列番号132、185、238、又は291から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号95の配列を有する軽鎖、及び、配列番号133、186、239、又は292から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号95の配列を有する軽鎖、及び、配列番号137、187、240、又は293から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号95の配列を有する軽鎖、及び、配列番号138、188、241、又は294から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号95の配列を有する軽鎖、及び、配列番号139、189、242、又は295から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号95の配列を有する軽鎖、及び、配列番号140、190、243、又は296から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号95の軽鎖配列を含み、且つ、配列番号136の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号95に記載の軽鎖配列(又はその可変領域)に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号136に記載の重鎖配列(又はその可変領域)に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号95に記載の軽鎖配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号136に記載の重鎖配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号95(又はその可変領域)に示されるアミノ酸配列を含み、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号136(又はその可変領域)に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号95に示されるアミノ酸配列からなり、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号136に示されるアミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号95の軽鎖配列を含み、且つ、配列番号189の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号95に記載の軽鎖配列(又はその可変領域)に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号189に記載の重鎖配列(又はその可変領域)に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号189に記載の重鎖配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号95に記載の軽鎖配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号95(又はその可変領域)に示されるアミノ酸配列を含み、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号189(又はその可変領域)に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号95に示されるアミノ酸配列からなり、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号189に示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号95の軽鎖配列を含み、且つ、配列番号242の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号95に記載の軽鎖配列(又はその可変領域)に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号242に記載の重鎖配列(又はその可変領域)に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号95に記載の軽鎖配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号242に記載の重鎖配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号95(又はその可変領域)に示されるアミノ酸配列を含み、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号242(又はその可変領域)に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号95に示されるアミノ酸配列からなり、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号242に示されるアミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号95の軽鎖配列を含み、且つ、配列番号295の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号95に記載の軽鎖配列(又はその可変領域)に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号295に記載の重鎖配列(又はその可変領域)に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号95に記載の軽鎖配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号295に記載の重鎖配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号95(又はその可変領域)に示されるアミノ酸配列を含み、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号295に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号95に示されるアミノ酸配列からなり、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号295に示されるアミノ酸配列からなる。
クローン9.2由来の軽鎖
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、本明細書に示される軽鎖(又はそれらの可変領域)(例えば、配列番号99〜115に示される軽鎖配列)のいずれかに対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、本明細書に示される軽鎖(例えば、配列番号99〜115に示される軽鎖配列)のいずれかに対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号99〜115に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号99〜115に示される配列からなる。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号99の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号100の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号101の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号102の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号103の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号104の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号105の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号106の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号107の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号108の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号109の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号110の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号111の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号112の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号113の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号114の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号115の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号108に示される軽鎖配列(又はその可変領域)に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号108に示される軽鎖配列に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号108(又はその可変領域)に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号108に示されるアミノ酸配列からなる。
クローン9.2由来の重鎖
いくつかの実施形態において、例示的な抗ガレクチン抗体の重鎖のアミノ酸配列は、重鎖に関して、配列番号141〜168(hIgG1)；194〜221(hIgG1 LALA)；247〜274(hIgG4)；300〜327(hIgG4交換変異体)(CRD2に結合する抗ガレクチン-9抗体)に示される配列に対応する。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、本明細書に示される重鎖(又はそれらの可変領域)、例えば、配列番号141〜168；194〜220；247〜274；300〜327(CRD2に結合する抗ガレクチン-9抗体)に示される配列のいずれかに対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、本明細書に示される重鎖、例えば、配列番号141〜168；194〜220；247〜274；300〜327(CRD2に結合する抗ガレクチン-9抗体)に示される配列のいずれかに対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号141〜168；194〜220；247〜274；300〜327(CRD2に結合する抗ガレクチン-9抗体)に示される重鎖アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号141〜168；194〜220；247〜274；300〜327(CRD2に結合する抗ガレクチン-9抗体)に示されるアミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態において、定常領域はIgG1である。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号141の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号142の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号143の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号144の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号145の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号146の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号147の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号148の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号149の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号150の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号151の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号152の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号153の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号154の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号155の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号156の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号157の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号158の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号159の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号160の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号161の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号162の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号163の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号164の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号165の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号166の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号167の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号168の重鎖配列を含む。
いくつかの実施形態において、定常領域はIgG1 LALAである。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号194の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号195の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号196の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号197の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号198の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号199の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号200の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号201の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号202の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号203の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号304の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号205の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号206の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号207の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号208の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号209の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号210の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号211の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号212の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号213の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号214の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号215の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号216の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号217の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号218の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号219の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号220の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号221の重鎖配列を含む。
いくつかの実施形態において、定常領域はIgG4である。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号247の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号248の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号249の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号250の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号251の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号252の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号253の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号254の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号255の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号256の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号257の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号258の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号259の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号260の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号261の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号262の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号263の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号264の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号265の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号266の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号267の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号268の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号269の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号270の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号271の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号272の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号273の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号274の重鎖配列を含む。
いくつかの実施形態において、定常領域はIgG4変異体(IgG4mut)である。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号300の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号301の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号302の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号303の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号304の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号305の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号306の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号307の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号308の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号309の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号310の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号311の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号312の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号313の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号314の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号315の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号316の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号317の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号318の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号319の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号320の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号321の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号322の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号323の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号324の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号325の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号326の重鎖配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号157に示される重鎖配列(又はその可変領域)に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号157に示される重鎖配列に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号157(又はその可変領域)に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号157に示されるアミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号210に示される重鎖配列(又はその可変領域)に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号210に示される重鎖配列に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号210(又はその可変領域)に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号210に示されるアミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号263に示される重鎖配列(又はその可変領域)に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号263に示される重鎖配列に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号263(又はその可変領域)に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号263に示されるアミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号316に示される重鎖配列(又はその可変領域)に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号316に示される重鎖配列に対して、少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号316(又はその可変領域)に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号316に示されるアミノ酸配列からなる。
クローン9.2由来の重鎖及び軽鎖
いくつかの実施形態において、例示的な抗ガレクチン抗体の軽鎖のアミノ酸配列は、配列番号99〜108に対応し、又は、例示的な抗ガレクチン抗体の重鎖のアミノ酸配列は、配列番号141〜168；194〜221；249〜274；300〜327に対応する。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号99の配列を有する軽鎖、及び、配列番号141、194、247、又は300から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号91の配列を有する軽鎖、及び、配列番号142、195、248、又は301から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号91の配列を有する軽鎖、及び、配列番号143、196、249、又は302から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号91の配列を有する軽鎖、及び、配列番号144、197、250、又は303から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号100の配列を有する軽鎖、及び、配列番号145、198、251、又は304から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号101の配列を有する軽鎖、及び、配列番号146、199、252、又は305から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号102の配列を有する軽鎖、及び、配列番号147、200、253、又は306から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号103の配列を有する軽鎖、及び、配列番号148、201、254、又は307から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号104の配列を有する軽鎖、及び、配列番号149、202、255、又は308から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号105の配列を有する軽鎖、及び、配列番号150、203、256、又は309から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号106の配列を有する軽鎖、及び、配列番号151、204、257、又は310から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号107の配列を有する軽鎖、及び、配列番号152、205、258、又は311から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号99の配列を有する軽鎖、及び、配列番号153、206、259、又は312から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号91の配列を有する軽鎖、及び、配列番号154、207、260、又は313から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号100の配列を有する軽鎖、及び、配列番号155、208、261、又は314から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号91の配列を有する軽鎖、及び、配列番号156、209、262、又は315から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号108の配列を有する軽鎖、及び、配列番号157、210、263、又は316から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号108の配列を有する軽鎖、及び、配列番号158、211、264、又は317から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号91の配列を有する軽鎖、及び、配列番号159、212、265、又は318から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号109の配列を有する軽鎖、及び、配列番号160、213、266、又は319から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号108の配列を有する軽鎖、及び、配列番号161、214、267、又は320から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号110の配列を有する軽鎖、及び、配列番号162、215、268、又は321から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号111の配列を有する軽鎖、及び、配列番号163、216、269、又は322から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号112の配列を有する軽鎖、及び、配列番号164、217、270、又は323から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号113の配列を有する軽鎖、及び、配列番号165、218、271、又は324から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号114の配列を有する軽鎖、及び、配列番号166、219、272、又は325から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号115の配列を有する軽鎖、及び、配列番号167、220、273、又は326から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号108の配列を有する軽鎖、及び、配列番号168、221、274、又は327から選択される配列を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号108の軽鎖配列を含み、且つ、配列番号157の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号108に記載の軽鎖配列(又はその可変領域)に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号157に記載の重鎖配列(又はその可変領域)に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号108に記載の軽鎖配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号157に記載の重鎖配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号108(又はその可変領域)に示されるアミノ酸配列を含み、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号157(又はその可変領域)に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号108に示されるアミノ酸配列からなり、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号157に示されるアミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号108の軽鎖配列を含み、且つ、配列番号210の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号108に記載の軽鎖配列(又はその可変領域)に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号210に記載の重鎖配列(又はその可変領域)に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号210に記載の重鎖配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号108に記載の軽鎖配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号108(又はその可変領域)に示されるアミノ酸配列を含み、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号210(又はその可変領域)に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号108に示されるアミノ酸配列からなり、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号210に示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号108の軽鎖配列を含み、且つ、配列番号263の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号108に記載の軽鎖配列(又はその可変領域)に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号263に記載の重鎖配列(又はその可変領域)に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号108に記載の軽鎖配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号263に記載の重鎖配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号108(又はその可変領域)に示されるアミノ酸配列を含み、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号263(又はその可変領域)に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号108に示されるアミノ酸配列からなり、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号263に示されるアミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合部分は、配列番号108の軽鎖配列を含み、且つ、配列番号316の重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号108に記載の軽鎖配列(又はその可変領域)に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号316に記載の重鎖配列(又はその可変領域)に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号108に記載の軽鎖配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号316に記載の重鎖配列に対して少なくとも80％(例えば、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、及びその中の任意の増分)の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号108(又はその可変領域)に示されるアミノ酸配列を含み、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号316に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体の軽鎖は、配列番号108に示されるアミノ酸配列からなり、抗ガレクチン-9抗体の重鎖は、配列番号316に示されるアミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号157の配列を有するIgG1重鎖、及び配列番号108の配列を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号210の配列を有するIgG1重鎖、及び配列番号108の配列を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号263の配列を有するIgG4重鎖、及び配列番号108の配列を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号316の配列を有するIgG4重鎖、及び配列番号108の配列を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号136の配列を有するIgG1重鎖、及び配列番号108の配列を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号189の配列を有するIgG1重鎖、及び配列番号108の配列を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号242の配列を有するIgG4重鎖、及び配列番号108の配列を有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、配列番号295の配列を有するIgG4重鎖、及び配列番号108の配列を有する軽鎖を含む。
