JP6279672B2 - フルオロカーボン連結ペプチド製剤 - Google Patents
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Description
薬学的に許容される製剤の調製に有用な製剤、このような製剤を調製する方法ならびにワ
クチンおよび免疫治療薬としてのこのような製剤の使用に関する。
菌感染)を予防するためのワクチンにおける使用において関心が高い。また、合成ペプチ
ド抗原は、免疫治療薬の分野、例えば、感染の処置、癌細胞に対する免疫刺激、ポリペプ
チドホルモンの下方制御ならびにアナフィラキシーおよびアレルギーなどの不適切な免疫
反応の制御において関心が高い。
原提示細胞へのペプチド抗原の効率的送達によって免疫反応の誘導を確実にすることであ
る。このような標的がない場合、実施不可能な量のペプチドを必要とする場合があり、こ
れは、製造に不経済的であるだけでなく、毒性問題を引き起こすこともあり得る。
ヒクルを介して達成され得る。さらに、ペプチド誘導体または送達増強剤に共有結合され
た対象のペプチドを含む修飾ペプチドは開発中であり、特異的標的細胞および受容体への
生物学的利用能およびペプチドの提示を改善する。
チドのN末端もしくはC末端のいずれかまたはその間の任意の位置でフルオロカーボン鎖
の共有結合を介して構築され、フルオロカーボン連結ペプチド(FCP)を作製する。フ
ルオロカーボン連結ペプチドの例は国際公開第WO2005/099752号および国際
公開第WO2009/027688号に与えられ、ペプチドに対する免疫反応の増大にお
けるフルオロカーボン結合によって提供される利点はそこに示されている。
ことはワクチン設計者に理解される。このような多成分製品は、適切な免疫反応の発揮に
より有効である可能性が高いために望まれる。
され、適切な比率で一緒に混和され、滅菌状態にされ、投与に適した均質なフォーマット
で示される必要がある。
たはリン酸緩衝生理食塩水において、連結されていないペプチドが水性媒体に溶解性であ
るときでさえ、難溶性であることを見出した。さらに、本発明者らは、フルオロカーボン
連結ペプチドの長さおよびペプチド成分の疎水性が、フルオロカーボン連結ペプチドの溶
解性に影響を及ぼすことを見出した。特に、より良好な免疫原性を示すより長い、より疎
水性のペプチドに連結したフルオロカーボンベクターが特に不溶性であることが見出され
た。
ン性)溶媒と非極性溶媒の両方において、多分子ミセル型構造を特徴的に形成する。この
ような構造は、典型的には、天然の非連結ペプチドによって形成されない。しかしながら
、本発明者らは、多数のフルオロカーボン連結ペプチド、特に免疫原性を有するペプチド
が、水性溶媒および他の溶媒において視認できる大きな凝集体を形成する傾向があること
を見出した。このような凝集体の形成は、均質であり、特徴付けることができる製剤の製
造を必要とする製薬製造プロセスにおいて受け入れることはできない。
チドの溶解性を支持する超分子構造が維持されるフルオロカーボン連結ペプチド製剤を製
造するための方法を考案した。本発明者らによって開発された製剤プロセスは、製剤化に
問題があることを見出した免疫原性のフルオロカーボン連結ペプチドを含む安定な製品を
製造することを可能にし、その製品は、薬学的に許容される溶液を得るために水性媒体を
用いて再溶解することが容易である。
妨げることを見出した。可溶化されたフルオロカーボン連結ペプチドは、溶液からフルオ
ロカーボン連結ペプチドを喪失させることなしに、濾過によって滅菌することができる。
凍結乾燥後、典型的には、抗凍結剤の存在下で、フルオロカーボン連結ペプチドは、安定
形態で保存され、水性媒体に溶解し、投与のための薬学的に許容される溶液を得ることが
できる。
ず、広範囲のフルオロカーボン連結ペプチドに対して特に適した溶媒であることを見出し
た。したがって、酢酸はまた、フルオロカーボン連結ペプチドの混合物の可溶化に特に適
している。
における使用に適した水性酸性製剤であって、第1のフルオロカーボン連結ペプチドを含
み、
(i)フルオロカーボンに連結されたペプチドが、少なくとも20アミノ酸残基の長さ
であり、少なくとも50%の疎水性アミノ酸残基を含み、7以上の等電点を有し;
(ii)フルオロカーボン連結ペプチドが、0.22μm未満の直径を有するミセル中
に存在する、製剤を提供する。
るフルオロカーボン連結ペプチドを含んでもよい。好ましくは、製剤に存在するフルオロ
カーボン連結ペプチドミセルの少なくとも80%が、100nm未満の直径を有する。
、(i)7未満の等電点を有し;(ii)フルオロカーボンから遠位の最後の15個の連
続アミノ酸において正に荷電したアミノ酸を含まず;かつ/または(iii)80%を超
える疎水性アミノ酸残基を含む20アミノ酸残基の連続配列を含む、フルオロカーボン連
結ペプチドを含まない。
は腫瘍細胞由来の免疫原性ペプチドである。本発明に係る製剤は、薬学的に許容される担
体または賦形剤および/またはアジュバントをさらに含んでもよい。
− 薬学的に許容されるフルオロカーボン連結ペプチド製剤を得るための方法であって、
(i)フルオロカーボン連結ペプチドを酢酸中に可溶化するステップ;
(ii)可溶化されたフルオロカーボン連結ペプチドを濾過滅菌するステップ;および
(iii)濾過滅菌されたフルオロカーボン連結ペプチドを乾燥させるステップ
を含む方法。
− 本発明に係る方法によって得ることができるフルオロカーボン連結ペプチド製剤;
− フルオロカーボンに連結されたペプチドが配列番号1〜6に記載される配列を含む6
つのフルオロカーボン連結ペプチドを含み、他のフルオロカーボン連結ペプチドを含まな
い、薬学的に許容される製剤;
− 治療によってヒトまたは動物体を処置する方法において使用するための、本発明に係
る薬学的に許容される製剤;
− 病原体感染、自己免疫疾患または癌を処置または予防する方法において使用するため
の、本発明に係る薬学的に許容される製剤;
− 病原体感染、自己免疫疾患または癌を処置または予防するための医薬の製造における
、本発明に係る薬学的に許容される製剤の使用;および
− 病原体感染、自己免疫疾患または癌を処置または予防する方法であって、有効量の本
発明に係る薬学的に許容される製剤をそれを必要とする個体に投与するステップを含む方
法。
配列表は、以下の表に示される実施例に用いられるペプチドに対応する。
本発明は、ヒトまたは動物に投与するためのフルオロカーボン連結ペプチドを製剤化す
る方法、および本発明の方法によって得ることができる薬学的に許容されるフルオロカー
ボン連結ペプチド製剤を提供する。本発明の方法は、酸性溶液、好ましくは酢酸中にフル
オロカーボン連結ペプチドを可溶化させるステップを含む。また、本発明は、酸性であり
、そのためにヒトまたは動物への投与に適していないが、薬学的に許容される製剤を得る
ために重要である水性製剤を提供する。
的に許容される製剤に存在する少なくとも1つのフルオロカーボン連結ペプチドは、少な
くとも20アミノ酸残基を含み、これは、少なくとも50%の疎水性アミノ酸残基を有し
、7以上の等電点を有する。
たは本発明の製剤化法は、少なくとも1つのフルオロカーボン連結ペプチドを用いてもよ
く、ここで、該ペプチドは、アミノ酸の少なくとも約50%が疎水性である少なくとも約
20アミノ酸を含む。製剤に存在する他のフルオロカーボン連結ペプチドは、20アミノ
酸よりも短くてもよく、および/または50%より少ない疎水性残基を有してもよい。
0アミノ酸、好ましくは約15〜約45アミノ酸、より好ましくは約20〜約40アミノ
酸、例えば、約25〜約38アミノ酸、例えば、30、31、32、33、34、35、
36または37アミノ酸の配列を含むフルオロカーボン連結ペプチドを含有してもよい。
こで、該ペプチドにおけるアミノ酸の少なくとも50%は疎水性である。典型的には、約
50%と約80%の間、例えば約70%または約75%の残基が疎水性である。下限は4
8%または49%であり得る。好ましくは、ペプチドは、約55%〜約60%または約6
5%疎水性残基を含む。製剤がさらなるフルオロカーボン連結ペプチドを含む場合、さら
なるフルオロカーボン連結ペプチドは50%未満の疎水性を有してもよい。例えば、さら
なるフルオロカーボン連結ペプチドのペプチド成分は、約30%〜約70%の疎水性残基
、例えば、約40%、例えば、約45%、50%、55%、60%または65%の疎水性
残基を含んでもよい。トリプトファン(W)、チロシン(Y)、イソロイシン(I)、フ
ェニエルアラニン(F)、ロイシン(L)、バリン(V)、メチオニン(M)、アルギニ
ン(A)、プロリン(P)、グリシン(G)およびシステイン(C)は疎水性アミノ酸で
ある。好ましい実施形態において、製剤に存在するペプチドは、80%を超える残基が疎
水性である、20以上のアミノ酸残基の連続配列を含まない。
残基の長さであり;少なくとも50%の疎水性アミノ酸残基を含み;および/もしくは7
以上の等電点を有するペプチドを含んでもよい。第1のフルオロカーボン連結ペプチドお
よび/またはさらなるフルオロカーボン連結ペプチドの1つまたは複数は、フルオロカー
ボンから遠位の最後の15個の連続アミノ酸において正に荷電したアミノ酸を含み;かつ
/または80%を超える疎水性アミノ酸残基を含む20アミノ酸残基の連続配列を含まな
いペプチドを含んでもよい。
オロカーボンから遠位の最後の15個の連続アミノ酸において正に荷電したアミノ酸を含
まず、かつ/または80%を超える疎水性アミノ酸残基を含む20アミノ酸残基の連続配
列を含むものはない。
満の直径を有するミセル中に存在する。ミセルは、典型的には、約15〜約200nm、
典型的には約20nm〜約100nm、例えば約20nm〜約30nmまたは約30nm
〜約50nmの直径を有する。しかしながら、いくらかの大きなミセルが存在してもよい
。一般に、凝集体の20%以下、例えば約10%〜約15%は、100nmを超える直径
を有する。好ましくは、フルオロカーボン連結ペプチドミセルの少なくとも80%は、1
00nm未満の直径を有する。ミセルサイズは、任意の適切な方法、例えば動的光散乱(
DLS)によって、または透過型電子顕微鏡(TEM)を用いることによって決定されて
もよい。
って促進し得る。例えば、フルオロカーボン連結ペプチドは、本明細書に記載されている
ように酢酸に可溶化されてもよい。薬学的に許容される製剤の製造において使用するため
の本発明の水性製剤は、酸性であってもよく、例えば5以下のpHを有する。
本発明の薬学的に許容される製剤は、例えば、水性媒体に凍結乾燥物または他の乾燥製剤
を溶解させることによって形成される、水性溶液であってもよい。水性溶液は、典型的に
は、中性pHである。
体はない。特に、ボルテックスおよび超音波処理による摂動後、溶液中に視認される粒子
はない。これは、酸性製剤と薬学的に許容される製剤の両方にあてはまる。
るペプチド抗原またはアレルゲンであり、即ち、ペプチドは、典型的には、免疫原性ペプ
