JP2021152027A5 - - Google Patents
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２．１０炭素２窒素リンカーを用いたＡｚａ-ＳＡＭとビオチンのコンジュゲーション（Ｂｉｏ-１２ＣＮ-ａｚａ-ＳＡＭ）
４-（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）-３，４-ジヒドロキシ-５-（６-（（Ｅ）-（（Ｚ）-５-（（５-（５-（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）-２-オキソヘキサヒドロ-１Ｈ-チエノ［３，４-ｄ］イミダゾール-６-イル）ペンタンアミド）ペンチル）イミノ）ペンチリデン）アミノ）-９Ｈ-プリン-９-イル）テトラヒドロフラン-２-イル）メチル）（メチル）アミノ）ブタン酸
上記化合物は、スキーム２に示す合成スキームを用いて製造する。
４-（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）-３，４-ジヒドロキシ-５-（６-（（Ｅ）-（（Ｚ）-５-（（５-（５-（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）-２-オキソヘキサヒドロ-１Ｈ-チエノ［３，４-ｄ］イミダゾール-６-イル）ペンタンアミド）ペンチル）イミノ）ペンチリデン）アミノ）-９Ｈ-プリン-９-イル）テトラヒドロフラン-２-イル）メチル）（メチル）アミノ）ブタン酸
３．１０炭素２窒素リンカーを用いたＳＡＨとビオチンのコンジュゲーション（Ｂｉｏ-１２ＣＮ-ＳＡＨ）
（Ｓ）-４-（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）-５-（６-アミノ-９Ｈ-プリン-９-イル）-３，４-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-２-イル）メチル）チオ）-２-（（Ｅ）-（（Ｚ）-５-（（５-（５-（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）-２-オキソヘキサヒドロ-１Ｈ-チエノ［３，４-ｄ］イミダゾール-６-イル）ペンタンアミド）ペンチル）イミノ）ペンチリデン）アミノ）ブタン酸
上記化合物は、スキーム３に示される合成スキームを用いて製造される。
（Ｓ）-４-（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）-５-（６-アミノ-９Ｈ-プリン-９-イル）-３，４-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-２-イル）メチル）チオ）-２-（（Ｅ）-（（Ｚ）-５-（（５-（５-（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）-２-オキソヘキサヒドロ-１Ｈ-チエノ［３，４-ｄ］イミダゾール-６-イル）ペンタンアミド）ペンチル）イミノ）ペンチリデン）アミノ）ブタン酸
１０．６炭素リンカーを用いたＳＡＨとジゴキシンのコンジュゲーション-ジゴキシンを６-ブロモカプロン酸を介してＳＡＨのＮＨ2に結合させた（Ｄｉｇ-６Ｃ-ＳＡＨ）
１１．１１炭素２窒素リンカーを用いたＳＡＨとジゴキシゲニンまたは／およびジゴキシンのコンジュゲーション（Ｄｉｇｎ-１３ＣＮ-ＳＡＨ，Ｄｉｇ-１３ＣＮ-ＳＡＨ）
１１-炭素２-窒素リンカーを用いたＳＡＨとジゴキシゲニンまたは／およびジゴキシンのコンジュゲーション（Ｄｉｇｎ-１３ＣＮ-ＳＡＨ、Ｄｉｇ-１３ＣＮ-ＳＡＨ）
競合ＥＬＩＳＡにおけるバイオコンジュゲートの使用
９６-ウェルマイクロタイタープレートにヤギ抗マウスＩｇＧを１μｇ／ｍｌでプレコートした。ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）で適切にブロッキングした後、マウス抗ＳＡＭ抗体クローン１１８-６および８４-３の希釈系列（１ｍｇ／ｍｌのストックから１：２０００-１：６４０００）をプレートに添加した。１２５ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌおよび５００ｎｇ／ｍｌの、異なる量のＢｉｏ-１２ＣＮ-ａｚａ-ＳＡＭをそれぞれＳＡＭ抗原と競合するために使用した。標準曲線に使用した遊離抗原投与量は、０-２０００ｎＭの範囲であった。結果を図３および図４に示す。使用したバイオコンジュゲートおよび抗体の量が異なると、わずかに異なる標準曲線が得られ、標準的に０-２μＭ以内で直線性は良好である。ＳＡＭを測定する際にどの条件がより良い感度、再現性および回収率をもたらすかを決定するために、さらなる試験を実施する必要がある。