抗体重鎖及び軽鎖定常領域は、当該分野で周知である。例えば、IMGTデータベース(www.imgt.org)、又はwww.vbase2.org/vbstat.phpに提供されるものが挙げられ、その両方が、参照により本明細書に包含される。
抗ガレクチン-9抗体の調製
本明細書中に記載される、ガレクチン-9に結合する能力のある抗体は、当該分野で公知の任意の方法によって作製できる。例えば、「Harlow and Lane, (1998) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York」参照。
いくつかの実施形態において、標的抗原(例えば、ガレクチン-9又はそのCRD)に特異的な抗体は、従来のハイブリドーマ技術によって作製される。全長標的抗原又はそのフラグメント(任意に、KLHのようなキャリアタンパク質に結合される)は、宿主動物を免疫化して、その抗原に結合する抗体を生成するために使用できる。宿主動物の免疫化の投与経路及びスケジュールは一般に、本明細書中にさらに記載されるように、抗体刺激及び産生のための確立された従来の技術と一致する。マウス、ヒト化、及びヒト抗体の産生のための一般的な技術は当該分野で公知であり、そして本明細書中に記載される。ヒト又はそれからの抗体産生細胞を含む任意の哺乳動物被験体は、ヒトハイブリドーマ細胞系を含む哺乳動物の産生のための基礎として役立つように操作され得ることが意図される。典型的には、宿主動物は、腹腔内、筋肉内、経口、皮下、足底内、及び/又は皮内に、本明細書に記載されるような量の免疫原を接種される。
ハイブリドーマは、「Kohler, B. and Milstein, C. (1975) Nature 256:495-49」又は「Buck, D. W., et al., In Vitro, 18:377-381 (1982)」による改変版のように、一般的な体細胞ハイブリダイゼーション技術を使用して、リンパ球及び不死化骨髄腫細胞から調製できる。利用可能な骨髄腫系(X63-Ag8.653及び「Salk Institute, Cell Distribution Center, San Diego, Calif., USA」からのものを含むがこれらに限定されない)を、ハイブリダイゼーションに用いることができる。一般に、この技術は、ポリエチレングリコールのような融合物質を使用して、又は当業者に周知の電気的手段によって、骨髄腫細胞及びリンパ球系細胞を融合することを包含する。融合後、細胞を融合培地から分離し、ヒポキサンチン-アミノプテリン-チミジン(HAT)培地などの選択的増殖培地中で増殖させて、ハイブリダイズしていない親細胞を排除する。血清を補充した、又は補充しない本明細書に記載の培地のいずれも、モノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマを培養するために使用することができる。細胞融合技術の別の代替法として、EBV不死化B細胞を使用して、本明細書に記載の抗ガレクチン-9モノクローナル抗体を産生することができる。ハイブリドーマを増殖させ、サブクローニングし、そして所望により、上清を従来のイムノアッセイ手順(例えば、ラジオイムノアッセイ、酵素イムノアッセイ、又は蛍光イムノアッセイ)によって抗免疫原活性について分析する。
抗体の供給源として使用され得るハイブリドーマは、ガレクチン-9活性を妨害する能力を有するモノクローナル抗体を産生する親ハイブリドーマの全ての誘導体、子孫細胞を包含する。このような抗体を産生するハイブリドーマは、公知の手順を使用して、インビトロ又はインビボで増殖され得る。モノクローナル抗体は、必要に応じて、硫酸アンモニウム沈殿、ゲル電気泳動、透析、クロマトグラフィー、及び限外濾過などの従来の免疫グロブリン精製手順によって、培養培地又は体液から単離されてもよい。存在する場合、望ましくない活性は、例えば、調製物を、固相に結合した免疫原から作製された吸着剤上に流し、そして免疫原から所望の抗体を溶出するか又は放出することによって除去できる。標的抗原、又は標的アミノ酸配列を含むフラグメントによる宿主動物の免疫化は、抗体(例えば、モノクローナル抗体)の集団を産生することができ、ここで、前記標的アミノ酸配列は、二官能性又は誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介して結合)、N-ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を介そて結合)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl、又はR1N=C=NR(ここで、R及びR1は異なるアルキル基)を使用して、免疫化される種において免疫原性であるタンパク質(例えば、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシチログロブリン、又は大豆トリプシンインヒビター)に結合される。
所望であれば、目的の抗体(モノクローナル又はポリクローナル)(例えば、ハイブリドーマによって産生される)を配列決定してもよく、次いで、ポリヌクレオチド配列を発現又は増殖のためのベクターにクローニングしてもよい。目的の抗体をコードする配列は宿主細胞中のベクター中で維持されてもよく、次いで、宿主細胞は将来の使用のために増殖及び凍結されてもよい。あるいは、ポリヌクレオチド配列が、抗体を「ヒト化」するため、又は抗体の親和性(親和性成熟)もしくは他の特徴を改善するための遺伝子操作のために使用されてもよい。例えば、抗体がヒトにおける臨床試験及び治療において使用される場合、免疫応答を回避するために、ヒト定常領域により類似するように、定常領域を改変してもよい。標的抗原に対するより大きな親和性及びガレクチン-9の活性の阻害におけるより大きな効力を得るために、抗体配列を遺伝的に操作することが望ましいかもしれない。１つ以上のポリヌクレオチド変化を抗体に行い、そしてなお標的抗原に対するその結合特異性を維持し得ることは、当業者に明らかである。
他の実施形態において、完全ヒト抗体は、特定のヒト免疫グロブリンタンパク質を発現するように操作された市販のマウスを使用して得られる。より望ましい(例えば、完全ヒト抗体)又はより強固な免疫応答を産生するように設計されたトランスジェニック動物もまた、ヒト化抗体又はヒト抗体の産生のために使用され得る。このような技術の例は、Ammgen社 (Fremont、CA)のXenomouse(登録商標)及びMedarex社(Princeton、NJ)のHuMAb-Mouse(登録商標)及びTC MouseTMである。他の実施形態において、抗体は、ファージディスプレイ又は酵母技術によって組換え的に作製される。例えば、米国特許第5,565,332；5,580,717；5,733,743；及び 6,265,150号、ならびに「Winter et al., (1994) Annu. Rev. Immunol. 12:433-455.」参照。代替の実施形態では、ファージディスプレイ技術(McCafferty et al., (1990) Nature 348:552-553)を使用して、免疫化されていないドナー由来の免疫グロブリン可変(V)ドメイン遺伝子レパートリーから、インビトロでヒト抗体及び抗体フラグメントを産生する。
代替の実施形態では、本明細書に記載の標的抗原に結合する能力のある抗体が、適切な抗体ライブラリーから単離される。複数の抗体成分を含有する抗体ライブラリーを使用して、当技術分野で公知のルーチン選択プロセスに続いて、特異的標的抗原(例えば、この場合、ガレクチン-9のCRD1又はCRD2)に結合する抗体を同定することができる。選択プロセスにおいて、抗体ライブラリーは標的抗原又はそのフラグメントを用いてプローブされてもよく、そして標的抗原に結合する能力のあるライブラリーのメンバーは、典型的には支持体上での保持によって単離され得る。このようなスクリーニングプロセスは、標的抗原に結合する能力のある抗体のプールを濃縮するために、複数のラウンド(例えば、陽性選択及び陰性選択の両方を含む)によって実施され得る。次いで、濃縮プールの個々のクローンを単離し、さらに特性を明らかにし、所望の結合活性及び生物学的活性を有するクローンを同定することができる。重鎖及び軽鎖可変ドメインの配列はまた、従来の方法論を介して決定され得る。本明細書中に記載される標的抗原に結合する能力のある抗体を同定及び単離するための、当該分野で公知の多くの慣用的な方法(ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、リボソームディスプレイ、又は哺乳動物ディスプレイ技術を含む)が存在する。
一例として、ファージディスプレイは、典型的にはタンパク質(例えば、抗体)成分をバクテリオファージコートタンパク質に結合させるために共有結合を使用する。結合は、コートタンパク質に融合した抗体成分をコードする核酸の翻訳から生じる。結合は、フレキシブルペプチドリンカー、プロテアーゼ部位、又は終止コドンの抑制の結果として組み込まれたアミノ酸を含むことができる。ファージディスプレイは例えば、米国特許第5,223,409号；”Smith (1985) Science 228:1315-1317”；WO 92/18619；WO 91/17271；WO 92/20791；WO 92/15679；WO 93/01288；WO 92/01047；WO 92/09690；WO 90/02809；”de Haard et al. (1999) J. Biol. Chem 274:18218-30”；”Hoogenboom et al. (1998) Immunotechnology 4:1-20”；”Hoogenboom et al. (2000) Immunol Today 2:371-8”、及び”Hoet et al. (2005) Nat Biotechnol. 23(3)344-8”に記載されている。さらなる適切な方法は、”Miller et al., PloS One, 2012, 7, e43746”；”Fellouse et al., J Mol Biol, 2007, 373, 924-940”に記載されている。タンパク質成分を提示するバクテリオファージは、標準的なファージ調製方法(例えば、増殖培地からのPEG沈殿)を使用して、増殖させ、収集できる。個々のディスプレイファージの選択後、選択されたタンパク質成分をコードする核酸は増幅後に、選択されたファージに感染した細胞から、又はファージ自体から単離できる。個々のコロニー又はプラークを選択することができ、次いで核酸を単離し、配列決定することができる。
他のディスプレイ形式としては、細胞ベースのディスプレイ(例えば、WO 03/029456参照)、タンパク質-核酸融合物(例えば、米国特許第6,207,446号参照)、リボソームディスプレイ(例えば、Mattheakis et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:9022、及びHanes et al. (2000) Nat Biotechnol. 18:1287-92；Hanes et al. (2000) Methods Enzymol. 328:404-30；Schaffitzel et al. (1999) J Immunol Methods. 231(1-2):119-35を参照)、及び大腸菌ペリプラズムディスプレイ(J Immunol Methods. 2005 Nov 22; PMID:16337958))が挙げられる。
ディスプレイライブラリーメンバーが標的抗原への結合のために単離された後、各単離されたライブラリーメンバーはまた、その結合特異性を評価するために、非標的分子に結合するその能力について試験されてもよい。非標的分子の例には、磁気ビーズ上のストレプトアビジン、遮断剤、例えば、ウシ血清アルブミン、非脂肪ウシ乳、大豆タンパク質、任意の捕捉又は標的固定化モノクローナル抗体、又は標的を発現しない非トランスフェクト細胞が含まれる。例えば、ハイスループットELISAスクリーニングを用いてデータを得ることができる。ELISAスクリーニングはまた、標的への各ライブラリーメンバーの結合、ならびに標的抗原の関連標的又はサブユニットに対する異種間反応性についての定量的データ、及びpH 6又はpH 7.5のような異なる条件下での定量的データを得るために使用され得る。非標的及び標的結合データを比較して(例えば、コンピューター及びソフトウェアを使用して)、標的に特異的に結合するライブラリーメンバーを同定する。
標的に結合する候補ライブラリーメンバーを選択した後、各候補ライブラリーメンバーをさらに分析して、例えば、標的(例えば、ガレクチン-9)に対するその結合特性をさらに特徴付けることができる。各候補ライブラリーメンバーを、１つ以上の二次スクリーニングアッセイに供することができる。アッセイは、結合特性、触媒特性、阻害特性、生理学的特性(例えば、細胞毒性、腎クリアランス、免疫原性)、構造特性(例えば、安定性、コンホメーション、オリゴマー形成状態)、又は別の機能特性のためであってもよい。例えば、pH感受性、イオン感受性、又は熱感受性を決定するために、同じアッセイを繰り返し(ただし、条件を変化させて)使用することができる。
必要に応じて、アッセイは、ディスプレイライブラリーメンバーを直接使用すること、選択されたポリペプチドをコードする核酸から産生された組換えポリペプチド、又は選択されたポリペプチドの配列に基づいて合成された合成ペプチドを使用することができる。選択されたFabの場合、Fabは評価されてもよく、修飾されてもよく、及び無傷のIgGたんぱく質として産生されてもよい。結合特性についての例示的なアッセイを以下に記載する。
結合タンパク質はまた、ELISAアッセイを使用して評価され得る。例えば、各タンパク質は、その底面が標的(例えば、限られた量の標的)でコーティングされているマイクロタイタープレートに接触される。プレートを緩衝液で洗浄して、非特異的に結合したポリペプチドを除去する。次いで、プレート上の標的に結合した結合タンパク質の量を、結合タンパク質(例えば、結合タンパク質のタグ又は定常部分)を認識し得る抗体で、プレートをプローブすることによって決定する。抗体は、検出系(例えば、適切な基質が提供されると比色産物を産生する、アルカリホスファターゼ又は西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)のような酵素)に連結される。
あるいは、標的抗原に結合する本明細書に記載の結合タンパク質の能力は、ホモジニアスアッセイ(すなわち、アッセイのすべての成分が添加された後、追加の流体操作は必要とされない)を用いて分析することができる。例えば、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)はホモジニアスアッセイとして使用され得る(例えば、Lakowiczらの米国特許第5,631,169号；Stavrianopoulosらの米国特許第4,868,103号を参照のこと)。第１の分子(例えば、画分中で同定された分子)上のフルオロフォア標識は、第２の分子が第１の分子に近接している場合、その放出された蛍光エネルギーが第２の分子(例えば、標的)上の蛍光標識によって吸収され得るように選択される。第２の分子上の蛍光標識は、移動したエネルギーを吸収すると蛍光を発する。標識間のエネルギー移動の効率は、分子を分離する距離に関連するので、分子間の空間的関係を評価することができる。結合が分子間で生じる状況では、アッセイにおける「アクセプター」分子標識の蛍光発光は最大となるはずである。FRETによるモニタリングのために構成された結合事象は、標準的な蛍光検出手段(例えば、蛍光光度計を用いる)によって簡便に測定することができる。第１又は第２の結合分子の量を滴定することによって、平衡結合定数を推定するために結合曲線を生成することができる。
表面プラズモン共鳴(SPR)を使用して、結合タンパク質と標的抗原との相互作用を分析することができる。SPR又は生体分子相互作用分析(BIA)は、相互作用物質のいずれも標識することなく、リアルタイムで生体特異的相互作用を検出する。BIAチップの結合表面における質量の変化(結合事象を示す)は、表面近傍の光の屈折率の変化(SPRの光学現象)をもたらす。屈折率の変化は検出可能なシグナルを生成し、これは、生物学的分子間のリアルタイム反応の指標として測定される。SPRを使用する方法は、例えば、米国特許第5,641,640号；Raether, 1988, Surface Plasmons Springer Verlag；Sjolander and Urbaniczky, 1991, Anal. Chem. 63:2338-2345；Szabo et al., 1995, Curr. Opin. Struct. Biol. 5:699-705、及びBIAcore International AB (Uppsala, Sweden)によって提供されるオンラインリソースに記載されている。
SPRからの情報は、平衡解離定数(KD)の正確かつ定量的な測定、及び標的への結合タンパクの結合のためのKon及びKoffなどの動態パラメータを提供するために使用できる。このようなデータは、異なる生体分子を比較するために使用され得る。例えば、発現ライブラリーから選択されたタンパク質を比較して、標的に対して高親和性を有する、あるいは遅いKoffを有するタンパク質を同定することができる。この情報は、構造-活性関係(SAR)を開発するためにも使用できる。例えば、親タンパク質の成熟バージョンの動力学的及び平衡結合パラメータを、親タンパク質のパラメータと比較することができる。特定の結合パラメータ、例えば、高親和性及び遅いKoffと相関する所定の位置の変異アミノ酸を同定することができる。この情報は、構造モデリング(例えば、相同性モデリング、エネルギー最小化、又はX線結晶学もしくはNMRによる構造決定を使用する)と組み合わせることができる。結果として、タンパク質とその標的との間の物理的相互作用の理解を定式化し、他の設計プロセスを導くために使用することができる。
さらなる例として、細胞アッセイが使用され得る。結合タンパク質は、細胞表面上に目的の標的を一過性又は安定に発現し、提示する細胞に結合する能力についてスクリーニングされ得る。例えば、ガレクチン-9結合タンパク質に、蛍光ラベルを付すことができ、アンタゴニスト抗体の存在下・非存在下におけるガレクチン-9への結合を、フローサイトメトリー(例えば、FACSマシン)を用いた蛍光強度の変化によって検出することができる。
インタクトな抗体(全長抗体)の抗原結合フラグメントは、日常的な方法によって調製できる。例えば、F(ab')2フラグメントは、抗体分子のペプシン消化によって産生することができ、そしてFabフラグメントは、F(ab')2フラグメントのジスルフィド架橋を還元することによって産生することができる。
ヒト化抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、及び二重特異性抗体などの遺伝子操作された抗体は、例えば、従来の組換え技術を介して産生できる。１つの例において、標的抗原に特異的なモノクローナル抗体をコードするDNAは、従来の手順を使用して(例えば、モノクローナル抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合する能力を有するオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって)容易に単離し、配列決定することができる。単離後に、DNAを１つ以上の発現ベクターに入れ、次いで、大腸菌細胞、サルCOS細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、又は他に免疫グロブリンタンパク質を産生しない骨髄腫細胞のような宿主細胞にトランスフェクトして、組換え宿主細胞においてモノクローナル抗体を合成することができる。例えば、PCT公開番号WO 87/04462を参照のこと。次いで、DNAは例えば、相同マウス配列を、ヒト重鎖及び軽鎖定常ドメインのコード配列で置換することによって (Morrison et al., (1984) Proc. Nat. Acad. Sci. 81:6851)、又は、非免疫グロブリンポリペプチドのコード配列の全部又は一部を、免疫グロブリンコード配列に共有結合することによって改変することができる。そのようにして、標的抗原への結合特異性を有する、「キメラ」又は「ハイブリッド」抗体等の遺伝子操作された抗体を調製することができる。
「キメラ抗体」の産生のために開発された技術は、当該分野で周知である。例えば、Morrison et al. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 6851；Neuberger et al. (1984) Nature 312, 604；及びTakeda et al. (1984) Nature 314:452を参照。
ヒト化抗体を構築するための方法もまた、当該分野で周知である。例えば、Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86:10029-10033 (1989)を参照。一例では、親非ヒト抗体のVH及びVLの可変領域を、当技術分野で公知の方法に従って、三次元分子モデリング分析にかける。次に、正しいCDR構造の形成に重要であると予測されるフレームワークアミノ酸残基を、同じ分子モデリング分析を用いて同定する。並行して、親非ヒト抗体のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列を有するヒトVH及びVL鎖が、検索クエリーとして親VH及びVL配列を使用して、任意の抗体遺伝子データベースから同定される。次いで、ヒトVH及びVLアクセプター遺伝子を選択する。
選択されたヒトアクセプター遺伝子内のCDR領域は、親非ヒト抗体又はその機能的変異体由来のCDR領域で置換され得る。必要な場合、CDR領域と相互作用する際に重要であると予測される親鎖のフレームワーク領域内の残基(上記の記載を参照のこと)は、ヒトアクセプター遺伝子中の対応する残基を置換するために使用され得る。
一本鎖抗体は、重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列と軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列とを連結することによって、組換え技術を介して調製することができる。好ましくは、フレキシブルリンカーが２つの可変領域の間に組み込まれる。あるいは一本鎖抗体の産生について記載される技術(米国特許第4,946,778号及び第4,704,692号)を、ファージ又は酵母scFvライブラリーを産生するように順応させることができ、そして慣用的な手順に従って、ガレクチン-9に特異的なscFvクローンをライブラリーから同定することができる。陽性クローンをさらにスクリーニングして、ガレクチン-9活性を阻害するクローンを同定することができる。
当技術分野で公知の方法に従って得られ、本明細書に記載される抗体は、当技術分野で周知の方法を使用して特性解析することができる。例えば、ある方法は、抗体が結合するエピトープ、又は「エピトープマッピング」を同定する。例えば、「Harlow and Lane, Using Antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1999」の第１１章に記載されているように、タンパク質上のエピトープの位置をマッピング及び特徴付けるための多くの方法(抗体-抗原複合体の結晶構造を解明すること、競合アッセイ、遺伝子断片発現アッセイ、及び合成ペプチドベースアッセイを含む)が当技術分野で知られている。さらなる例において、エピトープマッピングは、抗体が結合する配列を決定するために使用され得る。エピトープは線状エピトープ(すなわち、アミノ酸の単一ストレッチに含まれる)であってもよく、又は必ずしも単一ストレッチ(一次構造線状配列)に含まれない、アミノ酸の三次元相互作用によって形成される立体構造エピトープであってもよい。様々な長さ(例えば、少なくとも４〜６アミノ酸長)のペプチドを単離又は合成(例えば、組換え的に)して、抗体との結合アッセイに使用することができる。別の例において、抗体が結合するエピトープは、標的抗原配列に由来する重複ペプチドを使用し、抗体による結合を決定することによって、系統的スクリーニングにおいて決定できる。遺伝子フラグメント発現アッセイによれば、標的抗原をコードするオープンリーディングフレームはランダムにフラグメント化され、又は特定の遺伝子構築物によってフラグメント化され、そして試験される抗体と、抗原の発現されたフラグメントとの反応性が決定される。遺伝子フラグメントは例えば、PCRによって産生することができ、次いで、放射性アミノ酸の存在下で、インビトロでタンパク質に転写及び翻訳され得る。次いで、放射性標識された抗原フラグメントに対する抗体の結合を、免疫沈降及びゲル電気泳動によって決定する。特定のエピトープはまた、ファージ粒子の表面上に提示されるランダムペプチド配列の大きなライブラリー(ファージライブラリー)を使用することによって同定され得る。あるいは、重複ペプチドフラグメントの規定されたライブラリーを、単純な結合アッセイにおいて、試験抗体への結合について試験することができる。さらなる例では、抗原結合ドメインの突然変異誘発、ドメイン交換実験、及びアラニンスキャニング突然変異誘発を行って、エピトープ結合に必要、十分、及び/又は必須な残基を同定することができる。例えば、ドメインスワッピング実験は、ガレクチン-9ポリペプチドの種々のフラグメントが密接に関連するが抗原的に異なるタンパク質(例えば、β-ガラクトシド結合可溶性レクチンファミリーの別のメンバー)由来の配列と置換されている(スワップされている)標的抗原の変異体を使用して実施することができる。変異体ガレクチン-9に対する抗体の結合を評価することによって、抗体結合に対する特定の抗原フラグメントの重要性を評価することができる。
あるいは、抗体が他の抗体と同じエピトープに結合するかどうかを決定するために、同じ抗原に結合することが知られている他の抗体を使用して、競合アッセイを実施することができる。競合アッセイは、当業者に周知である。
いくつかの例において、抗ガレクチン-9抗体は、以下に例示されるような組換え技術によって調製される。
本明細書中に記載されるような抗ガレクチン-9抗体の重鎖及び軽鎖をコードする核酸は、１つの発現ベクターにクローニングすることができ、各ヌクレオチド配列は適切なプロモーターに作動可能に連結されている。一例では、重鎖及び軽鎖をコードするヌクレオチド配列の各々が、別個のプロモーターに作動可能に連結されている。あるいは、重鎖及び軽鎖をコードするヌクレオチド配列は、重鎖及び軽鎖の両方が同じプロモーターから発現されるように、単一のプロモーターと作動可能に連結され得る。必要な場合、内部リボソーム侵入部位(IRES)を、重鎖及び軽鎖をコードする配列の間に挿入することができる。
いくつかの例において、抗体の２つの鎖をコードするヌクレオチド配列は、２つのベクターにクローニングされ、これは同じ細胞又は異なる細胞に導入され得る。２つの鎖が異なる細胞において発現される場合、それらの各々はそのようなものを発現する宿主細胞から単離されることができ、そして単離された重鎖及び軽鎖は混合されてもよく、そして抗体の形成を可能にする適切な条件下でインキュベートされてもよい。
一般に、抗体の１つ又は全ての鎖をコードする核酸配列は、当該分野で公知の方法を使用して、適切なプロモーターと作動可能に連結して、適切な発現ベクターにクローニングされることができる。例えば、ヌクレオチド配列及びベクターを、適切な条件下で、制限酵素と接触させて、互いに対となり、リガーゼで連結されることができる相補的末端を各分子上に作製することができる。あるいは、合成核酸リンカーを、遺伝子の末端に連結することができる。これらの合成リンカーは、ベクター中の特定の制限部位に対応する核酸配列を含む。発現ベクター/プロモーターの選択は、抗体の産生において使用するための宿主細胞のタイプに依存する。
様々なプロモーターを本明細書に記載される抗体の発現に用いることができ、これには、サイトメガロウイルス(CMV)中間初期プロモーター、ウイルスLTR(例えば、ラウス肉腫ウイルスLTR、HIV-LTR、HTLV-1 LTR)、サルウイルス40(SV40)初期プロモーター、大腸菌lac UV5プロモーター、及び単純ヘルペスtkウイルスプロモーターが含まれるが、これらに限定されない。
調節可能なプロモーターも使用することができる。このような調節可能なプロモーターとしては、lacオペレーターを有する哺乳動物細胞プロモーターからの転写を調節するための転写モジュレーターとして大腸菌由来のlacリプレッサーを使用するもの[Brown, M. et al., Cell、49:603-612 (1987)]、テトラサイクリンリプレッサー(tetR)を使用するもの[Gossen, M., and Bujard, H., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:5547-5551 (1992)；Yao, F. et al., Human Gene Therapy, 9:1939-1950 (1998)；Shockelt, P., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:6522-6526 (1995)]が挙げられる。他の系としては、FK506ダイマー、アストラジオールを使用するVP16又はp65、RU486、ジフェノールムリスレロン、又はラパマイシンが挙げられる。誘導系は、Invitrogen、Clontech及びAriadから入手可能である。
オペロンを有するリプレッサーを含む調節可能なプロモーターを使用することができる。１つの実施形態において、大腸菌由来のlacリプレッサーは、lacオペレーターを有する哺乳動物細胞プロモーターからの転写を調節するための転写モジュレーターとして機能することができ(M. Brown et al., Cell, 49:603-612 (1987)；Gossen and Bujard (1992)；M. Gossen et al., Natl. Acad. Sci. USA, 89：5547-5551 (1992))、テトラサイクリンリプレッサー(tetR)と転写活性化因子(VP-16)を組み合わせて、tetR-哺乳動物細胞転写活性化因子融合タンパク質、tTa(tetR-VP 16)を作製し、ヒトサイトメガロウイルス(hCMV)主要最初期プロモーター由来のtetO保有最小プロモーターを併用して、tetR-tetオペレーターシステムを作製し、哺乳動物細胞における遺伝子発現を制御する。一実施形態では、テトラサイクリン誘導スイッチが使用される。tetR-哺乳動物細胞転写因子融合誘導体よりむしろ、テトラサイクリンリプレッサー(tetR)単独が、CMVIEプロモーターのTATAエレメントの下流にテトラサイクリンオペレーターが適切に配置されている場合に、哺乳動物細胞における遺伝子発現を調節するための強力なトランスモジュレーターとして機能することができる(Yao et al., Human Gene Therapy, 10(16):1392-1399 (2003))。このテトラサイクリン誘導性スイッチの１つの特定の利点は、その調節可能な効果を達成するために、テトラサイクリンリプレッサー-哺乳動物細胞トランスアクチベーター又はリプレッサー融合タンパク質(これらはいくつかの例において、細胞に対して毒性であり得る)の使用を必要としないことである(Gossen et al., Natl. Acad. Sci. USA、89:5547-5551 (1992)；Shockett et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:6522-6526 (1995))。
さらに、ベクターは例えば、以下の一部又は全てを含むことができる：選択マーカー遺伝子、例えば、哺乳動物細胞における安定な又は一過性トランスフェクタントの選択のためのネオマイシン遺伝子；高レベルの転写のためのヒトCMVの最初期遺伝子からのエンハンサー/プロモーター配列；mRNA安定性のためのSV40からの転写終結及びRNAプロセシングシグナル；適切なエピソーム複製のためのSV40ポリオーマ複製起点及びColE1；内部リボソーム結合部位(IRES)、汎用性のある多重クローニング部位；センス及びアンチセンスRNAのインビトロ転写のためのT7及びSP6 RNAプロモーター。導入遺伝子を含むベクターを産生するための適切なベクター及び方法は当該分野で周知であり、そして入手可能である。
本明細書に記載の方法を実施するのに有用なポリアデニル化シグナルの例には、ヒトコラーゲンIポリアデニル化シグナル、ヒトコラーゲンIIポリアデニル化シグナル、及びSV40ポリアデニル化シグナルが含まれるが、これらに限定されない。
