JP2021035366A - リンパ節のｂ細胞領域、皮膚、または消化管にホーミングするように操作されたｃａｒ−ｔ細胞 - Google Patents

Abstract

【課題】受容体を発現する細胞を特定の解剖学的領域、特定の組織、または特定の細胞型、例えばリンパ節のＢ細胞領域、消化管、または皮膚にホーミングさせる受容体を含む遺伝子改変細胞の提供。
【解決手段】（ｉ）ＣＸＣＲ５であるＢ細胞領域ホーミング受容体、または、α４β７もしくはＣＣＲ９である消化管ホーミング受容体と、（ｉｉ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）とを発現するＴ細胞であって、前記Ｂ細胞領域ホーミング受容体または消化管ホーミング受容体が、前記Ｔ細胞により通常発現されない、前記Ｔ細胞。
【選択図】なし

Description

本出願は、２０１４年８月１２日出願の米国特許仮出願第６２／０３６，４４７号明細
書の利益を主張し、その開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

１．技術分野
本明細書における本開示は免疫学の分野に関するものであり、より具体的には、Ｔ細胞
またはその他の免疫細胞の改変に関する。

２．背景技術
Ｔ細胞は、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原を含む特異的抗原を認識し、それらと相
互作用する。Ｔ細胞は腫瘍細胞を死滅させることができるため、この２５年間、Ｔ細胞、
すなわち抗原特異的Ｔ細胞、または１種以上のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ；例えば、Ｅｓ
ｈｈａｒ、米国特許第７，７４１，４６５号明細書；Ｅｓｈｈａｒ、米国特許出願公開第
２０１２／００９３８４２号明細書を参照のこと）を発現するように遺伝子改変されたＴ
細胞のいずれかによる腫瘍細胞の標的化に大きな関心が寄せられてきた。しかしながら、
体の必要な部分に対する標的化ＣＡＲ Ｔ細胞の困難さを考慮すると、ＣＡＲ Ｔ細胞の
ホーミングを増強する新規方法を見出すことが望ましい。

３．発明の概要
本明細書では、受容体を発現する細胞を特定の解剖学的領域、特定の組織、または特定の細胞型、例えばリンパ節のＢ細胞領域、消化管、または皮膚にホーミングさせる受容体を含む遺伝子改変細胞、例えば免疫細胞、例えばＴ細胞、例えばヒトＴ細胞などが提供される。特定の実施形態では、本明細書で提供される遺伝子改変細胞は、Ｔ細胞、例えば一次Ｔ細胞である。ある種の実施形態では、遺伝子改変細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する。いかなる特定の機構または理論にも束縛されることを望むものではないが、本明細書の遺伝子改変細胞が、受容体を発現する細胞を特定の領域にホーミングさせる受容体を発現する場合、それらは天然抗原に曝露される可能性が高く、その場合に細胞、例えばＣＡＲを発現する細胞が活性化され得ると考えられている。

第１の態様では、ホーミング受容体及びＣＡＲを含む、例えばそれらを発現するように
操作されている細胞、例えばＴ細胞、例えば一次Ｔ細胞、またはこのような細胞の集団が
、本明細書で提供される。ある種の実施形態では、ホーミング受容体は、Ｔ細胞において
通常または内因的に発現されない。ある種の実施形態では、ホーミング受容体は、Ｂ細胞
領域ホーミング受容体である。特定の実施形態では、Ｂ細胞領域ホーミング受容体は、Ｃ
ＸＣＲ５である。より特定の実施形態では、ホーミング受容体、例えばＢ細胞領域ホーミ
ング受容体を含む細胞、または細胞集団は、Ｔ細胞領域ホーミング受容体、例えばＣＸＣ
Ｒ７の発現をさらに欠いている、または正常Ｔ細胞と比較した場合にＴ細胞領域ホーミン
グ受容体の発現が減少していて、例えば細胞、もしくは細胞集団が、正常Ｔ細胞よりも低
いレベルでＴ細胞ホーミング受容体を発現するように操作される。

ある種の実施形態では、ホーミング受容体は、消化管ホーミング受容体である。特定の実施形態では、消化管ホーミング受容体は、インテグリンα４β７（リンパ球パイエル板接着分子としても知られる）である。その他の特定の実施形態では、消化管ホーミング受容体は、ＣＣＲ９（Ｃ−Ｃケモカイン受容体９型）である。ある種の実施形態では、細胞、例えばＴ細胞、例えば一次Ｔ細胞、またはこのような細胞の集団は、２種以上の、例えば第２消化管ホーミング受容体を含み、例えばそれらを発現するように操作されていて、例えば一次Ｔ細胞は、ＣＣＲ９及びインテグリンα４β７を含む。

一実施形態では、消化管ホーミング受容体を含む、例えば、それを発現するように操作されている、細胞、例えば、Ｔ細胞、またはこのような細胞の集団は、ビタミンＡ代謝産物の存在下において活性化されている、増殖されている、または活性化と増殖の両方が行われている。特定の実施形態では、ビタミンＡ代謝産物はレチノイン酸である。

ある種の実施形態では、ホーミング受容体は、皮膚ホーミング受容体である。特定の実
施形態では、皮膚ホーミング受容体は、ＣＬＡ（皮膚リンパ球関連抗原受容体）である。
その他の特定の実施形態では、皮膚ホーミング受容体は、ＣＣＲ４、ＣＣＲ８、またはＣ
ＣＲ１０である。ある種の実施形態では、細胞、例えばＴ細胞、例えば一次Ｔ細胞、また
はこのような細胞の集団は、第２皮膚ホーミング受容体を含む、例えばそれを発現するよ
うに操作されている。さらにその他の実施形態では、細胞、例えばＴ細胞、例えば一次Ｔ
細胞、またはこのような細胞の集団は、第３皮膚ホーミング受容体を含む、例えばそれを
発現する。さらにその他の実施形態では、細胞、例えばＴ細胞、例えば一次Ｔ細胞、また
はこのような細胞の集団は、第４皮膚ホーミング受容体を含む、例えばそれを発現する。
その他の実施形態では、細胞または細胞集団は、２種以上の皮膚ホーミング受容体、例え
ばＣＬＡ、ＣＣＲ４、ＣＣＲ８、及び／またはＣＣＲ１０のうち２種以上を含む、例えば
それらを発現する。

その他の実施形態では、皮膚ホーミング受容体を含む、例えばそれを発現する細胞、例
えばＴ細胞、例えば一次Ｔ細胞、またはこのような細胞の集団は、ビタミンＤ代謝産物の
存在下において活性化されている、増殖されている、または活性化と増殖の両方が行われ
ている。特定の実施形態では、ビタミンＤ代謝産物は、１，２６−ジヒドロキシコレカル
シフェロール（１，２５（ＯＨ）_２Ｄ_３）である。いくつかの実施形態では、細胞、例え
ばＴ細胞、例えば一次Ｔ細胞、またはこのような細胞の集団は、ＩＬ−１２の存在下にお
いて活性化されている、増殖されている、または活性化と増殖の両方が行われている。特
定の実施形態では、細胞、例えばＴ細胞、例えば一次Ｔ細胞、またはこのような細胞の集
団は、ＩＬ−１２及びビタミンＤ代謝産物の両方の存在下において活性化されている、増
殖されている、または活性化と増殖が行われている。

いくつかの実施形態では、細胞、例えばＴ細胞、例えば一次Ｔ細胞、またはこのような細胞の集団は、消化管ホーミング受容体または皮膚ホーミング受容体のいずれかを含み、例えばそれを発現するように操作されていて、Ｂ細胞ホーミング受容体をさらに含む。特定の実施形態では、Ｂ細胞ホーミング受容体は、ＣＸＣＲ５である。

別の態様では、ホーミング受容体を発現する細胞、例えばＴ細胞、例えば一次Ｔ細胞、
またはこのような細胞の集団を生成する方法が、本明細書で提供される。ある種の実施形
態では、リンパ節のＢ細胞領域にホーミングする細胞、例えばＴ細胞、例えば一次Ｔ細胞
、またはこのような細胞の集団を生成する方法が本明細書で提供され、この方法は、細胞
または細胞集団をリンパ節のＢ細胞領域にホーミングさせるのに十分な量で、または十分
なレベルでＢ細胞領域ホーミング受容体を発現するように細胞または細胞集団を操作する
ことを含む。特定の実施形態では、Ｂ細胞領域ホーミング受容体は、ＣＸＣＲ５である。

ある種の実施形態では、消化管にホーミングする細胞、例えばＴ細胞、例えば一次Ｔ細胞、またはこのような細胞の集団を生成する方法が本明細書で提供され、この方法は、細胞または細胞集団を消化管にホーミングさせるのに十分な量で、または十分なレベルで消化管ホーミング受容体を発現するように細胞または細胞集団を操作することを含む。特定の実施形態では、消化管ホーミング受容体は、インテグリンα４β７である。その他の特定の実施形態では、消化管ホーミング受容体は、ＣＣＲ９である。ある種の実施形態では、細胞、例えばＴ細胞、例えば一次Ｔ細胞、またはこのような細胞の集団を生成する方法が本明細書で提供され、この方法は、追加の消化管ホーミング受容体を発現するように、例えば、第２消化管ホーミング受容体をさらに発現するように細胞または細胞集団を操作することを含む。ある種の実施形態では、本明細書で提供される方法は、細胞または細胞集団が、ビタミンＡ代謝産物の存在下において活性化される、増殖される、または活性化と増殖の両方が行われるステップをさらに含む。特定の実施形態では、ビタミンＡ代謝産物はレチノイン酸である。

ある種の実施形態では、皮膚にホーミングする細胞、例えばＴ細胞、例えば一次Ｔ細胞
、またはこのような細胞の集団を生成する方法が本明細書で提供され、この方法は、細胞
または細胞集団を皮膚にホーミングさせるのに十分な量で、または十分なレベルで皮膚ホ
ーミング受容体を発現するように細胞または細胞集団を操作することを含む。特定の実施
形態では、皮膚ホーミング受容体はＣＬＡである。その他の特定の実施形態では、皮膚ホ
ーミング受容体は、ＣＣＲ４、ＣＣＲ８、またはＣＣＲ１０である。ある種の実施形態で
は、細胞、例えばＴ細胞、例えば一次Ｔ細胞、またはこのような細胞の集団を生成する方
法が本明細書で提供され、この方法は、追加の皮膚ホーミング受容体を発現するように、
例えば、第２皮膚ホーミング受容体をさらに発現するように細胞または細胞集団を操作す
ることを含む。ある種の実施形態では、細胞、例えばＴ細胞、例えば一次Ｔ細胞、または
このような細胞の集団を生成する方法が本明細書で提供され、この方法は、第３皮膚ホー
ミング受容体をさらに発現するように細胞または細胞集団を操作することを含む。ある種
の実施形態では、細胞、例えばＴ細胞、例えば一次Ｔ細胞、またはこのような細胞の集団
を生成する方法が本明細書で提供され、この方法は、第４皮膚ホーミング受容体をさらに
発現するように細胞または細胞集団を操作することを含む。ある種の実施形態では、本明
細書で提供される方法は、細胞または細胞集団が、ビタミンＤ代謝産物の存在下において
活性化される、増殖される、または活性化と増殖の両方が行われるステップをさらに含む
。特定の実施形態では、ビタミンＤ代謝産物は、１，２６−ジヒドロキシコレカルシフェ
ロール（１，２５（ＯＨ）_２Ｄ_３）である。ある種の実施形態では、本明細書で提供され
る方法は、細胞または細胞集団が、ＩＬ−１２の存在下において活性化される、増殖され
る、または活性化と増殖の両方が行われるステップをさらに含む。

ある種の実施形態では、消化管ホーミング受容体または皮膚ホーミング受容体を発現するように操作され、かつＢ細胞領域ホーミング受容体を発現するようにさらに操作される細胞、例えばＴ細胞、例えば一次Ｔ細胞、またはこのような細胞の集団を生成する方法が、本明細書で提供される。特定の実施形態では、消化管ホーミング受容体または皮膚ホーミング受容体を発現するように操作され、かつＣＸＣＲ５を発現するようにさらに操作される細胞、例えばＴ細胞、例えば一次Ｔ細胞、またはこのような細胞の集団を生成する方法が、本明細書で提供される。

ある種の実施形態では、消化管ホーミング受容体または皮膚ホーミング受容体を発現するように操作される細胞、例えばＴ細胞、例えば一次Ｔ細胞、またはこのような細胞の集団を生成する方法が本明細書で提供され、この方法は、Ｔ細胞にキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするレンチウイルスベクターを投与するステップを含む。

別の態様では、個体の癌または腫瘍を処置する方法が本明細書で提供され、この方法は
、それを必要とする個体に（ｉ）Ｂ細胞領域ホーミング受容体；及び（ｉｉ）ＣＡＲを含
むＴ細胞、またはＴ細胞集団を投与することを含む。ある種の実施形態では、Ｂ細胞領域
ホーミング受容体は、ＣＸＣＲ５である。

ある種の実施形態では、個体の消化器癌または腫瘍を処置する方法が本明細書で提供され、この方法は、それを必要とする個体に（ｉ）消化管ホーミング受容体；及び（ｉｉ）ＣＡＲを含む、例えばそれらを発現するＴ細胞、またはＴ細胞集団を投与することを含む。特定の実施形態では、消化管ホーミング受容体は、インテグリンα４β７である。その他の特定の実施形態では、消化管ホーミング受容体は、ＣＣＲ９である。ある種の実施形態では、個体の消化器癌または腫瘍を処置する方法が本明細書で提供され、この方法は、それを必要とする個体に第２消化管ホーミング受容体をさらに含む、例えばそれをさらに発現するＴ細胞、またはＴｙリンパ球集団（Ｔｙ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ）を投与することを含む。

ある種の実施形態では、個体の皮膚癌または腫瘍を処置する方法が本明細書で提供され
、この方法は、それを必要とする個体に（ｉ）皮膚ホーミング受容体；及び（ｉｉ）ＣＡ
Ｒを含むＴ細胞、またはＴ細胞集団を投与することを含む。特定の実施形態では、皮膚ホ
ーミング受容体はＣＬＡである。その他の特定の実施形態では、皮膚ホーミング受容体は
、ＣＣＲ４、ＣＣＲ８、またはＣＣＲ１０である。ある種の実施形態では、個体の皮膚癌
または腫瘍を処置する方法が本明細書で提供され、この方法は、それを必要とする個体に
第２皮膚ホーミング受容体をさらに含むＴ細胞、またはＴ細胞集団を投与することを含む
。ある種の実施形態では、個体の皮膚癌または腫瘍を処置する方法が本明細書で提供され
、この方法は、それを必要とする個体に第３皮膚ホーミング受容体をさらに含むＴ細胞、
またはＴ細胞集団を投与することを含む。ある種の実施形態では、個体の皮膚癌または腫
瘍を処置する方法が本明細書で提供され、この方法は、それを必要とする個体に第４皮膚
ホーミング受容体をさらに含むＴ細胞、またはＴ細胞集団を投与することを含む。

ある種の実施形態では、個体の消化器癌または腫瘍を処置する方法が本明細書で提供され、この方法は、それを必要とする個体に（ｉ）消化管ホーミング受容体；及び（ｉｉ）ＣＡＲを含むＴ細胞、またはＴ細胞集団を投与することを含み、このＴ細胞、またはＴ細胞集団は、Ｂ細胞領域ホーミング受容体をさらに含む。特定の実施形態では、Ｂ細胞領域ホーミング受容体は、ＣＸＣＲ５である。ある種の実施形態では、本明細書で提供されるＴ細胞は、消化器癌または腫瘍を処置する方法に使用するためのものである。

ある種の実施形態では、個体の皮膚癌または腫瘍を処置する方法が本明細書で提供され
、この方法は、それを必要とする個体に（ｉ）皮膚ホーミング受容体；及び（ｉｉ）ＣＡ
Ｒを含むＴ細胞、またはＴ細胞集団を投与することを含み、このＴ細胞、またはＴ細胞集
団は、Ｂ細胞領域ホーミング受容体をさらに含む。特定の実施形態では、Ｂ細胞領域ホー
ミング受容体は、ＣＸＣＲ５である。ある種の実施形態では、本明細書で提供されるＴ細
胞は、皮膚癌または腫瘍を処置する方法に使用するためのものである。