チドである。好ましくは、免疫反応は、宿主において有益効果を有する。免疫原性ペプチ
ドは、感染性因子(病原体)、例えばウイルス、細菌、マイコバクテリウム、寄生虫また
は真菌由来であってもよく、または自己タンパク質、例えば癌抗原(腫瘍細胞由来のタン
パク質)であってもよく、またはアレルゲン由来であってもよい。
限定されず、例えば、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、C型肝炎ウイ
ルス(HCV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、A型肝炎ウイルス(HAV)、呼吸器合
胞体ウイルス(RSV)、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEE)、日本脳炎ウイルス(
JEV)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタインバーウイルス(EBV)、ヘ
ルペスウイルス(HSV−1またはHSV−2)、エボラ、マールブルグ、デング熱、西
ナイル熱ウイルスおよび黄熱病ウイルス、ブタ繁殖呼吸障害症候群ウイルス(PRRSV
)およびネコ免疫不全ウイルス(FIV)が挙げられる。
ium tuberculosis)、レジオネラ、リケッチア、クラミジアおよびリステリア・モノサイ
トゲネス(Listeria monocytogenes)が包含される。
よび他の種のマラリア原虫ファミリーが包含される。
プトコッカス、ロドトルラおよびニューモシスティスが包含される。
抗原、P53、MAGE−A3、NY−ESO−1、SURVIVIN、WT1、HER
−2/neu、MUC1、hTERT、MAGE−1、LAGE−1、PAP、T21、
TRP−2、PSA、Livin、HAGE、SSX−1、PRAME、PASD1、I
MP−3、SSX−4、CDCA−1および/またはBAGEが包含される。
A2(APIm1)、ハウスダストダニのヤケヒョウヒダニ(Dermatophagoides pterony
ssinus)に対する反応と関連したDerp−2、Derp2、Derf、Derp5およ
びDerp7、ゴキブリアレルゲンのBlag2および主要なカバノキ花粉アレルゲンの
Betv1が包含される。
ザペプチド抗原は、A型インフルエンザタンパク質、B型インフルエンザタンパク質また
はC型インフルエンザタンパク質由来の1つまたは複数のエピトープを含んでもよい。A
型およびB型インフルエンザ由来のインフルエンザウイルスタンパク質の例には、血球凝
集素、ノイラミニダーゼ、マトリックス(M1)タンパク質、M2、核タンパク質(NP
)、PA、PB1、PB2、NS1またはNS2がそれらの任意の組み合わせで包含する
。
胞受容体(BCRもしくは抗体)などの免疫学的受容体によって認識される能力を有する
分子を意味する。免疫原性ペプチドは、少なくとも1つのエピトープ、例えばT細胞エピ
トープおよび/またはB細胞エピトープを示すという条件で、天然のものまたは非天然の
ものであってもよい。ペプチドは1つまたは複数のT細胞エピトープ、例えばTヘルパー
細胞エピトープおよび/または細胞傷害性Tリンパ球(CTL)エピトープ、および/ま
たは1つまたは複数のB細胞エピトープまたはTおよびB細胞エピトープの組み合わせ、
例えばMHCクラスIまたはMHCクラスIIエピトープを含有してもよい。エピトープ
を同定する方法は、当該技術分野において周知である。
れた複数のエピトープを含んでもよい。このような例の1つは、雑多なTヘルパーエピト
ープが1つもしくは多数のCTLエピトープまたは1つもしくは多数のB細胞エピトープ
に共有結合され得る融合ペプチドの使用である。一例として、雑多なTヘルパーエピトー
プは、PADREペプチド、破傷風トキソイドペプチド(830−843)またはインフ
ルエンザ血球凝集素、HA(307−319)であり得る。
エピトープを重複していてもよい。
介して、構築物の溶解性を促進するように改変されてもよい。例えば、正に荷電したアミ
ノ酸は、ミセル集合を促進させるために、ペプチドに付加され得る。ペプチドのN末端ま
たはC末端のいずれかは、構築物を作製するためのベクターに連結されてもよい。構築物
の大規模合成を促進するために、ペプチドのN末端またはC末端のアミノ酸残基を修飾す
ることができる。所望のペプチドがペプチダーゼによる開裂に特に感受性である場合、通
常のペプチドは、非開裂性ペプチド模倣体に置換され得る。このような結合および合成法
は当該技術分野において周知である。
の能力を妨げず、天然配列を認識するT細胞と交差反応性を維持するという条件で、ペプ
チド配列に組み込まれてもよい。非天然アミノ酸を用いて、プロテアーゼに対するペプチ
ド抵抗性または化学的安定性を改善することができる。非天然アミノ酸の例には、D−ア
ミノ酸およびシステイン修飾が包含される。
化学合成によって生産されてもよい。ペプチドの製造法は、当該技術分野において周知で
ある。
よいことは、ワクチン設計者に理解される。このような多成分製品は、それらが適切な免
疫反応を引き起こす際により効果的である可能性があるため、望ましい。例えば、インフ
ルエンザワクチンの最適な製剤は、異なるインフルエンザタンパク質由来の多くのペプチ
ドエピトープを含んでもよく、またはHIV免疫治療薬の最適な製剤は、異なるHIVタ
ンパク質由来の多くのエピトープを含んでもよい。あるいは、複数のエピトープは、様々
な範囲の病原体に対する免疫性を付与するために、製剤に組み込まれてもよい。例えば、
呼吸器感染ワクチンは、インフルエンザウイルスおよび呼吸器合胞体ウイルス由来のエピ
トープを含有してもよい。
異なるエピトープを含む。各ペプチドは、共通のフルオロカーボンベクターに連結されて
もよい。より特定すれば、フルオロカーボン連結ペプチドの組み合わせは、本発明の製剤
に存在していてもよく、この場合、異なるペプチドは、独立して、フルオロカーボン鎖に
連結される。フルオロカーボン連結ペプチドの混合物において、各ペプチドは、単一構造
のフルオロカーボン鎖に連結されてもよい。あるいは、混合物は、異なる構造を有するフ
ルオロカーボン鎖に連結されているペプチドを含んでもよい。
約20、好ましくは約3〜約10のペプチドを含んでもよい。特定の実施形態において、
多成分ワクチンは、4、5、6、7、8または9個のフルオロカーボン連結ペプチドを含
有してもよい。これは、複数のエピトープ性免疫反応の生成を目的とする。
、または異なる病原体由来の抗原であってもよい。あるいは、ペプチドは、様々な腫瘍抗
原、または自己タンパク質の異なる部分由来の抗原であってもよい。
る。本発明は、これらの特定のペプチドに限定されないが、上述される特性を有する任意
の免疫原性ペプチドまで及ぶ。しかしながら、本発明の好ましい製剤は、PA、PB1、
PB2、NPおよびM1タンパク質の非常に保存されたセグメントから選択される、1つ
または複数の以下の6つの免疫原性インフルエンザペプチド:
HMAIIKKYTSGRQEKNPSLRMKWMMAMKYPITADK(配列番号1)
VAYMLERELVRKTRFLPVAGGTSSVYIEVLHLTQG(配列番号2)
YITRNQPEWFRNVLSIAPIMFSNKMARLGKGYMFE(配列番号3)
APIMFSNKMARLGKGYMFESKRMKLRTQIPAEMLA(配列番号4)
DQVRESRNPGNAEIEDLIFLARSALILRGSVAHKS(配列番号5)
DLEALMEWLKTRPILSPLTKGILGFVFTLTVPSER(配列番号6)
を包含する。
の特に好ましい製剤は、上記のフルオロカーボン連結ペプチドの6つ全てを含み、配列番
号13、14、23および24のいずれか1つに示される配列を有するペプチドを含むフ
ルオロカーボン連結ペプチドを包含しない。他のフルオロカーボン連結ペプチドは、本発
明の好ましい製剤に包含されてもよい。しかしながら、製剤は、上述される6つのフルオ
ロカーボン連結ペプチドを含み、他のフルオロカーボン連結ペプチドを含まないことが好
ましい。
体ペプチドによって置換されてもよい。変異体ペプチドは、異なるインフルエンザ株由来
の配列を含んでもよい。例えば、配列番号1は配列番号7によって置換されてもよく、配
列番号2は、配列番号8または9によって置換されてもよく、配列番号3は、配列番号1
0によって置換されてもよく、配列番号4は、配列番号11によって置換されてもよく、
および/または配列番号5は配列番号12によって置換されてもよい。
てもよい。スペーサー部分は、好ましくは、リジン残基である。したがって、本発明の好
ましい製剤は、配列番号17〜22に示される、1つまたは複数の配列を有するフルオロ
カーボン連結ペプチドを含んでもよい。ペプチドのN末端リジンは、好ましくは、式C8
F17(CH2)2COOHを有するフルオロカーボンに連結される。フルオロカーボン
は、好ましくは、N末端リジン残基のイプシロン鎖に連結される。
ーボン連結ペプチドおよび薬学的に許容される担体または賦形剤および場合によりアジュ
バントからなる、または本質的にそれらからなる薬学的に許容される製剤を提供する。
ン残基が、リジン残基のイプシロン鎖を介して式C8F17(CH2)2COOHを有す
るフルオロカーボン鎖に連結されている追加されたN末端リジン残基を有する配列番号1
〜6の1つ(即ち、配列番号17〜22の1つ)からなる。
ンまたは混合されたフルオロカーボン/炭化水素基由来の1つまたは複数の鎖を含んでも
よく、飽和または不飽和であってもよく、各鎖は、3〜30個の炭素原子を有する。
り、好ましくは飽和である。フルオロカーボン結合における鎖は、直鎖または分岐鎖であ
ってもよいが、好ましくは直鎖である。各鎖は、典型的には、3〜30個の炭素原子、好
ましくは5〜25個の炭素原子、より好ましくは8〜20個の炭素原子を有する。
えば、−CO−、−NH−、S、Oまたは任意の他の適した基が包含される。共有結合を
達成させるためのこのようなリガンドの使用は、当該技術分野において周知である。反応
基は、フルオロカーボン分子の任意の位置に局在化されてもよい。
または該部位に導入された官能基、例えば、−OH、−SH、−COOHおよび−NH2
を介して達成されてもよい。このような連結の例としては、アミド結合、ヒドラゾン結合
、ジスルフィド結合、チオエーテル結合およびオキシム結合が挙げられる。
プロセッシングのフルオロカーボン要素からペプチドの開裂を可能にし、およびペプチド
の立体的提示を最適化するために組み込まれてもよい。また、スペーサーは、分子の合成
を支援し、その安定性および/または溶解性を改善するために組み込まれてもよい。スペ
ーサーの例には、ポリエチレングリコール(PEG)またはタンパク質分解酵素によって
開裂されてもよいリジンもしくはアルギニンなどのアミノ酸が包含される。
−(Sp)−Rまたはその誘導を有してもよく、ここで、m=3〜30、n≦2m+1、
