JP2021020967A - 免疫原性化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
(a) 疾患関連抗原ではなく;
(b) 75%以下のアミノ酸残基が疎水性であるアミノ酸配列を有し;および/または
(c) 5以上の等電点を有する
上記化合物を提供する。
本発明の化合物は免疫刺激部分を含む。本明細書中で使用される用語「免疫刺激部分」は、化合物に免疫刺激活性を与える当該化合物の一部分を指す。例えば、免疫刺激部分は、公知の免疫刺激剤から、水素原子を除去し、水素への共有結合を化合物の残りの部分への共有結合で置換することによって誘導することができる。
本発明の化合物は、ペプチド部分を含む。本明細書中で使用される用語「ペプチド部分」は、ペプチドから誘導し得る化合物の一部分を指す。特に、ペプチド部分は、ペプチドから、1つ以上の水素原子および/またはC末端ヒドロキシル基を除去し、水素および/またはヒドロキシル基への共有結合(1つまたは複数)を免疫刺激化合物の1つ以上の他の部分への結合で置換することによって誘導することができる。従って、ペプチド部分は少なくとも2個のアミノ酸残基を含む。
配列番号32:RRLLHAHLALHAHLLRR
配列番号1:RRLLAHLLHLLHALLRR
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配列番号3:RALLAHLLALLHALLAR
配列番号4:RALLAHLLHLLHALLAR
配列番号5:RRLLRHLLHLLHRLLRR
配列番号6:RRLLRHLLALLHRLLRR
配列番号7:RHLLAHLLALLHALLHR
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配列番号35:RRLKKAKLKLKAKKLRR
本発明の化合物は、ベクター部分を含み得る。本明細書中で使用される用語「ベクター部分」は、非水性環境との会合に適した化合物の一部分を指す。好ましくは、ベクターは、炭化水素、フルオロカーボン、および脂質から選択される1つ以上の部分を含み得る。
CyHx-
(式中、y = 3〜30、x ≦ 2y+1である)
またはその誘導体を有し得る。典型的には、xおよびyは2y-1 ≦ x ≦ 2y+1の関係を満たし、好ましくはx = 2y+1である。好ましくは、CyHx部分は直鎖である。
CmFn-CyHx-
(式中、m = 3〜30、n ≦ 2m+1、y = 0〜15、x ≦ 2y、および(m+y) = 3〜30である)
またはその誘導体を有し得る。典型的には、mおよびnは、2m-1 ≦ n ≦ 2m+1の関係を満たし、好ましくはn = 2m+1である。典型的には、xおよびyは、2y-2 ≦ x ≦ 2yの関係を満たし、好ましくはx = 2yである。好ましくは、CmFn-CyHx部分は直鎖である。
本発明の化合物は、免疫刺激部分とペプチド部分を含み、ベクター部分をさらに含み得る。免疫刺激部分は、ペプチド部分のアミノ酸配列中の任意の位置でペプチド部分に連結することができるが、好ましくは配列の一端から5位以下、4位以下、3位以下もしくは2位以下のアミノ酸残基にそれぞれ連結しているか、または末端アミノ酸残基に連結している。
本発明の化合物は、製薬上許容される担体または希釈剤と組み合わせて、医薬組成物として製剤化することができる。
本発明は、医学的処置において使用するための本発明の化合物および組成物を提供する。
免疫原は、単独で投与される場合、あるいは好適なアジュバントおよび/または免疫刺激剤と組み合わせて投与される場合に、動物(例えばヒト)において免疫応答を誘導することができる抗原またはアレルゲンである。従って、ヒトまたは動物に対する本医薬組成物の投与は、ヒトまたは動物の身体に、免疫原と、その免疫原に対するヒトまたは動物の身体の免疫応答を刺激し得る免疫刺激剤の両方を提供する。
本発明の医薬組成物物は、当技術分野で公知の任意の標準的な様式で調製することができる。例えば、本医薬組成物の成分を可溶化して成分を分散し、透明な均一溶液を形成することができる。この溶液を、例えば濾過により滅菌し、その後乾燥させてもよい。
材料および方法
免疫刺激剤
化合物「R848」は、以下の構造:
昆虫細胞中で産生された組み換えヘマグルチニン抗原HA(インフルエンザA/カリフォルニア/07/2009 H1N1配列)を、Protein Sciences Corporation社から得た(Protein Sciences社、Cat# IT-003-SW12DTMp)。この抗原は90%超の純度を有し、無菌性および発熱性について試験される。上記のHA抗原を、注射前に28mMヒスチジン中で再構成した。
