JP2021008470A - がんのための治療方法及び診断方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】がん、例えば膀胱癌のための治療方法及び診断方法、ならびに組成物の提供。【解決手段】治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを患者に投与し、前記患者から得られた腫瘍試料が、特定の遺伝子における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルを有することが判定されている、方法。【選択図】なし

Description

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０１７年２月２３日に作成された該ＡＳＣＩＩコピーは、５０４７４−１３１ＷＯ３＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿２＿２３＿１７＿ＳＴ２５という名称であり、２３，６２８バイトのサイズである。
がん（例えば、膀胱癌（例えば、尿路上皮膀胱癌））などの病態のための治療方法及び診断方法、及び組成物、ならびにＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを使用する方法が本明細書に提供される。具体的には、本明細書は、患者選択及び診断のための方法、治療方法、製品、診断キット、及び検出方法を提供する。
がんは、依然としてヒトの健康に対する最も致命的な脅威のうちの１つである。がんまたは悪性腫瘍は転移し、制御されていない様子で急速に成長し、時を得た検出及び治療を極めて困難にする。米国において、がんは、毎年約１３０万人の新たな患者に影響を及ぼし、心疾患に続く第２の主な死亡原因であり、死亡の約４件に１件を占める。固形腫瘍は、そのような死亡の大部分に関与する。膀胱癌は、世界で５番目に一般的な悪性腫瘍であり、１年当たり４０万件近くの症例が新たに診断され、約１５万件の関連死が報告されている。とりわけ、転移性尿路上皮膀胱癌は予後不良と関連付けられ、主要な対処されていない医療ニーズを代表し、現在まで有効な治療法がほとんどない。
プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）は、慢性感染、妊娠、組織同種移植片、自己免疫疾患、及びがんにおける免疫系応答の抑制に関係があるとされているタンパク質である。ＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び単球の表面上に発現される、プログラム死１（ＰＤ−１）として知られる阻害受容体に結合することにより免疫応答を調節する。ＰＤ−Ｌ１は、別の受容体、Ｂ７−１との相互作用によっても、Ｔ細胞機能を負に制御する。ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１／Ｂ７−１複合体の形成は、Ｔ細胞受容体のシグナル伝達を負に制御し、その後、Ｔ細胞活性化の下方制御、及び抗腫瘍免疫活性の抑制をもたらす。
がん（例えば、膀胱癌（例えば、尿路上皮膀胱癌））の治療における著しい前進にかかわらず、改善された療法及び診断方法が未だに求められている。
本発明は、がん、例えば、膀胱癌（例えば、尿路上皮膀胱癌、ＵＢＣ）のための治療方法及び診断方法、ならびに組成物を提供する。
第１の態様では、本発明は、膀胱癌に罹患している患者を治療する方法を特徴とし、本方法は、治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを患者に投与することを含み、患者から得られた腫瘍試料は、表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の、表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルを有することが判定されている。いくつかの実施形態では、患者から得られた腫瘍試料は、表１に示される遺伝子の少なくとも３分の１における体細胞変異の、表１に示される遺伝子の少なくとも３分の１における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルを有することが判定されている。いくつかの実施形態では、患者から得られた腫瘍試料は、表１に示される遺伝子の少なくとも２分の１における体細胞変異の、表１に示される遺伝子の少なくとも２分の１における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルを有することが判定されている。いくつかの実施形態では、患者から得られた腫瘍試料は、表１に示される遺伝子の少なくとも３分の２における体細胞変異の、表１に示される遺伝子の少なくとも３分の２における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルを有することが判定されている。いくつかの実施形態では、患者から得られた腫瘍試料は、表１に示される遺伝子の少なくとも４分の３における体細胞変異の、表１に示される遺伝子の少なくとも４分の３における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルを有することが判定されている。いくつかの実施形態では、患者から得られた腫瘍試料は、表１に示される遺伝子における体細胞変異の、表１に示される遺伝子における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルを有することが判定されている。他の実施形態では、体細胞変異は、置換、欠失、及び／または挿入である。いくつかの実施形態では、置換、欠失、及び／または挿入は、コード領域にある。いくつかの実施形態では、欠失及び／または挿入はインデルである。なお他の実施形態では、患者から得られた腫瘍試料は、参照レベルの全ゲノム突然変異荷重より高い全ゲノム突然変異荷重を有する。一部の実施形態では、平均全ゲノム突然変異荷重は、メガベース（Ｍｂ）あたり少なくとも約１０突然変異である。
