JP2017524365A - リンパ節のb細胞領域、皮膚、または腸管にホーミングするように操作されたcar−t細胞 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本明細書における本開示は免疫学の分野に関するものであり、より具体的には、T細胞またはその他の免疫細胞の改変に関する。
T細胞は、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原を含む特異的抗原を認識し、それらと相互作用する。T細胞は腫瘍細胞を死滅させることができるため、この25年間、T細胞、すなわち抗原特異的T細胞、または1種以上のキメラ抗原受容体(CAR;例えば、Eshhar、米国特許第7,741,465号明細書;Eshhar、米国特許出願公開第2012/0093842号明細書を参照のこと)を発現するように遺伝子改変されたT細胞のいずれかによる腫瘍細胞の標的化に大きな関心が寄せられてきた。しかしながら、体の必要な部分に対する標的化CAR T細胞の困難さを考慮すると、CAR T細胞のホーミングを増強する新規方法を見出すことが望ましい。
本明細書では、受容体を発現する細胞を特定の解剖学的領域、特定の組織、または特定の細胞型、例えばリンパ節のB細胞領域、腸管、または皮膚にホーミングさせる受容体を含む遺伝子改変細胞、例えば免疫細胞、例えばT細胞、例えばヒトT細胞などが提供される。特定の実施形態では、本明細書で提供される遺伝子改変細胞は、T細胞、例えば一次T細胞である。ある種の実施形態では、遺伝子改変細胞は、キメラ抗原受容体(CAR)を発現する。いかなる特定の機構または理論にも束縛されることを望むものではないが、本明細書の遺伝子改変細胞が、受容体を発現する細胞を特定の領域にホーミングさせる受容体を発現する場合、それらは天然抗原に曝露される可能性が高く、その場合に細胞、例えばCARを発現する細胞が活性化され得ると考えられている。
適応免疫応答は、リンパ節を含む二次リンパ器官で開始される。B細胞及びT細胞は、リンパ節の異なる領域、すなわち、それぞれリンパ節の外皮質、または濾胞に位置する「B細胞領域」、及び濾胞周囲の領域(傍皮質としても知られる)においてより散在的に分布する「T細胞領域」と称される領域に隔離される。B細胞及びT細胞は、それらが抗原に曝露され得るように、これらの各々の領域にB細胞及びT細胞をホーミングさせる受容体を発現する。インタクトな抗原がB細胞領域に存在するのに対して、T細胞領域では、抗原は樹状細胞などの抗原提示細胞により提示される。腫瘍抗原などのインタクトな抗原はまた、腫瘍の部位に存在する。
一実施形態では、細胞をリンパ節のB細胞領域、例えばリンパ節の濾胞にホーミングさせる受容体を含む、例えばそれを発現するように操作されている遺伝子改変細胞、例えば免疫細胞、例えばT細胞、例えばヒトT細胞などが本明細書で提供される。このような受容体は、本明細書において「B細胞領域ホーミング受容体」と称される。特定の実施形態では、B細胞領域ホーミング受容体は、CXCR5、例えばヒトCXCR5である。GenBank(商標)アクセッション番号NM_001716.4及びNM_032966.2は、ヒトCXCR5の例示的なヌクレオチド配列を提供する。GenBank(商標)アクセッション番号NP_116743.1及びNP_001707.1は、ヒトCXCR5の例示的なアミノ酸配列を提供する。ヒトホーミング受容体の例示的なヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、表1に見出され得る。特定の実施形態では、本明細書で提供される遺伝子改変細胞は、T細胞である。ある種の実施形態では、遺伝子改変細胞は、B細胞領域ホーミング受容体を発現し、かつ節4.4に記載されているようなCARも発現する。ある種の実施形態では、遺伝子改変細胞はCARを発現し、かつ1種以上のB細胞領域ホーミング受容体を内因的に発現する。
一実施形態では、受容体を発現する細胞を腸管、例えば腸管器官、組織、または細胞にホーミングさせる受容体を含む、例えばそれを発現するように操作されている遺伝子改変細胞、例えば免疫細胞、例えばT細胞、例えばヒトT細胞などが本明細書で提供される。細胞を腸管にホーミングさせるこのような受容体は、本明細書において「腸管ホーミング受容体」と称される。特定の実施形態では、本明細書で提供される遺伝子改変細胞は、T細胞である。ある種の実施形態では、腸管ホーミング受容体は、CCR9またはインテグリンα4β7、例えば、ヒトCCR9またはヒトインテグリンα4β7である。GenBank(商標)アクセッション番号NM_031200.2及びNM001256369.1は、ヒトCCR9の例示的なヌクレオチド配列を提供する。GenBank(商標)アクセッション番号NP_112477.1及びNP_001243298.1は、ヒトCCR9の例示的なアミノ酸配列を提供する。GenBank(商標)アクセッション番号NM_000885.4及びNM_000889.2は、それぞれヒトα4及びヒトβ7の例示的なヌクレオチド配列を提供する。GenBank(商標)アクセッション番号NP_000876.3及びNP_000880.1は、それぞれヒトα4及びヒトβ7の例示的なアミノ酸配列を提供する。ヒトホーミング受容体の例示的なヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、表1に見出され得る。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第2腸管ホーミング受容体をさらに含む。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第1腸管ホーミング受容体を含み、この第1腸管ホーミング受容体はCCR9であり、かつ第2腸管ホーミング受容体をさらに含み、この第2腸管ホーミング受容体はインテグリンα4β7である。その他の特定の実施形態では、遺伝子改変細胞は、腸管ホーミング受容体のCXCR3を含む。
