JP2021035388A - Caix、ano1、メソテリン、trop2、ceaまたはクローディン−18.2を標的にする多重特異性結合タンパク質 - Google Patents
Caix、ano1、メソテリン、trop2、ceaまたはクローディン−18.2を標的にする多重特異性結合タンパク質 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2017年2月27日に出願された米国出願番号第62/464,341号、2017年2月27日に出願された米国出願番号第62/464,344号、2017年2月27日に出願された米国出願番号第62/464,347号、2017年3月6日に出願された米国出願番号第62/467,557号、2017年3月20日に出願された米国出願番号第62/473,652号、および2017年3月20日に出願された米国出願番号第62/473,659号に基づく利益および優先権を主張しており、これら出願の各々の全体の内容は、すべての目的のためにそれらの全体が参考として本明細書によって援用される。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子提出された配列表を含み、その全体は、参照により本明細書に組み込まれている。前記ASCIIコピーは2018年2月27日に作成され、DFY−012WO_ST25.txtという名称であり、212,480バイトのサイズである。
本発明は、NKG2D受容体、CD16、ならびに炭酸脱水酵素9(CAIX)、アノクタミン−1(ANO1)、メソテリン、トロホブラスト細胞表面抗原(TROP2)、癌胎児性抗原(CEA)およびクローディン−18.2から選択される腫瘍関連抗原に結合する多重特異性結合タンパク質に関する。
がんは、この疾患を処置するための文献に報告されている十分な研究努力および科学進歩にもかかわらず、重大な健康問題であり続けている。最も頻繁に診断されるがんの中には、前立腺がん、乳がん、および肺がんが含まれる。前立腺がんは、男性におけるがんの最も一般的な形態である。乳がんは依然として女性における主要な死因である。小細胞肺がんは、依然として最も致死的な悪性腫瘍の一つである。これらのがんに対する現在の処置選択肢は、すべての患者に効果的というわけではなく、および/または実質的な有害副作用を有する可能性がある。他の種類のがんも、既存の治療選択肢を使用して処置することが依然として困難である。
細胞を殺傷する。活性化されたNK細胞はまた、標的組織への他の白血球の動員を促進するIFN−γおよびケモカインなどの炎症性サイトカインを分泌する。
クローディン−18.2は、クローディン−18の2つのアイソフォームのうちの1つであり、上皮層の透過性、バリア機能および極性を制御するタイトジャンクションの主な構成成分である。クローディン−18.2は、健康な組織では胃粘膜の短命な分化細胞においてのみ発現されている。しかし、胃腸管腺癌の80%および膵臓腫瘍の60%に至るまでにおいて過剰発現されている。さらに、その発現は、食道がん、非小細胞肺癌、卵巣がん、結腸がん、およびいくつかの形態の胆道癌(biliary ductal carcinoma)を有する個体の異なるサブセットにおいて観察されている。
本発明は、がん細胞におけるCAIX、ANO1、メソテリン、TROP2、CEAまたはクローディン−18.2およびナチュラルキラー細胞におけるNKG2D受容体およびCD16受容体に結合する多重特異性結合タンパク質を提供する。かかるタンパク質は、2種類以上のNK活性化受容体と会合することができ、天然リガンドのNKG2Dへの結合を阻止し得る。ある特定の実施形態では、本タンパク質は、ヒトならびにげっ歯動物およびカニクイザルなどの他の種のNK細胞を刺激し得る。本発明の様々な態様および実施形態を以下にさらに記載する。
部位は、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、および40に関連する配列のいずれか1つから選択される軽鎖可変ドメインをさらに組み込んでいてもよい。例えば、第1の抗原結合部位は、配列番号1と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、および40から選択される配列のいずれか1つと少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを組み込んでいる。代替的に、第1の抗原結合部位は、配列番号41に関連する重鎖可変ドメインと、配列番号42に関連する軽鎖可変ドメインとを組み込んでいてもよい。例えば、第1の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号41と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり、かつ/または配列番号41のCDR1配列(配列番号54)、CDR2配列(配列番号55)、およびCDR3配列(配列番号56)と同一のアミノ酸配列を組み込んでいてもよい。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号42と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり、かつ/または配列番号42のCDR1配列(配列番号57)、CDR2配列(配列番号58)、およびCDR3配列(配列番号59)と同一のアミノ酸配列を組み込んでいてもよい。他の実施形態では、第1の抗原結合部位は、配列番号43に関連する重鎖可変ドメインと、配列番号44に関連する軽鎖可変ドメインとを組み込んでいてもよい。例えば、第1の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号43と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり、かつ/または配列番号43のCDR1配列(配列番号60)、CDR2配列(配列番号61)、およびCDR3配列(配列番号62)と同一のアミノ酸配列を組み込んでいてもよい。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号44と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり、かつ/または配列番号44のCDR1配列(配列番号63)、CDR2配列(配列番号64)、およびCDR3配列(配列番号65)と同一のアミノ酸配列を組み込んでいてもよい。ある特定の実施形態では、第1の抗原結合部位は、配列番号45に関連する重鎖可変ドメインと、配列番号46に関連する軽鎖可変ドメインとを組み込んでいてもよい。例えば、第1の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号45と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり、かつ/または配列番号45のCDR1配列(配列番号66)、CDR2配列(配列番号67)、およびCDR3配列(配列番号68)と同一のアミノ酸配列を組み込んでいてもよい。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号46と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり、かつ/または配列番号46のCDR1配列(配列番号69)、CDR2配列(配列番号70)、およびCDR3配列(配列番号71)と同一のアミノ酸配列を組み込んでいてもよい。
酸配列を有することにより、それぞれ、配列番号49に関連する重鎖可変ドメインと、配列番号50に関連する軽鎖可変ドメインとを組み込んでいてもよい。
3%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり、かつ/または配列番号157のCDR1配列(配列番号161)、CDR2配列(配列番号162)、およびCDR3配列(配列番号163)と同一のアミノ酸配列を組み込んでいてもよい。
%)同一であり、かつ/または配列番号88のCDR1配列(配列番号90)、CDR2配列(配列番号91)、およびCDR3配列(配列番号92)と同一のアミノ酸配列を組み込んでいてもよい。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号89と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり、かつ/または配列番号89のCDR1配列(配列番号93)、CDR2配列(配列番号94)、およびCDR3配列(配列番号95)と同一のアミノ酸配列を組み込んでいてもよい。
97%、98%、99%、または100%)同一であり、かつ/または配列番号122のCDR1配列(配列番号124)、CDR2配列(配列番号125)、およびCDR3配列(配列番号126)と同一のアミノ酸配列を組み込んでいてもよい。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号123と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり、かつ/または配列番号123のCDR1配列(配列番号127)、CDR2配列(配列番号128)、およびCDR3配列(配列番号129)と同一のアミノ酸配列を組み込んでいてもよい。
、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であってよく、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号193と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であってよい。
配列(配列番号224)と同一のアミノ酸配列を組み込んでいてもよい。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号221と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり、かつ/または配列番号221のCDR1配列(配列番号225)、CDR2配列(配列番号226)、およびCDR3配列(配列番号227)と同一のアミノ酸配列を組み込んでいてもよい。例えば、第2の抗原結合部位は、配列番号228に関連する重鎖可変ドメインと、配列番号229に関連する軽鎖可変ドメインとを組み込んでいてもよい。例えば、第2の抗原結合部位の重鎖可変ドメインは、配列番号228と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり、かつ/または配列番号228のCDR1配列(配列番号230)、CDR2配列(配列番号231)、およびCDR3配列(配列番号232)と同一のアミノ酸配列を組み込んでいてもよい。同様に、第2の抗原結合部位の軽鎖可変ドメインは、配列番号229と少なくとも90%(例えば、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一であり、かつ/または配列番号229のCDR1配列(配列番号233)、CDR2配列(配列番号234)、およびCDR3配列(配列番号235)と同一のアミノ酸配列を組み込んでいてもよい。