特定の実施形態では、個体の癌または腫瘍を処置する方法が本明細書で提供され、この方法は、それを必要とする個体に（ｉ）ホーミング受容体；及び（ｉｉ）ＣＡＲを含むＴ細胞、またはＴ細胞集団を投与することを含み、このＣＡＲの細胞外ドメインが、Ｈｅｒ２、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、アルファ−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、癌抗原−１２５（ＣＡ−１２５）、ＣＡ１９−９、カルレチニン、ＭＵＣ−１、上皮膜タンパク質（ＥＭＡ）、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）、ＣＤ１９、ＣＤ３４、ＣＤ４５、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、肉眼的嚢胞性疾患液体タンパク質（ＧＣＤＦＰ−１５）、ＨＭＢ−４５抗原、高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷ−ＭＡＡ）、タンパク質ｍｅｌａｎ−Ａ（Ｔ細胞によって認識される黒色腫抗原；ＭＡＲＴ−１）、ｍｙｏ−Ｄ１、筋特異的アクチン（ＭＳＡ）、ニューロフィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス（ｓｙｎａｐｔｏｐｈｙｓｉｓ）、サイログロブリン、甲状腺転写因子−１、二量体形態のピルビン酸キナーゼアイソエンザイムＭ２型（腫瘍Ｍ２−ＰＫ）、異常なｒａｓタンパク質、異常なｐ５３タンパク質、ｆｕｃ−ＧＭ１、ＧＭ２（腫瘍胎児抗原−免疫原性−１；ＯＦＡ−Ｉ−１）；ＧＤ２（ＯＦＡ−Ｉ−２）、ＧＭ３、ＧＤ３、アルファ−アクチニン−４、Ｂａｇｅ−１、ＢＣＲ−ＡＢＬ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質、ベータ−カテニン、ＣＡ１５−３（ＣＡ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、Ｃａｓｐ−８、ｃｄｃ２７、ｃｄｋ４、ｃｄｋｎ２ａ、ｃｏａ−１、ｄｅｋ−ｃａｎ融合タンパク質、ＥＢＮＡ、ＥＦ２、エプスタインバーウイルス抗原、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合タンパク質、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−Ａ１１、ｈｓｐ７０−２、ＫＩＡＡＯ２０５、Ｍａｒｔ２、Ｍｕｍ−１、Ｍｕｍ−２、及びＭｕｍ−３、ｎｅｏ−ＰＡＰ、ミオシンクラスＩ、ＯＳ−９、ｐｍｌ−ＲＡＲα融合タンパク質、ＰＴＰＲＫ、トリオースリン酸イソメラーゼ、Ｇａｇｅ３、４、５、６、７、ＧｎＴＶ、Ｈｅｒｖ−Ｋ−ｍｅｌ、Ｌａｇｅ−１、ＮＡ−８８、ＮＹ−Ｅｓｏ−１／Ｌａｇｅ−２、ＳＰ１７、ＳＳＸ−２、ＴＲＰ２−Ｉｎｔ２、、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ １７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−３、ＲＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ｐ１５（５８）、ＲＡＧＥ、、ＳＣＰ−１、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、ＰＲＡＭＥ、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６及びＥ７、ＴＳＰ−１８０、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｎｍ−２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ１９−９、ＣＡ７２−４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、１３−カテニン、Ｍｕｍ−１、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＭＡ、ＣＴ７、テロメラーゼ、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、１３ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、、ＣＤ６８＼ＫＰ１、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ＼７０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳ、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ７０、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮成長因子バリアントＩＩＩ）、精子タンパク質１７（Ｓｐ１７）、メソテリン、ＰＡＰ（前立腺酸性ホスファターゼ）、プロステイン、ＴＡＲＰ（Ｔ細胞受容体ガンマ代替リーディングフレームタンパク質）、Ｔｒｐ−ｐ８、ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原１）、インテグリンαｖβ３（ＣＤ６１）、ガラクチン、ならびにＲａｌ−Ｂからなる群から選択される抗原と結合する。特定の実施形態では、個体の消化器癌または腫瘍を処置する方法が本明細書で提供され、この方法は、それを必要とする個体に（ｉ）消化管ホーミング受容体；及び（ｉｉ）ＣＡＲを含むＴ細胞、またはＴ細胞集団を投与することを含み、このＣＡＲの細胞外ドメインが、消化器腫瘍または癌と関連する、例えばそれにより発現される抗原と結合する。特定の実施形態では、消化器腫瘍または癌と関連する、例えばそれにより発現される抗原は、ＣＥＡ、Ｈｅｒ２、ＣＡ２４２、ＭＵＣ１、ＣＡ１２５、またはＣＡ１９−９である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＴ細胞は、癌または腫瘍を処置する方法に使用するためのものである。

その他の特定の実施形態では、個体の皮膚癌または腫瘍を処置する方法が本明細書で提
供され、この方法は、それを必要とする個体に（ｉ）皮膚ホーミング受容体；及び（ｉｉ
）ＣＡＲを含むＴ細胞、またはＴ細胞集団を投与することを含み、このＣＡＲの細胞外ド
メインが、皮膚腫瘍または癌と関連する抗原と結合する。特定の実施形態では、皮膚腫瘍
または癌と関連する、例えばそれにより発現される抗原は、ＨＭＷ−ＭＡＡ、Ｈｅｒ２、
ＧＤ２、ＧＤ３、ＣＥＡ、またはＳＰＡＧ９である。その他の特定の実施形態では、本明
細書で提供されるＴ細胞は、皮膚癌または腫瘍を処置する方法に使用するためのものであ
る。

４．発明を実施するための形態
適応免疫応答は、リンパ節を含む二次リンパ器官で開始される。Ｂ細胞及びＴ細胞は、
リンパ節の異なる領域、すなわち、それぞれリンパ節の外皮質、または濾胞に位置する「
Ｂ細胞領域」、及び濾胞周囲の領域（傍皮質としても知られる）においてより散在的に分
布する「Ｔ細胞領域」と称される領域に隔離される。Ｂ細胞及びＴ細胞は、それらが抗原
に曝露され得るように、これらの各々の領域にＢ細胞及びＴ細胞をホーミングさせる受容
体を発現する。インタクトな抗原がＢ細胞領域に存在するのに対して、Ｔ細胞領域では、
抗原は樹状細胞などの抗原提示細胞により提示される。腫瘍抗原などのインタクトな抗原
はまた、腫瘍の部位に存在する。

本明細書では、受容体を発現する細胞を特定の解剖学的領域、特定の組織、または特定の細胞型、例えばリンパ節のＢ細胞領域、消化管、または皮膚にホーミングさせる受容体を含む遺伝子改変細胞、例えば免疫細胞、例えばＴ細胞、例えばヒトＴ細胞などが提供される。特定の実施形態では、本明細書で提供される遺伝子改変細胞は、Ｔ細胞である。ある種の実施形態では、遺伝子改変細胞は、節４．４に記載されているようなキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する。ある種の実施形態では、遺伝子改変細胞はＣＡＲを発現し、かつ１種以上のホーミング受容体、例えば、受容体を発現する細胞をリンパ節のＢ細胞領域、消化管、または皮膚にホーミングさせる受容体を内因的に発現する。いかなる特定の機構または理論にも束縛されることを望むものではないが、本明細書の遺伝子改変細胞が、受容体を発現する細胞を特定の領域にホーミングさせる受容体を発現する場合、それらは天然抗原に曝露される可能性が高く、その場合に細胞、例えばＣＡＲを発現する細胞が活性化され得ると考えられている。

４．１ Ｂ細胞領域ホーミング受容体を含む細胞、その作製方法、及び使用
一実施形態では、細胞をリンパ節のＢ細胞領域、例えばリンパ節の濾胞にホーミングさ
せる受容体を含む、例えばそれを発現するように操作されている遺伝子改変細胞、例えば
免疫細胞、例えばＴ細胞、例えばヒトＴ細胞などが本明細書で提供される。このような受
容体は、本明細書において「Ｂ細胞領域ホーミング受容体」と称される。特定の実施形態
では、Ｂ細胞領域ホーミング受容体は、ＣＸＣＲ５、例えばヒトＣＸＣＲ５である。Ｇｅ
ｎＢａｎｋ（商標）アクセッション番号ＮＭ＿００１７１６．４及びＮＭ＿０３２９６６
．２は、ヒトＣＸＣＲ５の例示的なヌクレオチド配列を提供する。ＧｅｎＢａｎｋ（商標
）アクセッション番号ＮＰ＿１１６７４３．１及びＮＰ＿００１７０７．１は、ヒトＣＸ
ＣＲ５の例示的なアミノ酸配列を提供する。ヒトホーミング受容体の例示的なヌクレオチ
ド配列及びアミノ酸配列は、表１に見出され得る。特定の実施形態では、本明細書で提供
される遺伝子改変細胞は、Ｔ細胞である。ある種の実施形態では、遺伝子改変細胞は、Ｂ
細胞領域ホーミング受容体を発現し、かつ節４．４に記載されているようなＣＡＲも発現
する。ある種の実施形態では、遺伝子改変細胞はＣＡＲを発現し、かつ１種以上のＢ細胞
領域ホーミング受容体を内因的に発現する。

リンパ節のＢ細胞領域、例えばリンパ節の濾胞にホーミングする遺伝子操作されたＴ細
胞を生成する方法もまた本明細書で提供され、この方法は、Ｂ細胞領域ホーミング受容体
、例えばＣＸＣＲ５を発現するようにＴ細胞を操作するステップ含み、このＢ細胞領域ホ
ーミング受容体は、細胞をリンパ節のＢ細胞領域にホーミングさせるのに十分なレベルま
たは十分な量で細胞により発現される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞領域ホーミング
受容体を発現するようにＴ細胞を操作するステップは、受容体核酸配列（複数可）、すな
わち受容体（複数可）をコードする核酸配列（複数可）を含む１種以上のベクターを細胞
に導入するステップを含む。特定の実施形態では、ベクターは、ヒトＣＸＣＲ５の核酸配
列を含む。ある種の実施形態では、Ｂ細胞領域ホーミング受容体を発現するようにＴ細胞
を操作するステップは、当業者に既知の任意の方法によって実施される。

Ｂ細胞領域ホーミング受容体を発現するようにＴ細胞を操作するのに有用な例示的核酸
は、例えば節４．５に開示されている。

個体の癌または腫瘍を処置する方法も本明細書で提供され、この方法は、（ｉ）受容体
を発現する細胞をリンパ節のＢ細胞領域、例えばリンパ節の濾胞にホーミングさせる受容
体、及び（ｉｉ）ＣＡＲを含む、治療有効量の遺伝子改変細胞、例えばヒトＴ細胞を個体
に投与することを含む。特定の実施形態では、Ｂ細胞領域ホーミング受容体は、ＣＸＣＲ
５である。ある種の実施形態では、（ｉ）受容体を発現する細胞をリンパ節のＢ細胞領域
、例えばリンパ節の濾胞にホーミングさせる受容体、及び（ｉｉ）ＣＡＲを含む遺伝子改
変細胞、例えばヒトＴ細胞は、腫瘍細胞の増殖を抑制する。ある種の実施形態では、（ｉ
）受容体を発現する細胞をリンパ節のＢ細胞領域、例えばリンパ節の濾胞にホーミングさ
せる受容体、及び（ｉｉ）ＣＡＲを含む遺伝子改変細胞、例えばヒトＴ細胞は、腫瘍の成
長を阻害する。ある種の実施形態では、（ｉ）受容体を発現する細胞をリンパ節のＢ細胞
領域、例えばリンパ節の濾胞にホーミングさせる受容体、及び（ｉｉ）ＣＡＲを含む遺伝
子改変細胞、例えばヒトＴ細胞は、腫瘍細胞を死滅させる。特定の実施形態では、ＣＡＲ
の細胞外ドメインは、Ｈｅｒ２、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、アルファ−フェトプロ
テイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、癌抗原−１２５（ＣＡ−１２５）、ＣＡ１
９−９、カルレチニン、ＭＵＣ−１、上皮膜タンパク質（ＥＭＡ）、上皮腫瘍抗原（ＥＴ
Ａ）、チロシナーゼ、黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）、ＣＤ１９、ＣＤ３４、ＣＤ４５、Ｃ
Ｄ９９、ＣＤ１１７、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア線維性酸性タ
ンパク質（ＧＦＡＰ）、肉眼的嚢胞性疾患液体タンパク質（ＧＣＤＦＰ−１５）、ＨＭＢ
−４５抗原、高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷ−ＭＡＡ）、タンパク質ｍｅｌａｎ−Ａ（
Ｔ細胞によって認識される黒色腫抗原；ＭＡＲＴ−１）、ｍｙｏ−Ｄ１、筋特異的アクチ
ン（ＭＳＡ）、ニューロフィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、胎盤ア
ルカリホスファターゼ、シナプトフィシス（ｓｙｎａｐｔｏｐｈｙｓｉｓ）、サイログロ
ブリン、甲状腺転写因子−１、二量体形態のピルビン酸キナーゼアイソエンザイムＭ２型
（腫瘍Ｍ２−ＰＫ）、異常なｒａｓタンパク質、異常なｐ５３タンパク質、ｆｕｃ−ＧＭ
１、ＧＭ２（腫瘍胎児抗原−免疫原性−１；ＯＦＡ−Ｉ−１）；ＧＤ２（ＯＦＡ−Ｉ−２
）、ＧＭ３、ＧＤ３、アルファ−アクチニン−４、Ｂａｇｅ−１、ＢＣＲ−ＡＢＬ、Ｂｃ
ｒ−Ａｂｌ融合タンパク質、ベータ−カテニン、ＣＡ１５−３（ＣＡ２７．２９＼ＢＣＡ
Ａ）、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、Ｃａｓｐ−８、ｃｄｃ２７、
ｃｄｋ４、ｃｄｋｎ２ａ、ｃｏａ−１、ｄｅｋ−ｃａｎ融合タンパク質、ＥＢＮＡ、ＥＦ
２、エプスタインバーウイルス抗原、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合タンパク質、ＨＬＡ−Ａ２
、ＨＬＡ−Ａ１１、ｈｓｐ７０−２、ＫＩＡＡＯ２０５、Ｍａｒｔ２、Ｍｕｍ−１、Ｍｕ
ｍ−２、及びＭｕｍ−３、ｎｅｏ−ＰＡＰ、ミオシンクラスＩ、ＯＳ−９、ｐｍｌ−ＲＡ
Ｒα融合タンパク質、ＰＴＰＲＫ、トリオースリン酸イソメラーゼ、Ｇａｇｅ３、４、５
、６、７、ＧｎＴＶ、Ｈｅｒｖ−Ｋ−ｍｅｌ、Ｌａｇｅ−１、ＮＡ−８８、ＮＹ−Ｅｓｏ
−１／Ｌａｇｅ−２、ＳＰ１７、ＳＳＸ−２、ＴＲＰ２−Ｉｎｔ２、、ｇｐ１００（Ｐｍ
ｅｌ １７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−３、
ＲＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ｐ１５（５８）、ＲＡＧＥ、、ＳＣＰ−１、Ｈ
ｏｍ／Ｍｅｌ−４０、ＰＲＡＭＥ、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ
、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６及びＥ
７、ＴＳＰ−１８０、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｎｍ−
２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ１９−９、ＣＡ７２−４、ＣＡＭ１７．１、
ＮｕＭａ、１３−カテニン、Ｍｕｍ−１、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＭＡ、ＣＴ７、テロメ
ラーゼ、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、１３ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ
、、ＣＤ６８＼ＫＰ１、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ
）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ＼７０
Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ
７２、ＴＬＰ、ＴＰＳ、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ７０、ＥＧＦＲ
ｖＩＩＩ（上皮成長因子バリアントＩＩＩ）、精子タンパク質１７（Ｓｐ１７）、メソテ
リン、ＰＡＰ（前立腺酸性ホスファターゼ）、プロステイン、ＴＡＲＰ（Ｔ細胞受容体ガ
ンマ代替リーディングフレームタンパク質）、Ｔｒｐ−ｐ８、ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６
回膜貫通上皮抗原１）、インテグリンαｖβ３（ＣＤ６１）、ガラクチン、ならびにＲａ
ｌ−Ｂからなる群から選択される抗原と結合する。癌または腫瘍を処置する方法に使用す
るための遺伝子改変細胞もまた、本明細書で提供される。

４．２．消化管ホーミング受容体を含む細胞、その作製方法、及び使用
一実施形態では、受容体を発現する細胞を消化管、例えば消化管器官、組織、または細胞にホーミングさせる受容体を含む、例えばそれを発現するように操作されている遺伝子改変細胞、例えば免疫細胞、例えばＴ細胞、例えばヒトＴ細胞などが本明細書で提供される。細胞を消化管にホーミングさせるこのような受容体は、本明細書において「消化管ホーミング受容体」と称される。特定の実施形態では、本明細書で提供される遺伝子改変細胞は、Ｔ細胞である。ある種の実施形態では、消化管ホーミング受容体は、ＣＣＲ９またはインテグリンα４β７、例えば、ヒトＣＣＲ９またはヒトインテグリンα４β７である。ＧｅｎＢａｎｋ（商標）アクセッション番号ＮＭ＿０３１２００．２及びＮＭ００１２５６３６９．１は、ヒトＣＣＲ９の例示的なヌクレオチド配列を提供する。ＧｅｎＢａｎｋ（商標）アクセッション番号ＮＰ＿１１２４７７．１及びＮＰ＿００１２４３２９８．１は、ヒトＣＣＲ９の例示的なアミノ酸配列を提供する。ＧｅｎＢａｎｋ（商標）アクセッション番号ＮＭ＿０００８８５．４及びＮＭ＿０００８８９．２は、それぞれヒトα４及びヒトβ７の例示的なヌクレオチド配列を提供する。ＧｅｎＢａｎｋ（商標）アクセッション番号ＮＰ＿０００８７６．３及びＮＰ＿０００８８０．１は、それぞれヒトα４及びヒトβ７の例示的なアミノ酸配列を提供する。ヒトホーミング受容体の例示的なヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、表１に見出され得る。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第２消化管ホーミング受容体をさらに含む。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第１消化管ホーミング受容体を含み、この第１消化管ホーミング受容体はＣＣＲ９であり、かつ第２消化管ホーミング受容体をさらに含み、この第２消化管ホーミング受容体はインテグリンα４β７である。その他の特定の実施形態では、遺伝子改変細胞は、消化管ホーミング受容体のＣＸＣＲ３を含む。

ある種の実施形態では、１種以上の消化管ホーミング受容体を含有する遺伝子改変細胞は、ビタミンＡ代謝産物の存在下において増殖される、活性化される、または増殖と活性化の両方が行われる。特定の実施形態では、増殖、活性化、または増殖と活性化の両方は、インビボ、インビトロ、またはエクスビボで行われる。特定の実施形態では、ビタミンＡ代謝産物はレチノイン酸である。ある種の実施形態では、１種以上の消化管ホーミング受容体を含有する遺伝子改変細胞は、Ｂ細胞領域ホーミング受容体をさらに含む。特定の実施形態では、Ｂ細胞領域ホーミング受容体は、ＣＸＣＲ５である。ある種の実施形態では、遺伝子改変細胞は、消化管ホーミング受容体を発現し、かつ節４．４に記載されているようなＣＡＲも発現する。ある種の実施形態では、遺伝子改変細胞はＣＡＲを発現し、かつ１種以上の消化管ホーミング受容体を内因的に発現する。

１種以上の受容体を発現する細胞を消化管、例えば消化管器官、皮膚、または組織にホーミングさせる１種以上の受容体を含む遺伝子改変細胞、例えばヒトＴ細胞を生成する方法もまた、本明細書で提供される。ある種の実施形態では、１種以上の受容体を発現する細胞を消化管にホーミングさせる１種以上の受容体、例えばＣＣＲ９またはインテグリンα４β７を含むＴ細胞は、１種以上の消化管ホーミング受容体を発現するようにＴ細胞を操作するステップを含む方法によって生成される。いくつかの実施形態では、１種以上の消化管ホーミング受容体を発現するようにＴ細胞を操作するステップは、受容体をコードする核酸配列を含む１種以上のベクターを細胞に導入することを含む。特定の実施形態では、ベクターは、ヒトＣＣＲ９の核酸配列、ヒトインテグリンα４β７の核酸配列、またはその両方を含む。