一実施形態では、受容体を発現する細胞を皮膚、例えば皮膚組織、または皮膚細胞にホーミングさせる受容体を含む遺伝子改変細胞、例えば免疫細胞、例えばT細胞、例えばヒトT細胞などが本明細書で提供される。特定の実施形態では、本明細書で提供される遺伝子改変細胞は、T細胞である。ある種の実施形態では、皮膚ホーミング受容体は、CCR10、CCR8、CCR4、またはCLA、例えばヒトCCR10、ヒトCCR8、ヒトCCR4、またはヒトCLAである。GenBank(商標)アクセッション番号NM_016602.2及びAF215981.1は、ヒトCCR10の例示的なヌクレオチド配列を提供する。GenBank(商標)アクセッション番号NP_057686.2及びP46092.3は、ヒトCCR10の例示的なアミノ酸配列を提供する。GenBank(商標)アクセッション番号NM_005201.3及びBC107159.1は、ヒトCCR8の例示的なヌクレオチド配列を提供する。GenBank(商標)アクセッション番号NP_005192.1及びAAI07160.1は、ヒトCCR8の例示的なアミノ酸配列を提供する。GenBank(商標)アクセッション番号NM_005508.4は、ヒトCCR4の例示的なヌクレオチド配列を提供する。GenBank(商標)アクセッション番号P51679.1は、ヒトCCR4の例示的なアミノ酸配列を提供する。GenBank(商標)アクセッション番号NM_001206609.1及びNM_003006.4は、ヒトCLAの例示的なヌクレオチド配列を提供する。GenBank(商標)アクセッション番号NP_001193538.1及びNP_002997.2は、ヒトCLAの例示的なアミノ酸配列を提供する。ヒトホーミング受容体の例示的なヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、表1に見出され得る。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第2皮膚ホーミング受容体をさらに含む。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第1皮膚ホーミング受容体を含み、この第1皮膚ホーミング受容体はCCR10であり、かつ第2皮膚ホーミング受容体をさらに含み、この第2皮膚ホーミング受容体はCLAである。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第1皮膚ホーミング受容体を含み、この第1皮膚ホーミング受容体はCCR10であり、かつ第2皮膚ホーミング受容体をさらに含み、この第2皮膚ホーミング受容体はCCR4である。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第1皮膚ホーミング受容体を含み、この第1皮膚ホーミング受容体はCCR4であり、かつ第2皮膚ホーミング受容体をさらに含み、この第2皮膚ホーミング受容体はCLAである。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第3皮膚ホーミング受容体をさらに含む。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第1皮膚ホーミング受容体を含み、この第1皮膚ホーミング受容体はCCR10であり、第2皮膚ホーミング受容体をさらに含み、この第2皮膚ホーミング受容体はCCR4であり、かつ第3皮膚ホーミング受容体をさらに含み、この第3皮膚ホーミング受容体はCLAである。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第1皮膚ホーミング受容体を含み、この第1皮膚ホーミング受容体はCCR8であり、かつ第2皮膚ホーミング受容体をさらに含み、この第2皮膚ホーミング受容体はCLA、CCR4、またはCCR10である。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第1皮膚ホーミング受容体を含み、この第1皮膚ホーミング受容体はCCR8であり、第2皮膚ホーミング受容体をさらに含み、この第2皮膚ホーミング受容体はCLA、CCR4、またはCCR10であり、かつ第3皮膚ホーミング受容体をさらに含み、この第3皮膚ホーミング受容体は第2皮膚ホーミング受容体とは異なり、CLA、CCR4、及びCCR10からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第3皮膚ホーミング受容体をさらに含む。いくつかの実施形態では、遺伝子改変細胞は、第1皮膚ホーミング受容体を含み、この第1皮膚ホーミング受容体はCCR10であり、第2皮膚ホーミング受容体をさらに含み、この第2皮膚ホーミング受容体はCCR4であり、第3皮膚ホーミング受容体をさらに含み、この第3皮膚ホーミング受容体はCLAであり、かつ第4皮膚ホーミング受容体をさらに含み、この第4皮膚ホーミング受容体はCCR8である。ある種の実施形態では、遺伝子改変細胞は、1種以上の皮膚ホーミング受容体を含む。その他の特定の実施形態では、遺伝子改変細胞は、皮膚ホーミング受容体のCCR6を含む。