本明細書で使用される場合、「抗原結合部位」という用語は、抗原結合に関与する免疫グロブリン分子の一部分を指す。ヒト抗体において、抗原結合部位は、重(「H」)鎖および軽(「L」)鎖のN末端可変(「V」)領域のアミノ酸残基によって形成される。重鎖および軽鎖のV領域内の3つの高度に分岐したストレッチは、「フレームワーク領域」または「FR」として公知である、より保存された隣接するストレッチの間に介在している「超可変領域」と称される。したがって、「FR」という用語は、免疫グロブリンにおける超可変領域の間におよびそれに隣接して天然に見出されるアミノ酸配列を指す。ヒト抗体分子において、軽鎖の3つの超可変領域および重鎖の3つの超可変領域は、抗原結合表面を形成するように三次元空間において互いに対して配置される。抗原結合表面は、結合した抗原の三次元表面と相補的であり、重鎖および軽鎖の各々の3つの超可変領域は、「相補性決定領域」または「CDR」と称される。ラクダおよび軟骨魚類などのある特定の動物において、抗原結合部位は、「単一ドメイン抗体」を提供する単一抗体鎖によって形成される。抗原結合部位は、インタクトな抗体中、抗原結合表面を保持する抗体の抗原結合断片中、またはscFvなどの組換えポリペプチド中に存在し、ペプチドリンカーを使用して単一ポリペプチドにおいて重鎖可変ドメインを軽鎖可変ドメインに連結することができる。
意の抗原を意味する。このような抗原は、悪性細胞において、または腫瘍関連血管、細胞外マトリックス、間葉系間質、もしくは免疫浸潤物におけるような腫瘍微小環境中で発現され得る。
酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれる。塩の他の例には、Na+、NH4 +およびNW4 +(式中、WはC1〜4アルキル基である)などの適切なカチオンと配合された本発明の化合物のアニオンが含まれる。
I.タンパク質
るがこれらに限定されない。クローディン−18.2発現細胞としては、食道がん、非小細胞肺癌、卵巣がん、結腸がんおよびいくつかの形態の胆道癌が挙げられるがこれらに限定されない。
を作出することを伴う。「ノブ・イントゥ・ホール(KiH)」Fc技術の背後にある概念は、小さな残基を嵩高の残基で置換することにより、1つのCH3ドメイン(CH3A)に「ノブ」(すなわち、EU付番でT366WCH3A)を導入することであった。この「ノブ」に適応するように、他方のCH3ドメイン(CH3B)において、ノブに最も近い隣接残基をより小さな残基に置き換えること(例えば、T366S/L368A/Y407VCH3B)により、相補的な「ホール」表面が作出された。「ホール」突然変異は、構造情報に基づくファージライブラリスクリーニング(Atwell S、Ridgway JB、Wells JA、Carter P.、Stable heterodimers from remodeling the domain interface of a homodimer using a phage display library、J Mol Biol(1997年)270巻(1号):26〜35頁)によって最適化された。KiH Fc変異体のX線結晶構造(Elliott JM、Ultsch M、Lee J、Tong R、Takeda K、Spiess Cら、Antiparallel conformation of knob and hole aglycosylated half-antibody homodimers is mediated by a CH2-CH3 hydrophobic interaction. J Mol Biol(
2014年)426巻(9号):1947〜57頁、Mimoto F、Kadono S、Katada H
、Igawa T、Kamikawa T、Hattori K. Crystal structure of a novel asymmetrically engineered Fc variant with improved affinity for FcgammaRs. Mol
Immunol(2014年)58巻(1号):132〜8頁)は、CH3ドメイン間のコア
界面では、立体的相補性によって推進される疎水性相互作用がヘテロ二量体化に熱力学的に有利に働くが、ノブ−ノブおよびホール−ホールの界面は、それぞれ立体障害および好ましい相互作用の妨害が原因でホモ二量体化に有利に働かないことを示した。
域デザインにより、一方のFabにおけるLCおよびHCVH−CH1の界面にのみ相補的突然変異が導入され、他方のFabが変化することはない。
M.ら、Protein Eng. Des. Sel.(2011年、24巻(5号):447〜54頁)
)。
10年)、107巻(52号);22611〜22616頁)。
アミノ酸置換(空洞)の表面に適合するように、アラニン(A)、セリン(S)、トレオニン(T)、またはバリン(V)から選択される、より小さなアミノ酸で置換する。例えば、一方のポリペプチドはT366W置換を組み込むことができ、他方のポリペプチドは、T366S、L368A、およびY407Vを含む3つの置換を組み込むことができる。
ターにクローニングすることができ、第2の免疫グロブリン重鎖をコードする第2の核酸配列を第2の発現ベクターにクローニングすることができ、免疫グロブリン軽鎖をコードする第3の核酸配列を第3の発現ベクターにクローニングすることができ、第1、第2および第3の発現ベクターを一緒に宿主細胞に安定にトランスフェクトして多量体タンパク質を産生することができる。
II.多重特異性タンパク質の特徴
含む本明細書に記載の多重特異性タンパク質は、抗原CAIX、ANO1、メソテリン、TROP2、CEAまたはクローディン−18.2を発現する腫瘍細胞の存在下で、ヒト休止NK細胞およびヒトIL−2活性化NK細胞の細胞傷害活性を増強することができる。ある特定の実施形態では、多重特異性タンパク質は、対応するモノクローナル抗体と比較して、中程度および低度のCAIX、ANO1、メソテリン、TROP2、CEAまたはクローディン−18.2を発現する腫瘍細胞に対する利点を提示し得る。
い。これに関連して、多重特異性タンパク質が独特であるのは、NK細胞の活性化および阻害の天然のシステムを「無効化」しないからである。むしろ多重特異性タンパク質は、このバランスを傾け、NKの健康な自己に対する寛容性を維持しながら、さらなる活性化シグナルをNK細胞にもたらすようにデザインされている。
III.治療用途
がん、末端黒子型黒色腫、日光角化症、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、腺様嚢胞癌(adenoid cycstic carcinoma)、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、肛門管がん、肛
門がん、肛門直腸がん、星細胞系腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、胆管がん、骨がん、骨髄がん、気管支がん、気管支腺癌、カルチノイド、胆管細胞癌、軟骨肉腫(chondosarcoma)、脈絡叢乳頭腫(choriod plexus papilloma)/細胞腫、慢性リンパ性白血病
、慢性骨髄性白血病、明細胞癌、結合組織がん、嚢胞腺腫、消化器系がん、十二指腸がん、内分泌系がん、卵黄嚢腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質肉腫、類内膜腺癌、内皮細胞がん、上衣がん、上皮細胞がん、ユーイング肉腫、眼および眼窩のがん、女性性器がん、限局性結節性過形成、胆嚢がん、胃噴門がん、胃底部がん、ガストリン産生腫瘍、神経
膠芽腫、グルカゴン産生腫瘍、心臓がん、血管芽腫(hemangiblastoma)、血管内皮腫、
血管腫、肝腺腫、肝腺腫症、肝胆道がん、肝細胞癌、ホジキン病、回腸がん、インスリノーマ、上皮内新生物(intaepithelial neoplasia)、上皮間扁平細胞新生物(interepithelial squamous cell neoplasia)、肝内胆管がん、浸潤性扁平上皮癌、空腸がん、
関節がん、カポジ肉腫、骨盤がん、大細胞癌、大腸がん、平滑筋肉腫、悪性黒子由来黒色腫、リンパ腫、男性生殖器がん、悪性黒色腫、悪性中皮腫、髄芽腫、髄上皮腫、髄膜がん、中皮がん、転移性癌、口がん、粘表皮癌、多発性骨髄腫、筋肉がん、鼻腔がん、神経系がん、神経上皮腺癌結節性黒色腫、非上皮性皮膚がん、非ホジキンリンパ腫、燕麦細胞癌、乏突起膠細胞がん、口腔がん、骨肉腫、漿液性乳頭腺がん、陰茎がん、咽頭がん、下垂体腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽腫、直腸がん、腎細胞癌、呼吸器系がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性細胞腫、副鼻腔がん、皮膚がん、小細胞癌、小腸がん、平滑筋がん、軟部組織がん、ソマトスタチン分泌腫瘍、脊椎がん、扁平上皮癌、横紋筋がん、中皮下がん、表在拡大型黒色腫、T細胞白血病、舌がん、未分化癌、尿管がん、尿道がん、膀胱がん、泌尿器系がん、子宮頸部がん、子宮体がん、ぶどう膜黒色腫、膣がん、疣状癌、VIP産生腫瘍、外陰部がん、高分化癌、またはウィルムス腫瘍である。
IV.併用療法
ノシタビン、リスリド、オキシメトロン、タモキシフェン、プロゲステロン、メピチオスタン、エピチオスタノール、ホルメスタン、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−2アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、コロニー刺激因子−1、コロニー刺激因子−2、デニロイキンディフティトックス、インターロイキン−2、黄体形成ホルモン放出因子、ならびにその同種受容体に対して特異な結合、および増加したまたは減少した血清半減期を示し得る上述の薬剤の変形型が含まれる。
V.医薬組成物
出される。薬物送達のための方法に関する簡潔な概説については、例えば、Langer(Scie
nce、249巻:1527〜1533頁、1990年)を参照されたい。
