JP2021050209A - ７−ベンジル−４−（２−メチルベンジル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（１ｈ）−オン、その類似体、およびこれらの塩ならびに治療におけるこれらの使用方法 - Google Patents

７−ベンジル−４−（２−メチルベンジル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（１ｈ）−オン、その類似体、およびこれらの塩ならびに治療におけるこれらの使用方法 Download PDF

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Abstract

【課題】癌の治療のための医薬の製造のための化合物の提供。【解決手段】７−ベンジル−４−（２−メチルベンジル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−Ａ］ピリド［３，４−Ｅ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（化合物（１））またはその類似体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。【選択図】なし

Description

ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ、Ａｐｏ２Ｌ）は、癌細胞内でアポトーシスを選択的に誘導する内因性タンパク質である。ＴＲＡＩＬは、細胞表面のアポトーシス促進性の細胞死受容体４（ＤＲ４、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１）および細胞死受容体５（ＤＲ５、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２）を介した、外因性または内因性アポトーシス経路の関与による、広範囲のヒト癌細胞株に対する強力なアポトーシス誘導因子である。ＴＲＡＩＬは免疫監視中の腫瘍抑制で直接的な役割を果たしているが、この抗腫瘍機構は疾患の進行中に失われる。ＴＲＡＩＬは癌細胞内で選択的にアポトーシスを開始できるので、組換えＴＲＡＩＬおよびその２種類のアポトーシス促進性細胞死受容体のいずれかを標的とする長寿命ＴＲＡＩＬ−アゴニスト抗体の投与による臨床試験が現在進行している。
その効力にもかかわらず、組換えＴＲＡＩＬは、短い血清半減期、安定性、コスト、および送達などの有効性を制限する特性を有している。脳への組換えＴＲＡＩＬまたはＴＲＡＩＬ−アゴニスト抗体の送達は、組換えＴＲＡＩＬおよびＴＲＡＩＬ−アゴニスト抗体が血液脳関門を通過できないことにより制限されている。したがって、抗癌組成物および方法に対する必要性が継続して存在する。
一態様では、下記の化学式（１０）の化合物が本開示により提供される。
Figure 2021050209
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、およびアシル基であり、Ｒ１がＣＨ２Ｐｈである場合、Ｒ２は、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジルピペラジン、Ｃ１−４アルキルチエニル、Ｃ１−４アルキルピリジニル、Ｃ１−４アルキルイソオキサゾリジニル、Ｃ１−４アルキルモルホリニル、Ｃ１−４アルキルチアゾリル、およびＣ１−４アルキルピラジニルからなる群から独立して選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジルピペラジン、Ｃ１−４アルキルチエニル、Ｃ１−４アルキルピリジニル、Ｃ１−４アルキルイソオキサゾリジニル、Ｃ１−４アルキルモルホリニル、Ｃ１−４アルキルチアゾリル、およびＣ１−４アルキルピラジニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで任意に置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は、置換もしくは非置換アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールアルキルは、Ｃ１−４アルキルピロリル、Ｃ１−４アルキルフリル、Ｃ１−４アルキルピリジル、Ｃ１−４アルキル−１、２、４−チアジアゾリル、Ｃ１−４アルキルピリミジル、Ｃ１−４アルキルチエニル、Ｃ１−４アルキルイソチアゾリル、Ｃ１−４アルキルイミダゾリル、Ｃ１−４アルキルテトラゾリル、Ｃ１−４アルキルピラジニル、Ｃ１−４アルキルピリミジル、Ｃ１−４アルキルキノリル、Ｃ１−４アルキルイソキノリル、Ｃ１−４アルキルチオフェニル、Ｃ１−４アルキルベンゾチエニル、Ｃ１−４アルキルイソベンゾフリル、Ｃ１−４アルキルピラゾリル、Ｃ１−４アルキルインドリル、Ｃ１−４アルキルプリニル、Ｃ１−４アルキルカルバゾリル、Ｃ１−４アルキルベンゾイミダゾリル、およびＣ１−４アルキルイソオキサゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は、置換もしくは非置換ベンジルまたはフェニルエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は、１種または複数の次のベンジル環上の置換基：Ｘ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、Ｃ２−Ｃ４アルキル、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、−ＯＣｐＨ２ｐ＋１、−ＯＣｐＸ２ｐ＋１、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｍで任意に置換されてもよいベンジルである。
ＲｍおよびＲｎは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｐは２〜２０の整数であり、
Ｘはハロゲンである。
一実施形態では、化合物（１０）は、下記の化合物（９０）の構造を有する。
Figure 2021050209
式中、
Ｒ２は上記で定義した通りであり、
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４、およびＲｂ５は、水素、Ｘ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、Ｃ２−Ｃ４アルキル、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、−ＯＣｐＨ２ｐ＋１、−ＯＣｐＸ２ｐ＋１、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｍからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ＲｍおよびＲｎは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｐは２〜２０の整数であり、
Ｘはハロゲンである。
一実施形態では、化合物（１０）は、下記の化合物（４０）の構造を有する。
Figure 2021050209
式中、
Ｒ１は上記で定義した通りであり、
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、およびＲａ５は、水素、Ｘ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、Ｃ２−Ｃ４アルキル、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、−ＯＣｐＨ２ｐ＋１、−ＯＣｐＸ２ｐ＋１、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｍからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ＲｍおよびＲｎは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｐは２〜２０の整数であり、
Ｘはハロゲンである。
一実施形態では、化合物（１０）は、下記の化合物（５０）の構造を有する。
Figure 2021050209
式中、
Ｒ１は上記で定義した通りであり、
Ｒｂは、Ｘ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、Ｃ２−Ｃ４アルキル、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、−ＯＣｐＨ２ｐ＋１、−ＯＣｐＸ２ｐ＋１、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｍからなる群から選択され、
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、およびＲａ５は、水素、Ｘ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、Ｃ２−Ｃ４アルキル、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、−ＯＣｐＨ２ｐ＋１、−ＯＣｐＸ２ｐ＋１、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｍからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ＲｍおよびＲｎは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｐは２〜２０の整数であり、
Ｘはハロゲンである。
一実施形態では、化合物（１０）は、下記の化合物（８０）の構造を有する。
Figure 2021050209
式中、
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４、およびＲｂ５は、水素、Ｘ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、Ｃ２−Ｃ４アルキル、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、−ＯＣｐＨ２ｐ＋１、−ＯＣｐＸ２ｐ＋１、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｍからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ＲｍおよびＲｎは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、
ｐは２〜２０の整数であり、
Ｘはハロゲンである。
別の態様では、本発明は、化学式（１０）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、化学式（１０）の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。一実施形態では、該塩は、化学式（１０）の化合物の薬学的に許容可能なモノ塩である。一実施形態では、該塩は、化学式（１０）の化合物の薬学的に許容可能なジ塩である。一実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩および乳酸塩、重硫酸塩、ヒドロキシル、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩、炭酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、ならびにカルボン酸塩からなる群から選択される。一実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、アスコルビン酸塩およびマレイン酸塩からなる群から選択される。一実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウムから、および／またはメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびトリエチルアミノ対イオンなどの他の対イオンと共に、選択される。一実施形態では、医薬組成物は、化学式（１０）の化合物の、塩酸ジ塩または臭化水素酸ジ塩を含む。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は薬学的に許容可能なキャリアを含む。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、第２の治療薬を含む。一実施形態では、第２の治療薬は抗癌剤である。一実施形態では、抗癌剤は、有糸分裂阻害剤である。一実施形態では、抗癌剤は、パクリタキセル、ドセタキセルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。代替実施形態では、第２の治療薬は、抗血管新生薬である。一実施形態では、抗血管新生薬はベバシズマブである。一実施形態では、第２の治療薬は、患者を治療するための併用療法の一部として投与される。一実施形態では、併用療法の詳細は、化学式（１０）の化合物に関する添付文書に含まれている。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与用に処方される。
別の態様では、本発明は治療方法を提供する。一実施形態では、治療方法は、対象に医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は薬学的有効量の化学式（１０）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
一実施形態では、治療方法は、薬学的有効量の化学式（１０）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。一実施形態では、治療方法は、薬学的有効量の化学式（１０）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、治療方法は、追加の治療薬を投与することをさらに含む。一実施形態では、追加の治療薬は抗癌剤を含む。一実施形態では、追加の抗癌剤は抗有糸分裂剤を含む。一実施形態では、追加の抗癌剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、ベバシズマブまたはそれらの任意の組み合わせを含む。
一実施形態では、治療方法は、治療を受けている対象から取得した試料中の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）関連アポトーシス誘導性リガンド（ＴＲＡＩＬ）をアッセイすることをさらに含む。一実施形態では、試料は、血液試料である。
治療方法の一実施形態では、治療を受けている対象は、癌を有しているか、または癌を有するリスクがある。一実施形態では、癌は、結腸癌、乳癌、多形神経膠芽腫、マントル細胞リンパ腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される。一実施形態では、癌は、日光角化症、バレット食道、萎縮性胃炎、先天性角化異常症、鉄欠乏性嚥下困難症、扁平苔癬、口腔粘膜下線維症、日光弾力線維症、子宮頸部異形成、白斑症、および紅板症からなる群から選択される。
治療方法の一実施形態では、医薬組成物は、経口投与経路を介して投与される。一実施形態では、医薬組成物は、静脈内、直腸、鼻、肺、硬膜外、眼、耳、動脈内、局所、心臓内、脳室内、皮内、筋肉内、腹腔内、骨内、髄腔内、膀胱内、皮下、経皮、経粘膜、舌下、頬、膣からなる群から選択される投与経路、および吸入による投与経路を介して投与される。
一実施形態では、本発明は、脳癌を有するまたは脳癌を有するリスクがある対象を治療する方法を提供し、該方法は、薬学的有効量の化学式（１０）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。一実施形態では、医薬組成物は薬学的に許容可能なキャリアを含む。
一実施形態では、本発明は、医薬組成物を対象に投与することを含む治療方法を提供し、医薬組成物は、薬学的有効量の化学式（１０）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なキャリアを含む。
別の態様では、本発明は、このような治療を必要としている対象を治療する方法を提供し、該方法は、
（ｉ）化学式（１０）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む第１の治療薬を対象に投与すること、
（ｉｉ）対象への第１の治療薬の投与後、所定の待機時間が経過するまで待つこと、および
（ｉｉｉ）対象に第２の治療薬を投与することを含み、所定の待機時間は、第１の治療薬と第２の治療薬の起こり得る複合毒性効果のリスクが増加することなくまたはそのリスクを減少させて、第１の治療薬の遅延治療効果が得られるように選択される。
別の態様では、本発明は、このような治療を必要としている対象を治療する方法を提供し、該方法は、
（ｉ）化学式（１０）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む第１の治療薬を対象に投与すること、
（ｉｉ）薬物動態学的プロファイリングを用いて、対象の、化学式（１０）の化合物もしくはその塩またはその代謝物のレベルを監視すること、および
（ｉｉｉ）対象における第１の治療薬のレベルに応じて第２の治療薬を投与すること、を含む。
別の態様では、本発明は、このような治療を必要としている対象を治療する方法を提供し、該方法は、
（ｉ）化学式（１０）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む第１の治療薬を対象に投与すること、
（ｉｉ）治療を受けている対象の化学式（１０）の化合物の予測半減期に応じて第２の治療薬を投与すること、を含む。
別の態様では、本開示により提供されるのは、下記の化学式（１０）の化合物または化学式（１）の化合物の類似体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびにそれらの製造プロセスである。
Figure 2021050209
Figure 2021050209
一態様では、本開示により提供されるのは、治療方法である。一実施形態では、治療方法は、対象に医薬組成物を投与することを含み、該組成物は、薬学的有効量の化学式（１０）または化学式（１）の化合物もしくはそれらの類似体、または薬学的に許容可能なそれら塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は薬学的に許容可能なキャリアを含む。一実施形態では、治療を受けている対象は、癌を有しているか、または癌を有するリスクがある。一実施形態では、対象は、ヒトである。
別の態様では、本発明は、このような治療を必要としている対象を治療する方法を提供し、該方法は、
（ｉ）化合物（１）の類似体（例えば、化学式（１０）の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩を含む第１の治療薬を対象に投与すること、および
（ｉｉ）解消したかまたは解消しつつある第１の治療薬による有害事象に応じて第２の治療薬を投与すること、を含む。いくつかの実施形態では、第１の治療薬の有害事象は、治療を受けている対象の、その薬物またはその代謝物の血中レベルに関連している。
別の態様では、本発明は、薬物動態学的プロファイリングを用いて、化合物（１）の類似体（例えば、化学式（１０）の化合物）もしくはその薬学的に許容可能な塩またはその代謝物で治療される個体において、化合物（１）の類似体もしくはその薬学的に許容可能な塩またはその代謝物を監視するためのキットを提供し、該キットは、検査室による定量化前に、少なくとも２種類の試料もしくはこれらの試料の貯蔵に適するマトリックス中の薬物の定量化が可能な複数のポイント・オブ・ケア装置またはポイント・オブ・ユース装置を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、少なくとも２種類の試料を収集および／または貯蔵するための取扱説明書をさらに含む。
いくつかの実施形態では、治療方法は、（ｉ）薬学的有効量の化学式（１）または化学式（１０）の化合物、それらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を対象に投与すること；および（ｉｉ）薬物動態学的プロファイリングを使用して、対象の、化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩またはその代謝物のレベルを監視することを含み、化合物またはその塩の投薬が、治療後４時間以内の治療期間にわたり、対象の全血、血漿、血清、または脳脊髄液中の、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬの化合物またはその代謝物の濃度が維持されるように選択される。いくつかの実施形態では、治療を受けている対象は、癌を有しているか、または癌を有するリスクがある。いくつかの実施形態では、治療方法は、１回または複数回のステップ（ｉ）の繰り返しの間の所定の待機時間（例えば、待機時間は、第１の時間間隔と同じ長さである）の間、待機するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
いくつかの実施形態では、治療方法は、（ｉ）薬学的有効量の化学式（１）または化学式（１０）の化合物、それらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を対象に投与すること；および（ｉｉ）薬物動態学的プロファイリングを使用して、対象の、化合物またはその代謝物のレベルを監視することを含み、化合物またはその塩の投薬が、治療後２、６、１２、２４、４８、７２時間もしくは７２時間を超える期間にわたりまたは無限の時間に外挿して、対象の全血、血漿、血清、または脳脊髄液中の、少なくとも約３，５００ｈｒ−ｎｇ／ｍＬの化合物またはその代謝物のＡＵＣが得られるように選択される。
いくつかの実施形態では、治療方法は、（ｉ）薬学的有効量の化学式（１）または化学式（１０）の化合物、それらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を対象に投与すること；および（ｉｉ）薬物動態学的プロファイリングを使用して、対象の、化合物（１）、その薬学的に許容可能な塩またはその代謝物のレベルを監視することを含み、化合物またはその塩の投薬が、治療後３日目、４日目、５日目、６日目、または７日目の、対象の全血、血漿、血清、または脳脊髄液中の、化合物またはその代謝物の濃度が検出限界以下となるように選択される。
いくつかの実施形態では、治療方法は、（ｉ）第１の時間間隔（例えば、７日間）にわたり、化学式（１）または化学式（１０）の化合物、それらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む複数の用量の治療薬を投与することであって、複数の用量が、第１の時間間隔内の第２の時間間隔（例えば、１週間の第１の時間間隔の間に２〜５日連続して）にわたり投与されること；および（ｉｉ）ステップ（ｉ）を１回または複数回追加して繰り返すこと、を含む。いくつかの実施形態では、治療を受けている対象は、癌を有しているか、または癌を有するリスクがある。いくつかの実施形態では、治療方法は、１回または複数回のステップ（ｉ）の繰り返しの間の所定の待機時間（例えば、待機時間は、第１の時間間隔と同じ長さである）の間、待機するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１日１回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、低頻度の投与計画によって、対象に投与される（例えば、週に１回またはそれより少ない頻度で投与される）。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、高頻度の投与計画によって、対象に投与される（例えば、週に２回以上の頻度で投与される）。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、週１回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、４週毎に１回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、週２回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、週３回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、週４回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２週毎に１回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、３週毎に１回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、毎週、２週毎に１回、３週毎に１回、４週毎に１回またはそれらの組み合わせの反復サイクルで対象に投与される。
一態様では、本開示により提供されるのは、病状を有する対象が治療計画に応答する可能性が高いか否かを見極める方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）対象から生体試料を得ること；（ｉｉ）試料中の、ＲＮＡ修飾レベルおよび／または表１および３の１種または複数のタンパク質の発現または活性レベルおよび／または表１および３の１種または複数のタンパク質をコードする少なくとも１つの遺伝子の１種または複数の変異を測定すること；（ｉｉｉ）試料中の測定したレベルおよび／または見出した変異を、所定の基準のデータと比較すること；および（ｉｖ）試料中の、所定の基準のデータに対する、測定したレベルおよび／または見出した変異に基づいて、対象が治療計画に応答する可能性が高いか否かを判定すること、を含む。一態様では、本開示により提供されるのは、病状を有する対象の予後を与える方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）対象から生体試料を得ること；（ｉｉ）試料中の、ＲＮＡ修飾レベルおよび／または表１および３の１種または複数のタンパク質の発現または活性レベルおよび／または表１および３の１種または複数のタンパク質をコードする少なくとも１つの遺伝子の１種または複数の変異を測定すること；（ｉｉｉ）試料中の測定したレベルおよび／または見出した変異を、所定の基準のデータと比較すること；および（ｉｖ）試料中の、所定の基準のデータに対する、測定したレベルおよび／または見出した変異に基づいて、対象の予後を決定すること、を含む。
いくつかの実施形態では、対象は、癌を有しているか、または癌を有するリスクがある。いくつかの実施形態では、治療計画は、有効量の化合物（１）またはその類似体を投与することを含む。一実施形態では、ＲＮＡは、ｍＲＮＡである。一実施形態では、ＲＮＡは、ｍｉＲＮＡである。一実施形態では、ＲＮＡの修飾はメチル化である。一実施形態では、ＲＮＡの修飾はＮ６−メチルアデノシン（ｍ６Ａ）である。一実施形態では、ＲＮＡの修飾はｍ６Ａ ｍＲＮＡメチル化である。一実施形態では、対象は、ヒトである。一実施形態では、対象は、家畜化ペット、例えば、ネコまたはイヌである。一実施形態では、タンパク質はＲＮＡリーダー、例えば、ＹＴＨＤＦ３である。一実施形態では、タンパク質はＲＮＡライター（ＲＮＡ Ｗｒｉｔｅｒ）である。一実施形態では、タンパク質はＲＮＡイレイサーである。
一態様では、本開示により提供されるのは、病状を有し、本開示の治療計画に応答する可能性の高い対象を特定し、治療する方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）病状を有する対象が本開示の治療計画に応答する可能性が高いかどうかを見極めること；および（ｉｉ）該治療計画に応答する可能性が高いと判断した対象をその治療計画で治療すること、を含む。いくつかの実施形態では、対象は、癌を有しているか、または癌を有するリスクがある。いくつかの実施形態では、治療計画は、有効量の化合物（１）またはその類似体を投与することを含む。
一態様では、本開示により提供されるのは、病状を有し、本開示の治療計画により治療を受けている対象の有効性を評価する方法、またはその対象を監視する方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）対象から生体試料を得ること；（ｉｉ）試料中の、ＲＮＡ修飾レベルおよび／または表１および３の１種または複数のタンパク質の発現または活性レベルおよび／または表１および３の１種または複数のタンパク質をコードする少なくとも１つの遺伝子の１種または複数の変異を測定すること；（ｉｉｉ）試料中の測定したレベルおよび／または見出した変異を、所定の基準のデータと比較すること；および（ｉｖ）試料中の、所定の基準のデータに対する、測定したレベルおよび／または見出した変異に基づいて、対象が治療計画に応答するか否かを判定すること、を含む。
いくつかの実施形態では、対象は、癌を有しているか、または癌を有するリスクがある。いくつかの実施形態では、治療計画は、有効量の化合物（１）またはその類似体を投与することを含む。一実施形態では、ＲＮＡは、ｍＲＮＡである。一実施形態では、ＲＮＡは、ｍｉＲＮＡである。一実施形態では、ＲＮＡの修飾はメチル化である。一実施形態では、ＲＮＡの修飾はＮ６−メチルアデノシン（ｍ６Ａ）である。一実施形態では、ＲＮＡの修飾はｍ６Ａ ｍＲＮＡメチル化である。一実施形態では、対象は、ヒトである。一実施形態では、対象は、家畜化ペット、例えば、ネコまたはイヌである。一実施形態では、タンパク質はＲＮＡリーダー、例えば、ＹＴＨＤＦ３である。一実施形態では、タンパク質はＲＮＡライターである。一実施形態では、タンパク質はＲＮＡイレイサーである。
一態様では、本開示により提供されるのは、病状に対し有望な治療薬を選別する方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）表１および３のタンパク質を病状に対し治療効果がある考えられる試験化合物と接触させること；（ｉｉ）試験化合物の該タンパク質に対する結合親和性または相互作用を測定すること；および（ｉｉｉ）試験化合物の結合親和性または相互作用を所定の閾値と比較することを含み、閾値と同等であるかまたはそれより大きい試験化合物の親和性または相互作用が、該病状に対する治療薬としての指標となる。いくつかの実施形態では、病状は癌である。いくつかの実施形態では、所定の閾値は、化合物（１）またはその類似体の該タンパク質に対する親和性または相互作用である。いくつかの実施形態では、所定の閾値は、化合物（１）の該タンパク質に対する親和性または相互作用である。いくつかの実施形態では、タンパク質はＲＮＡリーダー、例えば、ＹＴＨＤＦ３である。いくつかの実施形態では、タンパク質はＲＮＡライターである。いくつかの実施形態では、タンパク質はＲＮＡイレイサーである。
一態様では、本開示により提供されるのは、病状に対し有望な治療薬を選別する方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）基準化合物が表１および３のタンパク質に結合するまたは基準タンパク質と相互作用する条件下で、該タンパク質を基準化合物と接触させること；（ｉｉ）表１および３のタンパク質を、病状に対する治療薬となると考えられる試験化合物と接触させること；（ｉｉｉ）基準および試験化合物の該タンパク質に対する結合親和性または相互作用を測定すること；および（ｉｖ）基準および試験化合物の結合親和性または相互作用を比較することを含み、基準化合物に対して試験化合物の同等またはより強い親和性または相互作用が、該病状に対する治療薬としての指標となる。一実施形態では、基準化合物は化合物（１）またはその類似体である。一実施形態では、基準化合物は化合物（１）である。一実施形態では、病状は癌である。一実施形態では、タンパク質はＲＮＡリーダー、例えば、ＹＴＨＤＦ３である。一実施形態では、タンパク質はＲＮＡライターである。一実施形態では、タンパク質はＲＮＡイレイサーである。
一態様では、本開示により提供されるのは、病状に対し有望な治療薬を選別する方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）プロセッサーを使って、その状態に対する治療薬となると考えられる試験化合物の３次元構造の、表１および３のタンパク質の３次元構造との結合または相互作用（もしあれば）をモデル化すること；（ｉｉ）プロセッサーを使って、試験化合物の構造の、該タンパク質構造に対する結合親和性または相互作用を決定すること；および（ｉｉｉ）プロセッサーを使って、所定の閾値に対する試験化合物の結合親和性または相互作用を比較することを含み、閾値と同等であるかまたはそれより大きい試験化合物の親和性または相互作用が、該病状に対する治療薬としての指標となる。一実施形態では、所定の閾値は、化合物（１）またはその類似体の該タンパク質に対する親和性または相互作用である。一実施形態では、所定の閾値は、化合物（１）の該タンパク質に対する親和性または相互作用である。いくつかの実施形態では、病状は癌である。一実施形態では、タンパク質はＲＮＡリーダー、例えば、ＹＴＨＤＦ３である。一実施形態では、タンパク質はＲＮＡライターである。一実施形態では、タンパク質はＲＮＡイレイサーである。
一態様では、本開示により提供されるのは、病状に対し有望な治療薬を選別する方法である。いくつかの実施形態では、プロセッサーを使って、方法は、（ｉ）コンピュータドッキング法を使って、該病状に対する治療薬となると考えられる該病状の試験分子（試験化合物）の１種または複数の３次元構造（高次構造）の、表１および３のタンパク質の３次元構造またはモデルとの結合または相互作用をモデル化すること；（ｉｉ）該計算法を使って、試験分子の３次元構造の、該タンパク質の構造またはモデルとの結合または相互作用（もしあれば）を推定すること；（ｉｉｉ）該計算法を使って、基準および試験化合物の、該タンパク質に対する結合親和性または相互作用を比較すること；および（ｉｖ）プロセッサーを使って、基準および試験化合物構造の結合親和性または相互作用を比較することを含み、基準化合物に対し同等であるかまたはそれより大きい試験化合物の親和性または相互作用が、該病状に対する治療薬としての指標となる。一実施形態では、基準化合物構造は、化合物（１）またはその類似体の構造である。いくつかの実施形態では、基準化合物構造は、化合物（１）の構造である。いくつかの実施形態では、病状は癌である。いくつかの実施形態では、タンパク質はＲＮＡリーダー、例えば、ＹＴＨＤＦ３である。いくつかの実施形態では、タンパク質はＲＮＡライターである。いくつかの実施形態では、タンパク質はＲＮＡイレイサーである。
一態様では、本開示により提供されるのは、ＹＴＨＤＦ３または表１および３中のその他のタンパク質またはこれらのタンパク質をコードする核酸の転写、翻訳、または生物活性を調節する薬物を投与することによる、癌などの病状を有する対象を治療する方法である。薬物としては、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス核酸、リボザイム、三重鎖ヘリックス形成剤、抗体、およびポリペプチド、ならびに小分子化合物が挙げられるが、これらに限定されない。ｓｉＲＮＡ、アンチセンス核酸、リボザイム、三重鎖ヘリックス形成剤が、表１および３の１種または複数の遺伝子の翻訳または転写を阻害するのが好ましい。これを達成させるためには、使われるオリゴヌクレオチドが、標的遺伝子に固有の適切な配列を基準にして設計される。種々の遺伝子治療手法を、本発明に従って使用して、表１および３の遺伝子の発現を調節し得る。例えば、アンチセンスＤＮＡ分子を設計し、インビボでＹＴＨＤＦ３ ｍＲＮＡの翻訳を阻害するために使用し得る。あるいは、ＹＴＨＤＦ３ ｍＲＮＡがインビボで開裂および破壊されるようにリボザイム分子を設計してもよい。あるいは、ＹＴＨＤＦ３遺伝子の５'部位（コード配列の上流の領域を含む）にハイブリッド形成し、三重鎖ヘリックス構造を形成するように設計されたオリゴヌクレオチドは、ＹＴＨＤＦ３遺伝子の転写を阻害する、または低減させる。さらに別の代替例では、完全長野性型ＹＴＨＤＦ３メッセージをコードする核酸を、他の方法では野性型ＹＴＨＤＦ３遺伝子産物を十分な量で産生できないまたは全く産生できない細胞中にインビボで導入し得る。
一実施形態では、医薬組成物は薬学的に許容可能なキャリアを含む。いくつかの実施形態では、対象は、癌を有しているか、または癌を有するリスクがある。いくつかの実施形態では、対象は、ウイルスに感染しているか、または感染するリスクがある。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、化合物（１）またはその薬学的に許容可能な塩の投与量は、約１２５ｍｇ〜約６２５ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、対象から得られた試料は、切断および／または完全サイトケラチン１８に関しアッセイされ、切断および／または完全サイトケラチン１８アッセイの結果に基づいて、治療計画を継続すべきか否かが判断される。いくつかの実施形態では、本開示の治療計画は、第２の治療薬を投与するステップをさらに含み、第２の治療薬の投与前に、投与と同時に、または投与後で、化合物（１）、その薬学的に許容可能な塩、またはその類似体が投与される。
一態様では、本開示により提供されるのは、病状を有する対象が本開示の治療計画に応答する可能性が高いか否かを見極める方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）対象から生体試料を得ること；（ｉｉ）試料中の、ｅＩＦ２−アルファ、ＡＴＦ４、ＣＨＯＰ、もしくはＤＲ５の発現、翻訳後修飾、もしくは活性レベルまたは変異を測定すること；（ｉｉｉ）試料中の測定したレベルおよび／または見出した変異を、所定の基準のデータと比較すること；および（ｉｖ）試料中の、所定の基準のデータに対する、測定したレベルおよび／または見出した変異に基づいて、対象が治療計画に応答する可能性が高いか否かを判定すること、を含む。別の態様では、本開示により提供されるのは、本開示の治療計画の有効性を評価、監視する、または病状を有する対象の予後を提供する方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）対象から生体試料を得ること；（ｉｉ）試料中の、ｅＩＦ２−アルファ、ＡＴＦ４、ＣＨＯＰ、もしくはＤＲ５の発現、翻訳後修飾、もしくは活性レベルまたは変異を測定すること；（ｉｉｉ）試料中の測定したレベルおよび／または見出した変異を、所定の基準のデータと比較すること；および（ｉｖ）試料中の、所定の基準のデータに対する、測定したレベルおよび／または見出した変異に基づいて、予後を決定すること、または対象が治療計画に応答するか否かを判定すること、を含む。いくつかの実施形態では、対象は、癌を有しているか、または癌を有するリスクがある。いくつかの実施形態では、対象は、ウイルスに感染しているか、または感染するリスクがある。いくつかの実施形態では、治療計画は、有効量の化合物（１）、その薬学的に許容可能な塩、またはその類似体を投与することを含む。
一態様では、本開示により提供されるのは、病状を有する対象が本開示の治療計画に応答する可能性が高いか否かを見極める方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）対象から生体試料を得ること；（ｉｉ）試料中の少なくとも１種のドーパミン受容体の発現、翻訳後修飾、もしくは活性レベルまたは変異を測定すること；（ｉｉｉ）試料中の測定したレベルおよび／または見出した変異を、所定の基準のデータと比較すること；および（ｉｖ）試料中の、所定の基準のデータに対する、測定したレベルおよび／または見出した変異に基づいて、対象が治療計画に応答する可能性が高いか否かを判定すること、を含む。別の態様では、本開示により提供されるのは、本開示の治療計画の有効性を評価、監視する、または病状を有する対象の予後を提供する方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）対象から生体試料を得ること；（ｉｉ）試料中の少なくとも１種のドーパミン受容体の発現、翻訳後修飾、もしくは活性レベルまたは変異を測定すること；（ｉｉｉ）試料中の測定したレベルおよび／または見出した変異を、所定の基準のデータと比較すること；および（ｉｖ）試料中の、所定の基準のデータに対する、測定したレベルおよび／または見出した変異に基づいて、予後を決定すること、または対象が治療計画に応答するか否かを判定すること、を含む。いくつかの実施形態では、対象は、癌を有しているか、または癌を有するリスクがある。いくつかの実施形態では、対象は、癌を有しているか、または癌を有するリスクがある。いくつかの実施形態では、治療計画は、有効量の化合物（１）、その薬学的に許容可能な塩、またはその類似体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ドーパミン受容体は、ＤＲＤ２、ＤＲＤ２Ｓ、ＤＲＤ２Ｌ、およびＤＲＤ３から選択される。いくつかの実施形態では、ドーパミン受容体は、ドーパミン受容体のＤ２様ファミリー由来である。
一態様では、本開示により提供されるのは、病状に対し有望な治療薬を選別する方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）少なくとも１種のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を病状に対する治療薬になると考えられる試験分子と接触させること；（ｉｉ）試験化合物の該ＧＰＣＲに対する結合親和性または相互作用またはＧＰＣＲシグナル伝達を測定すること；および（ｉｉｉ）試験分子の結合親和性または相互作用を所定の閾値と比較することを含み、閾値と同等であるかまたはそれより大きい試験分子のＧＰＣＲ拮抗作用またはＧＰＣＲシグナル伝達拮抗作用が、該病状に対する治療薬としての指標となる。一実施形態では、病状は癌である。一実施形態では、所定の閾値は、化合物（１）またはその薬学的に許容可能な塩、またはその類似体のＧＰＣＲ拮抗作用またはＧＰＣＲシグナル伝達拮抗作用である。
一態様では、本開示により提供されるのは、病状に対し有望な治療薬を選別する方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）少なくとも１種のドーパミン受容体を病状に対する治療薬になると考えられる試験分子と接触させること；（ｉｉ）該少なくとも１種のドーパミン受容体に対する試験分子の結合親和性または相互作用を測定すること；および（ｉｉｉ）試験分子の結合親和性または相互作用を所定の閾値と比較することを含み、閾値と同等であるかまたはそれより大きい試験分子による少なくとも１種のドーパミン受容体の阻害が、該病状に対する治療薬としての指標となる。いくつかの実施形態では、病状は癌である。いくつかの実施形態では、ドーパミン受容体は、ＤＲＤ２、ＤＲＤ２Ｓ、ＤＲＤ２Ｌ、およびＤＲＤ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｄ２様ドーパミン受容体ファミリーの阻害は、該病状に対する治療薬としての指標となる。いくつかの実施形態では、ＤＲＤ２およびＤＲＤ３の両方の阻害は、該病状に対する治療薬としての指標となる。いくつかの実施形態では、所定の閾値は、化合物（１）またはその薬学的に許容可能な塩、またはその類似体による少なくとも１種のドーパミン受容体の阻害である。
一態様では、本開示により提供されるのは、病状に対し有望な治療薬を選別する方法である。いくつかの実施形態では、プロセッサーを使って、方法は、（ｉ）コンピュータドッキング法を使って、該病状に対する治療薬になると考えられる該病状の試験分子の１種または複数の３次元構造（高次構造）の、少なくとも１種のドーパミン受容体の３次元構造またはモデルとの結合または相互作用（もしあれば）をモデル化すること；（ｉｉ）該計算法を使って、試験分子の、少なくとも１種のドーパミン受容体の構造またはモデルとの結合親和性または相互作用を推定すること；（ｉｉｉ）該計算法を使って、基準および試験分子の、所定の閾値に対する結合親和性または相互作用を比較することを含み、該閾値に対し同等であるかまたはそれより大きい試験分子による少なくとも１種のドーパミン受容体の阻害が、該病状に対する治療薬としての指標となる。一実施形態では、該病状は癌である。いくつかの実施形態では、ドーパミン受容体は、ＤＲＤ２、ＤＲＤ２Ｓ、ＤＲＤ２Ｌ、およびＤＲＤ３から選択される。一実施形態では、Ｄ２様ドーパミン受容体ファミリーの阻害は、該病状に対する治療薬としての指標となる。一実施形態では、ＤＲＤ２およびＤＲＤ３の両方の阻害は、該病状に対する治療薬としての指標となる。一実施形態では、所定の閾値は、化合物（１）またはその薬学的に許容可能な塩、またはその類似体による少なくとも１種のドーパミン受容体の阻害である。一実施形態では、"Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅ ｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，" １９９１，ｐｐ ５４−９１，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ＆ Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ ＧｍｂＨ，Ｃｈｕｒ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ中の、Ｈｏｇｂｅｒｇ ＆ Ｎｏｒｉｎｄｅｒ，Ｃｈａｐｔｅｒ ３．Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｐｐｌｉｅｄ ｏｎ Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ、に記載のように、ファルマコフォアモデリング手法を使って、三次元における異なるドーパミンアンタゴニスト化合物を比較し得る。