ある種の実施形態では、消化管にホーミングするＴ細胞は、１種以上の消化管ホーミング受容体、例えばＣＣＲ９またはα４β７の発現を誘導する分子で細胞を処置するステップを含む方法によって生成される。特定の実施形態では、分子はビタミンＡである。

ある種の実施形態では、１種以上の受容体を発現する細胞を消化管にホーミングさせる１種以上の受容体を含む遺伝子改変Ｔ細胞を生成する方法は、細胞を増殖させるステップを含み、このステップは、ビタミンＡ代謝産物の存在下において実施される。ある種の実施形態では、消化管にホーミングする１種以上の受容体を含む遺伝子改変Ｔ細胞を生成する方法は、細胞を活性化させるステップを含み、このステップは、ビタミンＡ代謝産物の存在下において実施される。ある種の実施形態では、増殖及び活性化ステップの両方が、ビタミンＡ代謝産物の存在下において実施される。ある種の実施形態では、ビタミンＡ代謝産物はレチノイン酸である。ある種の実施形態では、消化管ホーミング受容体を発現するようにＴ細胞を操作するステップは、当業者に既知の任意の方法によって実施される。

消化管ホーミング受容体を発現するようにＴ細胞を操作するのに有用な例示的核酸は、例えば節４．５で述べられている。

個体の消化器癌または腫瘍を処置する方法も本明細書で提供され、この方法は、（ｉ）１種以上の受容体を発現する細胞を消化管にホーミングさせる１種以上の受容体、及び（ｉｉ）ＣＡＲを含む、治療有効量の遺伝子改変細胞、例えばヒトＴ細胞を個体に投与することを含む。ある種の実施形態では、消化管ホーミング受容体は、ＣＣＲ９またはα４β７である。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第２消化管ホーミング受容体をさらに含む。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第１消化管ホーミング受容体を含み、この第１消化管ホーミング受容体はＣＣＲ９であり、かつ第２消化管ホーミング受容体をさらに含み、この第２消化管ホーミング受容体はα４β７である。ある種の実施形態では、（ｉ）１種以上の受容体を発現する細胞を消化管にホーミングさせる１種以上の受容体、及び（ｉｉ）ＣＡＲを含む遺伝子改変細胞、例えばヒトＴ細胞は、腫瘍細胞の増殖を抑制する。ある種の実施形態では、（ｉ）１種以上の受容体を発現する細胞を消化管にホーミングさせる１種以上の受容体、及び（ｉｉ）ＣＡＲを含む遺伝子改変細胞、例えばヒトＴ細胞は、腫瘍の成長を阻害する。ある種の実施形態では、（ｉ）１種以上の受容体を発現する細胞を消化管にホーミングさせる１種以上の受容体、及び（ｉｉ）ＣＡＲを含む遺伝子改変細胞、例えばヒトＴ細胞は、腫瘍細胞を死滅させる。特定の実施形態では、消化器癌または腫瘍は、肝臓癌、胃癌、食道癌、胆嚢癌、結腸直腸癌、肛門癌、または膵臓癌である。ある種の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、消化器癌または腫瘍と関連する抗原と結合する。消化器癌または腫瘍を処置する方法に使用するための遺伝子改変細胞もまた、本明細書で提供される。

４．３．皮膚ホーミング受容体を含む細胞、その作製方法、及び使用
一実施形態では、受容体を発現する細胞を皮膚、例えば皮膚組織、または皮膚細胞にホ
ーミングさせる受容体を含む遺伝子改変細胞、例えば免疫細胞、例えばＴ細胞、例えばヒ
トＴ細胞などが本明細書で提供される。特定の実施形態では、本明細書で提供される遺伝
子改変細胞は、Ｔ細胞である。ある種の実施形態では、皮膚ホーミング受容体は、ＣＣＲ
１０、ＣＣＲ８、ＣＣＲ４、またはＣＬＡ、例えばヒトＣＣＲ１０、ヒトＣＣＲ８、ヒト
ＣＣＲ４、またはヒトＣＬＡである。ＧｅｎＢａｎｋ（商標）アクセッション番号ＮＭ＿
０１６６０２．２及びＡＦ２１５９８１．１は、ヒトＣＣＲ１０の例示的なヌクレオチド
配列を提供する。ＧｅｎＢａｎｋ（商標）アクセッション番号ＮＰ＿０５７６８６．２及
びＰ４６０９２．３は、ヒトＣＣＲ１０の例示的なアミノ酸配列を提供する。ＧｅｎＢａ
ｎｋ（商標）アクセッション番号ＮＭ＿００５２０１．３及びＢＣ１０７１５９．１は、
ヒトＣＣＲ８の例示的なヌクレオチド配列を提供する。ＧｅｎＢａｎｋ（商標）アクセッ
ション番号ＮＰ＿００５１９２．１及びＡＡＩ０７１６０．１は、ヒトＣＣＲ８の例示的
なアミノ酸配列を提供する。ＧｅｎＢａｎｋ（商標）アクセッション番号ＮＭ＿００５５
０８．４は、ヒトＣＣＲ４の例示的なヌクレオチド配列を提供する。ＧｅｎＢａｎｋ（商
標）アクセッション番号Ｐ５１６７９．１は、ヒトＣＣＲ４の例示的なアミノ酸配列を提
供する。ＧｅｎＢａｎｋ（商標）アクセッション番号ＮＭ＿００１２０６６０９．１及び
ＮＭ＿００３００６．４は、ヒトＣＬＡの例示的なヌクレオチド配列を提供する。Ｇｅｎ
Ｂａｎｋ（商標）アクセッション番号ＮＰ＿００１１９３５３８．１及びＮＰ＿００２９
９７．２は、ヒトＣＬＡの例示的なアミノ酸配列を提供する。ヒトホーミング受容体の例
示的なヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、表１に見出され得る。いくつかの実施形態
では、遺伝子改変細胞は、第２皮膚ホーミング受容体をさらに含む。いくつかの実施形態
では、遺伝子改変細胞は、第１皮膚ホーミング受容体を含み、この第１皮膚ホーミング受
容体はＣＣＲ１０であり、かつ第２皮膚ホーミング受容体をさらに含み、この第２皮膚ホ
ーミング受容体はＣＬＡである。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第１皮膚
ホーミング受容体を含み、この第１皮膚ホーミング受容体はＣＣＲ１０であり、かつ第２
皮膚ホーミング受容体をさらに含み、この第２皮膚ホーミング受容体はＣＣＲ４である。
いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第１皮膚ホーミング受容体を含み、この第
１皮膚ホーミング受容体はＣＣＲ４であり、かつ第２皮膚ホーミング受容体をさらに含み
、この第２皮膚ホーミング受容体はＣＬＡである。いくつかの実施形態では、遺伝子改変
細胞は、第３皮膚ホーミング受容体をさらに含む。いくつかの実施形態では、遺伝子改変
細胞は、第１皮膚ホーミング受容体を含み、この第１皮膚ホーミング受容体はＣＣＲ１０
であり、第２皮膚ホーミング受容体をさらに含み、この第２皮膚ホーミング受容体はＣＣ
Ｒ４であり、かつ第３皮膚ホーミング受容体をさらに含み、この第３皮膚ホーミング受容
体はＣＬＡである。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第１皮膚ホーミング受
容体を含み、この第１皮膚ホーミング受容体はＣＣＲ８であり、かつ第２皮膚ホーミング
受容体をさらに含み、この第２皮膚ホーミング受容体はＣＬＡ、ＣＣＲ４、またはＣＣＲ
１０である。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第１皮膚ホーミング受容体を
含み、この第１皮膚ホーミング受容体はＣＣＲ８であり、第２皮膚ホーミング受容体をさ
らに含み、この第２皮膚ホーミング受容体はＣＬＡ、ＣＣＲ４、またはＣＣＲ１０であり
、かつ第３皮膚ホーミング受容体をさらに含み、この第３皮膚ホーミング受容体は第２皮
膚ホーミング受容体とは異なり、ＣＬＡ、ＣＣＲ４、及びＣＣＲ１０からなる群から選択
される。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第３皮膚ホーミング受容体をさら
に含む。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第１皮膚ホーミング受容体を含み
、この第１皮膚ホーミング受容体はＣＣＲ１０であり、第２皮膚ホーミング受容体をさら
に含み、この第２皮膚ホーミング受容体はＣＣＲ４であり、第３皮膚ホーミング受容体を
さらに含み、この第３皮膚ホーミング受容体はＣＬＡであり、かつ第４皮膚ホーミング受
容体をさらに含み、この第４皮膚ホーミング受容体はＣＣＲ８である。ある種の実施形態
では、遺伝子改変細胞は、１種以上の皮膚ホーミング受容体を含む。その他の特定の実施
形態では、遺伝子改変細胞は、皮膚ホーミング受容体のＣＣＲ６を含む。

ある種の実施形態では、１種以上の皮膚ホーミング受容体を含有する遺伝子改変細胞は
、ビタミンＤ代謝産物の存在下において増殖される、活性化される、または増殖と活性化
の両方が行われる。特定の実施形態では、増殖、活性化、または増殖と活性化の両方は、
インビボ、インビトロ、またはエクスビボで行われる。特定の実施形態では、ビタミンＤ
代謝産物は、１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール（１，２５（ＯＨ）_２Ｄ_３）
である。ある種の実施形態では、１種以上の皮膚ホーミング受容体を含有する遺伝子改変
細胞は、ＩＬ−１２の存在下において増殖される、活性化される、または増殖と活性化の
両方が行われる。特定の実施形態では、増殖、活性化、または増殖と活性化の両方は、イ
ンビボ、インビトロ、またはエクスビボで行われる。より特定の実施形態では、１種以上
の皮膚ホーミング受容体を含有する遺伝子改変細胞は、ビタミンＤ代謝産物及びＩＬ−１
２の存在下において増殖される、活性化される、または増殖と活性化の両方が行われる。
特定の実施形態では、増殖、活性化、または増殖と活性化の両方は、インビボ、インビト
ロ、またはエクスビボで行われる。ある種の実施形態では、１種以上の皮膚ホーミング受
容体を含有する遺伝子改変細胞は、Ｂ細胞領域ホーミング受容体をさらに含む。特定の実
施形態では、Ｂ細胞領域ホーミング受容体は、ＣＸＣＲ５である。ある種の実施形態では
、遺伝子改変細胞は、皮膚ホーミング受容体を発現し、かつ節４．４に記載されているよ
うなＣＡＲも発現する。ある種の実施形態では、遺伝子改変細胞はＣＡＲを発現し、かつ
１種以上の皮膚ホーミング受容体を内因的に発現する。

皮膚、例えば皮膚組織または細胞にホーミングする１種以上の受容体を含む遺伝子改変
細胞、例えばヒトＴ細胞を生成する方法もまた、本明細書で提供される。ある種の実施形
態では、皮膚にホーミングするＴ細胞は、皮膚ホーミング受容体、例えばＣＣＲ４、ＣＣ
Ｒ８、ＣＣＲ１０、またはＣＬＡを発現するようにＴ細胞を操作するステップを含む方法
によって生成される。いくつかの実施形態では、皮膚ホーミング受容体を発現するように
Ｔ細胞を操作するステップは、受容体核酸配列（複数可）、すなわち受容体（複数可）を
コードする核酸配列（複数可）を含む１種以上のベクターを細胞に導入することを含む。
特定の実施形態では、ベクターは、ヒトＣＣＲ１０の核酸配列、ヒトＣＬＡの核酸配列、
またはその両方を含む。特定の実施形態では、ベクターは、ヒトＣＣＲ４の核酸配列、及
び場合によりヒトＣＬＡの核酸配列を含む。特定の実施形態では、ベクターは、ヒトＣＣ
Ｒ４の核酸配列及びヒトＣＣＲ１０の核酸配列を含む。特定の実施形態では、ベクターは
、ヒトＣＣＲ１０の核酸配列、ヒトＣＣＲ４の核酸配列、及びヒトＣＬＡの核酸配列を含
む。特定の実施形態では、ベクターは、ヒトＣＣＲ８の核酸配列を含む。特定の実施形態
では、ベクターは、ヒトＣＣＲ８の核酸配列、及び場合によりヒトＣＬＡの核酸配列を含
む。特定の実施形態では、ベクターは、ヒトＣＣＲ８の核酸配列及びヒトＣＣＲ１０の核
酸配列を含む。特定の実施形態では、ベクターは、ヒトＣＣＲ８の核酸配列、ヒトＣＣＲ
４の核酸配列、及びヒトＣＬＡの核酸配列を含む。特定の実施形態では、ベクターは、ヒ
トＣＣＲ８の核酸配列、ヒトＣＣＲ１０の核酸配列、及びヒトＣＬＡの核酸配列を含む。
特定の実施形態では、ベクターは、ヒトＣＣＲ８の核酸配列、ヒトＣＣＲ４の核酸配列、
及びヒトＣＣＲ１０の核酸配列を含む。特定の実施形態では、ベクターは、ヒトＣＣＲ８
の核酸配列、ヒトＣＣＲ４の核酸配列、ＣＣＲ１０の核酸、及びヒトＣＬＡの核酸配列を
含む。

ある種の実施形態では、皮膚にホーミングする細胞、例えばＴ細胞は、１種以上の皮膚
ホーミング受容体、例えばＣＣＲ４、ＣＣＲ１０、ＣＣＲ８、またはＣＬＡの発現を誘導
する、例えばその発現を増加させる分子で細胞、例えばＴ細胞を処置するステップを含む
方法によって生成される。特定の実施形態では、分子はビタミンＤである。ある種の実施
形態では、皮膚ホーミング受容体発現の誘導は、細胞、例えばＴ細胞をＩＬ−１２で処置
すること、例えば、細胞によるＣＣＲ４、ＣＣＲ８、ＣＣＲ１０、またはＣＬＡのうち１
種以上の発現を増加させるのに十分な量で十分な時間、細胞をＩＬ−１２と接触させるこ
とにより促進される。

ある種の実施形態では、１種以上の受容体を発現する細胞を皮膚にホーミングさせる１種以上の受容体を含む遺伝子改変Ｔ細胞を生成する方法は、細胞を増殖させるステップを含み、このステップは、ビタミンＤ代謝産物及び場合により、ＩＬ−１２の存在下において実施される。ある種の実施形態では、１種以上の受容体を発現する細胞を消化管にホーミングさせる１種以上の受容体を含む遺伝子改変Ｔ細胞を生成する方法は、細胞を活性化させるステップを含み、このステップは、ビタミンＤ代謝産物及び場合により、ＩＬ−１２の存在下において実施される。ある種の実施形態では、増殖及び活性化ステップの両方が、ビタミンＤ代謝産物、及び場合により、ＩＬ−１２の存在下において実施される。ある種の実施形態では、ビタミンＤ代謝産物は、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３である。ある種の実施形態では、皮膚ホーミング受容体を発現するようにＴ細胞を操作するステップは、当業者に既知の任意の方法によって実施される。

皮膚ホーミング受容体を発現するようにＴ細胞を操作するのに有用な例示的核酸は、例
えば節４．５で述べられている。

個体の皮膚癌または腫瘍を処置する方法も本明細書で提供され、この方法は、（ｉ）１
種以上の受容体を発現する細胞を皮膚にホーミングさせる１種以上の受容体、及び（ｉｉ
）ＣＡＲを含む、治療有効量の遺伝子改変細胞、例えばヒトＴ細胞を個体に投与すること
を含む。ある種の実施形態では、皮膚ホーミング受容体は、ＣＣＲ１０、ＣＣＲ８、ＣＣ
Ｒ４、またはＣＬＡである。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第２皮膚ホー
ミング受容体をさらに含む。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第１皮膚ホー
ミング受容体を含み、この第１皮膚ホーミング受容体はＣＣＲ１０であり、かつ第２皮膚
ホーミング受容体をさらに含み、この第２皮膚ホーミング受容体はＣＬＡである。いくつ
かの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第１皮膚ホーミング受容体を含み、この第１皮膚
ホーミング受容体はＣＣＲ１０であり、かつ第２皮膚ホーミング受容体をさらに含み、こ
の第２皮膚ホーミング受容体はＣＣＲ４である。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細
胞は、第１皮膚ホーミング受容体を含み、この第１皮膚ホーミング受容体はＣＣＲ１０で
あり、かつ第２皮膚ホーミング受容体をさらに含み、この第２皮膚ホーミング受容体はＣ
ＣＲ８である。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第１皮膚ホーミング受容体
を含み、この第１皮膚ホーミング受容体はＣＣＲ４であり、かつ第２皮膚ホーミング受容
体をさらに含み、この第２皮膚ホーミング受容体はＣＬＡである。いくつかの実施形態で
は、遺伝子改変細胞は、第１皮膚ホーミング受容体を含み、この第１皮膚ホーミング受容
体はＣＣＲ４であり、かつ第２皮膚ホーミング受容体をさらに含み、この第２皮膚ホーミ
ング受容体はＣＣＲ８である。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第１皮膚ホ
ーミング受容体を含み、この第１皮膚ホーミング受容体はＣＬＡであり、かつ第２皮膚ホ
ーミング受容体をさらに含み、この第２皮膚ホーミング受容体はＣＣＲ８である。いくつ
かの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第３皮膚ホーミング受容体をさらに含む。いくつ
かの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第１皮膚ホーミング受容体を含み、この第１皮膚
ホーミング受容体はＣＣＲ１０であり、第２皮膚ホーミング受容体をさらに含み、この第
２皮膚ホーミング受容体はＣＣＲ４であり、かつ第３皮膚ホーミング受容体をさらに含み
、この第３皮膚ホーミング受容体はＣＬＡである。いくつかの実施形態では、遺伝子改変
細胞は、第１皮膚ホーミング受容体を含み、この第１皮膚ホーミング受容体はＣＣＲ１０
であり、第２皮膚ホーミング受容体をさらに含み、この第２皮膚ホーミング受容体はＣＣ
Ｒ４であり、かつ第３皮膚ホーミング受容体をさらに含み、この第３皮膚ホーミング受容
体はＣＣＲ８である。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第１皮膚ホーミング
受容体を含み、この第１皮膚ホーミング受容体はＣＣＲ８であり、第２皮膚ホーミング受
容体をさらに含み、この第２皮膚ホーミング受容体はＣＣＲ４であり、かつ第３皮膚ホー
ミング受容体をさらに含み、この第３皮膚ホーミング受容体はＣＬＡである。いくつかの
実施形態では、遺伝子改変細胞は、第１皮膚ホーミング受容体を含み、この第１皮膚ホー
ミング受容体はＣＣＲ１０であり、第２皮膚ホーミング受容体をさらに含み、この第２皮
膚ホーミング受容体はＣＣＲ８であり、かつ第３皮膚ホーミング受容体をさらに含み、こ
の第３皮膚ホーミング受容体はＣＬＡである。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞
は、第４皮膚ホーミング受容体をさらに含む。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞
は、第１皮膚ホーミング受容体を含み、この第１皮膚ホーミング受容体はＣＣＲ１０であ
り、第２皮膚ホーミング受容体をさらに含み、この第２皮膚ホーミング受容体はＣＣＲ４
であり、第３皮膚ホーミング受容体をさらに含み、この第３皮膚ホーミング受容体はＣＬ
Ａであり、かつ第４皮膚ホーミング受容体をさらに含み、この第４皮膚ホーミング受容体
はＣＣＲ８である。ある種の実施形態では、（ｉ）１種以上の受容体を発現する細胞を皮
膚にホーミングさせる１種以上の受容体、及び（ｉｉ）ＣＡＲを含む遺伝子改変細胞、例
えばヒトＴ細胞は、腫瘍細胞の増殖を抑制する。ある種の実施形態では、（ｉ）１種以上
の受容体を発現する細胞を皮膚にホーミングさせる１種以上の受容体、及び（ｉｉ）ＣＡ
Ｒを含む遺伝子改変細胞、例えばヒトＴ細胞は、腫瘍の成長を阻害する。ある種の実施形
態では、（ｉ）１種以上の受容体を発現する細胞を皮膚にホーミングさせる１種以上の受
容体、及び（ｉｉ）ＣＡＲを含む遺伝子改変細胞、例えばヒトＴ細胞は、腫瘍細胞を死滅
させる。特定の実施形態では、皮膚癌または腫瘍は、黒色腫、扁平上皮癌腫、または基底
細胞癌腫である。ある種の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、皮膚癌または腫瘍
と関連する抗原と結合する。皮膚癌または腫瘍を処置する方法に使用するための遺伝子改
変細胞もまた、本明細書で提供される。