0.305mg/ml)、約1.5mg/mlのリン酸二ナトリウム二水和物(例えば、1.53mg/ml)、約0.9mg/mlのリン酸二水素ナトリウム二水和物(例えば、0.86)、および約6.2mg/mlの塩化ナトリウム(例えば、6.165mg/ml)を含む。ある特定の実施形態では、緩衝系は、1〜1.5mg/mlのクエン酸、0.25〜0.5mg/mlのクエン酸ナトリウム、1.25〜1.75mg/mlのリン酸二ナトリウム二水和物、0.7〜1.1mg/mlのリン酸二水素ナトリウム二水和物、および6.0〜6.4mg/mlの塩化ナトリウムを含む。ある特定の実施形態では、製剤のpHは水酸化ナトリウムを用いて調整される。
Acta 308巻:43〜53頁、2001年;Steimerら、Clinica Chimica Acta
308巻:33〜41頁、2001年)。
数回、および1年に1回または複数回、投与され得る。
(実施例1)
NKG2D結合ドメインはNKG2Dに結合する
NKG2D結合ドメインは精製した組換えNKG2Dに結合する
NKG2D結合ドメインはNKG2Dを発現する細胞に結合する
(実施例2)
NKG2D結合ドメインはNKG2Dへの天然リガンドの結合を阻止する
ULBP−6との競合
MICAとの競合
Rae−1デルタとの競合
−Fcタンパク質へのNKG2D結合ドメインの特異的結合を、Rae−1デルタ−Fcでコーティングされたウェルへの結合を阻止されたNKG2D−Fc−ビオチンのパーセンテージから計算した。陽性対照抗体(配列番号47〜50、またはeBioscienceにて入手可能な抗マウスNKG2DクローンMI−6およびCX−5から選択される)および種々のNKG2D−結合ドメインクローンはマウスNKG2DへのRae−1デルタ結合を阻止したが、アイソタイプ対照抗体はRae−1デルタとの競合をほとんど示さなかった(図10)。
(実施例3)
NKG2D結合ドメインクローンはNKG2Dを活性化させる
(実施例4)
NKG2D結合ドメインはNK細胞を活性化させる
初代ヒトNK細胞
初代マウスNK細胞
isher Scientificから購入した、#A1049201;155mM塩化アンモニウム、10mM炭酸水素カリウム、0.01mM EDTA)に再懸濁して赤血球を除去した。残りの細胞を100ng/mLのhIL−2と共に72時間にわたって培養し、その後採取し、NK細胞単離の準備をした。次に、磁気ビーズを用いたネガティブディプリーション技術を使用し、典型的には>90%の純度で脾臓細胞からNK細胞(CD3−NK1.1+)を単離した。精製されたNK細胞を、100ng/mLのmIL−15を含有する培地中で48時間にわたって培養した後、NKG2D結合ドメインを吸着させたマイクロプレートのウェルに移し、フルオロフォアコンジュゲート抗CD107a抗体、ブレフェルジン−A、およびモネンシンを含有する培地中で培養した。NKG2D結合ドメインでコーティングされたウェルにおいて培養した後、CD3、NK1.1、およびIFN−γに対するフルオロフォアコンジュゲート抗体を使用したフローサイトメトリーによってNK細胞をアッセイした。CD3−NK1.1+細胞におけるCD107aおよびIFN−γの染色を分析して、NK細胞の活性化を評価した。CD107a/IFN−γ二重陽性細胞の増加は、1つの受容体ではなく2つの活性化受容体の会合による、より良好なNK細胞の活性化を示す。NKG2D結合ドメインおよび陽性対照(eBioscienceから入手可能な抗マウスNKG2DクローンMI−6およびCX−5から選択される)は、アイソタイプ対照よりも高いパーセンテージのNK細胞がCD107a+およびIFN−γ+になることを示した(図15および図16は、NK細胞の調製のために異なるマウスをそれぞれ使用した、2つの独立した実験のデータを表す)。
(実施例5)
NKG2D結合ドメインは標的腫瘍細胞の細胞傷害性を可能にする
(実施例6)
NKG2D抗体は、高い熱安定性を示す
(実施例7)
NKG2DおよびCD16の架橋によるヒトNK細胞の相乗的活性化
初代ヒトNK細胞活性化アッセイ
(実施例8)
多重特異性結合タンパク質はNKG2Dに結合する
4およびCD33結合ドメイン)、E79−TriNKET−CAIX(ADI−29379およびCAIX結合ドメイン)、F47−TriNKET−CAIX(ADI−29447およびCAIX結合ドメイン)、およびA49−TriNKET−CAIX(ADI−27749およびCAIX結合ドメイン)を含む。CAIX結合ドメインは、配列番号80の重鎖可変ドメイン、および配列番号81の軽鎖可変ドメインから構成された。
(実施例9)
多重特異性結合タンパク質は、ヒト腫瘍抗原に結合する
三重特異性結合タンパク質は、CAIXに結合する
(実施例10)
三重特異性結合タンパク質は、標的がん細胞の細胞傷害性を可能にする
DELFIA細胞傷害性アッセイ:
YG−1細胞を培養物から採取し、洗浄し、エフェクターの標的細胞に対する望ましい比(E:T)に応じて105〜2.0×106個/mLで培養培地に再懸濁した。50μlのNK細胞を合計培養物体積200μlになるようにプレートの各ウエルに加えた。アッセイを展開する前にプレートを37℃、5%CO2、2〜3時間インキュベートした。
参照による組み込み
等価物
本発明は、以下の態様を提供しうる。
[1]
(a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位と、
(b)CAIX、ANO1、メソテリン、TROP2、CEAまたはクローディン−18.2に結合する第2の抗原結合部位と、
(c)CD16に結合するに十分な抗体Fcドメイン、もしくはその一部分、またはCD16に結合する第3の抗原結合部位と
を含むタンパク質。
[2]
前記第1の抗原結合部位が、ヒト、非ヒト霊長類、およびげっ歯動物のNKG2Dに結合する、上記[1]に記載のタンパク質。
[3]
前記第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、上記[1]または[2]に記載のタンパク質。
[4]
前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが、同じポリペプチド上に存在する、上記[3]に記載のタンパク質。
[5]
前記第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、上記[3]または[4]に記載のタンパク質。
[6]
前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが、同じポリペプチド上に存在する、上記[5]に記載のタンパク質。
[7]
前記第1の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有する、上記[5]または[6]に記載のタンパク質。
[8]
前記第1の抗原結合部位が、配列番号1と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインを含む、先行するいずれかの項に記載のタンパク質。
[9]
前記第1の抗原結合部位が、配列番号41と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインと、配列番号42と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインとを含む、上記[1]から[7]のいずれかに記載のタンパク質。
[10]
前記第1の抗原結合部位が、配列番号43と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインと、配列番号44と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインとを含む、上記[1]から[7]のいずれかに記載のタンパク質。
[11]
前記第1の抗原結合部位が、配列番号45と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインと、配列番号46と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインとを含む、上記[1]から[7]のいずれかに記載のタンパク質。
[12]
前記第1の抗原結合部位が、配列番号47と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインと、配列番号48と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインとを含む、上記[1]から[7]のいずれかに記載のタンパク質。
[13]
前記第1の抗原結合部位が、配列番号49と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインと、配列番号50と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインとを含む、上記[1]から[7]のいずれかに記載のタンパク質。
[14]
前記第1の抗原結合部位が、配列番号132と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインと、配列番号133と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインとを含む、上記[1]から[7]のいずれかに記載のタンパク質。
[15]
前記第1の抗原結合部位が、配列番号140と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインと、配列番号141と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインとを含む、上記[1]から[7]のいずれかに記載のタンパク質。
[16]
前記第1の抗原結合部位が、配列番号148と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインと、配列番号149と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインとを含む、上記[1]から[7]のいずれかに記載のタンパク質。
[17]
前記第1の抗原結合部位が、配列番号156と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインと、配列番号157と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインとを含む、上記[1]から[7]のいずれかに記載のタンパク質。
[18]