y=0〜15、x≦2y、(m+y)=3〜30、およびSpは任意の化学的スペーサー
部分であり、Rはペプチド抗原である。典型的には、mおよびnは、2m−1≦n≦2m
+1、好ましくはn=2m+1の関係を満たす。典型的には、xおよびyは、2y−2≦
x≦2y、好ましくはx=2yの関係を満たす。好ましくは、CmFn−CyHx部分は
線状である。
り好ましくは0〜6または0〜4であることが好ましい。したがって、CmFn−CyH
x部分は、飽和(即ち、n=2m+1およびx=2y)および線状であり、m=8〜12
およびy=0〜6または0〜4であることが特に好ましい。
−である。
C7F15(CH2)2COOH、C9F19(CH2)2COOH、C10F21(C
H2)2COOH、C5F11(CH2)3COOH、C6F13(CH2)3COOH
、C7F15(CH2)3COOH、C8F17(CH2)3COOHおよびC9F19
(CH2)3COOHから誘導される、それぞれC6F13(CH2)2−、C7F15
(CH2)2−、C9F19(CH2)2−、C10F21(CH2)2−、C5F11
(CH2)3−、C6F13(CH2)3−、C7F15(CH2)3−、C8F17(
CH2)3−およびC9F19(CH2)3−を有する。
ジン残基から誘導され、式−CONH−(CH2)4−CH(NH2)−CO−を有する
。好ましくは、Rは、配列番号1〜6のいずれか1つである。したがって、配列番号1、
2、3、4、5または6のN末端アミノ酸のアミノ基は、式−CONH−(CH2)4−
CH(NH2)−CO−のスペーサーのC末端カルボキシ基とともにアミド連結を形成す
る。
にペプチドを送達し得るように修飾されてもよい。したがって、例えば、多くのフッ素原
子は、塩素、臭素またはヨウ素などの他のハロゲン原子と置換されてもよい。さらに、多
くのフッ素原子をメチル基で置換し、なおも本明細書に記載されている分子の特性を維持
することが可能である。
合により薬学的に許容される担体または添加剤を含む酸性水性製剤と薬学的に許容される
製剤の両方を提供する。好ましくは、製剤中の少なくとも1つのフルオロカーボン連結ペ
プチドは、少なくとも20アミノ酸残基のペプチドを含み、これは、少なくとも50%の
疎水性アミノ酸残基を有し、7以上の等電点を有する。添加剤は、効果的な凍結乾燥のた
めに必要とされる安定化剤または充填剤であってもよい。例としては、ソルビトール、マ
ンニトール、ポリビニルピロリドンおよびそれらの混合物が挙げられ、好ましくはマンニ
トールである。存在してもよい他の添加剤には、保存剤、例えば、当該技術分野において
周知である抗酸化剤、潤滑剤、凍結保存剤および結合剤が包含される。
製剤化における第1ステップとして酢酸に可溶化される。出発物質として使用されるフル
オロカーボン連結ペプチドは、典型的には、乾燥形態である。酢酸に可溶化されたフルオ
ロカーボン連結ペプチド(単数または複数)は、典型的には、少なくとも約50%のアミ
ノ酸が疎水性である少なくとも約20アミノ酸の長さであるペプチドを含む。他のフルオ
ロカーボン連結ペプチドは、酢酸または他の溶媒に可溶化されてもよい。特に、20アミ
ノ酸より短いペプチドを含み、および/または50%より少ない疎水性残基を有するフル
オロカーボン連結ペプチドは、酢酸以外の溶媒に可溶化されてもよい。
媒におけるフルオロカーボン連結ペプチドの分散を意味するものとして本明細書において
使用される。フルオロカーボン連結ペプチドは、多分子ミセル構造に存在してもよい。「
分散」とは、ミセル構造の形成を通じて、粒子を分離し、可溶性を達成するために、凍結
乾燥されたフルオロカーボン連結ペプチドの分解を意味する。
本明細書において使用される。フルオロカーボン連結ペプチドのミセル凝集体は、可溶化
を支援してもよい。フルオロカーボン連結ペプチドの巨視的な凝集体は、視認される粒子
をもたらす。用語「粒子」は、肉眼で確認できるフルオロカーボン連結ペプチドの凝集体
を意味するものとして本明細書において使用される。
ン連結ペプチドのミセル凝集体を含有する透明な溶液の形成をもたらす。ミセル凝集体は
、典型的には、約20nm〜約50nm、例えば約17nm〜約30nmの直径を有する
。しかしながら、約50nmを超える直径を有するいくらかの大きな凝集体、典型的には
、凝集体の20%以下、例えば約10〜約15%は、100nmを超える直径を有する。
好ましくは、凝集体は、肉眼で確認できない。粒径は、任意の適した方法によって、例え
ば、動的光散乱(DLS)によって、または透過型電子顕微鏡(TEM)の使用によって
測定されてもよい。例えば、逆染色においてTEMを使用すると、20μlのフルオロカ
ーボン連結ペプチド溶液は、Formvar炭素被覆された銅電子顕微鏡グリッド(30
0メッシュ)に配置される。次に、20μlの酢酸ウラニル(1%水性)を添加する。3
0秒後、過剰の溶液をWhatman濾紙により素早く取り除く。その後、分析前の少な
くとも2分間、試料を乾燥させる。続いて、透過型電子顕微鏡法は、120kVの加速電
圧でPhilips CM120 biotwinにより行われる。画像収集は、500
00倍〜150000倍までの範囲の直接拡大により行われる。
mM、例えば、約0.5mM、1mM、2mM、2.5mMまたは5mMである。適した
濃度の例は、約10mg/mlである。
例は、図1および2に与えられる。これらは、溶媒がフルオロカーボン連結ペプチドの溶
解性を達成するためだけでなく、溶媒が可能な安定化剤との混和、滅菌濾過および凍結乾
燥を包含する下流プロセスと適合するための要件を強調する。フローチャートにおいて、
文字nは、製剤に包含することができる追加のフルオロカーボン連結ペプチドの変数を示
すものとして使用される。
プロセスフローの変更を許可する;即ち、流入成分は、所望の比まで均質にともに混和さ
れ、いずれの凝集体も分散され、滅菌の状態であり、投与のための適した形態で提示され
る。このような例は、可溶化を促進するために、混和段階後または希釈段階後にボルテッ
クスおよび/または超音波処理の導入を包含することができる。製造プロセスフローの他
の置換は、プロセスの初期段階で行われる滅菌濾過、または液体最終提示を可能にするた
めに凍結乾燥の省略を包含することができる。
化され、次に一緒に混和され、滅菌濾過されてもよく、第2のセットのフルオロカーボン
連結ペプチドは、代替溶媒に可溶化され、混和され、滅菌濾過され(図2)、その後、こ
れらの2セットのフルオロカーボン連結ペプチドは、さらなる処理のために一緒に混和さ
れる。
オロカーボン連結ペプチドの1つまたは複数は、許容される特性を有する別の溶媒に可溶
化されてもよいように、初期溶媒は、各フルオロカーボン連結ペプチドに対して同一また
は異なっていてもよい。例えば、図1のプロセスフローにおいて、BはAとは異なる溶媒
であってもよい。
されてもよいが、異なるフルオロカーボン連結ペプチドについて、異なる最適化された濃
度で使用されてもよい。例えば、図1のプロセスフローにおいて、Bは、異なる濃度の、
Aと同じ溶媒であってもよい。
度、例えば約20%(v/v)または50%(v/v)の濃度で使用されてもよい。フル
オロカーボン連結ペプチドの混合物を製剤化するための方法において、様々なペプチドは
、混和前に、異なる濃度の酢酸に可溶化されてもよい。例えば、1つまたは複数のフルオ
ロカーボン連結ペプチドは、10%(v/v)酢酸に可溶化されてもよく、1つまたは複
数のペプチドは80%(v/v)酢酸に可溶化されてもよい。
高い濃度(例えば、最大10ミリモル濃度、例えば最大2ミリモル濃度)で可溶化するた
めに使用されているフルオロカーボン連結ペプチドを可溶化することができ;凍結乾燥前
に水による希釈を促進するために水混和性であり;製造プロセスにおいて使用されてもよ
い凍結乾燥安定化剤、例えばマンニトールと適合し;医薬品規制機関に許容される安全プ
ロフィールを有し、例えば、USP残留溶媒<467>(最終生成物において50mg/
日または5000ppmもしくは0.5%未満の残留溶媒制限)によって定義されるIC
H Q3Cの要件(不純物:残留溶媒に関するガイダンスについて注記)、およびクラス
III溶媒の要件に従い;凍結乾燥に影響を受けやすい、即ち、凍結乾燥時の安全レベル
まで除かれるのに十分に揮発性であり;滅菌等級濾過時の収量損失が最小限となるように
、再現的におよび均一的にフルオロカーボン連結ペプチド分子を効率的に分散させること
ができ;フルオロカーボン連結ペプチド分子と反応することができず、およびその分解を
促進することができず;および/または医薬品製造に日常的に使用される材料(容器/濾
過膜/配管など)と適合する。
てもよい溶媒の例には、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、プロパン−2−オール、te
rt−ブタノール、アセトンおよび他の有機溶媒が挙げられる。
度の酢酸に可溶化される場合、可溶化されたペプチドを混和し、フルオロカーボン連結ペ
プチドの混合物を作製する。
溶化されたフルオロカーボン連結ペプチドまたはフルオロカーボン連結ペプチドの混合物
に添加されてもよい。
質を意味する。典型的には、可溶化されたフルオロカーボン連結ペプチドは添加剤と混合
される。製造プロセスにおいて用いられてもよい潜在的な添加剤は、効果的な凍結乾燥に
必要な安定化剤または充填剤を含む。例としては、ソルビトール、マンニトール、ポリビ
ニルピロリドンおよびそれらの混合物が挙げられ、好ましくはマンニトールである。他の
添加剤としては、保存剤、例えば、当該技術分野において周知である抗酸化剤、潤滑剤、
凍結保存剤および結合剤が挙げられる。
または複数のアジュバントおよび/または他の免疫増強剤を製剤に包含してもよい。この
文脈における「アジュバント」は、同時に投与された抗原に指向される免疫応答を調節で
きるが、それだけを投与した場合に任意の直接的作用があるとしてもほとんどない薬剤で
ある。このようなアジュバントは、規模および/またはサイトカインプロフィールの観点
において、免疫反応を増強することができる場合がある。
(1)細菌の天然成分の天然または合成由来の精製物、例えば、フロインドアジュバン
トおよびその誘導体、ムラミルジペプチド(MDP)誘導体、CpG、モノホスホリルリ
ピドA;
(2)他の既知のアジュバントまたは増強剤、例えば、サポニン、アルミニウム塩およ
びサイトカイン;
(3)水中油型アジュバント、例えば、1ミクロン未満の水中油型エマルジョンMF−
59、油中水型アジュバント、免疫刺激複合体(ISCOM)、リポソーム、製剤化され
たナノ粒子およびマイクロ粒子;
(4)細菌毒素およびトキソイド;ならびに
(5)当業者に周知である他の有用なアジュバント
を包含する。
する。例えば、混和は水において希釈されてもよい。
剤が全身使用を意図する場合に特に好ましい。滅菌の任意の適した手段、例えばUV滅菌
または濾過滅菌を用いてもよい。好ましくは濾過滅菌が使用される。滅菌濾過には、0.