一態様では、本開示により提供されるのは、病状を有する対象を治療する方法および治療の有効性を評価する方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）本開示の治療方法により対象を治療すること、（ｉｉ）本開示のように治療の有効性を評価することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、癌を有しているか、または癌を有するリスクがある。一実施形態では、治療計画は、有効量の化合物（１）、その薬学的に許容可能な塩、またはその類似体を投与することを含む。
前述の概要、ならびに治療組成物および方法の実施形態の以下の詳細な説明は、添付の特許請求の範囲と併せて読むことで、より良く理解されるであろう。しかしながら、本発明は、本明細書に記載の正確な配置および手段に限定されるものではないことを理解されたい。
前述の概要、ならびに本発明の実施形態の以下の詳細な説明は、例示的な実施形態の添付図面と併せて読むことで、より良く理解されるであろう。しかしながら、本発明は、示される正確な配置および手段に限定されるものではないことを理解されたい。
腫瘍細胞および正常細胞の生存率に対する、化合物（１）の種々の濃度の効果を示す用量反応関係を示す。 化合物（１）で７２時間治療した後の、ヒト胎児肺線維芽（ＭＲＣ−５）細胞の細胞生存率アッセイを示す。 ＯＮＣ２０１によるドーパミン受容体（ＤＲＤ１、ＤＲＤ２Ｓ、ＤＲＤ２Ｌ、ＤＲＤ３、ＤＲＤ４、およびＤＲＤ５）の拮抗作用を示す。 ベースラインおよび単回ＯＮＣ２０１投与（ＰＯ １２５〜６２５ｍｇ）後の進行固形腫瘍患者の末梢血中の、ＥＬＩＳＡアッセイにより検出された可溶性プロラクチンを示す。治療後のサンプリング時点には、治療の６時間、１、２、７、および２１日後が含まれる。 平均ＯＮＣ２０１血漿中濃度とＯＮＣ２０１の最初の投与後の時間との関係を示す。濃度は、（Ａ）それぞれの投与コホートの平均、または（Ｂ）６２５ｍｇで治療された個体に対する値を示す。エラーバーは標準偏差を示す。 ＯＮＣ２０１（Ａ）ＡＵＣおよび（Ｂ）Ｃｍａｘ対投与量の個々の測定値を示す。＊６２５ｍｇ投与群の男性をベースにした予測用量比例直線。 （Ａ）は、最初の投与後の時間に対するＭ３０アッセイ比を示し、（Ｂ）は、各患者のＭ３０アッセイ比を示す。 この試験の患者の感受性と比較したインビトロ感受性を示す。
本明細書で使用する科学技術用語は、当業者によって、一般的に理解される意味を有することが意図されている。このような用語は、種々の基準的文献の文脈中で定義および使用されているのが認められる。これらの文献の例には、下記が含まれる。Ｊ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｄ．Ｗ．Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ；３ｒｄ Ｅｄ．，２００１；Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｅｄ．，Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ；５ｔｈ Ｅｄ．，２００２；Ｂ．Ａｌｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ，２００２；Ｄ．Ｌ．Ｎｅｌｓｏｎ ａｎｄ Ｍ．Ｍ．Ｃｏｘ，Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ，２００４；Ｅｎｇｅｌｋｅ，Ｄ．Ｒ．，ＲＮＡ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ（ＲＮＡｉ）：Ｎｕｔｓ ａｎｄ Ｂｏｌｔｓ ｏｆ ＲＮＡｉ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＤＮＡ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ，Ｅａｇｌｅｖｉｌｌｅ，Ｐａ．，２００３；Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ，Ｐ．（Ｅｄ．），Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，２００４；Ａ．Ｎａｇｙ，Ｍ．Ｇｅｒｔｓｅｎｓｔｅｉｎ，Ｋ．Ｖｉｎｔｅｒｓｔｅｎ，Ｒ．Ｂｅｈｒｉｎｇｅｒ，Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｍｏｕｓｅ Ｅｍｂｒｙｏ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ；Ｄｅｃ．１５，２００２，ＩＳＢＮ−１０：０８７９６９５９１９；Ｋｕｒｓａｄ Ｔｕｒｋｓｅｎ（Ｅｄ．），Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ：ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２００２；１８５，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ＩＳＢＮ：９７８０４７０１５１８０８、ならびに米国特許第８，６７３，９２３号。前述の文献の各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、限定することを意図するものではなく、明示的に示されない限りまたは文脈から明確に別義が示されない限り、複数の参照対象を含む。
本明細書で使用される場合、用語の「置換」は、指定原子の通常の原子価を超えず、置換により安定な化合物を生ずる限りにおいて、指定原子上のいずれか１つまたは複数の水素を、示された基から選択された基で置き換えることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）の場合は、原子上の２個の水素が置換される。ケト置換基は芳香族部分上には存在しない。本明細書で使用される場合、環二重結合は、２個の隣接する環原子（例えば、Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）の間で形成される二重結合である。
化合物の任意の置換基または式中で、いずれかの変数（例えば、Ｒ４）が２回以上出現する場合、出現毎のその定義は、その他の全ての出現でのその定義とは独立したものである。したがって、例えば、ある基が０〜３個のＲ４部分で置換されることが示される場合、その基は、必要に応じて３個までのＲ４部分で置換されたよく、また、出現毎のＲ４は、Ｒ４の定義からは独立して選択される。同様に、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。
原子または化学部分が下付き文字の数値範囲を伴う場合（例えば、Ｃ１−６）、範囲内の各数値ならびに全ての中間範囲を含むことは理解されよう。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１、２、３、４、５、６、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜６、２〜５、２〜４、２〜３、３〜６、３〜５、３〜４、４〜６、４〜５、および５〜６個の炭素を有するアルキル基を含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、明記した数の炭素原子を有する分岐および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図されている。例えば、Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル基を含むことが意図されている。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。特定の実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、その主鎖内に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖ではＣ１−Ｃ６、分枝鎖ではＣ３−Ｃ６）を有し、別の実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、４個以下の炭素原子を有する。同様に、シクロアルキルは、それらの環構造内に３〜８個の炭素原子を有し、他の実施形態では、シクロアルキルは、環構造内に５または６個の炭素を有する。最も好ましいのは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、特に、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびシクロプロピルメチルである。
本明細書で使用される場合、用語の「置換アルキル」は、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、トリフルオロメチル、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−ＮＯ２からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換された、好ましくは、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ２、トリフルオロメチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１個または２個の置換基を含む、より好ましくは、ハロゲン、アルコキシおよび−ＯＨから選択される、上記で定義のアルキルを意味する。置換アルキルの例には、２，２−ジフルオロプロピル、２−カルボキシシクロペンチルおよび３−クロロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
炭素数の別段の指定がない限り、「低級アルキル」は、その主鎖構造中に１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する上記で定義のアルキル基を含む。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子の鎖長を有する。
「アルケニル」は、上記のアルキル基に、長さおよび可能な置換において類似であるが、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、用語の「アルケニル」は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、分岐鎖アルケニル基、シクロアルケニル（例えば、脂環化学式）基（例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。特定の実施形態では、直鎖または分枝鎖アルケニル基は、その主鎖内に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖ではＣ２−Ｃ６、分枝鎖ではＣ３−Ｃ６）を有する。同様に、シクロアルケニル基は、それらの環構造内に３〜８個の炭素原子を有し、いくつかの実施形態では、シクロアルケニル基は、環構造内に５または６個の炭素を有する。用語の「Ｃ２−Ｃ６」は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。用語の「Ｃ３−Ｃ６」は、３〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
「アルキニル」は、上記のアルキル基に、長さおよび可能な置換において類似であるが、少なくとも１つの三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニル、デシニル）、分岐鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。特定の実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキニル基は、その主鎖内に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖ではＣ２−Ｃ６、分枝鎖ではＣ３−Ｃ６）を有する。用語の「Ｃ２−Ｃ６」は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。用語の「Ｃ３−Ｃ６」は、３〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、単環化学式または多環化学式芳香族基を意味し、環を形成するそれぞれの原子（すなわち、骨格原子）は炭素原子である。一実施形態では、シクロアルキル基は飽和または部分的に不飽和である。別の実施形態では、シクロアルキル基は、芳香環を使って融合される。シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を有する基を含む。シクロアルキル基の実例には、下記の部分が挙げられるが、これらに限定されない：
Figure 2021050209
単環化学式シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。二環化学式シクロアルキルとしては、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびテトラヒドロペンタレンが挙げられるが、これらに限定されない。多環化学式シクロアルキルには、アダマンタンおよびノルボルナンが挙げられる。用語のシクロアルキルは、「不飽和非芳香族カルボシクリル」または「非芳香族不飽和カルボシクリル」基を含み、これらは、両方とも、本明細書中に定義されているように、非芳香族炭素環化合物を意味し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または１個の炭素−炭素三重結合を含む。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキル基の例には、シクロプロピルアルキル、シクロヘキシルアルキル、などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」は、１個または複数の環形成原子がＯ、Ｎ、またはＳ原子などのヘテロ原子であり得る非芳香族複素環化合物を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、単環化学式または多環化学式（例えば、２、３または４個の融合環）環系ならびにスピロ環を含むことができる。ヘテロシクロアルキル基の例には、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、などが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族複素環に融合した（すなわち、非芳香族複素環と共通の結合を有する）１種または複数の芳香環を有する部分、例えば、複素環化合物のキノリル、イソキノリル、およびベンゾ誘導体も含めることができる。１個または複数の融合芳香族環を有するヘテロシクロアルキル基は、芳香族または非芳香族部分を介して結合される。ヘテロシクロアルキルの定義には、１種または複数の環形成原子が１個もしくは２個のオキソまたはスルフィド基により置換され得る部分も含めることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１個〜約２０個の炭素原子を有し、さらなる実施形態では、約３個〜約２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、３〜約２０個、３〜約１４個、３〜７個、または５〜６個の環形成原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１〜約４個、１〜約３個、または１〜２個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜３個の二重結合を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜２個の三重結合を含む。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキルアルキル基の例には、モルホリノアルキルおよびピペラジニルアルキル、などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、単環化学式または多環化学式（例えば、２、３または４個の融合環の）芳香族炭化水素、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、などを意味する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６〜約２０個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。アリールアルキル基の例には、ベンジルおよびフェニルエチルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」基は、硫黄、酸素、または窒素などの、少なくとも１種のヘテロ原子環員を有する芳香族複素環化合物を意味する。ヘテロアリール基は、単環または多環（例えば、２、３または４個の融合環の）系を含む。ヘテロアリール基中の任意の環形成Ｎ原子はまた、酸化されてＮ−オキソ部分を形成することができる。ヘテロアリール基の例には、限定されないが、ピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、などが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１〜約２０個の炭素原子を有し、さらなる実施形態では、約３〜約２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、３〜約１４個、３〜７個、または５〜６個の環形成原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１〜約４個、１〜約３個、または１〜２個のヘテロ原子を含む。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」基は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を意味する。ヘテロアリールアルキル基の１例は、ピリジルメチルである。
本発明で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子、好ましくは、フッ素、塩素、または臭素、より好ましくは、フッ素または塩素を意味する。用語の「過ハロゲン化」は、全ての水素がハロゲン原子で置換されている部分を意味する。
用語の「ハロアルキル」は、炭化水素主鎖の１個または複数の炭素上の水素原子を置換しているハロゲン原子を有するアルキル部分を意味する。Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルは、その主鎖中に６個以下の炭素原子、および炭化水素主鎖の１個または複数の炭素上の水素原子を置換しているハロゲン原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを含むことが意図されている。
用語の「アルコキシ」、「アルコキシル」は、酸素原子に共有結合した置換および非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、炭化水素主鎖中の６個以下の炭素原子を有する部分を意味する。アルコキシ基（またはアルコキシルラジカル）の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基が挙げられる。好ましいのは、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、特に、エトキシおよびメトキシである。置換アルコキシ基の例には、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。
用語の「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
本発明はまた、本開示の化合物の薬学的に許容可能な塩も含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物が既存の酸または塩基部分をその塩型に変換することにより改変されている開示化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容可能な塩の例には、限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱物または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩；などが含まれる。本発明の薬学的に許容可能な塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩が含まれる。本発明の薬学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法により合成される。一般に、このような塩は、遊離酸または塩基型のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と、水中または有機溶媒中、あるいはこれら２種の混合物中で反応させることにより調製することができ、通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：２（１９７７）、およびＰ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，２ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ（２０１１）で見つけることができる。これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
好適な無機酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、または臭化水素酸が挙げられ、一方、好適な有機酸の例には、酢酸、酒石酸、乳酸、プロピオン酸、グリコール酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、タンニン酸、コハク酸、アルギン酸、安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、トリフルオロ酢酸、３−アミノサリチル酸、アスコルビン酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、シュウ酸、グルコン酸、アミノ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸またはナフタレン−２−スルホン酸、などのカルボン酸、スルホン酸、またはスルホン酸を含めることができる。好適な無機塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびアンモニアを含めることができ、一方、好適な有機塩基の例は、アミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、キノリン、イソキノリン、α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコリン、キナルジンまたはピリミジンなどの第三級アミンである。
Ｉ．化合物（１）、その塩およびその合成
発明者らは、インビトロモデル、動物モデル、およびヒト臨床試験において、ＯＮＣ２０１（化合物（１））が広範な抗癌活性、あったにしてもわずかな有害作用を含む低毒性、低遺伝子毒性および経口バイオアベイラビリティを含む高バイオアベイラビリティを有することを発見した。これらの特徴は、ＯＮＣ２０１および種々の類似体を様々な用途に特に適しているものにしている。
一態様では、本発明は、下記の化学式で表される化合物（１）、その類似体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびにそれらの製造プロセスを提供する。
Figure 2021050209
化合物（１）は、下記のスキーム１に示す合成プロセスにより調製できる。
Figure 2021050209
一実施形態では、化合物（１）のジ塩酸塩の合成は、市販の中間体Ｎ−ベンジル−３−カルボメトキシ−４−ピペリドン塩酸塩、化合物（３）から開始される。一実施形態では、合成プロセスは、塩基で中間化合物（３）を中和して（ステップ１）遊離塩基の化合物（４）を生成することを含む。一実施形態では、合成プロセスは、無機塩基で中間化合物（３）を中和して化合物（４）を生成することを含む。一実施形態では、合成プロセスは、有機塩基で中間化合物（３）を中和して化合物（４）を生成することを含む。一実施形態では、中間化合物（３）は、アルコールの存在下で中和される。例えば、中間化合物（３）は、ｎ−ブタノールの存在下で中和される。一実施形態では、中間化合物（３）は、少なくとも１種の有機溶媒の存在下で中和される。例えば、中間化合物（３）は、ｎ−ブタノールおよび／または酢酸エチルの存在下で中和される。一実施形態では、中間化合物（３）は、塩基および少なくとも１種の有機溶媒の存在下で中和される。例えば、中間化合物（３）は、ＮａＨＣＯ３およびｎ−ブタノールの存在下で中和される。一実施形態では、中間化合物（３）は、ｎ−ブタノールおよびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下で中和される。
一実施形態では、合成プロセスは、化合物（４）を化合物（５）と反応させて（ステップ２）、（１）の中間化合物を生成することを含む。一実施形態では、ステップ２の反応は、化合物（４）を化合物（５）と共に加熱することを含む。一実施形態では、ステップ２の反応は、化合物（４）と化合物（５）を溶媒の存在下で加熱還流することを含む。一実施形態では、ステップ２の反応は、反応中に形成される水および／またはメタノール（ＭｅＯＨ）を除去するためのディーン・スターク・トラップの使用を含む。
一実施形態では、合成プロセスは、化合物（１）のジ塩酸塩を形成すること（ステップ３）を含む。一実施形態では、ステップ３の反応は、ジオキサン中、ＨＣｌで化合物（１）を処理することを含む。一実施形態では、ステップ３の反応は、ジオキサン中、４ＮのＨＣｌで化合物（３）を処理することを含む。一実施形態では、合成プロセスは、必要に応じて、化合物（１）のジ塩の再結晶化を含む。
好ましい一実施形態では、化合物（１）のジ塩酸塩の調製のための合成プロセスは、下記のスキーム２に示す通りである。
Figure 2021050209
ＩＩ．ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（「ＴＲＡＩＬ」）
対象から取得した試験試料中のＴＲＡＩＬタンパク質をアッセイして、本開示の化合物およびそれらの塩により誘導されるＴＲＡＩＬ発現を検出することができる。限定されないが、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合免疫濾過測定法（ＥＬＩＦＡ）、フローサイトメトリー、免疫ブロット、免疫沈降、免疫組織化学、免疫細胞化学、発光免疫測定法（ＬＩＡ）、蛍光免疫測定法（ＦＩＡ）、およびラジオイムノアッセイを含む、免疫アッセイ法を用いて、試料中のＴＲＡＩＬをアッセイすることができる。アッセイ方法を用いて、定性的および／または定量的結果を得てもよい。試料の定性的および定量的の両方のアッセイのための好適なアッセイ方法の具体的詳細は、次記に例示すものを含む標準的文献に記載されている。Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ ＆ Ｄ．Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８８；Ｆ．Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇ ＆ Ｓ．Ｄｉｉｂｅｌ，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｈ．Ｚｏｌａ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｂａｓｉｃｓ：Ｆｒｏｍ Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ｔｏ Ｂｅｎｃｈ，ＢＩＯＳ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００；Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，２００３；Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｗｉｌｅｙ，２００２；Ｓ．Ｋｌｕｓｓｍａｎ，Ｅｄ．，Ｔｈｅ Ａｐｔａｍｅｒ Ｈａｎｄｂｏｏｋ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ，２００６；Ｏｒｍｅｒｏｄ，Ｍ．Ｇ．，Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ：ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００；Ｇｉｖａｎ，Ａ．Ｌ．，Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ：ｆｉｒｓｔ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｇｏｒｃｚｙｃａ，Ｗ．，Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ ｉｎ Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ：ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃ−ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ，Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ，２００６；Ｃｒｏｗｔｈｅｒ，Ｊ．Ｒ．，Ｔｈｅ ＥＬＩＳＡ Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ），Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，２０００；Ｗｉｌｄ，Ｄ．，Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５、およびＪ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｄ．Ｗ．Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，３ｒｄ ｅｄ．，２００１．
医薬組成物の効果の検出のために、ＴＲＡＩＬについて試料をアッセイおよび分析するためのプロトコルの例は、Ｗａｆｉｋ Ｓ．Ｅｌ−ｄｅｉｒｙらの米国特許第８，６７３，９２３号に記載されており、この特許は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、ＴＲＡＩＬアッセイを使って対象を監視する。したがって、例えば、試験試料は、治療の有効性を評価するために、医薬組成物による治療前に、および治療中および／または治療後に１回または複数回、対象から取得される。さらなる例では、試験試料は、疾患もしくは治癒の経過または進行を評価するために、様々な時点で対象から取得される。一実施形態では、循環腫瘍細胞からの細胞死受容体を分析して、本開示の化合物（１）またはその塩の投与が細胞死受容体の量または種類を増加させるかどうかを確認することもできる。
本開示の方法および組成物を用いて治療される癌は、新生物発生前の過剰増殖、上皮内癌、腫瘍および転移を含むが、これらに限定されない異常な細胞増殖を特徴とする。本開示の方法および組成物は、癌の予防ならびに徴候および／または症状の改善に使用できる。対象の癌の治療に言及するために使用する用語「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、癌の進行を遅らせるおよび／または癌の徴候もしくは症状を軽減または改善するなど、対象の癌を予防する、阻害するまたは改善することを含む。本開示の方法および組成物を用いて治療される癌の例としては、乳癌、ＣＮＳ癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、白血病、肺癌、およびリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。
ＩＩＩ．化合物（１０）およびその塩
一態様では、本開示により提供されるのは、化合物（１０）の化合物および関連塩、ならびにその製造方法である。当業者なら、方法および医薬組成物に関連する原理ならびに概念を含む、化合物（１）およびその塩に関連して本開示の一般的な原理および概念が、化学式（１０）の化合物およびその塩に等しく適用されることを理解するであろう。
いくつかの実施形態では、本開示により提供されるのは、下記の化学式（１０）により表される化合物である。
Figure 2021050209
式中、Ｒ１およびＲ２は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、およびアシル基であり、Ｒ１がＣＨ２Ｐｈである場合、Ｒ２は、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジルピペラジン、Ｃ１−４アルキルチエニル、Ｃ１−４アルキルピリジニル、Ｃ１−４アルキルイソオキサゾリジニル、Ｃ１−４アルキルモルホリニル、Ｃ１−４アルキルチアゾリル、およびＣ１−４アルキルピラジニルからなる群から独立して選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジルピペラジン、Ｃ１−４アルキルチエニル、Ｃ１−４アルキルピリジニル、Ｃ１−４アルキルイソオキサゾリジニル、Ｃ１−４アルキルモルホリニル、Ｃ１−４アルキルチアゾリル、およびＣ１−４アルキルピラジニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで任意に置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は、置換もしくは非置換アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールアルキルは、Ｃ１−４アルキルピロリル、Ｃ１−４アルキルフリル、Ｃ１−４アルキルピリジル、Ｃ１−４アルキル−１、２、４−チアジアゾリル、Ｃ１−４アルキルピリミジル、Ｃ１−４アルキルチエニル、Ｃ１−４アルキルイソチアゾリル、Ｃ１−４アルキルイミダゾリル、Ｃ１−４アルキルテトラゾリル、Ｃ１−４アルキルピラジニル、Ｃ１−４アルキルピリミジル、Ｃ１−４アルキルキノリル、Ｃ１−４アルキルイソキノリル、Ｃ１−４アルキルチオフェニル、Ｃ１−４アルキルベンゾチエニル、Ｃ１−４アルキルイソベンゾフリル、Ｃ１−４アルキルピラゾリル、Ｃ１−４アルキルインドリル、Ｃ１−４アルキルプリニル、Ｃ１−４アルキルカルバゾリル、Ｃ１−４アルキルベンゾイミダゾリル、およびＣ１−４アルキルイソオキサゾリルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は、１種または複数の次のベンジル環上の置換基：Ｘ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、Ｃ２−Ｃ４アルキル、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、−ＯＣｐＨ２ｐ＋１、−ＯＣｐＸ２ｐ＋１、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｍで任意に置換されてもよいベンジルであり；ＲｍおよびＲｎは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；ｐは２〜２０の整数であり、Ｘは、フッ素、臭素、またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、または臭素、より好ましくはフッ素または塩素を含むハロゲンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）、ＣＨ２−（４−Ｆ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（ＯＣＨ３−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２−（３−チエニル）、ＣＨ２−２−ピリジニル、ＣＨ２−４−メチル−２−チアゾリル、ＣＨ２−２−ピリジニル、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジルピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（３，４−ジＣｌ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（３，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（３，５−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、（４−Ｆ−Ｐｈ）−４−オキソブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、およびＣＤ２Ｃ６Ｄ５からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−Ｆ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジルピペラジン）、ＣＨ２−（２、４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２、４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２、４−ジＣｌ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（３、４−ジＣｌ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（３、４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（３、５−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２（２−ＣＨ３、４−Ｆ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（４−ＯＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（３−ピリジニル）、ＣＨ２−（３−イソオキサゾリジニル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４−モルホリニル）、ＣＨ２−（２−Ｆ，４−ＣＦ３−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈ、（４−Ｆ−Ｐｈ）−４−オキソブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、およびＣＤ２Ｃ６Ｄ５からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル基である。いくつかの実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキルまたはハロで置換される。
一実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル基である。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキルまたはハロで置換される。一実施形態では、アリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３からなる群から選択される１種または複数の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、例えば、モルホリノアルキルまたはピペラジニルアルキル基である。一実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、例えば、イソオキサゾリジニルメチルまたはピリジルメチル基である。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキルまたはハロで置換される。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３からなる群から選択される１種または複数の置換基で置換される。
一実施形態では、化合物（１０）は、下記の化合物（８０）の構造を有する。
Figure 2021050209
式中、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４、およびＲｂ５は、Ｘ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、Ｃ２−Ｃ４アルキル、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、−ＯＣｐＨ２ｐ＋１、−ＯＣｐＸ２ｐ＋１、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｍからなる群からそれぞれ独立して選択され；ＲｍおよびＲｎは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；ｐは２〜２０の整数であり、Ｘはハロゲンである。
一実施形態では、化合物（１０）は、下記の化合物（９０）の構造を有する。
Figure 2021050209
式中、Ｒ２は上記で定義した通りであり、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４、およびＲｂ５は、Ｘ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、Ｃ２−Ｃ４アルキル、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、−ＯＣｐＨ２ｐ＋１、−ＯＣｐＸ２ｐ＋１、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｍからなる群からそれぞれ独立して選択され；ＲｍおよびＲｎは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；ｐは２〜２０の整数であり、Ｘはハロゲンである。
一実施形態では、化合物（１０）は、下記の化合物（４０）の構造を有する。
Figure 2021050209
式中、Ｒ１は上記で定義した通りであり、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、およびＲａ５は、水素、Ｘ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、Ｃ２−Ｃ４アルキル、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、−ＯＣｐＨ２ｐ＋１、−ＯＣｐＸ２ｐ＋１、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｍからなる群からそれぞれ独立して選択され；ＲｍおよびＲｎは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；ｐは２〜２０の整数であり、Ｘはハロゲンである。一実施形態では、Ｒ１は水素である。一実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル基である。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキルまたはハロで置換される。一実施形態では、ベンジルは、１種または複数のハロゲンで置換される。一実施形態では、ベンジルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３からなる群から選択される１種または複数の置換基で置換される。一実施形態では、ベンジルは、１個のハロゲン置換基、例えば、オルトまたはパラ位でフッ素置換基により置換される。一実施形態では、ベンジルは、２個のハロゲン置換基、例えば、両方のメタ位でフッ素置換基により置換される。