抗体のいずれかをコードする核酸を含む１つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)は、抗体を産生するための適切な宿主細胞に導入され得る。宿主細胞は、抗体又はその任意のポリペプチド鎖の発現に適した条件下で培養することができる。このような抗体又はそのポリペプチド鎖は、従来の方法(例えば、アフィニティー精製)を介して、培養細胞によって(例えば、細胞又は培養上清から)回収することができる。必要であれば、抗体のポリペプチド鎖は、抗体の産生を可能にする適切な期間、適切な条件下でインキュベートされ得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体を調製するための方法は、本明細書にも記載されるように、抗ガレクチン-9抗体の重鎖及び軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターを含む。組換え発現ベクターは、従来の方法(例えば、リン酸カルシウム媒介トランスフェクション)によって、適切な宿主細胞(例えば、dhfr-CHO細胞)に導入され得る。細胞から又は培養培地から回収することができる、抗体を形成する２つのポリペプチド鎖の発現を可能にする適切な条件下で、陽性形質転換体宿主細胞を選択及び培養することができる。必要な場合、宿主細胞から回収された２つの鎖は、抗体の形成を可能にする適切な条件下でインキュベートされてもよい。
一例では、２つの組換え発現ベクターが提供され、一方は抗ガレクチン-9抗体の重鎖をコードし、他方は抗ガレクチン-9抗体の軽鎖をコードする。２つの組換え発現ベクターの両方を、従来の方法(例えば、リン酸カルシウム媒介トランスフェクション)によって、適切な宿主細胞(例えば、dhfr-CHO細胞)に導入してもよい。あるいは、発現ベクターの各々を、適切な宿主細胞に導入できる。陽性形質転換体を、抗体のポリペプチド鎖の発現を可能にする適切な条件下で選択し、培養することができる。２つの発現ベクターが同じ宿主細胞に導入される場合、その中で産生される抗体は、宿主細胞から又は培養培地から回収されてもよい。必要であれば、ポリペプチド鎖を宿主細胞から又は培養培地から回収し、次いで抗体の形成を可能にする適切な条件下でインキュベートすることができる。２つの発現ベクターが異なる宿主細胞に導入される場合、それらの各々は対応する宿主細胞から、又は対応する培養培地から回収され得る。次いで、２つのポリペプチド鎖は、抗体の形成のための適切な条件下でインキュベートされてもよい。
標準的な分子生物学的技術を用いて、組換え発現ベクターを調製し、宿主細胞にトランスフェクトし、形質転換体を選択し、宿主細胞を培養し、そして培養培地から抗体を回収する。例えば、いくつかの抗体は、プロテインA又はプロテインG結合マトリックスを用いたアフィニティークロマトグラフィーによって単離され得る。
本明細書中に記載されるような抗ガレクチン-9抗体の重鎖、軽鎖、又は両方をコードする核酸のいずれか、そのようなものを含むベクター(例えば、発現ベクター)；及び当該ベクターを含む宿主細胞は、本開示の範囲内である。
このように調製された抗ガレクチン-9抗体は、当該分野で公知の方法を使用して特性解析されてもよく、それによって、ガレクチン-9生物学的活性の減少、改善、又は中和が検出及び/又は測定される。例えば、ELISA型アッセイは、デクチン-1又はTIM-3シグナル伝達のガレクチン-9阻害の定性的又は定量的測定に適切であり得る。
抗ガレクチン-9抗体の生物活性は、候補抗体をデクチン-1及びガレクチン-9とインキュベートし、以下の特徴のうちの任意の１つ以上をモニターすることによって検証できる：（ａ）デクチン-1とガレクチン-9との間の結合、及び結合によって媒介されるシグナル伝達の阻害；（ｂ）固形腫瘍の任意の局面を予防、改善又は処置すること；（ｃ）デクチン-1活性化をブロック又は減少させること；（ｄ）ガレクチン-9の合成、産生又は放出を阻害すること(減少させること)。あるいは、上記のプロトコルを使用して、抗ガレクチン-9抗体の生物活性を検証するために、TIM-3を使用することができる。あるいは、上記のプロトコルを使用して抗ガレクチン-9抗体の生物活性を検証するために、CD206を使用することができる。
抗ガレクチン-9抗体の生物活性を測定するための追加のアッセイには、CD8+及びCD4+(従来の)T細胞活性化の測定(in vitro又はin vivoアッセイにおける；例えば、炎症性サイトカインレベル、例えば、IFNγ、TNFα、CD44、ICOSグランザイムB、パーフォリン、IL2(アップレギュレーション)；CD26L及びIL-10(ダウンレギュレーション)の測定による)；マクロファージのリプログラミングの測定(in vitro又はin vivo)、例えば、M2からM1表現型への(例えば、MHCIIの増加、CD206の減少、TNF-α及びiNOSの増加)が含まれる。あるいは、ADCCのレベルを、本明細書中に記載されるように、例えば、インビトロアッセイにおいて評価することができる。
治療方法
本開示は、本明細書中に記載される少なくとも１つの抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物、ならびにガレクチン-9によって媒介されるシグナル伝達を阻害又は減少させるための、又はガレクチン-9陽性細胞を排除又は減少させるためのその使用を提供する。本明細書中に記載される抗ガレクチン-9抗体のいずれもが、本明細書中に記載される方法のいずれかにおいて使用され得る。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14、又はそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダー、又はそれらの組み合わせから選択される。そのような抗体の非限定的な例には、例えば、抗体9.2-17又は9.1-8mut13が含まれる。そのような抗体は、ガレクチン-9に関連する疾患を治療するために使用できる。いくつかの局面において、本発明は、癌を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本願は、癌に関連する１つ以上の症状を、軽減、寛解、又は削減するための方法を開示する。
いくつかの実施形態において、本開示は、被験体において癌を治療するための方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合フラグメントの有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、本開示は、被験体において癌を治療するための方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14抗体、又はそれらの組合せからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダー抗体、又はそれらの組合せからなる群より選択される。このような抗体の非限定的な例としては、例えば、抗体9.2-17又は9.1-8mut13が挙げられる。
ガレクチン-9の腫瘍誘発作用は、免疫細胞との相互作用(すなわち、TIM-3、CD44、及び41BBを介したリンパ球系細胞との相互作用、ならびにデクチン-1及びCD206を介したマクロファージとの相互作用)を介して媒介されること、及びガレクチン-9が多数の腫瘍で発現されることを考慮すると、ガレクチン-9を標的とすること(例えば、ガレクチン-9結合抗体を用いてその受容体との相互作用を阻害すること)は、様々な異なる腫瘍タイプにわたって適用できる治療アプローチを提供する。
いくつかの実施形態において、癌は、副腎癌、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(例えば、ユーイング肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫)、脳癌(例えば、星細胞腫、脳幹グリオーマ、頭蓋咽頭腫、上衣腫)、気管支腫瘍、胆管癌、胆管肉腫、中枢神経系腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、眼癌、胆嚢癌、胃腸癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、泌尿生殖器癌、妊娠性絨毛性疾患、心臓癌、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、下咽頭癌、白血病(例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病)、肝癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌、NSCLC、及び小細胞肺癌、SCLC)、リンパ腫(例えば、AIDS関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫)、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔癌、副鼻腔癌、膵管腺癌(PDA)、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺癌、肉腫、皮膚癌(例えば、基底細胞癌、黒色腫)、扁平上皮細胞頭頸部癌、小腸癌、胃癌、奇形腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺癌、甲状腺癌、異常小児癌(unusual childhood cancers)、 上部及び下部胃腸悪性腫瘍(食道癌、胃癌、及び肝胆道癌を含むが、これらに限定されない)、尿道がん、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、及びウィルムス腫瘍から選択される。いくつかの実施形態において、癌は、血液悪性腫瘍(急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び骨髄増殖性腫瘍を含む)、例えば、本態性血小板血症、真性赤血球増加症、骨髄線維症、及び胆嚢癌(腺癌又は扁平上皮癌)から選択される。いくつかの実施形態において、それらに関連する症状は、貧血、食欲不振、膀胱内膜の過敏、出血及び皮下出血(血小板減少症)、味覚又は嗅覚の変化、便秘、下痢、口渇、嚥下障害、浮腫、疲労、脱毛(脱毛症)、感染症、不妊症、リンパ浮腫、口内炎、悪心、疼痛、末梢神経障害、う歯、尿路感染症、及び/又は記憶及び集中力に関する問題を含むが、これらに限定されない。この方法は、本明細書中に記載される抗ガレクチン-9抗体を有する医薬組成物を調製する工程、及びこの医薬組成物を治療有効量で被験体に投与する工程を包含し得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、被験体における胆嚢癌を治療するための方法を提供し、該方法は本明細書(例えば、本明細書の表１又は表２)に記載される有効量の抗ガレクチン-9抗体(9.1-8m13及び/又は9.2-17、又はその抗原結合フラグメントを含むが、これらに限定されない)を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
特定の実施形態において、医薬組成物、本明細書中に(例えば、表１及び/又は表２に)記載される抗ガレクチン-9抗体(9.2-17及び9.1-8m13を含むが、これらに限定されない)の１つ以上を被験体に投与することは、被験体における細胞増殖、腫瘍増殖、及び/又は腫瘍体積を減少させるか、又は転移巣の数を経時的に減少させる。いくつかの実施形態において、組成物を投与することは、完全応答、部分応答、又は安定状態(stable disease)をもたらす。
膵管腺癌(PDA)は、長期生存例が少なく壊滅的な疾患である(Yadav et al., Gastroenterology, 2013, 144, 1252-1261)。炎症は、発癌性変異単独としてPDAの進行において最も重要であり、炎症の併発がない場合には、腫瘍形成には不十分である(Guerra et al., Cancer Cell, 2007, 11, 291-302)。先天性免疫と適応免疫は協調してPDAにおける腫瘍進行を促進する。特に、腫瘍微小環境(TME)内の特異的先天性免疫サブセットは、腫瘍許容性表現型に向かう適応免疫エフェクター細胞を教育する傾向がある。M2極性化腫瘍関連マクロファージ(TAM)及び骨髄樹状細胞(DC)を含む抗原提示細胞(APC)集団は、腫瘍保護Th1細胞を支持する免疫抑制性Th2細胞の生成を誘導する(Ochi et al., J of Exp Med., 2012, 209, 1671-1687:Zhu et al., Cancer Res., 2014, 74, 5057-5069)。同様に、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)は、PDAにおける抗腫瘍CD8+細胞傷害性Tリンパ球(CTL)応答を打ち消し、転移進行を促進することが示されている(Connolly et al., J Leuk Biol., 2010, 87, 713-725；Pylayeva-Gupta et al., Cancer Cell, 2012, 21, 836-847；Bayne et al., Cancer Cell, 2012, 21, 822-835)。
最近、マクロファージ上のデクチン-1が、膵管腺癌(PDA)においてガレクチン-9に結合することが示された(Daleyら、2017)。デクチン-1シグナル伝達の除去(デクチン-/-マウスにおける)は、M2型(抑制性CD206+)マクロファージの腫瘍浸潤の減少をもたらした。さらに、抗体に基づくガレクチン-9中和が、デクチン-1+/+宿主においてT細胞活性化のみを増強したことから、ガレクチン-9が、デクチン-1シグナル伝達に特異的な一次免疫抑制作用を発揮することが示された。デクチン-1-ガレクチン-9軸が中断されると、完全なシグナル伝達軸を有する宿主におけるPDA進行に不要なCD4+及びCD8+T細胞が、抗腫瘍免疫の必須メディエーターに再プログラムされるようになった。理論に束縛されることを望むものではないが、ガレクチン-9-デクチン-1シグナル伝達の遮断は、PDAにおけるガレクチン-9標的免疫療法アプローチ(例えば、本明細書中に記載されるような、ガレクチン-9に結合する抗体を投与することによる)の強力な抗腫瘍応答の基礎となり得る１つの例示的な機構(TIM-3及び他のシグナル伝達経路に加えて)を提示する。
いくつかの実施形態において、本開示は、被験体における膵管腺癌(PDA)を治療するための方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合フラグメントの有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレンチン-9抗体は、G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14抗体、及びそれらの組合せからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダー抗体、及びそれらの組合せからなる群より選択される。このような抗体の非限定的な例としては、例えば、抗体9.2-17又は9.1-8mut13が挙げられる。これらの治療方法のいずれにおいても、抗ガレクチン-9抗体は、抗体9.2-17及び/又は抗体9.1-8mut13である。
いくつかの実施形態において、本開示は、癌治療のための薬剤としての抗ガレクチン-9抗体の使用を提供し、ここで、抗ガレクチン-9抗体は、表１及び/又は表２において記載される抗体のいずれかであり、そして、癌は膵管腺癌(PDA)である。いくつかの実施形態において、本開示は、癌治療のための薬剤としての抗ガレクチン-9抗体の使用を提供し、ここで、抗ガレクチン-9抗体は、抗体9.1-8m13及び/又は9.2-17であり、そして癌は膵管腺癌(PDA)である。結腸直腸癌(CRC：colorectal cancer)は、腸癌、結腸癌、又は直腸癌としても知られており、結腸と直腸を侵すあらゆる癌である。大腸がんは、腫瘍細胞の遺伝子変化によって駆動されることが知られており、腫瘍-宿主相互作用によっても影響される。最近の報告では、特定のTリンパ球亜集団の密度とCRCにおける良好な臨床転帰との直接的な相関が実証されており、CRC腫瘍進行の抑制におけるT細胞性免疫の主要な役割がサポートされている。
Tim-3は、本明細書の他の箇所に記載されるように、ガレクチン-9による刺激の際に下流カスケード事象を誘発する免疫調節分子である(Zhu C, et al. The Tim-3 ligand galectin-9 negatively regulates T helper type 1 immunity; Nature immunology. 2005; 6:1245-1252)。Tim-3は、CRC進行において決定的なメディエーターであることが判明している(Yu et al;, Tim-3 is upregulated in human colorectal carcinoma and associated with tumor progression; Mol Med Rep. 2017 Feb; 15(2):689-695)。本試験では、Tim-3の発現が明らかに、腫瘍サイズ(P＝0.007)、TNM病期分類(tumor-node-metastasis staging)(P＜0.0001)及び遠隔転移(P＜0.0001)と関連していた。さらに、Tim-3発現の増加は、結腸癌におけるM2マクロファージ分極と関連し、腫瘍増殖を促進する。Tim-3経路の遮断は、腫瘍サポートマクロファージの極性化と結腸癌の成長の両方を阻害した(Jiang et al., Tim-3 promotes tumor-promoting M2 macrophage polarization by binding to STAT1 and suppressing the STAT1-miR-155 signaling axis; Oncoimmunology, 2016 Aug 3;5(9):e1211219)。これらの知見及び結腸直腸癌において観察されるガレクチン-9の高い発現を考慮すると(Lahm et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol.2001; 127: 375-386)、ガレクチン-9とTIM-3との間の相互作用を阻害することによって(例えば、ガレクチン-9に結合する抗体を投与することによって)、ガレクチン-9/TIM-3軸を調節することは、予後の改善をもたらし得る、このような癌の臨床における治療に対する新規アプローチである。
いくつかの実施形態において、本開示は、被験体における結腸直腸癌(CRC)を治療するための方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合フラグメントの有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレンチン-9抗体は、G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14抗体、及びそれらの組合せからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダー抗体、及びそれらの組合せからなる群より選択される。このような抗体の非限定的な例としては、例えば、抗体9.2-17又は9.1-8mut13が挙げられる。これらの治療方法のいずれにおいても、抗ガレクチン-9抗体は、抗体9.2-17及び/又は抗体9.1-8mut13である。
いくつかの実施形態において、本開示は、癌治療のための薬剤としての抗ガレクチン-9抗体の使用を提供し、ここで、抗ガレクチン-9抗体は、表１及び/又は表２に記載される抗体のいずれかであり、癌は結腸直腸癌(CRC)である。いくつかの実施形態において、本開示は、癌治療のための薬剤としての抗ガレクチン-9抗体の使用を提供し、ここで、抗ガレクチン-9抗体は、抗体9.1-8m13及び/又は9.2-17であり、癌は結腸直腸癌(CRC)である。
黒色腫は、皮膚がんの中で最も致死的な形態であり、過去３０年間、特に若年成人において発生率が増加している。近年の進歩により、患者の生存率を大幅に改善した数多くの免疫賦活療法が開発されている。
メラニン形成細胞における、B-Raf及びN-Rasの最も高頻度の変異である遺伝性障害の蓄積は、黒色腫の特徴である(Rodriguez-Cerdeira et al., Advances in Immunotherapy for Melanoma: A Comprehensive Review; Mediators Inflamm. 2017; 2017: 3264217、及びその中の参考文献)。しかし、これらの変化が、異形成メラニン形成細胞を黒色腫細胞に形質転換するためには、微小環境間の相互作用が必要である。その後、この微小環境はまた、浸潤及び転移をさらに促進する。CTLA-4、PD-1 及びPD-L1/2 遮断薬を含む新たな治療戦略が開発され、黒色腫患者の治療成績が劇的に改善されている(Farkona et al., Cancer immunotherapy: the beginning of the end of cancer BMC Med. 2016;14:73)。しかし、これらの治療法は、進行癌患者で抑制される機能的免疫系の存在に依存しており、この抑制された全身免疫を再活性化する新たな方法が、黒色腫患者の転帰をさらに改善するために必要である。
転移性黒色腫患者では、ガレクチン-9の血中濃度が高いと、全生存率が不良となり、腫瘍増殖を支持するTh2炎症状態への偏りが生じる。さらに、ガレクチン-9は転移性黒色腫のM2マクロファージ集団と共局在し、血中のガレクチン-9の可溶型は、生存率の不良に対応する(Enninga et al., Melanoma Res. 2016 Oct;26(5):429-41)。M2マクロファージとのガレクチン-9の会合は、M2マクロファージ上のCD206へのガレクチン-9ライゲーションに起因することが見出され、これは局所微小環境において腫瘍促進表現型をもたらした。従って、ガレクチン-9/デクチン-1及びガレクチン-9/CD206相互作用の両方が、マクロファージ介在性免疫抑制作用を促進する可能性がある。理論に拘束されることを望まないが、これらの知見は、例えばガレクチン-9/デクチン-1及びガレクチン-9/CD206相互作用を阻害することによって(例えば、ガレクチン-9に結合する抗体を投与することによって)、黒色腫における治療アプローチにおいて抗ガレクチン-9抗体を使用する理論的根拠を提示することができ、これは患者(抗CTLA-4、PD-1、及びPD-L1/2療法に不応性の患者を含むがこれらに限定されない)における全生存率の改善につながるであろう。
いくつかの実施形態において、本開示は、被験体における黒色腫を治療するための方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合フラグメントの有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレンチン-9抗体は、G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14抗体、及びそれらの組合せからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダー抗体、及びそれらの組合せからなる群より選択される。このような抗体の非限定的な例としては、例えば、抗体9.2-17又は9.1-8mut13が挙げられる。これらの治療方法のいずれにおいても、抗ガレクチン-9抗体は、抗体9.2-17及び/又は抗体9.1-8mut13である。
いくつかの実施形態において、本開示は、癌治療のための薬剤としての抗ガレクチン-9抗体の使用を提供し、ここで、抗ガレクチン-9抗体は表１及び/又は表２において本明細書中に記載される抗体のいずれかであり、癌は黒色腫である。いくつかの実施形態において、本開示は、癌治療のための薬剤としての抗ガレクチン-9抗体の使用を提供し、ここで、抗ガレクチン-9抗体は抗体9.1-8m13及び/又は9.2-17であり、癌は黒色腫である。
胆管癌(CCA：cholangiocarcinoma)は、胆管に発生する上皮性癌であり、最も一般的な胆管悪性腫瘍であり、肝細胞癌に次いで２番目に一般的な肝悪性腫瘍であり、胆管癌の全体的な発生率は、過去４０年間にわたって世界中で徐々に増加している。CCAはその解剖学的位置に基づき、肝内胆管癌(iCCA)、肝門部胆管癌CCA(pCCA)、遠位CCA(dCCA)の３つのサブタイプに分類される(例えば、Loeuillard et al., Animal models of cholangiocarcinoma; Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018 Apr 5., and Rizvi et al., Cholangiocarcinoma - evolving concepts and therapeutic strategies; Nat Rev Clin Oncol. 2018 Feb; 15(2): 95-111参照)。
外科的に切除したiHCC(99例)による遡及免疫プロファイリング研究では、中央に位置する腫瘍浸潤リンパ球のTIM-3陽性染色が、PD-1染色の３倍のレベルで観察された。全生存率は、TIM-3腫瘍浸潤リンパ球数の減少と有意に関連していた(ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.12049)。したがって、TIM-3活動又はシグナル伝達を減少させることは(例えば、免疫治療アプローチにおけるGal-9/TIM-3相互作用を阻害することによって、例えば本書で述べた抗ガレクチン-9抗体の１つ以上のような抗ガレクチン-9抗体を投与することによって)、全体の生存率にプラスの影響を与える可能性がある。
いくつかの実施形態において、本開示は、被験体における胆管癌を治療するための方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合フラグメントの有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレンチン-9抗体は、G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14抗体、及びそれらの組合せからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダー抗体、及びそれらの組合せからなる群より選択される。このような抗体の非限定的な例としては、例えば、抗体9.2-17又は9.1-8mut13が挙げられる。これらの治療方法のいずれにおいても、抗ガレクチン-9抗体は、抗体9.2-17及び/又は抗体9.1-8mut13である。
いくつかの実施形態において、本開示は、癌治療のための薬剤としての抗ガレクチン-9抗体の使用を提供し、ここで、抗ガレクチン-9抗体は、表１及び/又は表２に記載される抗体のいずれかであり、癌は胆管癌である。いくつかの実施形態において、本開示は、癌治療のための薬剤としての抗ガレクチン-9抗体の使用を提供し、ここで、抗ガレクチン-9抗体は、抗体9.1-8m13及び/又は9.2-17であり、癌は胆管癌である。
腎細胞癌(RCC：Renal Cell Carcinoma)は、泌尿生殖器癌において死亡率が最も高く、RCCの発生率は着実に上昇しているが、一方で転帰は不良のままである。毎年、世界中で約273,000人が新たに腎癌と診断されている。限局性病変を有する患者の約３分の１は、再発又は転移を来す。いったん転移が起こると、悪性腫瘍が転移するため、患者の５年生存率は10％未満である。腎明細胞癌(ccRCC)は、全てのRCCの80〜90％を占める主要な組織学的亜型である。RCCは免疫療法及び標的療法に感受性があり、一方、化学療法及び放射線療法の両方に高度に抵抗性である。
RCC患者では、周囲の正常組織よりも癌性病変部ではるかに高いレベルでGal-9が発現しており、ガレクチン-9発現が高い患者は、より大きな腫瘍サイズと壊死を伴い、疾患の進行がより高度であった(Kawashima et al.; BJU Int. 2014;113:320-332)。ccRCC患者の腫瘍組織におけるGal-9は、腫瘍サイズ、Fuhrmanグレード、壊死、臨床成績の悪化(生存不良や早期再発を含む)と有意な正の関連が認められた(Fu et al., Galectin-9 predicts postoperative recurrence and survival of patients with clear-cell renal cell carcinoma;Tumour Biol. 2015 Aug;36(8):5791-9)。また、TIM-3は、RCCにおいて予後不良とも関連し、TIM-3のノックダウンによりccRCC細胞株の増殖及び浸潤能が抑制される(Yuan et al., Prognostic implication of Tim-3 in clear cell renal cell carcinoma. Neoplasma. 2014;61:35-40)。したがって、Gal-9/TIM-3軸は、TIM-3へのGal-9の結合を阻害する腎細胞癌の発生及び免疫治療薬の投与に重要な役割を果たす可能性がある(例えば、表１及び/又は表２に記載されている抗ガレクチン-9抗体は、RCCの生存率を高め、再発を減らす可能性がある)。
いくつかの実施形態において、本開示は、被験体における腎癌を治療するための方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合フラグメントの有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレンチン-9抗体は、G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14抗体、及びそれらの組合せからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダー抗体、及びそれらの組合せからなる群より選択される。このような抗体の非限定的な例としては、例えば、抗体9.2-17又は抗体9.1-8mut13が挙げられる。これらの治療方法のいずれにおいても、抗ガレクチン-9抗体は、抗体9.2-17及び/又は抗体9.1-8mut13である。
いくつかの実施形態において、本開示は、癌治療のための薬剤としての抗ガレクチン-9抗体の使用を提供し、ここで、抗ガレクチン-9抗体は、表１及び/又は表２に記載される抗体のいずれかであり、癌は腎細胞癌(RCC)である。いくつかの実施形態において、本開示は、癌治療のための薬剤としての抗ガレクチン-9抗体の使用を提供し、ここで、抗ガレクチン-9抗体は、抗体9.1-8m13及び/又は9.2-17であり、癌は腎細胞癌(RCC)である。
肝細胞癌(HCC：hepatocellular carcinoma)は、原発性肝癌の最も一般的なタイプである。肝細胞がんは、B型肝炎やC型肝炎感染による肝硬変など、慢性肝疾患のある人に最も多く発生する。HCCは通常、慢性ウイルス感染による広範なリンパ球浸潤を伴う肝硬変を伴う。腫瘍浸潤エフェクターCD8+T細胞及びヘルパーT17(Th17)細胞は、腫瘍の外科的切除後の生存率の改善と相関することが多くの研究で実証されている。しかしながら、腫瘍浸潤エフェクターT細胞は、腫瘍増殖及び転移を制御することができない(Pang et al., The immunosuppressive tumor microenvironment in hepatocellular carcinoma; Cancer Immunol Immunother 2009;58:877-886)。
TIM-3/ガレクチン-9相互作用は、ヒトHCCにおける免疫機能障害に寄与する(Li, et al., Tim-3/galectin-9 signaling pathway mediates T-cell dysfunction and predicts poor prognosis in patients with hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma; Hepatology. 2012 Oct;56(4):1342-51)。高ガレクチン-9発現は、骨髄APC上に認められ、多数のTim-3+T細胞は、HBV関連HCC中に認められ、TIM-3抗体を使用してTim-3/ガレクチン-9シグナル伝達を遮断すると、ヒトHCCから単離されたT細胞においてエフェクターT細胞の機能が回復する。従って、Tim-3/ガレクチン-9軸の標的化は、例えば、抗ガレクチン-9抗体(例えば、本明細書中の表１及び表２に示される抗ガレクチン-9抗体；抗体9.1-8mut13及び/又は抗体9.2-17を含むが、これらに限定されない)を投与することによって、HBV関連HCCを有する患者を治療するための新規な免疫治療戦略を構成する。
いくつかの実施形態において、本開示は、被験体における肝細胞癌を治療するための方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合フラグメントの有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレンチン-9抗体は、G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14抗体、及びそれらの組合せからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダー抗体、及びそれらの組合せからなる群より選択される。このような抗体の非限定的な例としては、例えば、抗体9.2-17又は9.1-8mut13が挙げられる。これらの治療方法のいずれにおいても、抗ガレクチン-9抗体は、抗体9.2-17及び/又は抗体9.1-8mut13である。急性骨髄性白血病(AML：acute myeloid leukemia)は、急性白血病の最も一般的な形態であり、発生率は高齢とともに増加する。一般的に原因不明であるが、AMLは、遺伝毒性物質への暴露の結果としても、又は以前の血液疾患に続いて起こりうる。AMLは複雑で、遺伝的、エピジェネティック、表現型多様性を伴う(Lowenberg and Rowe, Introduction to the review series on advances in acute myeloid leukemia (AML); Blood 2016 127:1)。
いくつかの実施形態において、本開示は、癌治療のための薬剤としての抗ガレクチン-9抗体の使用を提供し、ここで、抗ガレクチン-9抗体は、表１及び/又は表２に記載される抗体のいずれかであり、癌は肝細胞癌(HCC)である。いくつかの実施形態において、本開示は、癌治療のための薬剤としての抗ガレクチン-9抗体の使用を提供し、ここで、抗ガレクチン-9抗体は、抗体9.1-8m13及び/又は9.2-17であり、癌は肝細胞癌(HCC)である。
最近の研究によれば、TIM-3/Gal-9軸は、TIM-3とGal-9がAMLの設立に関連していることが示唆されている。悪性幹細胞は、複数の遺伝子異常の獲得を介して優性クローン選択を達成する。これらの遺伝子異常は、自己複製造血幹細胞(HSC)に次第に蓄積し、結果として、これらの遺伝的に障害された前白血病HSCは、白血病幹細胞(LSC)に転換する。この過程の一部として、前白血病HSCは、正常なHSCを上回り、最終的に造血前駆細胞段階で自己複製して骨髄性LSCとなる(Walter et al., Clonal architecture of secondary acute myeloid leukemia; N. Engl. J. Med., 366 (2012), pp. 1090-1098)。Kikshigeら(Kikushige et al., A TIM-3/Gal-9 Autocrine Stimulatory Loop Drives Self-Renewal of Human Myeloid Leukemia Stem Cells and Leukemic Progression (Cell Stem Cell 17; 3(2015), 341-352)は、血清ガレクチン-9濃度がAML患者で有意に上昇し、Tim3/Gal-9軸が、LSCのクローン優勢と自己複製を可能にする機能を有する自己分泌ループを刺激することを観察した。Gal-9を介したTIM-3刺激は、LSC自己複製経路の誘導を導く。注目すべきことに、HSC及びHPC集団におけるTIM-3の有意なアップレギュレーション、ならびに血清Gal-9の上昇が、前白血病性骨髄性疾患患者において観察されたことから、ガレクチン-9分泌の獲得は、白血病進行の早期に起こる可能性が高い。従って、Gal-9/TIM-3軸を標的とすることは(例えば、本明細書、例えば、表１及び/又は表２に記載される抗ガレクチン-9抗体(抗体9.1-8mut13及び/又は抗体9.2-17を含む)の１つ以上のような抗ガレクチン-9抗体の投与を介することによって)、ヒト骨髄性悪性腫瘍に共通する癌幹細胞療法に対する新規アプローチを構成し、さらに、このような療法は、AMLにおけるLSCを根絶するためだけでなく、前白血病疾患の顕性AMLへの進行を予防するためにも有用であり得る。このような前白血病疾患には、骨髄異形成症候群(MDS)における多血球系異形成を伴う不応性血球減少症(RCMD)段階、又は慢性骨髄性白血病を含む骨髄増殖性腫瘍(MPN)の慢性期が含まれる。