FP-02.2は、9つの、32〜41アミノ酸にわたる長いペプチドからなるワクチンである(表3)。各ペプチドを、Fmoc(フルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド)固相ペプチド合成を用いて製造した。樹脂上のペプチド伸長の完了後、フルオロカーボンベクターを付加的N末端リシンのイプシロン側鎖に結合した。切断および脱保護の後、各ペプチドをRP-HPLCで精製した。アセテート交換後、各ペプチドをフリーズドライし、-20℃で保存した。全てのペプチドを純度>95%で作製した。FP-02.2の製造のため、各ペプチドを水+酢酸中に再懸濁した。ブレンディングおよびマンニトール/水溶液による希釈後、0.22μmフィルターを用いて製剤を濾過した。濾過した溶液を、フリーズドライ前にガラスバイアルに分割した。FP-02.2ワクチンを、(別段の規定がない限り)注射前に28mM L-ヒスチジン中で再構成した。
表4に記載される各ペプチドを、Fmoc固相化学を用いて合成した。樹脂から切断して脱保護した後、RP-HPLCによりペプチド精製を実施した。アセテート交換後、各ペプチドをフリーズドライし、-20℃で保存した。全てのペプチドを純度>90%で作製した。
雌BALB/cマウスに、25mcg/ペプチドFP-02.2もしくは12.5mcgの組み換えタンパク質±試験アジュバントを含む50μLワクチン、またはビヒクルのみを、後脚の内側に筋肉内接種した。血清サイトカイン分析のため、接種の1時間後または4時間後に尾静脈穿刺または心臓穿刺により血液サンプルを採取し、その後頸椎脱臼させた。凝固した血液サンプルを14000rpmで10分間遠心分離することによって血清を単離し、−20℃で保存した。免疫原性分析のため、最後の接種の11日後または14日後にマウスを選別し、脾臓を回収して単一脾細胞懸濁液を107細胞/mLの密度に調製した。全ての動物手順は、英国内務省規則(Home Office regulations)に従って実施した。
5x105脾細胞を、10mcgの各FP-02.2成分ペプチドまたは5mcgのHA抗原を用いて、IFN-γ ELISpotアッセイ(BD Biosciences社)において、37℃/5% CO2にて18時間in vitroで再刺激した。IFN-γスポット形成細胞(SFC)の数を、自動プレート計数システム(CTL Europe社)を用いて計数し、SFC/106脾細胞に対して正規化した。
血漿HA特異的総IgG、IgG1またはIgG2aを、ELISAにより測定した。マキシソルブ(nunc)プレートを、0.22mg/mLのA/California/7/2009由来のrHA(Protein Sciences社、Cat# IT-003-SW12DTMp)で、4℃にて一晩コーティングした。プレートを、2% FCS/PBSで、室温にて2時間ブロックした。個々のマウス血漿について、1:100の希釈から開始して、1%BSA/PBS中で血漿の7倍1:10連続希釈を実施した。希釈した血漿を室温で4時間インキュベートした。プレートを洗浄し、1:4000希釈のヤギ抗マウスIgG1-HRPもしくはIgG2a-HRP(いずれもAbD Serotech社)またはIgG-HRP(KPL社)を室温で1.5時間適用した。プレートを洗浄し、100mLの基質溶液を加えた(1ステップ 超TMB-ELISA、Thermo Scientific社)。3分後、50mLの2M硫酸を加え、450nmで吸光度を読みとった。
血清サンプルを、PBS中で1:4に希釈し、可溶性サイトカイン濃度(IFN-ガンマ、TNF-アルファ、MCP-1、IL-6およびIL-10)を、サイトメトリックビーズアレイ(BD Biosciences社)を用いて測定した。IFN-アルファをELISAによって測定した(eBioscience社、Platinum ELISA)。
異なるTLR-7またはTLR-8アゴニストの活性を、ヒトTLR-特異的HEK-Blue(商標)レポーター遺伝子アッセイ(Invivogen社、フランス)を用いて試験した。HEK-Blue(商標)-hTLR7細胞およびHEK-Blue(商標)-hTLR8細胞を、ヒトTLR7遺伝子またはヒトTLR8遺伝子と誘導性SEAP(分泌型アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子の、HEK293細胞への共トランスフェクションによって得た。SEAP遺伝子は、5つのNF-カッパB結合部位およびAP-1-結合部位に融合したIFN-β最小プロモーターの制御下に配置される。TLRリガンドによる刺激は、SEAPの産生を誘導するNF-カッパBおよびAP-1を活性化させる。細胞を、ブラスチシジン、ゼオシンおよびノルモシンを含むHEK-Blue(商標)選択培地中で維持した。HEK-Blue(商標)細胞を、96ウェルプレート中で、200μlの体積で105細胞/mLの密度でインキュベートした。HEK-Blue(商標)検出培地の存在下、SEAPの分泌(NF-カッパB誘導に比例する)を620nMで定量した。