本明細書で提供される細胞が、上に記載されているようなホーミング受容体を含むT細胞である場合、このようなT細胞は、ある種の実施形態では、キメラ抗原受容体(CAR)を含み得、この受容体はT細胞を抗原に誘導し、T細胞を刺激して抗原を提示する細胞を死滅させる人工膜結合タンパク質である。例えば、Eshhar、米国特許第7,741,465号明細書を参照のこと。最低でも、CARは、抗原、例えば細胞上の抗原に結合する細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び一次活性化シグナルを免疫細胞に伝達する細胞内(細胞質)シグナル伝達ドメインを含む。その他の全ての条件が満たされて、CARが、例えばT細胞、例えば一次T細胞の表面上に発現され、かつCARの細胞外ドメインが抗原に結合する場合、細胞内シグナル伝達ドメインは、シグナルをT細胞に伝達して活性化及び/または増殖させ、抗原が細胞表面上に存在する場合、抗原を発現する細胞を死滅させる。T細胞は、最大限に活性化するために、2つのシグナル、すなわち一次活性化シグナル及び共刺激シグナルを必要とするため、典型的にはCARは、抗原と細胞外ドメインとの結合が一次活性化シグナル及び共刺激シグナルの両方の伝達をもたらすように、共刺激ドメインも含む。
ある種の実施形態では、CARの細胞内ドメインは、T細胞の表面上に発現され、かつT細胞の活性化及び/もしくは増殖を誘発するタンパク質の細胞内ドメインもしくはモチーフである、またはその細胞内ドメインもしくはモチーフを含む。このようなドメインまたはモチーフは、CARの細胞外部分への抗原の結合に応答したT細胞の活性化に必要である一次抗原結合シグナルを伝達することができる。典型的には、このドメインまたはモチーフは、ITAM(免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ)を含む、またはITAMである。CARに好適なITAM含有ポリペプチドとしては、例えば、ゼータCD3鎖(CD3ζ)またはそのITAM含有部分が挙げられる。特定の実施形態では、細胞内ドメインは、CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインである。その他の特定の実施形態では、細胞内ドメインは、リンパ球受容体鎖、TCR/CD3複合体タンパク質、Fc受容体サブユニットまたはIL−2受容体サブユニット由来のものである。
ポリペプチドの細胞外ドメインは、関心対象の抗原に結合する。本明細書に記載されるポリペプチドのいずれかに関するある種の実施形態では、細胞外ドメインは、抗原に結合する受容体、または受容体の一部分を含む。細胞外ドメインは、例えば、抗原に結合する受容体、または受容体の一部分であってよい。ある種の実施形態では、細胞外ドメインは、抗体もしくはその抗原結合部分を含む、または抗体もしくはその抗原結合部分である。特定の実施形態では、細胞外ドメインは、単鎖Fvドメインを含む、または単鎖Fvドメインである。単鎖Fvドメインは、例えば、柔軟なリンカーによってVHに連結されるVLを含み得、このVL及びVHは、抗原と結合する抗体由来のものである。
一実施形態では、本明細書で提供されるポリペプチド(例えば、キメラ受容体及びホーミング受容体)をコードするポリヌクレオチド配列が、本明細書で提供される。ポリヌクレオチドは、免疫細胞、例えばT細胞の形質転換に好適な任意のポリヌクレオチドベクター内に含有されてよい。例えば、T細胞は、第1及び第2ポリペプチド(例えば、キメラ受容体)をコードするポリヌクレオチドを含有する、合成ベクター、レンチウイルスまたはレトロウイルスベクター、自律複製プラスミド、ウイルス(例えば、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス、またはヘルペスウイルス)などを使用して形質転換されてよい。T細胞の形質転換に好適なレンチウイルスベクターとしては、例えば、その開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第5,994,136号明細書;第6,165,782号明細書;第6,428,953号明細書;第7,083,981号明細書;及び第7,250,299号明細書に記載されているレンチウイルスベクターが挙げられるが、これらに限定されない。T細胞の形質転換に好適なHIVベクターとしては、例えば、その開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第5,665,577号明細書に記載されているベクターが挙げられるが、これらに限定されない。
ホーミング受容体が使用されてよい細胞の非限定的例としては、ナチュラルキラー(NK)細胞、樹状細胞(DC)、胎盤幹細胞(例えば、その開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第7,468,276号明細書;第8,057,788号明細書及び第8,202,703号明細書に開示されている胎盤幹細胞)、臍帯血、胎盤血、末梢血、骨髄、歯髄、脂肪組織、骨軟骨組織などに由来する間葉様幹細胞;胚性幹細胞、胚性生殖細胞、神経堤幹細胞、神経幹細胞、及び分化細胞(例えば、線維芽細胞など)が挙げられるが、これらに限定されない。ホーミング受容体はまた、例えば、動物モデル実験を目的として腫瘍細胞株で使用されてよい。