いくつかの実施形態において、本開示は、被験体における血液悪性腫瘍を治療するための方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合フラグメントの有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、本開示は、被験体における急性リンパ性白血病を治療するための方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合フラグメントの有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、本開示は、被験体における急性骨髄性白血病を治療するための方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合フラグメントの有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、被験体における前白血病疾患の急性骨髄性白血病への進行を予防するための方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合フラグメントの有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、前白血病疾患は、MDSにおけるRCMD段階、又はMPN(慢性骨髄性白血病を含む)の慢性期を含む。いくつかの実施形態において、抗ガレンチン-9抗体は、G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14抗体、及びそれらの組合せからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダー抗体、及びそれらの組合せからなる群より選択される。このような抗体の非限定的な例としては、例えば、抗体9.2-17又は9.1-8mut13が挙げられる。これらの治療方法のいずれにおいても、抗ガレクチン-9抗体は、抗体9.2-17及び/又は抗体9.1-8mut13である。
いくつかの実施形態において、本開示は、癌治療のための薬剤としての抗ガレクチン-9抗体の使用を提供し、ここで、抗ガレクチン-9抗体は、表１及び/又は表２に記載される抗体のいずれかであり、癌は血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、本開示は、癌治療のための薬剤としての抗ガレクチン-9抗体の使用を提供し、ここで、抗ガレクチン-9抗体は、抗体9.1-8m13及び/又は9.2-17であり、癌は血液悪性腫瘍である。
いくつかの実施形態において、本開示は、癌治療のための薬剤としての抗ガレクチン-9抗体の使用を提供し、ここで、抗ガレクチン-9抗体は、表１及び/又は表２に記載される抗体のいずれかであり、癌はAMLである。いくつかの実施形態において、本開示は、癌治療のための薬剤としての抗ガレクチン-9抗体の使用を提供し、ここで、抗ガレクチン-9抗体は、抗体9.1-8m13及び/又は9.2-17であり、癌はAMLである。
いくつかの実施形態において、本開示は、癌治療のための薬剤としての抗ガレクチン-9抗体の使用を提供し、ここで、抗ガレクチン-9抗体は、表１及び/又は表２に記載される抗体のいずれかであり、癌はALLである。いくつかの実施形態において、本開示は、癌治療のための薬剤としての抗ガレクチン-9抗体の使用を提供し、ここで、抗ガレクチン-9抗体は、抗体9.1-8m13及び/又は9.2-17であり、癌はALLである。上記方法のいずれかにおいて、前記治療方法はさらに、被験体に、チェックポイント分子の阻害剤、共刺激受容体の活性化剤、及び／又は先天性免疫細胞標的の阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、前記治療方法はさらに、被験体に、チェックポイント分子の阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、チェックポイント分子は、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG3、TIM-3、及びA2aRからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、前記治療方法はさらに、被験体に、共刺激受容体の活性化剤、及び／又は先天性免疫細胞標的の阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、共刺激受容体は、OX40、GITR、CD137、CD40、CD27、及びICOSからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、前記治療方法はさらに、被験体に、先天性免疫細胞標的の阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、先天性免疫細胞標的は、KIR、NKG2A、CD96、TLR、及びIDOからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-9、G9.1-10、G9.1-11、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6,G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14抗体及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダー抗体及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。このような抗体の非限定的な例としては、例えば、抗体9.2-17又は9.1-8mut13が挙げられる。これらの治療方法のいずれにおいても、抗ガレクチン-9抗体は、抗体9.2-17及び/又は抗体9.1-8mut13である。いくつかの実施形態において、癌は、膵臓癌(例えば、膵管腺癌)、胆管癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、黒色腫、腎細胞癌、及び急性骨髄性白血病から選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、チェックポイント阻害剤分子との併用による、癌治療のための薬剤としての抗ガレクチン-9抗体の使用を提供し、例えば、ここで、チェックポイント阻害剤分子は、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG3、TIM-3、及びA2aRから選択され、抗ガレクチン-9抗体は、表１及び/又は表２に記載される抗体のいずれかである。いくつかの実施形態において、本開示は、チェックポイント阻害剤分子との併用による、癌治療のための薬剤としての抗ガレクチン-9抗体の使用を提供し、ここで、チェックポイント阻害剤分子は、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG3、TIM-3、及びA2aRから選択され、抗ガレクチン-9抗体は、抗体9.1-8m13及び/又は9.2-17である。
いくつかの実施形態において、本開示は、共刺激分子との併用による、癌治療のための薬剤としての抗ガレクチン-9抗体の使用を提供し、例えば、ここで、共刺激分子は、OX40、GITR、CD137、CD40、CD27、及びICOSからなる群より選択され、抗ガレクチン-9抗体は、表１及び/又は表２に記載される抗体のいずれかである。いくつかの実施形態において、本開示は、共刺激分子との併用による、癌治療のための薬剤としての抗ガレクチン-9抗体の使用を提供し、ここで、共刺激分子は、OX40、GITR、CD137、CD40、CD27、及びICOSからなる群より選択され、抗ガレクチン-9抗体は、抗体9.1-8m13及び/又は9.2-17である。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、治療前のレベルと又はコントロール被験体のレベルと比較して、少なくとも約10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％以上、抗腫瘍活性を増加しうる(例えば、細胞増殖、腫瘍増殖、腫瘍体積、及び/又は腫瘍負荷又は腫瘍量の減少、又は経時的な転移巣の数の減少)。いくつかの実施形態において、減少は、医薬組成物投与の前後での、被験体における細胞増殖、腫瘍増殖、及び/又は腫瘍体積を比較することによって測定される。いくつかの実施形態において、被験体における癌を治療又は寛解するための方法は、癌の症状の１つ以上を、少なくとも約10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％以上改善させる。医薬組成物の投与前、投与中、及び投与後における、被験体中の癌性細胞及び/又はバイオマーカーは、生体サンプル、例えば、血液、血清、血漿、尿、腹水、及び/又は組織あるいは器官の生検により測定することができる。いくつかの実施形態において、前記方法は、被験体における腫瘍体積、腫瘍サイズ、腫瘍量、腫瘍負荷を、検出不可能なサイズまで、又は治療前の被験体の腫瘍体積、腫瘍サイズ、腫瘍量、腫瘍負荷の約1％、2％、5％、10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、又は90％未満まで減少させるために、本発明の組成物を投与することを含んでもよい。他の実施形態において、前記方法は、被験体における細胞増殖速度又は腫瘍増殖速度を、検出不可能な速度まで、又は治療前の速度の約1％、2％、5％、10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、又は90％未満まで減少させるために、本発明の組成物を投与することを含んでもよい。他の実施形態において、前記方法は、被験体における転移巣の発達もしくは転移巣の数又はサイズを、検出不可能な速度まで、又は治療前の速度の約1％、2％、5％、10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、又は90％未満まで減少させるために、本発明の組成物を投与することを含んでもよい。
いくつかの実施形態において、組成物は、１種以上の抗ガレクチン-9抗体を含むものとして提供され、これは、癌を治療、管理、寛解、及び/又は予防するために使用され得る。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、２種以上の抗ガレクチン-9抗体を、抗体単独で、あるいは予防薬、治療薬(例えば、化学療法又は免疫療法)、及び/又は薬学的に受容可能なキャリアとの組み合わせで含み、さらに、その使用が提供される。いくつかの実施形態において、前記１種以上の抗体は、CRD1に結合する。いくつかの実施形態において、前記１種以上の抗体は、CRD2に結合する。いくつかの実施形態において、前記１種以上の抗体は、CRD1に結合する。いくつかの実施形態において、前記組成物は、抗体の組み合わせを含んでもよく、その一部はCRD1に結合し、その一部はCRD2に結合する。組み合わせの非限定的な例として、9.2-17及び9.1-8mut1を含む組み合わせが挙げられる。複数の抗体は、等モルで併用されても、非等モルで併用されてもよい。
医薬組成物
抗ガレクチン-9抗体、ならびにコード核酸又は核酸セット、そのようなものを含むベクター、又はベクターを含む宿主細胞は、本明細書に記載されるように、薬学的に受容可能なキャリア(賦形剤)と混合されて、標的とする疾患を治療する際に使用するための医薬組成物を形成することができる。「受容可能である」とは、キャリアが組成物の活性成分と適合性でなければならず(そして好ましくは、活性成分を安定化することができる)、そして治療される被験体にとって有害ではないことを意味する。薬学的に受容可能な賦形剤(キャリア)は、当技術分野で周知の緩衝剤を含む；例えば、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. (2000) Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover」を参照。
本方法で使用される医薬組成物は、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、又は安定剤を含むことができる(Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. (2000) Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover)。受容可能なキャリア、賦形剤、又は安定剤は、使用される用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤(例えば、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；3-ペンタノール；及びm-クレゾール)；低分子量(約10残基未満)ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、又はリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及び他の炭水化物(グルコース、マンノース又はデキストランを含む)；EDTAなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールのような糖；ナトリウムのような塩形成対イオン；金属錯体(例えば、Zn-タンパク質複合体)；及び/又は非イオン性界面活性剤(例えば、TWEENTM、PLURONICSTM又はポリエチレングリコール(PEG))を含んでもよい。いくつかの例において、本明細書に記載される医薬組成物は、当該分野で公知の方法(例えば、Epstein, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:3688 (1985)；Hwang, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4030 (1980)；及び米国特許第4,485,045号及び第4,544,545号に記載される方法)によって調製され得る、抗体(又はコード核酸)を含むリポソームを含む。循環時間が増大したリポソームは、米国特許第5,013,556号に開示されている。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロール及びPEG誘導体化ホスファチジルエタノールアミン(PEG-PE)を含有する脂質組成物を用いた逆相蒸発法により産生することができる。リポソームは、規定された孔サイズのフィルターを通して押し出され、所望の直径を有するリポソームを生じる。
抗ガレクチン-9抗体、あるいはコード核酸はまた、例えばコアセルベーション技術によって、又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えばヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ-(メチルメタクリレート)マイクロカプセル中にそれぞれ、コロイド薬物送達系に(例えばリポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセルに)又はマクロエマルジョン中に封入されてもよい。このような技術は当該分野で公知である。例えば「Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. Mack Publishing (2000)」を参照。
他の例では、本明細書に記載の医薬組成物は、徐放形式で製剤化することができる。徐放製剤の適切な例として、抗体を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスが挙げられ、このマトリクスは造形品(例えば、膜又はマイクロカプセル)の形態である。徐放性マトリクスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)、又はポリ(ビニルアルコール))、ポリ乳酸(米国特許第3,773,919号)、L-グルタミン酸と7エチル-L-グルタミン酸とのコポリマー、非分解性エチレン-ビニルアセテート、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、例えば、LUPRON DEPOTTM(乳酸-グリコール酸コポリマー及び酢酸リュープロリドから構成される注射用マイクロスフェア)、スクロース酢酸イソブチル、及びポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
インビボ投与のために使用される医薬組成物は、無菌でなければならない。これは、例えば、滅菌濾過膜による濾過によって容易に達成される。治療用の抗体組成物は一般に、滅菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針によって穿孔可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアル中に入れられる。
本明細書に記載の医薬組成物は、経口、非経口もしくは直腸投与、又は吸入もしくは吹送(insufflation)による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液もしくは懸濁液、又は坐剤などの単位投薬形態であり得る。
錠剤のような固体組成物を調製するために、主要な活性成分は、医薬キャリア、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムなどの従来の錠剤化成分、及び他の医薬希釈剤、例えば、水と混合されて、本発明の化合物の、又は非毒性の薬学的に受容可能なその塩の均一な混合物を含有する固体プレ処方組成物を形成することができる。これらのプレ処方組成物が均質であると言及する場合、活性成分が組成物全体に均一に分散され、その結果、組成物は、錠剤、丸剤及びカプセル剤のような等しく有効な単位投与形態に容易に細分割され得ることを意味する。次に、この固体プレ処方組成物を、本発明の活性成分0.1〜約500mgを含む、上記タイプの単位投与形態に細分割する。新規組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングされるか、さもなければ配合されて、持続性作用の利点を与える投与形態を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投薬成分(inner dosage)及び外側投薬成分(outer dosage)を含むことができ、後者は、前者を覆うエンベロープの形態である。２つの構成要素は、腸溶層(胃内での崩壊に抵抗する役割を果たし、内部構成要素が無傷で十二指腸に通過するか、又は放出が遅延されることを可能にする)によって分離することができる。そのような腸溶層又はコーティングには、多くのポリマー酸や、ポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物を含む多様な物質を用いることができる。適切な界面活性剤には、特に、ポリオキシエチレンソルビタン(例えば、TweenTM 20、40、60、80又は85)及び他のソルビタン(例えば、SpanTM 20、40、60、80又は85)などの非イオン性剤が含まれる。界面活性剤を含む組成物は、好ましくは0.05〜5％の界面活性剤を含み、0.1〜2.5％であってもよい。必要であれば、他の成分、例えば、マンニトール又は他の薬学的に許容されるビヒクルを添加してもよいことが理解されるであろう。
好適なエマルジョンは、商業的に入手可能な脂肪エマルジョン、例えばIntralipidTM、LiposynTM、InfonutrolTM、LipofundinTM及びLipiphysanTMを用いて調製することができる。活性成分は、予め混合されたエマルジョン組成物に溶解されてもよく、あるいはその代わりに、オイル(例えば、大豆油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油又はアーモンド油)、及び、リン脂質(例えば、卵リン脂質、大豆リン脂質又は大豆レシチン)と水を混合して形成されるエマルジョンに溶解されてもよい。エマルジョンの張性(tonicity)を調節するために、他の成分、例えばグリセロール又はグルコースを添加してもよいことが理解されるであろう。適切なエマルジョンは、典型的には20％まで、例えば5〜20％の間のオイルを含有する。脂肪エマルジョンは、0.1〜1.0.im(特に0.1〜0.5.im)の間の脂肪滴を含むことができ、5.5〜8.0の範囲のpHを有することができる。
エマルジョン組成物は、抗体と、IntralipidTM又はその構成要素(大豆油、卵リン脂質、グリセロール及び水)とを混合することによって調製されるものであってもよい。
吸入又は吹送(insufflation)ための医薬組成物には、薬学的に受容可能な水性溶媒又は有機溶媒、又はそれらの混合物による溶液及び懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体又は固体組成物は、上述したような適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、組成物は、局所又は全身効果のために、経口又は経鼻呼吸経路によって投与される。
好ましくは無菌の薬学的に受容可能な溶媒を用いた組成物は、気体の使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接呼吸されてもよく、又は噴霧装置はフェースマスク、テント、又は間欠的陽圧呼吸機に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液又は粉末組成物は、適切な様式で処方物を送達するデバイスから、好ましくは経口又は経鼻で投与できる。
治療への応用
本開示は、ガレクチン-9を発現する病的細胞を排除する方法を提供し、この方法は、ガレクチン-9を発現する病的細胞を有する被験体に、本明細書中に記載される抗ガレクチン-9抗体を含む医薬組成物の有効量を投与する工程を含む。本開示はまた、被験体においてガレクチン-9媒介細胞シグナル伝達を阻害する方法を提供し、この方法は、それを必要とする被験体に、本明細書中に記載される抗ガレクチン-9抗体を含む医薬組成物の有効量を投与する工程を含む。
本明細書中に開示される方法を実施するために、本明細書中に記載される医薬組成物の有効量は、適切な経路を介して、全身的に又は局所的に、治療を必要とする被験体(例えば、ヒト)に投与され得る。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、静脈内投与によって、例えば、ボーラスとして、又はある期間にわたる持続注入によって、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、動脈内、関節内、滑液内、髄腔内、腫瘍内、経口、吸入又は局所経路によって投与される。ジェットネブライザー及び超音波ネブライザーを含む、液体製剤用の市販のネブライザーは、投与に有用である。液体製剤は直接噴霧することができ、凍結乾燥粉末は、再構成後に噴霧することができる。あるいは、本明細書中に記載される抗体は、フルオロカーボン製剤及び定量吸入器を使用してエアロゾル化されてもよく、又は凍結乾燥され、粉砕されたパウダーとして吸入されてもよい。
本明細書中に記載される方法によって治療される被験者は、哺乳動物、より好ましくはヒトである。哺乳動物には、家畜、スポーツ動物、ペット、霊長類、馬、イヌ、ネコ、マウス及びラットが含まれるが、これらに限定されない。治療を必要とするヒト被験体は、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、自己免疫疾患(アレルギー疾患など)、微生物疾患、及び線維性疾患などの標的疾患/障害を有する、又はそのリスクがあるか、あるいはその疑いがあるヒト患者であってもよい。
固形腫瘍癌の例としては、膵管腺癌(PDA)、結腸直腸癌(CRC)、黒色腫、胆管癌、乳癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌、NSCLC、及び小細胞肺癌、SCLC)、上部及び下部消化管悪性腫瘍(食道癌、胃癌、及び肝胆道癌を含むが、これらに限定されない)、扁平上皮細胞頭頸部癌、泌尿生殖器癌、卵巣癌、及び肉腫が挙げられる。血液悪性腫瘍には、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、及び骨髄増殖性腫瘍、例えば、本態性血小板血症、真性赤血球増加症及び骨髄線維症が含まれる。固形腫瘍又は血液悪性腫瘍を有する被験体は、日常的な健康診断、例えば、臨床検査、臓器機能検査、CTスキャン、又は超音波によって特定することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法によって治療される被験体は、抗癌療法、例えば、化学療法、放射線療法、免疫療法、又は手術を受けたか、又は受けているヒト癌患者であってもよい。
自己免疫疾患の例としては、リウマチ状態、代謝及び内分泌状態、ならびに呼吸器及びアレルギー状態が挙げられる。自己免疫疾患を有する被験体は、日常的な医学的検査(例えば、臨床検査により、例えば、抗核抗体、抗ミトコンドリア自己抗体、抗好中球細胞質抗体、抗リン脂質抗体、抗シトルリン化ペプチド(抗CCP)、抗リウマチ因子、免疫グロブリンA、C反応性タンパク質試験、補体試験、赤血球沈降速度(ESR)試験、血液凝固プロフィール、及びタンパク質電気泳動/免疫固定電気泳動など)によって特定することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法によって治療される被験体は、自己免疫疾患治療、例えば、免疫抑制媒介、ホルモン補充療法、輸血、抗炎症薬療法、及び/又は疼痛薬療法を受けたか、又は受けている自己免疫疾患を有するヒト被験体であってもよい。
微生物疾患は、細菌、真菌、原生動物(原虫)及びウイルスを含む様々な病原体によって引き起こされ得る。例示的な感染性細菌には、化膿レンサ球菌、肺炎連鎖球菌、淋菌、髄膜炎菌、コリネバクテリウム・ジフテリア(Corynebacterium diphtheriae)、クロストリジウム・ボツリヌム、クロストリジウム・パーフリンジェンス(Clostridium perfringens)、破傷風菌、インフルエンザ菌、クレブシエラ・ニューモニエ、クレブシエラ・オゼナス(Klebsiella ozaenas)、クレブシエラ・ライノスクレロモチス(Klebsiella rhinoscleromotis)、黄色ブドウ球菌、コレラ菌、大腸菌、緑膿菌、カンピロバクター(ビブリオ)フィタス、エロモナス・ハイドロフィラ、バチルス・セレウス、エドワージエラ・タルダ、エルシニア・エンテロコリチカ、エルシニア・ペスチス、エルシニア・シュードツベルクロシス、志賀赤痢菌(Shigella dysenteriae)、シゲラ・フレックスネリ、シゲラ・ソネイ、サルモネラ・チフィリウム、梅毒トレポネーマ、トレポネーマ・ペルテニュ(Treponema pertenue)、トレポネーマ・カラテネウム(Treponema carateneum)、ボレリア・ビンセンティ(Borrelia vincentii)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、黄疸出血性レプトスピラ病(Leptospira icterohemorrhagiae)、結核菌、ニューモシスチス・カリニ、フランシセラ・ツラレンシス、ブルセラ・アボルタス(Brucella abortus)、ブルセラ・スイス(Brucella suis)、ブルセラ・メリテンシス(Brucella melitensis)、マイコプラズマspp、発疹チフスリケッチア(Rickettsia prowazekii)、リケッチア・ツツガムシ(Rickettsia tsutsugumushi)、クラミジアsppが含まれる。病原性真菌の例としては、コクシジオイデス・イミチス(Coccidioides immitis)、アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus fumigatus)、カンジダ・アルビカンス、ブラストミセス・デルマチチジス(Blastomyces dermatitidis)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、及びヒストプラズマ・カプスラーツム(Histoplasma capsulatum)が挙げられる。病原性原虫の例としては、赤痢アメーバ、トキソプラズマ・ゴンディ、口腔トリコモナス(Trichomonas tenas)、腸トリコモナス(Trichomonas hominis)、腟トリコモナス、ガンビアトリパノソーマ(Trypanosoma gambiense)、ローデシアトリパノソーマ(Trypanosoma rhodesiense)、クルーズトリパノソーマ(Trypanosoma cruzi)、ドノバンリーシュマニア(Leishmania donovani)、熱帯リーシュマニア(Leishmania tropica)、ブラジルリーシュマニア(Leishmania braziliensis)、ニューモシスチス肺炎、プラスモディウム・ビバックス(Plasmodium vivax)、熱帯熱マラリア原虫、及び四日熱マラリア原虫が挙げられる。蠕虫の例としては、蟯虫(Enterobius vermicularis)、鞭虫(Trichuris trichiura)、回虫(Ascaris lumbricoides)、旋毛虫(Trichinella spiralis)、糞線虫(Strongyloides stercoralis)、日本住血吸虫(Schistosoma japonicum)、マンソン住血吸虫(Schistosoma mansoni)、ビルハルツ住血吸虫(Schistosoma haematobium)、鉤虫などが挙げられる。ウイルス感染症には、アデノウイルス、ラッサ熱ウイルス(アレナウイルス)、アストロウイルス、ハンタウイルス、リフトバレー熱ウイルス(フレボウイルス)、カリシウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、日本脳炎ウイルス、デングウイルス、黄熱病ウイルス、C型肝炎ウイルス、G型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス1型、単純ヘルペスウイルス2型、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトヘルペスウイルス7型、ヒトヘルペスウイルス8型、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、風疹ウイルス、ムンプスウイルス、モルビリウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、パピローマウイルス、JCウイルス(ポリオーマウイルス)、BKウイルス(ポリオーマウイルス)、パルボウイルス、コクサッキーウイルス(A及びB)、A型肝炎ウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス、レオウイルス、狂犬病ウイルス(リッサウイルス)、ヒト免疫不全ウイルス1型及び2型、及びヒトT細胞白血病ウイルスによって引き起こされる疾患が含まれる。微生物疾患を有する被験体は、日常的な健康診断、例えば臨床検査によって特定することができる。例えば、顕微鏡検査(例えば、グラム陽性染色及び/又はグラム陰性染色)、試料培養、生化学試験(例えば、発酵産物、酸、アルコール、又は気体などの代謝産物及び/又は酵素産物についての試験)、及び分子診断(例えば、PCR)を使用してもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法によって治療される被験体は、抗菌療法、例えば免疫療法を受けた、又は受けているヒト感染症患者であってもよい。
線維性疾患の例としては、肺線維症(例えば、嚢胞性線維症、特発性肺線維症)、肝硬変、胆道閉鎖症、心房線維症、心内膜心筋線維症、グリア性瘢痕、関節線維症、クローン病、デュピュイトラン拘縮、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、腎性全身性線維症、進行性塊状線維症、後腹膜線維症、及び強皮症/全身性硬化症が挙げられる。線維性疾患を有する被験体は、日常的な健康診断、例えば、臨床検査、CTスキャン、X線、心エコー図、又は超音波によって特定することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法によって治療される被験体は、抗線維症療法、例えば、投薬、理学療法、酸素療法、又は手術を受けたか、又は受けているヒト線維症患者であってもよい。
このような標的疾患/障害のいずれかを有することが疑われる被験体は、その疾患/障害の１つ以上の症状を示すことがある。疾患/障害の危険性がある被験体は、その疾患/障害の危険因子の１つ以上を有する被験体であり得る。
本明細書中で使用される場合、「有効量」は、単独で、又は１つ以上の他の活性薬剤と組み合わせてのどちらかで、被験体に治療効果を付与するために必要とされる各活性薬剤の量を指す。いくつかの実施形態において、治療効果は、腫瘍微小環境におけるガレクチン-9活性及び/又は量/発現の減少、デクチン-1シグナル伝達の減少、TIM-3シグナル伝達の減少、CD206シグナル伝達の減少、又は抗腫瘍免疫応答の増加である。抗腫瘍応答の増加の非限定的な例には、エフェクターT細胞の活性化レベルの増加、又はM2からM1表現型へのTAMのスイッチング、及びADCC応答の増加が含まれる。抗体の量が治療効果を達成したかどうかの決定は、当業者に明らかである。有効量は、当業者によって認識されるように、治療される特定の状態、状態の重症度、個々の患者パラメータ(年齢、身体状態、サイズ、性別及び体重を含む)、治療の期間、同時治療の性質(もしあれば)、特定の投与経路、及び医療従事者の知識及び専門知識内の同様の因子に依存して変化する。これらの因子は当業者に周知であり、日常的な実験のみで対処することができる。一般に、個々の成分又はそれらの組合せの最大用量、すなわち、健全な医学的判断による最高安全用量が使用されることが好ましい。
半減期のような経験的考察は一般に、投薬量の決定に寄与する。例えば、ヒト免疫系と適合性である抗体(ヒト化抗体又は完全ヒト抗体など)を用いて、抗体の半減期を延長し、抗体が宿主の免疫系によって攻撃されるのを防ぐことができる。投与頻度は療法の間に決定され調整されてもよく、一般的には、標的病気/障害の治療及び/又は抑制及び/又は改善及び/又は遅延に基づいて決定され調整されるが、必ずしもそれらに限定されない。あるいは、抗体の持続的連続放出製剤が適切であり得る。持続放出を達成するための種々の製剤及びデバイスは、当該分野で公知である。
一例では、本明細書に記載の抗体の用量は、抗体の１回以上の投与を受けた個体において経験的に決定することができる。個体には、アンタゴニストの漸増用量が投与される。アンタゴニストの有効性を評価するために、疾患/障害の指標に従うことができる。
一般に、本明細書に記載の抗体(例えば、表１又は表２に記載されるもの、例えば、抗体9.2-17及び抗体9.1-8mut1など)のいずれかの投与のために、初期の候補投薬量は、約2mg/kgであり得る。本開示の目的のために、典型的な１日用量は、上記の因子に依存して、約0.1μg/kg〜3μg/kg〜30μg/kg〜300μg/kg〜3mg/kg〜30mg/kg〜100mg/kg又はそれ以上のいずれかの範囲であり得る。数日以上にわたる反復投与については、状態に応じて、症状の所望の抑制が生じるまで、又は標的疾患もしくは障害、又はその症状を軽減するのに十分な治療レベルが達成されるまで、治療を持続する。例示的な投与計画は、約2mg/kgの初期用量を投与し、続いて約1mg/kgの抗体の毎週の維持用量を投与すること、あるいは続いて１週間おきに約1mg/kgの維持用量を投与することを含む。しかしながら、開業医が達成したい薬物動態減衰のパターンに応じて、他の投与計画が有用かもしれない。例えば、週に１〜４回の投薬が考えられる。いくつかの実施形態では、約3μg/mg〜約2mg/kg(例えば、約3μg/mg、約10μg/mg、約30μg/mg、約100μg/mg、約300μg/mg、約1mg/kg、及び約2mg/kg)の範囲の用量が使用され得る。いくつかの実施形態では、投与頻度が、毎週、２週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、８週間毎、９週間毎、又は１０週間毎に１回；又は毎月、２ヶ月毎、又は３ヶ月毎、又はそれ以上に１回である。この治療の進行は、従来的な技術及び分析により容易にモニターされる。投与計画(使用される抗体を含む)は、経時的に変化し得る。
いくつかの実施形態において、正常な体重の成人患者について、約0.3〜5.00mg/kgの範囲の用量が投与され得る。いくつかの例では、本明細書に記載の抗ガレクチン-9抗体の用量は、10mg/kgであり得る。特定の投与計画、すなわち、用量、タイミング及び反復は、特定の個体及びその個体の病歴、ならびに個々の薬剤の特性(薬剤の半減期、及び当技術分野で周知の他の考慮事項など)によって決まる。
本開示の目的のために、本明細書中に記載されるような抗体の適切な投薬量は、使用される特異的抗体(単数又は複数)、及び/又は非抗体ペプチド(又はその組成物)、疾患/障害の種類及び重篤度、抗体が予防目的又は治療目的のために投与されるかどうか、以前の治療、患者の臨床履歴及びアンタゴニストに対する反応、ならびに主治医の裁量に依存する。典型的には、臨床医が、所望の結果を達成する投薬量に達するまで、抗体を投与する。いくつかの実施形態において、所望の結果は、腫瘍微小環境における抗腫瘍免疫応答の増加である。投薬量が所望の結果をもたらすかどうかを決定する方法は、当業者に明らかである。１つ以上の抗体の投与は、例えば、レシピエントの生理学的状態、投与の目的が治療的であるか予防的であるか、及び当業者に公知の他の因子に依存して、連続的又は断続的であり得る。抗体の投与は、事前に選択された期間にわたって本質的に連続的であってもよく、又は、例えば、標的疾患又は障害を発症する前、発症中、又は発症後のいずれかにおいて、一連の間隔を置いた用量であってもよい。