様々な免疫刺激剤-ペプチドコンジュゲートと組み合わせた組み換えタンパク質の免疫原性の改善
雌BALB/cマウス(1群当たりn = 6または7)に、12.5mcg HA単独(群1)を2回(2週間離して)、またはさらに13.2μgのPEG-FIM-01(群2)もしくは15μgのPEG-FIM-01(群3)(等モル用量に対応)を接種した。接種の11日後、脾細胞を回収し、IFN-ガンマELISpotアッセイにより免疫応答を測定する前に、HA抗原によりin vitroで再刺激した。結果は図1に示される。
雌BALB/cマウス(1群当たりn = 6)に、FP-02.2(25mcg/ペプチド)単独(群1)、FP-02.2(25mcg/ペプチド) + FA-FIM-01(5mcg)(群2)、FP-02.2(25mcg/ペプチド) + FA-PEG-FIM-01(5mcg)(群3)を、単一機会で接種した。接種の14日後、脾細胞を回収し、IFN-ガンマELISpotアッセイにより免疫応答を測定する前に、FP-02.2ペプチド抗原によりin vitroで再刺激した。結果は図3に示される。
雌BALB/cマウス(1群当たりn = 6)に、FP-02.2(25mcg/ペプチド)単独(群1)を、または0.5、1.58、5、15.8および50mcgの様々な用量のFA-PEG-FIM-01と組み合わせて(それぞれ群2、3、4、5および6)、単一機会で接種した。接種の14日後、脾細胞を回収し、IFN-ガンマELISpotアッセイにより免疫応答を測定する前に、FP-02.2ペプチド抗原によりin vitroで再刺激した。結果は図4に示される。
雌BALB/cマウス(1群当たりn = 4)に、FP-02.2 25mcg/ペプチド単独(群1)を、またはFA-PEG-FIM-01 15mcg(群2)、R848 1.5mcg(群3)、R848 10mcg(群4)およびR848 50mcg(群5)と組み合わせて、単一機会で接種した。接種の14日後、脾細胞を回収し、IFN-ガンマELISpotアッセイにより免疫応答を測定する前に、FP-02.2ペプチド抗原によりin vitroで再刺激した。結果は図5に示される。
雌BALB/cマウス(1群当たりn = 8)に、FP-02.2 25mcg/ペプチド単独(対照群)を、またはFA-PEG-FIM-01 15mcg(群1)、PEG-FIM-01 13.15mcg(群2)、(3) RLK-PEG-FIM-01 4.3mcg(群3)または(4) R848 1.5mcg(群4)(等モル用量に対応)と組み合わせて、単一機会で接種した。結果は図6に示される。
雌BALB/cマウス(1群当たりn = 4)に、(1) 28mM L-ヒスチジンビヒクルのみ、(2) 28mM L-ヒスチジン中R848(1.5mcg)、(3) 28mM L-ヒスチジン中FA-PEG-FIM-01(15mcg)、(4) リン酸塩10mM中FA-PEG-FIM-01(15mcg)(1群当たりn = 4)(等モル用量に対応)を、単一機会で注射した。血液サンプルを1時間および4時間で採取した。血清サイトカイン濃度を、サイトメトリックビーズアレイ(MCP-1、IL-6、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、IL-10およびIL-12p70)またはELISA(IFN-アルファ)を用いて測定した。結果は図7に示される。
雌BALB/cマウス(1群当たりn = 8)に、FP-02.2 25mcg/ペプチド単独を、またはFA-PEG-FIM-01 15mcgと組み合わせて、単一機会で接種した。接種の14日後、脾細胞を回収し、IFN-ガンマELISpotアッセイにより免疫応答を測定する前に、CTLエピトープ151によりin vitroで再刺激した。結果は図8に示される。結果は、FA-PEG-PIM-01の、FP-02.2によって誘導されるCTL応答を増強する能力を示す。
FA-PEG-FIM-01、FA-FIM-01、RLK-PEG-FIM-01およびPEG-FIM-01を、それらがTLR-7を発現するHEK-293細胞およびTLR-8を発現するHEK-293細胞においてNF-カッパB活性化を誘導する能力について、R848と比較して試験した(図9参照)。予想どおり、R848はいずれの細胞株においても高活性であった。FA-PEG-FIM-01、FA-FIM-01、RLK-PEG-FIM-01およびPEG-FIM-01もまた、TLR-7およびTLR-8細胞株において活性であったが、R848と比較するとかなり程度が低かった。これらの結果は、ペプチドコンジュゲートにより、R848と比較して実質的に改善されたin vivoアジュバント活性が得られたことを示した上記のin vivoアジュバント活性データの観点からは、驚くべきことであった。