第２の態様では、本発明は、膀胱癌に罹患している患者が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかを判定するための方法を特徴とし、本方法は、患者から得られた腫瘍試料に由来する表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異のレベルを判定することと、表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異のレベルを、表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の参照レベルと比較することと、を含み、表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の、参照レベルと比べて増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。
第３の態様では、本発明は、膀胱癌に罹患している患者のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に対する応答性を予測するための方法を特徴とし、本方法は、患者から得られた腫瘍試料に由来する表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異のレベルを判定することと、表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異のレベルを、表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の参照レベルと比較することと、を含み、表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の、参照レベルと比べて増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。
第４の態様では、本発明は、膀胱癌に罹患している患者のための療法を選択するための方法を特徴とし、本方法は、患者から得られた腫瘍試料に由来する表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異のレベルを判定することと、表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の、表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルに基づいて、患者のためにＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む療法を選択することと、を含む。
第２、第３、及び第４の態様のいくつかの実施形態では、本方法は、表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の、腫瘍試料中の表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルに基づいて、治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを患者に投与することをさらに含む。
前述の態様のうちのいずれか１つのいくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、Ｂ７−１への結合を阻害する。他の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１及びＢ７−１の両方への結合を阻害する。なお別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗体である。いくつかの実施形態では、例えば、抗体は、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号２０のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号２１のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号２２のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号２３のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号２４のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。他の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１への結合を阻害する。なお他の実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方への結合を阻害する。他の実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗体である。いくつかの実施形態では、例えば、抗体は、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ−１０８からなる群から選択される。なお別の実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、Ｆｃ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ融合タンパク質は、ＡＭＰ−２２４である。