前記第1の抗原結合部位が、配列番号164と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインと、配列番号165と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインとを含む、上記[1]から[7]のいずれかに記載のタンパク質。
[19]
前記第1の抗原結合部位が、単一ドメイン抗体である、上記[1]または[2]に記載のタンパク質。
[20]
前記単一ドメイン抗体が、V H H断片またはV NAR 断片である、上記[19]に記載のタンパク質。
[21]
前記第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、上記[1]、[2]、[19]または[20]のいずれかに記載のタンパク質。
[22]
前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが、同じポリペプチド上に存在する、上記[21]に記載のタンパク質。
[23]
前記第2の抗原結合部位がCAIXに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号72と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号73と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、先行するいずれかの項に記載のタンパク質。
[24]
前記第2の抗原結合部位がCAIXに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、
配列番号74のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR1配列、
配列番号75のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR2配列、および
配列番号76のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR3配列
を含むアミノ酸配列を含む、先行するいずれかの項に記載のタンパク質。
[25]
前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、
配列番号77のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR1配列、
配列番号78のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR2配列、および
配列番号79のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR3配列
を含むアミノ酸配列を含む、上記[24]に記載のタンパク質。
[26]
前記第2の抗原結合部位がCAIXに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号80と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号81と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]から[22]のいずれかに記載のタンパク質。
[27]
前記第2の抗原結合部位がCAIXに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、
配列番号82のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR1配列、
配列番号83のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR2配列、および
配列番号84のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR3配列
を含むアミノ酸配列を含む、上記[1]から[22]または[26]のいずれかに記載のタンパク質。
[28]
前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、
配列番号85のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR1配列、
配列番号86のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR2配列、および
配列番号87のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR3配列
を含むアミノ酸配列を含む、上記[27]に記載のタンパク質。
[29]
前記第2の抗原結合部位がCAIXに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号88と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号89と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]から[22]のいずれかに記載のタンパク質。
[30]
前記第2の抗原結合部位がCAIXに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、
配列番号90のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR1配列、
配列番号91のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR2配列、および
配列番号92のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR3配列
を含むアミノ酸配列を含む、上記[1]から[22]または[29]のいずれかに記載のタンパク質。
[31]
前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、
配列番号93のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR1配列、
配列番号94のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR2配列、および
配列番号95のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR3配列
を含むアミノ酸配列を含む、上記[30]に記載のタンパク質。
[32]
前記第2の抗原結合部位がANO1に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号97と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号98と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]から[22]のいずれかに記載のタンパク質。
[33]
前記第2の抗原結合部位がメソテリンに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号106と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号107と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]から[22]のいずれかに記載のタンパク質。
[34]
前記第2の抗原結合部位がメソテリンに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可
変ドメインが、配列番号114と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号115と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]から[22]のいずれかに記載のタンパク質。
[35]
前記第2の抗原結合部位がメソテリンに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号122と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号123と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]から[22]のいずれかに記載のタンパク質。
[36]
前記第2の抗原結合部位がTROP2に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号172と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号173と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]から[22]のいずれかに記載のタンパク質。
[37]
前記第2の抗原結合部位がTROP2に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号180と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号181と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]から[22]のいずれかに記載のタンパク質。
[38]
前記第2の抗原結合部位がTROP2に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号188と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号189と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]から[22]のいずれかに記載のタンパク質。
[39]
前記第2の抗原結合部位がTROP2に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号190と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号191と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]から[22]のいずれかに記載のタンパク質。
[40]