一実施形態では、化合物（４０）は、下記の化合物（４５）の構造を有する。
Figure 2021050209
式中、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、およびＲａ５は、上記で定義した通りである。一実施形態では、ベンジルは、１種または複数のハロゲンで置換される。いくつかの実施形態では、ベンジルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３からなる群から選択される１種または複数の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒａ１またはＲａ５は、ハロゲン、例えば、フッ素である。一実施形態では、Ｒａ２またはＲａ３は、ハロゲン、例えば、フッ素置換基である。
一実施形態では、化合物（１０）は、下記の化合物（５０）の構造を有する。
Figure 2021050209
式中、Ｒ１は上記で定義した通りであり、Ｒｂは、Ｘ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、Ｃ２−Ｃ４アルキル、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、−ＯＣｐＨ２ｐ＋１、−ＯＣｐＸ２ｐ＋１、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｍからなる群から選択され；ＲｍおよびＲｎは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；ｐは２〜２０の整数であり、Ｘはハロゲンであり、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、およびＲａ５は、水素、Ｘ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、Ｃ２−Ｃ４アルキル、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、−ＯＣｐＨ２ｐ＋１、−ＯＣｐＸ２ｐ＋１、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｍＲｎ、ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｍからなる群からそれぞれ独立して選択され；ＲｍおよびＲｎは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；ｐは２〜２０の整数であり、Ｘはハロゲンである。一実施形態では、Ｒ１は水素である。一実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル基である。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキルまたはハロで置換される。一実施形態では、Ｒｂは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３からなる群から選択される。一実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、およびＲａ５の内の１個または複数が、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３からなる群から選択される。一実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、およびＲａ５は水素であり、Ｒｂはハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３からなる群から選択される。一実施形態では、Ｒｂは、ハロゲン、例えば、フッ素であり、Ｒａ１はメチルである。一実施形態では、Ｒｂはフッ素または塩素であり、Ｒａ２はフッ素または塩素である。一実施形態では、ＲｂはＣＦ３である。一実施形態では、Ｒｂは−ＯＣＨ３である。一実施形態では、Ｒｂは塩素であり、Ｒａ１は塩素である。
一実施形態では、化合物（５０）は、下記の化合物（５５）の構造を有する。
Figure 2021050209
式中、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、Ｒａ５、およびＲｂは、上記で定義した通りである。一実施形態では、Ｒｂは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３からなる群から選択される。一実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、およびＲａ５の内の１個または複数が、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３からなる群から選択される。一実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、およびＲａ５は水素であり、Ｒｂはハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３からなる群から選択される。一実施形態では、Ｒｂは、ハロゲン、例えば、フッ素であり、Ｒａ１はメチルである。一実施形態では、Ｒｂはフッ素または塩素であり、Ｒａ２はフッ素または塩素である。一実施形態では、ＲｂはＣＦ３である。一実施形態では、ＲｂはＯＣＨ３である。一実施形態では、Ｒｂは塩素であり、Ｒａ１は塩素である。
一実施形態では、化合物（１０）は、下記の化合物（６０）の構造を有する。
Figure 2021050209
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、例えば、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２−（３−チエニル）、ＣＨ２−２−ピリジニル、ＣＨ２−３−ピリジニル、ＣＨ２−４−メチル−２−チアゾリル、ＣＨ２−２−ピラジニル、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジルピペラジン）、ＣＨ２−（３−イソオキサゾリジニル）、およびＣＨ２ＣＨ２−（４−モルホリニル）である。一実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキルまたはハロで置換される。一実施形態では、ベンジルは、１種または複数のハロゲンで置換される。いくつかの実施形態では、ベンジルは、ハロ（例えば、フッ素）、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３からなる群から選択される１種または複数の置換基で置換される。一実施形態では、ベンジルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基によりパラ位で置換される。一実施形態では、Ｒ１はフルオロフェニルオキソブチルまたはヒドロキシフェニルエチルである。
スキーム３は、下記の化学式（１０）の化合物の合成を示す。
Figure 2021050209
上記の化学式（１０）の化合物は、置換ピペリドンから出発して合成され、置換ピペリドンは置換アミノイミダゾリンとの反応により変換されてコア化合物（１０）が得られる。２つの経路があり、その内の１つでは、Ｒ１置換基がピペリドン中に存在する（例えば、６８）。その経路では、（６８）は、トルエン中で、水素化ナトリウムを使って、８０℃で炭酸ジメチルによりアシル化され、ピペリドンエステル（６９）が形成される。市販のメチルチオイミダゾリンＨＩ塩（６３）をジオキサン中、７０℃でアミンと反応させて、Ｒ２置換アミノイミダゾリン（６４）をそのＨＩ塩として得る。３〜６時間にわたるディーン・スターク・トラップによる水除去を行いながら、１−ブタノール中で（６４）のピペリドンエステル（６９）と、還流下で直接反応させることにより、三環化学式化合物（１０）が得られる。このスキームの変形型では、Ｎ−ＢＯＣ保護ピペリドン（６１）が、同一の方法でＢＯＣ保護化合物（６５）に変換され、ジオキサン中でＨＣｌでの処理によりＢＯＣ基が除去された後、１ＮのＮａＯＨを使い、塩化メチレンで抽出して、（６６）の遊離塩基に変換される。（６６）のハライド（６７）またはエポキシド（７０）を使ったその後の処理により、目的の化合物（１０）が得られる。
粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで塩化メチレン：メタノールで溶出することにより、またはＨＰＬＣでアセトニトリル：ＴＦＡ：Ｈ２Ｏを使うことにより精製して、最終生成物を遊離塩基またはＴＦＡ塩として生成し得る。遊離塩基のジオキサン中のＨＣｌによる処理またはＴＦＡ塩の凍結乾燥により、生成物（１０）がＨＣｌまたはＴＦＡ塩として生成される。あるいは、遊離塩基を別の無機または有機酸で処理して、通常、薬学的に許容可能な塩であることがわかっているものから選択される、その他の塩を形成してよい。化合物（１０）の塩は通常、固体であり、いくつかの例としては、エタノールまたはその他の溶媒から結晶化され、高品質結晶が得られている。三環化学式構造は、化合物（１）の場合について、Ｘ線結晶構造およびＮＭＲにより最終的に確証されている。
アミノアルキルリンカー（例えば、化合物（３３））と共にまたはそれなしで、本開示の化合物を使用して、特定の細胞状況において、それらと相互作用する分子（例えば、タンパク質）を特定できる。これらの結合標的の発現を使って、化合物（１）（ＯＮＣ２０１）またはその類似体に対する応答を予測し得る（すなわち、バイオマーカーとして機能する）。さらに、これらの化合物を使い、当該技術分野において既知の競合アッセイを使って構造上無関係の抗癌化合物を選別し、より高い親和性を有する標的相互作用に打ち勝つことができる薬物を特定できる。さらに、これらの分子は、限定されないが、薬物動態学、効力、安全性、体内分布、または代謝を含む薬物特性を変えることにより、治療上の改善をもたらす、または追加の治療用途を可能とする薬物特性を有し得る。
Figure 2021050209
Figure 2021050209
下記実施例１２で記載のように、アミノアルキルリンカー（すなわち、化合物（３３））と共に化合物（１）を使って、化合物（１）と相互作用するタンパク質を特定した。化合物（１）は、Ｎ６−メチルアデノシン（ｍ６Ａ）ｍＲＮＡメチル化に関与するタンパク質と相互作用することが明らかになった。ｍ６Ａ ｍＲＮＡエピジェネティック修飾に関与するタンパク質には、表１のものが含まれる。これらのタンパク質には、ＭＥＴＴＬ３、ＭＥＴＴＬ１４，ＷＴＡＰ、およびＫＩＡＡ１４２９などのｍＲＮＡをメチル化するもの（ＲＮＡライター）；ＦＴＯおよびＡＬＫＢＨ５などのｍ６Ａ ｍＲＮＡを脱メチル化するもの（ＲＮＡイレイサー）；ならびにＹＴＨＤＦ３、ＹＴＨＤＦ２、ＹＴＨＤＦ１、ＹＴＨＤＣ１、およびＹＴＨＤＣ２などのｍ６Ａ ＲＮＡを特異的に認識するもの（ＲＮＡリーダー）が含まれる。
Figure 2021050209
ＩＶ．治療計画の感受性および効力の評価
ｅＩＦ２−アルファ、ＡＴＦ４、ＣＨＯＰ、ＤＲ５、または切断または完全サイトケラチン１８の発現、翻訳後修飾、もしくは活性レベルまたはそれらの変異の測定を行うことにより、本開示の治療方法に対する応答または感受性を予測し、化合物（１）、その薬学的に許容可能な塩、またはその類似体による治療などの本開示の治療方法に対し応答する可能性の高い対象を特定し得る。さらに、ｅＩＦ２−アルファ、ＡＴＦ４、ＣＨＯＰ、ＤＲ５、または切断または完全サイトケラチン１８の発現、翻訳後修飾、もしくは活性レベルまたはそれらの変異の測定を行うことにより、本開示の治療方法の有効性を評価または該方法を監視することができる。さらに、ｅＩＦ２−アルファ、ＡＴＦ４、ＣＨＯＰ、ＤＲ５、または切断または完全サイトケラチン１８の発現、翻訳後修飾、もしくは活性レベルまたはそれらの変異の測定を行うことにより、構造上無関係の抗癌化合物に対するインビボ、インビトロ、またはインシリコ選別が可能となる。例えば、当該技術分野において既知の競合およびその他のアッセイを使って、より高い親和性を有する標的相互作用に打ち勝つことができる薬物を特定し、化合物（１）またはその類似体により引き起こされたそれぞれの変化に対するそれらのレベルの変化を比較することができる。アッセイはまた、生きている哺乳動物細胞に対し実施することもでき、これにより、身体中の特定の血清レベルの薬物の効果、または培養細胞株から調製されたマイクロソーム抽出物に対する効果にさらに近づく。
いくつかの実施形態では、対象は、癌を有しているか、または癌を有するリスクがある。いくつかの実施形態では、治療計画は、有効量の化合物（１）もしくは化合物（１０）またはそれらの類似体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療計画は、有効量の化合物（１）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療計画は、有効量の化学式（１０）の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、化学式（１０）の化合物は、化学式（４０）の化合物、例えば、化学式（４５）の化合物である。いくつかの実施形態では、化学式（１０）の化合物は、化学式（５０）の化合物、例えば、化学式（５５）の化合物である。いくつかの実施形態では、化学式（１０）の化合物は、化学式（８０）の化合物である。いくつかの実施形態では、化学式（１０）の化合物は、化学式（９０）の化合物である。いくつかの実施形態では、化学式（１０）の化合物は、化学式（６０）の化合物である。いくつかの実施形態では、化合物（１）の類似体は、化合物（２５）、化合物（２６）、化合物（２７）、化合物（２８）、化合物（２９）、化合物（３０）、または化合物（３１）の構造から選択される構造を有する。
所定の基準のレベルは、例えば、対象の試料で測定された平均値または中央値とすることができる。所定の基準のレベルは、対象由来の試料の測定の場合と同じまたは実質的に類似の実験条件下で測定することができる。所定の基準のレベルは、化合物（１）または化合物（１０）またはそれらの類似体による治療に対し応答する対象から取得してよい。一実施形態では、所定の基準は、化合物による治療に応答する対象から取得され、対象由来の試料のレベルが基準の値と類似である場合、対象は治療に対し応答する可能性が高いとして分類できる。所定の基準のレベルは、化合物による治療に応答する対象から取得してよい。一実施形態では、所定の基準は、化合物による治療に応答しない対象から取得され、対象由来の試料のレベルが所定の基準の値とは異なる（例えば、発現上昇または発現下降した）場合、対象は治療に対し応答する可能性が高いとして分類できる。所定の基準のレベルは、健常な対象から取得してもよい。
限定されないが、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合免疫濾過測定法（ＥＬＩＦＡ）、フローサイトメトリー、免疫ブロット、免疫沈降、免疫組織化学、免疫細胞化学、発光免疫測定法（ＬＩＡ）、蛍光免疫測定法（ＦＩＡ）、およびラジオイムノアッセイを含む、免疫アッセイ法を用いて、試料中のタンパク質またはメチル化レベルをアッセイすることができる。試料中のｍ６Ａ ｍＲＮＡメチル化レベルは、メチル化ＲＮＡ免疫沈殿（Ｍｅ−ＲＩＰ）またはその他の当該技術分野において既知の定量生化学的アッセイにより得ることができる。
核酸変異は、多くの既知の手順のいずれかにより決定できる。例えば、個体由来の生体試料を最初に得ることができる。このような生体試料には、限定されないが、体液（例えば、尿、唾液、血漿、または血清）または組織試料（例えば、口腔内組織試料または口腔内細胞）が含まれる。生体試料はその後、既知の方法を使用して、配列決定または走査できる。例えば、ＤＮＡアレイを使って、少なくとも一部の対象のゲノム配列を解析できる。さらに、全体または部分的ゲノム配列情報を使用できる。このような配列は、ｃｈａｉｎ−ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ法（Ｓａｎｇｅｒジデオキシヌクレオチド法）、ｄｙｅ−ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒシーケンシング法、およびＳＯＬＩＤ（商標）シーケンシング法（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を含む標準的シーケンシング法を使って決定できる。全ゲノム配列は、シーケンシングのために、制限酵素により切断またはより短い断片に（機械的に）切断することができる。ＤＮＡ配列はまた、ＰＣＲおよびベクターベースのクローニング方法（例えば、大腸菌）などの既知の方法を使用して増幅できる。一実施形態では、例えば、従来のＤＮＡシークエンサーまたはチップベース技術を使って、少なくとも一部の対象の遺伝物質（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、その他のヌクレオチド塩基またはこれらの誘導体）が走査または配列決定され、変異の有無またはコピー数の変化が特定される。
一態様では、本開示により提供されるのは、病状を有し、本開示の治療計画に応答する可能性が高い対象を特定し、治療する方法である。一実施形態では、方法は、（ｉ）病状を有する対象が本開示の治療計画に応答する可能性が高いかどうかを見極めること；および（ｉｉ）該治療計画に応答する可能性が高いと判断した対象をその治療計画で治療すること、を含む。一実施形態では、対象は、癌を有しているか、または癌を有するリスクがある。一実施形態では、治療計画は、有効量の化合物（１）もしくは化合物（１０）またはそれらの類似体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療計画は、有効量の化合物（１）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療計画は、有効量の化学式（１０）の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、化学式（１０）の化合物は、化学式（４０）の化合物、例えば、化学式（４５）の化合物である。いくつかの実施形態では、化学式（１０）の化合物は、化学式（５０）の化合物、例えば、化学式（５５）の化合物である。いくつかの実施形態では、化学式（１０）の化合物は、化学式（８０）の化合物である。いくつかの実施形態では、化学式（１０）の化合物は、化学式（９０）の化合物である。いくつかの実施形態では、化学式（１０）の化合物は、化学式（６０）の化合物である。いくつかの実施形態では、化合物（１）の類似体は、化合物（２５）、化合物（２６）、化合物（２７）、化合物（２８）、化合物（２９）、化合物（３０）、または化合物（３１）の構造から選択される構造を有する。
所定の基準のレベルは、例えば、対象の試料で測定された平均値または中央値とすることができる。所定の基準のレベルは、対象由来の試料の測定の場合と同じまたは実質的に類似の実験条件下で測定することができる。所定の基準のレベルは、化合物（１）または化合物（１０）またはそれらの類似体による治療に対し応答する対象から取得してよい。一実施形態では、所定の基準は、化合物による治療に応答する対象から取得され、対象由来の試料のレベルが基準の値と類似である場合、対象は治療に対し応答する可能性が高いとして分類できる。所定の基準のレベルは、化合物による治療に応答する対象から取得してよい。一実施形態では、所定の基準は、化合物による治療に応答しない対象から取得され、対象由来の試料のレベルが所定の基準の値とは異なる（例えば、発現上昇または発現下降した）場合、対象は治療に対し応答する可能性が高いとして分類できる。所定の基準のレベルは、健常な対象から取得してもよい。イムノアッセイを使って、試料中のタンパク質のレベルをアッセイできる。
一態様では、本開示により提供されるのは、病状を有する対象を治療する方法および治療の有効性を評価する方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）本開示の治療方法により対象を治療すること、（ｉｉ）本開示のように治療の有効性を評価することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、癌を有しているか、または癌を有するリスクがある。いくつかの実施形態では、治療計画は、有効量の化合物（１）もしくは化合物（１０）またはそれらの類似体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療計画は、有効量の化合物（１）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療計画は、有効量の化学式（１０）の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、化学式（１０）の化合物は、化学式（４０）の化合物、例えば、化学式（４５）の化合物である。いくつかの実施形態では、化学式（１０）の化合物は、化学式（５０）の化合物、例えば、化学式（５５）の化合物である。いくつかの実施形態では、化学式（１０）の化合物は、化学式（８０）の化合物である。いくつかの実施形態では、化学式（１０）の化合物は、化学式（９０）の化合物である。いくつかの実施形態では、化学式（１０）の化合物は、化学式（６０）の化合物である。いくつかの実施形態では、化合物（１）の類似体は、化合物（２５）、化合物（２６）、化合物（２７）、化合物（２８）、化合物（２９）、化合物（３０）、または化合物（３１）の構造から選択される構造を有する。
本明細書記載の方法に好適であり得るその他の病状には、限定されないが、注意欠陥障害；嗜癖；てんかん；ウイルス感染症；炎症；アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患；冠動脈疾患、心筋症、高血圧性心疾患、心不全、肺心症、不整脈、炎症性心臓病、心内膜炎、炎症性心肥大、心筋炎、心臓弁膜症、脳血管疾患、末梢動脈疾患、先天性心臓疾患、リウマチ性心疾患などの心臓血管疾患；および軽鎖アミロイドーシスが挙げられる。
Ｖ．組成物
一態様では、下記の化学式（１０）の化合物または下記の化学式（１）の化合物、およびそれらの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。
Figure 2021050209
Figure 2021050209
一実施形態では、医薬組成物は、該化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。一実施形態では、該塩は、該化合物の薬学的に許容可能なモノ塩である。一実施形態では、該塩は、該化合物の薬学的に許容可能なジ塩である。一実施形態では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩および乳酸塩、重硫酸塩、ヒドロキシル、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩、炭酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、ならびにカルボン酸塩からなる群から選択される、薬学的に許容可能なそれらのモノまたは多重塩（例えば、ジ塩、トリ塩）である。一実施形態では、塩は、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、およびマレイン酸塩からなる群から選択される薬学的に許容可能な塩である。一実施形態では、塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウムからなる群から選択され、および／またはメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびトリエチルアミノの対イオンなどの対イオンを有する薬学的に許容可能な塩である。一実施形態では、該塩は、該化合物のジ塩酸塩またはジ臭化水素酸塩である。
化合物（１）は、米国立癌研究所の創薬プログラムリポジトリから入手可能な、化合物ＮＳＣ３５０６２５の構造解析（例えば、ＮＭＲ、Ｘ線回折）によって、明らかにされるものと同じ化学構造を有する。
一実施形態では、医薬組成物は、化合物（１）またはその類似体（例えば、化学式（１０）の化合物）のジ塩（例えば、ジ塩酸塩）を含む。化合物（１）の類似体の塩（例えば、ジ塩またはトリ塩）は、化合物（１）の類似体から調製でき、これは、本開示のようにして、または当業者に既知の標準的化学合成法を使って、合成できる。
一実施形態では、医薬組成物は少なくとも１種の薬学的に許容可能なキャリアを含む。適切な薬学的に許容可能なキャリアには、Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｒｏｗｅらにより編集されたＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第７版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＵＳＡおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、ならびに以前の版に見られるものが含まれるが、これらに限定されない。代表的な薬学的に許容可能なキャリア、医薬組成物および様々な剤形の製造法、ならびに投与方法は、例えば、Ｌａｒｒｙ Ｌ．Ａｕｇｓｂｕｒｇｅｒ ＆ Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｗ．Ｈｏａｇ．編のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｌｏｎｄｏｎ：Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，２００８；Ｌ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，８ｔｈ Ｅｄ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２１ｓｔ ｅｄ．，２００５，ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ ｃｈａｐｔｅｒ ８９；およびＪ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ'ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，１０ｔｈ ｅｄ．，２００１に詳述されているように、当該技術分野において既知である。
一実施形態では、医薬組成物は、眼投与用に処方される。一実施形態では、医薬組成物は、局所眼投与用に処方される。一実施形態では、医薬組成物は、点滴薬、軟膏、または液剤として処方される。一実施形態では、医薬組成物は、水性、粉末状または油性基剤、増粘剤などの従来の医薬キャリアを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与用の製剤である。一実施形態では、静脈内製剤は、溶媒に溶解された、化学式（１０）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。一実施形態では、溶媒は水を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約０．０５、約０．２５、約０．５、約２．５、約５、約２５、または約５０ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物またはその塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約０．０５、０．５、または５ｍｇ／ｍＬ〜約１、１０、または１００ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物またはその塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約０．００５％、０．０５％、または０．５％〜約０．１％、１％または１０％の化合物もしくはその塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約０．０５％、０．５％、または５％の化合物もしくはその塩を含む。いくつかの実施形態では、静脈内製剤は、より高いまたはより低い濃度の化合物もしくはその塩を含む。
いくつかの実施形態では、静脈内製剤は、約３のｐＨを有する。一実施形態では、静脈内製剤は、リン酸緩衝液でｐＨ３に調整される。一実施形態では、静脈内製剤は、デキストロースまたは塩化ナトリウムを含む。一実施形態では、約５ｍｇ／ｍｌの濃度で化合物またはその塩を含み、ｐＨ３の静脈内製剤は、安定な溶液を形成する。一実施形態では、静脈内製剤は、約５ｍｇ／ｍｌの濃度の化合物またはその塩を含み、５未満のｐＨであり、安定な溶液を形成する。一実施形態では、静脈内製剤は、化合物またはその塩および１種または複数の抗酸化剤を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、化合物のモノ塩酸塩とジ塩酸塩の混合物を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約１０ｍｇ／ｍＬの濃度での１％溶液として、化合物またはその塩を含む。例えば、静脈内製剤は、約３．３のｐＨを有する溶液である。一実施形態では、ｐＨは４．０未満である。
一実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容可能なキャリアをさらに含む。一実施形態では、適切な薬学的に許容可能なキャリアは油を含む。一実施形態では、薬学的に許容可能なキャリアは滅菌水を含む。一実施形態では、適切な薬学的に許容可能なキャリアは水性キャリアを含む。いくつかの実施形態では、静脈内製剤は、デキストロースおよび／またはナトリウムを含む。
一実施形態では、静脈内製剤は、２５ｍｇ／ｍｌで水に溶解した化合物（１）その類似体またはそのジ塩酸塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、リン酸緩衝液でｐＨ３に調整される。一実施形態では、静脈内製剤は、デキストロースまたは塩化ナトリウムを含む。一実施形態では、静脈内製剤は、より高いまたはより低い濃度の化合物（１）またはその類似体のジ塩酸塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約５ｍｇ／ｍｌの濃度の化合物（１）またはその類似体またはそれらのジ塩酸塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約５ｍｇ／ｍｌの濃度の化合物（１）またはその類似体またはそれらのジ塩酸塩を含み、ｐＨ３で安定な溶液を形成する。一実施形態では、静脈内製剤は、約５ｍｇ／ｍｌの濃度の化合物（１）またはその類似体またはそれらのジ塩酸塩を含み、５未満のｐＨで安定な溶液を形成する。一実施形態では、静脈内製剤は、化合物（１）またはその類似体またはそれらのジ塩酸塩ならびに１種または複数の抗酸化剤を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、化合物（１）またはその類似体のモノ塩酸塩とジ塩酸塩の混合物を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約１０ｍｇ／ｍｌの濃度での１％溶液として、化合物（１）またはその類似体またはそれらのジ塩酸塩を含む。例えば、静脈内製剤は、約３．３のｐＨを有する溶液である。一実施形態では、ｐＨは４．０未満である。
一実施形態では、静脈内製剤は、約０．５％〜約１０％（または約５ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ）の化合物（１）またはその類似体またはそれらのジ塩を含む。一実施形態では、静脈内製剤は、約５％（または約５０ｍｇ／ｍｌ）の化合物（１）または化合物（１）またはその類似体またはそれらのジ塩を含む。一実施形態では、静脈内注入速度は、化合物（１）またはその類似体またはそれらのジ塩の副作用を減少させるために遅くしてもよい。
一実施形態では、医薬組成物は、約０．１〜９９％の化合物（１）またはその類似体の塩、および薬学的に許容可能なキャリア、例えば、油もしくは滅菌水または他の水性キャリアを含む。一実施形態では、医薬組成物は、経口剤形のために約５％〜約５０％の範囲の化合物（１）またはその類似体のモノ塩またはジ塩を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、酸化防止剤を含む。好適な抗酸化剤としては、アスコルビン酸、エリソルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムなどのアスコルビン酸誘導体、チオグリセロール、システイン、アセチルシステイン、システイン、ジチオエリスリトール、ジチオスレイトール、グルタチオンなどのチオール誘導体、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩、ノルジヒドログアイアレチン酸が挙げられる。水性製剤に使用される抗酸化剤としては、一般的に、亜硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドナトリウムスルホキシレートおよびアスコルビン酸ならびにそれらの組み合わせが挙げられ、一方、油性溶液、有機溶媒中で使用される抗酸化剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）および没食子酸プロピルならびにそれらの組み合わせが挙げられることに留意されたい。さらに他の実施形態では、抗酸化剤は、フラバノイド、イソフラボン、モノチオグリセロール、Ｌ−システイン、チオグリコール酸、α−トコフェロール、アスコルビン酸６−パルミテート、ジヒドロリポ酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥ、没食子酸プロピル、βカロチン、アスコルビン酸の内の１種または複数とすることができる。抗酸化剤は、通常、約０．１重量％〜１．０重量％で使用でき、より典型的には約０．２％で使用できる。
一実施形態では、医薬組成物は、化合物（１）もしくは化合物（１０）もしくはそれらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩および少なくとも１種の他の治療薬を含む。例えば、他の治療薬は、ホルモン類似体および抗ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、増殖因子の阻害剤、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、白金誘導体、アルキル化剤、抗有糸分裂剤、チューブリン阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパク質間相互作用阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＥｒｂＢ受容体阻害剤、ラパマイシン類似体、ＢＴＫ阻害剤、ＣＲＭ１阻害剤（例えば、ＫＰＴ１８５）、Ｐ５３モジュレーター（例えば、ヌトリン）、血管新生抑制剤（例えば、アキシチニブ、アフリベルセプト、ソラフェニブ、およびレゴラフェニブ）、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマー、２−クロロデオキシアデノシン、２−フルオロデオキシシチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４、３−アレシン（ａｌｅｔｈｉｎｅ）、１３１−１−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ６８０、ＡＳ−７０３０２６（ピマセルチブ（ｐｒｉｍａｓｅｒｔｉｂ））、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５、二クエン酸ビリコダル、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン（ｂｌｅｏｃｉｎ）、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ ２９９２（アファチニブ、トムトボク）、ＢＩＢＦ １１２０（バルガテフ（ｖａｒｇａｔｅｆ））、ＢＩ ８３６８４５、ＢＩ ２５３６、ＢＩ ６７２７、ＢＩ ８３６８４５、ＢＩ ８４７３２５、ＢＩ ８５３５２０、ＢＵＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンフォスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣＬ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジチド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ ２４８５１、デシタビン、ドキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−０ＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、フォルフォックス、フォルフォックス４、フォルフィリ、フォルメスタン、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィチニブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−１００、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ（ｐｉｃｔｒｅｌｉｓｉｂ））、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリングトニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブルチニブ、イブリツモマブ、イダトレキサート（ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ）、イデネストール（ｉｄｅｎｅｓｔｒｏｌ）、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イミュノール、インジスラム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、共役エストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ ２２３６５１、ルートテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、モテキサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、オンコＶＥＸＧＭ−ＣＳＦ、オルミプラチン（ｏｒｍｉｐｌａｔｉｎ）、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−ＩＢＢ抗体、オキサトラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス（ｐｅｎｔｒｉｘ）、ペリホシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート（ｐｉｖａｌｏｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｒａｔｅ）、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ ８６９７６６、ＲＤＥＡ４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レゴラフェニブ、レビミッド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ １０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサミン酸（ｓｕｂｅｒａｎｉｌｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）、ステント、Ｔ ９００６０７、Ｔ １３８０６７、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキダル（ｔａｒｉｑｕｉｔａｒ）、タシスラム（ｔａｓｉｓｕｌａｍ）、タキソテール、タクサオプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス（ｔｈｅｒａｌｕｘ）、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクテジン、トランスＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ ２５８、タイケルブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクティビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロネート、ゾスキダル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