表１．ヒトホーミング受容体の例示的なヌクレオチド配列及びアミノ酸配列。

４．４．キメラ抗原受容体
本明細書で提供される細胞が、上に記載されているようなホーミング受容体を含むＴ細
胞である場合、このようなＴ細胞は、ある種の実施形態では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ
）を含み得、この受容体はＴ細胞を抗原に誘導し、Ｔ細胞を刺激して抗原を提示する細胞
を死滅させる人工膜結合タンパク質である。例えば、Ｅｓｈｈａｒ、米国特許第７，７４
１，４６５号明細書を参照のこと。最低でも、ＣＡＲは、抗原、例えば細胞上の抗原に結
合する細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び一次活性化シグナルを免疫細胞に伝達する
細胞内（細胞質）シグナル伝達ドメインを含む。その他の全ての条件が満たされて、ＣＡ
Ｒが、例えばＴ細胞、例えば一次Ｔ細胞の表面上に発現され、かつＣＡＲの細胞外ドメイ
ンが抗原に結合する場合、細胞内シグナル伝達ドメインは、シグナルをＴ細胞に伝達して
活性化及び／または増殖させ、抗原が細胞表面上に存在する場合、抗原を発現する細胞を
死滅させる。Ｔ細胞は、最大限に活性化するために、２つのシグナル、すなわち一次活性
化シグナル及び共刺激シグナルを必要とするため、典型的にはＣＡＲは、抗原と細胞外ド
メインとの結合が一次活性化シグナル及び共刺激シグナルの両方の伝達をもたらすように
、共刺激ドメインも含む。

４．４．１．一般的なＣＡＲ構造の細胞内ドメイン
ある種の実施形態では、ＣＡＲの細胞内ドメインは、Ｔ細胞の表面上に発現され、かつ
Ｔ細胞の活性化及び／もしくは増殖を誘発するタンパク質の細胞内ドメインもしくはモチ
ーフである、またはその細胞内ドメインもしくはモチーフを含む。このようなドメインま
たはモチーフは、ＣＡＲの細胞外部分への抗原の結合に応答したＴ細胞の活性化に必要で
ある一次抗原結合シグナルを伝達することができる。典型的には、このドメインまたはモ
チーフは、ＩＴＡＭ（免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ）を含む、またはＩＴＡ
Ｍである。ＣＡＲに好適なＩＴＡＭ含有ポリペプチドとしては、例えば、ゼータＣＤ３鎖
（ＣＤ３ζ）またはそのＩＴＡＭ含有部分が挙げられる。特定の実施形態では、細胞内ド
メインは、ＣＤ３ζ細胞内シグナル伝達ドメインである。その他の特定の実施形態では、
細胞内ドメインは、リンパ球受容体鎖、ＴＣＲ／ＣＤ３複合体タンパク質、Ｆｃ受容体サ
ブユニットまたはＩＬ−２受容体サブユニット由来のものである。

ある種の実施形態では、ＣＡＲは、例えばポリペプチドの細胞内ドメインの一部分とし
て、１つ以上の共刺激ドメインまたはモチーフをさらに含む。１つ以上の共刺激ドメイン
またはモチーフは、共刺激ＣＤ２７ポリペプチド配列、共刺激ＣＤ２８ポリペプチド配列
、共刺激ＯＸ４０（ＣＤ１３４）ポリペプチド配列、共刺激４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）ポ
リペプチド配列、もしくは共刺激誘導性Ｔ細胞共刺激（ＩＣＯＳ）ポリペプチド配列、も
しくはその他の共刺激ドメインもしくはモチーフのうち１つ以上であり得る、またはそれ
らを含み得る。

膜貫通領域は、機能的ＣＡＲに組み込まれ得る任意の膜貫通領域、典型的にはＣＤ４ま
たはＣＤ８分子由来の膜貫通領域であり得る。

４．４．２．ＣＡＲ細胞外ドメイン
ポリペプチドの細胞外ドメインは、関心対象の抗原に結合する。本明細書に記載される
ポリペプチドのいずれかに関するある種の実施形態では、細胞外ドメインは、抗原に結合
する受容体、または受容体の一部分を含む。細胞外ドメインは、例えば、抗原に結合する
受容体、または受容体の一部分であってよい。ある種の実施形態では、細胞外ドメインは
、抗体もしくはその抗原結合部分を含む、または抗体もしくはその抗原結合部分である。
特定の実施形態では、細胞外ドメインは、単鎖Ｆｖドメインを含む、または単鎖Ｆｖドメ
インである。単鎖Ｆｖドメインは、例えば、柔軟なリンカーによってＶ_Ｈに連結されるＶ
_Ｌを含み得、このＶ_Ｌ及びＶ_Ｈは、抗原と結合する抗体由来のものである。

ポリペプチドの細胞外ドメインが結合する抗原は、関心対象の任意の抗原であり得、例
えば、腫瘍細胞上の抗原であり得る。腫瘍細胞は、例えば、固形腫瘍の細胞、または血液
癌の細胞であってよい。抗原は、任意の腫瘍型または癌型の細胞、例えば、リンパ腫、肺
癌、乳癌、前立腺癌、副腎皮質癌腫、甲状腺癌腫、上咽頭癌腫、黒色腫、例えば、悪性黒
色腫、皮膚癌腫、結腸直腸癌腫、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユー
イング肉腫、末梢性未分化神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、
非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽
腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫などの細胞上に発現される任意の抗原であり得る。より特定
の実施形態では、リンパ腫は、慢性リンパ性白血病（小リンパ性リンパ腫）、Ｂ細胞前リ
ンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症
、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、
ＭＡＬＴリンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫
、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細
胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔ細胞前リンパ性白
血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ性白血病、侵攻性ＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ
腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、
芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、原発性皮膚未分化大細胞リンパ
腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（非特定
型）、未分化大細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、または非ホジキンリンパ腫であり得る
。

ある種の実施形態では、抗原は、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原である。様々な特
定の実施形態では、限定されることなく、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、Ｈｅｒ
２、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、アルファ−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性
抗原（ＣＥＡ）、癌抗原−１２５（ＣＡ−１２５）、ＣＡ１９−９、カルレチニン、ＭＵ
Ｃ−１、上皮膜タンパク質（ＥＭＡ）、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、黒色腫
関連抗原（ＭＡＧＥ）、ＣＤ１９、ＣＤ３４、ＣＤ４５、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、クロモ
グラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、肉眼
的嚢胞性疾患液体タンパク質（ＧＣＤＦＰ−１５）、ＨＭＢ−４５抗原、高分子量黒色腫
関連抗原（ＨＭＷ−ＭＡＡ）、タンパク質ｍｅｌａｎ−Ａ（Ｔ細胞によって認識される黒
色腫抗原；ＭＡＲＴ−１）、ｍｙｏ−Ｄ１、筋特異的アクチン（ＭＳＡ）、ニューロフィ
ラメント、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、胎盤アルカリホスファターゼ、シナ
プトフィシス（ｓｙｎａｐｔｏｐｈｙｓｉｓ）、サイログロブリン、甲状腺転写因子−１
、二量体形態のピルビン酸キナーゼアイソエンザイムＭ２型（腫瘍Ｍ２−ＰＫ）、異常な
ｒａｓタンパク質、または異常なｐ５３タンパク質である。

ある種の実施形態では、ＴＡＡまたはＴＳＡは、癌／精巣（ＣＴ）抗原、例えば、ＢＡ
ＧＥ、ＣＡＧＥ、ＣＴＡＧＥ、ＦＡＴＥ、ＧＡＧＥ、ＨＣＡ６６１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８
５、ＭＡＧＥＡ、ＭＡＧＥＢ、ＭＡＧＥＣ、ＮＡ８８、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＮＹ−ＳＡＲ
−３５、ＯＹ−ＴＥＳ−１、ＳＰＡＮＸＢ１、ＳＰＡ１７、ＳＳＸ、ＳＹＣＰ１、または
ＴＰＴＥである。

ある種のその他の実施形態では、ＴＡＡまたはＴＳＡは、炭水化物またはガングリオシ
ド、例えば、ｆｕｃ−ＧＭ１、ＧＭ２（腫瘍胎児抗原−免疫原性−１；ＯＦＡ−Ｉ−１）
；ＧＤ２（ＯＦＡ−Ｉ−２）、ＧＭ３、ＧＤ３などである。

ある種のその他の実施形態では、ＴＡＡまたはＴＳＡは、アルファ−アクチニン−４、
Ｂａｇｅ−１、ＢＣＲ−ＡＢＬ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質、ベータ−カテニン、Ｃ
Ａ１２５、ＣＡ１５−３（ＣＡ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ
−５０、ＣＡＭ４３、Ｃａｓｐ−８、ｃｄｃ２７、ｃｄｋ４、ｃｄｋｎ２ａ、ＣＥＡ、ｃ
ｏａ−１、ｄｅｋ−ｃａｎ融合タンパク質、ＥＢＮＡ、ＥＦ２、エプスタインバーウイル
ス抗原、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合タンパク質、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−Ａ１１、ｈｓｐ７
０−２、ＫＩＡＡＯ２０５、Ｍａｒｔ２、Ｍｕｍ−１、Ｍｕｍ−２、及びＭｕｍ−３、ｎ
ｅｏ−ＰＡＰ、ミオシンクラスＩ、ＯＳ−９、ｐｍｌ−ＲＡＲα融合タンパク質、ＰＴＰ
ＲＫ、Ｋ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、トリオースリン酸イソメラーゼ、Ｇａｇｅ３、４、５、
６、７、ＧｎＴＶ、Ｈｅｒｖ−Ｋ−ｍｅｌ、Ｌａｇｅ−１、ＮＡ−８８、ＮＹ−Ｅｓｏ−
１／Ｌａｇｅ−２、ＳＰ１７、ＳＳＸ−２、ＴＲＰ２−Ｉｎｔ２、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ
１７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−３、ＲＡ
ＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ｐ１５（５８）、ＲＡＧＥ、、ＳＣＰ−１、Ｈｏｍ
／Ｍｅｌ−４０、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、Ｈ−Ｒａｓ、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、Ｅ２Ａ−ＰＲ
Ｌ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ
）抗原Ｅ６及びＥ７、ＴＳＰ−１８０、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６、ｐ
１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｎｍ−２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡ
Ｇ−７２−４、ＣＡ１９−９、ＣＡ７２−４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、
１３−カテニン、Ｍｕｍ−１、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＭＡ、ＣＴ７、テロメラーゼ、４
３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、１３ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＤ６８
＼ＫＰ１、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ
−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ＼７０Ｋ、ＮＹ−Ｃ
Ｏ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ
、ＴＰＳ、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ７０、ＧＤ２（ガングリオシ
ドＧ２）、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮成長因子バリアントＩＩＩ）、精子タンパク質１７（
Ｓｐ１７）、メソテリン、ＰＡＰ（前立腺酸性ホスファターゼ）、プロステイン、ＴＡＲ
Ｐ（Ｔ細胞受容体ガンマ代替リーディングフレームタンパク質）、Ｔｒｐ−ｐ８、ＳＴＥ
ＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原１）、異常なｒａｓタンパク質、または異常なｐ５
３タンパク質である。別の特定の実施形態では、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、
インテグリンαｖβ３（ＣＤ６１）、ガラクチン、Ｋ−Ｒａｓ（Ｖ−Ｋｉ−ｒａｓ２カー
ステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子）、またはＲａｌ−Ｂである。その他の腫瘍関連抗原
及び腫瘍特異的抗原が、当業者に既知である。

ＴＳＡ及びＴＡＡに結合する抗体、及びｓｃＦｖは、それらをコードするヌクレオチド
配列と同様に、当該技術分野において既知である。

ある特定の実施形態では、抗原は、ＴＳＡまたはＴＡＡであるとは考えられない抗原で
あるが、それにもかかわらず、抗原は腫瘍細胞、または腫瘍によって引き起こされる損傷
と関連する。ある種の実施形態では、例えば抗原は、例えば成長因子、サイトカインまた
はインターロイキン、例えば血管新生または脈管形成と関連する成長因子、サイトカイン
、またはインターロイキンである。このような成長因子、サイトカイン、またはインター
ロイキンとしては、例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子
（ｂＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、インスリ
ン様成長因子（ＩＧＦ）、またはインターロイキン−８（ＩＬ−８）を挙げることができ
る。腫瘍はまた、腫瘍の近くに低酸素環境を作製し得る。したがって、その他の特定の実
施形態では、抗原は低酸素関連因子、例えばＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−１β、ＨＩＦ−２α
、ＨＩＦ−２β、ＨＩＦ−３α、またはＨＩＦ−３βである。腫瘍はまた、正常組織に対
して局部損傷を引き起こし、損傷関連分子パターン分子（ＤＡＭＰ；アラーミンとしても
知られる）として知られる分子の放出を引き起こし得る。ある種のその他の特定の実施形
態では、したがって、抗原はＤＡＭＰ、例えば熱ショックタンパク質、クロマチン関連タ
ンパク質の高移動度群ボックス１（ＨＭＧＢ１）、Ｓ１００Ａ８（ＭＲＰ８、カルグラニ
ュリンＡ）、Ｓ１００Ａ９（ＭＲＰ１４、カルグラニュリンＢ）、血清アミロイドＡ（Ｓ
ＡＡ）である、またはデオキシリボ核酸、アデノシン三リン酸、尿酸、もしくはヘパリン
硫酸であり得る。

特定の実施形態では、癌、すなわち消化器癌、例えば肝臓癌、胃癌、食道癌、胆嚢癌、結腸直腸癌、肛門癌、または膵臓癌の場合、抗原は、消化器癌に特異的な抗原または消化器癌と関連する抗原である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＴ細胞は、消化管ホーミング受容体を発現し、かつ消化器癌と関連する抗原に結合する細胞外ドメインを有するＣＡＲも発現する。特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、ＣＥＡと結合する。その他の特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、Ｈｅｒ２、ＣＡ２４２、ＭＵＣ１、ＣＡ１２５、またはＣＡ１９−９と結合する。

特定の実施形態では、癌が皮膚癌、例えば黒色腫、扁平上皮癌腫、または基底細胞癌腫
である場合、抗原は、皮膚癌に特異的な抗原または皮膚癌と関連する抗原である。特定の
実施形態では、本明細書で提供されるＴ細胞は、皮膚ホーミング受容体を発現し、かつ皮
膚癌と関連する抗原に結合する細胞外ドメインを有するＣＡＲも発現する。特定の実施形
態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、ＨＭＷ−ＭＡＡと結合する。その他の特定の実施形
態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、Ｈｅｒ２、ＧＤ２、ＧＤ３、ＣＥＡ、またはＳＰＡ
Ｇ９と結合する。

本明細書に記載されるポリペプチドのある種の実施形態では、細胞外ドメインは、リン
カー、スペーサーまたはヒンジポリペプチド配列、例えばＣＤ２８由来の配列によって膜
貫通ドメインに結合される。

４．５．単離核酸
一実施形態では、本明細書で提供されるポリペプチド（例えば、キメラ受容体及びホー
ミング受容体）をコードするポリヌクレオチド配列が、本明細書で提供される。ポリヌク
レオチドは、免疫細胞、例えばＴ細胞の形質転換に好適な任意のポリヌクレオチドベクタ
ー内に含有されてよい。例えば、Ｔ細胞は、第１及び第２ポリペプチド（例えば、キメラ
受容体）をコードするポリヌクレオチドを含有する、合成ベクター、レンチウイルスまた
はレトロウイルスベクター、自律複製プラスミド、ウイルス（例えば、レトロウイルス、
レンチウイルス、アデノウイルス、またはヘルペスウイルス）などを使用して形質転換さ
れてよい。Ｔ細胞の形質転換に好適なレンチウイルスベクターとしては、例えば、その開
示全体が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第５，９９４，１３６号明細書
；第６，１６５，７８２号明細書；第６，４２８，９５３号明細書；第７，０８３，９８
１号明細書；及び第７，２５０，２９９号明細書に記載されているレンチウイルスベクタ
ーが挙げられるが、これらに限定されない。Ｔ細胞の形質転換に好適なＨＩＶベクターと
しては、例えば、その開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第５，
６６５，５７７号明細書に記載されているベクターが挙げられるが、これらに限定されな
い。