前記第2の抗原結合部位がTROP2に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号192と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号193と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]から[22]のいずれかに記載のタンパク質。
[41]
前記第2の抗原結合部位がCEAに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号195と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号196と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]から[22]のいずれかに記載のタンパク質。
[42]
前記第2の抗原結合部位がCEAに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号203と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号204と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]から[22]のいずれかに記載のタンパク質。
[43]
前記第2の抗原結合部位がCEAに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号211と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号212と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]から[22]のいずれかに記載のタンパク質。
[44]
前記第2の抗原結合部位がクローディン−18.2に結合し、前記第2の抗原結合部位
の前記重鎖可変ドメインが、配列番号220と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号221と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]から[22]のいずれかに記載のタンパク質。
[45]
前記第2の抗原結合部位がクローディン−18.2に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号228と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号229と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[1]から[22]のいずれかに記載のタンパク質。
[46]
前記第2の抗原結合部位が、単一ドメイン抗体である、上記[1]から[4]または[8]から[20]のいずれかに記載のタンパク質。
[47]
前記第2の抗原結合部位が、V H H断片またはV NAR 断片である、上記[46]に記載のタンパク質。
[48]
前記タンパク質が、CD16に結合するに十分な抗体Fcドメインの一部分を含み、前記抗体Fcドメインが、ヒンジおよびCH2ドメインを含む、先行するいずれかの項に記載のタンパク質。
[49]
前記抗体Fcドメインが、ヒトIgG1抗体のヒンジおよびCH2ドメインを含む、上記[48]に記載のタンパク質。
[50]
前記Fcドメインが、ヒトIgG1抗体のアミノ酸234〜332と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、上記[48]または[49]に記載のタンパク質。
[51]
前記Fcドメインが、ヒトIgG1のFcドメインと少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、Q347、Y349、L351、S354、E356、E357、K360、Q362、S364、T366、L368、K370、N390、K392、T394、D399、S400、D401、F405、Y407、K409、T411、K439からなる群から選択される1つまたは複数の位置において異なる、上記[48]から[50]のいずれかに記載のタンパク質。
[52]
先行するいずれかの項に記載のタンパク質および薬学的に許容される担体を含む製剤。
[53]
上記[1]から[51]のいずれかに記載のタンパク質を発現する1つまたは複数の核酸を含む細胞。
[54]
上記[1]から[51]のいずれかに記載のタンパク質に腫瘍およびナチュラルキラー細胞を曝露することを含む、腫瘍細胞死を直接的および/または間接的に増強する方法。
[55]
上記[1]から[51]のいずれかに記載のタンパク質または上記[52]に記載の製剤を患者に投与することを含む、がんを処置する方法。
[56]
前記タンパク質の前記第2の抗原結合部位がCAIXに結合し、処置されるがんが、腎細胞癌、乳がん、神経膠芽腫、頭頸部がん、胃がん、膀胱がん、卵巣がん、食道、肺、結腸、腎臓、子宮頸部の腫瘍および非小細胞肺癌からなる群から選択される、上記[55]に記載の方法。
[57]
前記タンパク質の前記第2の抗原結合部位がメソテリンに結合し、処置されるがんが、
中皮腫、卵巣がん、膵がん、非小細胞肺がん、乳がん、胆管細胞癌、胃がん、子宮漿液性癌、胸腺癌、および急性骨髄性白血病からなる群から選択される、上記[55]に記載の方法。
[58]
前記タンパク質の前記第2の抗原結合部位がANO1に結合し、処置されるがんが、食道扁平上皮がん(ESCC)、消化管間質性腫瘍(GIST)、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、膵がん、乳がん、前立腺がんおよび肉腫からなる群から選択される、上記[55]に記載の方法。
[59]
前記タンパク質の前記第2の抗原結合部位がTROP2に結合し、処置されるがんが、乳がん、肺がん、胃がん、結腸直腸がん、膵がん、前立腺がん、子宮頸がん、頭頸部がん、上咽頭癌および卵巣癌からなる群から選択される、上記[55]に記載の方法。
[60]
前記タンパク質の前記第2の抗原結合部位がCEAに結合し、処置されるがんが、胃腸がん、結腸直腸がん、膵がん、非小細胞肺がんおよび乳がんからなる群から選択される、上記[55]に記載の方法。
[61]
前記タンパク質の前記第2の抗原結合部位がクローディン−18.2に結合し、処置されるがんが、食道がん、非小細胞肺癌、卵巣がん、結腸がんおよびいくつかの形態の胆道癌からなる群から選択される、上記[55]に記載の方法。
Claims (61)
- (a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合部位と、
(b)CAIX、ANO1、メソテリン、TROP2、CEAまたはクローディン−18.2に結合する第2の抗原結合部位と、
(c)CD16に結合するに十分な抗体Fcドメイン、もしくはその一部分、またはCD16に結合する第3の抗原結合部位と
を含むタンパク質。 - 前記第1の抗原結合部位が、ヒト、非ヒト霊長類、およびげっ歯動物のNKG2Dに結合する、請求項1に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、請求項1または2に記載のタンパク質。
- 前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが、同じポリペプチド上に存在する、請求項3に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、請求項3または4に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが、同じポリペプチド上に存在する、請求項5に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有する、請求項5または6に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位が、配列番号1と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインを含む、先行する請求項のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位が、配列番号41と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインと、配列番号42と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位が、配列番号43と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインと、配列番号44と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位が、配列番号45と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインと、配列番号46と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位が、配列番号47と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインと、配列番号48と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位が、配列番号49と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインと、配列番号50と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位が、配列番号132と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインと、配列番号133と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位が、配列番号140と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインと、配列番号141と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位が、配列番号148と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインと、配列番号149と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位が、配列番号156と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインと、配列番号157と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位が、配列番号164と少なくとも90%同一の重鎖可変ドメインと、配列番号165と少なくとも90%同一の軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第1の抗原結合部位が、単一ドメイン抗体である、請求項1または2に記載のタンパク質。