一実施形態では、他の治療薬は、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるホルモン類似体、抗ホルモン剤または両方を含む。一実施形態では、他の治療薬は、酢酸ゴセレリン、酢酸リュープロリド、トリプトレリンパモ酸塩およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１種または複数のＬＨＲＨアゴニストおよび／またはアンタゴニストを含み、該ＬＨＲＨアンタゴニストは、デガレリクス、セトロレリックス、アバレリックス、オザレリックス、デガレリクス、それらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、他の治療薬は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、ヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ）および肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）の阻害剤からなる群から選択される１種または複数の増殖因子阻害剤を含む。一実施形態では、他の治療薬は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４からなる群から選択されるヒト上皮増殖因子の内の１種または複数の阻害剤を含む。一実施形態では、他の治療薬は、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブおよびトラスツズマブ、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される１種または複数のチロシンキナーゼ阻害剤を含む。一実施形態では、他の治療薬は、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１種または複数のアロマターゼ阻害剤を含む。一実施形態では、他の治療薬は、メトトレキサート、ラルチトレキセド、およびピリミジン類似体からなる群から選択される葉酸代謝拮抗薬である１種または複数の代謝拮抗薬を含む。一実施形態では、他の治療薬は、５−フルオロウラシル、カペシタビンおよびゲムシタビンからなる群から選択されるピリミジン類似体である１種または複数の代謝拮抗薬を含む。一実施形態では、他の治療薬は、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン、フルダラビン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるプリンおよび／またはアデノシン類似体である１種または複数の代謝拮抗薬を含む。一実施形態では、他の治療薬は、アントラサイクリン類、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される１種または複数の抗腫瘍抗生物質を含む。一実施形態では、他の治療薬は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される１種または複数の白金誘導体を含む。一実施形態では、他の治療薬は、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１種または複数のアルキル化剤を含む。一実施形態では、他の治療薬は、カルムスチン、ロムスチン、チオテパ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるニトロソウレアを含む。一実施形態では、他の治療薬は、ビンカアルカロイド類およびタキサン類からなる群から選択される抗有糸分裂剤を含む。一実施形態では、他の治療薬は、パクリタキセル、ドセタキセル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１種または複数のタキサン類を含む。一実施形態では、他の治療薬は、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンクリスチン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１種または複数のビンカアルカロイド類を含む。一実施形態では、他の治療薬は、エピポドフィロトキシン類である１種または複数のトポイソメラーゼ阻害剤を含む。一実施形態では、他の治療薬は、エトポシドおよびエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１種または複数のエピポドフィロトキシン類を含む。一実施形態では、他の治療薬は、ＰＤＫ １阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣｌ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ二重阻害剤、ＳＴＫ ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１種または複数のセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤を含む。一実施形態では、他の治療薬は、ＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤である１種または複数のチロシンキナーゼ阻害剤を含む。一実施形態では、他の治療薬は、ＩＡＰ、Ｍｃｌ−１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される１種または複数のタンパク質間相互作用阻害剤を含む。一実施形態では、他の治療薬は、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１種または複数のラパマイシン類似体を含む。一実施形態では、他の治療薬は、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマー、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される１種または複数の治療薬を含む。一実施形態では、他の治療薬は、２−クロロデオキシアデノシン、２−フルオロデオキシシチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４、３−アレチン、１３１−１−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ ６８０、ＡＳ−７０３０２６（ピマセルチブ（ｐｒｉｍａｓｅｒｔｉｂ））、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５、二クエン酸ビリコダル、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン（ｂｌｅｏｃｉｎ）、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ ２９９２（アファチニブ、トムトボク）、ＢＩＢＦ １１２０（バルガテフ（ｖａｒｇａｔｅｆ））、ＢＩ ８３６８４５、ＢＩ ２５３６、ＢＩ ６７２７、ＢＩ ８３６８４５、ＢＩ ８４７３２５、ＢＩ ８５３５２０、ＢＵＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンフォスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣＬ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジチド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ ２４８５１、デシタビン、ドキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−０ＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、フォルフォックス、フォルフォックス４、フォルフィリ、フォルメスタン、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィチニブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−１００、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ（ｐｉｃｔｒｅｌｉｓｉｂ））、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリングトニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブルチニブ、イブリツモマブ、イダトレキサート（ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ）、イデネストール（ｉｄｅｎｅｓｔｒｏｌ）、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イミュノール、インジスラム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、共役エストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ ２２３６５１、ルートテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウ
リン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、モテキサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、オンコＶＥＸＧＭ−ＣＳＦ、オルミプラチン（ｏｒｍｉｐｌａｔｉｎ）、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−ＩＢＢ抗体、オキサトラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス（ｐｅｎｔｒｉｘ）、ペリホシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート（ｐｉｖａｌｏｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｒａｔｅ）、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ ８６９７６６、ＲＤＥＡ４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミッド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ １０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサミン酸（ｓｕｂｅｒａｎｉｌｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）、ステント、Ｔ ９００６０７、Ｔ １３８０６７、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキダル（ｔａｒｉｑｕｉｔａｒ）、タシスラム（ｔａｓｉｓｕｌａｍ）、タキソテール、タクサオプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス（ｔｈｅｒａｌｕｘ）、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクテジン、トランスＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ ２５８、タイケルブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクティビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロネート、ゾスキダル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１種または複数の治療薬を含む。
一実施形態では、他の治療薬は、ステロイドを含む。ステロイドには、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、およびコルチバゾールが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、他の治療薬は、制吐剤を含む。制吐剤には、５−ＨＴ３受容体アゴニスト（例えば、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、およびミルタザピン）、ドーパミンアゴニスト（例えば、ドンペリドン、オランザピン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、アリザプリド、プロクロルペラジン、およびメトクロプラミド）、ＮＫ１受容体拮抗薬（例えば、アプレピタントおよびカソピタント）、抗ヒスタミン薬（シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ドキシラミン、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなど）、カンナビノイド（例えば、大麻、ドロナビノール、ナビロン、およびサティベックス）、ベンゾジアゼピン（例えば、ミダゾラムおよびロラゼパム）、抗コリン薬（例えば、ヒヨスチン）、トリメトベンズアミド、ジンジャー、エメトロール、プロポフォール、ペパーミント、ムシモール、およびアジョワンが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、他の治療薬は抗癌剤を含み、これには有糸分裂阻害剤が含まれる。一実施形態では、有糸分裂阻害剤はタキサンを含む。一実施形態では、有糸分裂阻害剤は、パクリタキセルおよびドセタキセルからなる群から選択されるタキサンを含む。
一実施形態では、医薬組成物は、化合物（１）もしくは化合物（１０）もしくはそれらの類似体またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１種の抗癌剤を含み、抗癌剤には、限定されないが、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アンボマイシン、アメタントロン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ベバシズマブ、ビカルタミド、ビサントレン、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、ブレオマイシン、ブレキナル、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カペシタビン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキセート、エフロミチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン、エルブロゾール、エソルビシン、エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、エトプリン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、フォストリエシン、フルベストラント、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターロイキンＩＩ（ＩＬ−２、組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−Ｉａ、インターフェロンガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、イリノテカン、ランレオチド、レトロゾール、リュープロリド、リアロゾール、ロメトレキソール、ロムスチン、ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカリシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスパー、ミトタン、ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ネララビン、ノコダゾール、ノガラマイシン、オムルナプラチン（ｏｍｒｎａｐｌａｔｉｎ）、オキスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマー、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセート、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌール、タリゾマイシン、タモキシフェン、テコガラン、テガフール、テトキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トポテカン、トレミフェン、トレストロン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、ビネピジン、ビングリシナート、ビンロイロシン、ビノレルビン、ビンロシジン、ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾレドロネート、ゾルビシンおよびそれらの組み合わせの内の１種または複数が含まれる。
適切な抗癌剤の例としては、Ｌａｕｒｅｎｃｅ Ｂｒｕｎｔｏｎ Ｂｒｕｃｅ Ｃｈａｂｎｅｒ，Ｂｊｏｒｎ Ｋｎｏｌｌｍａｎ編によるＧｏｏｄｍａｎとＧｉｌｍａｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１２版、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、２０１０に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの例示的な実施形態では、医薬組成物は、化合物（１）または化合物（１０）またはそれらの類似体の塩（例えば、モノ塩またはジ塩）および少なくとも１種の他の治療薬を含み、他の治療薬は抗血管新生剤を含む。例えば、抗血管新生薬はベバシズマブである。一実施形態では、抗血管新生剤は、アフリベルセプト、アキシチニブ、アンギオスタチン、エンドスタチン、１６ｋＤａプロラクチン断片、ラミニンペプチド、フィブロネクチンペプチド、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ １、２、３、４）、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（ＰＡＩ−１、ＰＡＩ−２）、腫瘍壊死因子α（高用量、インビトロ）、ＴＧＦ−β１、インターフェロン（ＩＦＮ−α、−β、−γ）、ＥＬＲ−ＣＸＣケモカイン、ＩＬ−１２、ＳＤＦ−１、ＭＩＧ、血小板因子４（ＰＦ−４）、ＩＰ−１０、トロンボスポンジン（ＴＳＰ）、ＳＰＡＲＣ、２−メトキシエストラジオール、プロリフェリン関連タンパク質、スラミン、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、サリドマイド、コルチゾン、リノマイド、フマギリン（ＡＧＭ−１４７０、ＴＮＰ−４７０）、タモキシフェン、レチノイド、ＣＭ１０１、デキサメタゾン、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、ヘッジホッグ阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
医薬品の組み合わせには、相乗的または共同的効果がさらに生じることを条件に、任意の所望の割合で第１および第２の治療薬を含めることができる。相乗的な医薬品の組み合わせでは、約１：９〜約９：１の比で第１および第２の治療薬を含有するのが好ましい。一実施形態では、相乗的な医薬品の組み合わせでは、約１：８〜約８：１、約１：７〜約７：１、約１：６〜約６：１、約１：５〜約５：１、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１、または約１：２〜約２：１の比で第１および第２の治療薬を含有する。一実施形態では、相乗的な医薬品の組み合わせは、約１：１の比で第１および第２の治療薬を含有する。
一実施形態では、第２の治療薬は、アロプリノール、三酸化ヒ素、アザシチジン、ボルテゾミブ、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロファラビン、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシンＨＣｌ、ドセタキセル、ドキソルビシンＨＣｌ、フロクスウリジン、ゲムシタビンＨＣｌ、ヒドロキシウレア、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、イクサベピロン、レナリドマイド、酢酸メゲストロール、メトトレキサート、ミトタン、ミトキサントロンＨＣｌ、オキサリプラチン、パクリタキセル、プララトレキサート、ロミデプシン（Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、タモキシフェンクエン酸、トポテカンＨＣｌ、トレチノイン、バンデタニブ、ビスモデギブ、ボリノスタット、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
一実施形態では、第２の治療薬は、小分子マルチキナーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブまたはレゴラフェニブを含む。一実施形態では、第２の治療薬は、ヘッジホッグ経路阻害剤、例えば、ビスモデギブを含む。一実施形態では、第２の治療薬は下表２から選択される薬物である。
Figure 2021050209
Figure 2021050209
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）受容体を標的とする薬物を含む。一実施形態では、第２の治療薬は、組換えＴＲＡＩＬまたは１種または複数のＴＲＡＩＬ受容体を活性化するアゴニスト抗体を含む。一実施形態では、第２の治療薬は、ＤＲ４、ＤＲ５または両方によりシグナル伝達を活性化する１種または複数の抗体または組換えＴＲＡＩＬを含む。一実施形態では、第２の治療薬は、ＡＭＧ−６５５、ＬＢＹ−１３５。マパツムマブ、レクサツムマブ、アポマブ、およびｒｈＡＰｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬの内の１種または複数を含む。一実施形態では、第２の治療薬は、カンプトテシン、５−ＦＵ、カペシタビン、シスプラチン、ドキソルビシン、イリノテカン、パクリタキセル、シスプラチン、ボルテゾミブ、ＢＨ３Ｉ−２、リツキシマブ、放射線、トリテルペノイド、ソラフェニブ、ゲムシタビン、ＨＤＡＣ阻害剤、カルボプラチン、Ｔ−１０１（ゴシポール誘導体）、ＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−７３７、およびＧＸ−１５−０７０（オバトクラックス）、ボリノスタット、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ガニツマブ、インターフェロンガンマ、ソラフェニブ、ＸＩＡＰアンタゴニスト、Ｂｃｌ−２アンタゴニスト、およびＳｍａｃ模倣物からなる群から選択される活性薬剤を含む。
ＶＩ．投与量
一実施形態では、医薬組成物は、約４０、５０、６０、または１００ｍｇ〜約２０００ｍｇ；約４、５、６、または１０ｍｇ〜約２００ｍｇ；または約０．４、０．５、０．６、または１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲の用量で化合物（１）もしくは化合物（１０）もしくはそれらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含み、その重量は、その遊離塩基形態の化合物を基準にすることができる。一実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、または２０００ｍｇ；約５ｍｇ〜約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、および２００ｍｇ；または約０．５ｍｇ〜約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０ｍｇの範囲の用量レベルで化合物（１）もしくは化合物（１０）もしくはそれらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は、約４０ｍｇ〜約２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、または２０００ｍｇ；約４ｍｇ〜約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または２００ｍｇ；または約０．４ｍｇ〜約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ｍｇの範囲の用量レベルで化合物（１）もしくは化合物（１０）もしくはそれらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は、約６０ｍｇ〜約２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、または２０００ｍｇ；約６ｍｇ〜約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または２００ｍｇ；または約０．６ｍｇ〜約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ｍｇの範囲の用量レベルで化合物（１）もしくは化合物（１０）もしくはそれらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍｇ〜約２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００ｍｇ、または２０００ｍｇ；約１０ｍｇ〜約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または２００ｍｇ；または約１ｍｇ〜約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ｍｇの範囲の用量レベルで化合物（１）もしくは化合物（１０）もしくはそれらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は、その遊離塩基形態の化合物を基準にして、約２００ｍｇ〜約３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、または２０００ｍｇ；約２０ｍｇ〜約３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または２００ｍｇ；または約２ｍｇ〜約３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ｍｇの範囲の用量レベルで化合物（１）もしくは化合物（１０）もしくはそれらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は、その遊離塩基形態の化合物を基準にして、約４００ｍｇ〜約５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、または２０００ｍｇ；約４０ｍｇ〜約５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または２００ｍｇ；または約４ｍｇ〜約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ｍｇの範囲の用量レベルで化合物（１）もしくは化合物（１０）もしくはそれらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約６０、７０、８０、９０、または１００ｍｇ；約６０ｍｇ〜約７０、８０、９０、または１００ｍｇ；約７０ｍｇ〜約８０、９０、または１００ｍｇ；約８０ｍｇ〜約９０または１００ｍｇ；約９０〜約１００ｍｇ；約５ｍｇ〜約６、７、８、９または１０ｍｇ；約６ｍｇ〜約７、８、９または１０ｍｇ；約７ｍｇ〜約８、９または１０ｍｇ；約８ｍｇ〜約９または１０ｍｇ；約９ｍｇ〜約１０ｍｇ；約０．５ｍｇ〜０．６、０．７、０．８、０．９、または１ｍｇ；約０．６ｍｇ〜０．７、０．８、０．９、または１ｍｇ；約０．７ｍｇ〜０．８、０．９、または１ｍｇ；約０．８ｍｇ〜０．９、または１ｍｇ；または約０．９ｍｇ〜１ｍｇの範囲の用量レベルで化合物（１）もしくは化合物（１０）もしくはそれらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。
一実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ；約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ；または約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．４０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で化合物（１）もしくは化合物（１０）もしくはそれらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は、約１、２、３、４、５、６、７、８または９ｍｇ／ｋｇ〜約１０、２０、３０、または４０ｍｇ／ｋｇ；約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９ｍｇ／ｋｇ〜約２０、３０、または４０ｍｇ／ｋｇ；約２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９ｍｇ／ｋｇ〜約３０または４０ｍｇ／ｋｇ；約３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、または３９ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ；約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、または０．９ｍｇ／ｋｇ〜約１、２、３、または４ｍｇ／ｋｇ；約１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、または１．９ｍｇ／ｋｇ〜約２、３、または４ｍｇ／ｋｇ；約２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、または２．９ｍｇ／ｋｇ〜約３または４ｍｇ／ｋｇ；または約３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、または３．９ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ；約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９ｍｇ／ｋｇ〜約０．１０、０．２０、０．３０、または０．４０ｍｇ／ｋｇ；約０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、または０．１９ｍｇ／ｋｇ〜約０．２０、０．３０、または０．４０ｍｇ／ｋｇ；約０．２０、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、または０．２９ｍｇ／ｋｇ〜約０．３０または０．４０ｍｇ／ｋｇ；または約０．３０、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、または０．３９ｍｇ／ｋｇ〜約０．４０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量レベルで化合物（１）もしくは化合物（１０）もしくはそれらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。
一実施形態では、医薬組成物は、約３７．５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２；約３．７５ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２；約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１５ｍｇ／ｍ２の範囲の用量レベルで、化合物（１）もしくは化合物（１０）もしくはそれらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は、約４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３０、６３５、６４０、６４５、６５０、６５５、６６０、６６５、６７０、６７５、６８０、６８５、６９０、６９５、７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、７９５、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８０、８８５、８９０、８９５、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５、１０００、１００５、１０１０、１０１５、１０２０、１０２５、１０３０、１０３５、１０４０、１０４５、１０５０、１０５５、１０６０、１０６５、１０７０、１０７５、１０８０、１０８５、１０９０、１０９５、１１００、１１０５、１１１０、１１１５、１１２０、１１２５、１１３０、１１３５、１１４０、１１４５、１１５０、１１５５、１１６０、１１６５、１１７０、１１７５、１１８０、１１８５、１１９０、１１９５、１２００、１２０５、１２１０、１２１５、１２２０、１２２５、１２３０、１２３５、１２４０、１２４５、１２５０、１２５５、１２６０、１２６５、１２７０、１２７５、１２８０、１２８５、１２９０、１２９５、１３００、１３０５、１３１０、１３１５、１３２０、１３２５、１３３０、１３３５、１３４０、１３４５、１３５０、１３５５、１３６０、１３６５、１３７０、１３７５、１３８０、１３８５、１３９０、１３９５、１４００、１４０５、１４１０、１４１５、１４２０、１４２５、１４３０、１４３５、１４４０、１４４５、１４５０、１４５５、１４６０、１４６５、１４７０、１４７５、１４８０、１４８５、１４９０、１４９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２；約４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、または１４９ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２；または約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、または１４．５ｍｇ／ｍ２〜約１５ｍｇ／ｍ２の範囲の用量レベルで、化合物（１）もしくは化合物（１０）もしくはそれらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。
ＶＩＩ．剤形
開示される方法による使用に好適する医薬組成物は、患者に投与可能な剤形に処方できる。一実施形態では、医薬組成物は、経口投与単位または非経口投与単位の形態である。一実施形態では、医薬組成物は、経口投与単位の形態である。いくつかの実施形態では、経口投与単位は、投与される治療薬の毒性を低減するために、所定の期間にわたって対象に投与されるいくつかのより小さな用量に分割される。いくつかの実施形態では、経口投与単位は、複数の粒子、顆粒、ペレット、小型錠剤または錠剤を含むことができる制御放出製剤を含む錠剤またはカプセルにより投与される。一実施形態では、医薬組成物は、非経口投与単位の形態である。一実施形態では、医薬組成物は、非経口投与単位は、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）、および筋肉内（Ｍ）、直腸（ＰＲ）ならびに経皮投与単位からなる群から選択される非経口投与単位の形態である。一実施形態では、医薬組成物は、滅菌液剤、懸濁剤、坐剤、錠剤およびカプセル剤からなる群から選択される剤形である。一実施形態では、組成物は、錠剤、カプレット剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤およびエリキシル剤からなる群から選択される経口剤形である。一実施形態では、組成物は、錠剤、ハードシェルカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、ビーズ、顆粒剤、凝集物、粉剤、ゲル剤、固形剤および半固形剤からなる群から選択される経口剤形である。
いくつかの実施形態では、開示される方法に使用するための医薬組成物の適切な形態は、皮膚の局所投与に適合した皮膚用組成物を含む。例えば、皮膚用組成物は、化粧品として許容されるまたは薬学的に許容される媒体を含む。局所投与のための皮膚用組成物は、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、点滴薬、坐薬、噴霧剤、液剤および粉剤を含んでよい。いくつかの実施形態では、従来の医薬キャリア、水性、粉末または油性基剤、増粘剤、およびスキンエンハンサーなどが必要とされる、またはこれらの使用が望ましい場合があり、したがって、これらを使用できる。適切なエンハンサーの例としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）として市販されている）およびジエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー（２３１、１８２、１８４）、ツイーン（２０、４０、６０、８０）、およびレシチン（米国特許第４，７８３，４５０号）などの界面活性剤、エタノール、プロパノール、オクタノール、およびベンジルアルコールなどのアルコール、ポリエチレングリコールモノラウレートなどのポリエチレングリコールおよびそのエステル、アミドならびに尿素、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンなどの他の窒素化合物、テルペン、アルカノン、ならびに有機酸、特にクエン酸およびコハク酸が挙げられるが、これらに限定されない。ＡＺＯＮＥ（登録商標）ならびにＤＭＳＯおよびＣＩＯＭＳＯなどのスルホキシドを用いてもよいが、あまり好ましくない。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、持続放出形態、制御放出形態、遅延放出形態および応答放出形態からなる群から選択される剤形である。
ＶＩＩＩ．使用方法
本開示の組成物および方法は、癌（例えば、大腸癌、脳癌、および神経膠芽腫）を含む多くの病状の治療に有用である。一実施形態では、本開示の組成物および方法は、眼の黒色腫、線維形成円形細胞腫瘍、軟骨肉腫、軟膜疾患、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、肛門癌または直腸癌、虫垂癌、星細胞腫、および非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本開示の組成物および方法は、基底細胞癌、基底細胞母斑症候群、ゴーリン−母斑症候群、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、および脊髄腫瘍などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本開示の組成物および方法は、カルチノイド腫瘍、未知の原発性の中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、軟膜疾患、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、および皮膚Ｔ細胞リンパ腫（セザリー症候群および菌状息肉腫（ＭＦ）を含むが、これらに限定されない）などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本開示の組成物および方法は、中枢神経系胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫腫瘍ファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、および眼の癌などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本開示の組成物および方法は、胆嚢癌、胃癌（Ｇａｓｔｒｉｃ（Ｓｔｏｍａｃｈ） Ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、および神経膠腫などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本開示の組成物および方法は、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球症、ホジキンリンパ腫、および下咽頭癌からなる群から選択される癌を治療するために使用される。一実施形態では、本開示の組成物および方法は、カポジ肉腫、および腎臓（腎細胞）癌などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本開示の組成物および方法は、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、口唇および口腔癌、肝癌、肺癌、非ホジキンリンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本開示の組成物および方法は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄様上皮腫、メラノーマ、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮頸部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、口癌、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、および骨髄増殖性疾患などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本開示の組成物および方法は、癌を治療するために使用される。一実施形態では、本開示の組成物および方法は、鼻腔癌および副鼻腔癌、上咽頭癌、および神経芽細胞腫などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本開示の組成物および方法は、口腔癌、口唇および口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣上皮癌、および卵巣低悪性度腫瘍などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本開示の組成物および方法は、膵臓癌、乳頭腫症、副鼻腔癌および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間分化型松果体実質腫瘍および松果体芽細胞腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽、妊娠中の癌および乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、ならびに前立腺癌などの疾患を治療するために使用される。一実施形態では、本開示の組成物および方法は、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂および尿管、染色体１５上のＮＵＴ遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、および横紋筋肉腫からなる群から選択される癌を治療するために使用される。一実施形態では、本開示の組成物および方法は、高悪性度の前立腺癌を治療するために使用される。一実施形態では、本開示の組成物および方法は、中悪性度の前立腺癌を治療するために使用される。一実施形態では、本開示の組成物および方法は、低悪性度の前立腺癌を治療するために使用される。一実施形態では、本開示の組成物および方法は、去勢抵抗性前立腺癌を治療するために使用される。
発明者らは、インビトロモデル、動物モデル、およびヒト臨床試験において、ＯＮＣ２０１（化合物（１））が広範な抗癌活性、あったにしてもわずかな有害作用を含む低毒性、低遺伝子毒性および経口バイオアベイラビリティを含む高バイオアベイラビリティを有することを発見した。これらの特徴は、ＯＮＣ２０１および種々の類似体を小児科の患者に特に適するものにしている。これらの特徴はまた、ＯＮＣ２０１および種々の類似体を、長期治療に対し、高リスク患者に対し、および持続性の応答もしくは安定疾患を確実にするのに、または疾患再発を防ぐのに、特に適するものにしている。
一実施形態では、本開示の組成物および方法は、小児癌（例えば、小児固形腫瘍、小児肉腫、小児ユーイング肉腫、小児神経膠腫、小児中枢神経系癌、小児白血病および小児リンパ腫）を治療するために使用される。
一実施形態では、本開示の組成物および方法は、乾癬などの増殖性皮膚障害を治療するために使用される。一実施形態では、本開示の組成物および方法は、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌（ｓｋｉｎ ｃａｎｃｅｒ）、眼癌、皮膚癌（ｓｋｉｎ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明扁平上皮頸部癌、およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍からなる群から選択される癌を治療するために使用される。一実施形態では、本開示の組成物および方法は、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、ならびに妊娠性絨毛腫瘍からなる群から選択される癌を治療するために使用される。一実施形態では、本開示の組成物および方法は、原発部位不明の細胞腫、原発部位不明の癌、小児のまれな癌、腎盂および尿管の移行細胞癌、尿道癌、および子宮肉腫からなる群から選択される癌を治療するために使用される。一実施形態では、本開示の組成物および方法は、膣癌、および外陰癌からなる群から選択される癌を治療するために使用される。一実施形態では、本開示の組成物および方法は、ウイルムス腫瘍および女性の癌からなる群から選択される癌を治療するために使用される。
いくつかの実施形態では、本開示の組成物および方法は、ファーストライン療法（一次治療と呼ばれることもある）として使用される。いくつかの実施形態では、本開示の組成物および方法は、セカンドライン療法として使用される。いくつかの実施形態では、本開示の組成物および方法は、サードライン療法として使用される。いくつかの実施形態では、本開示の組成物および方法は、サルベージ療法として使用される。本明細書で使用される場合、用語の「サルベージ療法」とは、対象の初期治療計画が失敗した後か、または対象の状態が初期治療に反応しなかった後に、任意の治療計画で採用できる治療薬を意味する。いくつかの実施形態では、本開示の組成物および方法は、レスキュー療法として使用される。レスキュー療法の一実施形態では、組成物は、初期治療の作用の影響を弱めるレスキュー薬として使用される。レスキュー療法の一実施形態では、組成物は、標準的な治療または初期治療に対して耐性を生じた対象に投与されるレスキュー薬として使用される。いくつかの実施形態では、本開示の組成物および方法は、ネオアジュバント療法として使用される。一実施形態では、ネオアジュバント療法は、主治療またはファーストライン治療の前に、１種または複数の本開示の治療薬を対象に投与することを含む。一実施形態では、ネオアジュバント療法は、治療を受ける対象に主治療またはファーストライン治療が施される前に、治療されている癌のサイズまたは程度を減少させる。いくつかの実施形態では、本開示の組成物および方法は、アジュバント療法として使用される。一実施形態では、アジュバント療法は、本開示の１種または複数の治療薬の対象への投与を含み、該１種または複数の治療薬は、すでに対象に投与されているかまたは対象に同時に投与されるかまたは続いて対象に投与される他の治療薬の効果を変える。
