JP2021036832A - 見当識改善用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
脳機能障害を呈する前段階を対象とし、予防的方法であることから、安全性に優れ、継続的に取り組むことができる手段であることが望ましいと考えられる。
そのため、脳機能障害を有さない人において、見当識を改善することは、現在の生活を健やかに送ることに加え、将来におけるアルツハイマー病などの認知症の発症を予防することにもつながると考えられる。
しかしながら、カゼイン加水分解物やこれに含まれるMet−Lys−Proからなるペプチドの作用効果として、見当識の改善、特に脳機能障害を有さない人における見当識の改善については、知られていない。
本発明の組成物は、好ましくは、認知症ではない対象に摂取又は投与される。
本発明の組成物は、好ましくは、年、月、日、曜日、時間、季節、場所、及び人物からなる群から選択される1又は2以上の項目を認識する能力を改善するために用いられる。
本発明の組成物は、好ましくは、飲食品である。
本発明の組成物は、好ましくは、医薬品である。
ここで、Met(M)はメチオニン残基を、Lys(K)はリジン残基を、Pro(P)はプロリン残基を、それぞれ示す。いずれのアミノ酸も、L−型アミノ酸であることが好ましい。
以下に(1)及び(2)の方法について具体的に説明する。
MKPペプチドは、Met−Lys−Proのアミノ酸配列を含むタンパク質やペプチドをタンパク質加水分解酵素や、酸・アルカリ等により加水分解し、得られた加水分解物からMKPペプチドを分離精製して得ることができる。原料となるタンパク質やペプチドを含むものとしては、例えば、乳、大豆、卵、小麦、大麦、米、じゃが芋、さつま芋、えんどう豆、トウモロコシ、畜肉、魚肉、魚介などに由来するタンパク質などが挙げられ、これらのうち乳タンパク質であるカゼインが特に好ましい。
カゼインタンパク質は、MKPペプチドを一次構造中に含むタンパク質であって、適宜加水分解酵素で消化したときにMKPペプチドが生成可能なものである。
まず、酵素で加水分解する前に、原料タンパク質を水又は温湯に分散し、溶解してタンパク質水溶液を調製する。当該タンパク質水溶液の濃度は、特に限定されないが、通常、タンパク質濃度として2質量%以上、さらに好ましくは5〜15質量%程度の濃度範囲に設定するのが好適である。
さらに、前記タンパク質水溶液を、ナトリウム型又はカリウム型陽イオン交換樹脂(好適には強酸性陽イオン交換樹脂)を用いたイオン交換法、電気透析法、限界ろ過膜法、ルーズ逆浸透膜法等で脱塩し、適宜pH調整やカルシウム濃度調整を行うのが好適である。脱塩の際には、カラム式やバッチ式の何れを採用してもよい。また、タンパク質水溶液を、脱塩前等に適宜、加熱殺菌をおこなってもよい。
本開示のタンパク質分解酵素は、例えば、植物由来、動物由来、微生物由来等が挙げられ、これらから1種又は2種以上組み合わせて使用できる。当該タンパク質分解酵素としては、エンドプロテアーゼが好適である。
前記エンドプロテア−ゼとしては、例えば、セリンプロテアーゼ、メタロプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼが挙げられ、これらを1種又は2種以上選択して用いることができる。このうち、セリンプロテアーゼ及び/又はメタロ
プロテアーゼを用いるのが好適である。
また、プロテアーゼは、アルカリ性プロテアーゼ、中性プロテアーゼ及び酸性プロテアーゼに分類される。このうち中性プロテアーゼを用いるのが好適である。
ーゼN(天野エンザイム社製)、GODO B.N.P(合同酒精社製)、ニュートラー
ゼ(ノボザイムズ社製)、アルカラーゼ(ノボザイムズ社製)、トリプシン(ノボザイムズ社製)、キモトリプシン(ノボザイムズ社製)、スブチリシン(ノボザイムズ社製)、パパイン(天野エンザイム社製)、ブロメライン(天野エンザイム社製)等が挙げられ、これらから1種又は2種以上の酵素を選択して用いてもよい。
これらのうち、スブチリシン(subtilisin:例えば、ビオプラーゼ)、トリプシン(trypsin:例えばPTN6.0S)、及びバシロリシン(bachillolysin:例えばプロテアーゼN)から選ばれる1種又は2種以上の中性プロテアーゼが好ましく、より好ましくはこれら3種を組み合わせて用いる。
前記タンパク質分解酵素による加水分解条件を適宜調整することにより、所望のペプチドを得ることができる。
前記タンパク質分解酵素の反応保持時間は、酵素反応の分解率をモニターしながら、好ましい分解率に達するまで反応を続ければよく例えば0.5〜24時間で行うことが可能であり、好ましくは1〜15時間、より好ましくは3〜10時間である。特に、原料に前記カゼインタンパク質を用いた場合の分解率は20〜30%であることが好ましい。
分解率(%)=(ホルモール態窒素量/全窒素量)×100
加熱処理の方式としては、バッチ方式、連続方式のいずれの方式も可能であり、連続方式として、プレート熱交換方式、インフュージョン方式、インジェクション方式等の方式を用いることができる。