- 前記単一ドメイン抗体が、VHH断片またはVNAR断片である、請求項19に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む、請求項1、2、19または20のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが、同じポリペプチド上に存在する、請求項21に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がCAIXに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号72と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号73と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、先行する請求項のいずれかに記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がCAIXに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、
配列番号74のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR1配列、
配列番号75のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR2配列、および
配列番号76のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR3配列
を含むアミノ酸配列を含む、先行する請求項のいずれかに記載のタンパク質。 - 前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、
配列番号77のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR1配列、
配列番号78のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR2配列、および
配列番号79のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR3配列
を含むアミノ酸配列を含む、請求項24に記載のタンパク質。 - 前記第2の抗原結合部位がCAIXに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号80と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号81と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1から22のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がCAIXに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、
配列番号82のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR1配列、
配列番号83のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR2配列、および
配列番号84のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR3配列
を含むアミノ酸配列を含む、請求項1から22または26のいずれか一項に記載のタンパク質。 - 前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、
配列番号85のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR1配列、
配列番号86のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR2配列、および
配列番号87のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR3配列
を含むアミノ酸配列を含む、請求項27に記載のタンパク質。 - 前記第2の抗原結合部位がCAIXに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号88と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号89と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1から22のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がCAIXに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、
配列番号90のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR1配列、
配列番号91のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR2配列、および
配列番号92のアミノ酸配列と同一の重鎖CDR3配列
を含むアミノ酸配列を含む、請求項1から22または29のいずれか一項に記載のタンパク質。 - 前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、
配列番号93のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR1配列、
配列番号94のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR2配列、および
配列番号95のアミノ酸配列と同一の軽鎖CDR3配列
を含むアミノ酸配列を含む、請求項30に記載のタンパク質。 - 前記第2の抗原結合部位がANO1に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号97と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号98と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1から22のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がメソテリンに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号106と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号107と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1から22のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がメソテリンに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可
変ドメインが、配列番号114と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号115と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1から22のいずれか一項に記載のタンパク質。 - 前記第2の抗原結合部位がメソテリンに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号122と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号123と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1から22のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がTROP2に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号172と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号173と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1から22のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がTROP2に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号180と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号181と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1から22のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がTROP2に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号188と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号189と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1から22のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がTROP2に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号190と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号191と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1から22のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がTROP2に