例えばＴ細胞内での、本明細書で提供されるポリペプチドの産生に有用な核酸としては
、ＤＮＡ、ＲＮＡ、または核酸類似体が挙げられる。核酸類似体は、塩基部分、糖部分、
またはリン酸骨格において改変され得、デオキシチミジンに代わるデオキシウリジン置換
、デオキシシチジンに代わる５−メチル−２’−デオキシシチジンまたは５−ブロモ−２
’−デオキシシチジン置換を含み得る。糖部分の改変は、２’−Ｏ−メチルまたは２’−
Ｏ−アリル糖を形成するリボース糖の２’ヒドロキシルの改変を含み得る。デオキシリボ
ースリン酸骨格は、各塩基部分が６員モルホリノ環に連結されているモルホリノ核酸、ま
たはデオキシリン酸骨格が偽ペプチド骨格で置換され、かつ４つの塩基が保持されている
ペプチド核酸を作製するように改変され得る。例えば、Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ａｎｄ Ｗ
ｅｌｌｅｒ（１９９７）Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄ
ｅｖ．７：１８７−１９５；及びＨｙｒｕｐ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｂｉｏｏｒｇａ
ｎ．Ｍｅｄ．Ｃｈａｉｎ．４：５−２３を参照のこと。加えて、デオキシリン酸骨格は、
例えばホスホロチオエートもしくはホスホロジチオエート骨格、ホスホロアミダイト、ま
たはアルキルホスホトリエステル骨格と置換され得る。

本明細書で提供されるポリペプチドをコードする核酸は、ベクター、例えば発現ベクタ
ーなどの一部分として宿主細胞内に導入されてよい。加えて、本明細書で提供されるポリ
ペプチドは、このようなポリペプチドをコードする核酸で宿主細胞をトランスフェクトす
ることにより産生されてよく、このような核酸はベクターの一部分であってよい。特定の
実施形態では、ベクターは、本明細書で提供されるポリペプチドをコードする核酸の発現
を指示することができる発現ベクターである。発現ベクターの非限定的例としては、プラ
スミド及びウイルスベクター、例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、アデ
ノ随伴ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ワクシニアウイルス及びバキュロウイルス
などが挙げられるが、これらに限定されない。標準的な分子生物学技術が、本明細書で提
供されるポリペプチドをコードする核酸を発現ベクターに導入するために使用されてよい
。

発現ベクターは、宿主細胞または非ヒト対象における核酸の発現に好適な形態で、本明
細書で提供されるポリペプチドをコードする核酸を含む。特定の実施形態では、発現ベク
ターは、発現に使用される宿主細胞に基づいて選択された１つ以上の調節配列を含み、こ
れは発現される核酸に作動可能に連結される。発現ベクターにおいて、「作動可能に連結
される」とは、関心対象の核酸が、（例えば、インビトロ転写／翻訳系で、またはベクタ
ーが宿主細胞に導入されている場合の宿主細胞において）核酸の発現を可能にする方法で
調節配列（複数可）に連結されるという意味を意図する。調節配列としては、プロモータ
ー、エンハンサー及びその他の発現制御エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル）
が挙げられる。調節配列としては、多くの種類の宿主細胞中において核酸の構成的発現を
指示するもの、ある種の宿主細胞中においてのみ核酸の発現を指示するもの（例えば、組
織特異的調節配列）、及び特定の薬剤による刺激時に核酸の発現を指示するもの（例えば
、誘導性調節配列）が挙げられる。発現ベクターの設計は、例えば形質転換される宿主細
胞の選択、所望のタンパク質発現レベルなどの因子に依存し得ることが、当業者には理解
されるだろう。

発現ベクターは、従来の形質転換またはトランスフェクション技術により宿主細胞内に
導入され得る。このような技術としては、リン酸カルシウムまたは塩化カルシウム共沈、
ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランスフェクション、リポフェクション、及びエレクトロ
ポレーションが挙げられるが、これらに限定されない。宿主細胞を形質転換またはトラン
スフェクトする好適な方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｍｏｌｅｃ
ｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ−Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ Ｅｄｉ
ｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、及
びその他の実験室用マニュアルに見出され得る。ある種の実施形態では、宿主細胞は、本
明細書で提供されるポリペプチドをコードする核酸を含有する発現ベクターで一過性にト
ランスフェクトされる。その他の実施形態では、宿主細胞は、本明細書で提供されるポリ
ペプチドをコードする核酸を含有する発現ベクターで安定にトランスフェクトされる。

４．６．細胞
ホーミング受容体が使用されてよい細胞の非限定的例としては、ナチュラルキラー（Ｎ
Ｋ）細胞、樹状細胞（ＤＣ）、胎盤幹細胞（例えば、その開示全体が参照によって本明細
書に組み込まれる、米国特許第７，４６８，２７６号明細書；第８，０５７，７８８号明
細書及び第８，２０２，７０３号明細書に開示されている胎盤幹細胞）、臍帯血、胎盤血
、末梢血、骨髄、歯髄、脂肪組織、骨軟骨組織などに由来する間葉様幹細胞；胚性幹細胞
、胚性生殖細胞、神経堤幹細胞、神経幹細胞、及び分化細胞（例えば、線維芽細胞など）
が挙げられるが、これらに限定されない。ホーミング受容体はまた、例えば、動物モデル
実験を目的として腫瘍細胞株で使用されてよい。

特定の実施形態では、本明細書で提供されるポリペプチドを含む細胞は、Ｔ細胞である
。本明細書で提供されるポリペプチドを含むＴ細胞は、ナイーブＴ細胞またはＭＨＣ拘束
性Ｔ細胞であってよい。ある種の実施形態では、Ｔ細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）
である。ある種の実施形態では、Ｔ細胞は、腫瘍生検材料から単離されている、または腫
瘍生検材料から単離されたＴ細胞から増殖されている。ある種のその他の実施形態では、
Ｔ細胞は、末梢血、臍帯血、もしくはリンパ液から単離されている、またはそれらから増
殖されたＴ細胞から増殖される。

ある種の実施形態では、本方法で使用される免疫細胞、例えばＴ細胞は、Ｔ細胞が投与
される個体にとって自己由来のものである。ある種の実施形態では、Ｔ細胞は、Ｔ細胞が
投与される個体にとって同種異系のものである。同種異系Ｔ細胞がＴ細胞を調製するため
に使用される場合、個体における移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の可能性を減少させるだろ
うＴ細胞を選択することが好ましい。例えば、ある種の実施形態では、ウイルス特異的Ｔ
細胞がＴ細胞の調製のために選択されると；このようなリンパ球は、任意のレシピエント
抗原に結合し、それゆえ抗原によって活性化されるようになる本来の能力が大幅に減少す
ると予想されるだろう。ある種の実施形態では、同種異系Ｔ細胞のレシピエントによる拒
絶は、１種以上の免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、シク
ロホスファミドなどの宿主への共投与によって減少され得る。

一実施形態では、Ｔ細胞を個体から入手し、次いで場合により増殖させて、次いで１種
以上のホーミング受容体をコードするポリヌクレオチド、及び場合により１種以上のＣＡ
Ｒ（複数可）をコードする１種以上のポリヌクレオチドで形質転換し、次いで場合により
増殖させる。別の実施形態では、Ｔ細胞を個体から入手し、次いで場合により増殖させて
、次いで１種以上のホーミング受容体をコードするポリヌクレオチド、及び場合により１
種以上のＣＡＲ（複数可）をコードする１種以上のポリヌクレオチドで形質転換し、次い
で場合により増殖させる。ポリヌクレオチドのいずれかを含有する細胞は、１種以上の選
択可能マーカーを使用して選択されてよい。

ある種の実施形態では、本明細書で提供されるＴ細胞のいずれも、天然のＴＣＲ複合体
を形成することができる天然のＴＣＲタンパク質、例えばＴＣＲ−α及びＴＣＲ−βを発
現する、またはこれらを含む。ある種のその他の実施形態では、Ｔ細胞のＴＣＲ−α及び
ＴＣＲ−βをコードする天然遺伝子の一方または両方が非機能的となるように改変される
（例えば、一部分または全てが欠失される、突然変異が挿入されるなど）。

ある種の実施形態では、本明細書で提供されるＴ細胞のいずれも、腫瘍病変から単離さ
れるもの、例えば腫瘍浸潤リンパ球であり；このようなＴ細胞は、ＴＳＡまたはＴＡＡに
特異的であると予想される。

Ｔ細胞、ならびにＣＤ３ζシグナル伝達ドメイン及びＣＤ２８共刺激ドメインを含むポ
リペプチドを含むＴ細胞は、ＣＤ３及びＣＤ２８に対する抗体、例えばビーズに、または
細胞培養プレートの表面に結合した抗体を使用して増殖され得；例えば、米国特許第５，
９４８，８９３号明細書；第６，５３４，０５５号明細書；第６，３５２，６９４号明細
書；第６，６９２，９６４号明細書；第６，８８７，４６６号明細書；及び第６，９０５
，６８１号明細書を参照のこと。

ある種の実施形態では、抗原及び／または抗体は、Ｔ細胞が培養される培地中に遊離し
た状態で存在し得る、または一方もしくは両方が、固体支持体、例えば組織培養プラスチ
ック表面、ビーズなどに結合され得る。

４．７．ホーミング受容体を含む細胞を使用する方法
一態様では、本明細書内の他の箇所に記載されているような１種以上のホーミング受容
体及び場合により１種以上のＣＡＲを含む、本明細書で提供される細胞、例えばＴ細胞は
、本明細書に記載される細胞によって標的とすることが望ましい１種以上の細胞型、例え
ば、死滅させるべき１種以上の細胞型を有する個体を処置するために使用される。ある種
の実施形態では、死滅させるべき細胞は、癌細胞、例えば腫瘍細胞である。特定の実施形
態では、癌細胞は、固形腫瘍の細胞である。特定の実施形態では、細胞は、リンパ腫、肺
癌、乳癌、前立腺癌、副腎皮質癌腫、甲状腺癌腫、上咽頭癌腫、黒色腫、例えば、悪性黒
色腫、皮膚癌腫、結腸直腸癌腫、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユー
イング肉腫、末梢性未分化神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、
非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽
腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫などの細胞である。より特定の実施形態では、リンパ腫は、
慢性リンパ性白血病（小リンパ性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞
性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細
胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性辺縁帯
Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リン
パ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲
出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔ細胞前リンパ性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ性白
血病、侵攻性ＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ
腫、鼻型、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状
息肉腫、セザリー症候群、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免
疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（非特定型）、未分化大細胞リンパ腫、
ホジキンリンパ腫、または非ホジキンリンパ腫であり得る。

ある種の実施形態では、本明細書に記載される改変細胞、例えば改変Ｔ細胞は、それを
必要とする対象に投与されると、結果として選択されたホーミング受容体の組み合わせが
、細胞、例えばＴ細胞が投与された患者集団（または亜集団）と適合するようになる。例
えば、ホーミング受容体の組み合わせは、患者に存在する腫瘍型または癌型に基づいて選
択される。

特定の実施形態では、消化管ホーミング受容体を発現するＴ細胞は、消化器腫瘍または癌を有する患者に投与される。ある種の実施形態では、消化器腫瘍または癌は、食道癌、胃癌、肝臓癌、胆嚢癌、膵臓癌、結腸直腸癌、または肛門癌である。特定の実施形態では、Ｔ細胞は、消化器腫瘍または癌と関連する抗原に結合する細胞外ドメインを有するＣＡＲをさらに含む。

その他の特定の実施形態では、皮膚ホーミング受容体を発現するＴ細胞は、皮膚腫瘍ま
たは癌を有する患者に投与される。ある種の実施形態では、皮膚腫瘍または癌は、黒色腫
、基底細胞癌腫、または扁平上皮癌腫である。特定の実施形態では、Ｔ細胞は、皮膚腫瘍
または癌と関連する抗原に結合する細胞外ドメインを有するＣＡＲをさらに含む。特定の
実施形態では、ホーミング受容体を含むＴ細胞は、患者の腫瘍細胞または癌細胞で発現さ
れる抗原に結合する細胞外ドメインを有するＣＡＲも含む。

このような細胞、例えばＴ細胞によって治療可能な疾患または障害を有する個体、例え
ば癌を有する個体への投与後における細胞、例えばＴ細胞の有効性は、特定の疾患または
障害に特有であって当業者には既知の、疾患または障害の進行を示す１つ以上の基準によ
り評価され得る。一般に、このような個体への細胞の投与は、基準のうち１つ以上が、疾
患状態の値もしくは範囲から正常値もしくは正常範囲に、またはそれらに向かって検出可
能に、例えば有意に移行する場合、効果的である。

ある種の実施形態では、細胞、例えばＴ細胞は、薬学的に許容される溶液中で製剤化さ
れる。好ましい実施形態では、薬学的に許容される溶液は、生細胞の送達に好適である。
特定の実施形態では、薬学的に許容される溶液は、例えば、生理食塩水（リンゲル液など
）、ゼラチン、炭水化物（例えば、ラクトース、アミロース、デンプンなど）、脂肪酸エ
ステル、ヒドロキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリジンである。より特定の
実施形態では、薬学的に許容される溶液は、細胞の添加前に滅菌される。その他のより特
定の実施形態では、薬学的に許容される溶液は、補助剤、例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤
、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤、及び着色剤などと混合されてよい。細胞の
製剤化における使用に好適な医薬担体は、当該技術分野において既知であり、例えば、Ｗ
Ｏ９６／０５３０９に記載されている。

ある種の実施形態では、細胞、例えばＴ細胞は、個別用量に製剤化され、この個別用量
は、少なくとも、多くとも、または約１×１０^４個、５×１０^４個、１×１０^５個、５×
１０^５個、１×１０^６個、５×１０^６個、１×１０^７個、５×１０^７個、１×１０^８個、
５×１０^８個、１×１０^９個、５×１０^９個、１×１０^１０個、５×１０^１０個、または
１×１０^１１個のＴ細胞を含む。ある種の実施形態では、細胞、例えばＴ細胞は、個別用
量に製剤化され、この個別用量は、１×１０^４〜５×１０^４個、５×１０^４〜１×１０^５
個、１×１０^５〜５×１０^５個、５×１０^５〜１×１０^６個、１×１０^６〜５×１０^６個
、５×１０^６〜１×１０^７個、１×１０^７〜５×１０^７個、５×１０^７〜１×１０^８個、
１×１０^８〜５×１０^８個、５×１０^８〜１×１０^９個、１×１０^９〜５×１０^９個、５
×１０^９〜１×１０^１０個、１×１０^１０〜５×１０^１０個、または５×１０^１０〜１×
１０^１１個のＴ細胞の範囲を含む。ある種の実施形態では、細胞は、静脈内、動脈内、非
経口、筋肉内、皮下、髄腔内、もしくは眼内投与、または特定の器官もしくは組織内への
投与のために製剤化される。

５．実施例
５．１．実施例１：マウスＣＸＣＲ５^＋ＣＡＲ Ｔ細胞の生成及びインビボ研究
Ｔ細胞をＢ６ Ｔｈｙ１．１マウスの脾臓から入手する。ヒト化マウス抗ヒトＣＥＡ−
ｓｃＦｖまたは抗ヒトＨＥＲ２−ｓｃＦｖならびにマウス共刺激細胞内ドメイン及びＣＤ
３ζを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含むレンチウイルス構築物を生成する。ＣＡＲ
Ｔ細胞の検証を、マウスＣＸＣＬ１３走化性アッセイによる表現型の特徴付け及び機能
的評価により行う。

インビボアッセイでは、マウスＣＸＣＲ５＋ＣＡＲ Ｔ細胞の活性をＣＸＣＲ５−ＣＡＲ Ｔ細胞及び非形質導入Ｔ細胞の活性と比較する。ＣＥＡ＋消化器腫瘍（またはＨＥＲ２＋乳房腫瘍）を自然に発症し得るヒトＣＥＡ（またはＨＥＲ２）トランスジェニックマウスを対象として使用する。細胞の養子移入を１回以上の用量で静脈内投与によって行う。

流入領域リンパ節（ＣＥＡトランスジェニックマウスの腸間膜リンパ節またはＨＥＲ２
トランスジェニックマウスの腋窩リンパ節）における養子移入したＣＡＲ Ｔ細胞の位置
を検査するために、読み取りアッセイを流入領域リンパ節の免疫組織化学により行う。動
物を犠牲死させて流入領域リンパ節を同定する。リンパ節を湾曲鉗子で掴み、引き抜いて
結合した組織から離す。リンパ節を最適切削温度化合物内に包埋し、ドライアイス上で凍
結して、次いで−８０℃で保存する。凍結切片を切削し、空気乾燥してアセトンで固定す
る。切片をウサギ（またはヤギ）血清を用いて室温でプレインキュベートし、その後に一
次抗体（ラット抗マウスＣＤ３、ＣＤ８、ＣＤ４、ビオチン化マウス抗マウスＴｈｙ−１
．１、ビオチン化ヤギ−抗ヒトＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ））、及びビオチン化ウサギ（またはヤギ
）抗ラットＩｇＧ（マウス吸着）、続いてアビジン−ペルオキシダーゼ（または蛍光色素
）複合体でインキュベートする。次いで、切片を発色のためにペルオキシダーゼの基質で
インキュベートする。免疫組織化学染色結果の画像を、共焦点顕微鏡を使用して得る。ド
ナーＴ細胞を抗マウスＴｈｙ１．１により同定し、ＣＡＲ Ｔ細胞を抗ヒトＩｇＧで同定
する。

流入領域リンパ節における抗原特異的免疫応答の確立を検査するために、読み取りアッ
セイを流入領域リンパ節から単離したＣＡＲ Ｔ細胞のフローサイトメトリーにより行う
。表面マーカーのＴｈｙ１．１、抗ヒトＩｇＧ、ＣＸＣＲ５、ＣＤ６９、及びＨＬＡ−Ｄ
Ｒの表現型の特徴付けを実施する。ＣＤ６９は、活性化Ｔ細胞のマーカーである。ＨＬＡ
−ＤＲは、抗原提示細胞のマーカーである。ＣＡＲ Ｔ細胞の増殖、Ｋｉ６７発現、及び
数値化をアッセイする機能的評価を行う。サイトカイン産生を、刺激時の細胞内サイトカ
イン染色により評価する。

