JP2021098732A - Nkg2d、cd16、およびegfr、ccr4、またはpd−l1に結合するタンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年8月16日出願の米国特許仮出願第62/546,300号;2017年8月16日出願の米国特許仮出願第62/546,297号;2017年8月30日出願の米国特許仮出願第62/552,152号;および2017年9月7日出願の米国特許仮出願第62/555,114号(その各々の内容全体が全ての目的のために本明細書によって参考として援用される)の利益および優先権を主張する。
配列表
胞の活性化に対する全体的な感受性は、刺激シグナルと抑制シグナルとの合計に依存する。
プログラム死リガンド1(PD−L1)は、免疫ホメオスタシスの維持において重要な役割を果たす。PD−L1は、T細胞上のPD−1受容体に結合し、細胞傷害性T細胞を下方調節し、それにより、付随的傷害から正常細胞を防御する。腫瘍の発生および進行は、特殊な腫瘍免疫微小環境の形成を伴う。腫瘍細胞は、PD−L1の過剰発現によって免疫監視を回避し、宿主の免疫チェックポイントを破壊することができる。PD−L1がPD−1に結合する場合、抑制シグナルがT細胞に伝達され、それにより、サイトカイン産生が低下し、T細胞増殖が抑制される。腫瘍細胞は、検出を回避して免疫応答を抑制する機構としてこの免疫チェックポイント経路を活用する。PD−L1は、種々のタイプのがん、特に、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、頭頸部がん、膀胱がん、子宮頸がん、肺がん、腎がん、黒色腫、結腸直腸がん、卵巣がん、膠芽細胞腫、肉腫、および胃がんにおい
て過剰発現される。
第1の抗原結合部位は、同一のポリペプチド上に存在する抗体重鎖可変ドメインおよび抗体軽鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、EGFR、HLA−E、CCR4、およびPD−L1から選択される腫瘍−関連抗原に結合する第2の抗原結合部位は、同一のポリペプチド上に存在する抗体重鎖可変ドメインおよび抗体軽鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、CD16に結合する第3の抗原結合部位は、同一のポリペプチド上に存在する抗体重鎖可変ドメインおよび抗体軽鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、第1の抗原結合部位、第2の抗原結合部位、および第3の抗原結合部位のうちの2つまたはそれを超える部位は、同一のポリペプチド上に存在する抗体重鎖可変ドメインおよび抗体軽鎖可変ドメインを含む。
結している。
る配列のうちのいずれか1つから選択される軽鎖可変ドメインをさらに組み込むことができる。例えば、第1の抗原結合部位は、配列番号1と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインならびに配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、および40から選択される配列のうちのいずれか1つと少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインが組み込まれている。
%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号60のCDR1配列(配列番号137)、CDR2配列(配列番号138)、およびCDR3配列(配列番号139)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号86と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号86のCDR1配列(配列番号90)、CDR2配列(配列番号91)、およびCDR3配列(配列番号92)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号117に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号113と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号113のCDR1配列(配列番号114)、CDR2配列(配列番号115)、およびCDR3配列(配列番号116)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号117と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号117のCDR1配列(配列番号118)、CDR2配列(配列番号119)、およびCDR3配列(配列番号120)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
関連する重鎖可変ドメインおよび配列番号160に関連する軽鎖可変ドメインを組み込むことができる。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号159と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号159のCDR1配列(配列番号245)、CDR2配列(配列番号246)、およびCDR3配列(配列番号247)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号160と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり得、そして/または配列番号160のCDR1配列(配列番号248)、CDR2配列(配列番号249)、およびCDR3配列(配列番号250)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
205)、CDR2配列(配列番号206)、およびCDR3配列(配列番号207)と同一のアミノ酸配列を組み込むことができる。
原結合部位;EGFR、HLA−E、CCR4、およびPD−L1から選択される腫瘍−関連抗原に結合する第2の抗原結合部位;および抗体Fcドメイン、CD16に結合するのに十分なその一部、またはCD16に結合する第3の抗原結合部位が組み込まれたタンパク質に暴露することによって腫瘍細胞死を増強する方法であって、ここで、前記腫瘍細胞が、タンパク質の第2の抗原結合部位が結合する腫瘍−関連抗原(例えば、EGFR、HLA−E、CCR4、またはPD−L1)を発現する、方法を本明細書中に提供する。
れ得る化合物の調製または精製で使用することができる。
I.タンパク質
、EGFR、HLA−E、CCR4、またはPD−L1に結合する抗原結合部位を形成する。第1のFcドメインおよび第2のFcドメインは共にCD16に結合することができる(図1)。いくつかの実施形態では、第1の免疫グロブリン軽鎖は、第2の免疫グロブリン軽鎖と同一である。
rically engineered Fc variant with improved affinity for FcγRs.Mol.Immunol.(2014)58(1):132−8)は、ヘテロ二量体化はCH3ドメイン間コア界面での立体相補性によって駆動される疎水性相互作用によって熱力学的に好ましいのに対して、ノブ−ノブ界面およびホール−ホール界面はそれぞれ、立体障害および好ましい相互作用の破壊に起因してホモ二量体化を好まないことが実証された。
P1X
P2X
パニツムマブ
AdiCLC2
ネシツムマブ
AdiCLC3
す)。
EGFR(neciLH)scFv(ネシツムマブ由来の可変ドメイン)
EGFR(neciLH)scFv−Fc