この実施例は、免疫刺激剤-ペプチドコンジュゲートのアジュバント活性が、ペプチドまたはタンパク質ベースのワクチンに対する免疫応答を有意に増強し得ることを示す。
材料および方法
ペプチドおよびペプチドコンジュゲート
この実施例において使用される化合物は、以下の表5に示される。ペプチド16および16′は、実施例2のコンジュゲートに組み込まれるペプチドに対応する。ペプチド6、8および10は、75%以上のアミノ酸残基が疎水性であるアミノ酸配列を有する。
全ての溶液およびサンプルを、層流フードキャビネット中で調製した。水、28mM L-ヒスチジンバッファー(HIST)、0.9%塩化ナトリウム(NaCl)、28mM L-ヒスチジン中0.9%塩化ナトリウム(NaCl/HIST)および1X リン酸塩バッファー生理食塩水(PBS)を、分析の前日に調製した。水溶液を、0.22mcmフィルターを用いて2回濾過し、30分間超音波処理して室温で保持した。ペプチド溶液の調製に使用した全てのホウケイ酸ガラス容器は、濾過水で3回洗浄した。ペプチドを様々な水溶液で再懸濁して2mg正味質量/mlの濃度を得て、30秒ボルテックスした。全てのペプチド溶液から得たサンプルについて、pHを測定した。ペプチド/水溶液のpHは3.1〜4.1であった。様々なペプチド/28mM L-ヒスチジン溶液のpHは5.9〜6.4であった。ペプチド/0.9%塩化ナトリウム溶液のpHは3.3〜4.2であった。ペプチド/28mM L-ヒスチジン中0.9%塩化ナトリウム溶液のpHは5.9〜6.3であった。ペプチド/PBS溶液のpHは6.9〜7.5であった。ペプチド溶液を室温で30分間平衡化し、不溶性会合体の存在を目視で確認した。視覚的に透明なペプチド溶液を、滅菌0.45mcm PVDFフィルターを用いて濾過した(ファーストドロップは廃棄した)。150mcLのペプチド溶液を、個別に包んだ使い捨てマイクロキュベット(ウルトラマイクロz 8.5mm、Brandtech社、ロット412806)に注意深く送り、蓋をして室温で30分間放置した。
0.6nm〜6ミクロンの粒子の測定を可能とするZetasizer Nano S (Malvern Instruments社、イギリス)を用いて、粒径をモニターした。測定は、20 +/- 0.1°Cで行った。Dispersion Technology Software (Malvem Instruments社、イギリス)を用いて分析を実施した。平衡化時間は2分に設定した。レーザー減衰は、Zetasizer Nano Sにより自動的に設定した。相関時間は1ラン当たり10秒をベースとし、サンプルの性質に応じて1測定当たり合計10〜40ラン行った。測定は3回まで繰り返した。キャリブレーションは、60nMキャリブレーションラテックスビーズおよび2%ウシ血清アルブミン/PBS溶液を用いて行った。粒径測定は、優れた明らかな溶解性を有するペプチド溶液についてのみ試験した。目視可能な不溶性会合体の存在を示すサンプルは、INSとして示される。測定可能な粒子を有さないサンプルは、0(ゼロ)として示される。
粒径測定の結果は、表6に示される。疎水性>75%を有する全てのペプチド(ペプチド6、8および10)は、疎水性度>75%を有する他の全てのペプチドとは対照的に、水、28mM L-ヒスチジンおよび0.9%NaClを含む5種の異なる水溶液の全てにおいて不溶性であることが見出された。
ペプチド6:LRLLHALLALLAHLLRLL
ペプチド13:RRLLHAALALAAHLLRRL-RLLHAALALAAHLLR-L
ペプチド8:LRLLHAALALAAHLLRLL
ペプチド15:RRLLAAHLALHAALLRRL-RLLAAHLALHAALLR-L
ペプチド10:LRLLAAHLALHAALLRLL
本願は、以下の実施形態を含む。
[項1]
免疫刺激部分とペプチド部分とを含む免疫刺激化合物であって、該ペプチド部分が:
(a) 疾患関連免疫原ではなく;
(b) 75%以下のアミノ酸残基が疎水性であるアミノ酸配列を有し;および/または
(c) 5以上の等電点を有する、
前記免疫刺激化合物。
[項2]
ベクター部分をさらに含む、項1に記載の化合物。
[項3]
免疫刺激部分、ペプチド部分、およびベクター部分を含む免疫刺激化合物。
[項4]
前記ベクター部分が、炭化水素、フルオロカーボンまたは脂質を含む、項2または項3に記載の化合物。
[項5]
前記フルオロカーボン部分が、以下:
CmFn-CyHx-