なお、前記の加熱失活処理は、加水分解物の殺菌処理として併用することも可能であり、常法による加熱処理方法等を用いることができる。
加水分解終了後、必要に応じて分解液のpHを、好ましくは6〜8、より好ましくは7.0±0.5、さらに好ましくは7.0±0.3とするのが好適である。
加水分解した場合には、得られた分解液を、前記のような脱塩処理し、カルシウム濃度を調整してもよい。次いで、常法により加熱して酵素を失活させる。反応加熱温度と反応保持時間は使用した酵素の熱安定性を配慮し、十分に失活できる条件を適宜設定することができる。加熱失活後、常法により冷却し、そのまま利用することもでき、必要に応じて濃縮して濃縮液を得ることもでき、更に濃縮液を乾燥し、粉末製品を得ることも可能である。
また、前記タンパク質水溶液を、熱処理にて加水分解してもよい。このタンパク質水溶液は、pH未調整でもよく、またpH調整(具体的には、酸性(pH5以下)、中性(pH6〜8)、アルカリ性(pH8以上))してもよい。熱処理は、4〜100℃程度で、上記酸アルカリ処理のような条件にて行えばよい。
(a)試料粉末を、1.0mg/mLとなるように、0.2%ギ酸水溶液に希釈溶解し、10分間超音波破砕したのち、0.22μm口径のPVDFフィルター(Millipore社製)でろ過して粉末溶液を調製し、下記測定条件によるLC/MS分析を実施する。一方、測定対象のペプチドの化学合成標準ペプチド(ペプチド研究所社製)の溶解液を濃度別に数点調製し、下記測定条件によるLC/MS分析を実施し、検量線を作成する。
前記粉末溶液の分析におけるピークのうち、標準ペプチドと分子量及びリテンションタイムが一致するものを、標準ペプチドと同一の配列として同定する。標準ペプチドのピーク面積と資料粉末のピーク面積を対比することにより、前記粉末溶液中に対象ペプチドの含有量を求める。
対象ペプチド含有量(mg/カゼイン加水分解物1g)=〔得られたカゼイン加水分解物中の対象ペプチド測定値(mg)〕/〔得られたカゼイン加水分解物の質量(g)〕
〔得られたカゼイン加水分解物中の対象ペプチド測定値(mg)〕は、下記「LC/MS」による、試料中の対象ペプチドの測定値である。
質量分析計:TSQ Quantum Discovery MAX(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製)。
高速液体クロマトグラフ:Prominence (島津製作所社製)、カラム:XBridge BEH300 C18 φ2.1 mm×250 mm,3.5 μm(Waters社製)。
移動相A:0.2重量% ギ酸−水溶液
移動相B:0.2重量% ギ酸−アセトニトリル溶液
タイムプログラム:2%B(0.0分)−25%B(5.0分)−65%B(5.1分)−65%B(10分)−85%B(10.1分)−85%B(13.0%)−2%B(13.1分)−STOP(30.0分)。
試料注入量:10μL、カラム温度:40℃、液体流量:200μL/min
分析モード:SRM測定。
Product Mass:m/z=260.10(Parent m/z = 375.21)
また、さらに、得られたタンパク質加水分解物に対して、適宜公知の分離精製を行ってもよい。例えば、得られたタンパク質加水分解物に対して分子量分画を行い、本発明に係るMKPペプチドの分子量に該当する分画を含むタンパク質分解物を得ることができる。
分子量分画として、例えば、限外ろ過、ゲルろ過等の方法が採用でき、これにより不要な分子量のペプチドや遊離アミノ酸の除去率を高めることができる。
限外ろ過の場合には、所望の限外ろ過膜を使用すればよく、ゲルろ過の場合には、所望のサイズ排除クロマトグラフィーに用いるゲルろ過剤を使用すればよい。
さらに、脱塩や不純物を除去したり、純度を高めたりするために、公知の分離精製方法例えば、イオン交換クロマトグラフィー、吸着クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、分配クロマトグラフィー等の各種クロマトグラフィー、溶媒沈殿、塩析、2種の液相間での分配等の方法を用いてもよい。
このようにして得られたMKPペプチドは、ペプチド溶液のまま使用することもでき、また、必要に応じて、該溶液を公知の方法により、濃縮した濃縮液として使用することもできる。また、該濃縮液を公知の方法により乾燥し、粉末にして使用することもできる。
MKPペプチドは、化学合成又は生合成によっても製造することができる。
ペプチドの化学合成は、オリゴペプチドの合成に通常用いられている液相法または固相法によって行うことができる。合成されたペプチドは必要に応じて脱保護され、未反応試薬や副生物等を除去して、MKPペプチドを単離することが可能である。このようなペプチドの合成は、市販のペプチド合成装置を用いて行うことができる。
ペプチドの生合成は、宿主生物にペプチド発現ベクターを導入して生成・分泌させるといった常法により行うことができる。