本明細書中で使用される場合、用語「治療する」は、疾患、疾患の症状、又は疾患もしくは障害に対する素因を治す、治癒する、緩和する、軽減する、改変する、療治する、寛解する、改善するもしくは影響を与える目的で、標的疾患もしくは障害、その疾患/障害の症状、又はその疾患/障害に対する素因を有する被験体への、１つ以上の活性薬剤を含む組成物の適用又は投与を指す。
標的疾患/障害の軽減には、疾患の発症又は進行の遅延、又は疾患の重症度の低下又は生存期間の延長が含まれる。疾患を軽減したり、生存期間を延長することは、必ずしも治癒的な結果を必要としない。本明細書で使用される場合、標的疾患又は障害の発生を「遅らせる」とは、疾患の進行を先延ばしにする、妨げる、遅くする、遅延させる、安定させる、及び/又は後に延ばすことを意味する。この遅らせることは、病歴及び/又は治療されている個体に応じて、様々な時間の長さとすることができる。疾患の発生を「遅らせる」又は緩和する方法、又は疾患の開始を遅らせる方法は、方法を使用しない場合と比較して、所与の時間枠において疾患の１つ以上の症状を発症する確率を低減する、及び/又は所与の時間枠において症状の程度を低減する方法である。このような比較は、典型的には臨床試験に基づき、統計的に有意な結果を与えるのに十分な数の被験体を用いて行われる。
疾患の「発生」又は「進行」とは、疾患の初期症状及び/又はその後の進行を意味する。疾患の発生は、当技術分野で周知の標準的な臨床技術を用いて検出及び評価することができる。しかしながら、発生は検出不能であり得る進行も意味する。本開示の目的のために、発生又は進行は、症状の生物学的経過を意味する。「発生」は、発症、再発、及び発病を含む。本明細書で使用される、標的疾患又は障害の「発病」又は「発症」は、最初の発症及び/又は再発を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、治療の必要がある被験体に、腫瘍中の免疫抑制性免疫細胞におけるガレクチン-9(及び/又はデクチン-1、又はTIM-3、又はCD206)の活性を、インビボで少なくとも20％(例えば、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、又はそれ以上)阻害するのに十分な量で、投与される。他の実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、腫瘍中の免疫抑制性免疫細胞におけるガレクチン-9(及び/又はデクチン-1、又はTIM-3、又はCD206)の活性レベルを、少なくとも20％(例えば、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、又はそれ以上)(治療前のレベル又は対照被験体のレベルと比較して)低減するのに有効な量で、投与される。いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、治療の必要がある被験体に、TAMにおけるM1-様プログラミングを、インビボで少なくとも20％(例えば、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、又はそれ以上)(治療前のレベル又は対照被験体のレベルと比較して)促進するのに十分な量で、投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、それを必要とする被験体に、腫瘍中の標的細胞におけるADCCを促進するのに十分な量で、投与される。いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、治療の必要がある被験体に、腫瘍中の標的細胞におけるADCCを、インビボで少なくとも20％(例えば、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、又はそれ以上)(治療前のレベル又は対照被験体のレベルと比較して)促進するのに十分な量で、投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、治療の必要がある被験体に、腫瘍中の標的細胞におけるCDCを促進するのに十分な量で、投与される。いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、治療の必要がある被験体に、腫瘍中の標的細胞におけるCDCを、インビボで少なくとも20％(例えば、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、又はそれ以上)(治療前のレベル又は対照被験体のレベルと比較して)促進するのに十分な量で、投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、治療の必要がある被験体に、腫瘍中の標的細胞におけるADCPを促進するのに十分な量で、投与される。いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、治療の必要がある被験体に、腫瘍中の標的細胞におけるADCPを、インビボで少なくとも20％(例えば、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、又はそれ以上)(治療前のレベル又は対照被験体のレベルと比較して)促進するのに十分な量で、投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、治療の必要がある被験体に、腫瘍中のT細胞活性化を促進するのに十分な量で、投与される。いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、治療の必要がある被験体に、腫瘍中のT細胞活性化を、インビボで少なくとも20％(例えば、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、又はそれ以上)(治療前のレベル又は対照被験体のレベルと比較して)促進するのに十分な量で、投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、治療の必要がある被験体に、腫瘍中のCD4+T細胞活性化を促進するのに十分な量で、投与される。いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、治療の必要がある被験体に、腫瘍中のCD4+T細胞活性化を、インビボで少なくとも20％(例えば、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、又はそれ以上)(治療前のレベル又は対照被験体のレベルと比較して)促進するのに十分な量で、投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、治療の必要がある被験体に、腫瘍中のCD4+細胞におけるCD44発現を誘導するのに十分な量で、投与される。いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、治療の必要がある被験体に、腫瘍中のCD4+細胞におけるCD44発現を、インビボで少なくとも20％(例えば、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、又はそれ以上)(治療前のレベル又は対照被験体のレベルと比較して)誘導するのに十分な量で、投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、治療の必要がある被験体に、腫瘍中のCD4+細胞におけるTNFα発現を誘導するのに十分な量で、投与される。いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、治療の必要がある被験体に、腫瘍中のCD4+細胞におけるTNFα発現を、インビボで少なくとも20％(例えば、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、又はそれ以上)(治療前のレベル又は対照被験体のレベルと比較して)誘導するのに十分な量で、投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、治療の必要がある被験体に、腫瘍中のCD8+T細胞活性化を促進するのに十分な量で、投与される。いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、治療の必要がある被験体に、腫瘍中のCD8+T細胞活性化を、インビボで少なくとも20％(例えば、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、又はそれ以上)(治療前のレベル又は対照被験体のレベルと比較して)促進するのに十分な量で、投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、治療の必要がある被験体に、腫瘍中のCD8+細胞におけるCD44発現を誘導するのに十分な量で、投与される。いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、治療の必要がある被験体に、腫瘍中のCD8+細胞におけるCD44発現を、インビボで少なくとも20％(例えば、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、又はそれ以上)(治療前のレベル又は対照被験体のレベルと比較して)誘導するのに十分な量で、投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、治療の必要がある被験体に、腫瘍中のCD8+細胞におけるTNFα発現を誘導するのに十分な量で、投与される。いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、治療の必要がある被験体に、腫瘍中のCD8+細胞におけるTNFα発現を、インビボで少なくとも20％(例えば、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、又はそれ以上)(治療前のレベル又は対照被験体のレベルと比較して)誘導するのに十分な量で、投与される。
これらの実施形態のうち任意のものにおいて、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、癌を有する被験体に投与され、ここで、前記癌は、膵臓癌、例えば、膵管腺癌、胆管癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、黒色腫、腎細胞癌、及び急性骨髄性白血病から選択される。
およそ4万個の個々のサンプルを利用した29の異なるタイプの固形腫瘍から得たTCGA(The Cancer Genome Atlas)RNA Seqデータを用いて、発明者らが分析を行い、特定の腫瘍型におけるT細胞浸潤と、PD1、PD-L1、IFNγ及びTNFα発現レベルとの間の相関を分析した。腫瘍型を、所定の遺伝子の発現中央値によりランク付けした。4つのTCR構成要素(CD3d、CD3e、CD3g、CD3z)及びT細胞特異的エフェクター蛋白質キナーゼZAP70の遺伝子発現を用いて、所定の腫瘍型とのT細胞関連の相対的レベルを確立した。顕著なTh1サイトカインであるインターフェロンγ(IFNg)及び腫瘍壊死因子(TNF)の発現を制御するTh1細胞特異的転写因子であるTBX21も評価した。
分析によると、個々の腫瘍型とのT細胞関連レベル(T細胞浸潤の代理)は、膵癌(PDA)を除いて、一般にIFNg発現の順位に比例する。PDAでは、IFNg転写レベルが有意に抑制されることから、他の固形腫瘍で観察されるレベルよりも、PDAの免疫抑制環境が特に強固であることが示唆される。このデータセットでは、TNFの発現は一般的にT細胞浸潤の程度と相関しない。注目すべきことに、ほとんどの条件下で、TNFは活性化マクロファージによって産生され、Th1 T細胞、NK細胞、好中球、肥満細胞、及び好酸球による寄与は少ない。
理論に束縛されることを望むものではないが、IFNγのレベルを増加させることは、免疫抑制環境と闘い、特にPDAにおいて骨髄性応答及びリンパ性応答を再活性化するために特に有用であり得る。従って、１つの実施形態では、癌におけるIFNγのレベルを増加させる方法が本明細書中に提供され、ここで、この方法は、例えば、本明細書中の表１及び/又は表２に記載される抗ガレクチン-9抗体(抗体9.1-8m13及び/又は抗体9.2-17を含むがこれらに限定されない)を投与することを含み、ここで、癌におけるIFNγのレベルは投与前に低い(例えば、T細胞マーカーの発現レベルと比較して評価される)。いくつかの実施形態において、癌はPDAである。
従って、いくつかの実施形態において、癌におけるIFNγのレベルを増加させる方法が本明細書中に提供され、ここで、この方法は、例えば、本明細書中の表１及び/又は表２に記載される抗ガレクチン-9抗体(抗体9.1-8m13及び/又は抗体9.2-17を含むがこれらに限定されない)を投与することを含み、ここで、癌はPDAである。いくつかの実施形態において、本明細書中、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むがこれらに限定されない)が、治療の必要がある被験体に、腫瘍中のエフェクターT細胞におけるIFNγ発現を誘導するのに十分な量で投与される方法が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書中、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むがこれらに限定されない)が、治療の必要がある被験体に、腫瘍中のエフェクターT細胞におけるIFNγ発現を誘導するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、治療の必要がある被験体に、腫瘍中のCD4+細胞におけるIFNγ発現を、インビボで少なくとも20％(例えば、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、又はそれ以上)(治療前のレベル又は対照被験体のレベルと比較して)誘導するのに十分な量で、投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書中、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むがこれらに限定されない)が、治療の必要がある被験体に、腫瘍中のCD4+細胞におけるIFNγ発現を誘導するのに十分な量で投与される方法が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書中、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むがこれらに限定されない)が、治療の必要がある被験体に、腫瘍中のCD4+細胞におけるIFNγ発現を誘導するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、治療の必要がある被験体に、腫瘍中のCD4+細胞におけるIFNγ発現を、インビボで少なくとも20％(例えば、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、又はそれ以上)(治療前のレベル又は対照被験体のレベルと比較して)誘導するのに十分な量で、投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書中、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むがこれらに限定されない)が、治療の必要がある被験体に、腫瘍中のCD8+細胞におけるIFNγ発現を誘導するのに十分な量で投与される方法が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書中、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むがこれらに限定されない)が、治療の必要がある被験体に、腫瘍中のCD8+細胞におけるIFNγ発現を誘導するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、治療の必要がある被験体に、腫瘍中のCD8+細胞におけるIFNγ発現を、インビボで少なくとも20％(例えば、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、又はそれ以上)(治療前のレベル又は対照被験体のレベルと比較して)誘導するのに十分な量で、投与される。
いくつかの実施形態において、腫瘍サンプル中の免疫細胞集団をインビトロ又はエクスビボで分析する方法が本明細書において提供される。したがって、本明細書中、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むがこれらに限定されない)を、腫瘍中のエフェクターT細胞におけるIFNγ発現を誘導するのに十分な量で、インビトロ又はエクスビボで提供する方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むがこれらに限定されない)が、腫瘍中のエフェクターT細胞におけるIFNγ発現を誘導するのに十分な量で、インビトロ又はエクスビボで提供される。いくつかの実施形態において、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載される抗体(9.2-17及び9.1-8mut13を含むが、これらに限定されない)は、腫瘍中のCD4+細胞におけるIFNγ発現を、インビトロ又はエクスビボで、少なくとも20％(例えば、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、又はそれ以上)誘導する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される抗体の１つ以上の投与は、腫瘍サイズの減少、腫瘍増殖の減少、腫瘍の消失、経時的な転移巣の数の減少、完全寛解、部分寛解、又は安定状態を生じる。医薬分野の当業者に知られている従来の方法を用いて、治療される疾患の種類又は疾患の部位に応じて、医薬組成物を被験体に投与することができる。この組成物は、他の従来の経路、例えば、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、経鼻、口腔、膣、又は移植されたリザーバを介して投与することもできる。本明細書中で使用される用語「非経口」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、病巣内、腫瘍内、及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。さらに、それは、注射可能なデポー(depot)投与経路(例えば、１、３、又は６ヶ月のデポー剤の注射可能な又は生分解性の材料及び方法を使用する)を介して被験体に投与されてもよい。いくつかの例において、医薬組成物は、眼内又は硝子体内に投与される。
注射用組成物は、植物油、ジメチルラクトアミド、ジメチルホルムアミド、乳酸エチル、炭酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、エタノール、及びポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)等の様々なキャリアを含有することができる。静脈内注射のために、水溶性の抗体を点滴法によって投与することができ、それによって、抗体及び生理学的に許容される賦形剤を含有する医薬製剤が注入される。生理学的に許容される賦形剤としては、例えば、5％デキストロース、0.9％生理食塩水、リンゲル液又は他の適切な賦形剤が挙げられる。筋肉内調製物、例えば、抗体の適切な可溶性塩形態の滅菌製剤は、注射用水、0.9％生理食塩水、又は5％グルコース溶液などの医薬賦形剤に溶解され、投与されてもよい。
一実施形態において、抗体は、部位特異的又は標的化局所送達技術を介して投与される。部位特異的又は標的化局所送達技術の例には、抗体の種々の移植可能なデポー源、又は局所送達カテーテル、例えば、注入カテーテル、留置カテーテル、又はニードルカテーテル、人工血管、外膜ラップ、シャント及びステント、又は他の移植可能なデバイス、部位特異的キャリア、直接注射、又は直接適用が含まれる。例えば、PCT公開公報WO 00/53211、及び米国特許第5,981,568号参照。
アンチセンスポリヌクレオチド、発現ベクター、又はサブゲノムポリヌクレオチドを含有する治療組成物の標的化送達もまた、使用可能である。レセプター媒介DNA送達技術は、例えば以下に記載されている；Findeis et al., Trends Biotechnol. (1993) 11:202；Chiou et al.,Gene Therapeutics: Methods And Applications Of Direct Gene Transfer (J. A. Wolff, ed.) (1994)；Wu et al., J. Biol. Chem. (1988) 263:621；Wu et al., J. Biol. Chem. (1994) 269:542；Zenke et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1990) 87:3655；Wu et al., J. Biol. Chem. (1991) 266:338
ポリヌクレオチド(例えば、本明細書中に記載される抗体をコードするもの)を含む治療用組成物は、遺伝子治療プロトコルにおける局所投与のために、約100ng〜約200mgのDNA範囲で投与される。いくつかの実施形態において、約500ng〜約50mg、約1μg〜約2mg、約5μg〜約500μg、及び約20μg〜約100μgのDNA又はそれ以上の濃度範囲もまた、遺伝子治療プロトコルの間に使用され得る。
本明細書中に記載される治療用ポリヌクレオチド及びポリペプチドは、遺伝子送達ビヒクルを使用して送達され得る。遺伝子送達ビヒクルは、ウイルス由来又は非ウイルス由来であり得る(一般的に、Jolly, Cancer Gene Therapy (1994) 1:51；Kimura, Human Gene Therapy (1994) 5:845；Connelly, Human Gene Therapy (1995) 1:185；及び、Kaplitt, Nature Genetics (1994) 6:148参照)。このようなコード配列の発現は、内因性哺乳動物又は異種プロモーター及び/又はエンハンサーを使用して誘導できる。コード配列の発現は、恒常的であっても調節されていてもよい。
所望のポリヌクレオチドの送達のため及び所望の細胞における発現のためのウイルスベースのベクターは、当該分野で周知である。例示的なウイルスベースのビヒクルには、組換えレトロウイルス(例えば、PCT公開公報 WO 90/07936；WO 94/03622；WO 93/25698；WO 93/25234；WO 93/11230；WO 93/10218；WO 91/02805；米国特許第5,219,740号及び第4,777,127号；英国特許第2,200,651号；及びEP特許第0 345 242号)、アルファウイルス-ベースのベクター(例えば、シンドビスウイルスベクター、セムリキ森林ウイルス(ATCC VR-67；ATCC VR-1247)、ロスリバーウイルス(ATCC VR-373；ATCC VR-1246)、及びベネズエラ馬脳炎ウイルス(ATCC VR-923；ATCC VR-1250；ATCC VR 1249；ATCC VR-532)、ならびにアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター(例えば、PCT公開公報 WO 94/12649, WO 93/03769；WO 93/19191；WO 94/28938；WO 95/11984、及びWO 95/00655参照)が含まれるが、これらに限定されない。「Curiel, Hum. Gene Ther. (1992) 3:147」に記載されているように、死滅アデノウイルスに連結したDNAの投与を使用することもできる。
非ウイルス送達ビヒクル及び方法も使用することができ、これには、死滅アデノウイルス単独に連結されたか又は連結されていないポリカチオン性凝縮DNA(例えば、Curiel, Hum. Gene Ther. (1992) 3:147参照)；リガンド連結DNA(例えば、Wu, J. Biol. Chem. (1989) 264:16985参照)；真核細胞送達ビヒクル細胞(例えば、米国特許第5,814,482号；PCT公開公報 WO 95/07994；WO 96/17072；WO 95/30763；及び WO 97/42338参照)、及び核電荷中和又は細胞膜との融合が含まれるが、これらに限定されない。ネイキッドDNAもまた、使用され得る。例示的なネイキッドDNA導入方法は、PCT公開公報 WO 90/11092及び米国特許第5,580,859号に記載されている。遺伝子送達ビヒクルとして作用可能なリポソームは、米国特許第5,422,120号、PCT公開公報WO 95/13796；WO 94/23697；WO 91/14445；及びEP特許第0524968号に記載されている。さらなるアプローチは、「Philip, Mol. Cell. Biol. (1994) 14:2411」、及び「Woffendin, Proc. Natl. Acad. Sci. (1994) 91:1581」に記載されている。
本明細書中に記載される方法において使用される特定の投与計画(すなわち、用量、タイミング及び繰り返し)は、特定の被験体及びその被験体の病歴に依存する。
いくつかの実施形態では、２つ以上の抗体、又は抗体と別の適切な治療薬との組合せを、治療を必要とする被験体に投与することができる。抗体はまた、薬剤の有効性を増強及び/又は補完するのに役立つ他の薬剤と組み合わせて使用されてもよい。標的疾患/障害に対する治療効力は、当技術分野で周知の方法によって評価することができる。
いくつかの実施形態において、本開示は、例えば、免疫抑制性免疫細胞、例えば、マクロファージなどの腫瘍浸潤免疫細胞において、デクチン-1シグナル伝達を抑制するための方法を提供し、この方法は、本明細書、例えば、表１及び/又は表２に記載の抗ガレクチン-9抗体、又はその抗原結合フラグメントを被験体に提供又は投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、9.1-8mut13抗体及び/又は9.2-17抗体である。いくつかの実施形態において、本方法は、例えば、免疫抑制性免疫細胞において、デクチン-1シグナル伝達を少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上(その中の任意の増分を含む))抑制する。
いくつかの実施形態において、本開示は、例えば、腫瘍浸潤免疫細胞において、TIM-3シグナル伝達を抑制するための方法を提供し、この方法は、本明細書、例えば、表１及び/又は表２に記載の抗ガレクチン-9抗体、又はその抗原結合フラグメントを被験体に提供又は投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、9.1-8mut13抗体及び/又は9.2-17抗体である。いくつかの実施形態において、本方法は、例えば、腫瘍浸潤免疫細胞において、TIM-3シグナル伝達を少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上(その中の任意の増分を含む))抑制する。
いくつかの実施形態において、本開示は、例えば、腫瘍浸潤免疫細胞(例えば、マクロファージ)において、CD206シグナル伝達を抑制するための方法を提供し、この方法は、本明細書、例えば、表１及び/又は表２に記載の抗ガレクチン-9抗体、又はその抗原結合フラグメントを被験体に提供又は投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、9.1-8mut13抗体及び/又は9.2-17抗体である。いくつかの実施形態において、本方法は、例えば、腫瘍浸潤免疫細胞(例えば、マクロファージ)において、CD206シグナル伝達を少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上(その中の任意の増分を含む))抑制する。
いくつかの実施形態において、本開示は、ガレクチン-9を発現する標的細胞において、細胞傷害性、例えばADCCを誘導する方法を提供し、例えば、ここで、標的細胞は、癌細胞又は免疫抑制性免疫細胞であり、この方法は、本明細書、例えば、表１及び/又は表２に記載の抗ガレクチン-9抗体、又はその抗原結合フラグメントを被験体に提供又は投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、9.1-8mut13抗体及び/又は9.2-17抗体である。いくつかの実施形態において、この方法は、T細胞などの免疫細胞において、アポトーシスを少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上(その中の任意の増分を含む))誘導する。
いくつかの実施形態において、本開示は、被験体においてガレクチン-9を発現する標的細胞に対する細胞傷害性、例えば補体依存性細胞傷害(CDC)を誘導する方法を提供し、この方法は、本明細書、例えば、表１及び/又は表２に記載の抗ガレクチン-9抗体、又はその抗原結合フラグメントを被験体に提供又は投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、9.1-8mut13抗体及び/又は9.2-17抗体である。いくつかの実施形態において、この方法は、ガレクチン-9を発現する標的細胞に対する細胞傷害性、例えば補体依存性細胞傷害(CDC)を、少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上(その中の任意の増分を含む))誘導する。
いくつかの実施形態において、本開示は、例えば、被験体においてガレクチン-9を発現する標的細胞に対する細胞傷害性、例えばADCCを誘導する方法を提供し、この方法は、本明細書、例えば、表１及び/又は表２に記載の抗ガレクチン-9抗体、又はその抗原結合フラグメントを被験体に提供又は投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、9.1-8mut13抗体及び/又は9.2-17抗体である。いくつかの実施形態において、この方法は、細胞傷害性を少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上(その中の任意の増分を含む))誘導する。
いくつかの実施形態において、本開示は、例えば、ガレクチン-9を発現する標的細胞の食作用(ADCP)を誘導する方法を提供し、この方法は、本明細書、例えば、表１及び/又は表２に記載の抗ガレクチン-9抗体、又はその抗原結合フラグメントを被験体に提供又は投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、9.1-8mut13抗体及び/又は9.2-17抗体である。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、標的細胞の食作用を少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上(その中の任意の増分を含む))増加する。
いくつかの実施形態において、本開示は、ガレクチン-9を発現する標的細胞に対する細胞傷害性、例えば補体依存性細胞傷害(CDC)を誘導する方法を提供し、この方法は、本明細書、例えば、表１及び/又は表２に記載の抗ガレクチン-9抗体、又はその抗原結合フラグメントを被験体に提供又は投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、9.1-8mut13抗体及び/又は9.2-17抗体である。いくつかの実施形態において、この方法は、標的細胞に対する細胞傷害性を、少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上(その中の任意の増分を含む))誘導する。
いくつかの実施形態において、本開示は、例えば、腫瘍浸潤T細胞においてT細胞活性化を誘導する方法を提供し、すなわち、T細胞活性化のガレクチン-9媒介性阻害を直接又は間接的に抑制し、この方法は、本明細書、例えば、表１及び/又は表２に記載の抗ガレクチン-9抗体、又はその抗原結合フラグメントを被験体に提供又は投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、9.1-8mut13抗体及び/又は9.2-17抗体である。いくつかの実施形態において、この方法は、T細胞活性化を、少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上(その中の任意の増分を含む))促進する。
いくつかの実施形態において、本開示は、CD4+細胞活性化を促進する方法を提供し、この方法は、本明細書、例えば、表１及び/又は表２に記載の抗ガレクチン-9抗体、又はその抗原結合フラグメントを被験体に提供又は投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、9.1-8mut13抗体及び/又は9.2-17抗体である。いくつかの実施形態において、この方法は、CD4+細胞活性化を、少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上(その中の任意の増分を含む))促進する。
いくつかの実施形態において、本開示は、CD4+細胞においてCD44発現を誘導する方法を提供し、この方法は、本明細書、例えば、表１及び/又は表２に記載の抗ガレクチン-9抗体、又はその抗原結合フラグメントを被験体に提供又は投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、9.1-8mut13抗体及び/又は9.2-17抗体である。いくつかの実施形態において、この方法は、CD4+細胞におけるCD44発現を、少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上(その中の任意の増分を含む))増加する。
いくつかの実施形態において、本開示は、CD4+細胞においてIFNγ発現を誘導する方法を提供し、この方法は、本明細書、例えば、表１及び/又は表２に記載の抗ガレクチン-9抗体、又はその抗原結合フラグメントを被験体に提供又は投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、9.1-8mut13抗体及び/又は9.2-17抗体である。いくつかの実施形態において、この方法は、CD4+細胞におけるIFNγ発現を、少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上(その中の任意の増分を含む))増加する。
いくつかの実施形態において、本開示は、CD4+細胞においてTNFα発現を誘導する方法を提供し、この方法は、本明細書、例えば、表１及び/又は表２に記載の抗ガレクチン-9抗体、又はその抗原結合フラグメントを被験体に提供又は投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、9.1-8mut13抗体及び/又は9.2-17抗体である。いくつかの実施形態において、この方法は、CD4+細胞におけるTNFα発現を、少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上(その中の任意の増分を含む))増加する。
いくつかの実施形態において、本開示は、CD8+細胞においてCD44発現を誘導する方法を提供し、この方法は、本明細書、例えば、表１及び/又は表２に記載の抗ガレクチン-9抗体、又はその抗原結合フラグメントを被験体に提供又は投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、9.1-8mut13抗体及び/又は9.2-17抗体である。いくつかの実施形態において、この方法は、CD8+細胞におけるCD44発現を、少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上(その中の任意の増分を含む))増加する。
いくつかの実施形態において、本開示は、CD8+細胞においてIFNγ発現を誘導する方法を提供し、この方法は、本明細書、例えば、表１及び/又は表２に記載の抗ガレクチン-9抗体、又はその抗原結合フラグメントの有効量を被験体に提供又は投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、9.1-8mut13抗体及び/又は9.2-17抗体である。いくつかの実施形態において、この方法は、CD8+細胞におけるIFNγ発現を、少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上(その中の任意の増分を含む))増加する。