腫瘍部位におけるＣＡＲ Ｔ細胞の腫瘍殺傷活性を検査するために、腫瘍体積及び生存
をアッセイする。腫瘍の体積を、外部キャリパーによりインビボで決定する。最大縦径（
長さ）及び最大横径（幅）を決定する。キャリパー測定値に基づく腫瘍体積を、修正した
楕円式：腫瘍体積＝１／２（長さ×幅^２）により計算する。

５．２．実施例２：ヒトＣＸＣＲ５^＋ＣＡＲ Ｔ細胞の生成
Ｔ細胞をヒトＰＢＭＣから入手する。ヒト化マウス抗ヒトＣＥＡ−ｓｃＦｖまたは抗ヒ
トＨＥＲ２−ｓｃＦｖならびにヒト共刺激細胞内ドメイン及びＣＤ３ζで構成されるキメ
ラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含むレンチウイルス構築物を生成し、これを使用してＴ細胞に
形質導入し、ＣＥＡ特異的ＣＡＲ Ｔ細胞の集団を作製する。ＣＡＲ Ｔ細胞を、ヒトＣ
ＸＣＲ５をコードする核酸配列を含有するレンチウイルスベクターでさらに形質導入し；
ＣＸＣＲ５を発現するＣＡＲ Ｔ細胞をさらなる研究のために選択する。ＣＡＲ Ｔ細胞
の検証を、ヒトＣＸＣＬ１３走化性アッセイによる表現型の特徴付け及び機能的評価によ
り行う。

５．３．実施例３：マウス消化管ホーミングＣＡＲ Ｔ細胞の生成及びインビボ研究
Ｔ細胞をマウスの脾臓から入手する。ＣＡＲ Ｔ細胞を、ヒト化マウス抗ヒトＣＥＡ−ｓｃＦｖならびにマウス共刺激細胞内ドメイン及びＣＤ３ζを含むＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含有する、上に記載されているようなレンチウイルス構築物を使用して生成する。消化管ホーミング受容体を、マウスＣＣＲ９及びα４β７核酸配列のレンチウイルス形質導入により導入する。レチノイン酸処理をＴ細胞活性化中に実施する。ＣＡＲ Ｔ細胞の検証を、マウスＴＥＣＫ（胸腺発現ケモカイン、またはＣＣＬ２５）走化性アッセイ（Ｂｉｎｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３１５：１４６８−７９）による表現型の特徴付け及び機能的評価により行う。ＴＥＣＫに対する走化性応答を、９６マルチウェル形式走化性プレートにおいて５μｍ孔径のポリカーボネート膜を使用して評価する。欠乏培地中にＴＥＣＫを含有する下部ウェルを膜によって上部ウェルから分離する。欠乏培地中のＴ細胞を上部ウェルに播種し、３７℃で２０時間インキュベートする。膜の上部に残った非遊走細胞を除去する。遊走した細胞を固定し、染色して顕微鏡で数を数える、または計数ビーズを用いてフローサイトメトリーにより数を数える。ケモカインを含まない欠乏培地を用いて陰性対照を実施し、１０％ＦＢＳを含有する細胞培養用の培地を用いて陽性対照を実施する。

インビボアッセイでは、ＣＥＡ＋消化器腫瘍を自然に発症し得るヒトＣＥＡトランスジェニックマウスを対象として使用する。細胞の養子移入を１回以上の用量で静脈内投与によって行う。

定着した消化管腫瘍における養子移入したＣＡＲ Ｔ細胞の位置を検査するために、読み取りアッセイを消化管の免疫組織化学により行う。動物を屠殺して消化管を除去する。小腸を浸漬固定前に４〜５つに切断する。切片をウサギ（またはヤギ）血清を用いて室温でプレインキュベートし、その後に一次抗体（ラット抗マウスＣＤ３、ビオチン化マウス抗マウスＴｈｙ−１．１、ビオチン化ヤギ−抗ヒトＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ））、及びビオチン化ウサギ（またはヤギ）抗ラットＩｇＧ（マウス吸着）、続いてアビジン−ペルオキシダーゼ（または蛍光色素）複合体でインキュベートする。次いで、切片を発色のためにペルオキシダーゼの基質でインキュベートする。免疫組織化学染色結果の画像を、顕微鏡を使用して得る。ドナーＴ細胞を抗マウスＴｈｙ１．１により同定し、ＣＡＲ Ｔ細胞を抗ヒトＩｇＧで同定する。組織中の遊走したＣＡＲ Ｔ細胞を検出するために消化管のｑＲＴ−ＰＣＲまたはＰＣＲも実施する。

消化管における抗原特異的免疫応答の確立を検査するために、読み取りアッセイを消化管から単離したＣＡＲ Ｔ細胞のフローサイトメトリーにより行う。表面マーカーのＴｈｙ１．１、抗ヒトＩｇＧ、ＣＣＲ９、α４β７、ＣＤ６９、及びＨＬＡ−ＤＲの表現型の特徴付けを実施する。ＣＡＲ Ｔ細胞の増殖、Ｋｉ６７発現、及び数値化をアッセイする機能的評価を行う。サイトカイン産生を、刺激時の細胞内サイトカイン染色により評価する。

腫瘍部位におけるＣＡＲ Ｔ細胞の腫瘍殺傷活性を検査するために、腫瘍体積及び生存
をアッセイする。

５．４．実施例４：ヒト消化管ホーミングＣＡＲ Ｔ細胞の生成
Ｔ細胞をヒトＰＢＭＣから入手する。ＣＡＲ Ｔ細胞の生成を、ヒト化マウス抗ヒトＣＥＡ−ｓｃＦｖならびにマウス共刺激細胞内ドメイン及びＣＤ３ζを含むＣＡＲを使用して実施する。ＣＡＲ Ｔ細胞を、ヒトＣＣＲ９及びα４β７をコードする核酸配列を含有するレンチウイルスベクターでさらに形質導入し；これらのタンパク質の両方を発現するＣＡＲ Ｔ細胞をさらなる研究のために選択する。その後のＴ細胞活性化中において、これらの２つのタンパク質を発現するが、レチノイン酸とは接触させないＣＡＲ Ｔ細胞と比較した場合に、ＣＣＲ９及びα４β７のレベルが増加するようにＣＡＲ Ｔ細胞をレチノイン酸と接触させる。ＣＡＲ Ｔ細胞の検証を、ヒトＴＥＣＫ走化性アッセイによる表現型の特徴付け及び機能的評価により行う。

５．５．実施例５：マウス皮膚ホーミングＣＡＲ Ｔ細胞の生成及びインビボ研究
Ｔ細胞をマウス脾臓から入手する。ＣＡＲ Ｔ細胞の生成を、ヒト化マウス抗ヒトＨＭ
Ｗ−ＭＡＡ−ｓｃＦｖならびにマウス共刺激細胞内ドメイン及びＣＤ３ζを含むＣＡＲを
使用して実施する。ＣＡＲ Ｔ細胞を、ヒトＣＣＲ１０もしくはＣＣＲ４、及び／または
ＣＬＡをコードする核酸配列を含有するレンチウイルスベクターでさらに形質導入し；こ
れらのタンパク質の両方を発現するＣＡＲ Ｔ細胞をさらなる研究のために選択する。Ｃ
ＡＲ Ｔ細胞の検証を、マウスＣＣＬ２７走化性アッセイによる表現型の特徴付け及び機
能的評価により行う。ＣＣＬ２７に対する走化性応答を、９６マルチウェル形式走化性プ
レートにおいて５μｍ孔径のポリカーボネート膜を使用して評価する。欠乏培地中にＣＣ
Ｌ２７を含有する下部ウェルを膜によって上部ウェルから分離する。欠乏培地中のＴ細胞
を上部ウェルに播種し、３７℃で２０時間インキュベートする。膜の上部に残った非遊走
細胞を除去する。遊走した細胞を固定し、染色して顕微鏡で数を数える、または計数ビー
ズを用いてフローサイトメトリーにより数を数える。ケモカインを含まない欠乏培地を用
いて陰性対照を実施し、１０％ＦＢＳを含有する細胞培養用の培地を用いて陽性対照を実
施する。

インビボアッセイでは、ＨＭＷ−ＭＡＡを発現するヒト黒色腫細胞株を移植した免疫不
全マウスを対象として使用する。細胞を複数回用量の静脈内投与で養子移入により投与す
る。

定着した黒色腫における養子移入したＣＡＲ Ｔ細胞の位置を検査するために、読み取
りアッセイを免疫組織化学により行う。ドナーＴ細胞を抗ＣＤ３により同定し、ＣＡＲ
Ｔ細胞を抗マウスＩｇＧで同定する。組織中の遊走したＣＡＲ Ｔ細胞を検出するために
ｑＲＴ−ＰＣＲまたはＰＣＲも実施する。

黒色腫における抗原特異的免疫応答の確立を検査するために、読み取りアッセイを黒色
腫から単離したＣＡＲ Ｔ細胞のフローサイトメトリーにより行う。表面マーカーのＣＤ
３、抗マウスＩｇＧ、ＣＣＲ１０（またはＣＣＲ４）、ＣＬＡ、ＣＤ６９、及びＨＬＡ−
ＤＲの表現型の特徴付けを実施する。ＣＡＲ Ｔ細胞の増殖、Ｋｉ６７発現、及び数値化
をアッセイする機能的評価を行う。サイトカイン産生を、刺激時の細胞内サイトカイン染
色により評価する。

腫瘍部位におけるＣＡＲ Ｔ細胞の腫瘍殺傷活性を検査するために、腫瘍体積及び生存
をアッセイする。

５．６．実施例６：ヒト皮膚ホーミングＣＡＲ Ｔ細胞の生成
Ｔ細胞をヒトＰＢＭＣから入手する。ＣＡＲ Ｔ細胞の生成を、ヒト化マウス抗ヒトＨＭＷ−ＭＡＡ−ｓｃＦｖならびにヒト共刺激細胞内ドメイン及びＣＤ３ζで構成されるＣＡＲを使用して実施する。消化管ホーミング受容体を、ヒトＣＣＲ１０またはＣＣＲ４、及びＣＬＡ核酸配列のレンチウイルス形質導入により導入する。１，２５（ＯＨ）２ＶＤ３及びＩＬ−１２による処置をＴ細胞活性化中に実施する。ＣＡＲ Ｔ細胞の検証を、実施例５におけるようなヒトＣＣＬ２７走化性アッセイによる表現型の特徴付け及び機能的評価により行う。

５．７．実施例７：消化器腫瘍の処置
個体は、消化器腫瘍、例えば大腸腺腫性ポリポーシスを呈している。個体由来の腫瘍細胞の試験により、腫瘍細胞がＣＥＡを発現することが判明している。Ｔ細胞を個体から入手し、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするヌクレオチド配列を含むレンチウイルスベクターでトランスフェクトし、ヒトＣＣＲ９及び／またはα４β７核酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む第２レンチウイルスベクターでトランスフェクトする。Ｔ細胞を、ＣＤ３＋ＣＤ２８−コーティングビーズを使用し、レチノイン酸の存在下において投与に十分な数まで増殖させる。キメラ受容体は、ＣＥＡに結合する細胞外抗原結合領域；膜貫通ドメイン；ＣＤ２８由来の細胞内共刺激ドメイン；及び細胞内ＣＤ３ζドメインを含む。個体に２００ｍＬの生理食塩水中、１０９〜１０１０個のＴ細胞を静脈内注入によって３０分間にわたり投与する。個体を消化器腫瘍のステージ及びリンパ節への転移について再評価し、生検した消化管組織の組織学を投与後３０日、６０日、及び９０日で実施する。

５．８．実施例８：黒色腫の処置
個体は、黒色腫を呈している。個体由来の腫瘍細胞の試験により、腫瘍細胞がＨＭＷ−
ＭＡＡを発現することが判明している。Ｔ細胞を個体から入手し、キメラ抗原受容体（Ｃ
ＡＲ）をコードするヌクレオチド配列を含むレンチウイルスベクターでトランスフェクト
し、ヒトＣＣＲ１０（またはＣＣＲ４）及びＣＬＡ核酸配列をコードするヌクレオチド配
列を含む第２レンチウイルスベクターでトランスフェクトする。Ｔ細胞を、ＣＤ３＋ＣＤ
２８−コーティングビーズを使用し、１，２５（ＯＨ）_２ＶＤ_３及びＩＬ−１２の存在下
において投与に十分な数まで増殖させる。キメラ受容体は、ＨＭＷ−ＭＡＡに結合する細
胞外抗原結合領域；膜貫通ドメイン；ＣＤ２８由来の細胞内共刺激ドメイン；及び細胞内
ＣＤ３ζドメインを含む。個体に２００ｍＬの生理食塩水中、１０^９〜１０^１０個のＴ細
胞を静脈内注入によって３０分間にわたり投与する。個体を黒色腫のステージ及びリンパ
節への転移について再評価し、生検した皮膚組織の組織学的検査を投与後３０日、６０日
、及び９０日で実施する。

等価物
本開示は、本明細書に記載される特定の実施形態により範囲が限定されるべきではない
。事実、記載されているものに加えて、本明細書で提供される主題の様々な修正が、前述
の記載から当業者には明らかとなるだろう。このような修正は、添付の特許請求の範囲内
であることを意図する。