ここで、見当識は、時間、場所、人の名前など、現在置かれている状況を正しく認識する能力をいう。より具体的には、年、月、日、曜日、時間、季節、場所、及び人物からなる群から選択される1又は2以上の項目を認識する能力をいう。
見当識が改善したことは、例えば、ADAS−cog(Alzheimer's Disease Assessme
nt Scale-cog)の見当識の項目において、得点が向上することにより確認することができる。
また、本発明の摂取者及び被投与者は、好ましくは認知症ではない状態であり、より好ましくは脳機能障害を有さない状態である。通常、認知症は進行性であり、完治するものではないことから、認知症を発症する前段階にある者が対象となる。なお、軽度認知障害は認知症の前段階であるため、「脳機能障害を有する状態であるが、認知症ではない状態」に該当し、本発明の好ましい摂取者及び被投与者となりえる。
ここで、認知症ではないことは、医師により認知症であると診断されていないこと又は認知症ではないと診断されたことであってもよいし、種々の神経心理検査で認知症の判定基準に該当していないことであってもよい。摂取者(被投与者)がヒトである場合は、好ましくは、長谷川式認知症スケール(HDS−R)やミニメンタルステート検査(MMSE)において、健常(正常)に該当することにより、確認することができる。
本発明の別の側面は、見当識改善における、MKPペプチドの使用である。
本発明の別の側面は、見当識改善のために用いられる、MKPペプチドである。
本発明の別の側面は、MKPペプチドを動物に投与することを含む、見当識を改善する方法である。
本発明の組成物の摂取(投与)量は、本発明に係るMKPペプチドの摂取量として、例えば、成人において0.1mg/日〜1g/日の範囲が好ましく、0.1mg/日〜0.5mg/日の範囲がさらに好ましい。
なお、摂取(投与)の量や期間にかかわらず、本発明の組成物は1日1回又は複数回に分けて投与することができる。
飼料の形態としては特に制限されず、MKPペプチドの他に例えば、トウモロコシ、小麦、大麦、ライ麦、マイロ等の穀類;大豆油粕、ナタネ油粕、ヤシ油粕、アマニ油粕等の植物性油粕類;フスマ、麦糠、米糠、脱脂米糠等の糠類;コーングルテンミール、コーンジャムミール等の製造粕類;魚粉、脱脂粉乳、ホエイ、イエローグリース、タロー等の動物性飼料類;トルラ酵母、ビール酵母等の酵母類;第三リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の鉱物質飼料;油脂類;単体アミノ酸;糖類等を含有するものであってよい。
、脳機能低下予防、記憶力低下予防等の用途が表示された飲食品として提供・販売されることが可能である。また、本明細書に係るMKPペプチドは、これら飲食品等の製造のために使用可能である。
また、「表示」は、需要者が上記用途を直接的に認識できるような表現により行われることが好ましい。具体的には、飲食品に係る商品又は商品の包装に前記用途を記載したものを譲渡し、引き渡し、譲渡若しくは引き渡しのために展示し、輸入する行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類に上記用途を記載して展示し、若しくは頒布し、又はこれらを内容とする情報に上記用途を記載して電磁気的(インターネット等)方法により提供する行為等が挙げられる。
かかる表示としては、例えば、「見当識(時間や場所、人を認識し、思い出す力)をサポート」、「見当識(現在の時間、場所、周囲の人、状況を正しく認識する力)をサポート」、「時間や場所、人を認識し、思い出す力をサポート」、「現在の時間、場所、周囲の人、状況を正しく認識する力をサポート」、「見当識(時間や場所、人を認識し、思い出す力)を維持」、「見当識(現在の時間、場所、周囲の人、状況を正しく認識する力)を維持」、「時間や場所、人を認識し、思い出す力を維持」、「現在の時間、場所、周囲の人、状況を正しく認識する力を維持」、「見当識(時間や場所、人を認識し、思い出す力)を改善」、「見当識(現在の時間、場所、周囲の人、状況を正しく認識する力)を改善」、「時間や場所、人を認識し、思い出す力を改善」、「現在の時間、場所、周囲の人、状況を正しく認識する力を改善」、「見当識(現在の時間、場所、周囲の人、状況を正しく記憶し思い出す力)をサポート」、「時間や場所、人を記憶し、思い出す力をサポート」、「現在の時間、場所、周囲の人、状況を正しく記憶し思い出す力をサポート」、「見当識(時間や場所、人を記憶し、思い出す力)を維持」、「見当識(現在の時間、場所、周囲の人、状況を正しく記憶し、思い出す力)を維持」、「時間や場所、人を記憶し、思い出す力を維持」、「現在の時間、場所、周囲の人、状況を正しく記憶し、思い出す力を維持」、「見当識(時間や場所、人を記憶し、思い出す力)を改善」、「見当識(現在の時間、場所、周囲の人、状況を正しく記憶し、思い出す力)を改善」、「時間や場所、人を記憶し、思い出す力を改善」、「現在の時間、場所、周囲の人、状況を正しく記憶し、思い出す力を改善」、「見当識が気になる方へ」、「物忘れが気になる方へ」、「うっかりが気になる方へ」、「見当識の改善のために」、「時間や場所、人、状況を正しく認識する力を、改善・維持するために」、「認知機能の低下予防用」、「認知機能をサポー