(式中、m = 3〜30、n ≦ 2m+1、y = 0〜15、x ≦ 2y、および(m+y) = 3〜30である)
で表される化学構造を有する、項4に記載の化合物。
[項6]
前記ペプチド部分の75%以下のアミノ酸残基が、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、バリン、メチオニン、アラニン、プロリン、およびグリシンからなる群から選択される、項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
[項7]
前記免疫刺激部分が第1のアミノ酸残基において前記ペプチド部分に結合しており、前記ベクター部分が第2のアミノ酸残基において前記ペプチド部分に結合しており、該第1のアミノ酸残基と第2のアミノ酸残基が、前記ペプチド部分の少なくとも50%のアミノ酸配列により分離されている、項2〜5のいずれか1項に記載の化合物。
[項8]
前記ペプチド部分が100以下のアミノ酸残基からなる、項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
[項9]
前記免疫刺激部分と前記ペプチド部分との間にさらにスペーサー部分を含む、項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
[項10]
前記スペーサー部分が切断可能な結合を含む、項9に記載の化合物。
[項11]
前記免疫刺激部分が5000Da未満の分子量を有する、項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
[項12]
前記免疫刺激部分が、Toll様受容体(TLR)アゴニスト、NOD様受容体(NLR)アゴニスト、ならびにDC-サイン、デクチン-1、デクチン-2、ミンクル、DDX41およびSTRINGの1つ以上のアゴニストから選択される、項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
[項13]
前記免疫刺激部分が、TLR7および/またはTLR8のアゴニストから選択される、項12に記載の化合物。
[項14]
前記免疫刺激部分が、イミダゾピリシン部分、イミダゾキノリン部分、ムラミルジペプチド部分、ムラミルトリペプチド部分、およびγ-D-グルタミル-メソ-ジアミノピメリン酸部分の少なくとも1つを含む、項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
[項15]
前記免疫刺激部分が、式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)または(IV):
ここでR1、R4、およびR5のそれぞれ、またはR4とR5の組み合わせにおける2個以下の炭素原子は、O、NおよびSから選択されるヘテロ原子と置換可能であり;また
波線は、化合物の残りの部分への結合点を示す)
のいずれか1つによる構造を有する、項14に記載の化合物。
[項16]
前記免疫刺激部分が、式(VI):
[項17]
前記ペプチド部分が、75%以下のアミノ酸残基が疎水性であるアミノ酸配列を有し、またここで該アミノ酸配列が、以下の配列:
(I) 1位がアミノ酸残基(R、K、H、L)から選択され;2位がアミノ酸残基(R、K、H)から選択され;3位がアミノ酸残基(L)であり;4位がアミノ酸残基(L)であり;5位がアミノ酸残基(H、K、R、L、A、P)から選択され;6位がアミノ酸残基(A)であり;7位がアミノ酸残基(H、K、R、L、A、P)から選択され;8位がアミノ酸残基(L)であり;9位がアミノ酸残基(A、K、R、H)から選択され;10位がアミノ酸残基(L)であり;11位がアミノ酸残基(H、K、R、L、A、P)から選択され;12位がアミノ酸残基(A)であり;13位がアミノ酸残基(H、K、R、L、A、P)から選択され;14位がアミノ酸残基(L)であり;15位がアミノ酸残基(L)であり;16位がアミノ酸残基(R、K、H)から選択され;また17位がアミノ酸残基(R、K、H、L)から選択される配列;または