様々な刊行物、特許及び特許出願が本明細書で引用され、それらの開示全体が参照によ
って組み込まれる。

本発明のＴ細胞は、本明細書に開示される方法に使用するためのものである。

本発明のＴ細胞は、本明細書に開示される方法に使用するためのものである。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
Ｔ細胞であって、前記Ｔ細胞により通常発現されないホーミング受容体と、キメラ抗原
受容体（ＣＡＲ）とを発現する、前記Ｔ細胞。
（構成２）
前記ホーミング受容体が、Ｂ細胞領域ホーミング受容体である、構成１に記載のＴ細胞
。
（構成３）
前記Ｂ細胞領域ホーミング受容体が、ＣＸＣＲ５である、構成２に記載のＴ細胞。
（構成４）
前記ホーミング受容体が、消化管ホーミング受容体である、構成１に記載のＴ細胞。
（構成５）
前記消化管ホーミング受容体が、α４β７である、構成４に記載のＴ細胞。
（構成６）
前記消化管ホーミング受容体が、ＣＣＲ９である、構成４に記載のＴ細胞。
（構成７）
第２消化管ホーミング受容体を含む、構成４に記載のＴ細胞。
（構成８）
前記Ｔ細胞が、ビタミンＡ代謝産物の存在下において、１種以上の消化管ホーミング受
容体の発現を増加させるのに十分な時間及び十分な量で活性化される、増殖される、また
は活性化と増殖の両方が行われる、構成４〜７のいずれか１に記載のＴ細胞。
（構成９）
前記ビタミンＡ代謝産物が、レチノイン酸である、構成８に記載のＴ細胞。
（構成１０）
前記ホーミング受容体が、皮膚ホーミング受容体である、構成１に記載のＴ細胞。
（構成１１）
前記皮膚ホーミング受容体が、ＣＬＡである、構成１０に記載のＴ細胞。
（構成１２）
前記皮膚ホーミング受容体が、ＣＣＲ４である、構成１０に記載のＴ細胞。
（構成１３）
前記皮膚ホーミング受容体が、ＣＣＲ１０である、構成１０に記載のＴ細胞。
（構成１４）
第２皮膚ホーミング受容体を含む、構成１０に記載のＴ細胞。
（構成１５）
第３皮膚ホーミング受容体を含む、構成１４に記載のＴ細胞。
（構成１６）
前記Ｔ細胞が、ビタミンＤ代謝産物の存在下において、１種以上の皮膚ホーミング受容
体の発現を増加させるのに十分な時間及び十分な量で活性化される、増殖される、または
活性化と増殖の両方が行われる、構成１０〜１５のいずれか１に記載のＴ細胞。
（構成１７）
前記ビタミンＤ代謝産物が、１，２６−ジヒドロキシコレカルシフェロール（１，２５
（ＯＨ） _２ Ｄ _３ ）である、構成１６に記載のＴ細胞。
（構成１８）
前記Ｔ細胞が、ＩＬ−１２の存在下において、１種以上の皮膚ホーミング受容体の発現
を増加させるのに十分な時間及び十分な量で活性化される、増殖される、または活性化と
増殖の両方が行われる、構成１０〜１７のいずれか１に記載のＴ細胞。
（構成１９）
Ｂ細胞領域ホーミング受容体をさらに含む、構成４〜１８のいずれか１に記載のＴ細胞
。
（構成２０）
前記Ｂ細胞領域ホーミング受容体が、ＣＸＣＲ５である、構成１９に記載のＴ細胞。
（構成２１）
Ｔ細胞集団の生成方法であって、複数の前記Ｔ細胞がリンパ節のＢ細胞領域にホーミン
グし、Ｂ細胞領域ホーミング受容体を発現するようにＴ細胞集団を操作することを含む、
前記方法。
（構成２２）
前記受容体が、ＣＸＣＲ５である、構成２１に記載の方法。
（構成２３）
Ｔ細胞集団の生成方法であって、複数の前記Ｔ細胞が消化管にホーミングし、消化管ホ
ーミング受容体を発現するようにＴ細胞集団を操作することを含む、前記方法。
（構成２４）
前記消化管ホーミング受容体が、α４β７である、構成２３に記載の方法。
（構成２５）
前記消化管ホーミング受容体が、ＣＣＲ９である、構成２３に記載の方法。
（構成２６）
前記Ｔ細胞集団が、第２消化管ホーミング受容体を発現するように操作される、構成２
３に記載の方法。
（構成２７）
前記Ｔ細胞集団が、ビタミンＡ代謝産物の前記存在下において、１種以上の消化管ホー
ミング受容体の発現を増加させるのに十分な時間及び十分な量で活性化される、増殖され
る、または活性化と増殖の両方が行われるステップをさらに含む、構成２３〜２６のいず
れか１に記載の方法。
（構成２８）
前記ビタミンＡ代謝産物が、レチノイン酸である、構成２７に記載の方法。
（構成２９）
Ｔ細胞集団の生成方法であって、複数の前記Ｔ細胞が皮膚組織または細胞にホーミング
し、皮膚組織または細胞にホーミングする受容体を発現するようにＴ細胞集団を操作する
ことを含む、前記方法。
（構成３０）
前記皮膚ホーミング受容体が、ＣＬＡである、構成２９に記載の方法。
（構成３１）
前記皮膚ホーミング受容体が、ＣＣＲ４である、構成２９に記載の方法。
（構成３２）
前記皮膚ホーミング受容体が、ＣＣＲ１０である、構成２９に記載の方法。
（構成３３）
前記Ｔ細胞集団が、第２皮膚ホーミング受容体を発現するように操作される、構成２９
に記載の方法。
（構成３４）
前記Ｔ細胞集団が、第３皮膚ホーミング受容体を発現するように操作される、構成３３
に記載の方法。
（構成３５）
前記方法が、前記Ｔ細胞集団がビタミンＤ代謝産物の存在下において、１種以上の皮膚
ホーミング受容体の発現を増加させるのに十分な時間及び十分な量で活性化される、増殖
される、または活性化と増殖の両方が行われるステップをさらに含む、構成２９〜３４の
いずれか１に記載の方法。
（構成３６）
前記ビタミンＤ代謝産物が、１，２６−ジヒドロキシコレカルシフェロール（１，２５
（ＯＨ） _２ Ｄ _３ ）である、構成３５に記載の方法。
（構成３７）
前記方法が、前記Ｔ細胞集団がＩＬ−１２の前記存在下において、１種以上の皮膚ホー
ミング受容体の発現を増加させるのに十分な時間及び十分な量で活性化される、増殖され
る、または活性化と増殖の両方が行われるステップをさらに含む、構成２９〜３６のいず
れか１に記載の方法。
（構成３８）
前記方法が、Ｂ細胞領域ホーミング受容体を発現するように前記Ｔ細胞集団を操作する
ステップを含む、構成２３〜３７のいずれか１に記載の方法。
（構成３９）
前記Ｂ細胞領域ホーミング受容体が、ＣＸＣＲ５である、構成３８に記載の方法。
（構成４０）
前記方法が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするレンチウイルスベクターを投与
するステップをさらに含む、構成２１〜３９のいずれか１に記載の方法。
（構成４１）
個体の癌または腫瘍の処置方法であって、それを必要とする個体に（ｉ）Ｂ細胞領域ホ
ーミング受容体と；（ｉｉ）ＣＡＲとを含むＴ細胞を投与することを含む、前記方法。
（構成４２）
前記Ｂ細胞領域ホーミング受容体が、ＣＸＣＲ５である、構成４１に記載の方法。
（構成４３）
個体の消化器癌または腫瘍の処置方法であって、それを必要とする個体に（ｉ）消化管
ホーミング受容体と；（ｉｉ）ＣＡＲとを含むＴ細胞を投与することを含む、前記方法。
（構成４４）
前記消化管ホーミング受容体が、α４β７である、構成４３に記載の方法。
（構成４５）
前記消化管ホーミング受容体が、ＣＣＲ９である、構成４３に記載の方法。
（構成４６）
前記Ｔ細胞が、第２消化管ホーミング受容体を含む、構成４３に記載の方法。
（構成４７）
前記ＣＡＲの細胞外ドメインが、消化器腫瘍または癌と関連する抗原と結合する、構成
４３〜４６のいずれか１に記載の方法。
（構成４８）
個体の皮膚癌または皮膚腫瘍の処置方法であって、それを必要とする個体に（ｉ）皮膚
ホーミング受容体と；（ｉｉ）ＣＡＲとを含むＴ細胞を投与することを含む、前記方法。
（構成４９）
前記皮膚ホーミング受容体が、ＣＬＡである、構成４８に記載の方法。
（構成５０）
前記皮膚ホーミング受容体が、ＣＣＲ４である、構成４８に記載の方法。
（構成５１）
前記皮膚ホーミング受容体が、ＣＣＲ１０である、構成４８に記載の方法。
（構成５２）
前記Ｔ細胞が、第２皮膚ホーミング受容体を含む、構成４８に記載の方法。
（構成５３）
前記Ｔ細胞が、第３皮膚ホーミング受容体を含む、構成５２に記載の方法。
（構成５４）
前記ＣＡＲの前記細胞外ドメインが、皮膚腫瘍または癌と関連する抗原と結合する、構
成４８〜５４３のいずれか１に記載の方法。
（構成５５）
前記ＣＡＲの前記細胞外ドメインが、Ｈｅｒ２、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、アル
ファ−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、癌抗原−１２５（ＣＡ−
１２５）、ＣＡ１９−９、カルレチニン、ＭＵＣ−１、上皮膜タンパク質（ＥＭＡ）、上
皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）、ＣＤ１９、ＣＤ３
４、ＣＤ４５、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グ
リア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、肉眼的嚢胞性疾患液体タンパク質（ＧＣＤＦＰ
−１５）、ＨＭＢ−４５抗原、高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷ−ＭＡＡ）、タンパク質
ｍｅｌａｎ−Ａ（Ｔ細胞によって認識される黒色腫抗原；ＭＡＲＴ−１）、ｍｙｏ−Ｄ１
、筋特異的アクチン（ＭＳＡ）、ニューロフィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ（
ＮＳＥ）、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス（ｓｙｎａｐｔｏｐｈｙｓｉ
ｓ）、サイログロブリン、甲状腺転写因子−１、二量体形態のピルビン酸キナーゼアイソ
エンザイムＭ２型（腫瘍Ｍ２−ＰＫ）、異常なｒａｓタンパク質、異常なｐ５３タンパク
質、ｆｕｃ−ＧＭ１、ＧＭ２（腫瘍胎児抗原−免疫原性−１；ＯＦＡ−Ｉ−１）；ＧＤ２
（ＯＦＡ−Ｉ−２）、ＧＭ３、ＧＤ３、アルファ−アクチニン−４、Ｂａｇｅ−１、ＢＣ
Ｒ−ＡＢＬ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質、ベータ−カテニン、ＣＡ１５−３（ＣＡ２
７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、Ｃａｓｐ−
８、ｃｄｃ２７、ｃｄｋ４、ｃｄｋｎ２ａ、ｃｏａ−１、ｄｅｋ−ｃａｎ融合タンパク質
、ＥＢＮＡ、ＥＦ２、エプスタインバーウイルス抗原、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合タンパク
質、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−Ａ１１、ｈｓｐ７０−２、ＫＩＡＡＯ２０５、Ｍａｒｔ２、
Ｍｕｍ−１、Ｍｕｍ−２、及びＭｕｍ−３、ｎｅｏ−ＰＡＰ、ミオシンクラスＩ、ＯＳ−
９、ｐｍｌ−ＲＡＲα融合タンパク質、ＰＴＰＲＫ、トリオースリン酸イソメラーゼ、Ｇ
ａｇｅ３、４、５、６、７、ＧｎＴＶ、Ｈｅｒｖ−Ｋ−ｍｅｌ、Ｌａｇｅ−１、ＮＡ−８
８、ＮＹ−Ｅｓｏ−１／Ｌａｇｅ−２、ＳＰ１７、ＳＳＸ−２、ＴＲＰ２−Ｉｎｔ２、、
ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ １７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＭＡＧＥ−１
、ＭＡＧＥ−３、ＲＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ｐ１５（５８）、ＲＡＧＥ、
、ＳＣＰ−１、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、ＰＲＡＭＥ、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、Ｅ２Ａ−ＰＲ
Ｌ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ
）抗原Ｅ６及びＥ７、ＴＳＰ−１８０、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ
−ｍｅｔ、ｎｍ−２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ１９−９、ＣＡ７２−４、
ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、１３−カテニン、Ｍｕｍ−１、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＭＡ
、ＣＴ７、テロメラーゼ、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、１３ＨＣＧ、ＢＣＡ
２２５、ＢＴＡＡ、、ＣＤ６８＼ＫＰ１、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇ２５０、Ｇａ７
３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ
１８、ＮＢ＼７０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０、Ｔ
ＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳ、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、Ｃ
Ｄ７０、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮成長因子バリアントＩＩＩ）、精子タンパク質１７（Ｓ
ｐ１７）、メソテリン、ＰＡＰ（前立腺酸性ホスファターゼ）、プロステイン、ＴＡＲＰ
（Ｔ細胞受容体ガンマ代替リーディングフレームタンパク質）、Ｔｒｐ−ｐ８、ＳＴＥＡ
Ｐ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原１）、インテグリンαｖβ３（ＣＤ６１）、ガラクチ
ン、ならびにＲａｌ−Ｂからなる群から選択される抗原と結合する、構成４１〜４６また
は４８〜５３のいずれか１に記載の方法。
（構成５６）
前記Ｔ細胞が、Ｂ細胞領域ホーミング受容体をさらに含む、構成４３〜５４のいずれか
１に記載の方法。
（構成５７）
前記Ｂ細胞領域ホーミング受容体が、ＣＸＣＲ５である、構成５６に記載の方法。
（構成５８）
（ｉ）Ｂ細胞領域ホーミング受容体と；（ｉｉ）ＣＡＲとを含むＴ細胞であって、前記
Ｔ細胞を癌または腫瘍の処置方法を必要とする個体に投与することを含む、個体の癌また
は腫瘍の処置方法に使用するための前記Ｔ細胞。
（構成５９）
前記Ｂ細胞領域ホーミング受容体が、ＣＸＣＲ５である、構成５８に記載の使用のため
のＴ細胞。
（構成６０）
（ｉ）消化管ホーミング受容体と；（ｉｉ）ＣＡＲとを含むＴ細胞であって、前記Ｔ細
胞を消化器癌または腫瘍の処置方法を必要とする個体に投与することを含む、個体の消化
器癌または腫瘍の処置方法に使用するための前記Ｔ細胞。
（構成６１）
前記消化管ホーミング受容体が、α４β７である、構成６０に記載の使用のためのＴ細
胞。
（構成６２）
前記消化管ホーミング受容体が、ＣＣＲ９である、構成６０に記載の使用のためのＴ細
胞。
（構成６３）
前記Ｔ細胞が、第２消化管ホーミング受容体を含む、構成６０に記載の使用のためのＴ
細胞。
（構成６４）
前記ＣＡＲの前記細胞外ドメインが、消化器腫瘍または癌と関連する抗原と結合する、
構成６０〜６３のいずれか１に記載の使用のためのＴ細胞。
（構成６５）
（ｉ）皮膚ホーミング受容体と；（ｉｉ）ＣＡＲとを含むＴ細胞であって、前記Ｔ細胞
を皮膚癌または皮膚腫瘍の処置方法を必要とする個体に投与することを含む、個体の皮膚
癌または皮膚腫瘍の処置方法に使用するための前記Ｔ細胞。
（構成６６）
前記皮膚ホーミング受容体が、ＣＬＡである、構成６５に記載の使用のためのＴ細胞。
（構成６７）
前記皮膚ホーミング受容体が、ＣＣＲ４である、構成６５に記載の使用のためのＴ細胞
。
（構成６８）
前記皮膚ホーミング受容体が、ＣＣＲ１０である、構成６５に記載の使用のためのＴ細
胞。
（構成６９）
前記Ｔ細胞が、第２皮膚ホーミング受容体を含む、構成６５に記載の使用のためのＴ細
胞。
（構成７０）
前記Ｔ細胞が、第３皮膚ホーミング受容体を含む、構成６９に記載の使用のためのＴ細
胞。
（構成７１）
前記ＣＡＲの前記細胞外ドメインが、皮膚腫瘍または癌と関連する抗原と結合する、構
成６５〜７０のいずれか１に記載の使用のためのＴ細胞。
（構成７２）
前記ＣＡＲの前記細胞外ドメインが、Ｈｅｒ２、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、アル
ファ−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、癌抗原−１２５（ＣＡ−
１２５）、ＣＡ１９−９、カルレチニン、ＭＵＣ−１、上皮膜タンパク質（ＥＭＡ）、上
皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）、ＣＤ１９、ＣＤ３
４、ＣＤ４５、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グ
リア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、肉眼的嚢胞性疾患液体タンパク質（ＧＣＤＦＰ
−１５）、ＨＭＢ−４５抗原、高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷ−ＭＡＡ）、タンパク質
ｍｅｌａｎ−Ａ（Ｔ細胞によって認識される黒色腫抗原；ＭＡＲＴ−１）、ｍｙｏ−Ｄ１
、筋特異的アクチン（ＭＳＡ）、ニューロフィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ（
ＮＳＥ）、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス（ｓｙｎａｐｔｏｐｈｙｓｉ
ｓ）、サイログロブリン、甲状腺転写因子−１、前記二量体形態の前記ピルビン酸キナー
ゼアイソエンザイムＭ２型（腫瘍Ｍ２−ＰＫ）、異常なｒａｓタンパク質、異常なｐ５３
タンパク質、ｆｕｃ−ＧＭ１、ＧＭ２（腫瘍胎児抗原−免疫原性−１；ＯＦＡ−Ｉ−１）
；ＧＤ２（ＯＦＡ−Ｉ−２）、ＧＭ３、ＧＤ３、アルファ−アクチニン−４、Ｂａｇｅ−
１、ＢＣＲ−ＡＢＬ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質、ベータ−カテニン、ＣＡ１５−３
（ＣＡ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、Ｃ
ａｓｐ−８、ｃｄｃ２７、ｃｄｋ４、ｃｄｋｎ２ａ、ｃｏａ−１、ｄｅｋ−ｃａｎ融合タ
ンパク質、ＥＢＮＡ、ＥＦ２、エプスタインバーウイルス抗原、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合
タンパク質、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−Ａ１１、ｈｓｐ７０−２、ＫＩＡＡＯ２０５、Ｍａ
ｒｔ２、Ｍｕｍ−１、Ｍｕｍ−２、及びＭｕｍ−３、ｎｅｏ−ＰＡＰ、ミオシンクラスＩ
、ＯＳ−９、ｐｍｌ−ＲＡＲα融合タンパク質、ＰＴＰＲＫ、トリオースリン酸イソメラ
ーゼ、Ｇａｇｅ３、４、５、６、７、ＧｎＴＶ、Ｈｅｒｖ−Ｋ−ｍｅｌ、Ｌａｇｅ−１、
ＮＡ−８８、ＮＹ−Ｅｓｏ−１／Ｌａｇｅ−２、ＳＰ１７、ＳＳＸ−２、ＴＲＰ２−Ｉｎ
ｔ２、、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ １７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＭＡ
ＧＥ−１、ＭＡＧＥ−３、ＲＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ｐ１５（５８）、Ｒ
ＡＧＥ、、ＳＣＰ−１、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、ＰＲＡＭＥ、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、Ｅ２
Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、ヒトパピローマウイルス
（ＨＰＶ）抗原Ｅ６及びＥ７、ＴＳＰ−１８０、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ
−３、ｃ−ｍｅｔ、ｎｍ−２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ１９−９、ＣＡ７
２−４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、１３−カテニン、Ｍｕｍ−１、ｐ１６、ＴＡＧＥ、
ＰＳＭＡ、ＣＴ７、テロメラーゼ、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、１３ＨＣＧ
、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、、ＣＤ６８＼ＫＰ１、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇ２５０
、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ
、ＭＯＶ１８、ＮＢ＼７０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−
９０、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳ、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ
３０、ＣＤ７０、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮成長因子バリアントＩＩＩ）、精子タンパク質
１７（Ｓｐ１７）、メソテリン、ＰＡＰ（前立腺酸性ホスファターゼ）、プロステイン、
ＴＡＲＰ（Ｔ細胞受容体ガンマ代替リーディングフレームタンパク質）、Ｔｒｐ−ｐ８、
ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原１）、インテグリンαｖβ３（ＣＤ６１）、
ガラクチン、ならびにＲａｌ−Ｂからなる前記群から選択される抗原と結合する、構成５
８〜６３または６５〜７０のいずれか１に記載の使用のためのＴ細胞。
（構成７３）
前記Ｔ細胞が、Ｂ細胞領域ホーミング受容体をさらに含む、構成６０〜７１のいずれか
１に記載の使用のためのＴ細胞。
（構成７４）
前記Ｂ細胞領域ホーミング受容体が、ＣＸＣＲ５である、構成７３に記載の使用のため
のＴ細胞。

Claims (74)