いくつかの実施形態では、本開示の組成物および方法は、薬物間相互作用の可能性を減少させる。いくつかの実施形態では、化合物（１）もしくは化合物（１０）またはそれらの類似体は、別の薬学的に活性のある薬剤と相互作用が可能となる前に、患者の身体から排出される。
いくつかの実施形態では、本開示の組成物および方法は、他の薬剤との組み合わせを容易にする毒性レベルを示す。
本開示の方法および組成物は、任意の特定の動物種に限定されない。一実施形態では、本発明の方法に従い、また、本開示の方法および組成物を用いて治療される対象は、哺乳動物または非哺乳動物とすることができる。一実施形態では、哺乳類の対象の哺乳動物には、限定されないが、ヒト；非ヒト霊長類；マウス、ラット、またはモルモットなどのげっ歯類；ネコまたはイヌなどの家畜化ペット；ウマ、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、またはウサギが含まれる。一実施形態では、非哺乳動物対象には、限定されないが、アヒル、ガチョウ、ニワトリ、またはシチメンチョウなどの鳥類が含まれる。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。一実施形態では、対象は、どちらかの性別および任意の年齢とすることができる。本組成物および方法は、癌を予防するためにも使用できる。本組成物および方法は、免疫系を刺激するためにも使用できる。
本開示の方法および組成物は、特定の年齢の対象に限定されない。一実施形態では、本開示の方法に従い、本開示の組成物を用いて治療される対象は、５０歳を超える、５５歳を超える、６０歳を超える、または６５歳を超える年齢とすることができる。一実施形態では、本開示の方法に従い、本開示の組成物を用いて治療される対象は、５０歳未満、５５歳未満、６０歳未満、または６５歳未満とすることができる。
一実施形態では、本開示の方法に従い、本開示の組成物を用いて治療される対象は、小児患者とすることができる。一実施形態では、小児患者は、１８才より若い、１７才より若い、１６才より若い、１５才より若い、１４才より若い、１３才より若い、１２才より若い、１１才より若い、１０才より若い、９才より若い、８才より若い、７才より若い、６才より若い、５才より若い、４才より若い、３才より若い、２才より若い、１才より若い。一実施形態では、小児患者は、１２月齢より若い、１１月齢より若い、１０月齢より若い、９月齢より若い、８月齢より若い、７月齢より若い、６月齢より若い、５月齢より若い、４月齢より若い、３月齢より若い、２月齢より若い、１月齢より若い。一実施形態では、小児患者は、４週齢より若い、３週齢より若い、２週齢より若い、１週齢より若い。一実施形態では、小児患者は、７日齢より若い、６日齢より若い、５日齢より若い、４日齢より若い、３日齢より若い、２日齢より若い、または１日齢より若い。一実施形態では、小児患者は、新生児である。一実施形態では、小児患者は、未熟で出生している。一実施形態では、小児患者は、新生児である。
一実施形態では、患者は、４５ｋｇ未満の体重、４０ｋｇ未満の体重、３５ｋｇ未満の体重、３０ｋｇ未満の体重、２５ｋｇ未満の体重、２０ｋｇ未満の体重、１５ｋｇ未満の体重、１４ｋｇ未満の体重、１０ｋｇ未満の体重、５ｋｇ未満の体重、４ｋｇ未満の体重、３ｋｇ未満の体重、２ｋｇ未満の体重、または１ｋｇ未満の体重である。
一実施形態では、対象は、少なくとも１種の前治療薬を受けている。一実施形態では、対象は、少なくとも２種類、少なくとも３種類、または少なくとも４種類の前治療薬を受けている。一実施形態では、前治療薬は、イブルチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、テモゾロミド、ベバシズマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、シタラビン、シスプラチン、リツキシマブ、５−フルオロウラシル、オキサリプラチン、ロイコボリン、またはレナリドマイドである。
一実施形態では、対象は放射線で治療されている。一実施形態では、対象は、外科手術で治療されている。一実施形態では、対象は、養子Ｔ細胞療法で治療されている。
いくつかの実施形態では、癌はもはや、イブルチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、テモゾロミド、ベバシズマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、シタラビン、シスプラチン、リツキシマブ、５−フルオロウラシル、オキサリプラチン、ロイコボリン、レナリドマイド、放射線、外科手術、またはそれらの組み合わせによる治療に応答しない。
いくつかの実施形態では、本開示の組成物および方法は、正常細胞での同一の組成物および方法の用量反応関係とは異なる、癌細胞での用量応答関係を有する。図１は、例えば、正常細胞および腫瘍細胞での増殖および細胞死に対する化合物（１）の用量反応関係を示す。図１は、示した濃度で化合物（１）を用いて７２時間にわたり処理した後の細胞生存率を示す。試験した腫瘍には、ヒト結腸癌細胞株（ＨＣＴ１１６）、乳房腫瘍細胞株（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）、ヒト初代神経膠芽腫細胞株（Ｕ８７）を含めた。また、試験した正常細胞には、ヒト包皮線維芽細胞（ＨＦＦ）、ヒト胎児肺線維芽細胞（ＭＲＣ−５）細胞、およびヒト肺線維芽細胞株（ＷＩ−３８）を含めた。ドキソルビシンは、１μｇ／ｍＬを、正常線維芽細胞中の陽性対照として使用した。図１に示すように、試験した正常細胞の細胞生存率は、約１〜５ｍｇ／ｍＬの化合物（１）濃度で少なくとも約７５％であり、腫瘍細胞の生存率は化合物（１）の同じ濃度で大幅に低い（例えば、５０％以下）。さらに、化合物（１）の濃度が約５ｍｇ／ｍＬを超えて増加すると、正常細胞の生存率は約７５％のままであるのに対して、腫瘍細胞の生存率が２５％未満に低下する。
図２は、化合物（１）（５μＭ）またはＤＭＳＯによる７２時間の処理後のヒト胎児肺線維芽細胞（ＭＲＣ−５）における細胞生存率アッセイ、および処理後の薬物不含完全培地中での示された回復期間を示す。時点は、７２時間の処理後に化合物（１）を除去した後の時間として与えられる。図２に示すように、細胞の回復は化合物（１）で認められたが、ＤＭＳＯでは認められなかった。
いくつかの実施形態では、本開示の組成物および方法は、対象における癌を治療するのに有用である。一実施形態では、本開示の組成物および方法は、ヒト対象の癌を治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、治療方法は、薬学的有効量の化合物（１）もしくは化合物（１０）もしくはそれらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なキャリアをこのような治療を必要とする対象に投与することを含む。
一実施形態では、治療方法は、（ｉ）化合物（１）もしくは化合物（１０）もしくはそれらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む第１の治療薬を、（ｉｉ）第２の治療薬と組み合わせて、このような治療を必要とする対象に投与することを含み、第１および第２の治療薬は同時にまたは順次に投与される。第２の治療薬は、本開示の薬学的に活性のある薬剤のいずれかを含む任意の適切な治療薬とすることができる。化合物（１）の薬学的に許容可能な塩には、下記のジ塩酸塩が含まれる。
Figure 2021050209
化合物（１）もしくはその類似体（限定されないが、化学式（１０）の化合物が含まれる）のジ塩酸塩、または本開示の教示から明らかな代替物のそのジ塩は、本開示の組成物または投与計画において、化合物（１）またはその類似体で置換できると理解される。
いくつかの実施形態では、治療方法は、相乗的な医薬品の組み合わせを、このような治療を必要とする対象に、同時にまたは順次に投与することを含み、相乗的な医薬品の組み合わせは（ｉ）化合物（１）もしくは化合物（１０）もしくはそれらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む第１の治療薬と、（ｉｉ）第２の治療薬と、を含む。一実施形態では、治療方法は、治療上相乗効果のある量の第１の治療薬を第２の治療薬と組み合わせて同時にまたは順次に、このような治療を必要とする対象に投与することを含む。一実施形態では、治療方法は、有効量の第１の治療薬を有効量の第２の治療薬と組み合わせて、このような治療を必要とする対象に投与することを含み、該組み合わせは、該組み合わせに感受性のある癌のインビボ治療において、相乗効果をもたらし、第１および第２の治療薬は同時にまたは順次に投与される。一実施形態では、治療方法は、有効量の第１の治療薬を有効量の第２の治療薬と組み合わせて、このような治療を必要とする対象に投与することを含み、該組み合わせは、該組み合わせに感受性のある微小残存病変のインビボ治療において、相乗効果をもたらし、第１および第２の治療薬は同時にまたは順次に投与される。
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、第１の治療薬の前にまたは先立って投与できる。
一実施形態では、治療方法は、固形腫瘍、液性腫瘍、リンパ腫、白血病、または骨髄腫からなる群から選択される癌を標的とする。
一実施形態では、治療方法は固形腫瘍を標的とし、固形腫瘍は、子宮頸癌、子宮内膜癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、上皮性卵巣癌、および卵巣低悪性度腫瘍、陰茎癌、前立腺癌、妊娠中の癌および乳癌、高悪性度前立腺癌、中悪性度前立腺癌、低悪性度前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、乳癌、胆管癌、肝外胆管癌、癌胆嚢、肝細胞（肝臓）癌、腎臓（腎細胞）癌、肝臓癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂と尿管、基底細胞癌、基底細胞母斑症候群、ゴーリン−母斑症候群、悪性黒色腫、メルケル細胞癌、乳頭腫症、多発性内分泌新形成症候群、膵臓癌、副甲状腺癌、眼の黒色腫、眼の癌、網膜芽細胞腫、悪性線維性組織球腫、ユーイング肉腫腫瘍ファミリー、線維形成性円形細胞腫瘍、軟骨肉腫、カポジ肉腫、横紋筋肉腫、脊髄腫瘍、軟膜疾患、中枢神経系胚芽腫、脊索腫、中枢神経系の胚芽腫、上衣芽細胞腫、上衣腫、神経芽細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、副腎皮質癌、骨癌、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、カルチノイド腫瘍、原発不明細胞腫、気管支腫瘍、肺癌、胸膜肺の癌芽細胞腫、染色体１５上のＮＵＴ遺伝子が関与する気道癌、星細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、頭蓋咽頭腫、神経膠腫、脳癌、髄芽腫、髄様上皮腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、胃癌（Ｇａｓｔｒｉｃ（Ｓｔｏｍａｃｈ） Ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、膀胱癌、肛門癌および直腸癌、虫垂癌、食道癌、下咽頭癌、喉頭癌、口唇癌および口腔癌、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌、口癌、鼻腔および副鼻腔癌、咽頭癌、口腔癌、口唇癌および口腔癌、口咽頭癌、副鼻腔および鼻腔癌、咽頭癌、頭頸部癌、および中皮腫からなる群から選択される。
一実施形態では、治療方法は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、エイズ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、セザリー症候群、菌状息肉症（ＭＦ）、組織球症、バーキットリンパ腫、および中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、菌状息肉腫、原発性中枢神経系リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫からなる群から選択されるリンパ腫を標的とする。
一実施形態では、治療方法は、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性ＮＨＬ、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および皮膚リンパ腫からなる群から選択される非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を標的とする。
一実施形態では、治療方法は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、有毛細胞白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、およびランゲルハンス細胞組織球症からなる群から選択される白血病を標的とする。
一実施形態では、治療方法は、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症群、および骨髄増殖性疾患からなる群から選択される急性白血病を標的とする。
一実施形態では、治療方法は、ＩｇＡ骨髄腫、ＩｇＧ骨髄腫、ＩｇＭ骨髄腫、ＩｇＤ骨髄腫、ＩｇＥ骨髄腫、軽鎖骨髄腫、非分泌性骨髄腫、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、および骨髄増殖性疾患からなる群から選択される骨髄腫を標的とする。
一実施形態では、治療方法は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、肛門癌または直腸癌、虫垂癌、星細胞腫、および非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍からなる群から選択される癌を標的とする。
一実施形態では、治療方法は、基底細胞癌、基底細胞母斑症候群、ゴーリン−母斑症候群、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、および脊髄腫瘍からなる群から選択される癌を標的とする。
一実施形態では、治療方法は、カルチノイド腫瘍、原発不明の細胞腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、および皮膚Ｔ細胞リンパ腫（セザリー症候群および菌状息肉腫を含むが、これらに限定されない）からなる群から選択される癌を標的とする。
一実施形態では、治療方法は、中枢神経系の胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫腫瘍ファミリー、線維形成ラウンド細胞腫瘍、軟骨肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、ならびに眼内黒色腫および網膜芽細胞腫を含む眼癌からなる群から選択される癌を標的とする。
一実施形態では、治療方法は、胆嚢癌、胃癌（Ｇａｓｔｒｉｃ（Ｓｔｏｍａｃｈ） Ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、および神経膠腫からなる群から選択される癌を標的とする。
一実施形態では、組成物および方法は、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球症、ホジキンリンパ腫、および下咽頭癌からなる群から選択される癌を標的とする。
一実施形態では、治療方法は、カポジ肉腫および腎臓（腎細胞）癌からなる群から選択される癌を標的とする。
一実施形態では、治療方法は、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、口唇癌および口腔癌、肝臓癌；非小細胞肺癌、および小細胞肺癌を含む肺癌；非ホジキンリンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫からなる群から選択される癌を標的とする。
一実施形態では、治療方法は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄様上皮腫、メラノーマ、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮頸部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、口腔癌、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、および骨髄増殖性疾患からなる群から選択される癌を標的とする。
一実施形態では、治療方法は、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、および神経芽細胞腫からなる群から選択される癌を治療するのに有用である。
一実施形態では、治療方法は、口腔癌、口唇および口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、上皮性卵巣癌、および卵巣低悪性度腫瘍からなる群から選択される癌を治療するのに有用である。
一実施形態では、治療方法は、膵臓癌、乳頭腫症、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間分化型の松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽、妊娠中の癌および乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、および前立腺癌からなる群から選択される癌を治療するのに有用である。
一実施形態では、治療方法は、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂および尿管、染色体１５上のＮＵＴ遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、および横紋筋肉腫からなる群から選択される癌を治療するのに有用である。
一実施形態では、治療方法は、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌（ｓｋｉｎ ｃａｎｃｅｒ）、眼癌、皮膚癌（ｓｋｉｎ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明扁平上皮頸部癌、およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍からなる群から選択される癌を治療するのに有用である。
一実施形態では、治療方法は、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、ならびに妊娠性絨毛腫瘍からなる群から選択される癌を治療するのに有用である。
一実施形態では、治療方法は、原発部位不明の細胞腫、原発部位不明の癌、小児のまれな癌、腎盂および尿管の移行細胞癌、尿道癌、および子宮肉腫からなる群から選択される癌を治療するのに有用である。
一実施形態では、治療方法は、膣癌および外陰癌からなる群から選択される癌を治療するのに有用である。
一実施形態では、治療方法は、ウイルムス腫瘍および女性の癌からなる群から選択される癌を治療するのに有用である。
いくつかの実施形態では、癌の治療は、癌の対象における腫瘍増殖の防止を含む。いくつかの実施形態では、癌の治療は、癌の対象における癌転移の形成の防止を含む。いくつかの実施形態では、癌の治療は、癌の中に微小残存病変を有することが知られている癌の対象または微小残存病変を有するリスクのある対象における、微小残存病変の標的治療を含む。
これは、手術による原発腫瘍の治療後におよび／または化学療法（放射線療法）が開始されたかまたは有効と判断された後に示される可能性がある。播種性腫瘍細胞は、休止状態である場合があり、化学療法（放射線療法）によって、攻撃できないことが多い。このように治療された患者は一見治癒状態にあり、この状態は「微小残存病変」とも呼ばれる。それにもかかわらず、休止状態の腫瘍細胞は、より長い休止状態の後でも増殖刺激により転移性細胞となる場合に、転移を形成する可能性を有する。
本明細書で使用される場合、「微小残存病変」は、治療中、または対象が寛解期にある（疾患の症状または徴候を示さない）治療後に対象に存続する少数の癌細胞を意味する。本開示の方法は、本明細書で列挙した疾患の形態に適用されるのが好ましく、これには、これらの疾患の成人および小児の形態を含む。
一実施形態では、治療方法は、自己免疫疾患を治療するのに有用である。自己免疫疾患には、円形脱毛症、抗リン脂質、自己免疫性肝炎、セリアック病、１型糖尿病、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本病、溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、炎症性筋疾患、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、および白斑が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、治療方法は、糖尿病、Ｂ１２および葉酸ビタミン欠乏を含む代謝障害、ＨＩＶを治療するために使用される化学療法薬、末梢神経損傷を引き起こす毒物、末梢神経障害ならびに腫瘍随伴症候群を発生させる癌、アルコール依存症、慢性腎臓病、神経の圧迫および他の病変を引き起こす傷害、ライム病などの感染症、ギランバレー症候群、結合組織病、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシスなどの特定の炎症状態、セリアック病、シャルコー・マリー歯症候群などの遺伝病、フリードライヒ失調症、および／または特定の原因は分からないが炎症および／もしくは自己免疫のメカニズムが発症の原因である特発性疾患などの様々な要因に基づく、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）などの末梢神経系の自己免疫疾患および炎症性疾患を治療するのに有用である。
一実施形態では、治療方法は、眼の症状を呈する自己免疫疾患および炎症性疾患の治療に有用である。このような眼の症状には、眼瘢痕性類天疱瘡、モーレン角膜潰瘍、ブドウ膜炎の様々な形態、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、結節性多発動脈炎、再発性多発性軟骨炎、ウェゲナー肉芽腫、強皮症、ベーチェット病、ライター病、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）ならびに強直性脊椎炎、網膜色素変性症、黄斑変性、乾性角結膜炎、強膜炎、上強膜炎、角膜炎、末梢角膜潰瘍、ならびに脈絡膜炎、網膜血管炎、強膜上結節、網膜剥離、および／または黄斑浮腫などのあまり一般的でない実体が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、治療方法は、移植患者での急性同種移植片拒絶反応を治療するのに有用である。一実施形態では、治療方法は、虚血性脳卒中を治療するのに有用である。一実施形態では、治療方法は、限定されないが、関節炎、乾癬、喘息、および大腸炎を含む炎症性疾患を治療するのに有用である。
一実施形態では、治療薬は、化合物（１）またはその類似体（例えば、化学式（１０）の化合物）の薬学的に許容可能なモノ塩を含む。一実施形態では、治療薬は、化合物（１）またはその類似体（例えば、化学式（１０）の化合物）の薬学的に許容可能なジ塩を含む。本開示のように、いくつかの類似体はトリ塩とすることができる。一実施形態では、治療薬には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩および乳酸塩、重硫酸塩、ヒドロキシル、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩、炭酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、およびカルボン酸塩からなる群から選択される、薬学的に許容可能なモノ塩またはジ塩の形態の化合物（１）またはその類似体（例えば、化学式（１０）の化合物）が含まれる。一実施形態では、治療薬には、Ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩から選択される薬学的に許容可能なモノ塩またはジ塩の形態の化合物（１）またはその類似体が含まれる。一実施形態では、治療薬には、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウムからなる群から選択される対イオン、および／もしくはメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリエチルアミノの対イオンなどの対イオン、ならびにそれらの組み合わせを有する薬学的に許容可能なモノ塩またはジ塩の形態の化合物（１）またはその類似体が含まれる。一実施形態では、治療薬には、ジ塩酸塩またはジ臭化水素酸塩などのハライドジ塩の形態の本開示の化合物が含まれる。
治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬には抗癌剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、限定されないが、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アンボマイシン、アメタントロン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ベバシズマブ、ビカルタミド、ビサントレン、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、ブレオマイシン、ブレキナル、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カペシタビン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキセート、エフロミチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン、エルブロゾール、エソルビシン、エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、エトプリン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、フォストリエシン、フルベストラント、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターロイキンＩＩ（ＩＬ−２、組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−Ｉａ、インターフェロンガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、イリノテカン、ランレオチド、レトロゾール、リュープロリド、リアロゾール、ロメトレキソール、ロムスチン、ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカリシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスパー、ミトタン、ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ネララビン、ノコダゾール、ノガラマイシン、オムルナプラチン（ｏｍｒｎａｐｌａｔｉｎ）、オキスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマー、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセート、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌール、タリゾマイシン、タモキシフェン、テコガラン、テガフール、テトキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トポテカン、トレミフェン、トレストロン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、ビネピジン、ビングリシナート、ビンロイロシン、ビノレルビン、ビンロシジン、ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾレドロネート、ゾルビシンおよびそれらの組み合わせから選択される。
治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、限定されないが、ホルモン類似体および抗ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、増殖因子の阻害剤、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、白金誘導体、アルキル化剤、抗有糸分裂剤、チューブリン阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパク質間相互作用阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＥｒｂＢ受容体阻害剤、ラパマイシン類似体、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマー、２−クロロデオキシアデノシン、２−フルオロデオキシシチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４、３−アレシン（ａｌｅｔｈｉｎｅ）、１３１−１−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ ６８０、ＡＳ−７０３０２６（ピマセルチブ（ｐｒｉｍａｓｅｒｔｉｂ））、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５、二クエン酸ビリコダル、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン（ｂｌｅｏｃｉｎ）、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ ２９９２（アファチニブ、トムトボク）、ＢＩＢＦ １１２０（バルガテフ（ｖａｒｇａｔｅｆ））、ＢＩ ８３６８４５、ＢＩ ２５３６、ＢＩ ６７２７、ＢＩ ８３６８４５、ＢＩ ８４７３２５、ＢＩ ８５３５２０、ＢＵＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンフォスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣＬ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジチド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ ２４８５１、デシタビン、ドキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−０ＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、フォルフォックス、フォルフォックス４、フォルフィリ、フォルメスタン、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィチニブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−１００、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ（ｐｉｃｔｒｅｌｉｓｉｂ））、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリングトニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキサート（ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ）、イデネストール（ｉｄｅｎｅｓｔｒｏｌ）、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イミュノール、インジスラム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、共役エストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ ２２３６５１、ルートテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、モテキサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、オンコＶＥＸＧＭ−ＣＳＦ、オルミプラチン（ｏｒｍｉｐｌａｔｉｎ）、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−ＩＢＢ抗体、オキサトラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス（ｐｅｎｔｒｉｘ）、ペリホシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート（ｐｉｖａｌｏｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｒａｔｅ）、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ ８６９７６６、ＲＤＥＡ４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミッド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ １０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサミン酸（ｓｕｂｅｒａｎｉｌｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）、ステント、Ｔ ９００６０７、Ｔ １３８０６７、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキダル（ｔａｒｉｑｕｉｔａｒ）、タシスラム（ｔａｓｉｓｕｌａｍ）、タキソテール、タクサオプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス（ｔｈｅｒａｌｕｘ）、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクテジン、トランスＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ ２５８、タイケルブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクティビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロネート、ゾスキダル、およびそれらの組み合わせから選択される。
治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、限定されないが、ＬＨＲＨアゴニストおよびＬＨＲＨアンタゴニストからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＬＨＲＨアゴニストは、酢酸ゴセレリン、酢酸リュープロリド、トリプトレリンパモ酸塩およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２の治療薬には、デガレリクス、セトロレリクス、アバレリクス、オザレリックス、デガレリクス、それらの組み合わせからなる群から選択されるＬＨＲＨアンタゴニストが含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬には増殖因子の阻害剤が含まれる。いくつかの実施形態では、増殖因子の阻害剤は、限定されないが、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、ヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）の阻害剤、およびそれらの阻害剤の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ）は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４からなる群から選択される。
治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬にはチロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、限定されないが、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブおよびトラスツズマブ、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬にはアロマターゼ阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬には代謝拮抗薬が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、代謝拮抗薬には葉酸代謝拮抗薬が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、葉酸代謝拮抗薬は、メトトレキセート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、代謝拮抗薬はピリミジン類似体である。治療方法のいくつかの実施形態では、ピリミジン類似体は、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、代謝拮抗薬はプリン類似体またはアデノシン類似体である。治療方法のいくつかの実施形態では、プリン類似体またはアデノシン類似体は、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン、フルダラビン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬には抗腫瘍抗生物質が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、抗腫瘍抗生物質は、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬には白金誘導体が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、白金誘導体は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬にはアルキル化剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、アルキル化剤は、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレアニトロソウレア、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬にはニトロソウレアが含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、ニトロソウレアは、カルムスチン、ロムスチン、チオテパ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬には有糸分裂阻害薬が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、有糸分裂阻害薬は、ビンカアルカロイドおよびタキサンからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンクリスチン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬にはトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤はエピポドフィロトキシンである。治療方法のいくつかの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は、エトポシドおよびエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるエピポドフィロトキシンである。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬にはセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤は、ＰＤＫ１阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣｌ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ二重阻害剤、ＳＴＫ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫの阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬にはチロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬にはＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬にはタンパク質間相互作用阻害剤が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、タンパク質間相互作用阻害剤は、ＩＡＰ、Ｍｃｌ−１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬にはラパマイシン類似体が含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、ラパマイシン類似体は、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマー、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、２−クロロデオキシアデノシン、２−フルオロデオキシシチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４、３−アレチン、１３１−１−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ ６８０、ＡＳ−７０３０２６（ピマセルチブ（ｐｒｉｍａｓｅｒｔｉｂ））、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５、二クエン酸ビリコダル、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン（ｂｌｅｏｃｉｎ）、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ ２９９２（アファチニブ、トムトボク）、ＢＩＢＦ １１２０（バルガテフ（ｖａｒｇａｔｅｆ））、ＢＩ ８３６８４５、ＢＩ ２５３６、ＢＩ ６７２７、ＢＩ ８３６８４５、ＢＩ ８４７３２５、ＢＩ ８５３５２０、ＢＵＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンフォスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣＬ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジチド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ ２４８５１、デシタビン、ドキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−０ＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、フォルフォックス、フォルフォックス４、フォルフィリ、フォルメスタン、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィチニブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−１００、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ（ｐｉｃｔｒｅｌｉｓｉｂ））、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリングトニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキサート（ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ）、イデネストール（ｉｄｅｎｅｓｔｒｏｌ）、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イミュノール、インジスラム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、共役エストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ ２２３６５１、ルートテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、モテキサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、オンコＶＥＸＧＭ−ＣＳＦ、オルミプラチン（ｏｒｍｉｐｌａｔｉｎ）、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−ＩＢＢ抗体、オキサトラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペ
グフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス（ｐｅｎｔｒｉｘ）、ペリホシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート（ｐｉｖａｌｏｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｒａｔｅ）、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ ８６９７６６、ＲＤＥＡ４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミッド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ １０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサミン酸（ｓｕｂｅｒａｎｉｌｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）、ステント、Ｔ ９００６０７、Ｔ １３８０６７、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキダル（ｔａｒｉｑｕｉｔａｒ）、タシスラム（ｔａｓｉｓｕｌａｍ）、タキソテール、タクサオプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス（ｔｈｅｒａｌｕｘ）、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクテジン、トランスＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ ２５８、タイケルブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクティビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロネート、ゾスキダル、およびそれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、他の治療薬には、ステロイドが含まれる。ステロイドには、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、およびコルチバゾールが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、他の治療薬には、制吐剤が含まれる。制吐剤には、５−ＨＴ３受容体アゴニスト（ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、およびミルタザピンなど）、ドーパミンアゴニスト（ドンペリドン、オランザピン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、アリザプリド、プロクロルペラジン、およびメトクロプラミドなど）、ＮＫ１受容体拮抗薬（アプレピタントおよびカソピタントなど）、抗ヒスタミン薬（シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ドキシラミン、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなど）、カンナビノイド（大麻、ドロナビノール、ナビロン、およびサティベックスなど）、ベンゾジアゼピン類（ミダゾラムおよびロラゼパムなど）、抗コリン薬（ヒヨスチンなど）、トリメトベンズアミド、ジンジャー、エメトロール、プロポフォール、ペパーミント、ムシモール、およびアジョワンが含まれるが、これらに限定されない。
医薬組成物は、任意の適切な投与経路により対象に投与してよい。一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口、非経口、経皮または経粘膜投与される。一実施形態では、医薬組成物は、非経口で対象に投与される。一実施形態では、医薬組成物は、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）、および筋肉内（ＩＭ）からなる群から選択される非経口経路を介して対象に投与される。一実施形態では、医薬組成物は、直腸および経皮から選択される投与経路を介して対象に投与される。一実施形態では、医薬組成物は、無菌の溶液、懸濁剤、坐剤、錠剤およびカプセル剤からなる群から選択される剤形で対象に投与される。一実施形態では、医薬組成物は、錠剤、カプレット、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤およびエリキシル剤からなる群から選択される経口剤形で対象に投与される。一実施形態では、医薬組成物は、錠剤、ハードシェルカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、ビーズ、顆粒剤、凝集物、粉剤、ゲル剤、固形剤および半固形剤からなる群から選択される経口剤形で対象に投与される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、持続放出形態、制御放出形態、遅延放出形態および応答放出形態からなる群から選択される剤形として対象に投与される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１日１回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、低頻度の投与計画によって、対象に投与される（例えば、週に１回またはそれより少ない頻度で投与される）。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、高頻度の投与計画によって、対象に投与される（例えば、週に２回以上の頻度で投与される）。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、週１回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、４週毎に１回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、週２回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２週毎に１回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、３週毎に１回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、毎週、２週毎に１回、３週毎に１回、４週毎に１回またはそれらの組み合わせの反復サイクルで対象に投与される。
一実施形態では、治療方法は、（ｉ）化合物（１）、化合物（１０）、それらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む化合物を含む第１の治療薬を、（ｉｉ）第２の治療薬と組み合わせて、このような治療を必要とする対象に投与することを含み、第１の治療薬および第２の治療薬は同時にまたは順次に投与され、生体試料中の小胞体（ＥＲ）ストレス応答遺伝子の発現をアッセイすることをさらに含む。いくつかの実施形態では、小胞体ストレス応答遺伝子は、Ｃ／ＥＢＰ−相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、活性化転写因子３（ＡＴＦ３）およびＣＨＯＰとＡＴＦ３の両方を含むが、これらに限定されない群から選択される。いくつかの実施形態では、小胞体ストレス応答遺伝子は、ＡＴＦ３、活性化転写因子４（ＡＴＦ４）、ＣＨＯＰ、ＩＲＥ１、結合免疫グロブリンタンパク質（ＢｉＰ）、真核生物翻訳開始因子２Ａ（ｅＩＦ２ａ）、Ｘボックス結合タンパク質１（ＸＢＰ１）を含むが、これらに限定されない群から選択される。生体試料は、腫瘍、末梢血単核細胞、または皮膚生検材料であってよい。生体試料は、薬物投与前、投与中、または投与後に取得されてよい。いくつかの実施形態では、治療方法は、１種または複数のＥＲストレス遺伝子の約５０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３２５％、３５０％、３７５％、４００％、４２５％、４５０％、４７５％、５００％、５２５％、５５０％、５７５％、６００％、または６００％超の誘導を達成するために、第１の治療薬の用量を調整することをさらに含む。いくつかの実施形態では、治療方法は、ＥＲストレス遺伝子の約５０％〜約１００％、約１００％〜約１５０％、約１５０％〜約２００％、約２００％〜約２５０％、約２５０％〜約３００％、約３００％〜約３５０％、約３５０％〜約４００％、約４００％〜約４５０％、約４５０％〜約５００％、約５００％〜約５５０％、約５５０％〜約６００％、または６００％超の誘導を達成するために第１の治療薬の用量を調整することをさらに含む。いくつかの実施形態では、治療方法は、ＥＲストレス遺伝子の約５０％〜約１００％、約１００％〜約２００％、約２００％〜約３００％、約３００％〜約４００％、約４００％〜約５００％、約５００％〜約６００％、または６００％超の誘導を達成するために第１の治療薬の用量を調整することをさらに含む。
一実施形態では、治療方法は、（ｉ）化合物（１）または化合物（１０）、それらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む化合物を含む第１の治療薬を、（ｉｉ）第２の治療薬と組み合わせて、このような治療を必要とする対象に投与することを含み、第１の治療薬および第２の治療薬は同時にまたは順次に投与され、生体試料中のプロテアソーム活性の発現をアッセイすることをさらに含む。いくつかの実施形態では、プロテアソーム活性は、キモトリプシン様、トリプシン様、および／またはカスパーゼ様活性であってよい。いくつかの実施形態では、生体試料は、腫瘍、末梢血単核細胞、または皮膚細胞であってよい。生体試料は、薬物投与前、投与中、または投与後に取得されてよい。いくつかの実施形態では、治療方法は、プロテアソーム活性の約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％の阻害を達成するために用量を調整することをさらに含む。いくつかの実施形態では、治療方法は、プロテアソーム活性の少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の阻害を達成するために用量を調整することをさらに含む。いくつかの実施形態では、治療方法は、プロテアソーム活性の約２０％〜約３０％、約３０％〜約４０％、約４０％〜約５０％、約５０％〜約６０％、約６０％〜約７０％、約７０％〜約８０％、約８０％〜約９０％、または９０％超の阻害を達成するために用量を調整することをさらに含む。
一態様では、本開示により提供されるのは、化学式（１）もしくは化学式（１０）の化合物、もしくはそれらの類似体、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、ジ塩またはトリ塩）を含む第１の治療薬と、第２の治療薬との組み合わせを、このような治療を必要とする対象に投与することを含む治療方法であって、該方法は、
（ｉ）第１の治療薬を対象に投与すること、
（ｉｉ）対象への第１の治療薬の投与の時間後に所定の待機時間が経過するまで、および／または有害事象が解消されるかもしくは解消中まで待つこと、および
（ｉｉｉ）対象に第２の治療薬を投与することを含み、第１の治療薬と第２の治療薬の起こり得る複合毒性効果のリスクを増加させることなく第１の治療薬の遅延治療効果を得るように、該所定の待機時間が選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、所定の待機時間は、第１の治療薬の化合物またはその代謝物のクリアランス速度に基づいて決定される。治療方法のいくつかの実施形態では、所定の待機時間は、腎機能および腎臓パラメータの定量的評価により決定される。治療方法のいくつかの実施形態では、所定の待機時間は、腎機能の測定のためのアッセイにより決定され、該アッセイは、第１の治療薬の化合物またはその代謝物の血清レベル、第１の治療薬の化合物またはその代謝物のクリアランス速度、第１の治療薬の化合物またはその代謝物の２４時間の尿クリアランスからなる群から選択される。
治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は、第１の治療薬の化合物またはその代謝物の対象の身体からの全身クリアランスに必要な時間に実質的に等しい。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は、第１の治療薬の化合物またはその代謝物の対象の身体からの腎クリアランスに必要な時間に実質的に等しい。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は、第１の治療薬の化合物またはその代謝物の対象の身体からの肝クリアランスに必要な時間に実質的に等しい。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は、第１の治療薬の化合物またはその代謝物の対象の身体からの総クリアランスに必要な時間に実質的に等しい。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約４時間である。他の実施形態では、待機時間は１日である。いくつかの実施形態では、待機時間は第１の治療薬の化合物のＣｍａｘが過ぎるまでである。他の実施形態では、待機時間は、有害事象の大部分が解消された後か、または解消中の後である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、または約７日間である。治療方法の一実施形態では、所定の待機時間は約１〜７日間、約１〜６日間、約１〜５日間、約１〜４日間、約１〜３日間、または約１〜２日間の範囲である。一実施形態では、待機時間は最高で３週間である。前述の期間は「治療期間」とみなされる。
投与の順序が逆になる場合には、第１の治療薬の投与のタイミングは、第２の治療薬（すなわち、最初に投与される薬物）のＣｍａｘが過ぎた後とすることができる。一実施形態では、第１の治療薬の投与は、大部分または実質的に全ての最初に投与された薬物が身体から排出された後か、または最初に投与された薬物に対する毒性の影響が解消されているかもしくは解消中の後とすることができる。
いくつかの実施形態では、治療方法は、薬物動態学的プロファイリングを使用して対象の第１の治療薬の化合物またはその代謝物のレベルを監視することをさらに含む。いくつかのこのような実施形態では、薬物動態学的プロファイリングを用いる対象の第１の治療薬の化合物またはその代謝物のレベルの監視は、薬物動態学的プロファイルを構築するのに適する時点で対象から取得される少なくとも２種類の試料中の第１の治療薬の化合物またはその代謝物の濃度を用いて、対象に関する第１の治療薬の化合物またはその代謝物の薬物動態プロファイルを構築することを含む。薬物動態学的プロファイリングを用いた対象の第１の治療薬の化合物またはその代謝物のレベルの監視を含む、方法のいくつかの実施形態では、ポイント・オブ・ケア装置もしくはポイント・オブ・ユース装置で、または検査室での定量化の前の試料保管に適するマトリックス上での試料採取または自己試料採取によって、ポイント・オブ・ケアまたはポイント・オブ・ユース方化学式により対象から試料が収集される。治療方法のいくつかの実施形態では、ポイント・オブ・ケア装置またはポイント・オブ・ユース装置のそれぞれは、第１の治療薬の化合物またはその代謝物を定量できる。対象の第１の治療薬の化合物またはその代謝物のレベルの監視を含む、方法のいくつかの実施形態では、１種または複数の試料が、ポイント・オブ・ケア装置もしくはポイント・オブ・ユース装置での分析のためにまたは検査室での分析の前の保管のために、生検装置によって、ポイント・オブ・ケアまたはポイント・オブ・ユース方化学式により対象から収集される。方法のいくつかの実施形態では、第１の治療薬の対象への投与後３〜８時間の時間間隔の後に、生検材料が取得される。方法のいくつかの実施形態では、第１の治療薬の対象への投与後３〜２４時間の時間間隔の後に、生検材料が取得される。方法のいくつかの実施形態では、第１の治療薬の対象への投与後８〜２４時間の時間間隔の後に、生検材料が取得される。方法のいくつかの実施形態では、第１の治療薬の対象への投与後２日の時間間隔の後に、生検材料が取得される。方法のいくつかの実施形態では、第１の治療薬の対象への投与後３日の時間間隔の後に、生検材料が取得される。方法のいくつかの実施形態では、第１の治療薬の対象への投与後４日の時間間隔の後に、生検材料が取得される。方法のいくつかの実施形態では、第１の治療薬の投与後１〜７日の時間間隔の後に、生検材料が取得される。
治療方法のいくつかの実施形態では、薬物動態プロファイルには、治療されている対象のために第１の治療薬の投与を導くのに適する薬物動態学的パラメータが含まれる。治療方法のいくつかの実施形態では、対象の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療薬の対象への投与後の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、治療期間中約１０００ｎｇ／ｄＬ〜１５００ｎｇ／ｄＬの範囲である。いくつかの実施形態では、Ｃｍａｘは、治療期間中１５００ｎｇ／ｄＬ未満および８５ｎｇ／ｄＬ超である。治療方法のいくつかの実施形態では、対象の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療薬の対象への投与後の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、治療期間中約１０００ｎｇ／ｍＬ〜１５００ｎｇ／ｍＬの範囲である。いくつかの実施形態では、Ｃｍａｘは、治療期間中１５００ｎｇ／ｍＬ未満および８５ｎｇ／ｍＬ超である。
いくつかの実施形態では、対象の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療薬の対象への投与後の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約１０００、１０１０、１０２０、１０３０、１０４０、１０５０、１０６０、１０７０、１０８０、１０９０、１１００、１１１０、１１２０、１１３０、１１４０、１１５０、１１６０、１１７０、１１８０、１１９０、１２００、１２１０、１２２０、１２３０、１２４０、１２５０、１２６０、１２７０、１２８０、１２９０、１３００、１３１０、１３２０、１３３０、１３４０、１３５０、１３６０、１３７０、１３８０、１３９０、１４００、１４１０、１４２０、１４３０、１４４０、１４５０、１４６０、１４７０、１４８０、もしくは１４９０ｎｇ／ｄＬ〜約１５００ｎｇ／ｄＬ；約１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、もしくは１４９ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ；または約１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、もしくは１４．５ｎｇ／ｄＬ〜約１５ｎｇ／ｄＬのＣｍａｘである。
いくつかの実施形態では、対象の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療薬の投与後の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約１０００、１０１０、１０２０、１０３０、１０４０、１０５０、１０６０、１０７０、１０８０、１０９０、１１００、１１１０、１１２０、１１３０、１１４０、１１５０、１１６０、１１７０、１１８０、１１９０、１２００、１２１０、１２２０、１２３０、１２４０、１２５０、１２６０、１２７０、１２８０、１２９０、１３００、１３１０、１３２０、１３３０、１３４０、１３５０、１３６０、１３７０、１３８０、１３９０、１４００、１４１０、１４２０、１４３０、１４４０、１４５０、１４６０、１４７０、１４８０、もしくは１４９０ｎｇ／ｍＬ〜約１５００ｎｇ／ｍＬ；約１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、もしくは１４９ｎｇ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ／ｍＬ；または約１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、もしくは１４．５ｎｇ／ｍＬ〜約１５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘである。
いくつかの実施形態では、対象の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療薬の投与後の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約１０００、１０１０、１０２０、１０３０、１０４０、１０５０、１０６０、１０７０、１０８０、１０９０、１１００、１１１０、１１２０、１１３０、１１４０、１１５０、１１６０、１１７０、１１８０、１１９０、１２００、１２１０、１２２０、１２３０、１２４０、１２５０、１２６０、１２７０、１２８０、１２９０、１３００、１３１０、１３２０、１３３０、１３４０、１３５０、１３６０、１３７０、１３８０、１３９０、１４００、１４１０、１４２０、１４３０、１４４０、１４５０、１４６０、１４７０、１４８０、または１４９０ｎｇ／ｄＬから選択される。いくつかの実施形態では、対象の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療薬の投与後の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、または１４９ｎｇ／ｄＬから選択される。いくつかの実施形態では、対象の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療薬の投与後の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、または１４．５ｎｇ／ｄＬから選択される。
いくつかの実施形態では、対象の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療薬の投与後の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約１０００、１０１０、１０２０、１０３０、１０４０、１０５０、１０６０、１０７０、１０８０、１０９０、１１００、１１１０、１１２０、１１３０、１１４０、１１５０、１１６０、１１７０、１１８０、１１９０、１２００、１２１０、１２２０、１２３０、１２４０、１２５０、１２６０、１２７０、１２８０、１２９０、１３００、１３１０、１３２０、１３３０、１３４０、１３５０、１３６０、１３７０、１３８０、１３９０、１４００、１４１０、１４２０、１４３０、１４４０、１４５０、１４６０、１４７０、１４８０、または１４９０ｎｇ／ｍＬから選択される。いくつかの実施形態では、対象の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療薬の投与後の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、または１４９ｎｇ／ｍＬから選択される。いくつかの実施形態では、対象の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療薬の投与後の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約１０、１０．５、１１、１１．５、１２０、１２．５、１３、１３．５、１４、または１４．５ｎｇ／ｍＬから選択される。
いくつかの実施形態では、対象の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療薬の投与後の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約８５、９５、１０５、１１５、１２５、１３５、１４５、１５５、１６５、１７５、１８５、１９５、２０５、２１５、２２５、２３５、２４５、２５５、２６５、２７５、２８５、２９５、３０５、３１５、３２５、３３５、３４５、３５５、３６５、３７５、３８５、３９５、４０５、４１５、４２５、４３５、４４５、４５５、４６５、４７５、４８５、４９５、５０５、５１５、５２５、５３５、５４５、５５５、５６５、５７５、５８５、５９５、６０５、６１５、６２５、６３５、６４５、６５５、６６５、６７５、６８５、６９５、７０５、７１５、７２５、７３５、７４５、７５５、７６５、７７５、７８５、７９５、８０５、８１５、８２５、８３５、８４５、８５５、８６５、８７５、８８５、８９５、９０５、９１５、９２５、９３５、９４５、９５５、９６５、９７５、９８５、９９５、１００５、１０１５、１０２５、１０３５、１０４５、１０５５、１０６５、１０７５、１０８５、１０９５、１１０５、１１１５、１１２５、１１３５、１１４５、１１５５、１１６５、１１７５、１１８５、１１９５、１２０５、１２１５、１２２５、１２３５、１２４５、１２５５、１２６５、１２７５、１２８５、１２９５、１３０５、１３１５、１３２５、１３３５、１３４５、１３５５、１３６５、１３７５、１３８５、１３９５、１４０５、１４１５、１４２５、１４３５、１４４５、１４５５、１４６５、１４７５、１４８５、１４９５、または１５００ｎｇ／ｄＬから選択される。いくつかの実施形態では、対象の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療薬の投与後の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、または１４９ｎｇ／ｄＬから選択される。いくつかの実施形態では、対象の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療薬の投与後の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、または１４．５ｎｇ／ｄＬから選択される。
いくつかの実施形態では、対象の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療薬の投与後の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約８５、９５、１０５、１１５、１２５、１３５、１４５、１５５、１６５、１７５、１８５、１９５、２０５、２１５、２２５、２３５、２４５、２５５、２６５、２７５、２８５、２９５、３０５、３１５、３２５、３３５、３４５、３５５、３６５、３７５、３８５、３９５、４０５、４１５、４２５、４３５、４４５、４５５、４６５、４７５、４８５、４９５、５０５、５１５、５２５、５３５、５４５、５５５、５６５、５７５、５８５、５９５、６０５、６１５、６２５、６３５、６４５、６５５、６６５、６７５、６８５、６９５、７０５、７１５、７２５、７３５、７４５、７５５、７６５、７７５、７８５、７９５、８０５、８１５、８２５、８３５、８４５、８５５、８６５、８７５、８８５、８９５、９０５、９１５、９２５、９３５、９４５、９５５、９６５、９７５、９８５、９９５、１００５、１０１５、１０２５、１０３５、１０４５、１０５５、１０６５、１０７５、１０８５、１０９５、１１０５、１１１５、１１２５、１１３５、１１４５、１１５５、１１６５、１１７５、１１８５、１１９５、１２０５、１２１５、１２２５、１２３５、１２４５、１２５５、１２６５、１２７５、１２８５、１２９５、１３０５、１３１５、１３２５、１３３５、１３４５、１３５５、１３６５、１３７５、１３８５、１３９５、１４０５、１４１５、１４２５、１４３５、１４４５、１４５５、１４６５、１４７５、１４８５、１４９５、または１５００ｎｇ／ｍＬから選択される。いくつかの実施形態では、対象の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療薬の投与後の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、または１４９ｎｇ／ｍＬから選択される。いくつかの実施形態では、対象の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療薬の投与後の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、または１４．５ｎｇ／ｍＬから選択される。
治療方法のいくつかの実施形態では、対象の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療薬の対象への投与後の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約８５ｎｇ／ｄＬ〜１５００ｎｇ／ｄＬ、約８．５ｎｇ／ｄＬ〜１５０ｎｇ／ｄＬ、または約０．８５ｎｇ／ｄＬ〜１５ｎｇ／ｄＬの範囲である。いくつかの実施形態では、対象の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療薬の投与後の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は約８５、９５、１０５、１１５、１２５、１３５、１４５、１５５、１６５、１７５、１８５、１９５、２０５、２１５、２２５、２３５、２４５、２５５、２６５、２７５、２８５、２９５、３０５、３１５、３２５、３３５、３４５、３５５、３６５、３７５、３８５、３９５、４０５、４１５、４２５、４３５、４４５、４５５、４６５、４７５、４８５、４９５、５０５、５１５、５２５、５３５、５４５、５５５、５６５、５７５、５８５、５９５、６０５、６１５、６２５、６３５、６４５、６５５、６６５、６７５、６８５、６９５、７０５、７１５、７２５、７３５、７４５、７５５、７６５、７７５、７８５、７９５、８０５、８１５、８２５、８３５、８４５、８５５、８６５、８７５、８８５、８９５、９０５、９１５、９２５、９３５、９４５、９５５、９６５、９７５、９８５、９９５、１００５、１０１５、１０２５、１０３５、１０４５、１０５５、１０６５、１０７５、１０８５、１０９５、１１０５、１１１５、１１２５、１１３５、１１４５、１１５５、１１６５、１１７５、１１８５、１１９５、１２０５、１２１５、１２２５、１２３５、１２４５、１２５５、１２６５、１２７５、１２８５、１２９５、１３０５、１３１５、１３２５、１３３５、１３４５、１３５５、１３６５、１３７５、１３８５、１３９５、１４０５、１４１５、１４２５、１４３５、１４４５、１４５５、１４６５、１４７５、１４８５、もしくは１４９５ｎｇ／ｄＬ〜約１５００ｎｇ／ｄＬ；約８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、もしくは１４９ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ；または約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、もしくは１４．５ｎｇ／ｄＬ〜約１５ｎｇ／ｄＬから選択される。
治療方法のいくつかの実施形態では、対象の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療薬の投与後の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約８５ｎｇ／ｍＬ〜１５００ｎｇ／ｍＬ、約８．５ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬ、または約０．８５ｎｇ／ｍＬ〜１５ｎｇ／ｍＬの範囲である。いくつかの実施形態では、対象の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療薬の投与後の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約８５、９５、１０５、１１５、１２５、１３５、１４５、１５５、１６５、１７５、１８５、１９５、２０５、２１５、２２５、２３５、２４５、２５５、２６５、２７５、２８５、２９５、３０５、３１５、３２５、３３５、３４５、３５５、３６５、３７５、３８５、３９５、４０５、４１５、４２５、４３５、４４５、４５５、４６５、４７５、４８５、４９５、５０５、５１５、５２５、５３５、５４５、５５５、５６５、５７５、５８５、５９５、６０５、６１５、６２５、６３５、６４５、６５５、６６５、６７５、６８５、６９５、７０５、７１５、７２５、７３５、７４５、７５５、７６５、７７５、７８５、７９５、８０５、８１５、８２５、８３５、８４５、８５５、８６５、８７５、８８５、８９５、９０５、９１５、９２５、９３５、９４５、９５５、９６５、９７５、９８５、９９５、１００５、１０１５、１０２５、１０３５、１０４５、１０５５、１０６５、１０７５、１０８５、１０９５、１１０５、１１１５、１１２５、１１３５、１１４５、１１５５、１１６５、１１７５、１１８５、１１９５、１２０５、１２１５、１２２５、１２３５、１２４５、１２５５、１２６５、１２７５、１２８５、１２９５、１３０５、１３１５、１３２５、１３３５、１３４５、１３５５、１３６５、１３７５、１３８５、１３９５、１４０５、１４１５、１４２５、１４３５、１４４５、１４５５、１４６５、１４７５、１４８５、もしくは１４９５ｎｇ／ｍＬ〜約１５００ｎｇ／ｍＬ；約８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、もしくは１４９ｎｇ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ／ｍＬ；または約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、もしくは１４．５ｎｇ／ｍＬ〜約１５ｎｇ／ｍＬから選択される。
方法のいくつかの実施形態では、薬物投与後の時間に対する薬物投与後の対象の血液（全血、血漿、または血清）中の薬物濃度のプロットの曲線下面積（「ＡＵＣ」）として測定される経時的薬物総曝露量は、約１５０ｎｇ ｈｒ／ｍＬ〜約８０００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ、約１５ｎｇ ｈｒ／ｍＬ〜約８００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ、または約１．５ｎｇ ｈｒ／ｍＬ〜約８０ｎｇ ｈｒ／ｍＬの範囲である。いくつかの実施形態では、ＡＵＣは８０００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ未満であり、１５０ｎｇ ｈｒ／ｍＬ以上である。いくつかの実施形態では、ＡＵＣは８００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ未満であり、１５ｎｇ ｈｒ／ｍＬ以上である。いくつかの実施形態では、ＡＵＣは８０ｎｇ ｈｒ／ｍＬ未満であり、１．５ｎｇ ｈｒ／ｍＬ以上である。
方法のいくつかの実施形態では、経時的薬物総曝露量は、約１００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ〜約８０００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ、約１０ｎｇ ｈｒ／ｍＬ〜約８００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ、または約１ｎｇ ｈｒ／ｍＬ〜約８０ｎｇ ｈｒ／ｍＬのＡＵＣである。いくつかの実施形態では、経時的薬物総曝露量は、約１５０、２００、４００、６００、８００、１０００、１２００、１４００、１６００、１８００、２０００、２２００、２４００、２６００、２８００、３０００、３２００、３４００、３６００、３８００、４０００、４２００、４４００、４６００、４８００、５０００、５２００、５４００、５６００、５８００、６０００、６２００、６４００、６６００、６８００、７０００、７２００、７４００、７６００、または７８００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ〜約８０００ｎｇ ｈｒ／ｍＬのＡＵＣである。いくつかの実施形態では、経時的薬物総曝露量は、約１５、２０、４０、６０、８０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０、３８０、４００、４２０、４４０、４６０、４８０、５００、５２０、５４０、５６０、５８０、６００、６２０、６４０、６６０、６８０、７００、７２０、７４０、７６０、または７８０ｎｇ ｈｒ／ｍＬ〜約８００ｎｇ ｈｒ／ｍＬのＡＵＣである。いくつかの実施形態では、経時的薬物総曝露量は、約１．５、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、または７８ｎｇ ｈｒ／ｍＬ〜約８０ｎｇ ｈｒ／ｍＬのＡＵＣである。
方法のいくつかの実施形態では、経時的薬物総曝露量は、約１００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ〜約８０００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ、約１０ｎｇ ｈｒ／ｍＬ〜約８００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ、または約１ｎｇ ｈｒ／ｍＬ〜約８０ｎｇ ｈｒ／ｍＬのＡＵＣである。いくつかの実施形態では、経時的薬物総曝露量は、約１５０ｎｇ ｈｒ／ｍＬ〜約７８００、７６００、７４００、７２００、７０００、６８００、６６００、６４００、６２００、６０００、５８００、５６００、５４００、５２００、５０００、４８００、４６００、４４００、４２００、４０００、３８００、３６００、３４００、３２００、３０００、２８００、２６００、２４００、２２００、２０００、１８００、１６００、１４００、１２００、１０００、８００、６００、４００、または２００ｎｇ ｈｒ／ｍＬのＡＵＣである。いくつかの実施形態では、経時的薬物総曝露量は、約１５ｎｇ ｈｒ／ｍＬ〜約７８０、７６０、７４０、７２０、７００、６８０、６６０、６４０、６２０、６００、５８０、５６０、５４０、５２０、５００、４８０、４６０、４４０、４２０、４００、３８０、３６０、３４０、３２０、３００、２８０、２６０、２４０、２２０、２００、１８０、１６０、１４０、１２０、１００、８０、６０、４０、または２０ｎｇ ｈｒ／ｍＬのＡＵＣである。いくつかの実施形態では、経時的薬物総曝露量は、約１．５ｎｇ ｈｒ／ｍＬ〜約７８、７６、７４、７２、７０、６８、６６、６４、６２、６０、５８、５６、５４、５２、５０、４８、４６、４４、４２、４０、３８、３６、３４、３２、３０、２８、２６、２４、２２、２０、１８、１６、１４、１２、１０、８、６、４、または２ｎｇ ｈｒ／ｍＬのＡＵＣである。いくつかの実施形態では、経時的薬物総曝露量は、約１００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ〜約２００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ、約１０ｎｇ ｈｒ／ｍＬ〜約２０ｎｇ ｈｒ／ｍＬ、または約１ｎｇ ｈｒ／ｍＬ〜約２ｎｇ ｈｒ／ｍＬのＡＵＣである。
方法のいくつかの実施形態では、経時的薬物総曝露量は、約１００、１５０、２００、４００、６００、８００、１０００、１２００、１４００、１６００、１８００、２０００、２２００、２４００、２６００、２８００、３０００、３２００、３４００、３６００、３８００、４０００、４２００、４４００、４６００、４８００、５０００、５２００、５４００、５６００、５８００、６０００、６２００、６４００、６６００、６８００、７０００、７２００、７４００、７６００、７８００、および８０００ｎｇ ｈｒ／ｍＬから選択されるＡＵＣである。いくつかの実施形態では、経時的薬物総曝露量は、約１０、１５、２０、４０、６０、８０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０、３８０、４００、４２０、４４０、４６０、４８０、５００、５２０、５４０、５６０、５８０、６００、６２０、６４０、６６０、６８０、７００、７２０、７４０、７６０、７８０、および８００ｎｇ ｈｒ／ｍＬから選択されるＡＵＣである。方法のいくつかの実施形態では、経時的薬物総曝露量は、約１、１．５、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、および８０ｎｇ ｈｒ／ｍＬから選択されるＡＵＣである。
別の態様では、本開示により提供されるのは、第１の治療薬と第２の治療薬の組み合わせを、このような治療を必要とする対象に投与することを含む治療方法、または病態を治療するための組成物の使用であり、該方法は、
（ｉ）化学式（１）もしくは化学式（１０）の化合物、それらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む第１の治療薬を対象に投与すること、
（ｉｉ）薬物動態学的プロファイリングを使用して対象の第１の治療薬の化合物またはその代謝物のレベルを監視すること、および