(II) 1位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A)から選択され;2位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A)から選択され;3位がアミノ酸残基(L、H、Q、A)から選択され;4位がアミノ酸残基(L、H、Q、A)から選択され;5位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A、L)から選択され;6位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A、L)から選択され;7位がアミノ酸残基(L、H、Q、A、W)から選択され;8位がアミノ酸残基(L、H、Q、A、W)から選択され;9位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A、L)から選択され;10位がアミノ酸残基(L、H、Q、A、W)から選択され;11位がアミノ酸残基(L、H、Q、A、W)から選択され;12位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A、L)から選択され;13位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A、L)から選択され;14位がアミノ酸残基(L、H、Q、A)から選択され;15位がアミノ酸残基(L、H、Q、A)から選択され;16位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A)から選択され;また17位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A)から選択される配列
を含む、項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
[項18]
細胞外液における免疫刺激剤の溶解性を低下させるためのペプチドの使用であって、該ペプチドが免疫刺激剤に共有結合的に連結している、前記使用。
[項19]
前記使用が、前記細胞外液における前記免疫刺激剤のアジュバント活性を増加させるためでもある、項18に記載の使用。
[項20]
項1〜17のいずれか1項に記載の化合物と、製薬上許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
[項21]
第2の化合物をさらに含む項20に記載の医薬組成物であって、該第2の化合物が免疫刺激部分を含む、前記医薬組成物。
[項22]
免疫原をさらに含む、項20または21に記載の医薬組成物。
[項23]
前記化合物がフルオロカーボンベクター部分を含み、前記免疫原がフルオロカーボンに共有結合している抗原性ペプチドを含む、項22に記載の医薬組成物。
[項24]
前記免疫原が、腫瘍抗原、病原体に対する抗原、および自己抗原から選択される、項22または23に記載の医薬組成物。
[項25]
治療法によりヒトまたは動物の身体を治療する方法において使用するための、項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、または項20〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[項26]
免疫応答を刺激する方法において使用するための、項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、または項20〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[項27]
癌、病原性感染、または自己免疫疾患を治療する方法において使用するための、項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、または項20〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[項28]
項20〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、免疫応答を刺激する方法。
[項29]
項20〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、癌、病原性感染、または自己免疫疾患を治療する方法。
[項30]
免疫応答を刺激するための医薬の製造において使用するための、項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
[項31]
項27に記載の使用、項28に記載の免疫応答を刺激する方法のための項20〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物、または項30に記載の使用のための項1〜17のいずれか1項に記載の化合物であって、前記免疫応答が、疾患関連免疫原に対する免疫応答である、前記医薬組成物または化合物。
Claims (31)
- 免疫刺激部分とペプチド部分とを含む免疫刺激化合物であって、該ペプチド部分が:
(a) 疾患関連免疫原ではなく;
(b) 75%以下のアミノ酸残基が疎水性であるアミノ酸配列を有し;および/または
(c) 5以上の等電点を有する、
前記免疫刺激化合物。 - ベクター部分をさらに含む、請求項1に記載の化合物。