一態様では、本明細書内の他の箇所に記載されているような1種以上のホーミング受容体及び場合により1種以上のCARを含む、本明細書で提供される細胞、例えばT細胞は、本明細書に記載される細胞によって標的とすることが望ましい1種以上の細胞型、例えば、死滅させるべき1種以上の細胞型を有する個体を処置するために使用される。ある種の実施形態では、死滅させるべき細胞は、癌細胞、例えば腫瘍細胞である。特定の実施形態では、癌細胞は、固形腫瘍の細胞である。特定の実施形態では、細胞は、リンパ腫、肺癌、乳癌、前立腺癌、副腎皮質癌腫、甲状腺癌腫、上咽頭癌腫、黒色腫、例えば、悪性黒色腫、皮膚癌腫、結腸直腸癌腫、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性未分化神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫などの細胞である。より特定の実施形態では、リンパ腫は、慢性リンパ性白血病(小リンパ性リンパ腫)、B細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、MALTリンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、T細胞前リンパ性白血病、T細胞大顆粒リンパ性白血病、侵攻性NK細胞白血病、成人T細胞白血病/リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫、鼻型、腸症型T細胞リンパ腫、肝脾T細胞リンパ腫、芽球性NK細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫(非特定型)、未分化大細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、または非ホジキンリンパ腫であり得る。
5.1.実施例1:マウスCXCR5+CAR T細胞の生成及びインビボ研究
T細胞をB6 Thy1.1マウスの脾臓から入手する。ヒト化マウス抗ヒトCEA−scFvまたは抗ヒトHER2−scFvならびにマウス共刺激細胞内ドメイン及びCD3ζを含むキメラ抗原受容体(CAR)を含むレンチウイルス構築物を生成する。CAR T細胞の検証を、マウスCXCL13走化性アッセイによる表現型の特徴付け及び機能的評価により行う。
T細胞をヒトPBMCから入手する。ヒト化マウス抗ヒトCEA−scFvまたは抗ヒトHER2−scFvならびにヒト共刺激細胞内ドメイン及びCD3ζで構成されるキメラ抗原受容体(CAR)を含むレンチウイルス構築物を生成し、これを使用してT細胞に形質導入し、CEA特異的CAR T細胞の集団を作製する。CAR T細胞を、ヒトCXCR5をコードする核酸配列を含有するレンチウイルスベクターでさらに形質導入し;CXCR5を発現するCAR T細胞をさらなる研究のために選択する。CAR T細胞の検証を、ヒトCXCL13走化性アッセイによる表現型の特徴付け及び機能的評価により行う。
T細胞をマウスの脾臓から入手する。CAR T細胞を、ヒト化マウス抗ヒトCEA−scFvならびにマウス共刺激細胞内ドメイン及びCD3ζを含むCARをコードするヌクレオチド配列を含有する、上に記載されているようなレンチウイルス構築物を使用して生成する。腸管ホーミング受容体を、マウスCCR9及びα4β7核酸配列のレンチウイルス形質導入により導入する。レチノイン酸処理をT細胞活性化中に実施する。CAR T細胞の検証を、マウスTECK(胸腺発現ケモカイン、またはCCL25)走化性アッセイ(Binger,et al.,2009,Experimental Cell Research 315:1468−79)による表現型の特徴付け及び機能的評価により行う。TECKに対する走化性応答を、96マルチウェル形式走化性プレートにおいて5μm孔径のポリカーボネート膜を使用して評価する。欠乏培地中にTECKを含有する下部ウェルを膜によって上部ウェルから分離する。欠乏培地中のT細胞を上部ウェルに播種し、37℃で20時間インキュベートする。膜の上部に残った非遊走細胞を除去する。遊走した細胞を固定し、染色して顕微鏡で数を数える、または計数ビーズを用いてフローサイトメトリーにより数を数える。ケモカインを含まない欠乏培地を用いて陰性対照を実施し、10%FBSを含有する細胞培養用の培地を用いて陽性対照を実施する。
T細胞をヒトPBMCから入手する。CAR T細胞の生成を、ヒト化マウス抗ヒトCEA−scFvならびにマウス共刺激細胞内ドメイン及びCD3ζを含むCARを使用して実施する。CAR T細胞を、ヒトCCR9及びα4β7をコードする核酸配列を含有するレンチウイルスベクターでさらに形質導入し;これらのタンパク質の両方を発現するCAR T細胞をさらなる研究のために選択する。その後のT細胞活性化中において、これらの2つのタンパク質を発現するが、レチノイン酸とは接触させないCAR T細胞と比較した場合に、CCR9及びα4β7のレベルが増加するようにCAR T細胞をレチノイン酸と接触させる。CAR T細胞の検証を、ヒトTECK走化性アッセイによる表現型の特徴付け及び機能的評価により行う。