（ｉｉｉ）対象の第１の治療薬のレベルに応じて、第２の治療薬を投与すること、を含む。方法のいくつかの実施形態では、監視ステップは、薬物動態学的プロファイルを構築するのに適する時点で対象から取得される複数の試料中の第１の治療薬の化合物またはその代謝物の濃度を用いて、対象に関する第１の治療薬の化合物またはその代謝物の薬物動態プロファイルを構築することを含む。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも２種類の試料が、ポイント・オブ・ケア装置もしくはポイント・オブ・ユース装置での、または検査室での化合物またはその代謝物の定量化前の試料保管に適するマトリックス上への、試料採取または自己試料採取により、ポイント・オブ・ケアまたはポイント・オブ・ユース方化学式で収集される。方法のいくつかの実施形態では、ポイント・オブ・ケア装置またはポイント・オブ・ユース装置のそれぞれは、化合物またはその代謝物を定量できる。方法のいくつかの実施形態では、薬物動態プロファイルは、対象のための化合物またはその塩の投与を導くのに適する薬物動態パラメータを含む。方法のいくつかの実施形態では、２〜１２種の試料由来の試料を含む。方法のいくつかの実施形態では、試料は、８時間、２４時間、４８時間、または７２時間までの期間にわたって収集される。方法のいくつかの実施形態では、薬物動態パラメータは、ＡＵＣ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、閾値を超える時間、定常状態濃度、吸収速度、クリアランス速度、分配速度、終末相半減期またはノンコンパートメント薬物動態（ＰＫ）解析もしくは生理学的モデルベースコンパートメントＰＫ解析を含むコンパートメントＰＫ解析から導き出されるパラメータからなる群から選択される、少なくとも１つのパラメータを含む。方法のいくつかの実施形態では、治療方法は、対象の薬物動態プロファイルを含むレポートを生成することをさらに含む。方法のいくつかの実施形態では、レポートは、対象の薬物動態プロファイルに基づく投薬に関する推奨を含む。方法のいくつかの実施形態では、１種または複数の薬物動態パラメータに基づいて、化合物（１）、その類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の投与量の低減化が、毒性リスクを減少させるために指示される。方法のいくつかの実施形態では、化合物またはその塩の投与量の低減化が閾値を超える時間に基づいて指示され、閾値は、それを超えると毒性が生じる薬物濃度、または薬物動態プロファイルを適切に記述するためのＡＵＣ、ＡＵＣｉｎｆ、平均滞留時間（ＭＲＴ）、薬物動態プロファイルを規定する指数、定常状態での分布容積（Ｖｓｓ）、終末相の分布容積（Ｖｚ）もしくは薬物動態学的変数群の組み合わせの内の１種または複数である。方法のいくつかの実施形態では、１種または複数の薬物動態パラメータに基づいて、有効性を増加させるように化合物またはその塩の用量調節が指示される。方法のいくつかの実施形態では、薬物動態プロファイルを適切に記述するためのＡＵＣ、ＡＵＣｉｎｆ、ＭＲＴ、薬物動態プロファイルを規定する指数、定常状態での分布容積（Ｖｓｓ）、終末相の分布容積（Ｖｚ）または薬物動態学的変数群の組み合わせの内の１種または複数に基づいて、化合物またはその塩の投与量の増加が指示される。方法のいくつかの実施形態では、化合物またはその塩の用量は、所望の目標値の５％〜２５％以内に調整される。方法のいくつかの実施形態では、それぞれの試料が、化合物またはその代謝物の濃度を決定するためのポイント・オブ・ケア装置またはポイント・オブ・ユース装置に適用され、該ポイント・オブ・ケア装置またはポイント・オブ・ユース装置は、１種または複数の試料の側方流動ストリップへの適用が試料中の薬物の画分を側方流動ストリップの成分と結合させ、適用される試料中の薬物濃度に比例する検出可能なシグナルを生成するような構造および組成を有する、側方流動ストリップを含む。方法のいくつかの実施形態では、検査室での定量化前に、試料の保管に適するマトリックスに試料が適用される。方法のいくつかの実施形態では、試料は、乾燥血斑として保管される。方法のいくつかの実施形態では、薬物濃度は、ＥＬＩＳＡ、ＬＣ ＭＳ ＭＳ、ＬＣ ＵＶまたはＬＣＭＳにより測定される。方法のいくつかの実施形態では、薬物動態パラメータには、定常状態濃度、吸収、および終末相半減期の内の少なくとも１つが含まれる。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも１種の試料は全血である。
ＩＸ．集学的療法
一態様では、本開示により提供されるのは、化学式（１）もしくは化学式（１０）の化合物、それらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の、このような治療を必要とする対象への投与が、他の治療法の投与によって補われる、集学的療法である。一実施形態では、集学的療法は、放射線療法と併用して、または放射線が有効ではなかったと判定された後に、化学式（１）もしくは化学式（１０）の化合物、それらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。一実施形態では、集学的療法は、放射線療法と併用して、化学式（１）もしくは化学式（１０）の化合物、それらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、化学式（１）もしくは化学式（１０）の化合物、それらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物および放射線療法は、同時に、または任意の順序で逐次投与される。一実施形態では、集学的療法は、放射線療法と併用して、逐次配列形化学式で、化学式（１）もしくは化学式（１０）の化合物、それらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。一実施形態では、集学的療法は、放射線療法と同時に、化学式（１）もしくは化学式（１０）の化合物、それらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、このような治療を必要とする対象に投与することを含む。一実施形態では、集学的療法は、癌の治療のために使用される。一実施形態では、集学的療法は、化学式（１）もしくは化学式（１０）の化合物、それらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、このような治療を必要とする癌の対象に投与すること、および癌細胞に放射線ビームを照射すること、を含む。一実施形態では、集学的療法は、癌の対象に処方される線量体積ヒストグラム（ＤＶＨ）を供給するために原体照射法（ＣＲＴ）の技術を使用する。一実施形態では、集学的療法は、癌細胞に放射線を供給するために強度変調放射線治療（ＩＭＲＴ）技術を使用する。一実施形態では、集学的療法は、治療中に対象中の腫瘍の動きを補償する技術を使用する（例えば、放射線の用量が、患者が呼吸するのにつれて移動する胸部腫瘍に投与されなければならない場合）。例えば、集学的療法は、呼吸サイクルにわたって腫瘍の動きを補償するために、４次元コンピュータ断層撮影法（４Ｄ ＣＴ）スキャン技術を使用して供給される放射線場を調整する。
所定の分割ガンマ線、ＩＭＲＴ（強度変調放射線治療）、ガンマナイフ、陽子線治療および近接照射療法を含む、任意の適切な種類の放射線を、集学的療法で使用できる。放射線療法および化学式（１）もしくは化学式（１０）の化合物、それらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の投与は、神経膠芽腫などの脳腫瘍または肺癌から脳に転移した疾患を治療できる。集学的療法を用いて、肺癌、膵臓癌、直腸癌、乳癌、肉腫、前立腺癌、婦人科悪性腫瘍、およびリンパ腫を治療できる。ガンマナイフは、脳転移を治療するために頻繁に使用されている。一実施形態では、集学的療法は、脳腫瘍、前立腺癌および、近傍の正常組織に対する毒性を最小限にすることが非常に大切な重要臓器に近接するあらゆる腫瘍を含む、癌を治療するための陽子線治療の使用を含む。
一実施形態では、集学的療法は、養子免疫細胞療法（ＣＡＲ−Ｔ（ＪＣＡＲ１４、１５、１６、１７、ＫＴＥ−Ｃ１９、またはＣＴＬ０１９）；他のＴ細胞（ＡＦＭ１３）；またはＮＫ（ＣＤＮＯ−１０９またはＮＫ−９２））と併せて、同時にまたは組み合わせて、化学式（１）もしくは化学式（１０）の化合物、それらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、このような治療を必要とする癌の対象に投与することを含む。
一実施形態では、集学的療法は、化学式（１）もしくは化学式（１０）の化合物、それらの類似体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩による治療から生じる毒性を増大させることなく、微小残存病変を除去する。一実施形態では、集学的療法は、治療を受けている対象の予後を改善し、および／または疾患状態もしくは病状に関連する有害な副作用を減少させる。
Ｘ．化合物（１）の追加の誘導体、類似体および塩ならびに関連化合物
一態様では、本開示により提供されるのは、化合物（１）の類似体および関連塩ならびにそれらの製造方法である。当業者なら、方法および医薬組成物に関連する原理ならびに概念を含む、化合物（１）、（１０）およびそれらの塩と組み合わせて上で記載される同じ一般的な原理および概念が、化合物（１）の誘導体および類似体ならびに塩ならびにそれらの塩に等しく適用されることを理解するであろう。
一実施形態では、類似体は、下記の化合物（２５）の構造を有する。
Figure 2021050209
式中、Ｙは、ＮＲ４またはＯであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、および複素環基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４中の一部または全ての水素は、重水素で置換されていてよい。他の実施形態では、類似体は化合物（２５）の構造を有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジルピペラジン、およびＣ１−４アルキルチエニルからなる群から選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、およびＣ１−４ベンジルピペラジンは、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、またはハロで任意に置換されてよい。さらに他の実施形態では、類似体は化合物（２５）の構造を有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジルピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−ＰＨ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、および（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。
一実施形態では、類似体は、下記の化合物（２６）の構造を有する。
Figure 2021050209
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、および複素環基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジルピペラジン、およびＣ１−４アルキルチエニルからなる群から独立して選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、およびＣ１−４ベンジルピペラジンは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで任意に置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジルピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、および（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジルピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、および（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、単独で、またはベンジル環のオルト、メタ、および／またはパラ位で組み合わせて、１種または複数の次の置換基：−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１により任意に置換されてもよいベンジルであり、ｐは２〜２０の整数であり、Ｘは、フッ素、臭素、またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、または臭素、より好ましくはフッ素または塩素を含むハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、単独で、またはベンジル環のオルト、メタ、および／またはパラ位で組み合わせて、１種または複数の次の置換基：−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１により置換されるベンジルであり、ｐは２〜２０の整数であり、Ｘはハロゲンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル基である。いくつかの実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキルまたはハロで置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル基である。いくつかの実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキルまたはハロで置換される。いくつかの実施形態では、アリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から選択される１種または複数の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、例えば、モルホリノアルキルまたはピペラジニルアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、例えば、イソオキサゾリジニルメチルまたはピリジルメチル基である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキルまたはハロで置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から選択される１種または複数の置換基で置換される。
一実施形態では、類似体は、下記の化合物（２７）の構造を有する。
Figure 2021050209
式中、Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、および複素環基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジルピペラジン、およびＣ１−４アルキルチエニルからなる群から選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、およびＣ１−４ベンジルピペラジンは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで任意に置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジルピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、および（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、単独で、またはベンジル環のオルト、メタ、および／またはパラ位で組み合わせて、１種または複数の次の置換基：−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１により任意に置換されてもよいベンジルであり、ｐは２〜２０の整数であり、Ｘは、フッ素、臭素、またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、または臭素、より好ましくはフッ素または塩素を含むハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル基である。いくつかの実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキルまたはハロで置換される。
一実施形態では、類似体は、下記の化合物（２８）の構造を有する。
Figure 2021050209
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、および複素環基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジルピペラジン、およびＣ１−４アルキルチエニルからなる群から独立して選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、およびＣ１−４ベンジルピペラジンは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで任意に置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジルピペラジン）、および（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジルピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、および（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１がＣＨ２Ｐｈである場合、Ｒ２はＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、単独で、またはベンジル環のオルト、メタ、および／またはパラ位で組み合わせて、１種または複数の次の置換基：−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１により任意に置換されてもよいベンジルであり、ｐは２〜２０の整数であり、Ｘは、フッ素、臭素、またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、または臭素、より好ましくはフッ素または塩素を含むハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、単独で、またはベンジル環のオルト、メタ、および／またはパラ位で組み合わせて、１種または複数の次の置換基：−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１により置換されるベンジルであり、ｐは２〜２０の整数であり、Ｘはハロゲンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル基である。いくつかの実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキルまたはハロで置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル基である。いくつかの実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキルまたはハロで置換される。いくつかの実施形態では、アリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から選択される１種または複数の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、例えば、モルホリノアルキルまたはピペラジニルアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、例えば、イソオキサゾリジニルメチルまたはピリジルメチル基である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキルまたはハロで置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から選択される１種または複数の置換基で置換される。
一実施形態では、類似体は、下記の化合物（２９）の構造を有する。
Figure 2021050209
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、および複素環基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジルピペラジン、およびＣ１−４アルキルチエニルからなる群から独立して選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、およびＣ１−４ベンジルピペラジンは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで任意に置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジルピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、および（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジルピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、および（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１がＣＨ２Ｐｈである場合、Ｒ２はＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、単独で、またはベンジル環のオルト、メタ、および／またはパラ位で組み合わせて、１種または複数の次の置換基：−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１により任意に置換されてもよいベンジルであり、ｐは２〜２０の整数であり、Ｘは、フッ素、臭素、またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、または臭素、より好ましくはフッ素または塩素を含むハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、単独で、またはベンジル環のオルト、メタ、および／またはパラ位で組み合わせて、１種または複数の次の置換基：−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１により置換されるベンジルであり、ｐは２〜２０の整数であり、Ｘはハロゲンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル基である。いくつかの実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキルまたはハロで置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル基である。いくつかの実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキルまたはハロで置換される。いくつかの実施形態では、アリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から選択される１種または複数の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、例えば、モルホリノアルキルまたはピペラジニルアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、例えば、イソオキサゾリジニルメチルまたはピリジルメチル基である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキルまたはハロで置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から選択される１種または複数の置換基で置換される。
一実施形態では、類似体は、下記の化合物（３０）の構造を有する。
Figure 2021050209
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、および複素環基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジルピペラジン、およびＣ１−４アルキルチエニルからなる群から独立して選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、およびＣ１−４ベンジルピペラジンは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで任意に置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジルピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、および（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジルピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、および（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１がＣＨ２Ｐｈである場合、Ｒ２はＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、単独で、またはベンジル環のオルト、メタ、および／またはパラ位で組み合わせて、１種または複数の次の置換基：−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１により任意に置換されてもよいベンジルであり、ｐは２〜２０の整数であり、Ｘは、フッ素、臭素、またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、または臭素、より好ましくはフッ素または塩素を含むハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、単独で、またはベンジル環のオルト、メタ、および／またはパラ位で組み合わせて、１種または複数の次の置換基：−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１により置換されるベンジルであり、ｐは２〜２０の整数であり、Ｘはハロゲンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル基である。いくつかの実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキルまたはハロで置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル基である。いくつかの実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキルまたはハロで置換される。いくつかの実施形態では、アリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から選択される１種または複数の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、例えば、モルホリノアルキルまたはピペラジニルアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、例えば、イソオキサゾリジニルメチルまたはピリジルメチル基である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキルまたはハロで置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から選択される１種または複数の置換基で置換される。
一実施形態では、類似体は、下記の化合物（３１）の構造を有する。
Figure 2021050209
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、および複素環基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、Ｃ１−４ベンジルピペラジン、およびＣ１−４アルキルチエニルからなる群から独立して選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルフェニルケトン、およびＣ１−４ベンジルピペラジンは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、またはハロで任意に置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジルピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、および（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（（２−Ｃｌ）−Ｐｈ）、ＣＨ２−（２−チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジルピペラジン）、ＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、ＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、および（ＣＨ２）３ＣＯ−４Ｆ−Ｐｈからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１がＣＨ２Ｐｈである場合、Ｒ２はＣＨ２−（（２−ＣＨ３）−Ｐｈ）ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、単独で、またはベンジル環のオルト、メタ、および／またはパラ位で組み合わせて、１種または複数の次の置換基：−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１により任意に置換されてもよいベンジルであり、ｐは２〜２０の整数であり、Ｘは、フッ素、臭素、またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、または臭素、より好ましくはフッ素または塩素を含むハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、単独で、またはベンジル環のオルト、メタ、および／またはパラ位で組み合わせて、１種または複数の次の置換基：−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＸＨ２、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸ３、−ＣＨ２（ＣＸ３）、−ＣＨ（ＣＸ３）２、−Ｃ（ＣＸ３）３、−ＣｐＸ２ｐ＋１、−ＯＣＸ３、または−ＯＣｐＸ２ｐ＋１により置換されるベンジルであり、ｐは２〜２０の整数であり、Ｘはハロゲンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル基である。いくつかの実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキルまたはハロで置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル基である。いくつかの実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキルまたはハロで置換される。いくつかの実施形態では、アリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から選択される１種または複数の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、例えば、モルホリノアルキルまたはピペラジニルアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、例えば、イソオキサゾリジニルメチルまたはピリジルメチル基である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、過ハロゲン化Ｃ１−４アルキルまたはハロで置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から選択される１種または複数の置換基で置換される。
ＸＩ．実施例
以下に提供する説明および特定の実施例は、単なる例示のためのものであり、本開示の範囲を限定することを意図するものではないことを理解されたい。以下の実施例は、開示実施形態の例示を意図するものであり、それらに限定されるものとして解釈されるべきではない。以下に記載のもの以外の追加の化合物は、上記の反応スキームまたはこれらの適切な変形もしくは修正反応スキームに従って調製できる。
実施例１．２−クロロベンジルアミノ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩の合成
乾燥ジオキサン（２．０ｍＬ）中の２−メチルチオ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩（２４４ｍｇ、１．００ミリモル）の撹拌溶液に２−クロロベンジルアミン（１４１ｍｇ、１．０ミリモル）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で９０分間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、焼結漏斗で濾過し、冷ジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。白色固体の化合物４・ＨＩ（Ｒ２＝２−クロロベンジル）（２４２ｍｇ、７２％）を得て、さらに精製することなく使用した。
実施例２．２−クロロベンジルアミノ−２−イミダゾリンの合成
水（３ｍＬ）中の２−クロロベンジルアミノ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩（２４２ｍｇ、０．７２ミリモル）の撹拌溶液に、７℃で１．０Ｎの水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、７℃で３０分間撹拌した。その後、塩化メチレン（５ｍＬ）を加え、混合物をさらに５分間撹拌した。前記反応混合物を塩化メチレン（２ｘ２．５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、留去した。生じた遊離塩基（１５０ｍｇ、１００％）を粘稠な液体として得て、さらに精製することなく次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）２１０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３．メチル−１−ベンジル ４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシレート（化合物（６））の合成
酢酸エチル（５０ｍＬ）中の攪拌メチル−１−ベンジル ４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩（５．７ｇ、２０ミリモル）に、７℃でトリエチルアミン（６ｍＬ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、７℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、留去した。粘性油状物として生じた遊離塩基残基（５、Ｒ１＝ベンジル）を、さらに精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）２４８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４．ＯＮＣ９０２（化合物（１４））の合成
１−ブタノール（２ｍＬ）中の２−クロロベンジルアミノ−２−イミダゾリン（１５０ｍｇ、０．７２ミリモル）、メチル １−ベンジル ４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシレート（５、Ｒ１＝ベンジル）（１９５ｍｇ、０．７９ミリモル）の溶液に、ＰＰＴＳ（１０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。その後、この反応混合物を１２５℃〜１３０℃で２時間還流した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、留去した。粗製遊離塩基をＲＰ ＨＰＬＣ（１０％〜４０％アセトニトリル／水）により精製し、白色固体としてＯＮＣ９０２ ＴＦＡ塩を得た（２２８ｍｇ、５０％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）４０７（Ｍ＋Ｈ）。
異なるベンジルアミンから始まる同じプロセスを用いて、様々な類似体、例えば、ＯＮＣ９０３、９０４、９０５、９０６、９１２、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、および２２６を調製した。
実施例５．ＯＮＣ９０７（化合物（１９））の合成
乾燥トルエン（５０ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（３．５ｇ、８８ミリモル）の懸濁液に、炭酸ジメチル（４．３２ｇ、４８．０ミリモル）を窒素雰囲気下、室温で０．５時間かけて滴加した。メタノールを数滴添加した後、乾燥トルエン（２０ｍＬ）に溶解した１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（４．８ｇ、２４ミリモル）の溶液を、１時間かけて８０℃で撹拌しながら反応混合物に滴加した。この反応混合物を同じ温度で３時間撹拌し、次いで０℃（氷浴）まで冷却し、酢酸でＰＨを６〜６．５に調整した。生じた冷混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、５％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８に調整した。トルエン層を分離し、水層をトルエン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この化合物を真空中で乾燥させ、メチル−１−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシレート（５．０ｇ、８０％）を得た。得られた化合物をさらに精製することなく次の反応に用いた。
１−ブタノール（２ｍＬ）中の２−メチルベンジルアミノ−２−イミダゾリン（１９０ｍｇ、１ミリモル）、メチル １−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシレート（３１５ｍｇ、１．１ミリモル）にＰＰＴＳ（１０．０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。その後、この反応混合物を１２５℃〜１３０℃で２時間還流した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、留去した。粗製遊離塩基をジクロロメタン中の１０％トリフルオロ酢酸で切断し、ＲＰ ＨＰＬＣ（１０％〜４０％アセトニトリル／水）により精製し、白色固体としてＯＮＣ９０７（２６２ｍｇ、５０％）ＴＦＡ塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２９７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６．ＯＮＣ９０９（化合物（２１））の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＯＮＣ９０７（１００ｍｇ、０．２ミリモル）、フェニルエチルブロミド（５５．０ｍｇ、０．２８ミリモル）および炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０ミリモル）の混合物を、７０℃に１２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、留去した。粗製遊離塩基をＲＰ ＨＰＬＣ（１０％〜４０％アセトニトリル／水）により精製し、白色固体としてＯＮＣ９０９（６２ｍｇ、５０％）ＴＦＡ塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４０１（Ｍ＋Ｈ）。
異なるハロゲン化物で開始する同じプロセスを用いて、ＯＮＣ９１０および２１４を得た。異なるベンジルアミンから出発して、実施例１および５と類似のプロセスを使って、化合物２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、および２３６を調製した。
ＴＦＡで処理することにより、ＯＮＣ９１０から化合物ＯＮＣ９１１を調製した。
実施例５と同様にして調製した前駆体ＮＨ化合物を反応させ、それをスチレンオキシドで処理することにより、化合物（７２）を調製した。
実施例７．ＯＮＣ９０８（化合物（２０））の合成
１−ブタノール（２．０ｍＬ）中の２−メチルベンジルアミノ−２−イミダゾリン（１９０．０ｍｇ、１．０ミリモル）、メチル １−メチル ４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシレート（１８５．０ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液にＰＰＴＳ（１０．０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。その後、この反応混合物を１２５℃〜１３０℃で２時間還流した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、留去した。粗製遊離塩基をＨＰＬＣ １０％〜４０％のアセトニトリルおよび水により精製し、白色固体としてＯＮＣ９０８（２７０．０ｍｇ、５０％）ＴＦＡ塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３１１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８．ＯＮＣ２０１（化合物（１））の合成
２Ｌの丸底フラスコ中の８００ｍＬの攪拌飽和ＮａＨＣＯ３に、化合物（３）（２３９．７ｇ、０．８４５モル、１．６当量）を少量ずつ添加した。ｎ−ブタノール（５００ｍＬ）を得られた混合物に添加し、混合物を３０分間撹拌した後、分液漏斗に移した。化合物（４）を含む有機相を分離し、機械的撹拌、Ｎ２入口、熱電対、凝縮器およびディーン・スターク・トラップを備えた２Ｌの三つ口丸底フラスコに移した。化合物（５）（１００ｇ、０．５２８モル、１当量）およびＰ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）（６．６３ｇ、０．０２６モル、５モル％）をこのフラスコの内容物に添加した。生じた混合物を６時間、加熱還流した。反応混合物中の水は、必要に応じて、ディーン・スターク・トラップ中に分離した。還流温度を９３℃から１１８℃に上昇させた。反応の進行をＨＰＬＣにより監視した。ＨＰＬＣ上の化合物（１）のピーク面積が反応時間に対して一定のままになったときに、反応を停止した。
実施例９．ＯＮＣ２０１のジ塩（化合物（１）・２ＨＣｌ）の合成
化合物（１）を単離しないで、実施例８からの反応混合物を水５００ｍＬで洗浄し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（８００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（５００ｍＬｘ２）で洗浄し、機械的撹拌、Ｎ２入口、熱電対、凝縮器およびディーン・スターク・トラップを備えた３Ｌの三つ口丸底フラスコに移した。反応混合物を撹拌しながら、ＨＣｌの添加時に反応混合物から固形物が沈殿しなくなるまで、ジオキサン−ＭＴＢＥ溶液中の１ＮのＨＣｌを滴加した（ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ：３００ｍＬ、１．２モル、２．２７当量、ＭＴＢＥ：１２００ｍＬ）。反応混合物を２時間、６０〜６５℃で加熱還流した。必要に応じて、水をディーン・スターク・トラップ中に分離した。室温まで冷却時に、固形沈殿物を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、ｎ−ブタノール−ＭＴＢＥ（１：２、６００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（６００ｍＬ）でそれぞれ洗浄した。固形物を、６５℃で、真空オーブン中で一晩乾燥させ（１６時間）、黄色固体２００ｇを得た。
機械的撹拌、Ｎ２入口、熱電対および凝縮器を備えた２Ｌの三つ口丸底フラスコに、上記固形物（２００ｇ）を添加し、その後、エタノール（１０００ｍＬ）を添加した。混合物を７８℃で２時間、加熱還流した。室温まで冷却時に、固形物を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、エタノール（２００ｍＬｘ３）で洗浄した。残留溶媒が仕様を満たすまで、湿潤固形物を３日間８５℃の真空オーブン中で乾燥させた。化合物（２）１２０ｇを、収率４９％、ＨＰＬＣ純度９９．７％の白色固体として得た。
実施例１０．化合物（１）の類似体の活性
多くの化合物（１）の代表的類似体を本開示の合成法に基づいて調製した。これら化合物のそれぞれに対し、化合物による治療の７２時間後のヒト癌細胞の生存率を測定した。効力の変化（ＯＮＣ２０１に対して）を測定し、下表に示した。
Figure 2021050209
さらに、ヒト結腸癌異種移植片含有マウスに対する口腔または腹腔内投与による化合物（５２）の単回投与は、ビークル処理対照コホートに比べて、腫瘍体積の有意な減少を生じた。化合物（５２）は、マウスで少なくとも２２５ｍｇ／ｋｇまでの用量で耐容性良好であることから、広い治療濃度域を有する。
実施例１１．投与計画
化合物（１）は、次の投与計画に従って、７日間の繰り返しのサイクルを使って担腫瘍マウスに投与される。
１）１日目：２００ｍｇ／ｋｇ経口；
２）１日目／４日目：単回用量当たり１００ｍｇ／ｋｇ経口；
３）１日目／２日目：単回用量当たり１００ｍｇ／ｋｇ経口；または
４）１日目：単回用量当たり１００ｍｇ／ｋｇ経口を６時間の間隔を置いて２用量。
投与計画の効力を評価、比較する。
実施例１２．化合物（１）との相互作用の予備的決定
ヒト結腸癌細胞株ＨＣＴ１１６における化合物（１）の予備的薬効範囲を決定した。