ら選択されるより大きいアミノ酸で置き換え、第2のポリペプチドの少なくとも1つのアミノ酸置換は、元のアミノ酸(複数可)を、アラニン(A)、セリン(S)、トレオニン(T)、またはバリン(V)から選択されるより小さいアミノ酸(複数可)で置き換え、その結果、前記のより大きいアミノ酸置換(突起(protuberance))がより小さいアミノ酸置換(窪み)の表面に収まる。例えば、一方のポリペプチドにT366W置換を組み込むことができ、他方のポリペプチドにT366S、L368A、およびY407Vを含む3つの置換を組み込むことができる。
らなる群から選択される1またはそれを超える位置でIgG1定常領域のアミノ酸配列と異なる。
、イオン交換クロマトグラフィ、疎水性相互作用交換クロマトグラフィ、および混合モードのクロマトグラフィが含まれる)を使用して単離および精製することができる。
II.多特異性タンパク質の特徴づけ
III.治療への応用
たは末梢性T細胞リンパ腫など)である。
IV.併用療法
V.医薬組成物
249:1527−1533,1990)を参照のこと。
剤であってよく、約600mg/バイアルとして保存することができる。ある特定の実施形態では、製剤は液体製剤であってよく、約250mg/バイアルとして保存することができる。
)と比較して少量のモノサッカリド(例えば、マンニトール)を添加することができる。ある特定の実施形態では、等張化剤として製剤中に使用することができるポリオールはマンニトールである。ある特定の実施形態では、マンニトール濃度は、約5〜約20mg/mLであり得る。ある特定の実施形態では、マンニトールの濃度は、約7.5〜15mg/mLであり得る。ある特定の実施形態では、マンニトールの濃度は、約10〜14mg/mLであり得る。ある特定の実施形態では、マンニトールの濃度は、約12mg/mLであり得る。ある特定の実施形態では、ポリオールであるソルビトールを、製剤中に含めることができる。
。スクシンイミド中間体の単離は、水性条件下で不安定であるので困難である。そのため、脱アミドは、典型的には、1ダルトンの質量増加として検出可能である。アスパラギンの脱アミドにより、アスパラギン酸またはイソアスパラギン酸のいずれかが生成する。脱アミド速度に影響を及ぼすパラメーターには、pH、温度、溶媒誘電率、イオン強度、一次配列、ポリペプチドの局所高次構造、および三次構造が含まれる。ペプチド鎖内のAsnに隣接するアミノ酸残基は、脱アミド速度に影響を及ぼす。タンパク質配列内でAsnにGlyおよびSerが続くと、脱アミドに対する感受性がより高くなる。
クロースまたはマルトースに対する重量比が少なくとも1:2であり得る。ある特定の実施形態では、タンパク質のスクロースまたはマルトースに対する重量比は、1:2〜1:5であり得る。
せることができる。適切な投薬量を決定する他の要因には、処置または予防すべき疾患または状態、疾患の重症度、投与経路、患者の年齢、性別、および病状が含まれ得る。当業者は、日常的に、特に本明細書中に開示の投薬量の情報およびアッセイを考慮して、処置に適切な投薬量の決定に必要な計算をさらに改良する。適切な用量−応答データと併せて投薬量の決定のための公知のアッセイを使用して、投薬量を決定することもできる。個別の患者の投薬量を、疾患の進行をモニタリングしながら調整することができる。患者における標的可能な構築物または複合体の血中レベルを測定して、有効濃度を達成するか維持するために投薬量を調整する必要があるかどうかを確認することができる。ファーマコゲノミクスを使用して、どの標的可能な構築物および/または複合体ならびにその投薬量が所与の個体にとって有効である可能性が最も高いかを決定することができる(Schmitz et al.,Clinica Chimica Acta 308:43−53,2001;Steimer et al.,Clinica Chimica Acta 308:33−41,2001)。
ここに一般的に説明した本発明は、以下の実施例を参照してより容易に理解される。こ
れらの実施例は、本発明のある特定の態様および実施形態の例証のみを目的として含まれ、本発明を限定することを意図しない。
実施例1−NKG2D結合ドメインはNKG2Dに結合する
NKG2D結合ドメインは、精製した組換えNKG2Dに結合する
NKG2D結合ドメインは、NKG2Dを発現する細胞に結合する
実施例2−NKG2D結合ドメインは、NKG2Dへの天然リガンドの結合を遮断する
ULBP−6との競合
ーティングしたウェルに結合したままのULBP−6−His−ビオチンを、セイヨウワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートしたストレプトアビジンおよびTMB基質によって検出した。吸光度を450nMで測定し、540nMで補正した。バックグラウンドを差し引いた後、NKG2D結合ドメインのNKG2D−Fcタンパク質への特異的結合を、ウェル内でのNKG2D−Fcタンパク質への結合が遮断されたULBP−6−His−ビオチンの百分率から計算した。ポジティブコントロール抗体(配列番号101〜104から選択される重鎖および軽鎖の可変ドメインを含む)および種々のNKG2D結合ドメインがNKG2DへのULBP−6結合を遮断した一方で、アイソタイプコントロールはULBP−6とほとんど競合しなかった(図8)。
ULBP−6配列を、配列番号108で表す。
Rae−1δとの競合
実施例3−NKG2D結合ドメインクローンはNKG2Dを活性化する
実施例4−NKG2D結合ドメインはNK細胞を活性化する
初代ヒトNK細胞
初代マウスNK細胞
、NK1.1、およびIFN−γに対するフルオロフォアコンジュゲート抗体を使用したフローサイトメトリーによってアッセイした。CD3−NK1.1+細胞におけるCD107aおよびIFN−γ染色を解析して、NK細胞活性化を評価した。CD107a/IFN−γ二重陽性細胞の増加は、1つの受容体よりもむしろ2つの活性化受容体の会合によるより良好なNK細胞活性化を示す。NKG2D結合ドメインおよびポジティブコントロール(eBioscienceから入手可能な抗マウスNKG2DクローンMI−6およびCX−5から選択)は、アイソタイプコントロールよりもNK細胞がCD107a+およびIFN−γ+になる百分率が高いことを示していた(図15および図16は、それぞれがNK細胞調製のために異なるマウスを使用した2つの独立した実験からのデータを示す)。
実施例5−NKG2D結合ドメインは、標的腫瘍細胞の細胞傷害を可能とする
実施例6−NKG2D抗体は高い熱安定性を示す
実施例7−NKG2DとCD16の架橋によるヒトNK細胞の相乗的活性化
初代ヒトNK細胞活性化アッセイ
0ng/mLヒトIL−2(hIL2)および1μg/mL APCコンジュゲート抗CD107a mAb(Biolegend番号328619)を補充した培養培地中に再懸濁した。次いで、1×105細胞/ウェルを、抗体をコーティングしたプレート上に添加した。タンパク質輸送阻害剤ブレフェルジンA(BFA、Biolegend番号420601)およびモネンシン(Biolegend番号420701)を、それぞれ、最終希釈1:1000および1:270で添加した。プレーティングした細胞を、5%CO2中にて37℃で4時間インキュベートした。IFN−γの細胞内染色のために、NK細胞を抗CD3(Biolegend番号300452)および抗CD56 mAb(Biolegend番号318328)で標識し、続いて固定し、透過処理し、抗IFN−γ
mAb(Biolegend番号506507)で標識した。NK細胞を、CD56+CD3−生細胞のゲーティング後にフローサイトメトリーによってCD107aおよびIFN−γの発現について解析した。
実施例8−細胞が発現したヒトがん抗原へのTriNKETまたはmAb結合の評価
初代ヒトNK細胞の細胞傷害性アッセイ
いたネガティブ選択技術を使用して単離した。達成された単離したNK細胞の純度は、典型的には、90%超のCD3−CD56+であった。単離したNK細胞を、サイトカインなしで一晩インキュベートし、翌日に細胞傷害性アッセイで使用した。
DELFIA細胞傷害性アッセイ
細胞抗原結合
初代ヒトNK細胞傷害性アッセイ
参照による援用
均等物
本発明は、以下の態様を提供しうる。
[1]
タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)EGFR、HLA−E、CCR4、またはPD−L1に結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
[2]
タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)EGFRに結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
[3]
タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)HLA−Eに結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
[4]
タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)CCR4に結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
[5]
タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)PD−L1に結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
[6]
前記第1の抗原結合部位がヒトNKG2Dに結合する、上記[1]〜[5]のいずれかに記載のタンパク質。
[7]
前記第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、上記[1]〜[5]または上記[6]のいずれかに記載のタンパク質。
[8]
前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが同一のポリペプチド上に存在する、上記[7]に記載のタンパク質。
[9]
前記第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、上記[7]または[8]に記載のタンパク質。
[10]
前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが、同一のポリペプチド上に存在する、上記[9]に記載のタンパク質。
[11]
前記第1の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有する、上記[9]または[10]に記載のタンパク質。
[12]
タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合するFab断片を含む第1の抗原結合部位;
(b)EGFRに結合する単鎖可変断片(scFv)を含む第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。
[13]
前記scFvが、Ala−Serを含むヒンジを介して前記抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部、またはCD16に結合する前記第3の抗原結合部位に連結しており、ここで、前記scFvが重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、上記[12]に記載のタンパク質。
[14]
前記scFvが前記抗体Fcドメインに連結している、上記[13]に記載のタンパク質。
[15]
前記scFvの前記重鎖可変ドメインが、前記scFvの前記軽鎖可変ドメインとジスルフィド架橋を形成している、上記[13]または[14]に記載のタンパク質。
[16]
前記ジスルフィド架橋が、前記重鎖可変ドメイン由来のC44と前記軽鎖可変ドメイン由来のC100との間に形成されている、上記[15]に記載のタンパク質。
[17]
前記scFvが前記抗体Fcドメインに連結しており、ここで、前記scFvの前記軽鎖可変ドメインが、前記scFvの前記重鎖可変ドメインのN末端に配置されており、可動性リンカー(GlyGlyGlyGlySer) 4 ((G4S) 4 )を介して前記scFvの前記重鎖可変ドメインに連結しており、前記Fabが前記抗体Fcドメインに連結している、上記[16]に記載のタンパク質。
[18]
前記scFvの前記重鎖可変ドメインが、可動性リンカーを介して前記scFvの前記軽鎖可変ドメインに連結している、上記[13]〜[17]のいずれかに記載のタンパク質。
[19]
前記可動性リンカーが(GlyGlyGlyGlySer) 4 ((G4S) 4 )を含む、上記[18]に記載のタンパク質。
[20]
前記scFvの前記重鎖可変ドメインが、前記scFvの前記軽鎖可変ドメインのN末端またはC末端に配置されている、上記[13]〜[19]のいずれかに記載のタンパク質。
[21]
前記scFvの前記軽鎖可変ドメインが、前記scFvの前記重鎖可変ドメインのN末端に配置されている、上記[20]に記載のタンパク質。
[22]
前記Fab断片が、前記抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部、またはCD16に結合する前記第3の抗原結合部位に連結している、上記[12]〜[21]のいずれかに記載のタンパク質。
[23]
前記Fab断片の重鎖部分が重鎖可変ドメインおよびCH1ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインが前記CH1ドメインに連結している、上記[22]に記載のタンパク質。
[24]
前記Fabが前記抗体Fcドメインに連結している、上記[22]または[23]に記載のタンパク質。
[25]
配列番号264、配列番号(SEQ IS NO:)265、および配列番号266から選択される配列を含む、上記[12]〜[24]のいずれかに記載のタンパク質。
[26]
抗体Fcドメインに連結されたscFvを含み、ここで、前記抗体Fcドメインに連結した前記scFvが、配列番号267、配列番号268、および配列番号269から選択される配列で示されている、上記[13]〜[25]のいずれかに記載のタンパク質。
[27]
配列番号267、配列番号268、および配列番号269から選択される配列を含む、上記[13]〜[25]のいずれかに記載のタンパク質。
[28]
配列番号264、配列番号(SEQ IS NO:)265、および配列番号266から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一の配列を含む、上記[13]〜[24]のいずれかに記載のタンパク質。
[29]
配列番号264、配列番号(SEQ IS NO:)265、および配列番号266から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一の配列を含む、上記[13]〜[24]のいずれかに記載のタンパク質。
[30]
配列番号264、配列番号(SEQ IS NO:)265、および配列番号266から選択されるアミノ酸配列と少なくとも99%同一の配列を含む、上記[13]〜[24]のいずれかに記載のタンパク質。
[31]
配列番号267、配列番号268、および配列番号269から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一の配列を含む、上記[13]〜[26]のいずれかに記載のタンパク質。
[32]
配列番号267、配列番号268、および配列番号269から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一の配列を含む、上記[13]〜[29]のいずれかに記載のタンパク質。
[33]
配列番号267、配列番号268、および配列番号269から選択されるアミノ酸配列と少なくとも99%同一の配列を含む、上記[13]〜[29]のいずれかに記載のタンパク質。
[34]