T細胞をマウス脾臓から入手する。CAR T細胞の生成を、ヒト化マウス抗ヒトHMW−MAA−scFvならびにマウス共刺激細胞内ドメイン及びCD3ζを含むCARを使用して実施する。CAR T細胞を、ヒトCCR10もしくはCCR4、及び/またはCLAをコードする核酸配列を含有するレンチウイルスベクターでさらに形質導入し;これらのタンパク質の両方を発現するCAR T細胞をさらなる研究のために選択する。CAR T細胞の検証を、マウスCCL27走化性アッセイによる表現型の特徴付け及び機能的評価により行う。CCL27に対する走化性応答を、96マルチウェル形式走化性プレートにおいて5μm孔径のポリカーボネート膜を使用して評価する。欠乏培地中にCCL27を含有する下部ウェルを膜によって上部ウェルから分離する。欠乏培地中のT細胞を上部ウェルに播種し、37℃で20時間インキュベートする。膜の上部に残った非遊走細胞を除去する。遊走した細胞を固定し、染色して顕微鏡で数を数える、または計数ビーズを用いてフローサイトメトリーにより数を数える。ケモカインを含まない欠乏培地を用いて陰性対照を実施し、10%FBSを含有する細胞培養用の培地を用いて陽性対照を実施する。
T細胞をヒトPBMCから入手する。CAR T細胞の生成を、ヒト化マウス抗ヒトHMW−MAA−scFvならびにヒト共刺激細胞内ドメイン及びCD3ζで構成されるCARを使用して実施する。腸管ホーミング受容体を、ヒトCCR10またはCCR4、及びCLA核酸配列のレンチウイルス形質導入により導入する。1,25(OH)2VD3及びIL−12による処置をT細胞活性化中に実施する。CAR T細胞の検証を、実施例5におけるようなヒトCCL27走化性アッセイによる表現型の特徴付け及び機能的評価により行う。
個体は、腸管腫瘍、例えば大腸腺腫性ポリポーシスを呈している。個体由来の腫瘍細胞の試験により、腫瘍細胞がCEAを発現することが判明している。T細胞を個体から入手し、キメラ抗原受容体(CAR)をコードするヌクレオチド配列を含むレンチウイルスベクターでトランスフェクトし、ヒトCCR9及び/またはα4β7核酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む第2レンチウイルスベクターでトランスフェクトする。T細胞を、CD3+CD28−コーティングビーズを使用し、レチノイン酸の存在下において投与に十分な数まで増殖させる。キメラ受容体は、CEAに結合する細胞外抗原結合領域;膜貫通ドメイン;CD28由来の細胞内共刺激ドメイン;及び細胞内CD3ζドメインを含む。個体に200mLの生理食塩水中、109〜1010個のT細胞を静脈内注入によって30分間にわたり投与する。個体を腸管腫瘍のステージ及びリンパ節への転移について再評価し、生検した腸管組織の組織学を投与後30日、60日、及び90日で実施する。
個体は、黒色腫を呈している。個体由来の腫瘍細胞の試験により、腫瘍細胞がHMW−MAAを発現することが判明している。T細胞を個体から入手し、キメラ抗原受容体(CAR)をコードするヌクレオチド配列を含むレンチウイルスベクターでトランスフェクトし、ヒトCCR10(またはCCR4)及びCLA核酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む第2レンチウイルスベクターでトランスフェクトする。T細胞を、CD3+CD28−コーティングビーズを使用し、1,25(OH)2VD3及びIL−12の存在下において投与に十分な数まで増殖させる。キメラ受容体は、HMW−MAAに結合する細胞外抗原結合領域;膜貫通ドメイン;CD28由来の細胞内共刺激ドメイン;及び細胞内CD3ζドメインを含む。個体に200mLの生理食塩水中、109〜1010個のT細胞を静脈内注入によって30分間にわたり投与する。個体を黒色腫のステージ及びリンパ節への転移について再評価し、生検した皮膚組織の組織学的検査を投与後30日、60日、及び90日で実施する。
本開示は、本明細書に記載される特定の実施形態により範囲が限定されるべきではない。事実、記載されているものに加えて、本明細書で提供される主題の様々な修正が、前述の記載から当業者には明らかとなるだろう。このような修正は、添付の特許請求の範囲内であることを意図する。
Claims (74)
- T細胞であって、前記T細胞により通常発現されないホーミング受容体と、キメラ抗原受容体(CAR)とを発現する、前記T細胞。
- 前記ホーミング受容体が、B細胞領域ホーミング受容体である、請求項1に記載のT細胞。
- 前記B細胞領域ホーミング受容体が、CXCR5である、請求項2に記載のT細胞。
- 前記ホーミング受容体が、腸管ホーミング受容体である、請求項1に記載のT細胞。
- 前記腸管ホーミング受容体が、α4β7である、請求項4に記載のT細胞。
- 前記腸管ホーミング受容体が、CCR9である、請求項4に記載のT細胞。
- 第2腸管ホーミング受容体を含む、請求項4に記載のT細胞。
- 前記T細胞が、ビタミンA代謝産物の存在下において、1種以上の腸管ホーミング受容体の発現を増加させるのに十分な時間及び十分な量で活性化される、増殖される、または活性化と増殖の両方が行われる、請求項4〜7のいずれか1項に記載のT細胞。
- 前記ビタミンA代謝産物が、レチノイン酸である、請求項8に記載のT細胞。
- 前記ホーミング受容体が、皮膚ホーミング受容体である、請求項1に記載のT細胞。
- 前記皮膚ホーミング受容体が、CLAである、請求項10に記載のT細胞。
- 前記皮膚ホーミング受容体が、CCR4である、請求項10に記載のT細胞。
- 前記皮膚ホーミング受容体が、CCR10である、請求項10に記載のT細胞。
- 第2皮膚ホーミング受容体を含む、請求項10に記載のT細胞。
- 第3皮膚ホーミング受容体を含む、請求項14に記載のT細胞。
- 前記T細胞が、ビタミンD代謝産物の存在下において、1種以上の皮膚ホーミング受容体の発現を増加させるのに十分な時間及び十分な量で活性化される、増殖される、または活性化と増殖の両方が行われる、請求項10〜15のいずれか1項に記載のT細胞。