45μmフィルター、続く0.22μm滅菌等級フィルタートレインが包含されてもよい
。
もよい。
、少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%の
、滅菌前に存在するフルオロカーボン連結ペプチドの量である。95%超の収率、例えば
98%、99%以上の収率、例えば100%が達成され得る。
例えば約30nm〜約50nmの直径を有するミセル構造で溶液に存在する。滅菌前の溶
液に存在するより大きな粒子は、典型的には、濾過滅菌によって再形成されてもよい。滅
菌溶液を滅菌容器に保存してもよい。
を促進する。任意の適した乾燥法を用いてもよい。凍結乾燥が好ましいが、他の適した乾
燥法、例えば、真空乾燥、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥または流動層乾燥を用いてもよい。乾
燥処理は、フルオロカーボン連結ペプチドが組み込まれているアモルファスなケーキの形
成をもたらすことができる。
成され得る。凍結乾燥法は、典型的には、凍結、続く乾燥を包含する。例えば、フルオロ
カーボン連結ペプチド混合物は、2時間、−80℃にて凍結させ、凍結乾燥機において2
4時間凍結乾燥させてもよい。
ペプチド組成物は、乾燥粉末形態で得ることができる。凍結乾燥から得られるケーキは、
粉末形態に製粉され得る。したがって、本発明に係る固体組成物は、自由流粒子の形状に
なり得る。固体組成物は、典型的には、粉末として密封バイアル、アンプルまたはシリン
ジに与えられる。吸入の場合、粉末を乾燥粉末吸入器に与えることができる。あるいは、
固体マトリックスは、パッチとして与えることができる。粉末は、錠剤形態に圧縮されて
もよい。
再溶解されてもよい。用語「再溶解」とは、本明細書で使用する場合、使用前に乾燥され
たワクチン生産物の溶解を意味する。乾燥、例えば凍結乾燥後、フルオロカーボン連結ペ
プチド生産物は、好ましくは、再溶解され、等張の、中性pHである、均質な懸濁液を形
成する。製剤は、典型的には、水性相において、例えば、注射用水(Hyclone)、
ヒスチジン緩衝溶液(例えば28mMのL−ヒスチジン緩衝液)またはリン酸緩衝生理食
塩水(PBS)を添加することによって再溶解される。再溶解された製剤は、典型的には
、貯蔵または投与のために、滅菌容器、例えばバイアル、シリンジまたは任意の他の適し
たフォーマットに分配される。
製剤を提供する。製剤は、医薬品の製造における中間物であってもよい。
における中間物としての使用に適した水性製剤を提供し、この水性組成物は酸性であり、
上記される1つまたは複数のフルオロカーボン連結ペプチドを含む。酸性溶液は、典型的
には、酢酸を含む。フルオロカーボン連結ペプチドのうち少なくとも1つは、長さが少な
くとも20アミノ酸残基であり、少なくとも50%の疎水性アミノ酸残基を含み、7以上
の等電点を有してもよく;かつ/または0.22μm未満の直径を有するミセルに存在し
てもよい。水性溶液は、好ましくは滅菌である。水性溶液は、薬学的に許容される担体ま
たは賦形剤をさらに含んでもよい。
薬学的に許容される製剤は、固体、例えば粉末、ケーキまたは錠剤であってもよい。医薬
製剤は水性溶液であってもよい。
連結ペプチド、および薬学的に許容される量の酢酸を含む製剤を提供する。本発明の他の
製剤において、酢酸は、乾燥ステップによって完全に除去される。
ける酢酸塩レベルは、USP残留溶媒<467>によって定義されるクラスIII溶媒に
関する要件に従って、5000ppmまたは0.5%未満である。また、本発明は、酢酸
に可溶化されたフルオロカーボン連結ペプチドを含む中間製剤を提供する。
し、ここで、フルオロカーボン連結ペプチドはミセル構造で存在する。
含み、凍結乾燥形態である製剤を提供する。
構造で存在する。ミセル構造は、典型的には、約20nm〜約100nm、例えば約50
nm〜70nmの直径を有する。製剤に存在するミセル構造の少なくとも80%、例えば
少なくとも90%または少なくとも95%は、100nm未満の直径、例えば約20nm
〜約50nmの直径を有することが好ましい。
ジュバントをさらに含む。例えば、一実施形態において、製剤は、マンニトールおよび/
または他の添加剤をさらに含む。
における本発明の製剤の使用を提供する。また、本発明は、ヒトまたは動物体の疾患を処
置または予防するための医薬の製造における本発明の製剤の使用を提供する。
使用するための本発明の製剤を提供する。また、ヒトまたは動物における免疫反応を刺激
する方法に使用するための本発明の製剤、およびヒトまたは動物の生体の疾患を処置また
は予防する方法に使用するための本発明の製剤が提供される。
る免疫反応を誘導する方法であって、予防的または治療的な量の本発明の製剤を前記ヒト
または動物に投与するステップを含む方法を提供する。免疫反応は、疾患の処置または予
防に有効であり得る。
。製剤におけるフルオロカーボン連結ペプチドは、感染病を引き起こす病原体由来の1つ
または複数のエピトープ、自己免疫疾患またはホルモン病に関係する自己タンパク質、ア
レルギーに関与するアレルゲンまたは癌細胞に発現される腫瘍抗原を包含するように選択
される。
例には、限定されないが、以下のウイルス、細菌、マイコバクテリア、寄生虫および真菌
によって引き起こされる感染が包含される:インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス(H
IV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、A型肝炎ウイルス
(HAV)、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEE)
、日本脳炎ウイルス(JEV)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタインバーウ
イルス(EBV)、ヘルペスウイルス(HSV−1またはHSV−2)、エボラ、マール
ブルグ、デング熱、西ナイル熱ウイルスおよび黄熱病ウイルス、ブタ繁殖呼吸障害症候群
ウイルス(PRRSV)、ネコ免疫不全ウイルス(FIV)、ヒト型結核菌(Mycobacter
ium tuberculosis)、レジオネラ、リケッチア、クラミジアおよびリステリア・モノサイ
トゲネス(Listeria monocytogenes)、熱帯熱マラリア原虫(Pl
asmodium falciparum)および他の種のマラリア原虫ファミリー、カンジダ・アルビカン
ス(Candida albicans)、クリプトコッカス、破傷風菌、ロドトルラおよびニューモシス
ティス。
は、乳癌、メラノーマ、結腸直腸癌、鼻咽頭癌、バーキットリンパ腫および他のヒト癌が
包含される。
エンザの予防接種をするために使用される。この実施形態のさらなる態様において、イン
フルエンザワクチン製剤は、アマニジン(amanidine)、リマンチジン、ザナミビルまた
はオセルタミビルなどのノイラミニダーゼ阻害剤処置を包含する、抗ウイルス治療組成物
を併用して投与されてもよい。なおさらなる態様において、インフルエンザワクチン製剤
は、インフルエンザワクチンを生じる従来の抗体などの他のインフルエンザワクチンを併
用して投与されてもよい。他のインフルエンザワクチンは、好ましくは季節性インフルエ
ンザワクチンである。
る製剤は、抗ウイルス治療組成物および/または他のインフルエンザワクチンの前、それ
と一緒にまたはその後に投与されてもよい。
ルエンザペプチドを含む製剤は、インフルエンザの予防接種する方法において使用するた
めに提供される。したがって、このようなペプチドを含む本発明の薬学的に許容される製
剤は、インフルエンザを処置または予防するための医薬を製造するために使用されてもよ
い。また、本発明は、インフルエンザを処置または予防する方法であって、治療的有効量
の本発明のフルオロカーボン連結インフルエンザペプチド製剤をそれを必要とする対象に
投与するステップを含む方法を提供する。
動物の対象に投与されてもよい。例えば、製剤は、注射可能な溶液、懸濁液またはエマル
ジョンとして提供され、非経口、皮下、経口、表皮、皮内、筋内、冠状間、腹腔内、静脈
内注射を介して、従来の針およびシリンジを用いて、または液体ジェット式注射システム
を用いて投与されてもよい。製剤は、皮膚または粘膜組織に局所的に、例えば鼻腔内に(
nasally)、気管内に、腸内に、舌下に、直腸内にまたは経膣的に投与されてもよく、ま
たは呼吸器もしくは肺投与に適した細かく分割した噴霧として提供されてもよい。
理するステップをさらに含む。好ましくは、方法は、摂取を介したまたは肺経路を介した
投与に適した製剤に混合物を処理するステップをさらに含む。
される。本発明の製剤の投与は、「予防」または「治療」目的のいずれであってもよい。
本明細書で使用する場合、用語「治療的」または「処置」には、以下:感染または再感染
の予防;症状の減少または排除;および病原体の減少または完全な除去、の任意の1つま
たは複数を包含する。処置は、予防的(感染前)にまたは治療的(感染後)にもたらされ
てもよい。
いて、組成物は、投与の任意の適した経路および手段について製剤化されてもよい。薬学
的に許容される担体または賦形剤は、経口、眼、直腸、鼻、局所(口腔および舌下を含む