なお他の実施形態では、該方法は、有効量の第２の治療剤を患者に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、細胞毒性剤、成長阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。なお他の実施形態では、膀胱癌は、尿路上皮膀胱癌（ＵＢＣ）である。いくつかの実施形態では、ＵＢＣは、転移性ＵＢＣである。他の実施形態では、ＵＢＣは、局所進行性ＵＢＣである。いくつかの実施形態では、患者は、白金系化学療法剤による治療の後に進行を受けている（すなわち、患者の疾患（例えば、ＵＢＣ、例えば、局所進行性または転移性ＵＢＣ）が、ＵＢＣ、例えば、局所進行性または転移性ＵＢＣのための白金系化学療法剤による事前治療の後に進行を受けている）。いくつかの実施形態では、患者は、白金系化学療法剤（例えば、シスプラチン系化学療法剤）による治療に不適格であり、事前治療、例えば、局所進行性または転移性ＵＢＣのための事前治療を受けていない。他の実施形態では、腫瘍試料は、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保管用腫瘍試料、新鮮腫瘍試料、または凍結腫瘍試料である。
Ｍｂあたりの平均突然変異荷重が、二峰性応答基準を使用して、コホート２の非応答者（６．４／Ｍｂ）（ｐ＜０．００１）と比較してコホート２の応答者（１２．４／Ｍｂ）において顕著に増加したことを示すグラフである。本グラフは、値及び非対称の粒度に起因するウイルコクソンの順位和検定を使用した突然変異荷重と応答（安定疾患／進行疾患（ＳＤ／ＰＤ）と比較した完全寛解／部分寛解（ＣＲ／ＰＲ））との間の比較を示す。 Ｍｂあたりの平均突然変異荷重が、コホート２の非応答者（ｐ＜０．０１）と比較してコホート２の応答者において顕著に増加したことを示すグラフである。図１Ｂは、図１Ａに示される統計的分析より後に行われたコホート２の患者データの統計的分析を表し、コホート２の非応答者群における「評価不能」（ＮＥ）患者下位群を組み込む。本グラフは、値及び非対称の粒度（左のパネル）ならびに客観的応答状態によるＭｂあたりの平均突然変異荷重（右のパネル）に起因するウイルコクソンの順位和検定を使用した突然変異荷重と応答（ＳＤ／ＰＤ／ＮＥと比較したＣＲ／ＰＲ）との間の比較を示す。 四分位１（Ｑ１）（≧０／Ｍｂ、≦５．４／Ｍｂ）、四分位２（Ｑ２）（＞５．４／Ｍｂ、≦８．１／Ｍｂ）、四分位３（Ｑ３）（＞８．１／Ｍｂ、≦１３．５／Ｍｂ）、及び四分位４（Ｑ４）（＞１３．５／Ｍｂ、≦４６．８／Ｍｂ）に突然変異荷重範囲を有するコホート２の患者の全生存（ＯＳ）確率を示すカプラン−マイヤープロットである。突然変異荷重が最も高い患者は、著しく長いＯＳを有した。突然変異荷重（四分位カット）とＯＳとの間の関連については、ｐ＜０．０１である。 Ｍｂあたりの平均突然変異荷重が、コホート１の非応答者（ｐ＝０．０２）と比較してコホート１の応答者において顕著に増加したことを示すグラフである。本グラフは、値及び非対称の粒度（左のパネル）ならびに客観的応答状態によるＭｂあたりの平均突然変異荷重（右のパネル）に起因するウイルコクソンの順位和検定を使用した突然変異荷重と応答（ＳＤ／ＰＤ／ＮＥと比較したＣＲ／ＰＲ）との間の比較を示す。 Ｑ１（≧０．９／Ｍｂ、≦５．４／Ｍｂ）、Ｑ２（＞５．４／Ｍｂ、≦８．１／Ｍｂ）、Ｑ３（＞８．１／Ｍｂ、≦１６／Ｍｂ）、及びＱ４（＞１６／Ｍｂ、≦６２．２／Ｍｂ）に突然変異荷重範囲を有するコホート１の患者のＯＳ確率を示すカプラン−マイヤープロットである。突然変異荷重（Ｑ４）が最も高い患者は、Ｑ１〜Ｑ３にあった患者と比較して顕著に長いＯＳを有した。Ｑ１〜Ｑ３とＱ４との間のＯＳにおける差については、ログランクｐ＜０．０１である。 ＴＣＧＡ膀胱尿路上皮癌エクソーム配列データにおける表１及び２に列挙される遺伝子の全エクソームと選定された突然変異／再配列との間の比較を示すグラフである。
Ｉ．導入
本発明は、がん、例えば、膀胱癌（例えば、尿路上皮膀胱癌、ＵＢＣ）のための治療方法及び診断方法、ならびに組成物を提供する。本発明は、患者から得られた試料（例えば、腫瘍試料）中の体細胞変異（例えば、表１に列挙される遺伝子中の変異）の上昇したレベルの判定が、がんに罹患している患者の治療おいて、がんに罹患している患者の診断のため、がんを有する患者が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を含む抗がん療法での治療に応答する可能性が高いかどうかを判定するため、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）を含む抗がん療法の治療有効性を最適化するため、かつ／またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）を含む抗がん療法のための患者選択のために有用であるという発見に少なくとも部分的に基づく。
ＩＩ．定義
本明細書に記載の本発明の態様及び実施形態が、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことが理解される。本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別途指示されない限り、複数の対象を含む。
本明細書で使用される「約」という用語は、当業者に容易に知られているそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。例えば、「約Ｘ」について言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。