- 前記ビタミンD代謝産物が、1,26−ジヒドロキシコレカルシフェロール(1,25(OH)2D3)である、請求項16に記載のT細胞。
- 前記T細胞が、IL−12の存在下において、1種以上の皮膚ホーミング受容体の発現を増加させるのに十分な時間及び十分な量で活性化される、増殖される、または活性化と増殖の両方が行われる、請求項10〜17のいずれか1項に記載のT細胞。
- B細胞領域ホーミング受容体をさらに含む、請求項4〜18のいずれか1項に記載のT細胞。
- 前記B細胞領域ホーミング受容体が、CXCR5である、請求項19に記載のT細胞。
- T細胞集団の生成方法であって、複数の前記T細胞がリンパ節のB細胞領域にホーミングし、B細胞領域ホーミング受容体を発現するようにT細胞集団を操作することを含む、前記方法。
- 前記受容体が、CXCR5である、請求項21に記載の方法。
- T細胞集団の生成方法であって、複数の前記T細胞が腸管にホーミングし、腸管ホーミング受容体を発現するようにT細胞集団を操作することを含む、前記方法。
- 前記腸管ホーミング受容体が、α4β7である、請求項23に記載の方法。
- 前記腸管ホーミング受容体が、CCR9である、請求項23に記載の方法。
- 前記T細胞集団が、第2腸管ホーミング受容体を発現するように操作される、請求項23に記載の方法。
- 前記T細胞集団が、ビタミンA代謝産物の前記存在下において、1種以上の腸管ホーミング受容体の発現を増加させるのに十分な時間及び十分な量で活性化される、増殖される、または活性化と増殖の両方が行われるステップをさらに含む、請求項23〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ビタミンA代謝産物が、レチノイン酸である、請求項27に記載の方法。
- T細胞集団の生成方法であって、複数の前記T細胞が皮膚組織または細胞にホーミングし、皮膚組織または細胞にホーミングする受容体を発現するようにT細胞集団を操作することを含む、前記方法。
- 前記皮膚ホーミング受容体が、CLAである、請求項29に記載の方法。
- 前記皮膚ホーミング受容体が、CCR4である、請求項29に記載の方法。
- 前記皮膚ホーミング受容体が、CCR10である、請求項29に記載の方法。
- 前記T細胞集団が、第2皮膚ホーミング受容体を発現するように操作される、請求項29に記載の方法。
- 前記T細胞集団が、第3皮膚ホーミング受容体を発現するように操作される、請求項33に記載の方法。
- 前記方法が、前記T細胞集団がビタミンD代謝産物の存在下において、1種以上の皮膚ホーミング受容体の発現を増加させるのに十分な時間及び十分な量で活性化される、増殖される、または活性化と増殖の両方が行われるステップをさらに含む、請求項29〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ビタミンD代謝産物が、1,26−ジヒドロキシコレカルシフェロール(1,25(OH)2D3)である、請求項35に記載の方法。
- 前記方法が、前記T細胞集団がIL−12の前記存在下において、1種以上の皮膚ホーミング受容体の発現を増加させるのに十分な時間及び十分な量で活性化される、増殖される、または活性化と増殖の両方が行われるステップをさらに含む、請求項29〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、B細胞領域ホーミング受容体を発現するように前記T細胞集団を操作するステップを含む、請求項23〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記B細胞領域ホーミング受容体が、CXCR5である、請求項38に記載の方法。
- 前記方法が、キメラ抗原受容体(CAR)をコードするレンチウイルスベクターを投与するステップをさらに含む、請求項21〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 個体の癌または腫瘍の処置方法であって、それを必要とする個体に(i)B細胞領域ホーミング受容体と;(ii)CARとを含むT細胞を投与することを含む、前記方法。
- 前記B細胞領域ホーミング受容体が、CXCR5である、請求項41に記載の方法。
- 個体の腸管癌または腫瘍の処置方法であって、それを必要とする個体に(i)腸管ホーミング受容体と;(ii)CARとを含むT細胞を投与することを含む、前記方法。
- 前記腸管ホーミング受容体が、α4β7である、請求項43に記載の方法。
- 前記腸管ホーミング受容体が、CCR9である、請求項43に記載の方法。
- 前記T細胞が、第2腸管ホーミング受容体を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記CARの細胞外ドメインが、腸管腫瘍または癌と関連する抗原と結合する、請求項43〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 個体の皮膚癌または皮膚腫瘍の処置方法であって、それを必要とする個体に(i)皮膚ホーミング受容体と;(ii)CARとを含むT細胞を投与することを含む、前記方法。
- 前記皮膚ホーミング受容体が、CLAである、請求項48に記載の方法。
- 前記皮膚ホーミング受容体が、CCR4である、請求項48に記載の方法。
- 前記皮膚ホーミング受容体が、CCR10である、請求項48に記載の方法。
- 前記T細胞が、第2皮膚ホーミング受容体を含む、請求項48に記載の方法。