)、膣または非経口(皮下、筋内、静脈内、皮内、経皮を含む)投与に適した製剤に使用
されるものを包含する。
されてもよい。例えば、経口製剤は、エマルジョン、シロップもしくは液体、または胃に
おいて分解から活性成分を保護するために経腸的に被覆されてもよい錠剤もしくはカプセ
ルの形態を採用してもよい。鼻腔製剤は、噴霧または溶液であってもよい。経皮製剤は、
それらの特定の送達システムに適合されてもよく、およびパッチを含んでもよい。注射用
製剤は、蒸留水または別の薬学的に許容される溶媒もしくは懸濁化剤中の溶液または懸濁
液であってもよい。
定されることになる。しかしながら、参考のために、適したヒト用量は、好ましい投与経
路に依存してもよく、1〜1000μg、例えば約100μg、200μgまたは500
μgであってもよい。複数回投与は、免疫学的または臨床的効果を達成するために必要と
され、必要に応じて、典型的には2〜12週の間の間隔で局所的に投与される。長期間の
免疫反応の増大が必要とされる場合、1カ月〜5年隔てた反復投薬が適用されてもよい。
配列番号1〜6、10、11および13〜16に示されるアミノ酸配列を有するペプチ
ドを合成した。各ペプチドの合成は、標準的なFmoc/t−ブチル戦略およびTent
aGel HL NH2レジンを用いて固相上で行われた。各配列のN末端にリジン残基
を付加した。付加されたN末端リジン残基を有する配列は、配列番号17〜28に示され
ている。N末端リジン残基の付加後、レジンブロックを二つの部分に分けた。1つの部分
は、N末端リジンのイプシロン鎖上のフルオロカーボン鎖(C8F17(CH2)2CO
OH)を組み込むために使用され、フルオロカーボン連結ペプチド(FCP)を誘導した
。第2の部分を用いて、N末端リジンのイプシロン鎖のアセチル化を行い、比較試験にお
いて使用するための天然ペプチドを誘導した。精製されたフルオロカーボン連結ペプチド
(FCP)および天然ペプチドは、トリフルオロ酢酸(TFA)の存在下で開裂させ、逆
相高速液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)によって最終精製を通じて得られた。
以下に記載されているFCPと天然ペプチドの両方は、C末端でアミド基を有する。全て
の調製物は、純度が95%以上で、乾燥した凍結乾燥粉末であった。正味のペプチド量は
、窒素含有量分析に基づいて計算された。
はアセチル化して天然ペプチドを作製した(アミノ酸の標準的な一文字コード表記を用い
ている;X=フルオロカーボンベクター(フルオロカーボン連結ペプチド);Z=アセチ
ル(天然ペプチド)):
P1:NH2-K(XまたはZ)HMAIIKKYTSGRQEKNPSLRMKWMMAMKYPITADK-CONH2
P2:NH2-K(XまたはZ)APIMFSNKMARLGKGYMFESKRMKLRTQIPAEMLA-CONH2
P3:NH2-K(XまたはZ)APIMFSNKMARLGKGYMFESKSMKLRTQIPAEMLA-CONH2
P4:NH2-K(XまたはZ)DQVRESRNPGNAEIEDLIFLARSALILRGSVAHKS-CONH2
P5:NH2-K(XまたはZ)DLEALMEWLKTRPILSPLTKGILGFVFTLTVPSER-CONH2
P6:NH2-K(XまたはZ)SPGMMMGMFNMLSTVLGVSILNLGQKKYTKTTY-CONH2
P7:NH2-K(XまたはZ)KKKSYINKTGTFEFTSFFYRYGFVANFSMELPSFG-CONH2
P8:NH2-K(XまたはZ)VAYMLERELVRKTRFLPVAGGTSSVYIEVLHLTQG-CONH2
P9:NH2-K(XまたはZ)YITRNQPEWFRNVLSIAPIMFSNKMARLGKGYMFE-CONH2
P10:NH2-K(XまたはZ)YITKNQPEWFRNILSIAPIMFSNKMARLGKGYMFE-CONH2
P11:NH2-K(XまたはZ)QSRMQFSSLTVNVRGSGMRILVRGNSPVFNYNK-CONH2
P12:NH2-K(XまたはZ)PDLYDYKENRFIEIGVTRREVHIYYLEKANKIKSE-CONH2
はW、Y、I、F、L、V、M、A、P、GおよびCである。荷電残基は、(+)K、R
、H、(−)D、Eである。
水における各FCPの溶解性を評価した。最終濃度が1.333mMとなるように各F
CPを300μlの水に分散し、ボルテックスし、超音波処理した。典型的な分散条件は
、4回連続の、30秒ボルテックスを散在させた3分の浴槽超音波処理であった。検査後
、得られた溶液をマンニトール溶液(候補凍結乾燥媒体、ペプチドの最終濃度0.167
mM、1.33%(w/v)マンニトール)で希釈した。溶解性は、得られた分散液の混
濁度の目視観察(尺度:透明/混濁−/混濁/混濁+)および粒子の存在によって評価さ
れた。結果を表2に示す。
4およびP11だけが水において十分に溶解性であることを示した;これらの溶液の各々
は透明であり、粒子は存在しなかった。全ての残りの溶液は、混濁し、粒子を含み、これ
は、これらのFCPが十分に溶解性でないことを指示した。マンニトール溶液による続く
希釈の結果、P2、P4およびP11は十分に溶解性であり、透明な溶液であり、視認で
きる粒子は存在しなかった。また、溶液P1、P3、P6、P9およびP10は透明であ
ったが、粒子が観察され、これは、それらの溶液が、マンニトール/水溶液において部分
的に可溶性であることを指示した。P5、P7、P8およびP12は、マンニトール/水
溶液に不溶性であり、粒子を含有する混濁溶液を示した。ペプチド配列の疎水性率ならび
に正電荷および負電荷はいずれも溶解性と相関することは見出されなかった。
P8を除く全ての天然ペプチドについて、溶液は透明であり、粒子は視覚的に検出されな
かった。
;大多数のFCPは、水またはマンニトール溶液に十分に溶解性ではなかった。各FCP
の溶解性は、その生化学的性質から予期することができなかった。同等の天然ペプチドは
、同濃度のFCPよりも水において溶解性であった。
プチドの最終濃度0.167mM、1.33%(w/v)マンニトール、表3に示される
FCP組成物)を調製した。滅菌濾過(0.22μmのMillex 25mm PVD
Fフィルター)後の各ペプチドの回収率は、RP−HPLCによって決定された。
率は、MIX1およびMIX2についてそれぞれ約50%および57%であり、これは、
FCPの大部分の粒子が濾過により除かれたことを指示する。したがって、FCPの混合
物もまた水において難溶性である。
水におけるフルオロカーボン連結ペプチドの溶解性を改善するために、医薬品製造にお
いて従前には恩恵を与えていた添加剤および分散剤の範囲を評価した。これらには、ポリ
エチレングリコール、Pluronic界面活性剤、レシチン、グリセリン、大豆油、ベ
ニバナ油、グリコフロール、ジパルミトイルホスファチジルコリン、Labrafac
CC(中鎖グリセリド)、ヒドロキシルプロピルベータシクロデキストリン(HPBCD
)およびスルホブチルエーテルベータシクロデキストリンならびにそれらの組み合わせが
挙げられる。フルオロカーボン連結ペプチドの7価の等質量(equimassic)混合物の溶解
性は、顕微鏡検査によって決定された(最終濃度2.5mg/ml)。
ができなかった。HPBCDは、可溶化を改善することが見出されたが、70〜80%の
溶解性を達成させるために、室温にて1日のインキュベーションを必要とした。結果とし
て、フルオロカーボン連結ペプチドは、シクロデキストリン、界面活性剤またはブロック
コポリマーなどの分散剤の作用に抵抗性であった。
フルオロカーボン連結ペプチドの溶解性は、様々な有機溶媒において評価された。80
%(v/v)プロパン−2−オール、tert−ブタノール、DMSOおよびアセトンに
ついて、1.33mMのフルオロカーボン連結ペプチドの同じ最終濃度に溶液を調製した
。80%(v/v)酢酸について、フルオロカーボン連結ペプチドの最終濃度は2.0m
Mであった。結果を図3に示す。
り、泡および粒子は観察されなかった。80%(v/v)プロパン−2−オール、ter
t−ブタノール、DMSOおよびアセトン溶液は、評価されたFCPについて完全な溶解
性を与えることができなかった。
種々の溶媒における可溶化に対する希釈およびマンニトールの添加の効果を調べた。各
フルオロカーボン連結ペプチドは、図4に従って、水中の80%v/vにおいて分散させ
、ボルテックスされ、続いて、マンニトール溶液で7倍に希釈された。80%v/vのプ
ロパン−2−オール、tert−ブタノール、DMSOおよびアセトン溶液について、0
.167mMのフルオロカーボン連結ペプチドの同じ最終濃度、および1.33%(w/
v)の最終マンニトール濃度に溶液を調製した。80%v/v酢酸について、フルオロカ
ーボン連結ペプチドの最終濃度は0.25mMであった。結果を図4に示す。
は以下のペプチド:
Mix1:FCP1、FCP3、FCP4、FCP5、FCP6、FCP7、FCP9
、FCP12
Mix2:FCP2、FCP4、FCP5、FCP6、FCP7、FCP8、FCP1
0、FCP11
を含有させた。
0%(v/v)酢酸を用いて達成されただけであった。
実施例4に示された混合物における各フルオロカーボン連結ペプチドの滅菌濾過(0.