いくつかの実施形態において、本開示は、CD8+細胞においてTNFα発現を誘導する方法を提供し、この方法は、本明細書、例えば、表１及び/又は表２に記載の抗ガレクチン-9抗体、又はその抗原結合フラグメントの有効量を被験体に提供又は投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、9.1-8mut13抗体及び/又は9.2-17抗体である。いくつかの実施形態において、この方法は、CD8+細胞におけるTNFα発現を、少なくとも30％(例えば、31％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、又はそれ以上(その中の任意の増分を含む))増加する。
これらの実施形態のいくつかにおいて、前記方法は、本明細書に記載の抗ガレクチン-9抗体の有効量を、CD4+及びCD8+細胞においてCD44、IFNγ、及び/又はTNFαを誘導するために提供又は投与することを含む。デクチン-1シグナル伝達を抑制するため、TIM-3シグナル伝達を抑制するため、CD206シグナル伝達を抑制するため、標的細胞に対するADCCを誘導するため、標的細胞に対するCDCを誘導するため、標的細胞に対するADCPを誘導するため、T細胞活性化を誘導するため、CD4+細胞活性化を促進するため、CD4+細胞におけるCD44発現を誘導するため、CD4+細胞においてIFNγ発現を誘導するため、CD4+細胞においてTNFα発現を誘導するため、CD8+細胞においてCD44発現を誘導するため、CD8+細胞においてIFNγ発現を誘導するため、CD8+細胞においてTNFα発現を誘導するための上述の方法の実施形態において、前記方法は、それを必要とする被験体に、本明細書、例えば、表１及び/又は表２に記載の抗ガレクチン-9抗体、又はその抗原結合フラグメントの有効量を投与することを含む。
上述の方法の実施形態(デクチン-1シグナル伝達を抑制するため、TIM-3シグナル伝達を抑制するため、CD206シグナル伝達を抑制するため、標的細胞に対するADCCを誘導するため、標的細胞に対するCDCを誘導するため、標的細胞に対するADCPを誘導するため、T細胞活性化を誘導するため、CD4+細胞活性化を促進するため、CD4+細胞においてCD44発現を誘導するため、CD4+細胞においてIFNγ発現を誘導するため、CD4+細胞においてTNFα発現を誘導するため、CD8+細胞においてCD44発現を誘導するため、CD8+細胞においてIFNγ発現を誘導するため、CD8+細胞においてTNFα発現を誘導するため)において、前記方法は、本明細書、例えば表１及び/又は表２に記載の抗ガレクチン-9抗体、又はその抗原結合フラグメントの有効量を、腫瘍から単離された試料に供給すること、及びインビトロ又はエクスビボで１つ以上のパラメータ(デクチン-1抑制、TIM-3抑制、CD206抑制、ADCC誘導、CDC誘導、ADCP誘導、T細胞活性化の誘導、CD4+細胞活性化の促進、CD4+細胞におけるCD44発現の誘導、CD4+細胞におけるIFNγ発現の誘導、CD4+細胞におけるTNFα発現の誘導、CD8+細胞におけるCD44発現の誘導、CD8+細胞におけるIFNγ発現の誘導、CD8+細胞におけるTNFα発現の誘導から選択される)を測定することを含む。
上記のインビボ方法の実施形態において、投与を必要とする被験体は癌を有し、この癌は、膵臓癌、例えば膵管腺癌、胆管癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、黒色腫、腎細胞癌、及び急性骨髄性白血病から選択される。いくつかの実施形態において、癌は、T細胞マーカーの発現と比較して、低レベルのIFNγ発現を示す。いくつかの実施形態において、癌はPDAである。
上記のインビトロ又はエクスビボの方法の実施形態において、腫瘍から単離された試料は、膵臓癌、例えば膵管腺癌、胆管癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、黒色腫、腎細胞癌、及び急性骨髄性白血病から選択される癌に由来する。
併用療法
本明細書に記載されたいずれの抗ガレクチン-9抗体も、化学療法、手術、放射線療法、遺伝子療法などの癌又は自己免疫疾患に対する他のタイプの治療法と併用して、又は免疫抑制媒介、ホルモン補充療法、輸血、抗炎症薬、及び/又は疼痛薬などの他のタイプの自己免疫疾患に対する治療法と併用して利用することができる。このような治療は、本開示による免疫療法と同時に、又は連続して(任意の順序で)行われてもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗ガレクチン-9抗体が、化学療法、手術、放射線療法、遺伝子療法などの癌又は自己免疫疾患のための他のタイプの治療と併せて、又は免疫抑制媒介、ホルモン補充療法、輸血、抗炎症薬、及び/又は疼痛薬などの自己免疫疾患のための他のタイプの治療と併せて利用される方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、この方法は、抗ガレクチン-9抗体(例えば、本明細書中、例えば、表１及び/又は表２に記載される抗ガレクチン-9抗体のいずれか)を、本開示による免疫療法と同時に又は連続して(任意の順序で)投与する工程を含む。追加の治療剤と同時投与される場合、各薬剤についての適切な治療有効用量は、添加剤の作用又は相乗作用により低下しうる。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、抗体9.2-17又は9.1-8mut13)が、例えば、チェックポイント分子(例えば、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG3、TIM3、又はA2aR)のインヒビター、共刺激受容体(例えば、DX40、GITR、CD137、CD40、CD27、及びICOS)のアクチベーター、及び/又は先天性免疫細胞標的(例えば、KIR、NKG2A、CD96、TLR、及びIDO)のインヒビターなどの他の免疫調節治療と組み合わされる方法が、本明細書において提供される。理論に拘束されるものではないが、抗ガレクチン-9抗体は、デクチン-1の阻害を介して、例えば、腫瘍微小環境に浸潤したγδT細胞の活性を阻害すること、及び/又は腫瘍細胞に対する免疫監視を強化することによって(例えば、CD4+及び/又はCD8+ T細胞を活性化することによって)、腫瘍細胞に対する免疫応答を再プログラムすることができると考えられる。従って、本明細書に記載されるような抗ガレクチン-9抗体及び免疫調節剤の併用は、抗腫瘍効力を有意に増強することが予想される。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体がチェックポイント阻害剤と同時に投与される方法が提供される。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、チェックポイント阻害剤の前又は後に投与される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、全身的に投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は局所的に投与される。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、本明細書の表１及び/又は表２に記載のガレクチン-9抗体のいずれか、例えば9.2-17又は9.1-8mut13など)が、同時投与されるチェックポイント阻害剤(例えば、PD-1、PD-L1及び/又はCTLA-4、あるいは本明細書で挙げられた又は当分野で公知の他の物質)の抗腫瘍活性を、同じ条件下でチェックポイント阻害剤治療を単独で行った場合と比較して、例えば、10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％あるいはそれ以上向上させること(例えば、腫瘍増殖、腫瘍サイズ、腫瘍体積、腫瘍重量、腫瘍負荷又は腫瘍量の減少、経時的な転移巣の数の減少)が可能な方法が提供される。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、本明細書の表１及び/又は表２に記載のガレクチン-9抗体のいずれか、例えば抗体9.2-17又は抗体9.1-8mut13など) は、同時投与されるチェックポイント阻害剤(例えば、PD-l及び/又はCTLA-4、例えば、PD-1、PD-L1及び/又はCTLA-4、あるいは本明細書で挙げられた又は当分野で公知の他の物質)の抗腫瘍活性を、同じ条件下でチェックポイント阻害剤治療を単独で行った場合と比較して、例えば、1.0〜1.2倍、1.2〜1.4倍、1.4〜1.6倍、1.6〜1.8倍、1.8〜2倍、又は2倍以上あるいはそれより多く向上させる能力(例えば、腫瘍増殖、腫瘍サイズ、腫瘍体積、腫瘍重量、腫瘍負荷又は腫瘍量の減少、経時的な転移巣の数の減少)を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、本明細書の表１及び/又は表２に記載のガレクチン-9抗体のいずれか；抗体9.1-8m13及び/又は抗体9.2-17を含むがこれらに限定されない)は、同時投与されるチェックポイント阻害剤(例えば、PD-1、PD-L1及び/又はCTLA-4、あるいは本明細書で挙げられた又は当分野で公知の他の物質)の抗腫瘍活性を、同じ条件下でチェックポイント阻害剤治療を単独で行った場合と比較して、例えば、約3倍、4倍、約3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、又はそれ以上向上させる能力(例えば、腫瘍増殖、腫瘍サイズ、腫瘍体積、腫瘍重量、腫瘍負荷又は腫瘍量の減少、経時的な転移巣の数の減少)を有する。いくつかの実施形態において、同時投与されるチェックポイント阻害剤(例えば、PD-1、PD-L1及び/又はCTLA-4、あるいは本明細書で挙げられた又は当分野で公知の他の物質)は、抗ガレクチン-9抗体(例えば、本明細書の表１及び/又は表２に記載のガレクチン-9抗体のいずれか；抗体9.1-8m13及び/又は抗体9.2-17を含むがこれらに限定されない)の抗腫瘍活性を、同じ条件下で抗ガレクチン-9治療を単独で行った場合と比較して、例えば、10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、又はそれ以上向上させる能力(例えば、腫瘍増殖、腫瘍サイズ、腫瘍体積、腫瘍重量、腫瘍負荷又は腫瘍量の減少、又は転移巣の数の減少)を有する。いくつかの実施形態において、同時投与されるチェックポイント阻害剤(例えば、PD-1、PD-L1及び/又はCTLA-4、あるいは本明細書で挙げられた又は当分野で公知の他の物質)は、抗ガレクチン-9抗体(例えば、本明細書の表１及び/又は表２に記載のガレクチン-9抗体のいずれか；抗体9.1-8m13及び/又は抗体9.2-17を含むがこれらに限定されない)の抗腫瘍活性を、同じ条件下で抗ガレクチン-9治療を単独で行った場合と比較して、例えば、1.0〜1.2倍、1.2〜1.4倍、1.4〜1.6倍、1.6〜1.8倍、1.8〜2倍、又は2倍以上あるいはそれより多く向上させる能力(例えば、腫瘍増殖、腫瘍サイズ、腫瘍体積、腫瘍重量、腫瘍負荷又は腫瘍量の減少、又は経時的な転移巣の数の減少)を有する。いくつかの実施形態において、同時投与されるチェックポイント阻害剤(例えば、PD-1、PD-L1及び/又はCTLA-4、あるいは本明細書に記載された又は当分野で公知の他の物質)は、抗ガレクチン-9抗体(例えば、本明細書の表１及び/又は表２に記載のガレクチン-9抗体のいずれか；抗体9.1-8m13及び/又は抗体9.2-17を含むがこれらに限定されない)の抗腫瘍活性を、同じ条件下で抗ガレクチン-9治療を単独で行った場合と比較して、例えば、約3倍、4倍、約3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、またはそれ以上向上させる能力(例えば、腫瘍増殖、腫瘍サイズ、腫瘍体積、腫瘍重量、腫瘍負荷又は腫瘍量の減少、又は経時的な転移巣の数の減少)を有する。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、本明細書の表１及び/又は表２に記載のガレクチン-9抗体のいずれか；抗体9.1-8m13及び/又は抗体9.2-17を含むがこれらに限定されない)が、T細胞を活性化する(例えば、本明細書に記載されるサイトカインマーカーによって測定されるように)(例えば、本明細書に記載されるように又は当分野で公知のように)免疫療法の能力を、同じ条件下で免疫療法を単独で行った場合と比較して、例えば、10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％あるいはそれ以上向上させることが可能な方法が提供される。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、T細胞を活性化する(例えば、本明細書に記載されるサイトカインマーカーによって測定されるように)(例えば、本明細書に記載されるように又は当分野で公知のように)免疫療法の能力を、同じ条件下で免疫療法を単独で行った場合と比較して、例えば、1.0〜1.2倍、1.2〜1.4倍、1.4〜1.6倍、1.6〜1.8倍、1.8〜2倍、又は2倍以上あるいはそれより多く向上させる能力を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、本明細書の表１及び/又は表２に記載のガレクチン-9抗体のいずれか；抗体9.1-8m13及び/又は抗体9.2-17を含むがこれらに限定されない)は、T細胞を活性化する(例えば、本明細書に記載されるサイトカインマーカーによって測定されるように)(例えば、本明細書に記載されるように又は当分野で公知のように)免疫療法の能力を、同じ条件下で免疫療法を単独で行った場合と比較して、例えば、約3倍、4倍、約3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、またはそれ以上向上させる能力を有する。
いくつかの実施形態において、同時に行われる免疫療法(例えば、本明細書に記載されるような、又は当分野で公知のような)が、T細胞を活性化する(例えば、本明細書に記載されるサイトカインマーカーによって測定されるように)抗ガレクチン-9抗体(例えば、本明細書の表１及び/又は表２に記載のガレクチン-9抗体のいずれか；抗体9.1-8m13及び/又は抗体9.2-17を含むがこれらに限定されない)の能力を、同じ条件下で抗ガレクチン-9治療を単独で行った場合と比較して、例えば、10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％あるいはそれ以上向上させることが可能な方法が提供される。いくつかの実施形態において、同時に行われる免疫療法(例えば、本明細書に記載されるような、又は当分野で公知のような)は、T細胞を活性化する(例えば、本明細書に記載されるサイトカインマーカーによって測定されるように)抗ガレクチン-9抗体の能力を、同じ条件下で抗ガレクチン-9治療を単独で行った場合と比較して、例えば、1.0〜1.2倍、1.2〜1.4倍、1.4〜1.6倍、1.6〜1.8倍、1.8〜2倍、又は2倍以上あるいはそれより多く向上させる能力を有する。いくつかの実施形態において、同時に行われる免疫療法(例えば、本明細書に記載されるような、又は当分野で公知のような)は、T細胞を活性化する(例えば、本明細書に記載されるサイトカインマーカーによって測定されるように)抗ガレクチン-9抗体の能力を、同じ条件下で抗ガレクチン-9治療を単独で行った場合と比較して、例えば、約3倍、4倍、約3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、またはそれ以上向上させる能力を有する。
他の実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、表１及び/又は表２に記載されるガレクチン-9抗体のいずれか；抗体9.1-8m13及び/又は抗体9.2-17を含むが、これらに限定されない)が、自己免疫障害を治療するための既存のモダリティ(例えば、静脈内Ig療法、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、及びコルチコステロイド；ならびに抗炎症処置、シクロスポリン類、ラパマイシン類、又はアスコマイシン類、あるいはこれらの免疫抑制類似体、例えば、シクロスポリンA、シクロスポリンG、FK-506、ラパマイシン、40-O-(2-ヒドロキシ)エチルラパマイシンなど；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；ブレキナル；FTY 720；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；15-デオキシスペルグアリン；免疫抑制モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体に対する、例えばMHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45又はCD58又はそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；又は他の免疫調節化合物(例えば、CTLA4Ig)、又は他の接着分子インヒビター、例えば、mAb、又はセレクチンアンタゴニスト及びVLA-4アンタゴニストを含む低分子量インヒビターを含むが、これらに限定されない)の１つ以上と組み合わせて投与される方法が、本明細書中で提供される。これらの併用療法は、炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療又は予防のための免疫調節レジメン(複数又は単数)の一部であり得る。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、本明細書の表１及び/又は表２に記載のガレクチン-9抗体のいずれか；抗体9.1-8m13及び/又は抗体9.2-17を含むがこれらに限定されない)を、化学療法剤(アルキル化剤、アントラサイクリン、細胞骨格かく乱物質(タキサン類)、エポチロン類、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼIの阻害剤、トポイソメラーゼIIの阻害剤、キナーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体及び前駆体類似体、ペプチド抗生物質、白金系薬剤、レチノイド、ビンカアルカロイド類及びそれらの誘導体を含む)と共使用し得る方法が提供される。
非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
（i）抗血管新生剤(例えば、TNP-470、血小板第4因子、トロンボスポンジン-1、メタロプロテアーゼの組織阻害剤(TIMP1及びTIMP2)、プロラクチン(16-Kd断片)、アンジオスタチン(プラスミノーゲンの38-Kd断片)、エンドスタチン、bFGF可溶性受容体、形質転換増殖因子β、インターフェロンα、可溶性KDR及びFLT-1受容体、胎盤プロリフェリン-関連タンパク質、ならびにCarmeliet及びJain(2000)に挙げられているもの；
（ii）VEGFアンタゴニスト又はVEGF受容体アンタゴニスト、例えば、抗-VEGF抗体、VEGF変異体、可溶性VEGF受容体断片、VEGF又はVEGFRを遮断することができるアプタマー、抗-VEGFR抗体を中和することができるアプタマー、VEGFRチロシンキナーゼの阻害剤及びその任意の組合せ；及び、
（iii）化学療法剤、例えば、ピリミジン類似体(5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、カペシタビン、ゲムシタビン及びシタラビン)、プリン類似体、葉酸類似体及び関連阻害剤(メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び2-クロロデオキシアデノシン(クラドリビン))；抗増殖性/抗有糸分裂剤、例えば、天然物、例えば、ビンカアルカロイド(ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン)、微小管破壊剤、例えば、タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エポチロン類、及びナベルビン、エピジポドフィロトキシン類(エトポシド、テニポシド)、DNA傷害剤(アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン類、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、プリカマイシン、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、トリエチレンチオホスホルアミド及びエトポシド(VP16)；抗生物質、例えば、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、アントラサイクリン類、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)及びマイトマイシン；酵素類(L-アスパラギンを全身的に代謝し、自身のアスパラギンを合成する能力をもたない細胞を欠乏させるL-アスパラギナーゼ)；抗血小板薬；抗増殖性/抗有糸分裂性アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード類(メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、クロラムブシル)、エチレンイミン類及びメチルメラミン類(ヘキサメチルメラミン及びチオテパ)、アルキルスルホン酸ブスルファン、ニトロソ尿素類(カルムスチン(BCNU)及び類似体、ストレプトゾシン)、トラゼン-ダカルバジニン(DTIC)；抗増殖性/抗有糸分裂性代謝拮抗物質、例えば、葉酸類似体(メトトレキサート)；白金配位化合物(シスプラチン、カルボプラチン)；プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモン類似体(エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド)及びアロマターゼ阻害剤(レトロゾール、アナストロゾール)；抗凝固剤(ヘパリン、合成ヘパリン塩及びトロンビンの他の阻害剤)；線維素溶解剤(例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ)、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；遊走阻止剤；分泌抑制剤(ブレフェルジン)；免疫抑制剤(シクロスポリン、タクロリム(FK-506)、シロリムス(ラパマイシン)、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル)；抗血管新生化合物(例えば、TNP-470、ゲニステイン、ベバシズマブ)及び成長因子阻害剤(例えば、線維芽細胞増殖因子(FGF)阻害剤)；アンジオテンシン受容体拮抗剤；一酸化窒素供与体；アンチセンス オリゴヌクレオチド；抗体(トラスツズマブ)；細胞周期阻害薬及び分化誘導薬(トレチノイン)；mTOR阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤(ドキソルビシン(アドリアマイシン))；アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エピポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン)、コルチコステロイド(コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン)；成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害薬；ミトコンドリア機能不全誘導薬及びカスパーゼ活性化剤；及びクロマチン破壊薬。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、本明細書の表１及び/又は表２に記載されるガレクチン-9抗体のいずれか；抗体9.1-8m13及び/又は抗体9.2-17を含むがこれらに限定されない)が、化学療法剤と同時に投与される方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体が、化学療法剤の前又は後に投与される方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、化学療法剤が全身的に投与される方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、化学療法剤が局所的に投与される方法が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、本明細書の表１及び/又は表２に記載のガレクチン-9抗体のいずれか、例えば9.2-17又は9.1-8mut13など)が、同時投与される化学療法剤(例えば、本明細書に記載された又は当分野で公知のもの)の抗腫瘍活性を、同じ条件下で化学療法剤治療を単独で行った場合と比較して、例えば、10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％あるいはそれ以上向上させること(例えば、腫瘍増殖、腫瘍サイズ、腫瘍体積、腫瘍重量、腫瘍負荷の減少、経時的な転移巣の数の減少)が可能な方法が提供される。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、同時投与される化学療法剤(例えば、本明細書に記載された又は当分野で公知のもの)の抗腫瘍活性を、同じ条件下で化学療法剤治療を単独で行った場合と比較して、例えば、1.0〜1.2倍、1.2〜1.4倍、1.4〜1.6倍、1.6〜1.8倍、1.8〜2倍、又は2倍以上あるいはそれより多く向上させる(例えば、腫瘍増殖、腫瘍サイズ、腫瘍体積、腫瘍重量、腫瘍負荷又は腫瘍量の減少、経時的な転移巣の数の減少)能力を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、同時投与される化学療法剤(例えば、本明細書に記載された又は当分野で公知のもの)の抗腫瘍活性を、同じ条件下で化学療法剤治療を単独で行った場合と比較して、例えば、約3倍、4倍、約3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、またはそれ以上向上させる(例えば、腫瘍増殖、腫瘍サイズ、腫瘍体積、腫瘍重量、腫瘍負荷又は腫瘍量の減少、経時的な転移巣の数の減少)能力を有する。
いくつかの実施形態において、同時投与される化学療法剤(例えば、本明細書に記載された又は当分野で公知のもの)が、抗ガレクチン-9抗体(例えば、本明細書の表１及び/又は表２に記載の抗体のいずれか、例えば9.2-17又は9.1-8mut13など)の抗腫瘍活性を、同じ条件下で抗-ガレクチン-9治療を単独で行った場合と比較して、例えば、10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％あるいはそれ以上向上させること(例えば、腫瘍増殖、腫瘍サイズ、腫瘍体積、腫瘍重量、腫瘍負荷又は腫瘍量の減少、経時的な転移巣の数の減少)が可能な方法が提供される。いくつかの実施形態において、同時投与される化学療法剤(例えば、本明細書に記載された又は当分野で公知のもの)は、抗ガレクチン-9抗体の抗腫瘍活性を、同じ条件下で抗-ガレクチン-9治療を単独で行った場合と比較して、例えば、1.0〜1.2倍、1.2〜1.4倍、1.4〜1.6倍、1.6〜1.8倍、1.8〜2倍、又は2倍以上あるいはそれより多く向上させる(例えば、腫瘍増殖、腫瘍サイズ、腫瘍体積、腫瘍重量、腫瘍負荷又は腫瘍量の減少、経時的な転移巣の数の減少)能力を有する。いくつかの実施形態において、同時投与される化学療法剤(例えば、本明細書に記載された又は当分野で公知のもの)は、抗ガレクチン-9抗体の抗腫瘍活性を、同じ条件下で抗-ガレクチン-9治療を単独で行った場合と比較して、例えば、約3倍、4倍、約3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、またはそれ以上向上させる(例えば、腫瘍増殖、腫瘍サイズ、腫瘍体積、腫瘍重量、腫瘍負荷又は腫瘍量の減少、経時的な転移巣の数の減少)能力を有する。
いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体(例えば、本明細書の表１及び/又は表２に記載の抗体のいずれか；例えば、抗体9.2-17又は抗体9.1-8mut13)が、T細胞を活性化する(例えば、本明細書に記載されるサイトカインマーカーによって測定されるように)(例えば、本明細書に記載されるように又は当分野で公知のように)化学療法剤の能力を、同じ条件下で化学療法剤治療を単独で行った場合と比較して、例えば、10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％あるいはそれ以上向上させることが可能な方法が提供される。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、T細胞を活性化する(例えば、本明細書に記載されるサイトカインマーカーによって測定されるように)(例えば、本明細書に記載されるように又は当分野で公知のように)化学療法剤の能力を、同じ条件下で化学療法剤治療を単独で行った場合と比較して、例えば、1.0〜1.2倍、1.2〜1.4倍、1.4〜1.6倍、1.6〜1.8倍、1.8〜2倍、又は2倍以上あるいはそれより多く向上させる能力を有する。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体は、T細胞を活性化する(例えば、本明細書に記載されるサイトカインマーカーによって測定されるように)(例えば、本明細書に記載されるように又は当分野で公知のように)化学療法剤の能力を、同じ条件下で化学療法剤治療を単独で行った場合と比較して、例えば、約3倍、4倍、約3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、またはそれ以上向上させる能力を有する。
いくつかの実施形態において、同時に投与される化学療法剤(例えば、本明細書に記載されるような、又は当分野で公知のような)が、T細胞を活性化する(例えば、本明細書に記載されるサイトカインマーカーによって測定されるように)抗ガレクチン-9抗体(例えば、本明細書の表１及び/又は表２に記載の抗体のいずれか；例えば、抗体9.2-17又は抗体9.1-8mut13)の能力を、同じ条件下で抗ガレクチン-9治療を単独で行った場合と比較して、例えば、10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％あるいはそれ以上向上させることが可能な方法が提供される。いくつかの実施形態において、同時に投与される化学療法剤(例えば、本明細書に記載されるような、又は当分野で公知のような)は、T細胞を活性化する(例えば、本明細書に記載されるサイトカインマーカーによって測定されるように)抗ガレクチン-9抗体の能力を、同じ条件下で抗ガレクチン-9治療を単独で行った場合と比較して、例えば、1.0〜1.2倍、1.2〜1.4倍、1.4〜1.6倍、1.6〜1.8倍、1.8〜2倍、又は2倍以上あるいはそれより多く向上させる能力を有する。いくつかの実施形態において、同時に投与される化学療法剤(例えば、本明細書に記載されるような、又は当分野で公知のような)は、T細胞を活性化する(例えば、本明細書に記載されるサイトカインマーカーによって測定されるように)抗ガレクチン-9抗体の能力を、同じ条件下で抗ガレクチン-9治療を単独で行った場合と比較して、例えば、約3倍、4倍、約3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、またはそれ以上向上させる能力を有する。
これらの方法の実施形態のいくつかにおいて、膵臓癌、例えば、膵管腺癌、胆管癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、黒色腫、腎細胞癌、及び、急性骨髄性白血病からなる群より選択される癌を有する被験体において、抗ガレクチン-9抗体の投与は、チェックポイント阻害剤の投与と組み合わされる。いくつかの実施形態において、抗ガレクチン-9抗体が、従前の治療(例えば、チェックポイント阻害剤療法、PD-1など)に反応しない患者に投与される方法が提供される。
いくつかの実施形態において、本開示は、チェックポイント阻害剤療法に反応しない被験体における癌を治療するための方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合フラグメントの有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含み、ここで、前記チェックポイント阻害剤分子は、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG3, TIM3、及びA2aRからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、本開示は、チェックポイント阻害剤療法に反応しない被験体における癌を治療するための方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の抗ガレクチン-9抗体又はその抗原結合フラグメントの有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含み、ここで、前記チェックポイント阻害剤分子は、PD-1である。いくつかの実施形態において、癌は、膵臓癌、例えば、膵管腺癌、胆管癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、黒色腫、腎細胞癌、及び、急性骨髄性白血病からなる群より選択される。さらなる有用な剤は、例えば、以下に見受けられる；Physician's Desk Reference, 59.sup.th edition, (2005), Thomson P D R, Montvale N.J.；Gennaro et al., Eds. Remington's The Science and Practice of Pharmacy 20.sup.th edition, (2000), Lippincott Williams and Wilkins, Baltimore Md.；Braunwald et al., Eds. Harrison's Principles of Internal Medicine, 15.sup.th edition, (2001), McGraw Hill, NY；Berkow et al., Eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, (1992), Merck Research Laboratories, Rahway N.J.
固形腫瘍の化学療法及び/又は免疫療法が、チェックポイント分子のような免疫モジュレーターのレベルを増強し、結果として腫瘍細胞に対する免疫を抑制し得ることが報告された(Erisson et al., J. Translational Medicine (2016), 14:282；Grabosch et al., J. ImmunoTherapy of Cancer (2015), 3(suppl 2):P302；及びAzad et al., EMBO J. (2016))。抗ガレクチン-9抗体は、特にPDAにおいて、腫瘍細胞を標的とする免疫応答を再プログラミングすることが見出されている。そのようなものとして、抗ガレクチン-9抗体と化学療法剤(例えば、ゲムシタビン)又は免疫療法剤(例えば、抗PD-L1抗体)との同時使用は、PDAのような固形腫瘍に対して有意に増強された治療活性を生じると予想される。
記載された組み合わせ療法のいずれにおいても、追加の治療剤又は療法を、抗ガレクチン-9抗体の投与の前、同時に、又は後に投与あるいは行うことができる。
ガレクチン-9関連疾患の治療に使用するためのキット
本開示はまた、ガレクチン-9に関連する疾患、例えば、細胞表面糖タンパク質(例えば、デクチン-1、TIM3など)へ結合するガレクチン-9に関連する疾患、又はガレクチン-9を発現する病的細胞(例えば、癌細胞)に関連する疾患を治療又は軽減する際に使用するためのキットを提供する。例としては、固形腫瘍(例えば、PDA及び本明細書に記載の他のもの)、ならびに自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、自己免疫内分泌障害、自己免疫血液障害、及び本明細書に記載の他のもの)が挙げられる。このようなキットは、抗ガレクチン-9抗体(例えば、)を含む１つ以上の容器、及び任意に、抗ガレクチン-9抗体と共使用される第２の治療剤(これもまた、本明細書中に記載される)を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載の方法のいずれかに従って使用するための説明書を含むことができる。含まれる説明書は、本明細書に記載されるような標的疾患を治療し、発症を遅延させ、又は軽減するための、抗ガレクチン-9抗体、及び任意で第２の治療薬の投与の説明を含むことができる。このキットはさらに、その個体が標的疾患を有するかどうかの同定に基づいて、治療に適切な個体を選択する説明(例えば、本明細書中に記載されるような診断方法を適用する)を含んでもよい。さらに他の実施形態では、説明書は、標的疾患のリスクがある個体に抗体を投与する説明を含む。