- 前記T細胞が、第3皮膚ホーミング受容体を含む、請求項52に記載の方法。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、皮膚腫瘍または癌と関連する抗原と結合する、請求項48〜543のいずれか1項に記載の方法。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、Her2、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、アルファ−フェトプロテイン(AFP)、癌胎児性抗原(CEA)、癌抗原−125(CA−125)、CA19−9、カルレチニン、MUC−1、上皮膜タンパク質(EMA)、上皮腫瘍抗原(ETA)、チロシナーゼ、黒色腫関連抗原(MAGE)、CD19、CD34、CD45、CD99、CD117、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)、肉眼的嚢胞性疾患液体タンパク質(GCDFP−15)、HMB−45抗原、高分子量黒色腫関連抗原(HMW−MAA)、タンパク質melan−A(T細胞によって認識される黒色腫抗原;MART−1)、myo−D1、筋特異的アクチン(MSA)、ニューロフィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス(synaptophysis)、サイログロブリン、甲状腺転写因子−1、二量体形態のピルビン酸キナーゼアイソエンザイムM2型(腫瘍M2−PK)、異常なrasタンパク質、異常なp53タンパク質、fuc−GM1、GM2(腫瘍胎児抗原−免疫原性−1;OFA−I−1);GD2(OFA−I−2)、GM3、GD3、アルファ−アクチニン−4、Bage−1、BCR−ABL、Bcr−Abl融合タンパク質、ベータ−カテニン、CA15−3(CA27.29\BCAA)、CA195、CA242、CA−50、CAM43、Casp−8、cdc27、cdk4、cdkn2a、coa−1、dek−can融合タンパク質、EBNA、EF2、エプスタインバーウイルス抗原、ETV6−AML1融合タンパク質、HLA−A2、HLA−A11、hsp70−2、KIAAO205、Mart2、Mum−1、Mum−2、及びMum−3、neo−PAP、ミオシンクラスI、OS−9、pml−RARα融合タンパク質、PTPRK、トリオースリン酸イソメラーゼ、Gage3、4、5、6、7、GnTV、Herv−K−mel、Lage−1、NA−88、NY−Eso−1/Lage−2、SP17、SSX−2、TRP2−Int2、、gp100(Pmel 17)、チロシナーゼ、TRP−1、TRP−2、MAGE−1、MAGE−3、RAGE、GAGE−1、GAGE−2、p15(58)、RAGE、、SCP−1、Hom/Mel−40、PRAME、HER−2/neu、E2A−PRL、H4−RET、IGH−IGK、MYL−RAR、ヒトパピローマウイルス(HPV)抗原E6及びE7、TSP−180、p185erbB2、p180erbB−3、c−met、nm−23H1、PSA、TAG−72−4、CA19−9、CA72−4、CAM17.1、NuMa、13−カテニン、Mum−1、p16、TAGE、PSMA、CT7、テロメラーゼ、43−9F、5T4、791Tgp72、13HCG、BCA225、BTAA、、CD68\KP1、CO−029、FGF−5、G250、Ga733(EpCAM)、HTgp−175、M344、MA−50、MG7−Ag、MOV18、NB\70K、NY−CO−1、RCAS1、SDCCAG16、TA−90、TAAL6、TAG72、TLP、TPS、CD19、CD22、CD27、CD30、CD70、EGFRvIII(上皮成長因子バリアントIII)、精子タンパク質17(Sp17)、メソテリン、PAP(前立腺酸性ホスファターゼ)、プロステイン、TARP(T細胞受容体ガンマ代替リーディングフレームタンパク質)、Trp−p8、STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原1)、インテグリンαvβ3(CD61)、ガラクチン、ならびにRal−Bからなる群から選択される抗原と結合する、請求項41〜46または48〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記T細胞が、B細胞領域ホーミング受容体をさらに含む、請求項43〜54のいずれか1項に記載の方法。
- 前記B細胞領域ホーミング受容体が、CXCR5である、請求項56に記載の方法。
- (i)B細胞領域ホーミング受容体と;(ii)CARとを含むT細胞であって、前記T細胞を癌または腫瘍の処置方法を必要とする個体に投与することを含む、個体の癌または腫瘍の処置方法に使用するための前記T細胞。
- 前記B細胞領域ホーミング受容体が、CXCR5である、請求項58に記載の使用のためのT細胞。
- (i)腸管ホーミング受容体と;(ii)CARとを含むT細胞であって、前記T細胞を腸管癌または腫瘍の処置方法を必要とする個体に投与することを含む、個体の腸管癌または腫瘍の処置方法に使用するための前記T細胞。
- 前記腸管ホーミング受容体が、α4β7である、請求項60に記載の使用のためのT細胞。
- 前記腸管ホーミング受容体が、CCR9である、請求項60に記載の使用のためのT細胞。