前記第1の抗原結合部位が、配列番号1、配列番号41、配列番号49、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号69、配列番号77、配列番号85、および配列番号93から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインを含む、上記[1]〜[32]のいずれかに記載のタンパク質。
[35]
前記第1の抗原結合部位が、配列番号41と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号42と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[1]〜[32]のいずれかに記載のタンパク質。
[36]
前記第1の抗原結合部位が、配列番号49と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号50と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[1]〜[32]のいずれかに記載のタンパク質。
[37]
前記第1の抗原結合部位が、配列番号57と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号58と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[1]〜[32]のいずれかに記載のタンパク質。
[38]
前記第1の抗原結合部位が、配列番号59と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号60と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[1]〜[32]のいずれかに記載のタンパク質。
[39]
前記第1の抗原結合部位が、配列番号61と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号62と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[1]〜[32]のいずれかに記載のタンパク質。
[40]
前記第1の抗原結合部位が、配列番号69と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号70と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[1]〜[32]のいずれかに記載のタンパク質。
[41]
前記第1の抗原結合部位が、配列番号77と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号78と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[1]〜[32]のいずれかに記載のタンパク質。
[42]
前記第1の抗原結合部位が、配列番号85と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号86と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[1]〜[32]のいずれかに記載のタンパク質。
[43]
前記第1の抗原結合部位が、配列番号93と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号94と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[1]〜[32]のいずれかに記載のタンパク質。
[44]
前記第1の抗原結合部位が、配列番号101と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号102と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[1]〜[32]のいずれかに記載のタンパク質。
[45]
前記第1の抗原結合部位が、配列番号103と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号104と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、上記[1]〜[32]のいずれかに記載のタンパク質。
[46]
前記第1の抗原結合部位が単一ドメイン抗体を含む、上記[1]〜[6]のいずれかに記載のタンパク質。
[47]
前記単一ドメイン抗体が、V H H断片またはV NAR 断片を含む、上記[46]に記載のタンパク質。
[48]
前記第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、上記[1]〜[6]、[46]、または[47]のいずれかに記載のタンパク質。
[49]
前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが、同一のポリペプチド上に存在する、上記[47]に記載のタンパク質。
[50]
前記第2の抗原結合部位がEGFRに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号151と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号152と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]〜[24]のいずれかに記載のタンパク質。
[51]
前記第2の抗原結合部位がEGFRに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号153と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号154と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]〜[24]のいずれかに記載のタンパク質。
[52]
前記第2の抗原結合部位がEGFRに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号155と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号156と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]〜[24]のいずれかに記載のタンパク質。
[53]
前記第2の抗原結合部位がEGFRに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号157と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号158と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]〜[24]のいずれかに記載のタンパク質。
[54]
前記第2の抗原結合部位がEGFRに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号159と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号160と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]〜[24]のいずれかに記載のタンパク質。
[55]
前記第2の抗原結合部位がEGFRに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号161と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号162と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]〜[24]のいずれかに記載のタンパク質。
[56]