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号192と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号193と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1から22のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がCEAに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号195と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号196と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1から22のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がCEAに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号203と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号204と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1から22のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がCEAに結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号211と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号212と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1から22のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位がクローディン−18.2に結合し、前記第2の抗原結合部位
の前記重鎖可変ドメインが、配列番号220と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号221と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1から22のいずれか一項に記載のタンパク質。 - 前記第2の抗原結合部位がクローディン−18.2に結合し、前記第2の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号228と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号229と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1から22のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位が、単一ドメイン抗体である、請求項1から4または8から20のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第2の抗原結合部位が、VHH断片またはVNAR断片である、請求項46に記載のタンパク質。
- 前記タンパク質が、CD16に結合するに十分な抗体Fcドメインの一部分を含み、前記抗体Fcドメインが、ヒンジおよびCH2ドメインを含む、先行する請求項のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記抗体Fcドメインが、ヒトIgG1抗体のヒンジおよびCH2ドメインを含む、請求項48に記載のタンパク質。
- 前記Fcドメインが、ヒトIgG1抗体のアミノ酸234〜332と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項48または49に記載のタンパク質。
- 前記Fcドメインが、ヒトIgG1のFcドメインと少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、Q347、Y349、L351、S354、E356、E357、K360、Q362、S364、T366、L368、K370、N390、K392、T394、D399、S400、D401、F405、Y407、K409、T411、K439からなる群から選択される1つまたは複数の位置において異なる、請求項48から50のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 先行する請求項のいずれか一項に記載のタンパク質および薬学的に許容される担体を含む製剤。
- 請求項1から51のいずれか一項に記載のタンパク質を発現する1つまたは複数の核酸を含む細胞。
- 請求項1から51のいずれか一項に記載のタンパク質に腫瘍およびナチュラルキラー細胞を曝露することを含む、腫瘍細胞死を直接的および/または間接的に増強する方法。
- 請求項1から51のいずれか一項に記載のタンパク質または請求項52に記載の製剤を患者に投与することを含む、がんを処置する方法。
- 前記タンパク質の前記第2の抗原結合部位がCAIXに結合し、処置されるがんが、腎細胞癌、乳がん、神経膠芽腫、頭頸部がん、胃がん、膀胱がん、卵巣がん、食道、肺、結腸、腎臓、子宮頸部の腫瘍および非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項55に記載の方法。
- 前記タンパク質の前記第2の抗原結合部位がメソテリンに結合し、処置されるがんが、
中皮腫、卵巣がん、膵がん、非小細胞肺がん、乳がん、胆管細胞癌、胃がん、子宮漿液性癌、胸腺癌、および急性骨髄性白血病からなる群から選択される、請求項55に記載の方法。 - 前記タンパク質の前記第2の抗原結合部位がANO1に結合し、処置されるがんが、食道扁平上皮がん(ESCC)、消化管間質性腫瘍(GIST)、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、膵がん、乳がん、前立腺がんおよび肉腫からなる群から選択される、請求項55に記載の方法。
- 前記タンパク質の前記第2の抗原結合部位がTROP2に結合し、処置されるがんが、乳がん、肺がん、胃がん、結腸直腸がん、膵がん、前立腺がん、子宮頸がん、頭頸部がん、上咽頭癌および卵巣癌からなる群から選択される、請求項55に記載の方法。
- 前記タンパク質の前記第2の抗原結合部位がCEAに結合し、処置されるがんが、胃腸がん、結腸直腸がん、膵がん、非小細胞肺がんおよび乳がんからなる群から選択される、請求項55に記載の方法。
- 前記タンパク質の前記第2の抗原結合部位がクローディン−18.2に結合し、処置されるがんが、食道がん、非小細胞肺癌、卵巣がん、結腸がんおよびいくつかの形態の胆道癌からなる群から選択される、請求項55に記載の方法。
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AU2018219887B2 (en) | 2017-02-08 | 2024-08-15 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Multi-specific binding proteins for activation of natural killer cells and therapeutic uses thereof to treat cancer |
CA3235295A1 (en) | 2017-02-20 | 2018-08-23 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Proteins binding her2, nkg2d and cd16 |
CA3075857A1 (en) * | 2017-09-14 | 2019-03-21 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Proteins binding nkg2d, cd16, and c-type lectin-like molecule-1 (cll-1) |
US11884733B2 (en) | 2018-02-08 | 2024-01-30 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Antibody variable domains targeting the NKG2D receptor |
TW202108627A (zh) * | 2019-05-24 | 2021-03-01 | 大陸商三優生物醫藥(上海)有限公司 | 新型cldn18.2結合分子 |
AR119393A1 (es) | 2019-07-15 | 2021-12-15 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen a nkg2d |
CN112552408B (zh) * | 2019-09-10 | 2022-09-20 | 普米斯生物技术(珠海)有限公司 | 靶向caix抗原的纳米抗体及其应用 |
US20230192841A1 (en) * | 2019-12-27 | 2023-06-22 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Claudin18.2 binding moieties and uses thereof |
US12060434B2 (en) * | 2020-02-25 | 2024-08-13 | Gensun Biopharma Inc. | Trispecific T cell engagers |
CN113527497B (zh) * | 2020-04-16 | 2022-06-10 | 上海洛启生物医药技术有限公司 | 抗Trop2纳米抗体及其应用 |
JP2023532136A (ja) * | 2020-07-02 | 2023-07-26 | ギガジェン,インコーポレイティッド | 抗ctla-4結合タンパク質及びその使用方法 |
CN111777681B (zh) * | 2020-07-06 | 2022-10-11 | 康诺亚生物医药科技(成都)有限公司 | 一种结合紧密连接蛋白-18.2的抗体及其用途 |
CN112321715B (zh) * | 2020-11-03 | 2022-05-10 | 博奥信生物技术(南京)有限公司 | 抗trop2纳米抗体及其制备方法和应用 |