簡単に説明すると、化合物（３３）（ＯＮＣ９１１）を異なる固定化密度でセファロースビーズに固定した。定量的質量分析により分析するために、ＨＣＴ１１６ヒト結腸癌細胞を、異なる型の同位体標識アミノ酸を含む培地中で増殖させた（ＳＩＬＡＣ＝細胞培養中のアミノ酸による安定同位体標識）。対応するプロテオームは、導入された質量差異により識別できる。標識アーチファクトを排除するために標識の部分スイッチを使って、結合実験を２回繰り返して実施した。結合タンパク質をアフィニティマトリックスから完全に溶出し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離して、トリプシン消化に供した。ＬＴＱ Ｏｒｂｉｔｒａｐ Ｖｅｌｏｓ質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を使って、回収したペプチドをＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより生成された生データをＭａｘＱｕａｎｔで処理して、定量的タンパク質存在量データを得た。
対照マトリックスと比較したタンパク質の濃縮に関して、および化合物（１）とのインキュベーションによる結合タンパク質の競合に関して、定量化タンパク質を分析した。このような結合および置換パターンは、特定の標的タンパク質に対し期待されるであろう。
（結果）
最初に、ＨＣＴ１１６細胞を培養し、ＳＩＬＡＣにより代謝的に標識した。アルギニンおよびリシンの同位体変異体の組み込み率が９５％を超える効率的ＳＩＬＡＣ標識が達成された。その後の実験用として十分な細胞が調製された。合成洗剤媒介細胞溶解により細胞抽出物を生成した。さらに、核タンパク質を含めるために、残りの細胞核を、４００ｍＭのＮａＣｌの存在下での溶解により抽出した。細胞基質および核抽出物を混合した。
リンカー化合物（３３）（ＯＮＣ９１１）をそのアミノ基を介してセファロースビーズに固定した。４種の異なる固定化密度：６ｍＭ、３ｍＭ、１ｍＭおよび０．３ｍＭを有するビーズを調製した。これらのマトリックスを使って、ＨＣＴ１１６抽出物からタンパク質を濃縮し、結合タンパク質の５０μＭの化合物（１）による置換を調査した。
全体で、約３６００種のタンパク質を特定した。全ての結合密度および反復実験に対し、固定化合物（３３）による特定のタンパク質の濃縮が観察された。
標的候補の数は、固定化密度と共に増加した。表３は、化合物（１）の標的候補をまとめたものである。最高の結合密度（６ｍＭ）では、親和性マトリックスによる濃縮および２つの反復実験にわたる化合物（１）による一貫性のある置換が１４種のタンパク質に対して観察された。３ｍＭの結合密度では、２つの有望な標的候補が特定され、それらの両方は、高結合密度の場合の候補と同じであった。より低い結合密度（１および０．３ｍＭ）では、それぞれ、２種および１種のタンパク質が一貫して標的としての挙動をした。
さらに、いくつかのタンパク質が親和性マトリックスによる濃縮および化合物（１）による置換を示したが、置換は、各結合密度当たり２つの反復実験の内の１つのみに観察された。このようなタンパク質は、表３では、「ＯＫ（外れ値あり）」として示されている。
まとめると、固定化合物（３３）（ＯＮＣ９１１）は、機能し得ると思われ、細胞ライセート由来のタンパク質を特異的に濃縮できる。さらに、５０μＭの化合物（１）による明確な競合が観察された。
Figure 2021050209
Figure 2021050209
標的分類：化合物ＯＮＣ２１６の示した結合密度でのそれぞれのタンパク質の評価。「ＯＫ」は、それぞれのタンパク質が、一貫して濃縮され、２つの独立した反復実験にわたり競合を受けたとを示す。「ＯＫ（外れ値あり）」は、親和性マトリックスによる濃縮および化合物（１）による置換を示したが、置換は、２つの反復実験の内の１つのみに観察された。
実施例１３．化合物（１）のＧＰＣＲ拮抗作用
βアレスチンと、レポーターとして機能できる活性化ＧＰＣＲとの相互作用を検出することによりドーパミン受容体活性を直接測定するβアレスチンＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）活性の全細胞機能アッセイでＯＮＣ２０１を評価した。それぞれのドーパミン受容体（ＤＲＤ１、ＤＲＤ２Ｓ、ＤＲＤ２Ｌ、ＤＲＤ３、ＤＲＤ４、およびＤＲＤ５）に対し、レポーター構築物を過剰発現している細胞株を冷凍庫ストックから増殖させた。合計容積２０μＬの細胞をホワイトウオール３８４ウエルマイクロプレートに播種し、３７℃でインキュベートした後、アゴニストでのテストに続けてＥＣ８０濃度のアンタゴニストで刺激した。試料ストックの中程度の希釈を行って、アッセイバッファー中で５ｘ試料を生成した。３．５μＬの５ｘ試料を細胞に加え、３７℃または室温で３０分間インキュベートした。ビークル濃度を１％とした。５μＬのアッセイバッファー中の６ｘＥＣ８０アゴニストを細胞に加え、３７℃または室温で、９０分間または１８０分間インキュベートした後、アッセイの読み取りを行った。次化学式：％拮抗作用＝１００％ｘ（１−（試験試料の平均ＲＬＵ−ビークル対照の平均ＲＬＵ）／（ＥＣ８０対照の平均ＲＬＵ−ビークル対照の平均ＲＬＵ））により％拮抗作用を計算した。
実施例１４．化合物（１）の排出タンパク質および輸送タンパクとの相互作用の評価
ＯＮＣ２０１の輸送タンパク質活性と干渉する能力を評価し、輸送タンパク上の基質と組み合わせたＯＮＣ２０１の投与計画を決定する。別の治療薬と組み合わせたＯＮＣ２０１のタイミングまたは用量レベルは、これらの分析結果に基づいて修正してよい。輸送タンパク質には、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＯＡＴ１、ＯＡＴ３、ＯＣＴ１、ＯＣＴ２、ＭＡＴＥ１およびＭＡＴＥ２−ｆ溶質輸送体（ＳＬＣ）が含まれる。
ＯＮＣ２０１の排出タンパク質と干渉する能力を評価して、ＯＮＣ２０１がこれらのタンパク質の小分子基質を排出する能力を阻害可能かどうかを評価した。これらの排出タンパク質の阻害は、ＯＮＣ２０１と結合してその細胞内の濃度を高めるかまたはその体内分布を変えることにより、排出タンパク質基質の効力を高める可能性がある。排出タンパク質には、ＭＤＲ１およびＢＣＲＰが含まれる。
ＯＮＣ２０１とヒトＭＤＲ１およびＢＣＲＰ輸送体の相互作用が、ＭＤＲ１およびＢＣＲＰ過剰発現Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌの腎臓（ＭＤＣＫＩＩ−ＭＤＲ１およびＭＤＣＫＩＩ−ＢＣＲＰ）および親細胞（ＭＤＣＫＩＩ）を使って、インビトロで調査された。ＯＮＣ２０１がＭＤＲ１およびＢＣＲＰに対する阻害剤であるかどうかを調べるために、ＭＤＣＫＩＩ−ＭＤＲ１およびＭＤＣＫＩＩ−ＢＣＲＰならびにＭＤＣＫＩＩ単分子膜中のそれぞれのプローブ基質の双方向透過性の調査を実施した。ジゴキシンおよびプラゾシンをそれぞれＭＤＲ１およびＢＣＲＰ用のプローブ基質として使用した。
阻害アッセイ結果を下表４にまとめている。ＯＮＣ２０１は２００マイクロモルで、ＭＤＲ１およびＢＣＲＰの阻害剤である。ＯＮＣ２０１とＭＤＲ１またはＢＣＲＰ基質との組合せは、基質の細胞内濃度を高めるまたはその体内分布を変えることにより、基質の効力を高め得る。
Figure 2021050209
実施例１５．化合物（１）のＰ４５０酵素に対する阻害潜在能力
３種の主要な誘導性薬物代謝酵素、すなわち、ＣＹＰ １Ａ２、２Ｂ６、および３Ａ４に着目して、播種可能なヒト凍結保存肝細胞を使って、ＯＮＣ２０１のヒトチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素を誘導する潜在能力を評価した。
ＯＮＣ２０１のＣＹＰ誘導実験の結果を下表５にまとめている。ＯＮＣ２０１は、このアッセイで陽性対照の２０％以上の効力の程度にはＰ４５０を誘導しなかった。したがって、ＣＹＰの活性を変えることなく、その他の薬剤と組み合わせてＯＮＣ２０１を使用できる。
Figure 2021050209
７種のヒトチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）、すなわち、ＣＹＰ１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、および３Ａ４、に対するＯＮＣ２０１の阻害潜在能力を、８種のＣＹＰイソ型特異的マーカー基質反応を使って、プールしたヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）中、インビトロで調査した。それらは、ＣＹＰ１Ａ２−媒介フェナセチンＯ脱エチル、ＣＹＰ２Ｂ６媒介ブプロピオンヒドロキシル化、ＣＹＰ２Ｃ８媒介アモジアキンＮ脱エチル、ＣＹＰ２Ｃ９媒介ジクロフェナク４'ヒドロキシル化、ＣＹＰ２Ｃ１９媒介Ｓメフェニトイン４'ヒドロキシル化、ＣＹＰ２Ｄ６−媒介ブフラロール１'ヒドロキシル化、ＣＹＰ３Ａ４媒介ミダゾラム１'ヒドロキシル化、およびテストステロン６βヒドロキシル化であった。
ＯＮＣ２０１は、ＣＹＰアイソザイム（ＣＹＰ １Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６および３Ａ４）を、３４．９〜４２８．６μＭの範囲のＩＣ５０値（９ｕＭのＣｍａｘを４〜４８倍上回る；２４時間で０．９ｕＭの平均血漿中濃度を４０〜４８０倍上回る）で阻害し、阻害は、有意に時間依存性ではなかった（表６参照）。これらの結果は、ＯＮＣ２０１が、薬物−薬物相互作用に関する安全性の懸念なしに、大抵の他の薬物と一緒に投与できることを示す。
Figure 2021050209
実施例１６．難治性固形腫瘍の患者に対する経口ＯＮＣ２０１のヒト臨床試験
ＯＮＣ２０１は、ヒト癌細胞で高レベルの細胞死のトリガーとなる用量で腫瘍のアポトーシスを誘導するが、正常細胞では誘導しない。ＧＬＰ安全性調査でのＯＮＣ２０１のラットおよびイヌの安全性プロファイルは、インビトロでの正常細胞に対する腫瘍におけるＯＮＣ２０１の選択的細胞毒性と一致した。したがって、ＯＮＣ２０１のインビトロおよびインビボプロファイルは、癌治療薬にとって極めて望ましい広い治療濃度域を示す。腫瘍の持続性ＰＤを示す臨床前結果に基づいて、および、より高頻度の投与が実質的にインビボ効力を高めるようには思われなかったことを示唆する初期の予備実験に従って、臨床試験のための全２１日間のスケジュールを選択した。
ＯＮＣ２０１の注目すべき効力および安全性プロファイル、ならびに多くの癌にとって重要なシグナル伝達経路の新規関与に基づいて、進行癌の患者へのＯＮＣ２０１の臨床的導入を行った。このファースト・イン・ヒューマンの、第１相用量漸増試験の主要目的は、進行癌の患者に経口投与するＯＮＣ２０１の第ＩＩ相試験推奨用量（ＲＰ２Ｄ）を決定すること、ならびに、該薬剤の安全性および耐容性を評価することであった。副次的目的には、ＯＮＣ２０１の薬物動態学、薬力学および予備的抗腫瘍活性の評価を含めた。
簡単に説明すると、この第１相非盲検試験により、用量漸増の間に１０人の組織学的に確定した進行固形腫瘍患者を治療した。追加の１０人の患者は、安全性情報を増やすために、進行中の拡大期間から得た。患者は、加速漸増デザインを使って、３週毎に１２５〜６２５ｍｇの用量のＯＮＣ２０１の経口投与を受けた。
ＲＰ２Ｄは、１．５〜７．５ｍｇ／ｍＬ（約３．９〜１９．４ｍＭ）のＣｍａｘを達成した６２５ｍｇと決定された。血漿中濃度は３７５ｍｇで飽和し、６２５ｍｇを超える用量漸増は正当化されないことが示唆された。１を超えるグレードの薬物関連有害事象は発生しなかった。用量漸増期間中、サイクル（２１日）の平均数は３．１であった。１０人の患者による拡大期間により、ＲＰ２ＤでのＯＮＣ２０１の安全性が確認された。ＰＫ分析により、９．６時間の半減期および２５ｈ．μｇ／ＬのＡＵＣであることが明らかになった。血清カスパーゼ切断ケラチン１８の長期誘導およびＴＲＡＩＬの誘導が観察された。１０人の患者中の８人は安定疾患であり、１人の前立腺腺癌の患者は長期安定疾患を経験し、残りは、２７週にわたり試験中である。１人の追加の子宮内膜癌の患者は、混合型反応（ｍｉｘｅｄ ｒｅｓｐｏｎｃｅ）を示した。
ＯＮＣ２０１は極めて耐容性良好で、マイクロモル血漿中濃度の可飽和吸収を含む好ましいＰＫプロファイルを有し、３週毎の６２５ｍｇの経口投与により、臨床活動の徴候を示す。
患者および方法
（倫理）
この試験は、ヘルシンキ宣言および日米ＥＵ医薬品ハーモナイゼーション国際会議ガイドラインに従って、Ｒｏｂｅｒｔ Ｗｏｏｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ／Ｒｕｔｇｅｒｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（ＣＩＮＪ）で実施され、関連規制委員会およびＣＩＮＪの施設審査委員会により承認を受けた。患者は、試験参加に対する書面でのインフォームドコンセントを提出した。
（患者集団）
標準的治療を受けなかった、または標準的治療に抵抗性で、１以上のＥＣＯＧパフォーマンスステータス、およびＲＥＣＩＳＴ １．１判定基準による評価可能疾患の、１８才以上の進行固形腫瘍の患者を適格とした。患者が放射線療法を受けている場合には、照射領域外に１つの測定できる病変を有する必要があった。患者は、全ての以前の、細胞傷害性化学療法剤を、１回目の投与の前の、少なくとも４週間で、アルキル化剤を少なくとも６週間で、分子標的薬を少なくとも２８日間で、および放射線療法を少なくとも１４日間で、終了してしまう必要があった。脱毛症および神経障害を除いて、グレード２以下の以前の治療に関連するすべての有害事象を解消する必要があった。患者は、次のパラメータにより定義される正常骨髄および臓器機能を示す必要があった：好中球絶対数≧１，５００／ｍｃＬ；血小板≧１０００，０００／ｍｃＬ；前の２週間に輸血を受けることなくヘモグロビン≧９．０ｍｇ／ｄＬ；正常範囲内の総ビリルビン量（肝臓転移のある患者では、血清ビリルビン≦１．５ｘＵＬＮ）；ＡＳＴ（ＳＧＯＴ）／ＡＬＴ（ＳＧＰＴ）≦２．５ｘ正常値の上限；および正常値を超えるクレアチニンレベルの患者では、測定または推定クレアチニンクリアランス≧４０ｍＬ／分／１．７３ｍ２。除外基準には、ステロイド類で治療された症候性脳転移または無症候性脳転移、以前のベバシズマブ治療、以前のＯＮＣ２０１に類似の化合物に対するアレルギー反応、制御困難な合併症、ＨＩＶ用の併用レトロウイルス療法、活動性心疾患／心機能不全の病歴、前の３ヶ月間の脳卒中またはてんかん発作、ＯＮＣ２０１の吸収を変える可能性のあるＧＩ機能障害、妊娠および治療開始前の２週間以内の造血コロニー刺激増殖因子による治療、を含めた。
（試験デザインおよび毒性評価）
デザインは、患者それぞれの徴候に対する標準的治療選択肢を実施し尽くしたまたはそれを拒絶した進行難治性腫瘍の患者を対象とした非盲検、用量漸増第１相ＯＮＣ２０１単剤試験とした。Ｏｎｃｏｃｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）によりＯＮＣ２０１のカプセル（１２５ｍｇ）の提供を受けた。加速用量漸増デザインを使って、ＯＮＣ２０１を２１日サイクル毎に１回経口投与した。経口開始用量は、１２５ｍｇ（ラットおよびイヌでの有害事象が観察されないレベルの１０％）とした。試験は、いずれかの患者が、少なくともＯＮＣ２０１におそらく関連するグレード２を超える有害事象を経験した場合、停止するようにデザインされた個別患者加速用量漸増デザインで実施された。この場合、従来の３＋３用量漸増デザインが使用されたであろう。用量漸増は、前に投与されたコホートが１治療サイクルを完了し、次の用量レベルに進む判定基準に適合した後で、次の段階に移ることになる。それぞれのその後の用量レベルでの登録には、前の用量レベルで登録した全ての患者は、サイクル１投与を完了し、２１日後に評価を受けて安全性評価されることが必要であった。用量レベルは、１２５ｍｇから２５０ｍｇ、３７５ｍｇ、５００ｍｇおよび最終的に６２５ｍｇまで進められる。
ＲＰ２Ｄの決定後、２２人の患者まで増やす拡大期間が開始され、試験で生成される安全性データのロバストネスを高めるために、ＲＰ２Ｄで追加の患者が登録された。
全ての毒性は、有害事象共通用語規準バージョン４に基づいて評価された。ＤＬＴは、治療の第１サイクルで発生した次の判定基準のいずれかに適合する薬物関連有害事象または異常な検査室結果と定義した：グレード３以上の非血液学的毒性；最適制吐薬または下痢止め剤治療にもかかわらず７２時間を超えて持続するグレード３悪心、嘔吐、または下痢；ビリルビンのグレード２上昇と組み合わされたグレード３〜４のＡＳＴ／ＡＬＴ；グレード４好中球減少症の持続＝７日間；グレード４好中球減少症および３８．５℃を超える発熱；グレード３を超える感染症を伴うグレード３好中球減少症；臨床的に有意な出血と関連する場合のいずれかのグレードの血小板減少症；グレード４血小板減少症；またはグレード４貧血で、疾患、疾患進行、併発疾患、または併用薬と無関係と評価されたもの；およびＯＮＣ２０１の投与に「おそらく関連」、「ほぼ関連」または「確実に関連」していると試験責任医師により判断されたもの。
（安全性評価）
全血球数、血液生化学検査、および毒性を含む安全性評価を、ベースラインで、続けて、最初の２サイクル中は毎週、その後、３週毎に評価した。ＯＮＣ２０１投与の直前に、その後、薬物投与の１５分、１時間および２時間後に、心電計監視を実施した。ＣＴＣＡＥバージョン４．０を用いて、有害事象をグレード付けした。腫瘍縮小効果をＲＥＣＩＳＴを用いて、２サイクル毎に評価した。
（薬物動態学的分析）
ベースライン、最初のＯＮＣ２０１投与の、３０分、２時間、４時間、６時間、２４時間、４８時間、および１６８時間後、ならびにサイクル２〜６の治療前の投与前に、ＰＫ用の血漿試料を収集した。検証ＧＬＰ法を使って、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによりＰＫ分析を行い、ヒト血漿中のＯＮＣ２０１を検出した。ＰＨＯＥＮＩＸ（登録商標）ＷＩＮＮＯＮＬＩＮ（登録商標）バージョン６．３（ＰＨＡＲＳＩＧＨＴ（登録商標），Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）を使って、ＰＫ分析を行った。
（統計分析）
記述統計を使って、安全性および腫瘍縮小効果データを解析した。
（薬力学的分析）
サイクル１のＯＮＣ２０１治療の６時間、２、３、８、および１５日後、ならびにサイクル２および３の薬物投与日の投与前に、ＰＤ用の血液試料を収集した。Ｍ３０アッセイを使って、切断サイトケラチン１８（ｃＣＫ１８）の血清中レベルを評価し、完全サイトケラチン１８（ＣＫ１８）の血清中レベルをＭ６５アッセイ（Ｐｅｒｖｉｖａ Ａ．Ｂ．，Ｓｗｅｄｅｎ）を使って評価した。その他の腫瘍特異的マーカーの評価も標準治療に従って評価した。
（腫瘍型のインビトロ感受性）
Ｇｅｎｏｍｉｃ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒｒｘｇｅｎｅ．ｏｒｇ）コレクション由来の１０２０種の遺伝的注釈付き細胞株でＯＮＣ２０１のインビトロ活性を評価した。以前に報告したように、治療７２時間後の細胞生存率アッセイによりＩＣ５０値を決定した。それぞれの腫瘍型に対し、推定ＩＣ５０値を複数の細胞株にわたり平均化した。腫瘍型を、平均ＩＣ５０値の三分位数を表す３つの異なる群に分類した。表１１では、ＯＮＣ２０１感受性範囲内のそれらの三分位数分類に基づいて、これらの群を「高」、「低」および「中」と呼ぶ。
結果
（患者特性）
用量漸増期間中に、１０人の評価可能患者をこの試験に登録した。患者特性を表７に示している。用量漸増期間の完了後、進行中の拡大期間に追加の１０人の患者を登録した（表８）。
Figure 2021050209
Figure 2021050209
（用量漸増法、ＲＰ２Ｄおよび安全性の決定）
用量コホートを表９に示す。６２５ｍｇが最大の到達用量で、ＲＰ２Ｄとして決定された。おそらくＯＮＣ２０１に起因すると思われた用量漸増期間中の唯一の有害事象は、１人の患者の低グレードの発熱であった。最大用量コホートに登録された１人の患者は、サイクル１での急速な疾患進行のために置き換えられた。
おそらくＯＮＣ２０１に起因すると思われた拡大期間中の１０人の登録患者中の唯一の有害事象は、１人の患者の嘔吐であった。これらの有害事象の両方ともグレード１で、急速に回復した。検査室調査および身体検査は、薬物関連異常を何ら示さなかった。同様に、心臓血管評価も薬物関連の影響を何ら示さなかった。
Figure 2021050209
（薬物動態学）
連続した時点で収集した血漿を使って、患者のＯＮＣ２０１による全身曝露レベルを分析した（図５）。全ての患者に対しＰＫパラメータを決定し、最高用量コホートに関しまとめた（表１０）。用量漸増は、個別患者コホートを含んでいたが、ＯＮＣ２０１に対する全身曝露は、ＡＵＣおよびＣｍａｘから判断して、３７５ｍｇの用量で飽和するように見えた（図６）。最大用量コホートでは、平均Ｃｍａｘは３３１２（ＳＤ２１３３）ｎｇ／ｍＬであり、これは、投与後、平均１．８時間で生じた。平均ＶＺは３８１（ＳＤ１６４）Ｌで、大きな分布容積と一致する。平均ＡＵＣは、２６．３（ＳＤ１０．８）ｈ．μｇ／ｍＬで、平均ＣＬ／Ｆは、２７．１９（ＳＤ１０．９５）Ｌ／ｈであった。平均ｔ１／２は、９．６２（ＳＤ１．７６）時間であった。
Figure 2021050209
一般に、ＣＬ／Ｆは変動することが観察されたが、全ての用量群にわたり一貫性があった。薬物ＣＬ／Ｆと患者性別、年齢とは、明らかな関係はなかった。注目すべきは、患者の体重およびＢＳＡとの表面的な傾向が観察されたことである。体重とＢＳＡの増加に伴い、ＣＬ／Ｆの全体的増大が観察された。ＣＬ／ＦとＣＬＣＲとの間には、わずかに上向きの傾向が観察されたが、強い相関は認められなかった。
分布容積推定値（ＶＺ）と患者の体重、ＢＳＡとの間でより強い相関が観察された。患者の体重の増加に伴い、ＶＺの顕著な増大が観察された。この傾向から、体重の５０ｋｇから１００ｋｇへの増加に伴い、ＶＺの２倍を超える増加が予測される。類似の傾向がＶＺとＢＳＡとの間にも観察された。用量正規化曝露パラメータに関して、患者の体重の効果がさらに調査された。Ｃｍａｘ／用量およびＡＵＣ／用量対患者の体重のプロットで、体重の増加に伴い暴露の減少の傾向が観察された。体重正規化ＣＬ／Ｆを、用量に対しプロットしても、非正規化ＣＬ／ Ｆと類似の傾向が示されたが、６２５ｍｇ用量群の患者全体にわたり有意に少ない変動性が認められた。
（患者の応答）
用量漸増期間中に登録した１０人の評価可能患者に対する患者転帰を表１１に示す。少なくとも２サイクルを完了した１０人の評価可能患者の内で、４人の患者は少なくとも４サイクルを完了し、１人の患者は、８サイクルを受け、治療を継続している。患者は、平均で、３．１回のＯＮＣ２０１の投与を受けた。拡大期間の登録された１０人の患者の内で、６人の患者が治療を継続している。
Figure 2021050209
臨床的および検査室結果は、治療を受けた患者において、この薬物が生物活性を有することを示した。７２才の進行性明細胞子宮内膜癌の患者＃３は、混合型反応を有し、複数の結節の３０％超が減少し、同時に新しい結節の発生があった。６２才の腎癌で、鎖骨に骨転移による消耗性の痛みを有する男性患者＃４は、鎖骨痛の軽減を経験した。６９才の前立腺腺癌患者＃６は、長期安定疾患を経験し、２７週間の試験中であった。７１才の結腸癌患者＃８は、ＯＮＣ２０１の４回投与で１２週間の安定疾患を得た。
（薬力学）
登録患者の腫瘍型の不均一性を考慮すれば、広範囲にわたり使用されるバイオマーカーを利用して、全ての患者試料を均一にアッセイすることはできなかった。特に、血清Ｍ３０アッセイは、アポトーシス中に発生するカスパーゼ切断型のサイトケラチン１８を検出でき、ほとんどの固形腫瘍はサイトケラチン１８を発現するので、これは異種混合固形腫瘍の調査に有用である。Ｍ３０サンドイッチＥＬＩＳＡは、一連の異なる固形腫瘍で、種々の異なる癌化学療法剤により誘導される細胞死のバイオマーカーとして、臨床試験で広範に使われてきた。血清Ｍ３０アッセイに加えて、同様に臨床試験で腫瘍壊死および疾患進行に伴い発生することがある完全サイトケラチン１８の増加を検出するために使用されてきた、Ｍ６５サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイも、腫瘍の壊死とアポトーシスとを識別するのに使用された。
予想通り、急速臨床的進行のある、１サイクルの試験中の患者は、Ｍ６５の増加を示したが、Ｍ３０アッセイではそうではなかった。対照的に、８サイクルまで試験継続した患者は、Ｍ３０の増加を示したが、Ｍ６５アッセイではそうではなかった。この試験の用量漸増期間に登録した患者の内の４人は、ＯＮＣ２０１の単回投与後にＭ３０アッセイで誘導があり、２１日目の治療後ではほとんどの場合で誘導があった（図７）。観察された異種性Ｍ３０の誘導の妥当性をさらに理解することを試みるために、Ｇｅｎｏｍｉｃ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒａｍ（ＧＤＳＣ）由来の大きな一群の細胞株で決定された腫瘍型のインビトロ感受性を、この試験の患者の感受性と比較した（図８）。興味深いことに、Ｍ３０での誘導を経験したこれらの患者はまた、ＯＮＣ２０１に対する高いインビトロ感受性を示した腫瘍型を有する３人の患者であった（表１１）。
臨床前モデルにおけるＯＮＣ２０１によるＴＲＡＩＬの下流での誘導を考慮して、血清ＴＲＡＩＬレベルも同様にＥＬＩＳＡアッセイを使って定量化した。半分の患者がわずかな（約２０％の）血清ＴＲＡＩＬの増加を示し、この増加は薬物投与後の最初の２４時間以内にほとんどがピークに達した。
考察
この実施例は、ＯＮＣ２０１のヒトでの調査的癌治療の最初の試験である。この試験の主要目的は、全ての治療選択肢を実施し尽くした固形腫瘍患者に３週毎に投与される経口ＯＮＣ２０１のＲＰ２Ｄを決定することであった。ＯＮＣ２０１の無害臨床前安全性プロファイルにより期待されたように、いずれの患者の場合にも臨床前モデルで効果的であったマイクロモル血漿中濃度で、グレード１を超える薬物関連毒性は観察されなかった。この薬物の優れた安全性プロファイルのために、試験は、追加の患者登録を必要とせずに次の用量レベルへと進めることが可能となり、加速漸増デザインから脇道へそれることなく完結した。この試験では、ＲＰ２Ｄとして、３週毎に１回投与される６２５ｍｇが決定された。この決定は、毒性の非存在およびこの用量により治療効果がある血漿中濃度を達成するという事実に基づいている。このＲＰ２Ｄは、３７５ｍｇで観察された飽和閾値を超えており、したがって、一貫して到達可能な標的血中レベルを実現するための体表面積の調節を必要としない。ＲＰ２Ｄは、安全性の評価可能な追加の１０人の患者による拡大期間で確認された。
ＯＮＣ２０１の薬物動態プロファイルは、経口投与による急速な、平均１．８時間で示される薬物の大きな吸収を示した。重要なのは、ＲＰ２Ｄで治療された最高用量コホートにおけるＣｍａｘおよびＡＵＣなどのＰＫパラメータが、ＧＬＰ毒性調査のＮＯＡＥＬに関連するこれらのパラメータを超えたことである。ＲＰ２Ｄより低い２つの用量レベルで飽和したＯＮＣ２０１への全身曝露は、吸収の飽和を示唆している。吸収の飽和は、明らかに耐容性良好な、治療効果がある血漿中濃度を生じる用量で発生するので、これは安全性特徴として機能し得る。これらの観察は、ＯＮＣ２０１のＲＰ２Ｄを超えるさらなる用量漸増を打ち切る決定を裏付けると同時に、標的用量近傍での安全マージンを与える。
試験の主要エンドポイントが、極めて異種の侵襲性の強い癌患者群の安全性に基づいていることを考慮すると、一部の患者が臨床的有用性の証拠を示したことは注目に値する。これらの患者には、混合型反応の治療抵抗性の明細胞子宮内膜癌の腫瘍発症部位に付随する症状の軽減があった２名の患者、および２ヶ月を超える安定疾患の２名の（前立腺および結腸の腺癌）患者が含まれた。この臨床試験では、腫瘍サイズの２０％の増加を規定しているＲＥＣＩＳＴ判定基準を使って疾患進行後に治療を終了した。この試験における抗腫瘍活性の徴候および何らかの意味のある副作用の非存在により、抗癌治療薬が患者に与える典型的な毒性をもたらすことなく、ＯＮＣ２０１が臨床的有用性を提供し得ることが示されている。
臨床前の知見と同様に、Ｍ３０アッセイによるＰＤ測定値から、数人の患者でＯＮＣ２０１の効果が一定の期間にわたり持続性があったことが明らかとなった。２人の患者で血清中ＴＲＡＩＬの誘導が顕著であったが、このアッセイは、生検材料が利用できなかったために、血清可溶性ＴＲＡＩＬの検出に限定された。ＯＮＣ２０１のＰＫプロファイル、ならびにその持続性ＰＤ効果は、薬物間相互作用リスクを最小化すると同時に相乗的生物活性を維持する時差投与による併用療法の機会をもたらしている。ＯＮＣ２０１とタキサン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、およびソラフェニブとの間の相乗的相互作用および承認された癌療法が明らかにされている。
結論として、我々は、ＯＮＣ２０１は６２５ｍｇのＲＰ２Ｄで非常に耐容性良好であり、進行固形腫瘍の患者で生物活性の徴候を示すことを明らかにした。
その広い発明概念から逸脱することなく、図示した上記の例示的な実施形態を変更できることは、当業者なら理解するであろう。したがって、本発明は、図示および説明した例示的な実施形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲により定義される本発明の趣旨および範囲内の変更を包含することを意図するものと理解されたい。例えば、例示的な実施形態の特定の特徴は、請求される本発明の一部であっても、または一部でなくてもよく、開示する実施形態の特徴を組み合わせてもよい。具体的に開示しない限り、用語「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」および「その」は、１つの要素に限定されるものではなく、その代わりに、「少なくとも１つ」を意味するものとして解釈されるべきである。
本発明の図面および説明の少なくとも一部は、本発明の明確な理解に関連する要素に焦点を当てるために簡略化されており、明確にするために、排除しているが、当業者ならわかると思われる他の要素も本発明の一部を含んでもよいことを理解されたい。しかしながら、そのような要素は、当技術分野において、周知であり、かつ必ずしも本発明のより良い理解を容易にしないので、そのような要素の説明は、本明細書では提供していない。
さらに、方法が本開示のステップの特定の順序に依存しない程度に、ステップの特定の順序は、特許請求の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の方法に関する特許請求の範囲は、書かれた順序でそれらのステップを実行することに限定されるべきではなく、ステップが変更されても、依然として本発明の趣旨および範囲内に留まることができることを当業者なら容易に理解できる。
各参考文献が個々にかつ具体的に参照により組み込まれることが示されその全体が開示されたのと同程度に、刊行物、特許出願、および特許を含む全ての参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (5)

  1. 下記の化学式で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
    Figure 2021050209
  2. 請求項１に記載の化合物の塩を含む、組成物であって、
    前記塩がジ塩であり、前記ジ塩が、塩酸のジ塩である、組成物。
  3. 請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
  4. 請求項１に記載の化合物、または請求項２の組成物、または請求項３の医薬組成物の、医薬の製造のための使用。
  5. 癌の治療のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物、または請求項２の組成物、または請求項３の医薬組成物の使用。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102618971B1 (ko) * 2015-01-30 2023-12-27 온코슈틱스 인코포레이티드 7-벤질-4-(2-메틸벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로이미다조 [1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1h)-온, 그것의 유사체, 및 그것의 염과 치료에서의 그것의 사용 방법
CN104860948B (zh) 2015-05-15 2017-09-26 南京盖特医药技术有限公司 咪唑并嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用
SG10202108306UA (en) * 2016-01-29 2021-08-30 Oncoceutics Inc G protein-coupled receptor (gpcr) modulation by imipridones
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
EP3496724B8 (en) * 2016-08-12 2021-11-17 Madera Therapeutics, LLC Protein kinase regulators
WO2018169994A1 (en) * 2017-03-13 2018-09-20 City Of Hope m6A mRNA MODIFICATION IN CANCER TREATMENT
EP3589745A1 (en) * 2018-04-11 2020-01-08 Chemestmed Ltd. A method of modulating the rna methylation
JP7364664B2 (ja) 2019-03-26 2023-10-18 富士フイルム株式会社 Ｂ型肝炎ウイルスタンパク質の産生を阻害する医薬組成物、ｂ型肝炎を処置するための医薬組成物およびスクリーニング方法
CN116437925A (zh) * 2020-08-06 2023-07-14 厄特沃什罗兰科技大学 新的依米立酮衍生物的合成及其抗癌活性的评估
JPWO2022071367A1 (ja) 2020-09-30 2022-04-07
CN113100233B (zh) * 2021-04-19 2022-02-08 中国农业科学院植物保护研究所 芳甲羟肟酸及其衍生物作为几丁质脱乙酰基酶抑制剂及植物抗真菌剂的应用
CN115448921B (zh) * 2021-06-08 2023-08-01 四川大学 一类咪唑烷并嘧啶酮化合物及在治疗HsClpP介导的疾病中的用途
CN117599041B (zh) * 2024-01-22 2024-05-03 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 去氢雌马酚及其衍生物作为新型辐射防护剂和细胞保护剂的医药用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140335048A1 (en) * 2013-03-13 2014-11-13 Oncoceutics, Inc. 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1H)-one, Salts Thereof and Methods of Using the Same in Combination Therapy
WO2015153468A1 (en) * 2014-03-31 2015-10-08 The Scripps Research Institute Pharmacophore for trail induction
JP6670751B2 (ja) * 2013-11-15 2020-03-25 オンコシューティクス インコーポレイテッドＯｎｃｏｃｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ７−ベンジル−４−（２−メチルベンジル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（１ｈ）−オン、その塩及びその使用方法
JP6802172B2 (ja) * 2015-01-30 2020-12-16 オンコシューティクス インコーポレイテッドＯｎｃｏｃｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ７−ベンジル−４−（２−メチルベンジル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（１ｈ）−オン、その類似体、およびこれらの塩ならびに治療におけるこれらの使用方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2150062A1 (de) * 1971-10-07 1973-04-12 Boehringer Sohn Ingelheim Imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -pyrido- eckige klammer auf 4,3-d eckige klammer zu -pyrimidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung
US4642345A (en) 1980-08-14 1987-02-10 Mead Johnson & Company 6,7-dihydro-3H-imidazo[1,2-a]-purine-9(4H)-ones
US4867973A (en) 1984-08-31 1989-09-19 Cytogen Corporation Antibody-therapeutic agent conjugates
US4783450A (en) 1987-04-13 1988-11-08 Warner-Lambert Company Use of commercial lecithin as skin penetration enhancer
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7741285B2 (en) * 2001-11-13 2010-06-22 Genentech, Inc. APO-2 ligand/trail formulations
AU2003217961B2 (en) 2002-03-08 2008-02-28 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
AU2003253186A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004082570A2 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dopamine receptor d2 (drd2)
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
EP1644536A4 (en) 2003-07-08 2008-07-23 Univ California GENETIC MARKERS FOR RESPONSE TO ATYPIC ANTIPSYCHOTICS AND ANTIDEPRESSIVA AND METHOD FOR USE THEREOF
DK3248600T3 (da) 2005-02-18 2020-07-06 Abraxis Bioscience Llc Kombinationer og måder til administration af terapeutiske stoffer og kombinationsterapi
US20080221135A1 (en) 2005-05-13 2008-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy
US8088895B2 (en) 2006-10-18 2012-01-03 Chemocentryx, Inc. Antibodies that bind CXCR7 epitopes
WO2010033315A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Amgen Inc. Method of treatment
AU2009324464B2 (en) 2008-12-11 2016-05-05 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US9724337B2 (en) 2009-04-21 2017-08-08 University Of Kentucky Research Foundation AG-205 for the treatment of breast cancer
EP2571877B1 (en) 2010-05-17 2018-08-15 Boehringer Ingelheim International GmbH 1h-imidazo[4,5-c]quinolines
US8735386B2 (en) 2010-07-23 2014-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aminopyrazoloquinazolines
AU2012240246A1 (en) * 2011-04-04 2013-05-09 Netherlands Cancer Institute Methods and compositions for predicting resistance to anticancer treatment with protein kinase inhibitors
US20130102595A1 (en) * 2011-04-15 2013-04-25 Curis, Inc. Treatment of cancers having k-ras mutations
ES2786033T3 (es) * 2011-04-29 2020-10-08 Penn State Res Found Inducción del gen de TRAIL por moléculas pequeñas en células normales y tumorales como una terapia contra el cáncer
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
AU2014244117B2 (en) * 2013-03-13 2018-12-20 Oncoceutics, Inc. Combination therapy with 7-benzyl-10-(2-methylbenzyl)-2,6,7,8,9,10-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(3h)-one
WO2015073072A1 (en) * 2013-11-15 2015-05-21 Oncoceutics, Inc. 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one
KR20150114239A (ko) * 2014-04-01 2015-10-12 제일모직주식회사 내열성 및 착색성이 향상된 열가소성 수지 조성물
CN104860948B (zh) * 2015-05-15 2017-09-26 南京盖特医药技术有限公司 咪唑并嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140335048A1 (en) * 2013-03-13 2014-11-13 Oncoceutics, Inc. 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1H)-one, Salts Thereof and Methods of Using the Same in Combination Therapy
JP6670751B2 (ja) * 2013-11-15 2020-03-25 オンコシューティクス インコーポレイテッドＯｎｃｏｃｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ７−ベンジル−４−（２−メチルベンジル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（１ｈ）−オン、その塩及びその使用方法
WO2015153468A1 (en) * 2014-03-31 2015-10-08 The Scripps Research Institute Pharmacophore for trail induction
JP6802172B2 (ja) * 2015-01-30 2020-12-16 オンコシューティクス インコーポレイテッドＯｎｃｏｃｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ７−ベンジル−４−（２−メチルベンジル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（１ｈ）−オン、その類似体、およびこれらの塩ならびに治療におけるこれらの使用方法

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