前記第2の抗原結合部位がEGFRに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号163と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号164と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]〜[24]のいずれかに記載のタンパク質。
[57]
前記第2の抗原結合部位がPD−L1に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号167と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号171と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]〜[11]および上記[33]〜[48]のいずれかに記載のタンパク質。
[58]
前記第2の抗原結合部位がPD−L1に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号175と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号179と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]〜[11]および上記[33]〜[48]のいずれかに記載のタンパク質。
[59]
前記第2の抗原結合部位がPD−L1に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号183と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号187と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]〜[11]および上記[33]〜[48]のいずれかに記載のタンパク質。
[60]
前記第2の抗原結合部位がCCR4に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号192と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号196と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]〜[11]および上記[33]〜[48]のいずれかに記載のタンパク質。
[61]
前記第2の抗原結合部位がCCR4に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号200と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号204と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]〜[11]および上記[33]〜[48]のいずれかに記載のタンパク質。
[62]
前記第2の抗原結合部位がCCR4に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号208と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号212と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]〜[11]および上記[33]〜[48]のいずれかに記載のタンパク質。
[63]
前記第2の抗原結合部位が単一ドメイン抗体を含む、上記[1]〜[11]のいずれかに記載のタンパク質。
[64]
前記第2の抗原結合部位の前記単一ドメイン抗体が、V H H断片またはV NAR 断片を含む、上記[62]に記載のタンパク質。
[65]
前記抗体Fcドメインが、ヒンジおよびCH2ドメインを含む、上記[1]〜[63]のいずれかに記載のタンパク質。
[66]
前記抗体Fcドメインが、ヒトIgG1抗体のヒンジおよびCH2ドメインを含む、上記[64]に記載のタンパク質。
[67]
前記Fcドメインが、ヒトIgG1抗体のアミノ酸234〜332と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[65]または[66]に記載のタンパク質。
[68]
前記Fcドメインが、ヒトIgG1のFcドメインと、少なくとも90%同一であり、かつQ347、Y349、L351、S354、E356、E357、K360、Q362、S364、T366、L368、K370、N390、K392、T394、D399、S400、D401、F405、Y407、K409、T411、およびK439からなる群から選択される1またはそれを超える位置で異なるアミノ酸配列を含む、上記[67]に記載のタンパク質。
[69]
前記タンパク質が、10nMのK D またはそれより弱い親和性でNKG2Dに結合する、上記[1]〜[67]のいずれかに記載のタンパク質。
[70]
前記項のいずれかに記載のタンパク質および薬学的に許容され得る担体を含む製剤。
[71]
上記[1]〜[68]のいずれかに記載のタンパク質を発現する1またはそれを超える核酸を含む細胞。
[72]
腫瘍細胞死を増強する方法であって、腫瘍細胞およびナチュラルキラー細胞を、有効量の上記[1]〜[69]のいずれかに記載のタンパク質に曝露することを含み、ここで、前記腫瘍細胞が、EGFR、HLA−E、CCR4、またはPD−L1のうちの少なくとも1つを発現する、方法。
[73]
がんを処置する方法であって、有効量の上記[1]〜[69]のいずれかに記載のタンパク質または上記[70]に記載の製剤を患者に投与することを含む、方法。
[74]
前記タンパク質の前記第2の抗原結合部位がEGFRに結合し、ここで、前記がんが、頭頸部がん、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、神経膠腫、腎細胞癌、膀胱がん、子宮頸がん、卵巣がん、膵臓がん、および肝臓がんからなる群から選択される、上記[73]に記載の方法。
[75]
前記タンパク質の前記第2の抗原結合部位がHLA−Eに結合し、ここで、前記がんが、リンパ腫、頭頸部がん、膀胱がん、子宮頸がん、肺がん、腎がん、黒色腫、結腸直腸がん、卵巣がん、膠芽細胞腫、および肉腫からなる群から選択される、上記[73]に記載の方法。
[76]
前記タンパク質の前記第2の抗原結合部位がPD−L1に結合し、ここで、前記がんが、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、頭頸部がん、膀胱がん、子宮頸がん、肺がん、腎がん、黒色腫、結腸直腸がん、卵巣がん、膠芽細胞腫、肉腫、および胃がんからなる群から選択される、上記[73]に記載の方法。
[77]
前記タンパク質の前記第2の抗原結合部位がCCR4に結合し、ここで、前記がんが、成人T細胞リンパ腫/白血病、末梢T細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、B細胞悪性疾患、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、成熟T/ナチュラルキラー(NK)細胞新生物、胸腺腫、胃がん、および腎細胞癌からなる群から選択される、上記[73]に記載の方法。
Claims (77)
- タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)EGFR、HLA−E、CCR4、またはPD−L1に結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。 - タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)EGFRに結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。 - タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)HLA−Eに結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。 - タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)CCR4に結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。 - タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位;