- 免疫刺激部分、ペプチド部分、およびベクター部分を含む免疫刺激化合物。
- 前記ベクター部分が、炭化水素、フルオロカーボンまたは脂質を含む、請求項2または請求項3に記載の化合物。
- 前記フルオロカーボン部分が、以下:
CmFn-CyHx-
(式中、m = 3〜30、n ≦ 2m+1、y = 0〜15、x ≦ 2y、および(m+y) = 3〜30である)
で表される化学構造を有する、請求項4に記載の化合物。 - 前記ペプチド部分の75%以下のアミノ酸残基が、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、バリン、メチオニン、アラニン、プロリン、およびグリシンからなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記免疫刺激部分が第1のアミノ酸残基において前記ペプチド部分に結合しており、前記ベクター部分が第2のアミノ酸残基において前記ペプチド部分に結合しており、該第1のアミノ酸残基と第2のアミノ酸残基が、前記ペプチド部分の少なくとも50%のアミノ酸配列により分離されている、請求項2〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記ペプチド部分が100以下のアミノ酸残基からなる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記免疫刺激部分と前記ペプチド部分との間にさらにスペーサー部分を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記スペーサー部分が切断可能な結合を含む、請求項9に記載の化合物。
- 前記免疫刺激部分が5000Da未満の分子量を有する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記免疫刺激部分が、Toll様受容体(TLR)アゴニスト、NOD様受容体(NLR)アゴニスト、ならびにDC-サイン、デクチン-1、デクチン-2、ミンクル、DDX41およびSTRINGの1つ以上のアゴニストから選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記免疫刺激部分が、TLR7および/またはTLR8のアゴニストから選択される、請求項12に記載の化合物。
- 前記免疫刺激部分が、イミダゾピリシン部分、イミダゾキノリン部分、ムラミルジペプチド部分、ムラミルトリペプチド部分、およびγ-D-グルタミル-メソ-ジアミノピメリン酸部分の少なくとも1つを含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記免疫刺激部分が、式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)または(IV):
ここでR1、R4、およびR5のそれぞれ、またはR4とR5の組み合わせにおける2個以下の炭素原子は、O、NおよびSから選択されるヘテロ原子と置換可能であり;また
波線は、化合物の残りの部分への結合点を示す)
のいずれか1つによる構造を有する、請求項14に記載の化合物。 - 前記ペプチド部分が、75%以下のアミノ酸残基が疎水性であるアミノ酸配列を有し、またここで該アミノ酸配列が、以下の配列:
(I) 1位がアミノ酸残基(R、K、H、L)から選択され;2位がアミノ酸残基(R、K、H)から選択され;3位がアミノ酸残基(L)であり;4位がアミノ酸残基(L)であり;5位がアミノ酸残基(H、K、R、L、A、P)から選択され;6位がアミノ酸残基(A)であり;7位がアミノ酸残基(H、K、R、L、A、P)から選択され;8位がアミノ酸残基(L)であり;9位がアミノ酸残基(A、K、R、H)から選択され;10位がアミノ酸残基(L)であり;11位がアミノ酸残基(H、K、R、L、A、P)から選択され;12位がアミノ酸残基(A)であり;13位がアミノ酸残基(H、K、R、L、A、P)から選択され;14位がアミノ酸残基(L)であり;15位がアミノ酸残基(L)であり;16位がアミノ酸残基(R、K、H)から選択され;また17位がアミノ酸残基(R、K、H、L)から選択される配列;または