1. Ｔ細胞であって、前記Ｔ細胞により通常発現されないホーミング受容体と、キメラ抗原
   受容体（ＣＡＲ）とを発現する、前記Ｔ細胞。
2. 前記ホーミング受容体が、Ｂ細胞領域ホーミング受容体である、請求項１に記載のＴ細
   胞。
3. 前記Ｂ細胞領域ホーミング受容体が、ＣＸＣＲ５である、請求項２に記載のＴ細胞。
4. 前記ホーミング受容体が、消化管ホーミング受容体である、請求項１に記載のＴ細胞。
5. 前記消化管ホーミング受容体が、α４β７である、請求項４に記載のＴ細胞。
6. 前記消化管ホーミング受容体が、ＣＣＲ９である、請求項４に記載のＴ細胞。
7. 第２消化管ホーミング受容体を含む、請求項４に記載のＴ細胞。
8. 前記Ｔ細胞が、ビタミンＡ代謝産物の存在下において、１種以上の消化管ホーミング受容体の発現を増加させるのに十分な時間及び十分な量で活性化される、増殖される、または活性化と増殖の両方が行われる、請求項４〜７のいずれか１項に記載のＴ細胞。
9. 前記ビタミンＡ代謝産物が、レチノイン酸である、請求項８に記載のＴ細胞。
10. 前記ホーミング受容体が、皮膚ホーミング受容体である、請求項１に記載のＴ細胞。
11. 前記皮膚ホーミング受容体が、ＣＬＡである、請求項１０に記載のＴ細胞。
12. 前記皮膚ホーミング受容体が、ＣＣＲ４である、請求項１０に記載のＴ細胞。
13. 前記皮膚ホーミング受容体が、ＣＣＲ１０である、請求項１０に記載のＴ細胞。
14. 第２皮膚ホーミング受容体を含む、請求項１０に記載のＴ細胞。
15. 第３皮膚ホーミング受容体を含む、請求項１４に記載のＴ細胞。
16. 前記Ｔ細胞が、ビタミンＤ代謝産物の存在下において、１種以上の皮膚ホーミング受容
    体の発現を増加させるのに十分な時間及び十分な量で活性化される、増殖される、または
    活性化と増殖の両方が行われる、請求項１０〜１５のいずれか１項に記載のＴ細胞。
17. 前記ビタミンＤ代謝産物が、１，２６−ジヒドロキシコレカルシフェロール（１，２５
    （ＯＨ）_２Ｄ_３）である、請求項１６に記載のＴ細胞。
18. 前記Ｔ細胞が、ＩＬ−１２の存在下において、１種以上の皮膚ホーミング受容体の発現
    を増加させるのに十分な時間及び十分な量で活性化される、増殖される、または活性化と
    増殖の両方が行われる、請求項１０〜１７のいずれか１項に記載のＴ細胞。
19. Ｂ細胞領域ホーミング受容体をさらに含む、請求項４〜１８のいずれか１項に記載のＴ
    細胞。
20. 前記Ｂ細胞領域ホーミング受容体が、ＣＸＣＲ５である、請求項１９に記載のＴ細胞。
21. Ｔ細胞集団の生成方法であって、複数の前記Ｔ細胞がリンパ節のＢ細胞領域にホーミン
    グし、Ｂ細胞領域ホーミング受容体を発現するようにＴ細胞集団を操作することを含む、
    前記方法。
22. 前記受容体が、ＣＸＣＲ５である、請求項２１に記載の方法。
23. Ｔ細胞集団の生成方法であって、複数の前記Ｔ細胞が消化管にホーミングし、消化管ホーミング受容体を発現するようにＴ細胞集団を操作することを含む、前記方法。
24. 前記消化管ホーミング受容体が、α４β７である、請求項２３に記載の方法。
25. 前記消化管ホーミング受容体が、ＣＣＲ９である、請求項２３に記載の方法。
26. 前記Ｔ細胞集団が、第２消化管ホーミング受容体を発現するように操作される、請求項２３に記載の方法。
27. 前記Ｔ細胞集団が、ビタミンＡ代謝産物の前記存在下において、１種以上の消化管ホーミング受容体の発現を増加させるのに十分な時間及び十分な量で活性化される、増殖される、または活性化と増殖の両方が行われるステップをさらに含む、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の方法。
28. 前記ビタミンＡ代謝産物が、レチノイン酸である、請求項２７に記載の方法。
29. Ｔ細胞集団の生成方法であって、複数の前記Ｔ細胞が皮膚組織または細胞にホーミング
    し、皮膚組織または細胞にホーミングする受容体を発現するようにＴ細胞集団を操作する
    ことを含む、前記方法。
30. 前記皮膚ホーミング受容体が、ＣＬＡである、請求項２９に記載の方法。
31. 前記皮膚ホーミング受容体が、ＣＣＲ４である、請求項２９に記載の方法。
32. 前記皮膚ホーミング受容体が、ＣＣＲ１０である、請求項２９に記載の方法。
33. 前記Ｔ細胞集団が、第２皮膚ホーミング受容体を発現するように操作される、請求項２
    ９に記載の方法。
34. 前記Ｔ細胞集団が、第３皮膚ホーミング受容体を発現するように操作される、請求項３
    ３に記載の方法。
35. 前記方法が、前記Ｔ細胞集団がビタミンＤ代謝産物の存在下において、１種以上の皮膚
    ホーミング受容体の発現を増加させるのに十分な時間及び十分な量で活性化される、増殖
    される、または活性化と増殖の両方が行われるステップをさらに含む、請求項２９〜３４
    のいずれか１項に記載の方法。
36. 前記ビタミンＤ代謝産物が、１，２６−ジヒドロキシコレカルシフェロール（１，２５
    （ＯＨ）_２Ｄ_３）である、請求項３５に記載の方法。
37. 前記方法が、前記Ｔ細胞集団がＩＬ−１２の前記存在下において、１種以上の皮膚ホー
    ミング受容体の発現を増加させるのに十分な時間及び十分な量で活性化される、増殖され
    る、または活性化と増殖の両方が行われるステップをさらに含む、請求項２９〜３６のい
    ずれか１項に記載の方法。
38. 前記方法が、Ｂ細胞領域ホーミング受容体を発現するように前記Ｔ細胞集団を操作する
    ステップを含む、請求項２３〜３７のいずれか１項に記載の方法。
39. 前記Ｂ細胞領域ホーミング受容体が、ＣＸＣＲ５である、請求項３８に記載の方法。
40. 前記方法が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするレンチウイルスベクターを投与
    するステップをさらに含む、請求項２１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
41. 個体の癌または腫瘍の処置方法であって、それを必要とする個体に（ｉ）Ｂ細胞領域ホ
    ーミング受容体と；（ｉｉ）ＣＡＲとを含むＴ細胞を投与することを含む、前記方法。
42. 前記Ｂ細胞領域ホーミング受容体が、ＣＸＣＲ５である、請求項４１に記載の方法。
43. 個体の消化器癌または腫瘍の処置方法であって、それを必要とする個体に（ｉ）消化管ホーミング受容体と；（ｉｉ）ＣＡＲとを含むＴ細胞を投与することを含む、前記方法。
44. 前記消化管ホーミング受容体が、α４β７である、請求項４３に記載の方法。
45. 前記消化管ホーミング受容体が、ＣＣＲ９である、請求項４３に記載の方法。
46. 前記Ｔ細胞が、第２消化管ホーミング受容体を含む、請求項４３に記載の方法。
47. 前記ＣＡＲの細胞外ドメインが、消化器腫瘍または癌と関連する抗原と結合する、請求項４３〜４６のいずれか１項に記載の方法。
48. 個体の皮膚癌または皮膚腫瘍の処置方法であって、それを必要とする個体に（ｉ）皮膚
    ホーミング受容体と；（ｉｉ）ＣＡＲとを含むＴ細胞を投与することを含む、前記方法。
49. 前記皮膚ホーミング受容体が、ＣＬＡである、請求項４８に記載の方法。
50. 前記皮膚ホーミング受容体が、ＣＣＲ４である、請求項４８に記載の方法。
51. 前記皮膚ホーミング受容体が、ＣＣＲ１０である、請求項４８に記載の方法。
52. 前記Ｔ細胞が、第２皮膚ホーミング受容体を含む、請求項４８に記載の方法。
53. 前記Ｔ細胞が、第３皮膚ホーミング受容体を含む、請求項５２に記載の方法。
54. 前記ＣＡＲの前記細胞外ドメインが、皮膚腫瘍または癌と関連する抗原と結合する、請
    求項４８〜５４３のいずれか１項に記載の方法。
55. 前記ＣＡＲの前記細胞外ドメインが、Ｈｅｒ２、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、アル
    ファ−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、癌抗原−１２５（ＣＡ−
    １２５）、ＣＡ１９−９、カルレチニン、ＭＵＣ−１、上皮膜タンパク質（ＥＭＡ）、上
    皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）、ＣＤ１９、ＣＤ３
    ４、ＣＤ４５、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グ
    リア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、肉眼的嚢胞性疾患液体タンパク質（ＧＣＤＦＰ
    −１５）、ＨＭＢ−４５抗原、高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷ−ＭＡＡ）、タンパク質
    ｍｅｌａｎ−Ａ（Ｔ細胞によって認識される黒色腫抗原；ＭＡＲＴ−１）、ｍｙｏ−Ｄ１
    、筋特異的アクチン（ＭＳＡ）、ニューロフィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ（
    ＮＳＥ）、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス（ｓｙｎａｐｔｏｐｈｙｓｉ
    ｓ）、サイログロブリン、甲状腺転写因子−１、二量体形態のピルビン酸キナーゼアイソ
    エンザイムＭ２型（腫瘍Ｍ２−ＰＫ）、異常なｒａｓタンパク質、異常なｐ５３タンパク
    質、ｆｕｃ−ＧＭ１、ＧＭ２（腫瘍胎児抗原−免疫原性−１；ＯＦＡ−Ｉ−１）；ＧＤ２
    （ＯＦＡ−Ｉ−２）、ＧＭ３、ＧＤ３、アルファ−アクチニン−４、Ｂａｇｅ−１、ＢＣ
    Ｒ−ＡＢＬ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質、ベータ−カテニン、ＣＡ１５−３（ＣＡ２
    ７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、Ｃａｓｐ−
    ８、ｃｄｃ２７、ｃｄｋ４、ｃｄｋｎ２ａ、ｃｏａ−１、ｄｅｋ−ｃａｎ融合タンパク質
    、ＥＢＮＡ、ＥＦ２、エプスタインバーウイルス抗原、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合タンパク
    質、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−Ａ１１、ｈｓｐ７０−２、ＫＩＡＡＯ２０５、Ｍａｒｔ２、
    Ｍｕｍ−１、Ｍｕｍ−２、及びＭｕｍ−３、ｎｅｏ−ＰＡＰ、ミオシンクラスＩ、ＯＳ−
    ９、ｐｍｌ−ＲＡＲα融合タンパク質、ＰＴＰＲＫ、トリオースリン酸イソメラーゼ、Ｇ
    ａｇｅ３、４、５、６、７、ＧｎＴＶ、Ｈｅｒｖ−Ｋ−ｍｅｌ、Ｌａｇｅ−１、ＮＡ−８
    ８、ＮＹ−Ｅｓｏ−１／Ｌａｇｅ−２、ＳＰ１７、ＳＳＸ−２、ＴＲＰ２−Ｉｎｔ２、、
    ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ １７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＭＡＧＥ−１
    、ＭＡＧＥ−３、ＲＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ｐ１５（５８）、ＲＡＧＥ、
    、ＳＣＰ−１、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、ＰＲＡＭＥ、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、Ｅ２Ａ−ＰＲ
    Ｌ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ
    ）抗原Ｅ６及びＥ７、ＴＳＰ−１８０、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ
    −ｍｅｔ、ｎｍ−２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ１９−９、ＣＡ７２−４、
    ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、１３−カテニン、Ｍｕｍ−１、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＭＡ
    、ＣＴ７、テロメラーゼ、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、１３ＨＣＧ、ＢＣＡ
    ２２５、ＢＴＡＡ、、ＣＤ６８＼ＫＰ１、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇ２５０、Ｇａ７
    ３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ
    １８、ＮＢ＼７０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０、Ｔ
    ＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳ、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、Ｃ
    Ｄ７０、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮成長因子バリアントＩＩＩ）、精子タンパク質１７（Ｓ
    ｐ１７）、メソテリン、ＰＡＰ（前立腺酸性ホスファターゼ）、プロステイン、ＴＡＲＰ
    （Ｔ細胞受容体ガンマ代替リーディングフレームタンパク質）、Ｔｒｐ−ｐ８、ＳＴＥＡ
    Ｐ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原１）、インテグリンαｖβ３（ＣＤ６１）、ガラクチ
    ン、ならびにＲａｌ−Ｂからなる群から選択される抗原と結合する、請求項４１〜４６ま
    たは４８〜５３のいずれか１項に記載の方法。
56. 前記Ｔ細胞が、Ｂ細胞領域ホーミング受容体をさらに含む、請求項４３〜５４のいずれ
    か１項に記載の方法。
57. 前記Ｂ細胞領域ホーミング受容体が、ＣＸＣＲ５である、請求項５６に記載の方法。
58. （ｉ）Ｂ細胞領域ホーミング受容体と；（ｉｉ）ＣＡＲとを含むＴ細胞であって、前記
    Ｔ細胞を癌または腫瘍の処置方法を必要とする個体に投与することを含む、個体の癌また
    は腫瘍の処置方法に使用するための前記Ｔ細胞。
59. 前記Ｂ細胞領域ホーミング受容体が、ＣＸＣＲ５である、請求項５８に記載の使用のた
    めのＴ細胞。
60. （ｉ）消化管ホーミング受容体と；（ｉｉ）ＣＡＲとを含むＴ細胞であって、前記Ｔ細胞を消化器癌または腫瘍の処置方法を必要とする個体に投与することを含む、個体の消化器癌または腫瘍の処置方法に使用するための前記Ｔ細胞。
61. 前記消化管ホーミング受容体が、α４β７である、請求項６０に記載の使用のためのＴ細胞。
62. 前記消化管ホーミング受容体が、ＣＣＲ９である、請求項６０に記載の使用のためのＴ細胞。
63. 前記Ｔ細胞が、第２消化管ホーミング受容体を含む、請求項６０に記載の使用のためのＴ細胞。
64. 前記ＣＡＲの前記細胞外ドメインが、消化器腫瘍または癌と関連する抗原と結合する、請求項６０〜６３のいずれか１項に記載の使用のためのＴ細胞。
65. （ｉ）皮膚ホーミング受容体と；（ｉｉ）ＣＡＲとを含むＴ細胞であって、前記Ｔ細胞
    を皮膚癌または皮膚腫瘍の処置方法を必要とする個体に投与することを含む、個体の皮膚
    癌または皮膚腫瘍の処置方法に使用するための前記Ｔ細胞。
66. 前記皮膚ホーミング受容体が、ＣＬＡである、請求項６５に記載の使用のためのＴ細胞
    。
67. 前記皮膚ホーミング受容体が、ＣＣＲ４である、請求項６５に記載の使用のためのＴ細
    胞。
68. 前記皮膚ホーミング受容体が、ＣＣＲ１０である、請求項６５に記載の使用のためのＴ
    細胞。
69. 前記Ｔ細胞が、第２皮膚ホーミング受容体を含む、請求項６５に記載の使用のためのＴ
    細胞。
70. 前記Ｔ細胞が、第３皮膚ホーミング受容体を含む、請求項６９に記載の使用のためのＴ
    細胞。
71. 前記ＣＡＲの前記細胞外ドメインが、皮膚腫瘍または癌と関連する抗原と結合する、請
    求項６５〜７０のいずれか１項に記載の使用のためのＴ細胞。
72. 前記ＣＡＲの前記細胞外ドメインが、Ｈｅｒ２、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、アル
    ファ−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、癌抗原−１２５（ＣＡ−
    １２５）、ＣＡ１９−９、カルレチニン、ＭＵＣ−１、上皮膜タンパク質（ＥＭＡ）、上
    皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）、ＣＤ１９、ＣＤ３
    ４、ＣＤ４５、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グ
    リア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、肉眼的嚢胞性疾患液体タンパク質（ＧＣＤＦＰ
    −１５）、ＨＭＢ−４５抗原、高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷ−ＭＡＡ）、タンパク質
    ｍｅｌａｎ−Ａ（Ｔ細胞によって認識される黒色腫抗原；ＭＡＲＴ−１）、ｍｙｏ−Ｄ１
    、筋特異的アクチン（ＭＳＡ）、ニューロフィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ（
    ＮＳＥ）、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス（ｓｙｎａｐｔｏｐｈｙｓｉ
    ｓ）、サイログロブリン、甲状腺転写因子−１、前記二量体形態の前記ピルビン酸キナー
    ゼアイソエンザイムＭ２型（腫瘍Ｍ２−ＰＫ）、異常なｒａｓタンパク質、異常なｐ５３
    タンパク質、ｆｕｃ−ＧＭ１、ＧＭ２（腫瘍胎児抗原−免疫原性−１；ＯＦＡ−Ｉ−１）
    ；ＧＤ２（ＯＦＡ−Ｉ−２）、ＧＭ３、ＧＤ３、アルファ−アクチニン−４、Ｂａｇｅ−
    １、ＢＣＲ−ＡＢＬ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質、ベータ−カテニン、ＣＡ１５−３
    （ＣＡ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、Ｃ
    ａｓｐ−８、ｃｄｃ２７、ｃｄｋ４、ｃｄｋｎ２ａ、ｃｏａ−１、ｄｅｋ−ｃａｎ融合タ
    ンパク質、ＥＢＮＡ、ＥＦ２、エプスタインバーウイルス抗原、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合
    タンパク質、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−Ａ１１、ｈｓｐ７０−２、ＫＩＡＡＯ２０５、Ｍａ
    ｒｔ２、Ｍｕｍ−１、Ｍｕｍ−２、及びＭｕｍ−３、ｎｅｏ−ＰＡＰ、ミオシンクラスＩ
    、ＯＳ−９、ｐｍｌ−ＲＡＲα融合タンパク質、ＰＴＰＲＫ、トリオースリン酸イソメラ
    ーゼ、Ｇａｇｅ３、４、５、６、７、ＧｎＴＶ、Ｈｅｒｖ−Ｋ−ｍｅｌ、Ｌａｇｅ−１、
    ＮＡ−８８、ＮＹ−Ｅｓｏ−１／Ｌａｇｅ−２、ＳＰ１７、ＳＳＸ−２、ＴＲＰ２−Ｉｎ
    ｔ２、、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ １７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＭＡ
    ＧＥ−１、ＭＡＧＥ−３、ＲＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ｐ１５（５８）、Ｒ
    ＡＧＥ、、ＳＣＰ−１、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、ＰＲＡＭＥ、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、Ｅ２
    Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、ヒトパピローマウイルス
    （ＨＰＶ）抗原Ｅ６及びＥ７、ＴＳＰ−１８０、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ
    −３、ｃ−ｍｅｔ、ｎｍ−２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ１９−９、ＣＡ７
    ２−４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、１３−カテニン、Ｍｕｍ−１、ｐ１６、ＴＡＧＥ、
    ＰＳＭＡ、ＣＴ７、テロメラーゼ、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、１３ＨＣＧ
    、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、、ＣＤ６８＼ＫＰ１、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇ２５０
    、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ
    、ＭＯＶ１８、ＮＢ＼７０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−
    ９０、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳ、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ
    ３０、ＣＤ７０、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮成長因子バリアントＩＩＩ）、精子タンパク質
    １７（Ｓｐ１７）、メソテリン、ＰＡＰ（前立腺酸性ホスファターゼ）、プロステイン、
    ＴＡＲＰ（Ｔ細胞受容体ガンマ代替リーディングフレームタンパク質）、Ｔｒｐ−ｐ８、
    ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原１）、インテグリンαｖβ３（ＣＤ６１）、
    ガラクチン、ならびにＲａｌ−Ｂからなる前記群から選択される抗原と結合する、請求項
    ５８〜６３または６５〜７０のいずれか１項に記載の使用のためのＴ細胞。
73. 前記Ｔ細胞が、Ｂ細胞領域ホーミング受容体をさらに含む、請求項６０〜７１のいずれ
    か１項に記載の使用のためのＴ細胞。
74. 前記Ｂ細胞領域ホーミング受容体が、ＣＸＣＲ５である、請求項７３に記載の使用のた
    めのＴ細胞。