(b)PD−L1に結合する第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。 - 前記第1の抗原結合部位がヒトNKG2Dに結合する、請求項1〜5のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜5または請求項6のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが同一のポリペプチド上に存在する、請求項7に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、請求項7または8に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが、同一のポリペプチド上に存在する、請求項9に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有する、請求項9または10に記載のタンパク質。
- タンパク質であって、
(a)NKG2Dに結合するFab断片を含む第1の抗原結合部位;
(b)EGFRに結合する単鎖可変断片(scFv)を含む第2の抗原結合部位;および
(c)抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部またはCD16に結合する第3の抗原結合部位
を含む、タンパク質。 - 前記scFvが、Ala−Serを含むヒンジを介して前記抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部、またはCD16に結合する前記第3の抗原結合部位に連結しており、ここで、前記scFvが重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、請求項12に記載のタンパク質。
- 前記scFvが前記抗体Fcドメインに連結している、請求項13に記載のタンパク質。
- 前記scFvの前記重鎖可変ドメインが、前記scFvの前記軽鎖可変ドメインとジスルフィド架橋を形成している、請求項13または14に記載のタンパク質。
- 前記ジスルフィド架橋が、前記重鎖可変ドメイン由来のC44と前記軽鎖可変ドメイン由来のC100との間に形成されている、請求項15に記載のタンパク質。
- 前記scFvが前記抗体Fcドメインに連結しており、ここで、前記scFvの前記軽鎖可変ドメインが、前記scFvの前記重鎖可変ドメインのN末端に配置されており、可動性リンカー(GlyGlyGlyGlySer)4((G4S)4)を介して前記scFvの前記重鎖可変ドメインに連結しており、前記Fabが前記抗体Fcドメインに連結している、請求項16に記載のタンパク質。
- 前記scFvの前記重鎖可変ドメインが、可動性リンカーを介して前記scFvの前記軽鎖可変ドメインに連結している、請求項13〜17のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記可動性リンカーが(GlyGlyGlyGlySer)4((G4S)4)を含む、請求項18に記載のタンパク質。
- 前記scFvの前記重鎖可変ドメインが、前記scFvの前記軽鎖可変ドメインのN末端またはC末端に配置されている、請求項13〜19のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記scFvの前記軽鎖可変ドメインが、前記scFvの前記重鎖可変ドメインのN末端に配置されている、請求項20に記載のタンパク質。
- 前記Fab断片が、前記抗体FcドメインもしくはCD16に結合するのに十分なその一部、またはCD16に結合する前記第3の抗原結合部位に連結している、請求項12〜21のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記Fab断片の重鎖部分が重鎖可変ドメインおよびCH1ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインが前記CH1ドメインに連結している、請求項22に記載のタンパク質。
- 前記Fabが前記抗体Fcドメインに連結している、請求項22または23に記載のタンパク質。
- 配列番号264、配列番号(SEQ IS NO:)265、および配列番号266から選択される配列を含む、請求項12〜24のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 抗体Fcドメインに連結されたscFvを含み、ここで、前記抗体Fcドメインに連結した前記scFvが、配列番号267、配列番号268、および配列番号269から選択される配列で示されている、請求項13〜25のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 配列番号267、配列番号268、および配列番号269から選択される配列を含む、請求項13〜25のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 配列番号264、配列番号(SEQ IS NO:)265、および配列番号266から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一の配列を含む、請求項13〜24のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 配列番号264、配列番号(SEQ IS NO:)265、および配列番号266から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一の配列を含む、請求項13〜24のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 配列番号264、配列番号(SEQ IS NO:)265、および配列番号266から選択されるアミノ酸配列と少なくとも99%同一の配列を含む、請求項13〜24のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 配列番号267、配列番号268、および配列番号269から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一の配列を含む、請求項13〜26のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 配列番号267、配列番号268、および配列番号269から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一の配列を含む、請求項13〜29のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 配列番号267、配列番号268、および配列番号269から選択されるアミノ酸配列と少なくとも99%同一の配列を含む、請求項13〜29のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位が、配列番号1、配列番号41、配列番号49、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号69、配列番号77、配列番号85、および配列番号93から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインを含む、請求項1〜32のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位が、配列番号41と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号42と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜32のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位が、配列番号49と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインお
よび配列番号50と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜32のいずれか1項に記載のタンパク質。 - 前記第1の抗原結合部位が、配列番号57と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号58と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜32のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位が、配列番号59と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号60と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜32のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位が、配列番号61と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号62と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜32のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位が、配列番号69と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号70と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜32のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位が、配列番号77と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号78と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜32のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位が、配列番号85と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号86と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜32のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位が、配列番号93と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号94と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜32のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位が、配列番号101と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号102と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜32のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位が、配列番号103と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインおよび配列番号104と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜32のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位が単一ドメイン抗体を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記単一ドメイン抗体が、VHH断片またはVNAR断片を含む、請求項46に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜6、46、または47のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが、同一のポリペプチド上に存在する、請求項47に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がEGFRに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号151と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号152と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1〜24のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がEGFRに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号153と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号154と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1〜24のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がEGFRに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号155と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号156と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1〜24のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がEGFRに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号157と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号158と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1〜24のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がEGFRに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号159と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号160と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1〜24のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がEGFRに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号161と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号162と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1〜24のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がEGFRに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号163と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号164と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1〜24のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がPD−L1に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号167と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号171と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1〜11および請求項33〜48のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がPD−L1に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号175と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号179と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1〜11および請求項33〜48のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がPD−L1に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号183と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の
抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号187と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1〜11および請求項33〜48のいずれか1項に記載のタンパク質。 - 前記第2の抗原結合部位がCCR4に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号192と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号196と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1〜11および請求項33〜48のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がCCR4に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号200と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号204と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1〜11および請求項33〜48のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がCCR4に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号208と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号212と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1〜11および請求項33〜48のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位が単一ドメイン抗体を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位の前記単一ドメイン抗体が、VHH断片またはVNAR断片を含む、請求項62に記載のタンパク質。
- 前記抗体Fcドメインが、ヒンジおよびCH2ドメインを含む、請求項1〜63のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記抗体Fcドメインが、ヒトIgG1抗体のヒンジおよびCH2ドメインを含む、請求項64に記載のタンパク質。
- 前記Fcドメインが、ヒトIgG1抗体のアミノ酸234〜332と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項65または66に記載のタンパク質。
- 前記Fcドメインが、ヒトIgG1のFcドメインと、少なくとも90%同一であり、かつQ347、Y349、L351、S354、E356、E357、K360、Q362、S364、T366、L368、K370、N390、K392、T394、D399、S400、D401、F405、Y407、K409、T411、およびK439からなる群から選択される1またはそれを超える位置で異なるアミノ酸配列を含む、請求項67に記載のタンパク質。
- 前記タンパク質が、10nMのKDまたはそれより弱い親和性でNKG2Dに結合する、請求項1〜67のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記請求項のいずれか1項に記載のタンパク質および薬学的に許容され得る担体を含む製剤。
- 請求項1〜68のいずれか1項に記載のタンパク質を発現する1またはそれを超える核酸を含む細胞。
- 腫瘍細胞死を増強する方法であって、腫瘍細胞およびナチュラルキラー細胞を、有効量の請求項1〜69のいずれか1項に記載のタンパク質に曝露することを含み、ここで、前記腫瘍細胞が、EGFR、HLA−E、CCR4、またはPD−L1のうちの少なくとも1つを発現する、方法。
- がんを処置する方法であって、有効量の請求項1〜69のいずれか1項に記載のタンパク質または請求項70に記載の製剤を患者に投与することを含む、方法。
- 前記タンパク質の前記第2の抗原結合部位がEGFRに結合し、ここで、前記がんが、頭頸部がん、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、神経膠腫、腎細胞癌、膀胱がん、子宮頸がん、卵巣がん、膵臓がん、および肝臓がんからなる群から選択される、請求項73に記載の方法。
- 前記タンパク質の前記第2の抗原結合部位がHLA−Eに結合し、ここで、前記がんが、リンパ腫、頭頸部がん、膀胱がん、子宮頸がん、肺がん、腎がん、黒色腫、結腸直腸がん、卵巣がん、膠芽細胞腫、および肉腫からなる群から選択される、請求項73に記載の方法。
- 前記タンパク質の前記第2の抗原結合部位がPD−L1に結合し、ここで、前記がんが、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、頭頸部がん、膀胱がん、子宮頸がん、肺がん、腎がん、黒色腫、結腸直腸がん、卵巣がん、膠芽細胞腫、肉腫、および胃がんからなる群から選択される、請求項73に記載の方法。
- 前記タンパク質の前記第2の抗原結合部位がCCR4に結合し、ここで、前記がんが、成人T細胞リンパ腫/白血病、末梢T細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、B細胞悪性疾患、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、成熟T/ナチュラルキラー(NK)細胞新生物、胸腺腫、胃がん、および腎細胞癌からなる群から選択される、請求項73に記載の方法。
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