22μm、 Millex 25mm PVDFフィルター)後の回収率をRP−HPL
Cによって決定した。結果を以下の表4および5に示す。
ボン連結ペプチドの喪失は検出されなかった。酢酸、続く水性希釈は、フルオロカーボン
連結ペプチドの溶解および濾過について好ましい溶媒であるが、最終生成物における残余
の酢酸レベルを最小にするために、用いられた濃度を下げることが必要であると結論付け
られる。
製剤プロセスの下流および最終生成物において酢酸濃度を制限するために、効率的な分
散を達成し、可視的な溶解性を維持するための、水における酢酸の最低濃度は、各フルオ
ロカーボン連結ペプチドについて決定された。抗凍結剤(cryprotectant)としてマンニ
トールを用いた場合、安定なアモルファスな凍結乾燥製品を達成するために、凍結乾燥段
階で酢酸濃度を最低限にすることが重要である。個々のフルオロカーボン連結ペプチドの
許容される分散性および溶解性を達成するための最低の酢酸濃度を決定した。初期の酢酸
分散後のフルオロカーボン連結ペプチドの最終濃度は2μmol/mlであり、マンニト
ールによる希釈後は0.250μmol/mlであった。
分な分散を与えることが見出された。しかしながら、いくつかのフルオロカーボン連結ペ
プチドは十分な溶解を達成するために80%(v/v)未満の酢酸を必要とする一方で、
得られた製剤は、経時的に物理的に不安定であることが分かり、ゲルまたは可溶性粒子が
形成された(例えば、FCP6、FCP8およびFCP9)。これらの3つのペプチドに
ついて、80%(v/v)酢酸は、物理的状態でいずれかの変化を抑えながら、完全な分
散を達成することが見出された。
ドのピーク領域を比較するRP−HPLCによって測定された。回収率パーセンテージは
、各FCPについて測定され、平均回収率は、各個々のFCPの回収率のパーセンテージ
の平均として計算された。混和および希釈後に測定された濾過回収率(0.22μmフィ
ルターに基づく)の全体は、典型的には95%を超えていた。
自己集合した多分子ミセル型構造の形成は、フルオロカーボン連結ペプチドの可溶化プ
ロセスにおいて中心的な役割を果たす場合がある。したがって、フルオロカーボン連結ペ
プチドの溶解性は、分散後、およびその後の製剤プロセスの全体、特に凍結乾燥製品の再
溶解において維持され得る。分散中に集合した多分子構造の物理的特徴付けは、動的光散
乱(DLS)および透過型電子顕微鏡(TEM)を用いて行われた。
る)を用いて、DLSに基づくフルオロカーボン連結ペプチドの混合物の粒径を監視した
。Mix1(FCP1、FCP3、FCP4、FCP5、FCP6、FCP7、FCP9
およびFCP12)は、マンニトール賦形剤を用いて実施例1(表3)に記載される通り
に調製された。
Series ZS,Malvern Instruments,UK)を用いて、2
5℃にて測定された。250μlの溶液を用い、プラスチック製マイクロキュベットに送
り込んだ。相関時間は1実施あたり10sに基づき、1測定あたり全5実施がなされた。
Dispersion Technology Software(Malvern I
nstruments,UK)を用いて結果を分析した。容積および強度におけるサイズ
分布をMix1について観察した。容積測定に基づく平均サイズは、Dispersio
n Technology Softwareによって計算された。
を超える)を中心とした直径の多分子構造の存在を実証し、100nmを超えるサイズを
有する集団は約12〜16%(強度による)であった(図5)。
多分子構造における滅菌等級の濾過の影響を調べた。実施例7からのMix1は、滅菌
0.22μm Millex 25mm PVDFフィルターを介して濾過し、次に、実
施例7に記載されるように、Zetasizer Nano Sを用いたDLSによって
分析した。
な再現性を有する。5回と7回の間の測定値を回収し、平均粒径を計算した(図7におけ
る様々なプロフィールによって表されている)。
結ペプチドによって形成された多分子構造を再形成する場合があることを見出した。DL
Sは、大きな粒子が、濾過後により小さな粒子に再形成され、Kcount(溶液中の粒
子数と相関するパラメータ)もまた濾過後に劇的に減少する(濾過前、200Kcoun
t;濾過後、120Kcount)ことを示す。さらに、0.22μmフィルターの前に
0.45μmの導入は、濾過回収率を減少させなかった。したがって、滅菌等級の濾過は
、製剤から大きな粒子を除き、製造プロセスの下流でそれらの通過を制限すること(収量
の同時減少を伴う)によってだけでなく、フィルターを通過させ得るように変形によって
構造を再形成させることによって、集合した構造の得られたサイズに影響を及ぼすことが
できる。DLSデータによれば、220nmを超えるサイズを有する粒子は、混合物中の
粒子の約12〜16%(強度による)を示す。これらは、HPLCによって決定された濾
過回収率が97%を超えるため、溶液から除かれないようである。
おける試料の再溶解後に評価された(図8)。MIX1製剤は容易に再溶解され、水また
はTris−HCl 10mMを用いてそれぞれ透明または僅かに乳白色の溶液を得た。
粒径は、中心的に20〜50nMであり、製剤化中(凍結乾燥前)に観察されたものと大
まかに類似したプロフィールであった。これは、再溶解後、FCP多分子構造が、視認さ
れる大きな凝集体を形成せずに維持されることを実証している。
フルオロカーボン連結ペプチドの化学的安定性は、7つのフルオロカーボン連結ペプチ
ドの凍結乾燥製剤を50%(v/v)酢酸に24時間暴露させることによって評価された
。Mix3は、酢酸にFCPを初期に可溶化(実施例6に示されるように各FCPについ
ての溶媒の濃縮)、続く希釈およびマンニトール溶液との混和によって調製された。次に
、混合物は、50%(v/v)酢酸において再溶解する前に凍結乾燥させた。
照)。これは、選択されたフルオロカーボン連結ペプチドが、薬学的な製造プロセス中の
典型的な混和段階の期間、50%v/v酢酸において化学的に安定であることを実証した
。
製剤の下流における酢酸濃度を最小にすることは重要である。これは、凍結乾燥中の安
定なケーキの形成を可能にし、所望の中性に近い調製物のpHを生じさせる。酢酸は揮発
性であり、それによって酢酸含有量は凍結乾燥プロセス中に減少する。
体積で満たされた3mlの凍結乾燥バイアル)を最初に2時間、−80℃フリーザーにお
いて凍結させ、次に24時間凍結乾燥させた(卓上のChrist Alpha2−4L
SC)。この手法は、安定な構造および均質な稠度を有する凍結乾燥されたケーキの製造
を可能にした。製剤中の酢酸塩の凍結乾燥前濃度は計算により8.8%v/vであった。
+酢酸)は、実験的に、それぞれ0.3〜0.4、0.7および0.5%(w/w)であ
ると決定された。この分析の標準偏差は、酢酸塩について±0.07%(w/w)として
有効であった;定量限界は0.1%(w/w)であった。残余の酢酸塩の平均値は、ヒト
用量あたり約0.35mgの許容されるレベルに等しく、これは、ICH推奨(最大50
mg/日)を十分に下回っている。
製剤化されたフルオロカーボン連結ペプチド(7価、Mix3)の再溶解は、未製剤化
の同等調製物と比較された。実施例9に記載されるように個々のFCPを酢酸に可溶化し
、混和し、マンニトール溶液で希釈し、凍結乾燥した(最終濃度0.35mg/FCP)
。製剤化された混合物の1バイアルは、0.7mlの注射用水(Hyclone)を用い
て再溶解され、さらなるバイアルは、0.7mlの28mMヒスチジン緩衝溶液を用いて
再溶解された。未製剤化の混合物について、各々0.35mgの未処理FCPは、さらに
処理せずにバイアルに分注させた。未製剤化の混合物の1バイアルは、0.7mlの4.