抗ガレクチン-9抗体の使用に関する説明書は一般に、意図される治療のための用量、投薬スケジュール、及び投与経路に関する情報を含む。容器は、単位用量、バルクパッケージ(例えば、複数用量パッケージ)又はサブ単位用量であってもよい。本発明のキットで提供される説明書は、典型的にはラベル又は添付文書(例えば、キットに含まれる紙シート)に記載された説明書であるが、機械読み取り可能な説明書(例えば、磁気又は光記憶ディスクに記録された説明書)であってもよい。
ラベル又は添付文書は、組成物が、ガレクチン-9に関連する疾患(例えば、デクチン-1又はTIM-3シグナル伝達)を治療し、発症を遅延させ、及び/又は軽減するために使用されることを示す。本明細書に記載の方法のいずれかを実施するための説明書を提供することができる。
本発明のキットは、適切なパッケージング内にある。適切なパッケージングには、バイアル、ボトル、ジャー、フレキシブルな包装(例えば、密封されたマイラー又はプラスチックバッグ)などが含まれるが、これらに限定されない。また、特定の装置(例えば、吸入器、経鼻投与装置(例えば、噴霧器)、又はミニポンプなどの注入装置)と組み合わせて使用するためのパッケージであってもよい。キットは、無菌アクセスポートを有していてもよい(例えば、容器は、皮下注射針によって穿孔可能なストッパを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってもよい)。容器はまた、無菌アクセスポートを有していてもよい(例えば、容器は、皮下注射針によって穿孔可能なストッパを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってもよい)。組成物中の少なくとも１つの活性剤は、本明細書に記載されるような抗ガレクチン-9抗体である。
キットは、任意で、バッファー及び解釈情報などの追加の構成要素を提供することができる。通常、キットは、容器と、容器上又は容器に付随するラベル又は添付文書とを含む。いくつかの実施形態において、本発明は、上記のキットの内容物を含む製品を提供する。
一般的な技術
本発明の実施は、特に断らない限り、分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生物化学及び免疫学の従来の技術を使用し、これらは当業者の技術の範囲内である。このような技術は、例えば以下の文献において十分に説明されている：Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook, et al., 1989) Cold Spring Harbor Press；Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait, ed., 1984)；Methods in Molecular Biology, Humana Press；Cell Biology: A Laboratory Notebook (J. E. Cellis, ed., 1998) Academic Press；Animal Cell Culture (R. I. Freshney, ed., 1987)；Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather and P. E. Roberts, 1998) Plenum Press；Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J. B. Griffiths, and D. G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons；Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.)；Handbook of Experimental Immunology (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds.)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller and M. P. Calos, eds., 1987)；Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel, et al., eds., 1987)；PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis, et al., eds., 1994)；Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan et al., eds., 1991)；Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999)；Immunobiology (C. A. Janeway and P. Travers, 1997)；Antibodies (P. Finch, 1997)；Antibodies: a practical approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989)；Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000)；Using antibodies: a laboratory manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999)；The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995)
さらに詳述することなく、当業者は上記の説明に基づいて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の特定の実施形態は単に例示的なものとして解釈されるべきであり、いかなる形でも本開示の残りの部分を限定するものではない。本明細書で引用される全ての刊行物は、本明細書で参照される目的又は主題のために、参照により組み込まれる。
［実施例］
実施例１：抗ガレクチン-9抗体の生成
ヒトガレクチン-9 CRD1(残基1〜148；配列番号3)及びマウスガレクチン-9 CRD1(残基1〜147；配列番号5)をコードするコドン最適化遺伝子を、トロンビン切断部位及びAvitag(クローン化遺伝子の上流)を含むpGEXベクターを用いてGST融合体としてクローン化した。ヒトガレクチン-9 CRD2(残基218〜355；配列番号4)及びマウスガレクチン-9 CRD2(残基226〜353；配列番号6)を、ヘキサヒスタジンタグ、Avitag及びTEV切断部位(クローン化遺伝子の上流)を含むIPTG誘導性発現ベクターであるpHBTベクターにクローニングした(Sha et al., Proc Natl Acad Sci USA,2013,110:14924-14929)。次いで、ヒト及びマウスのガレクチン-9 CRD2サンプルを、Ni-Sepharoseカラムを介して精製し、続いてゲル濾過して、見かけ上均一にし、そして組換えBirAを使用してインビトロでビオチン化した。ヒト及びマウスガレクチン-9 CRD1サンプルを、GSTアフィニティークロマトグラフィーによって精製し、続いてトロンビン切断した。ゲル濾過クロマトグラフィーを用いてサンプルをさらに精製し、ガレクチン-9 CRD2と同様の方法でビオチン化した。組換え全長マウスガレクチン-9(R&D Systems)を、必要に応じて対照として使用した。
上述したヒト又はマウスガレクチン-9フラグメントに結合する能力のある抗体クローンを、ファージディスプレイFabライブラリーから単離した。このライブラリーは改良を伴う、非常に成功した「Library E」(Miller et al., PloS One, 2012, 7, e43746)の設計に従う。全部で4ラウンドのファージライブラリー選別を、CRD1及びCRD2サンプルを標的として使用して、本質的に公開された手順に従って行った((Miller et al., PloS One, 2012, 7, e43746; Fellouse et al., J Mol Biol, 2007, 373, 924-940)。CRD2については、ライブラリー選別の連続ラウンドにおいて、（a）標的としてマウス又はヒトCRD2のいずれかのみ、又は（b）ヒト及びマウスCRD2サンプルを用いる、を交互に用いて、選択キャンペーンを行った。CRD1については、ヒトCRD1サンプルのみを使用した。
ガレクチン-9CRDへの結合は、ファージELISA(Sidhu et al., Methods Enzymol, 2000, 328, 333-363)によって決定した。ビオチン化CRDサンプルを、ニュートラアビジン被覆ウェルに固定し、過剰のビオチンでブロックした。ウェルを、単一のFabクローンを提示するファージとインキュベートし、次いで結合したファージを、HRP-結合抗M13ファージ抗体で検出した。
次いで、ファージディスプレイFabクローンを、ELISAプレートに添加する前に、50 nMの非ビオチン化ガレクチン-9 CRD2又はCRD1と共にプレインキュベートした。競合体を有さないクローンと比較した、競合体を有するクローンのELISAシグナルの減少は、ガレクチン-9 CRD1又はCRD2に対する高い親和性及び高い特異性を示唆した。
抗体クローンの濃縮プールから、CRD2に結合する合計23クローン(図1A-1B)及びCRD1に結合する合計11クローン(図2A-2B)を同定した。それらのアミノ酸配列は、ファージクローン中のFab遺伝子のDNA配列を決定することによって推定した(これは、本明細書中で配列番号7〜75及び配列番号77〜85として提供される)。
同定された抗体クローンのサブセットの遺伝子を、従前に報告されている大腸菌発現ベクターに移した(Zhang et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2012, 109, 8534-8539)。Fabタンパク質を、大腸菌BL21(EMD Millipore)中で発現させ、「Hattori et al., Nat Methods, 2013, 10, 992-995」に記載されているように、HiTrap Protein G HPカラム(GE Healthcare)(Hattoriら、Nat Methods、2013、10、992-995)を用いて、続いてSuperdex S200又はResourceSカラム(GE Healthcare)を用いて精製した。必要に応じて、精製したFabを、BirAを用いて重鎖のC末端に結合したAvitagを介してビオチン化した。
ヒトIgG1、ヒトIgG4、マウスIgG1及びマウスIgG2aフォーマットの抗体を、VH及びVL領域の遺伝子を、IgG産生のための哺乳動物発現ベクター(Invivogen)にクローニングすることによって産生した。したがって、Fc(すなわち、CH2及びCH2)はマウスIgG1であり、CH1及びCLはヒトであるため、mIgG1及びmIgG2aはヒト/マウスハイブリッドである。ExpiCHO細胞(ThermoFisher)の一過性トランスフェクションによってタンパク質を産生し、Protein G Sepharoseクロマトグラフィー、続いてSuperdex S200又はResourceSクロマトグラフィー(GE Healthcare)を使用して精製した。
実施例２：抗ガレクチン-9抗体クローンの性質決定
エピトープ・ビニング
抗体クローンが、ガレクチン-9の異なる(重複しない)エピトープに結合するかどうかを、競合ファージELISAを用いて調べた。すべてのCRD2結合クローンの結合は、精製G9.2-1、G9.2-3、G9.2-15又はG9.2-17 Fabクローンのプレインキュベーションによって有意に阻害され(図3A-3B)、単離されたクローンが、CRD2内の重複エピトープに結合することを示唆した。クローンG9.2-15及びG9.2-17を、それらの強力な結合活性及びヒトとマウスのガレクチン-9との間の良好な交差反応性のために、さらなる特徴付けのための代表的なクローンとして選択した(図1A-1B)。
エピトープ・マッピング
G9.2-17クローンを、さらなるエピトープ分析のために選択した。ガレクチン-9 CRD2上のそのエピトープを決定するために、一連の点突然変異体を構築した。G9.2-17に結合するそれらの能力を、図10Aに示すように、ファージELISAを用いて分析した。ELISAシグナルの減少は、G9.2-17結合に重要なガレクチン-9 CRD2上の部位を示す。特に、W309K突然変異(残基番号はアイソフォーム1に従う、NCBI GenBank受付番号BAB83625.1)は、結合を劇的に減少させたが、他の突然変異はわずかな効果を有し、G9.2-17がW309を含む領域に結合することを示唆した。この領域の結晶構造分析は、それが糖結合部位の反対側に位置することを示した(図10B)。「W309」又は「残基W309」という用語は、配列番号1(ガレクチン-9)のポジション309に見出されるトリプトファン残基、又はガレクチン-9アイソフォーム2、UniProt ID O00182-2の配列中のポジション277に位置するトリプトファン残基、又は配列番号1のポジション309又はUniProt ID O00182-2のアイソフォーム配列のポジション277に見出される残基に対応するガレクチン-9のCDR2内の残基を指す。「R253」、「R271」、「R334」、及び「R341」という用語はそれぞれ、配列番号１のポジション253、271、334、及び341に見出されるアルギニン残基、又はガレクチン-9アイソフォーム2、UniProt ID O00182-2の配列中のポジション221、239、302、309に見出されるアルギニン残基を指す。用語「Y330」及び「Y236」はそれぞれ、配列番号1のポジション330及び236に見出されるチロシン残基、又はガレクチン-9アイソフォーム2、UniProt ID O00182-2の配列中のポジション298及び204に見出されるチロシン残基を指す。
G9.2-17 Fabとクロマトグラフィーマトリクスの相互作用を抑制する突然変異
精製した抗体(Fab又はIgG)サンプルを、PBS中のTOSOH TSKgel Bioassist G2WXLカラム上で泳動し、280nmでの吸光度を用いて検出した。G9.2-17のFabサンプルは、そのサイズについて予想されるよりも長い保持時間を示すことが見出され、これは、それがクロマトグラフィーカラム材と相互作用することを示唆する(図11)。比較として、G9.2-IsoのFabサンプルは、予想される時間で溶出した。G9.2.17mut6と呼ばれるG9.2-17の点突然変異体は、ヒト及びマウスのガレクチン-9 CRD2に対する親和性を保持しながら、向上したクロマトグラフィープロファイルを有することがわかり(図12)、この突然変異体はオフターゲット結合のレベルが低下していることが示唆された。
CRD2内の異なるエピトープに結合する抗体
潜在的な追加のエピトープを、ガレクチン-9 CRD2に結合する追加のクローンを用いて調査した。G9.2-17のエピトープとは異なるエピトープに結合するクローンを濃縮するように改変されたスキームを使用して、ファージディスプレイライブラリー選択を行った。野生型ヒトビオチン化ガレクチン-9 CRD2、W309K ガレクチン-9 CRD2変異体、又はG9.2-17 IgGと共にプレインキュベートしたガレクチン-9 CRD2を、ニュートラアビジン被覆ウェルに固定化し、個々のファージディスプレイFabクローンと共にインキュベートした。その結果を図13に示す。３つのクローン(G9.2-24、G9.2-25、及びG9.2-26)は、試験した３つの標的、野生型ガレクチン-9 CRD2、W309K変異体、及び野生型CRD2とG9.2-17との複合体に対して同様のレベルの結合を示した。それらの結合プロファイルは、それらがG9.2-17のエピトープとは異なるエピトープに結合することを示唆する。
親和性測定
抗体の親和性は、以前に報告されたビーズベースのアッセイ(Nishikori et al., J Mol Biol, 2012, 424, 391-399)及び表面プラズモン共鳴(SPR)を用いて評価した。ビーズベースのアッセイにおいて、ビオチン化タンパク質(ガレクチン-9サンプル又はFabサンプルのいずれか)を、ビオチン-ストレプトアビジン相互作用を介してストレプトアビジン被覆Dynabeads M280上に固定化した。結合していないビオチンを用いてビーズ上の過剰のビオチン結合部位をブロックした後、第２成分(すなわち、固定化ガレクチン-9についてはFab、又はその逆)をインキュベートし、続いて色素標識ニュートラアビジン(ThermoFisher)及びフローサイトメトリー分析を用いて定量することによって、結合滴定を行った。この実験から得られた結果を図４及び５に示す。第２成分がIgGである実験では、色素標識抗ヒトIgG又は抗マウスIgG抗体を、検出に使用した。
SPR実験では、ニュートラアビジン(ThermoFisher)をプレロードしたAvicapチップ(Pall ForteBio)上にビオチン化ガレクチン-9サンプルを固定化した。Pioneer SPR装置(Pall ForteBio)でOneStep方法を用いて抗体サンプルを流し、その結果を図６に示す。
上記の２つのアッセイは、分析されたFabサンプルが、図４〜６に示されるように、それらのそれぞれの標的に対して低又はサブナノモル範囲の解離定数(KD)値を有することを明らかにした。
G9.2-17のヒトIgG4フォーマットへの変換は、IgG4の二価性質から予想されるように、解離速度を実質的に低下させた(図７)。これは、上記のOneStep法を用いて実証された。
細胞上の内因性ガレクチン-9の検出
抗体が、ヒト細胞において産生された内因性ガレクチン-9に結合することを確認するために、HEK293T及びCRL-2134細胞株を、ビオチン化Fabと共にインキュベートし、結合したFabを、DyLight 650と結合したニュートラアビジンを用いて検出した。次いで、サンプルをフローサイトメトリーを用いて分析した。強いシグナルがガレクチン-9を発現するCRL-2134について観察されたが、ガレクチン-9を発現しないHEK293Tについては観察されなかった(Lahm et al., J Cancer Res Clin Oncol, 2001, 127, 375-386)(図８)。
データは、これらの抗体が内因性ガレクチン-9を認識することを実証し、それらが他の細胞表面タンパク質に対して最小の交差反応性を有することも示す。ヒト細胞において産生された内因性ガレクチン-9への抗体結合を測定するために、CRL-2134細胞を、様々な濃度の抗ガレクチン-9抗体又は陰性対照を用いて染色した。次に、サンプルを洗浄し、Dylight 650(Invitrogen、Carlsbad、CA)に結合した抗マウスIgGを用いて結合抗体を検出した。フローサイトメトリー分析の前に、ヨウ化プロピジウム(1μg/mL)を各サンプルに添加した。次いで、サンプルをフローサイトメトリーを用いて分析した。ガレクチン-9陽性細胞のパーセンテージは、非染色細胞を陰性対照として決定した。細胞ベースの解離定数(KD)は、ガレクチン-9陽性細胞のパーセンテージに基づいて生成された飽和曲線から、抗体濃度及び1:1結合モデルの関数として計算された。
デクチン-1シグナル伝達のガレクチン-9媒介活性化の阻害
ヒトデクチン-1シグナル伝達(Invivogen)のためのレポーター細胞株を用いて、ガレクチン-9によって媒介されるシグナル伝達活性化に対する、抗ガレクチン-9抗体の効果を調べた。このアッセイにおいて、デクチン-1シグナル伝達経路の活性化は、細胞培地へのアルカリホスファターゼの分泌をもたらし、これは、定量可能な比色変化として検出される。細胞株を、示された分子と共に16時間インキュベートした。図９に示すように、抗体が存在しない場合、ガレクチン-9(R&D Systems)は、枯渇したザイモサン(デクチン-1の既知のリガンド)と同等に、レポーターを強く活性化した。予想通り、ガレクチン-9は、デクチン-1を発現しない適合細胞株上で活性化を示さなかった。
抗体が、ガレクチン-9の活性化効果を阻害し、ガレクチン-9と細胞表面上のデクチン-1との相互作用をブロックすることが示唆された。
実施例３：膵管腺癌(PDA)マウスモデルにおける抗Gal-9抗体の評価
膵管腺癌(PDA)に対する抗Gal9抗体による治療の効果を検証するために、次の２つのPDAマウスモデルを用いることができる：マウスが膵臓前駆細胞において発癌性Krasを発現する緩徐進行性PDAモデルp48Cre;LSL-KrasG12D(KC)、及び、変異Kras及びp53を発現するPdx1Cre;LSL-KrasG12D;Tp53R172H(KPC)マウス由来の腫瘍細胞を利用する、より侵攻性の同所性PDAモデル(ヒトPDA42,43におけるのと同様に)。免疫組織化学分析、フローサイトメトリー、又は免疫蛍光顕微鏡法の組合せを使用して、免疫プロファイリングを行い、アイソタイプ対照と比較して、抗ガレクチン抗体での治療の効果を評価することが可能である。PDA患者由来のヒトサンプルの研究にも同様の技術が用いられる。
マウス研究の１つの例において、6週齢のKCマウスを、抗ガレクチン抗体(例えば、G9.2-17)で処置して、腫瘍増殖を減少又は防ぐ抗ガレクチン抗体の能力を試験する。腫瘍の進行を、ビヒクルで処置した動物と比較して、1、2、3、4、5、6、7、及び8週後に評価する。動物を屠殺し、膵臓の腺房構造を評価し、スコア化する。免疫プロファイリングは、当該分野で公知のFACS方法に従って行われる。
実施例４：患者腫瘍サンプルのスフェロイド調製及びマイクロ流体培養
新鮮な腫瘍標本(ヒト患者)を氷上の培地(DMEM)に入れ、滅菌鉗子及びメスを用いて10cm皿(氷上)内で細かく刻む。刻んだ腫瘍を、DMEM(4.5mmol/Lのグルコース、100mmol/Lのピルビン酸ナトリウム、1:100のペニシリン-ストレプトマイシン；Corning CellGro)+10％のFBS(Gemini BioProducts)、100 U/mLのコラゲナーゼIV型(Life Technologies)、及び15mmol/LのHEPES(Life Technologies)に再懸濁する。サンプルをペレット化し、10〜20mLの培地に再懸濁する。赤血球細胞(RBC)を、RBC溶解バッファー(Boston Bio-Products)を使用して、可視的に血性サンプルから除去する。サンプルをペレット化し、次いで、新鮮なDMEM＋10％FBS中に再懸濁し、そして100μmフィルター及び40μmフィルター上で歪ませて、S1(＞100μm)、S2(40〜100μm)、及びS3(＜40μm)スフェロイド画分を生成し、これらを続いて超低付着組織培養プレート中で維持する。S2画分をex vivo培養に使用する。S2画分のアリコートをペレット化し、2.5mg/mLの濃度でI型ラット尾部コラーゲン(Corning)に再懸濁し、その後、NaOHを使用してpHを調整したフェノールレッドを含む10×PBSを添加する。pH 7.0〜7.5はPANPEHA Whatman paper(Sigma-Aldrich)を用いて確認する。次いで、このスフェロイド-コラーゲン混合物を、「Jenkins et al., Cancer Discov. 2018 Feb;8(2):196-215; Ex Vivo Profiling of PD-1 Blockade Using Organotypic Tumor Spheroids」(その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるように、3-Dマイクロ流体培養デバイスの中心ゲル領域に注入する。患者由来の器官型腫瘍スフェロイド(PDOTS)を含有するコラーゲンハイドロゲルを、37℃で30分後に、抗Gal-9モノクローナル抗体を含む又は含まない培地で水和する。
場合によっては、チェックポイント阻害薬又は他の免疫療法薬との相乗作用を検証するために、抗PD-1(ペムブロリズマブ、250μg/mL)、抗CTLA4(イピリムマブ、50μg/mL)、又は組合せ(250μg/mLペムブロリズマブ＋50μg/mLイピリムマブ)でPDOTSを処置する。示されるPDOTS研究については、抗ヒトPD-L1(アテゾリズマブ600μg/mL＋ヒトIFNγ)。免疫プロファイリングは、Jenkinsらに記載されるように、フローサイトメトリーによって行われる。
実施例５：クローンG9.1-8の変異体の作製及び分析
クローンG9.1-8の突然変異体を、CDR残基をSerで置換することによって、又はCDR領域のトランケーションによって設計した。突然変異遺伝子を、標準的な部位特異的突然変異誘発法を用いて構築し、実施例1に記載のように産生した。合計14の変異体を、G9.1-8m1〜G9.1-8m14と命名した(表４〜９参照)。G9.1-8m1及びG9.1-8m2は、CDR-H2に変異を有する。G9.1-8m3、G9.1-8m4及びG9.1-8m5は、CDR-H3に変異を有する。G9.1-8m6、G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m8、G9.1-8m10、及びG9.1-8m11は、CDR-H3にトランケーションを有する。G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14は、CDR-H2及びCDR-H3中に変異を有する。G9.1-8m12は、G9.1-8m2及びG9.1-8m8変異の組み合わせを含む；G9.1-8m13は、G9.1-8m2及びG9.1-8m9変異の組み合わせを含む；G9.1-m14は、G9.1-8m2及びG9.1-8m11変異の組み合わせを含む。
Figure 2021153585
図１８〜２２は、実施例２で説明したビーズ結合アッセイを用いて測定されたこれらのクローンについての結合データを示すグラフを表す。表５〜表XXXは、種々のクローンについてのKDを列挙する。上記のように、抗体マウスIgG1及びマウスIgG2aフォーマットは、VH及びVL領域の遺伝子を、IgG産生のための哺乳動物発現ベクター(Invivogen)にクローニングすることによって産生された。
Figure 2021153585
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これらの結果は、G9.1-8クローンのCDR-H2及びCDR-H3内の特定の残基が、抗原結合に対する最小の影響で置換又は切断され得ることを示す。FabからIgG2AフォーマットへのG9.1-8変異体クローンの変換は、IgGの二価性質から予想されるように、解離速度を低下させることができる(例えば、図２１及び図２２、例えば、G9.1-8m13及びG9.1-8m14を参照のこと)。注目すべきことに、元のG9.1-8クローン及びG9.1-8m8では、CRD2との反応性が観察された(図２５、データは示さず)。G9.1-8m12、G9.1-8m13、及びG9.1-8m14は、ビーズベースのアッセイではCRD2に結合しない。
実施例６：マウス及びヒト組織の解析のための細胞調製及びフローサイトメトリー
新鮮なPDA腫瘍を、コラゲナーゼIV(1mg/mL; Worthington Biochemical、Lakewood、NJ)、トリプシン阻害剤(1mg/mL；EMD Millipore、Billerica、MA)及びDNase I(2U/mL; Promega、Madison、WI)を含む冷FACSバッファー(2％ FBSを含むPBS)中に置き、はさみでミリメートル未満の断片に細かく刻んだ。次いで、組織を、5分毎に穏やかに振盪しながら、37℃で20分間インキュベートした。サンプルを70μmメッシュに通し、350gで5分間遠心分離した。細胞ペレットをFACSバッファーに再懸濁し、1×106細胞を最初にゾンビイエロー(BioLegend)で染色して、死細胞を排除した。バイアビリティ染色後、細胞を、抗CD16/CD32 mAb(eBiosciences、San Diego、CA)と共にインキュベートしてFcγRIII/IIをブロックし、続いて1μgの蛍光結合細胞外mAbで抗体染色した。サイトカイン及び転写因子の細胞内染色は、固定化/透過溶液キット(eBiosciences)を用いて行った。マウス検体のために、マウスCD44(IM7)、PD-1(29F.1A12)、CD3(17A2)、CD4(RM4-5)、CD8(53-6.7)、CD45(30-F11)、CD11b(M1/70)、Gr1(RB6-8C5)、MHC II(M5/114.15.2)、IL-10(JES5-16E3)、IFNγ(XMG1.2)、TNFα(MP6-XT22)、ICOS(15F9)、CD69(H1.2F3)、IL-17A(TC11-18H10.1)、TGFα(TW7-16B4)、LFA-1(H155-78)、T-bet(eBio4B10)、RORγt(AFKJS-9)、及びFoxP3(FJK-16s；すべてeBiosciences)を用いた。抗体は特に断らない限り、BioLegendから得た。ヒトフローサイトメトリー抗体には、CD45(HI30)、CD3(UCHT1)、CD4(A161A1)、CD8(HIT8a)、CD44(BJ18)、TNFα(MAb11)、IFNγ(4S.B3;すべてBiolegend)が含まれた。LSR-IIフローサイトメーター(BD Biosciences)でフローサイトメトリーを行った。データは、FlowJo v.10.1(Treestar、Ashland、OR)を用いて分析した。
実施例７：膵臓癌マウスモデルにおけるGal-9抗体単独あるいはチェックポイント阻害との併用による評価と、G9.2-17 mIgG1処置マウスの腫瘍量及び免疫プロファイル
腫瘍重量及び免疫プロファイルに対するG9.2-17 mIgG1の影響を、膵臓癌のマウスモデルで評価した。８週齢のC57BL/6雄(Jackson Laboratory、Bar Harbor、ME)マウスに、Pdx1Cre; KrasG12D; Trp53R172H(KPC)マウスに由来するFC1242 PDA細胞を膵臓内注射した(Zambirinis CP, et al., TLR9 ligation in pancreatic stellate cells promotes tumorigenesis. J Exp Med. 2015;212:2077-94)。腫瘍細胞を、50％Matrigel(BD Biosciences、Franklin Lakes、NJ)を含むPBSに懸濁し、1×105の腫瘍細胞を、開腹術により膵臓の体部に注射した。マウス(n＝10/グループ)に、１回の処置前用量をi.p.で、続いて３用量(q.w.)の市販のαガレクチン 9 mAb(RG9-1、200ug、BioXcell、Lebanon、NH)又はG9.2-17 mIgG1(200μg)、又は対アイソタイプ(paired isotype)、G9.2-Iso又はラットIgG2a(LTF-2、BioXcell、Lebanon、NH)(200μg)(週１用量、３週間)を投与した。マウスを３週間後に屠殺し、腫瘍をフローサイトメトリーによる分析のために採取した。組織を処理し、調製し、フローサイトメトリー分析を実施例５に記載のように行った。
G9.2-17 mIgG2a単独又はαPD1 mAbとの併用で処置したマウスの腫瘍量及び免疫プロファイル
G9.2-17 mIgG2aの腫瘍重量及び免疫プロファイルへの影響を、単独又は免疫療法と併用して、膵臓癌のマウスモデルで評価した。８週齢のC57BL/6雄マウス(Jackson Laboratory、Bar Harbor、ME)に、Pdx1Cre; KrasG12D; Trp53R172H(KPC)マウスに由来するFC1242 PDA細胞を膵臓内注射した。腫瘍細胞を50％Matrigel(BD Biosciences、Franklin Lakes、NJ)を含むPBSに懸濁し、1×105個の腫瘍細胞を開腹術により膵臓の体部に注射した。マウスに、１回の処置前用量をi.p.で、続いて３用量(q.w.)のG9.2-17 mIgG2a(200μg)又は中和αPD-1 mAb(29F.1A12、200μg、BioXcell、レバノン、NH)を、別々に又は組み合わせて、又は対アイソタイプ(LTF-2及びC1.18.4、BioXcell、レバノン、NH)を投与した。マウスを２６日目に屠殺し、腫瘍を分析のために採取した。組織を処理し、調製し、フローサイトメトリー分析を実施例５に記載のように行った。結果を図１７Ａ〜１７Ｃに示す。それぞれの点は、一匹のマウスを表す；*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；****p＜0.0001；独立スチューデントt検定による。これらの結果は、G9.2-17 mIgG2aによる単剤処理が、両方の用量レベルで腫瘍増殖を低下させるが、抗PD-1単独は、腫瘍サイズに影響を及ぼさなかったことを示す。
実施例８：スフェロイド調製と患者検体由来の腫瘍スフェロイドにおける抗Gal-9抗体の効果の解析
新鮮な患者腫瘍標本(膵臓腺癌、胆嚢癌、結腸直腸癌からの肝転移)から、患者由来の器官型腫瘍スフェロイド(PDOTS)を調製した。簡単に述べると、検体を氷上の培地に入れ、10cmの皿内で細かく切り刻み、DMEM＋10％FBS＋100 U/mLコラゲナーゼIV型に再懸濁した。部分的に消化されたサンプルをペレット化し、再懸濁し、100μmフィルター及び40μmフィルター上で歪ませて、S1(＞100μm)、S2(40〜100μm)、及びS3(＜40μm)スフェロイド画分を生成し、これを続いて低付着組織培養プレート中で維持した。S2画分のアリコートをペレット化し、2.5mg/mLの濃度でI型ラット尾部コラーゲンに再懸濁し、その後、NaOHを用いてpHを調整したフェノールレッドを含む10×PBSを添加した。スフェロイド-コラーゲン混合物を、DAX-1 3Dマイクロ流体細胞培養チップの中央ゲル領域に注入した。37℃で30分後、PDOTSを含むコラーゲンハイドロゲルを培地で水和し、Gal9抗体(G9.2-17)で処理した。３日後、PDOTSを回収し、免疫変化のために流した。単一の患者サンプルについての予備的な結果を図２６〜２９に示す。100個より多くの細胞が得られた場合、次いで、細胞をCD3+、CD4+及びCD8+について選別し、そうでなければ、細胞はCD3+についてのみ選別した。
実施例９：Gal-9抗体のエフェクター機能、交差反応性及び免疫原性の特性解析
抗体依存性細胞傷害(ADCC)アッセイ
抗体依存性細胞傷害(ADCC)では、エフェクター細胞は、標的細胞膜上の特異抗原に抗体が結合した標的細胞を溶解する。開発されたADCCは、抗体のFcエフェクター機能を特徴付け、ADCC活性を測定するために設計される。開発された最初のアッセイは、標的細胞及びエフェクター細胞の両方に依存したが、このアッセイは標的細胞の必要性を省いて、プレート上の目的の抗原を直接コーティングすることによって、さらに改善される。ヒトFcγRIIIaの恒常的発現を伴うNFAT応答エレメントの制御下でホタルルシフェラーゼ遺伝子を発現する組換えJurkat T細胞株を、エフェクター細胞株として用いる。滅菌ELISAプレート上にコーティングされた抗原を、標的として使用し、試験抗体を抗原と共にインキュベートして、Fabフラグメントを介して結合させる。次いで、正しい型のFcgRを提示するエフェクター細胞を、プレート上の抗原/抗体複合体と共にインキュベートする。抗体のFc部分がエフェクター細胞の表面上のFcgRIIIaに結合する場合、レセプター架橋結合は、NFAT経路の活性化を導き、ルシフェラーゼ発現をもたらす。遺伝子発現を５〜６時間進行させ、ルシフェラーゼ活性をルミノメーターを用いて測定する。各抗体について用量-応答曲線を作成する。
抗体依存性細胞媒介食作用(ADCP)アッセイ
抗体依存性細胞媒介食作用(ADCP)は、食作用を介してその作用の一部又は全部を媒介する抗体の重要な作用機序である。その場合、抗体は、抗原提示細胞により特定の抗原の取り込みを媒介する。ADCPは、単球、マクロファージ、好中球、樹状細胞によって媒介されることができ、FcγRIIa、FcγRI、及びFcγRIIIaを介し、そのうちマクロファージ上のFcγRIIa(CD32a)が主な経路である。採用されているADCPアッセイでは、THP-1細胞(急性単球性白血病患者由来のヒト単球細胞株)を用いてADCPを測定する。蛍光標識ビーズを標的抗原と結合させ、次いで試験抗体とインキュベートする。次いで、THP-1細胞をプレートに添加して、抗原被覆蛍光ビーズに結合した抗体のFc画分への、それらの結合を可能にする。ビーズへの抗体結合及びFc受容体の係合は、食作用機構を介してTHP-1細胞によるビーズの取り込みをもたらす。食作用事象をフローサイトメトリーを用いて分析する。各細胞における蛍光の総量(食作用を受けたビーズの数を表す)及び蛍光陽性細胞のパーセンテージ(食作用の頻度を表す)を測定する。用量依存性曲線を作成し、各試験抗体によって媒介されるADCP活性を評価する。
交差反応性アッセイ
標的外毒性は、治療用モノクローナル抗体の薬物開発中に重大な問題を提起し得る。したがって、特異性は、任意の新しいモノクローナル候補の特性解析の一部として評価するための重要な因子であり、予測される安全性の重要な指標である。抗体特異性及び交差反応性を評価するために、試験抗体及び試験サンプルを、天然及び変性の両方のヒトタンパク質の広範なコレクションからなるヒトプロテオミクスアレイに対する結合について、２つの作用濃度で試験する。抗体特異性は、CDI's HuProt Human Proteome Microarray(〜75％のヒトプロテオーム)を用いて評価する。マイクロアレイを一次抗体とインキュベートし、すすぎ、蛍光標識二次抗体とインキュベートし、続いて各標的タンパク質について検出された蛍光量について分析する。結果をマイクロアレイ画像としてまとめる。
抗薬物抗体(ADA)の検出