(II) 1位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A)から選択され;2位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A)から選択され;3位がアミノ酸残基(L、H、Q、A)から選択され;4位がアミノ酸残基(L、H、Q、A)から選択され;5位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A、L)から選択され;6位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A、L)から選択され;7位がアミノ酸残基(L、H、Q、A、W)から選択され;8位がアミノ酸残基(L、H、Q、A、W)から選択され;9位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A、L)から選択され;10位がアミノ酸残基(L、H、Q、A、W)から選択され;11位がアミノ酸残基(L、H、Q、A、W)から選択され;12位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A、L)から選択され;13位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A、L)から選択され;14位がアミノ酸残基(L、H、Q、A)から選択され;15位がアミノ酸残基(L、H、Q、A)から選択され;16位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A)から選択され;また17位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A)から選択される配列
を含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。 - 細胞外液における免疫刺激剤の溶解性を低下させるためのペプチドの使用であって、該ペプチドが免疫刺激剤に共有結合的に連結している、前記使用。
- 前記使用が、前記細胞外液における前記免疫刺激剤のアジュバント活性を増加させるためでもある、請求項18に記載の使用。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物と、製薬上許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
- 第2の化合物をさらに含む請求項20に記載の医薬組成物であって、該第2の化合物が免疫刺激部分を含む、前記医薬組成物。
- 免疫原をさらに含む、請求項20または21に記載の医薬組成物。
- 前記化合物がフルオロカーボンベクター部分を含み、前記免疫原がフルオロカーボンに共有結合している抗原性ペプチドを含む、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記免疫原が、腫瘍抗原、病原体に対する抗原、および自己抗原から選択される、請求項22または23に記載の医薬組成物。
- 治療法によりヒトまたは動物の身体を治療する方法において使用するための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、または請求項20〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 免疫応答を刺激する方法において使用するための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、または請求項20〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 癌、病原性感染、または自己免疫疾患を治療する方法において使用するための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、または請求項20〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項20〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、免疫応答を刺激する方法。
- 請求項20〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、癌、病原性感染、または自己免疫疾患を治療する方法。
- 免疫応答を刺激するための医薬の製造において使用するための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項27に記載の使用、請求項28に記載の免疫応答を刺激する方法のための請求項20〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物、または請求項30に記載の使用のための請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物であって、前記免疫応答が、疾患関連免疫原に対する免疫応答である、前記医薬組成物または化合物。
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