９６-ウェルマイクロタイタープレートにヤギ抗マウスＩｇＧを１μｇ／ｍｌでプレコートした。ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）で適切にブロッキングした後、マウス抗ＳＡＭ抗体クローン１１８-６および８４-３の希釈系列（１ｍｇ／ｍｌのストックから１：２０００-１：６４０００）をプレートに添加した。１２５ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌおよび５００ｎｇ／ｍｌの、異なる量のＢｉｏ-１２ＣＮ-ａｚａ-ＳＡＭをそれぞれＳＡＭ抗原と競合するために使用した。標準曲線に使用した遊離抗原投与量は、０-２０００ｎＭの範囲であった。結果を図３および図４に示す。使用したバイオコンジュゲートおよび抗体の量が異なると、わずかに異なる標準曲線が得られ、標準的に０-２μＭ以内で直線性は良好である。ＳＡＭを測定する際にどの条件がより良い感度、再現性および回収率をもたらすかを決定するために、さらなる試験を実施する必要がある。
ＳＡＨを定量的に測定するために、Ｂｉｏ-１２ＣＮ-ＳＡＨ、Ｂｉｏ-６Ｃ-ＳＡＨおよびＤｉｇ-６Ｃ-ＳＡＨもｃＥＬＩＳＡにおいて同様に試験され、その直線性も良好である。
Claims (3)
- 下記式を有する化合物で、
式中、－ＮＨＸ（ＣＨ2）nＹＺの部分は、下記構造Ｓ１～Ｓ７のいずれか１つであり、
構造Ｓ１中、ｐは３～５、ｑは３～５であり、構造Ｓ２中、ｍは３～５であり、
＊1は結合部位を表し、
Ａが、下記構造の縮合環系で、
式中、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨがＮ原子であり、
ＨＮ－Ａ結合は、Ａの前記縮合環系における６員ヘテロ環中の炭素原子と、窒素原子との結合を表し、
Ｂが、１個の酸素原子を有しかつ１個以上のヒドロキシル基を有する５員ヘテロ環であり、前記Ｂは、Ａの前記縮合環系における５員ヘテロ環中の窒素原子に結合し、
Ｃが、下記構造式を有する部分であり、
式中、Ｊが、ＳおよびＮの原子からなる群から選択され、ＬがＣ1-Ｃ5アルキル基であり、ただしＪが硫黄原子であり、ＬがＣ1-Ｃ5アルキル基である場合、硫黄原子が正に荷電しており、ｍ＝０または１であり、ＫがＨ、ＮＨ2、または上記構造Ｓ１～Ｓ７のいずれか１つであり、
さらに、Ｋが上記構造Ｓ１～Ｓ７のいずれか１つである場合、Ａに結合している－ＮＨＸ（ＣＨ2）nＹＺの部分は－ＮＨ2である、化合物：
ただし、下記に記載の式Ｉ～ＩＶで表される構造を有する化合物ならびに化合物Ｃ１～Ｃ５、Ｃ７、Ｃ１６、Ｃ１９およびＣ２６～Ｃ３１のいずれかに該当する化合物を除く。
（式Ｉで表される構造を有する化合物）
式Ｉ中、縮合環系中のＡ、Ｂ、ＣおよびＤはＮ原子であり、ｎはそれぞれ独立して３～５の範囲である、
（式ＩＩで表される構造を有する化合物）
式ＩＩ中、縮合環系中のＡ、Ｂ、ＣおよびＤはＮ原子であり、ｎはそれぞれ独立して３～５の範囲である、
（式ＩＩＩで表される構造を有する化合物）
式ＩＩＩ中、縮合環系中のＡ、Ｂ、ＣおよびＤはＮ原子であり、ｎはそれぞれ独立して３～５の範囲である、
（式ＩＶで表される構造を有する化合物）
式ＩＶ中、縮合環系中のＡ、Ｂ、ＣおよびＤはＮ原子であり、ｎ＝３～５である、
化合物Ｃ３において、縮合環系中のＡ、Ｂ、ＣおよびＤはＮ原子であり、ｎ 1 ＝３およびｎ 2 ＝５である、
化合物Ｃ４において、縮合環系中のＡ、Ｂ、ＣおよびＤはＮ原子であり、ｎ 1 ＝３およびｎ 2 ＝５である、
化合物Ｃ５において、縮合環系中のＡ、Ｂ、ＣおよびＤはＮ原子であり、ｎ＝５である、
- （ａ） 以下の成分（ｉ）～（ｉｉｉ）を準備するステップ；
（ｉ） 請求項１に記載の化合物であるバイオコンジュゲート；
（ｉｉ） （ｉ）のバイオコンジュゲートの中の下記の部分Ｍ１、Ｍ２またはＭ３に特異的に結合するリガンドと結合したドナー蛍光色素；
（ｉｉｉ） 励起スペクトルが前記ドナー蛍光色素の放出スペクトルと重複するアクセプター蛍光色素であって、ＳＡＭ、ａｚａ－ＳＡＭ（５’－［（３－カルボキシプロピル）メチルアミノ］－５’－デオキシ－アデノシンを指す。）またはＳＡＨの特異的な抗体と結合したアクセプター蛍光色素；
（ｂ） 前記成分（ｉ）～（ｉｉｉ）、およびＳＡＭ、ａｚａ－ＳＡＭもしくはＳＡＨを含むまたは含む疑いのある生物学的試料を混合するステップ；
（ｃ） 混合物中のドナーの蛍光およびアクセプターからの蛍光を分光測定するステップ；および
（ｄ） 前記分光測定の結果に基づいて、前記試料中のＳＡＭ、ａｚａ－ＳＡＭもしくはＳＡＨの存在もしくは非存在を検出する、または前記試料中のＳＡＭ、ａｚａ－ＳＡＭもしくはＳＡＨを定量するステップ；
を含むイムノアッセイ方法。 - 前記ドナー蛍光色素が、ユーロピウム、テルビウムクリプテートまたは他のフルオロフォアである、請求項２に記載の方法。
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