抗薬物抗体の検出は、in vivoで抗Gal-9 mAbで処置した動物由来のマウス血清について行う。ADAアッセイは、標準的なELISA法よりも感度及びダイナミックレンジが増大するため、Mesoscale Discovery(MSD)プラットフォームで行う。ビオチン結合Gal9及びスルホタグ化抗Gal9抗体(薬物)を試験血清とインキュベートして、架橋複合体を形成する。ADA架橋複合体をストレプトアビジンプレートに結合させ、試験血清サンプル中のADAの存在を電気化学発光検出によって検出する。
実施例１０：ヒト化マウスの急性骨髄性白血病(AML)モデルにおける、CRD2クローン17 IgG1及びIgG4ヒトガレクチン9モノクローナル抗体の評価
ヒト化マウス(CTG-2243、Champions)の急性骨髄性白血病モデルにおいて、CRD2クローン17 IgG1及びIgG4ヒトガレクチン9モノクローナル抗体を評価する試験を実施する。試験プロトコルを表１０に示す。
Figure 2021153585
動物製剤研究
動物を亜致死的に照射し、尾静脈注射を介して1〜500万個の初代AML細胞で再構成する。生体内血液採取を１ヶ月に１回行い、フローサイトメトリーを、以下のフローパネルを使用して行う： huCD45/muCD45/huCD3/huCD33(生着の決定のため)。ヒトCD33+レベルが20〜1000カウント/ulに達したら、包括的な免疫表現型検査のために６匹の代理動物を安楽死させ、上記フローパネルによって脾臓、骨髄及び末梢血を分析する。動物を末梢血球数に基づいて治療グループに無作為に割り付ける。播種性腫瘍増殖/負荷分析は、４２日間の投与及び観察まで実施する。末端半全血を処理し、そして免疫パラメータについて分析し、そして血清をGal9 ELISAのために使用する。
フローサイトメトリーのために末端血及び骨髄を採取する。全動物の末端骨髄及び末梢血から８カラー細胞表面フローサイトメトリーを実施する：
フローパネル：LD/huCD45/huCD3/huCD33/huガレクチン9/huTim9/huPD1/huCD34/huCD38/huCD117
ベースライン(処置開始前)、処置の第１週の終わり、及び研究エンドポイントで、ポリプロピレンチューブ中にすべての動物(１ペレット/マウス)から新鮮な便サンプルを収集する。収集したサンプルは、急速凍結され、-80℃で保存される。可能であれば、記載された抹消血サンプル及び組織を収集して、薬物毒性を評価する。
データ分析
動物毒性を評価するために、0日目から始めて、動物を毎日観察し、デジタルスケールを用いて週３回体重を測定し、個体及び平均グラム重量(Mean We±SEM)、0日目に対する平均体重変化パーセント(％vD0)を含むデータを、各グループについて記録し、研究完了時に％vD0をプロットする。いずれの動物死亡も毎日記録し、体重減少及び肉眼的観察に基づいて、薬物関連(D)、技術的(T)、腫瘍関連(B)、又は未知(U)と指定する；平均％vD0＞20％及び/又は＞10％死亡率を報告する単剤又は併用グループは、評価したレジメンでのその処置の最大耐用量(MTD)を超えると考えられる。各処置グループの最大平均％vD0(体重最低値)を、研究完了時に報告する。Gal-9抗体の有効性を評価するために、腫瘍増殖阻害を測定する。０日目に開始して、腫瘍寸法を、デジタルカリパスによって週３回測定し、個々の及び平均推定腫瘍体積(平均TV±SEM)を含むデータを、各群について記録する；腫瘍体積(TV)を、式TV＝幅2×長さ×0.52を使用して計算する。研究完了時に、％TGI＝1−(Tf−Ti)/(Cf−Ci)の公式により初期(i)及び最終(f)の腫瘍測定値を用いて、対照(C)に対する腫瘍増殖抑制パーセント(％TGI)値を計算し、それぞれの処置グループ(T)について報告する。２回の連続した測定で、０日目の測定値の30％以下の腫瘍体積を報告する個々のマウスは、部分応答者(PR)とみなされる。触知可能な腫瘍を欠く個々のマウス(２回の連続した測定において0.00 mm3)を完全応答者(CR)として分類する；研究完了まで持続するCRは、無腫瘍生存者(TFS)とみなされる。腫瘍倍加時間(DT)は、ビヒクル処置グループについて、DT＝(Df―Di)*log2/(logTVf―logTVi)(式中D＝日、TV＝腫瘍体積)という公式を用いて決定される。この研究で収集されたすべてのデータは、電子的に管理され、冗長サーバシステム上に記憶される。
実施例１１：免疫応答性マウスにおけるB16F10黒色腫同系腫瘍モデルにおけるGal-9抗体の評価
Gal-9抗体G9.2-17を、黒色腫免疫応答性マウスのB16F10同系マウスモデルで評価した。試験前の動物(雌C57BL/6、6〜8週齢(Charles River Labs))に、100μlのPBS中の5e5 B16.F10を、左側腹部の皮下に片側移植した。試験前の腫瘍体積は、移植後２〜３日で開始した各実験について記録した。腫瘍が50〜100mm3(好ましくは50〜75mm3)の平均腫瘍体積に達したとき、動物を、投薬のために使用されるべき処置グループ又は対照グループ(n＝8)に腫瘍体積によって適合させ、そして投薬を０日目に開始した。動物に０日目及び４日目に静脈内投与した。抗Gal9 G9.2-17 IgG1及び抗Gal9 G9.2-17 IgG2の試験のための研究デザインを表１１及び表１２に要約する。
Figure 2021153585
Figure 2021153585
腫瘍体積を測定し、動物の体重を週３回測定した。試験のエンドポイントは、対照グループ(未処置)の平均腫瘍体積が1500mm3に達した時点とした。最終腫瘍体積は、試験がエンドポイントに達した日に採取した。最終体重は、試験が終点に達した日(１０日目)に測定した。腫瘍体積を図３０及び図３１に示す。
実施例１２：Jurkatアポトーシスアッセイ
ガレクチン-9 G9.2-17及びG9.1-8m9抗体について、Jurkat細胞のガレクチン-9誘導アポトーシスを防止する能力を評価した。Jurkat細胞(TIB-152、ATCC、Manassas、VA)を、10％FBS、100mU/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシンを含む改変RPMI(2mM L-グルタミン、10mM HEPES、1mMピルビン酸ナトリウム、4.5g/Lグルコース、1.5g/L重炭酸ナトリウム)中、37℃、5％CO2で培養した。280 nMのガレクチン-9(2045-GA、RnD Systems、Minneapolis、MN)、1μMのG9.2-17IgG、及び/又は1μMのG9.1-8m9 IgGを加えて、又は加えずに、細胞(2×105細胞/ウェル)を96ウェル培養プレートのウェル中でインキュベートした。細胞を37℃、5％CO2で5時間インキュベートした後、アネキシンV結合バッファーに再懸濁した。次に、細胞を暗所で4℃にて30分間、AnnexinV-AlexaFluor488(Invitrogen、Carlsbad、CA)で染色した。フローサイトメトリーの前に、ヨウ化プロピジウム(PI)を添加した(1μg/mL)。細胞をGuava easyCyteフローサイトメーター(MilliporeSigma、Burlington、MA)で泳動し、FlowJo(Treestar、Ashland、OR)を用いて分析した。細胞集団は、前方及び側方散乱を介してゲート化され、次いで、すべてのアポトーシス細胞についてのAnnexinV、及び後期アポトーシス細胞集団についてのPIを分析した。結果を図２３に示す。
実施例１３．抗ガレクチン-9抗体は、ガレクチン-9とCD206との相互作用を妨害する
Microlon高結合96ウェルプレート(Greiner Bio-One、Kremsmunster、Austria)を、hガレクチン-9(RnD Systems、Minneapolis、MN)( 50μL、TBS中4μg/mL)で、室温で1時間コーティングした。次に、プレートをTBS＋0.5％BSA(150μL)で、室温にて1時間ブロックした。ウェルをTBS＋0.1％BSAで３回洗浄した。G9.1-8m13及び/又はG9.2-17抗体を各ウェルに添加し(50μL、TBS中100nM＋0.1％BSA)、室温で30分間インキュベートした。次いで、CD206-His(RnD Systems、Minneapolis、MN)を最終濃度13nMまで添加し、室温でさらに30分間インキュベートした。次に、ウェルをTBS＋0.05％Tween20で３回洗浄した。aHis-HRP(ab1187、Abcam、Cambridge、MA)を各ウェルに添加し(50μL、TBS中1:2500＋0.05％Tween20、0.1％BSA)、室温でさらに30分間インキュベートした。ウェルをTBS＋0.05％Tween20で３回洗浄し、TBSで１回洗浄した。1Step TMB-Ultra ELISAサブプレート(Thermofisher、Waltham、MA)(50μL)を各ウェルに添加した。
反応物を2M H2SO4(50μL)で中和し、Epoch2分光光度計(BioTek、Winooski、VT)を用いて450nmでの吸光度シグナルを読み取った。実験は三重で行った(*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；****p＜0.0001；独立スチューデントt検定による)。結果を図２４Ａ及び図２４Ｂに示す。結果は、G9.1-8m13及びG9.2-17抗体の両方が、ガレクチン-9とCD206との間の相互作用を阻害し、それらの効果が相加的であることを示す。
実施例１４．細胞毒性活性の評価
9.1-8mut13及び9.2-17の補体誘導性細胞傷害活性を評価するために、補体依存性細胞傷害(CDC)アッセイを行い、２つのマウスモノクローナル抗体(マウスモノクローナル型g9.2-17及びg9.1-8m9)と比較する。抗体を、gal-9のいずれかを発現する適切な標的細胞とインキュベートし、そして種特異的血清を、補体タンパク質の供給源として添加して、細胞結合モノクローナル抗体に結合させ、標的細胞の補体依存性細胞溶解を開始する。標的細胞の細胞死は、細胞生存判別蛍光色素とのインキュベーション後に、透過性膜を有する細胞-対-非透過性膜を有する細胞(すなわち、溶解細胞-対-非溶解細胞)において得られる分染によって決定され、フローサイトメトリーによって評価される。
実施例１５：免疫応答性マウスにおける結腸直腸癌と黒色腫癌の２つの同系モデルにおけるGal-9抗体の評価
Gal-9抗体であるG9.2-17及びG9.1-8m13が、免疫応答性マウスにおける結腸直腸癌及び黒色腫癌の同系モデルにおいて評価される。試験品は、表１３に従って、試験期間中、毎週処方され、調製される。
Figure 2021153585
実験デザイン
試験前の動物(雌C57BL/6、6〜8週齢(Charles River Labs))を３日間順応させ、次いで、100μlのPBSに再懸濁した5e5 B16.F10(黒色腫細胞株)又はMC38細胞(結腸直腸癌細胞株)を、左側腹部の皮下に片側移植する。試験前の腫瘍体積は、移植後２〜３日目から各実験ごとに記録する。腫瘍が50〜100mm3(好ましくは50〜75mm3)の平均腫瘍体積に達したとき、動物を、投薬のために使用されるべき処置グループ又は対照グループに腫瘍体積によって適合させ、そして投薬を０日目に開始した。抗Gal9 IgG1及び抗Gal9 IgG2の試験のための研究デザインを表１４及び表１５に要約する。
Figure 2021153585
Figure 2021153585
腫瘍体積は週３回測定する。最終腫瘍体積は、試験がエンドポイントに達した日に測定する。動物が瀕死状態で発見された場合は、最終腫瘍体積を測定する。動物の体重を週３回測定する。最終体重は、試験がエンドポイントに達した日又は動物が瀕死状態で発見された場合に測定する。０日目と比較して10％以上の体重減少を示す動物に、DietGel(登録商標)を自由に与える。７日間の持続期間にわたって、20％より多くの正味体重減少を示す動物、又は０日目と比較してマウスが30％より多くの正味体重減少を示す場合は、瀕死とみなされ、安楽死させる。試験エンドポイントは、対照グループ(未処置)の平均腫瘍体積が1500mm3に達したときに設定する。これが28日目以前に起こった場合は、処置グループ及び個々のマウスに投与し、28日目まで測定する。対照グループ(未処置)の平均腫瘍体積が、28日目までに1500mm3に達しない場合、全動物のエンドポイントは、対照グループ(未処置)の平均腫瘍体積が、60日目(最大で)までに1500mm3に達した日である。各グループの全動物から血液を採取する。採血のために、イソフルラン吸入によって誘発される深い麻酔下で、できるだけ多くの血液を心穿刺を介してK2EDTA管(400 ul)及び血清分離管(残り)に採取する。K2EDTA管に収集した血液を、表１６に示される免疫パネルフローを実施するのに使用するまで、湿った氷上に置く。
Figure 2021153585
血清分離管に集めた血液を、室温で少なくとも15分間凝固させる。サンプルを3500で10分間室温にて遠心分離する。得られた血清を分離し、独自に標識した透明ポリプロピレンチューブに移し、ドライアイス上で直ちに凍結するか、又はブリッジングADAアッセイのための出荷(１週間以内に出荷)まで、-80℃を維持するように設定したフリーザー中で凍結する。
全ての動物からの腫瘍を以下のように収集する。大きさが400 mm3未満の腫瘍を急速凍結し、ドライアイス上に置き、RT-qPCR解析に使用するまで-80℃で保存する。400〜500mm3の大きさの腫瘍については、全腫瘍をフローパネル(以下の表１６Ａに示す)で使用するためにMACS培地中に収集する。大きさが500 mm3を超える腫瘍については、小片(約50 mm3)をドライアイス上において急速凍結し、RT-qPCRのために-80℃で保存し、残りの腫瘍をフローサイトメトリーのためにMACS培地中に収集する(表１６Ａに示されるように)。フローサイトメトリーのために、腫瘍をMACS培地中に置き、そして処理するまで湿った氷上で保存する。実施したフローサイトメトリー分析の要約を表１６Ａに示す。
Figure 2021153585
すべての動物からの脾臓、肝臓、結腸、肺、心臓、及び腎臓を、10％中性緩衝ホルマリン(NBF)中に18〜24時間保持し、70％エタノールに移し、室温で保存する。ホルマリン固定サンプルをパラフィン包埋する。
実施例１６：胆管癌モデルにおけるGal-9抗体の評価
Gal-9抗体の効力は、S. Rizvi, et al.(YAP-associated chromosomal instability and cholangiocarcinoma in mice, Oncotarget, 9 (2018) 5892-5905：その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるように、胆管癌のマウスモデルにおいて評価される。腫瘍遺伝子(AKT/YAP)を胆道系に直接注入するこの形質導入モデルでは、種が一致した腫瘍微小環境を有する免疫応答性宿主において、胆道から腫瘍が発生する。投与量を表１７に記載する。
Figure 2021153585
簡単に説明すると、マウスCCA細胞(S.Rizviらに記載される)を回収し、DMEM中で洗浄する。Jackson Labsからの雄C57BL/6マウスを、1.5〜3％イソフルランを用いて麻酔する。深部麻酔下で、剣状突起下1cmの切開で腹腔を開く。滅菌コットンチップ・アプリケータを用いて、肝臓の内葉の上外側面を露出させる。27ゲージの針を用いて、1×106細胞を含む40μLの標準培地を、内葉の外側面に注入する。コットンチップ・アプリケータを注射部位上に保持して、細胞漏出及び失血を防止する。続いて、腹壁及び皮膚を、吸収性クロミック3-0腸縫合材を用いて分離層で閉じる。
埋入から２週間後、投与に用いられる処置グループ又は対照グループに、腫瘍体積で動物を適合させ、投与を０日目に開始した。腫瘍体積を測定し、動物の体重を週３回測定する。試験がエンドポイントに達した日(4週間後、又は対照の腫瘍負荷が1500mm3になった時)に、最終的な腫瘍体積及び体重を測定する。各グループの全動物から血液を採取する。全ての動物からの腫瘍を、本質的に実施例１５に記載されるように収集する。分析は、本質的に実施例１５に記載されるように実施する。
等価物
上記の説明から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明を様々な使用及び条件に適応させるために、本発明の様々な変更及び修正を行うことができる。したがって、他の実施形態も特許請求の範囲内である。
いくつかの本発明の実施形態を本明細書で説明し例示したが、当業者は、機能を実行し、及び/又は結果を取得し、及び/又は本明細書で説明した利点のうちの１つ又は複数を得るための、様々な他の手段及び/又は構造を容易に想定し、そのような変形形態及び/又は修正のそれぞれは、本明細書で説明した本発明の実施形態の範囲内にあると見なされる。より一般的には、当業者であれば、本明細書中で記載された全てのパラメータ、寸法、材料、及び構成は例示的なものであり、現実のパラメータ、寸法、材料、及び/又は構成は、具体的な用途、又は発明の教示が用いられる用途に依存するであろうことを容易に認識するであろう。当業者であれば、ルーチン的実験を超えないものを用いて、本明細書中で記載された具体的な発明の実施形態に対する多くの等価物を認識し、又はそれを確認することができよう。従って、前述の実施形態は例示の目的のみのために提供され、添付の特許請求の範囲及びその等価物内で、発明の実施形態は、具体的に記載され、及び特許請求されるものとは異なるように実施することができると理解されるべきである。本開示の発明的実施形態は、本明細書中で記載された各個々の特徴、システム、製品、材料、キット及び/又は方法に向けられる。加えて、２以上のそのような特徴、システム、製品、材料、キット、及び/又は方法のいずれの組合せも、もしそのような特徴、システム、製品、材料、キット、及び/又は方法が相互に矛盾しないならば、本開示の発明の範囲内に含まれる。
全ての定義は、本明細書中で定義されかつ用いられるように、辞書的定義、参照により組み込まれた書類内の定義、及び/又は定義された用語の通常の意味をコントロールすると理解されるべきである。
本明細書中で開示された全ての参照文献、特許及び特許出願は、各々が引用される主題に関連して参照により包含され、いくつかの場合には書類の全体を含むことができる。
本明細書及び特許請求の範囲において使用される不定冠詞「a」及び「an」は、明瞭に反対のことが示されるのでなければ、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるべきである
本明細書及び特許請求の範囲で使用される「及び/又は」という語句は、そのように結合された要素の「いずれか又は両方」、すなわち、ある場合には結合的に存在し、他の場合には分離的に存在する要素を意味すると理解されるべきである。「及び/又は」で列挙された複数の要素は、同じように解釈されるべきである(すなわち、そのように結合された要素の「１つ又は複数」)。「及び/又は」節によって具体的に特定された要素以外に他の要素が任意に存在してもよく、これらは、それらの具体的に特定された要素に関連していても関連していなくてもよい。したがって、非限定的な例として、「Ａ及び/又はＢ」への言及は、「含む」などのオープンエンドの言語と併せて使用される場合、一実施形態では、Ａのみ(任意でＢ以外の要素を含む)、別の実施形態では、Ｂのみ(任意でＡ以外の要素を含む)、さらに別の実施形態ではＡ及びＢの両方(任意で、他の要素を含む)を指すことができる。
本明細書及び特許請求の範囲で使用される「又は」は、上記で定義した「及び/又は」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト中の項目を分離する場合、「又は」あるいは「及び/又は」は包括的であると解釈されるべきであり、すなわち、要素の数又はリストのうちの少なくとも１つを含むだけでなく、２つ以上を含むと解釈されるべきであり、場合によっては、追加でリストされてない項目を含むと解釈されるべきである。反対に明確に示される「のうちの１つのみ」又は「のうちの正確な１つ」などの「のみ」用語が特許請求の範囲で使用される場合、「からなる」は、要素の数又はリストのうちの正確に１つの要素を含むことを指す。一般に、本明細書で使用される「又は」という用語は、排他的な用語(「いずれか」、「のうちの１つ」、「のうちの１つのみ」又は「のうちの正確な１つ」など)が先行する場合、排他的な選択肢(すなわち、１つ又は他方；しかし両方ではない)を示すと解釈されるものとする。特許請求の範囲で使用される場合、「本質的に〜からなる」は特許法の分野で使用される通常の意味を有するものとする。
本明細書及び特許請求の範囲で使用されるように、１つ又は複数の要素のリストを参照する「少なくとも１つ」という語句は、要素のリスト内の任意の１つ又は複数の要素から選択される少なくとも１つの要素を意味するが、必ずしも要素のリスト内に具体的に列挙された各及びすべての要素のうちの少なくとも１つを含む必要はなく、要素のリスト内の任意の要素の組合せを排除するわけではないと理解されるべきである。この定義は、語句「少なくとも１つ」が、具体的に特定された要素に関連するか、又は関連しないかにかかわらず、要素のリスト内で具体的に特定された要素以外の要素が任意選択で存在することも可能にする。したがって、非限定的な例として、「Ａ及びＢのうちの少なくとも１つ」(又は同等に「Ａ又はＢの少なくとも１つ」、又は同等に「Ａ及び/又はＢの少なくとも１つ」)は、１つの実施形態では、少なくとも１つのＡ(これは任意で２つ以上を含む)、Ｂが存在しないこと(及び任意でＢ以外の要素を含むこと)を指すことができ；別の実施形態では、少なくとも１つのＢ(これは任意で２つ以上を含む)、Ａが存在しないこと(及び任意でＡ以外の要素を含むこと)を指すことができ；さらに別の実施形態では、少なくとも１つのＡ(これは任意で２つ以上を含む)、及び少なくとも１つのＢ(これは任意で２つ以上を含む)(及び任意で他の要素を含むこと)；などを指すことができる。
また、明瞭に反対のことが示されているのでなければ、２つ以上の工程又は行為を含む特許請求されたいずれの方法においても、該方法の工程又は行為の順番は、該方法の工程又は行為が記載される順番に必ずしも限定されないことも理解されるべきである。
［図23］
図23は、Gal-9抗体が、Jurkat細胞のガレクチン-9誘発アポトーシスを阻害することを実証するアポトーシスアッセイの結果を示すグラフである。Jurkat細胞を、ガレクチン-9(280 nM)、G9.2-17 IgG(1μM)、及び/又はG9.1-8m13 IgG(1μM)を用いて、又は用いずに、6時間処理した(図23)。次いで、細胞をアネキシン-V及びPIで染色し、続いてフローサイトメトリーで分析した。アネキシンV陽性細胞は、初期及び後期の両方のアポトーシス細胞を表す。バーは3つの反復の平均を表し、個々のデータポイントとして表される。独立スチューデントt検定によって行われた統計分析(*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；****p＜0.0001)

Claims (61)

  1. ガレクチン-９ポリペプチドの糖鎖認識ドメイン(CRD)中のエピトープに結合する、単離された抗ガレクチン-９抗体。
  2. 抗ガレクチン-９抗体が、ヒトガレクチン-９ポリペプチドに結合する、請求項１に記載の単離抗体。
  3. 抗ガレクチン-９抗体が、ヒトガレクチン-９ポリペプチド及び非ヒトガレクチン-９ポリペプチドの両方に結合する、請求項１に記載の単離抗体。
  4. 前記非ヒトガレクチン-９ポリペプチドが、マウスガレクチン-９又はラットガレクチン-９である、請求項３に記載の単離抗体。
  5. CRDがCRD1である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の単離抗体。
  6. CRD1が配列番号３のアミノ酸配列からなる、請求項５に記載の単離抗体。
  7. 前記抗体が、G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6、G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、G9.1-8m14、G9.1-9、G9.1-10、及びG9.1-11からなる群より選択される参照抗体と同じエピトープに結合するか、又は、CRD1への結合について前記参照抗体と競合する、請求項６に記載の単離抗体。
  8. 前記抗体が、重鎖相補性決定領域１(CDR1)、重鎖相補性決定領域２(CDR2)、及び重鎖相補性決定領域３(CDR3)を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含み、これは前記参照抗体の重鎖CDRと、全体として少なくとも９０％同一である；及び/又は、
    前記抗体が、軽鎖CDR1、軽鎖CDR2、及び軽鎖CDR3を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含み、これは前記参照抗体の軽鎖CDRと、全体として少なくとも９０％同一である、
    請求項７に記載の単離抗体。
  9. 前記抗体が、前記参照抗体のVHと少なとも８５％同一のVH、及び／又は、前記参照抗体のVLと少なとも８５％同一のVLを含む、請求項７又は８に記載の単離抗体。
  10. 前記抗体が、前記参照抗体と同じ重鎖CDR及び／又は同じ軽鎖CDRを含む、請求項７に記載の単離抗体。
  11. 前記抗体が、前記参照抗体と同じVH及び／又は同じVLを含む、請求項１０に記載の単離抗体。
  12. 前記抗体が、G9.1-1、G9.1-2、G9.1-3、G9.1-4、G9.1-5、G9.1-6、G9.1-7、G9.1-8、G9.1-8m1、G9.1-8m2、G9.1-8m3、G9.1-8m4、G9.1-8m5、G9.1-8m6、G9.1-8m7、G9.1-8m8、G9.1-8m9、G9.1-8m10、G9.1-8m11、G9.1-8m12、G9.1-8m13、G9.1-8m14、G9.1-9、G9.1-10、及びG9.1-11からなる群より選択される、請求項６に記載の単離抗体。
  13. 前記抗体が、配列番号２１を含むVL領域、及び、配列番号２２を含むVH領域を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の単離抗体。
  14. 前記抗体が、配列番号２１を含むVL領域、及び、配列番号８６を含むVH領域を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の単離抗体。
  15. 前記抗体が、配列番号３２８を含むVL CDR1、配列番号３２９を含むVL CDR2、及び、配列番号３３７を含むVL CDR3を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の単離抗体。
  16. 前記抗体が、配列番号３６１を含むVH CDR1、配列番号３６４を含むVH CDR2、及び、配列番号３７４を含むVH CDR3を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の単離抗体。
  17. 前記抗体が、配列番号３６１を含むVH CDR1、配列番号３６６を含むVH CDR2、及び、配列番号３８３を含むVH CDR3を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の単離抗体。
  18. 前記抗体が、配列番号３２８を含むVL CDR1、配列番号３２９を含むVL CDR2、及び、配列番号３３７を含むVL CDR3を有し、及び、配列番号３６１を含むVH CDR1、配列番号３６４を含むVH CDR2、及び、配列番号３７４を含むVH CDR3を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の単離抗体。
  19. 前記抗体が、配列番号３２８を含むVL CDR1、配列番号３２９を含むVL CDR2、及び、配列番号３３７を含むVL CDR3を有し、及び、配列番号３６１を含むVH CDR1、配列番号３６６を含むVH CDR2、及び、配列番号３８３を含むVH CDR3を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の単離抗体。
  20. 前記CRDがCRD2である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の単離抗体。
  21. 前記CRD2が、配列番号４のアミノ酸配列からなる、請求項２０に記載の単離抗体。
  22. 前記抗体が、前記CRD2内のエピトープに結合し、前記エピトープが、残基W309を含む、請求項２０又は２１に記載の単離抗体。
  23. 前記エピトープが、R253、R271、Y330、R334、Y236及びR341から選択される１つ以上の残基を含まない、請求項２２に記載の単離抗体。
  24. 前記抗体が、G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダーからなる群より選択される参照抗体と同じエピトープに結合するか、又は、CRD2への結合について前記参照抗体と競合する、請求項２１に記載の単離抗体。
  25. 前記抗体が、重鎖相補性決定領域１(CDR1)、重鎖相補性決定領域２(CDR2)、及び重鎖相補性決定領域３(CDR3)を含む重鎖可変ドメイン(VH)を含み、これは前記参照抗体の重鎖CDRと、全体として少なくとも９０％同一である；及び/又は、
    前記抗体が、軽鎖CDR1、軽鎖CDR2、及び軽鎖CDR3を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含み、これは前記参照抗体の軽鎖CDRと、全体として少なくとも９０％同一である、
    請求項２４に記載の単離抗体。
  26. 前記抗体が、前記参照抗体のVHと少なとも８５％同一のVH、及び／又は、前記参照抗体のVLと少なとも８５％同一のVLを含む、請求項２４又は２５に記載の単離抗体。
  27. 前記抗体が、G9.2-1、G9.2-2、G9.2-3、G9.2-4、G9.2-5、G9.2-6、G9.2-7、G9.2-8、G9.2-9、G9.2-10、G9.2-11、G9.2-12、G9.2-13、G9.2-14、G9.2-15、G9.2-16、G9.2-17、G9.2-17mut6 、G9.2-18、G9.2-19、G9.2-20、G9.2-21、G9.2-22、G9.2-23、G9.2-24、G9.2-25、G9.2-26、及びG9.2-低親和性バインダーからなる群より選択される、請求項２１に記載の単離抗体。
  28. 前記抗体が、配列番号５４を含むVL領域、及び、配列番号５５を含むVH領域を有する、請求項２０〜２７のいずれか１項に記載の単離抗体。
  29. 前記抗体が、配列番号５４を含むVL領域、及び、配列番号５６を含むVH領域を有する、請求項２０〜２７のいずれか１項に記載の単離抗体。
  30. 前記抗体が、配列番号３２８を含むVL CDR1、配列番号３２９を含むVL CDR2、及び、配列番号３５２を含むVL CDR3を有する、請求項２０〜２７のいずれか１項に記載の単離抗体。
  31. 前記抗体が、配列番号３６１を含むVH CDR1、配列番号３８８を含むVH CDR2、及び、配列番号４０６を含むVH CDR3を有する、請求項２０〜２７のいずれか１項に記載の単離抗体。
  32. 前記抗体が、配列番号３６１を含むVH CDR1、配列番号３８８を含むVH CDR2、及び、配列番号４０７を含むVH CDR3を有する、請求項２０〜２７のいずれか１項に記載の単離抗体。
  33. 前記抗体が、配列番号３２８を含むVL CDR1、配列番号３２９を含むVL CDR2、及び、配列番号３５２を含むVL CDR3を有し、及び、配列番号３６１を含むVH CDR1、配列番号３８８を含むVH CDR2、及び、配列番号４０６を含むVH CDR3を有する、請求項２０〜２７のいずれか１項に記載の単離抗体。
  34. 前記抗体が、配列番号３２８を含むVL CDR1、配列番号３２９を含むVL CDR2、及び、配列番号３５２を含むVL CDR3を有し、及び、配列番号３６１を含むVH CDR1、配列番号３８８を含むVH CDR2、及び、配列番号４０７を含むVH CDR3を有する、請求項２０〜２７のいずれか１項に記載の単離抗体。
  35. 前記抗体が、VH 3-48の重鎖フレームワーク；及び／又は、Vκ1-39の軽鎖フレームワークを含む、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の単離抗体。
  36. 前記抗体が、全長抗体、又はその抗原結合フラグメントである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の単離抗体。
  37. 前記抗体が、全長抗体であり、IgG分子である、請求項３６に記載の単離抗体。
  38. 前記IgG分子が、IgG1又はIgG4分子である、請求項３７に記載の単離抗体。
  39. 前記抗体が、配列番号４１９、４２０、４２１、４２２、又は４２３のアミノ酸配列を含む、重鎖定常領域を含む、請求項３８に記載の単離抗体。
  40. 前記抗体が、Fab又は一本鎖抗体である、請求項３７に記載の単離抗体。
  41. 前記抗体が、ヒト抗体又はヒト化抗体である、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の単離抗体。
  42. 請求項１〜４１のいずれか１項に記載の抗ガレクチン-９抗体をコードする単離された核酸、又は、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の抗ガレクチン-９抗体を全体としてコードする核酸のセット。
  43. 前記核酸又は核酸のセットが、１つ又は２つのベクター上に配置されている、請求項４２に記載の単離核酸又は核酸セット。
  44. 前記１つ又は２つのベクターが、１つ又は２つの発現ベクターである、請求項４３に記載の単離核酸又は核酸セット。
  45. 請求項４２〜４４のいずれか１項に記載の単離核酸又は核酸セットを含む宿主細胞。
  46. 請求項１〜４１のいずれか１項に記載の抗ガレクチン-９抗体、又は、請求項４２〜４４のいずれか１項に記載の核酸又は核酸セット、及び薬学的に受容可能なキャリアを含む、医薬組成物。
  47. 被験体において、ガレクチン-９媒介細胞シグナル伝達を阻害する方法であって、請求項４６に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法。
  48. 前記被験体が、自己免疫疾患、固形癌、微生物疾患、血液悪性腫瘍、又はアレルギー疾患を有するか、有する疑いがあるか、又はそれらのリスクのあるヒト患者である、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記被験体が、リウマチ様疾患、自己免疫呼吸器疾患、自己免疫代謝障害及び/又は内分泌障害、及び線維性疾患からなる群より選択される自己免疫疾患を有するヒト患者である、請求項４７に記載の方法。
  50. 前記被験体が、膵管腺癌(PDA)、結腸直腸癌(CRC)、黒色腫、胆管癌、乳癌、肺癌、上部及び下部胃腸悪性腫瘍、扁平上皮細胞頭頸部癌、非尿生殖器癌、卵巣癌、及び肉腫からなる群より選択される固形腫瘍を有するヒト患者である、請求項４７に記載の方法。
  51. 前記被験体が、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、及び骨髄増殖性腫瘍からなる群より選択される血液悪性腫瘍を有するヒト患者である、請求項４７に記載の方法。
  52. さらに、前記被験体に、チェックポイント分子の阻害剤、共刺激受容体の活性化剤、又は先天性免疫細胞標的の阻害剤を投与すること含む、請求項４７〜５１のいずれか１項に記載の方法。
  53. 前記チェックポイント分子が、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG3、TIM-3、及びA2aRからなる群より選択される、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記共刺激受容体が、OX40、GITR、CD137、CD40、CD27、及びICOSからなる群より選択される、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記先天性免疫細胞標的が、KIR、NKG2A、CD96、TLR、及びIDOからなる群より選択される、請求項５２に記載の方法。
  56. 前記医薬組成物の有効量が、ガレクチン-９とデクチン-１との間の相互作用をブロックするのに十分である、請求項４７〜５５のいずれか１項に記載の方法。
  57. 前記医薬組成物の有効量が、ガレクチン-９とＴｉｍ-３との間の相互作用をブロックするのに十分である、請求項４７〜５５のいずれか１項に記載の方法。
  58. ガレクチン-９を発現する病的細胞を排除する方法であって、ガレクチン-９を発現する病的細胞を有する被検体に、請求項４６に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法。
  59. 前記被験体が、ガレクチン-９を発現する癌細胞、又はガレクチン-９を発現する病的免疫細胞を有するヒト患者である、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記医薬組成物の有効量が、ガレクチン-９を発現する病的細胞に対する抗体依存性細胞傷害(ADCC)を開始させるのに十分である、請求項５８又は５９に記載の方法。
  61. 抗ガレクチン-９抗体を製造するための方法であって、
    （i）抗ガレクチン-９抗体の発現を可能にする条件下で、請求項４５に記載の宿主細胞を培養すること；及び
    （ii）このようにして産生された抗ガレクチン-９抗体を、細胞培養物から採取すること
    を含む方法。
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