5%マンニトール溶液を用いて再溶解され、製剤化のバイアルと同一の添加剤濃度を与え
た。未製剤化の混合物のさらなるバイアルは、4.5%マンニトール溶液中の28mMヒ
スチジンの0.7mlを用いて再溶解された。
、および1時間の浴槽超音波処理によって、初期分散後のFCPの溶解性を例証する。
の目視検査は、これらの溶液が十分に分散および可溶化させないことを示した。各溶液は
混濁し、大きな粒子を観察することができ、特に、ガラスバイアルの側面に付着し、これ
は経時的に分散しなかった。対照的に、水およびヒスチジン緩衝溶液の両方に分散された
製剤化されたワクチンの溶液は透明であり、粒子は存在しなかった。
ことを実証している。製剤化プロセスの初期において酢酸へのFCPの分散は、ミセル構
造の形成に向かわせ、このミセル構造は、続く混和、濾過および凍結乾燥プロセスを通じ
て維持される。これは、非粒子形態の水性相における最終の凍結乾燥した調製物の再溶解
を促進する。
酢酸は、評価された全ての個々のフルオロカーボン連結ペプチドについて良好な溶媒と
なることが実証された。完全な可溶化は、高いFCP濃度(最大2000nmol/ml
;約10mg/ml)で達成可能であり、ボルテックスおよび超音波処理による摂動後に
粒子は観察されなかった。動的光散乱および透過型電子顕微鏡によって観察されるように
、自発的に自己集合した巨大分子構造の形成へと向けられるフルオロカーボン連結ペプチ
ドの両親媒性に起因して、さらに下流の処理中に可溶性を維持した。したがって、溶媒は
二重の役割に貢献している;第一に、大きく不規則な粒子構造が破壊されていることを確
認するのに十分な破壊能力があることを確認すること、第二に、環境を支持し、それによ
り、多分子の規則的なミセル構造が作られ、支持されることである。これらの構造は、滅
菌濾過により材料の喪失が生じないように、FCPの可溶性を可能にするのに十分に小さ
い。また、ミセル構造は、凍結乾燥中に保持され、ヒトへの投与前に水性媒体における凍
結乾燥物の再可溶化を促進するために必須である。従来に酢酸に溶解しなかったFCPは
、水またはヒスチジン緩衝液において凍結乾燥状態から満足のいくように再溶解すること
ができなかった(実施例12)。
過剰な酢酸は、凍結乾燥後の許容される凍結乾燥物ケーキの形成を妨げ得る。さらに、医
薬品中の酢酸塩のレベルに課せられる規定の制限がある。したがって、低濃度の酢酸を試
験した;10%(v/v)は7つのFCPのうち4つについて安定であることが分かり、
一方、80%(v/v)は、残りの3つのFCPに対して実施可能な最低濃度であった。
処理中に、7つのFCPのこの混和は、ヒト用量あたりの酢酸塩の適合したレベルを有す
る、許容される凍結乾燥物ケーキを生成させた。
った。酢酸の成功は、(例えば、実施例1におけるFCPおよび同等な天然ペプチドの溶
解性と比較して)フルオロカーボン鎖が分子に独自の生化学的性質を与えるので、予期す
ることができなかった。さらに、FCPの可溶化における10%(v/v)酢酸の成功と
ペプチドの疎水性または荷電残基量との間には相関性がなかった。
− 個々のFCPだけでなく、それらの混合物に対しても十分な溶解性を与えることがで
きる;
− 評価された全てのFCPに適している;
− 一貫した均質な製品を生じさせる;
− 使用に意図された濃度(10〜80%(v/v)で水混和性である;
− 相対的に高い濃度(少なくとも10ミリモル濃度)でFCPを可溶化することができ
る;
− ヒト使用に適したICHクラスIII溶媒として列挙される;
− 凍結乾燥に影響を受けやすい(典型的な凍結乾燥段階後にレベルが減少する);
− 続く混和および希釈後、滅菌等級の濾過に供され得る溶液をもたらし、収率の損失は
最小である;
− 凍結乾燥後、等張であり、中性pHであり、均質な懸濁液を形成するために容易に再
溶解され得る製品をもたらす;
− フルオロカーボン連結ペプチドと反応せず、およびその分解を促進しない;および
− 医薬品製造に通常使用される材料と適合する。
本研究の目的は、配列番号1〜6に示されるアミノ酸配列を有するペプチドを含む、6
つのフルオロペプチドを含有する薬学的に許容されるユニバーサルインフルエンザ−Aワ
クチン(FP01.1)の製造管理および品質管理に関する基準(GMP)の調製用に設
計された製剤プロセスの恩恵を実証することである。具体的な目標は以下の通りである:
1. FP−01.1を製造するための主要な製剤パラメータを評価すること。
a.酢酸溶液におけるフルオロペプチドの可溶化の容易性;
b.濾過時点でのミセルサイズの決定;
c.濾過回収率;
d.フルオロペプチドの化学的および物理的安定性。
2.再溶解されたFP−01.1ワクチン(製剤化されたフルオロペプチド)の品質と非
製剤化のフルオロペプチドを含有する同等の調製物を比較すること。
ロカーボン連結ペプチドから構成されるユニバーサルインフルエンザ−AワクチンFP−
01.1の製造に該製剤化プロセスを適用した。配列番号1〜6に示される配列を有する
6つのペプチドは、N末端のリジンスペーサーのイプシロン鎖を介してフルオロカーボン
鎖C8F17(CH2)2COOHにカップリングされる。したがって、6つのフルオロ
カーボン連結ペプチドは、先行する実施例に記載されるFCP1、FCP8、FCP9、
FCP2、FCP4およびFCP5に対応する。製剤化プロセスは、酢酸の使用に基づき
、酢酸は、本発明者らが、プロセス中にフルオロペプチドの物理的および化学的安定性を
維持しながら、フルオロペプチドの良好な分散性を確実にすることを見出した酸性溶媒で
ある。酢酸は、非常に揮発性であり、凍結乾燥中に昇華させることができ、再溶解された
生成物のpHにほとんど影響を与えない残余レベルに一貫して減少することを本発明者ら
は見出した。
いて再溶解され、中性pH(6〜7.5)であり、許容される浸透圧(280〜320m
Osm)を有する安定であり均質な溶液(視認できる凝集体はない)を生成する凍結乾燥
させたFP−01.1ワクチン(長期間安定であることを確認している)の製造を達成す
る。いくつかのGMP臨床用バッチを有用に製造し、本発明者らは、その製品がヒトにお
いて安全であり、免疫原性であることを実証した。
− American Peptide Companyによって製造されたフルオロペ
プチド(FP−01.1に含有される)
− 氷酢酸(Sigma #27225)、D−マンニトール(Merck Empro
ve)
− Hyclone水(Fisher #HYC−001−189G)
− Millex、PVDF Durapore、0.2μm(φ33mm)Milli
pore
− 30のオートクレーブ処理(凍結乾燥バイアル(Adelphi #VC002−1
3C)+ストッパー(Adelphi #FDW13))
− Discovery Column C18,250×2.1mm,5μmを備えた
HPLC
− Combitipsピペットチップ10ml(Fisher #PMP−117−5
23N)+Eppendorf Stepper
− 凍結乾燥機2−4−LSC(Christ)
− 浸透圧計:Osmomat 030(Gonotec)
− マイクロInlab(登録商標)電極を備えたpHメーター(Mettler)
溶液調製物
1.50mlの水中の3.3%w/wマンニトール(200ml水中6.6g)、4℃に
冷却。
2.滅菌水中の10%(v/v)の酢酸溶液5ml。
3.滅菌水中の80%(v/v)の酢酸溶液5ml。
1.2mlガラスバイアル中の各ペプチド(正味10mgのペプチドを対象とする)を計
量する
2.水中の10%または80%酢酸溶液の約1.0ml(正確に正味10mg/mlとな
るように計量の関数において体積を調整する)において正味10mg/mlで各フルオロ
ペプチドを分散する
3.ボルテックスおよび超音波処理を行い、視覚的側面を記録する
4.完全に溶解するまでステップ3を繰り返す。
5.40mlガラス容器内で分散させた6つのフルオロペプチドの各々950μlを一緒
に混和する。次に、80%の酢酸950μl(全体積6.65ml)を添加する。各ペプ
チドは、40%酢酸中に1.428mg/mlの濃度である。
6.混和された溶液の視覚的側面を記録する
7.3.3%のマンニトール25.93mlを用いて混和されたフルオロペプチドを希釈
する(各ペプチドの0.2915mg/mlの溶液)、全酢酸8.16%。
8.希釈溶液の視覚的側面を記録する
9.Millex PVDF 33mm、0.2μmを用いて約32mlの溶液を濾過す
る(濾過回収率については0.3mlの濾過していない溶液を保持する)。
10mlのコンビチップを用いて、表9に従って標識された2mlの凍結物を等分する
(濾過体積:各製剤について1.2ml)。
1.−80℃にて1時間、バイアルを凍結する。
2.40時間凍結乾燥する。
3.凍結乾燥通気は窒素下で行い、バイアルの密栓は400と600mbarの間の圧力
で行われる。
6つのフルオロペプチド:FCP1、FCP8、FCP9、FCP2、FCP4および
FCP5の各々を0.35mgを含有する2つのバイアルを調製した。
逆染色におけるTEM、20μlのフルオロカーボン連結ペプチド溶液は、Formv
ar炭素被覆された銅電子顕微鏡グリッド(300メッシュ)に配置される。次に、20
μlの酢酸ウラニル(1%水性)を添加する。30秒後、過剰の溶液をWhatman濾
紙により素早く取り除く。その後、分析前の少なくとも2分間、試料を乾燥させる。続い
て、透過型電子顕微鏡法は、120kVの加速電圧でPhilips CM120 bi
otwinにより行われる。画像収集は、50000倍〜150000倍までの範囲の直
接拡大により行われる。
HPLC法:FP−01.1
・カラム:Discovery C18:2.1×25mm、5μm、流速0.3ml/
分。
・溶媒A:90%水/10%アセトニトリル/0.04%TFA
・溶媒B:90%アセトニトリル 10%水 0.04%TFA)。
・勾配
製剤化ステップ(凍結乾燥前)
ペプチド分散
2つのペプチドは少なくとも1サイクルの超音波処理を必要とした。
混和された6つのペプチドの溶液は透明であった(目に見える凝集体はない)。3.3
%のマンニトールで希釈しても、溶液は透明のままであった(目に見える凝集体はない)
。
非常に良好な濾過回収率が達成された(各ペプチドについて99%超)。
濾過前に形成されたミセルのTEM分析は、17〜30nmの範囲の大きさを有する小
さな球状ミセルの均質な集団の存在を示す(図12)。
化学的安定性は、T0におけるRP−HPLCによって、濾過後の24時間後に決定さ
れた。結果を図13および表13に示す。
凍結乾燥後のケーキの側面
試料を0.70mlの水において再溶解し、0.5mg/ペプチドの濃度を得た。凍結
乾燥中に分解は起こらず、純度は97%であった。
FP−01.1の生成に適用された製剤化プロセスの恩恵を実証するために、再溶解さ
れたFP−01.1ワクチン(製剤化されたフルオロペプチド)の質は、非製剤化フルオ
ロペプチドを含有する同等な調製物と比較された。
つのフルオロペプチドを計量することによって調製された(各ペプチドは0.35mgで
ある)。非製剤化FP−01.1同等物は、0.7mlの水(FP−01.1と同等にな
るように4.5%マンニトールを含有する)または28mM L−ヒスチジン(4.5%
マンニトールを含有する)のいずれかを用いて再溶解され、製剤化されたFP−01.1
(上記される製剤化プロセスを通じて得られた)と比較され、同条件下で再溶解された。
再溶解された製剤化されたFP−01.1をRP−HPLCによって分析し、分析の結果
を図14に示す。
FP−01.1同等物は不溶性であり、懸濁液中に大きな凝集体を有し、ガラス壁に付着
している(図15参照)。水において再溶解されたFP−01.1は、非常に僅かに乳白
色の均質な溶液をもたらし、目に見える凝集体はない。非製剤化フルオロペプチドは、経
時的に、ならびに超音波処理およびボルテックス後でさえ溶解性を達成しない。
物が中性pHに到達するよう設計された緩衝液)において容易に再溶解され、一方、非製