- 前記T細胞が、第2腸管ホーミング受容体を含む、請求項60に記載の使用のためのT細胞。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、腸管腫瘍または癌と関連する抗原と結合する、請求項60〜63のいずれか1項に記載の使用のためのT細胞。
- (i)皮膚ホーミング受容体と;(ii)CARとを含むT細胞であって、前記T細胞を皮膚癌または皮膚腫瘍の処置方法を必要とする個体に投与することを含む、個体の皮膚癌または皮膚腫瘍の処置方法に使用するための前記T細胞。
- 前記皮膚ホーミング受容体が、CLAである、請求項65に記載の使用のためのT細胞。
- 前記皮膚ホーミング受容体が、CCR4である、請求項65に記載の使用のためのT細胞。
- 前記皮膚ホーミング受容体が、CCR10である、請求項65に記載の使用のためのT細胞。
- 前記T細胞が、第2皮膚ホーミング受容体を含む、請求項65に記載の使用のためのT細胞。
- 前記T細胞が、第3皮膚ホーミング受容体を含む、請求項69に記載の使用のためのT細胞。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、皮膚腫瘍または癌と関連する抗原と結合する、請求項65〜70のいずれか1項に記載の使用のためのT細胞。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、Her2、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、アルファ−フェトプロテイン(AFP)、癌胎児性抗原(CEA)、癌抗原−125(CA−125)、CA19−9、カルレチニン、MUC−1、上皮膜タンパク質(EMA)、上皮腫瘍抗原(ETA)、チロシナーゼ、黒色腫関連抗原(MAGE)、CD19、CD34、CD45、CD99、CD117、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)、肉眼的嚢胞性疾患液体タンパク質(GCDFP−15)、HMB−45抗原、高分子量黒色腫関連抗原(HMW−MAA)、タンパク質melan−A(T細胞によって認識される黒色腫抗原;MART−1)、myo−D1、筋特異的アクチン(MSA)、ニューロフィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス(synaptophysis)、サイログロブリン、甲状腺転写因子−1、前記二量体形態の前記ピルビン酸キナーゼアイソエンザイムM2型(腫瘍M2−PK)、異常なrasタンパク質、異常なp53タンパク質、fuc−GM1、GM2(腫瘍胎児抗原−免疫原性−1;OFA−I−1);GD2(OFA−I−2)、GM3、GD3、アルファ−アクチニン−4、Bage−1、BCR−ABL、Bcr−Abl融合タンパク質、ベータ−カテニン、CA15−3(CA27.29\BCAA)、CA195、CA242、CA−50、CAM43、Casp−8、cdc27、cdk4、cdkn2a、coa−1、dek−can融合タンパク質、EBNA、EF2、エプスタインバーウイルス抗原、ETV6−AML1融合タンパク質、HLA−A2、HLA−A11、hsp70−2、KIAAO205、Mart2、Mum−1、Mum−2、及びMum−3、neo−PAP、ミオシンクラスI、OS−9、pml−RARα融合タンパク質、PTPRK、トリオースリン酸イソメラーゼ、Gage3、4、5、6、7、GnTV、Herv−K−mel、Lage−1、NA−88、NY−Eso−1/Lage−2、SP17、SSX−2、TRP2−Int2、、gp100(Pmel 17)、チロシナーゼ、TRP−1、TRP−2、MAGE−1、MAGE−3、RAGE、GAGE−1、GAGE−2、p15(58)、RAGE、、SCP−1、Hom/Mel−40、PRAME、HER−2/neu、E2A−PRL、H4−RET、IGH−IGK、MYL−RAR、ヒトパピローマウイルス(HPV)抗原E6及びE7、TSP−180、p185erbB2、p180erbB−3、c−met、nm−23H1、PSA、TAG−72−4、CA19−9、CA72−4、CAM17.1、NuMa、13−カテニン、Mum−1、p16、TAGE、PSMA、CT7、テロメラーゼ、43−9F、5T4、791Tgp72、13HCG、BCA225、BTAA、、CD68\KP1、CO−029、FGF−5、G250、Ga733(EpCAM)、HTgp−175、M344、MA−50、MG7−Ag、MOV18、NB\70K、NY−CO−1、RCAS1、SDCCAG16、TA−90、TAAL6、TAG72、TLP、TPS、CD19、CD22、CD27、CD30、CD70、EGFRvIII(上皮成長因子バリアントIII)、精子タンパク質17(Sp17)、メソテリン、PAP(前立腺酸性ホスファターゼ)、プロステイン、TARP(T細胞受容体ガンマ代替リーディングフレームタンパク質)、Trp−p8、STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原1)、インテグリンαvβ3(CD61)、ガラクチン、ならびにRal−Bからなる前記群から選択される抗原と結合する、請求項58〜63または65〜70のいずれか1項に記載の使用のためのT細胞。
- 前記T細胞が、B細胞領域ホーミング受容体をさらに含む、請求項60〜71のいずれか1項に記載の使用のためのT細胞。
- 前記B細胞領域ホーミング受容体が、CXCR5である、請求項73に記載の使用のためのT細胞。
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