ト」、「認知の衰えを防ぎたい方へ」等と表示することが挙げられる。
医薬品の投与経路は、経口又は非経口のいずれでもよいが経口が好ましい。また、非経口摂取(投与)としては、経皮、静注、直腸投与、吸入等が挙げられる。
医薬品の形態としては、投与方法に応じて、適宜所望の剤形に製剤化することができる。例えば、経口投与の場合、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形製剤;溶液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤等の液剤等に製剤化することができる。また、非経口投与の場合、座剤、軟膏剤、注射剤等に製剤化することができる。
製剤化に際しては、MKPペプチドの他に、通常製剤化に用いられている賦形剤、pH調整剤、着色剤、矯味剤等の成分を用いることができる。また、他の薬効成分や、公知の又は将来的に見出される見当識改善作用を有する成分等の他の医薬を併用することも可能である。
加えて、製剤化は剤形に応じて適宜公知の方法により実施できる。製剤化に際しては、適宜、通常製剤化に用いる担体を配合して製剤化してもよい。かかる担体としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等が挙げられる。
なお、経口投与用の液剤の場合に使用する担体としては、水等の溶剤等が挙げられる。
(1)被験者
スクリーニングにより参加適格と判断された認知症でない成人男女、合計268名に、同意を得た上で、被験者として参加してもらった。被験者背景を表1に示す。また、具体的な選択基準及び除外基準は以下の通りである。
選択基準
・年齢40歳以上
・長谷川式簡易知能評価(HDS−R)が21点以上
除外基準
・認知症と診断されている者または認知症の疑いを有する者
・統合失調症、うつ病等の精神障害が疑われる者(高齢者用うつ尺度短縮版(GDS−15−J)にて判定し、6点以上を除外)
・脳、肝臓、腎臓、心臓、肺、消化器、血液、内分泌代謝系等に重篤な疾患を有する者、またはこれらの重篤な既往歴がある者
・妊婦、授乳婦、半年以内に妊娠の計画がある者
・重篤な薬剤アレルギー、食物アレルギーを有する者、またはこれらの重篤な既往歴がある者
・試験責任医師により被験者として不適格と判断された者
本試験は、認知症ではない中高年男女を対象として、MKPペプチド1g/日を24週間毎日摂取した時、プラセボ(デキストリン1g/日)摂取と比較して、ADAS−cogのスコアが改善するかを検証した。
ADAS−cogは、「単語再生」、「口語言語能力」、「言語の聴覚的理解」、「喚語困難」、「口頭命令に従う」、「手指および物品呼称」、「構成行為」、「観念運動」、「見当識」、「単語再認」、及び「テスト教示の再生能力」の11項目から構成される。これらの項目について割り当てた70点満点の検査で、得点が低いほど認知機能が正常であると判断されるものである。統計解析は得られた全てのデータを対象として、摂取前値を共変量とした共分散分析により行った。
摂取24週目においてプラセボ群と比較してMKPペプチド群の見当識が有意に改善した(表2)。
また、試験食品摂取に起因する有害事象は認められず、MKPペプチドの安全性が確認された。
Claims (5)
- Met−Lys−Proからなるペプチド、又は前記アミノ酸配列を含むペプチドを含有する、見当識改善用組成物。
- 認知症ではない対象に摂取又は投与される、請求項1に記載の組成物。
- 年、月、日、曜日、時間、季節、場所、及び人物からなる群から選択される1又は2以上の項目を認識する能力を改善するために用いられる、請求項1又は2に記載の組成物。
- 飲食品である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 医薬品である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
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Non-Patent Citations (2)
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PLOS ONE, 2017年, vol. 12(2), JPN6021009561, pages 0171515 - 1, ISSN: 0004466679 * |
高次脳機能研究, 2009年, vol. 第29巻, 第2号, JPN6021009562, pages 30 - 36, ISSN: 0004466680 * |
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