剤化ペプチドは不溶性である(大きな凝集体の形成)(図16参照)。水において再溶解
されたFP−01.1は、僅かに乳白色の均質な溶液をもたらし、目に見える凝集体はな
い。非製剤化フルオロペプチドは、経時的に、ならびに超音波処理およびボルテックス後
でさえ溶解性を達成しない。
散性および調製物の均質の欠如に起因して薬学的に許容されるものとは考えられない。
− 全てのフルオロペプチドは分散時点で完全な溶解性を達成した。
− ミセルが形成され、滅菌濾過(220nmカットオフ)に適合性がある17〜30n
mの範囲の大きさを有する。
− 滅菌濾過回収率は全てのフルオロペプチドについて99%を超えた。
− FP−01.1は、その専用の28mMのL−ヒスチジン緩衝システムを用いて容易
に再溶解され、中性pHに近く、許容される浸透圧(約300mOsm)を有する均質な
僅かに乳白色の溶液をもたらした。
− 非製剤化フルオロペプチドから得られたFP−01.1同等調製物は、再溶解が困難
であることが実証され、フルオロペプチドは大きな不溶性凝集体を形成し、大部分はガラ
ス壁に付着した。これは、製剤化されたFP−01.1の再溶解と対比をなし、薬学的に
許容される生成物の生成における製剤化プロセスの恩恵を実証する。
FP−01.1製剤によって生成され得る免疫反応は、GD RD004に従って、C
BS,St Mary’s Campus,Imperial Collegeのスタッ
フメンバーによって、左脇腹下部の筋内に免役されたラットにおいて評価された。
ラットは、本社規定およびGD RD004に従って屠殺された。脾臓を回収し(任意
の異常な脾臓を撮影した)、単一の細胞懸濁液をGD RD007に従って調製し、細胞
数をGD RD001(TruCount Method)に記載されるように決定した
。脾細胞は、完全培地中に1×107個/mLになるように再懸濁させ、IFNγELI
SpotおよびCBA用に播種された。
刺激のための抗原は、保存から4倍濃度で新鮮に調製し、IFNγELISPOT用に
2点測定のウェルに播種された。細胞を0.5×106脾細胞/ウェル(50μLの細胞
懸濁液)で播種し、50μLの4倍抗原調製物(即ち、刺激のための個々の長鎖ペプチド
およびLPMIX6)および100μLの完全培地を含む(全量=200μL)。ELI
Spotプレートは、加湿環境において、18時間37℃にて、5%CO2でインキュベ
ートされた。
用量のFP−01.1を調整した。12.5、50または100μg/ペプチドのFP−
01.1を0日および14日にSDラットにIM注射し、FP−01.1からの個々の天
然ペプチドとともに18時間インキュベーション後、IFNγ−ELISPOT分析につ
いて24日目にそれらの脾臓を回収した。12.5μg/ペプチドおよび50μg/ペプ
チド用量は、それぞれ25μlおよび100μlの体積で単一部位に注射され、一方、1
00μg/ペプチド用量は、2×100μlの体積で2種の部位に注射された。
存的に試験された(図17)。
1日目および29日目に与えた3つの漸増用量のFP−01.1(50、150、50
0μg/ペプチド)およびプラセボは、全48人の健常個体において、第1相臨床試験に
おける安全性、忍容性および免疫原性について評価された。
。TEAE、実験パラメータまたは注射部位反応において、用量依存的関係の明らかな証
拠はなかった。対象は、3つのコホートのいずれかにおける第1または第2の暴露のいず
れかにおいて、ワクチン接種に対して、いずれかの顕著な局所反応または全身反応を示さ
なかった。
て評価された。6つの個々のペプチド(ワクチンに含有されるペプチドに対応する)を用
いてPMBCを18時間刺激した。陽性アッセイ反応は、負の対照ウェルにおけるスポッ
ト数の平均+該平均の2つの標準偏差として定義された。「長鎖ペプチドの合計」を得る
ために6つのペプチドの各々についてのスポット数を累積し、100万個の投入PBMC
あたりのスポット数として表された。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
薬学的に許容されるフルオロカーボン連結ペプチド製剤の調製における使用に適した水性酸性製剤であって、第1のフルオロカーボン連結ペプチドを含み、
(i)フルオロカーボンに連結されたペプチドが、少なくとも20アミノ酸残基の長さであり、少なくとも50%の疎水性アミノ酸残基を含み、7以上の等電点を有し;
(ii)フルオロカーボン連結ペプチドが、0.22μm未満の直径を有するミセル中に存在する、製剤。
[2]
酢酸を含む、[1]に記載の製剤。
[3]
5以下のpHを有する、[1]または[2]に記載の製剤。
[4]
0.22μm未満の直径を有するミセル中に存在する1つまたは複数のさらなるフルオロカーボン連結ペプチドをさらに含む、[1]から[3]のいずれかに記載の製剤。
[5]
フルオロカーボン連結ペプチドミセルの少なくとも80%が、100nm未満の直径を有する、[1]から[4]のいずれかに記載の製剤。
[6]
さらなるフルオロカーボン連結ペプチドの1つまたは複数が、
(i)少なくとも20アミノ酸残基の長さであり;
(ii)少なくとも50%の疎水性アミノ酸残基を含み;および/もしくは
(iii)7以上の等電点を有する
ペプチドを含み、ならびに/または
第1のフルオロカーボン連結ペプチドおよび/もしくはさらなるフルオロカーボン連結ペプチドの1つもしくは複数が、
(iv)フルオロカーボンから遠位の少なくとも15個の連続アミノ酸において正に荷電したアミノ酸を含み;かつ/または
(v)80%を超える疎水性アミノ酸残基を含む20アミノ酸残基の連続配列を含まない
ペプチドを含む、[4]または[5]に記載の製剤。
[7]
フルオロカーボンに連結されたペプチドが、
(i)7未満の等電点を有し;
(ii)フルオロカーボンから遠位の少なくとも15個の連続アミノ酸において正に荷電したアミノ酸を含まず;かつ/または
(iii)80%を超える疎水性アミノ酸残基を含む20アミノ酸残基の連続配列を含む
フルオロカーボン連結ペプチドを含まない、[1]から[6]のいずれかに記載の製剤。
[8]
フルオロカーボンに連結されたペプチドが、病原体、自己タンパク質または腫瘍細胞由来の免疫原性ペプチドである、[1]から[7]のいずれかに記載の製剤。
[9]
フルオロカーボンに連結されたペプチドが配列番号1〜6に記載される配列を有する6つのフルオロカーボン連結ペプチドを含み、他のフルオロカーボン連結ペプチドを含まない、[1]から[8]のいずれかに記載の製剤。
[10]
薬学的に許容されるフルオロカーボン連結ペプチド製剤を得るための方法であって、 (i)フルオロカーボン連結ペプチドを酢酸中に可溶化するステップ;
(ii)可溶化されたフルオロカーボン連結ペプチドを濾過滅菌するステップ;および
(iii)濾過滅菌されたフルオロカーボン連結ペプチドを乾燥させるステップ
を含む方法。
[11]
フルオロカーボンに連結されたペプチドが、少なくとも20アミノ酸残基の長さであり、少なくとも50%の疎水性アミノ酸残基を含み、かつ7以上の等電点を有する、[10]に記載の方法。
[12]
(i)フルオロカーボン連結ペプチドと1つまたは複数のさらなるフルオロカーボン連結ペプチドとの混合物が酢酸中に可溶化され;かつ/または
(ii)可溶化されたフルオロカーボン連結ペプチドと1つまたは複数のさらなる可溶化されたフルオロカーボン連結ペプチドとを混和するステップをさらに含む、
[10]または[11]に記載の方法。
[13]
酢酸が5〜80%(v/v)の酢酸水溶液である、[10]から[12]のいずれかに記載の方法。
[14]
可溶化されたフルオロカーボン連結ペプチドが凍結乾燥によって乾燥される、[10]から[13]のいずれかに記載の方法。
[15]
乾燥されたフルオロカーボン連結ペプチドを水性相において再溶解するステップをさらに含む、[10]から[14]のいずれかに記載の方法。
[16]
薬学的に許容される担体、賦形剤および/またはアジュバントがステップ(ii)の前に添加される、[10]から[15]のいずれかに記載の方法。
[17]
乾燥または再溶解されたフルオロカーボン連結ペプチドを滅菌容器中に保存するステップをさらに含む、[10]から[16]のいずれかに記載の方法。
[18]
フルオロカーボンに連結されたペプチドが、病原体、自己タンパク質または腫瘍細胞由来の免疫原性ペプチドである、[10]から[17]のいずれかに記載の方法。
[19]
[10]から[18]のいずれかに記載の方法によって得ることができる製剤。
[20]
フルオロカーボンに連結されたペプチドが配列番号1〜6に記載される配列を有する6つのフルオロカーボン連結ペプチドを含み、他のフルオロカーボン連結ペプチドを含まない、薬学的に許容される製剤。
[21]
薬学的に許容される担体または賦形剤および/またはアジュバントをさらに含む、[20]に記載の製剤。
[22]
治療によってヒトまたは動物体を処置する方法において使用するための、[19]から[21]のいずれかに記載の製剤。
[23]
病原体感染、自己免疫疾患または癌を処置または予防する方法において使用するための、[19]に記載の製剤。
[24]
インフルエンザを処置または予防する方法において使用するための、[20]または[21]に記載の製剤。
[25]
前記方法が、季節性インフルエンザワクチンと併用して前記製剤を投与するステップを含む、[24]に記載の使用するための製剤。
[26]
病原体感染、自己免疫疾患または癌を処置または予防する方法において使用するための医薬の製造における、[19]〜[21]のいずれかに記載の製剤の使用。
[27]
病原体感染、自己免疫疾患または癌を処置または予防する方法であって、有効量の[19]から[21]のいずれかに記載の製剤をそれを必要とする個体に投与するステップを含む方法。
Claims (11)
- 0.22μm未満の直径を有するミセル中に存在する1つ以上のフルオロカーボン連結ペプチドを含む、薬学的に許容される製剤であって、前記フルオロカーボン連結ペプチドは水に不溶であり、かつ、酢酸中でミセルを形成することができ、
(a)前記フルオロカーボン連結ペプチドは、
(i)少なくとも20アミノ酸残基の長さであり、少なくとも50%の疎水性アミノ酸残基を含み、かつ7以上の等電点を有し;
(ii) フルオロカーボンから遠位の15個の連続アミノ酸において正に荷電したアミノ酸を含み、
(iii) 80%を超える疎水性アミノ酸残基を含む20アミノ酸残基の連続配列を含まず、ならびに
(b)前記製剤は、
(i)視認できる凝集体のない透明な水溶液を形成するために再構成し得る形態の乾燥形態、または
(ii)視認できる凝集体のない透明な水溶液
である、前記製剤。 - ペプチドが、25から45アミノ酸の長さである、請求項1に記載の製剤。
- 乾燥形態がアモルファスなケーキまたは粉末として凍結乾燥される、請求項1に記載の製剤。
- 乾燥形態が、真空乾燥、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥または流動層乾燥によって凍結乾燥される、請求項1に記載の製剤。
- 乾燥形態が凍結される、請求項1に記載の製剤。
- 密封バイアル、アンプルまたはシリンジをさらに含む、請求項1に記載の製剤。
- 治療によってヒトまたは動物体を処置する方法において使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の製剤。
- 病原体感染、自己免疫疾患または癌を処置または予防する方法において使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の製剤。
- 病原体感染、自己免疫疾患または癌を処置または予防する方法において使用するための医薬の製造における、請求項1から6のいずれか一項に記載の製剤の使用。
- 前記感染がインフルエンザである請求項7もしくは8に記載の製剤。
- 前記感染がインフルエンザである請求項9に記載の使用。
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