EP4273161A1 (en) * | 2020-12-31 | 2023-11-08 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Protein containing heterodimer antibody fc, and preparation method therefor |
CN113583091B (zh) * | 2021-07-26 | 2023-05-26 | 郑州大学第一附属医院 | 免疫抑制细胞紧密连接蛋白的特异性靶向多肽及其应用 |
CN113801231B (zh) * | 2021-08-20 | 2022-09-02 | 四川大学华西医院 | 抗dog-1抗体或其抗原结合片段及其用途 |
TW202417483A (zh) * | 2022-08-10 | 2024-05-01 | 美商默沙東有限責任公司 | 結合nkg2d、cd16及ceacam5之蛋白質 |
WO2024068572A1 (en) * | 2022-09-28 | 2024-04-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Improved protease-activatable t cell bispecific antibodies |
US20240166705A1 (en) | 2022-11-07 | 2024-05-23 | Xencor, Inc. | Il18-fc fusion proteins |
CN115969997B (zh) * | 2022-12-19 | 2024-02-13 | 华润生物医药有限公司 | 一种靶向cldn18.2的抗体药物偶联物及其应用 |
CN116814664B (zh) * | 2023-08-25 | 2023-12-12 | 中国医学科学院肿瘤医院 | 一种扩展肿瘤识别表位的cea嵌合抗原受体t细胞的制备与应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013500721A (ja) * | 2009-07-29 | 2013-01-10 | アボット・ラボラトリーズ | 二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用 |
JP2014519322A (ja) * | 2011-05-16 | 2014-08-14 | フェイビオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 多重特異性Fab融合タンパク質および使用法 |
WO2016115274A1 (en) * | 2015-01-14 | 2016-07-21 | Compass Therapeutics Llc | Multispecific immunomodulatory antigen-binding constructs |
WO2016207273A2 (en) * | 2015-06-23 | 2016-12-29 | Innate Pharma | Multispecific antigen binding proteins |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2871905T3 (es) * | 2002-03-01 | 2021-11-02 | Immunomedics Inc | Inmunoconjugado que comprende anticuerpos de RS7 humanizados |
US8409577B2 (en) * | 2006-06-12 | 2013-04-02 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Single chain multivalent binding proteins with effector function |
PL2222706T5 (pl) * | 2007-12-14 | 2017-09-29 | Novo Nordisk As | Przeciwciała przeciwko ludzkiemu NKG2D i ich zastosowania |
WO2010017103A2 (en) | 2008-08-04 | 2010-02-11 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Servic | Fully human anti-human nkg2d monoclonal antibodies |
CN101928347B (zh) * | 2010-05-05 | 2013-03-27 | 上海海抗中医药科技发展有限公司 | 抗癌胚抗原抗体及其应用 |
AU2011325833C1 (en) * | 2010-11-05 | 2017-07-13 | Zymeworks Bc Inc. | Stable heterodimeric antibody design with mutations in the Fc domain |
EP4310191A3 (en) * | 2012-06-14 | 2024-05-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule containing modified fc region |
US10968276B2 (en) * | 2013-03-12 | 2021-04-06 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD3 variable regions |
NZ708182A (en) * | 2013-02-26 | 2019-08-30 | Roche Glycart Ag | Bispecific t cell activating antigen binding molecules |
US20140323315A1 (en) * | 2013-04-29 | 2014-10-30 | Adimab, Llc | Polyspecificity reagents, methods for their preparation and use |
AU2014292924B2 (en) * | 2013-07-25 | 2019-11-21 | Cytomx Therapeutics, Inc | Multispecific antibodies, multispecific activatable antibodies and methods of using the same |
WO2015095412A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Zhong Wang | Bispecific antibody with two single-domain antigen-binding fragments |
RU2718692C2 (ru) * | 2014-05-29 | 2020-04-13 | Мэкроудженикс, Инк. | Триспецифичные связывающие молекулы, которые специфически связывают антигены множества злокачественных опухолей, и способы их применения |
JP2018510623A (ja) | 2015-02-20 | 2018-04-19 | オハイオ・ステイト・イノベーション・ファウンデーション | Nkg2d及び腫瘍関連抗原に対する二価抗体 |
JP2018522833A (ja) * | 2015-06-12 | 2018-08-16 | イミューノメディクス、インコーポレイテッドImmunomedics, Inc. | キメラ抗原受容体(car)コンストラクト、及びcarコンストラクトを発現するt細胞(car−t)またはnk細胞(car−nk)による疾患治療 |
-
2018
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2019
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-
2022
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-
2023
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-
2024
- 2024-04-05 JP JP2024061361A patent/JP2024099561A/ja active Pending
- 2024-06-21 AU AU2024204260A patent/AU2024204260A1/en active Pending
- 2024-08-02 AU AU2024205503A patent/AU2024205503A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013500721A (ja) * | 2009-07-29 | 2013-01-10 | アボット・ラボラトリーズ | 二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用 |
JP2014519322A (ja) * | 2011-05-16 | 2014-08-14 | フェイビオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 多重特異性Fab融合タンパク質および使用法 |
WO2016115274A1 (en) * | 2015-01-14 | 2016-07-21 | Compass Therapeutics Llc | Multispecific immunomodulatory antigen-binding constructs |
WO2016207273A2 (en) * | 2015-06-23 | 2016-12-29 | Innate Pharma | Multispecific antigen binding proteins |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
HUMAN VACCINES & IMMUNOTHERAPEUTICS, vol. 12, no. 11, JPN6021051696, 2016, pages 2790 - 2796, ISSN: 0004731816 * |
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