本明細書で使用される場合、各々互換的に使用され得る「突然変異荷重（ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ｌｏａｄ）」、「突然変異荷重（ｍｕｔａｔｉｏｎ ｌｏａｄ）」、「突然変異負荷（ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ｂｕｒｄｅｎ）」、または「腫瘍突然変異負荷（ｔｕｍｏｒ ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ｂｕｒｄｅｎ）」という用語は、事前に決定されたセットの遺伝子における（例えば、事前に決定されたセットの遺伝子のコード領域における）事前に選択された単位あたり（例えば、メガベースあたり）の改変（例えば、１つ以上の改変、例えば、１つ以上の体細胞改変）のレベル（例えば、数）を指す。突然変異荷重は、例えば、全ゲノムまたはエクソームベースで、またはゲノムもしくはエクソームのサブセットベースで測定することができる。ある特定の実施形態では、ゲノムまたはエクソームのサブセットベースで測定された突然変異荷重を外挿して、全ゲノムまたはエクソーム突然変異荷重を決定することができる。いくつかの実施形態では、突然変異荷重は、個体（例えば、動物（例えば、ヒト））内の累積体細胞変異のレベルを指す。突然変異荷重は、がん（例えば、膀胱癌（例えば、尿路上皮膀胱癌（ＵＢＣ））に罹患している患者における累積体細胞変異を指してもよい。いくつかの実施形態では、突然変異荷重は、個体の全ゲノムにおける累積突然変異を指す。いくつかの実施形態では、突然変異荷重は、個体から収集された特定の試料（例えば、組織試料、生検）内の累積突然変異を指す。いくつかの実施形態では、突然変異荷重は、患者試料（例えば、腫瘍試料（例えば、膀胱癌腫瘍試料））における累積突然変異を指す。
「体細胞変異」または「体細胞改変」という用語は、体細胞（例えば、生殖細胞系列の外にある細胞）中で生じる遺伝子改変を指す。遺伝子改変の例としては、点突然変異（例えば、単一ヌクレオチドの別のものへの交換（例えば、サイレント変異、ミスセンス変異、及びナンセンス変異））、挿入及び欠失（例えば、１つ以上のヌクレオチドの付加及び／または除去（例えば、インデル））、増幅、遺伝子複製、コピー数の改変（ＣＮＡ）、再配列、ならびにスプライス変異型が挙げられるが、これらに限定されない。特定の突然変異の存在は、病状（例えば、かん（例えば、膀胱癌（例えば、尿路上皮膀胱癌、ＵＢＣ）））と関連付けることができる。
ある特定の実施形態では、体細胞改変は、サイレント変異（例えば、同義的改変）である。他の実施形態では、体細胞改変は、非同義的単一ヌクレオチド変異型（ＳＮＶ）である。他の実施形態では、体細胞改変は、パッセンジャー変異（例えば、クローンの適応度に検出可能な影響を及ぼさない改変）である。ある特定の実施形態では、体細胞改変は、意義不明の変異（ＶＵＳ）、例えば、その病原性が確認されていなくてもよく、また除外されていなくてもよい改変である。ある特定の実施形態では、体細胞改変は、がん表現型と関連付けられるとは識別されていない。
ある特定の実施形態では、体細胞改変は、細胞分裂、成長、または生存に与える影響と関連付けられないか、または関連付けられることが分かっていない。他の実施形態では、体細胞改変は、細胞分裂、成長、または生存に与える影響と関連付けられる。
ある特定の実施形態では、体細胞改変の数は、サブゲノム範囲内の機能的改変を除外する。
いくつかの実施形態では、機能的改変は、参照配列（例えば、野生型配列または突然変異していない配列）と比較して、細胞分裂、成長、または生存に対する影響を有する（例えば、細胞分裂、成長、または生存を促進する）改変である。ある特定の実施形態では、機能的改変は、機能的改変のデータベース、例えば、ＣＯＳＭＩＣデータベース（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｆｏｒｂｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．４３（Ｄ１）：Ｄ８０５−Ｄ８１１，２０１５を参照されたい）に含まれていることによって、そうであると識別される。他の実施形態では、機能的改変は、既知の機能状態を有する（例えば、ＣＯＳＭＩＣデータベースにおいて既知である体細胞改変として発生する）改変である。ある特定の実施形態では、機能的改変は、見込みある機能状態（例えば、腫瘍サプレッサー遺伝子中の切断）を有する改変である。ある特定の実施形態では、機能的改変は、ドライバー変異（例えば、クローンに、例えば細胞生存または繁殖の増加によってその微小環境において選択的優位性を付与する改変）である。他の実施形態では、機能的改変は、クローン性増殖を引き起こすことができる改変である。ある特定の実施形態では、機能的改変は、（ａ）増殖信号における自足、（ｂ）抗増殖信号に対する、例えば、減少した非感受性、（ｃ）減少したアポトーシス、（ｄ）増加した複製能、（ｅ）持続した血管新生、または（ｆ）組織浸潤もしくは転移のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ全てを引き起こすことができる改変である。
ある特定の実施形態では、機能的改変は、パッセンジャー変異ではない（例えば、細胞のクローンの適応度に検出可能な影響を及ぼさない改変ではない）。ある特定の実施形態では、体細胞改変は、意義不明の変異（ＶＵＳ）ではない（例えば、その病原性が確認されていなくてもよく、また除外されていなくてもよい改変ではない）。
ある特定の実施形態では、事前に決定されたセットの遺伝子における事前に選択された腫瘍遺伝子中の複数（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）の機能的改変が除外される。ある特定の実施形態では、事前に決定されたセットの遺伝子における事前に選択された遺伝子（例えば、腫瘍遺伝子）中の全ての機能的改変が除外される。ある特定の実施形態では、事前に決定されたセットの遺伝子における複数の事前に選択された遺伝子（例えば、腫瘍遺伝子）中の複数の機能的改変が除外される。ある特定の実施形態では、事前に決定されたセットの遺伝子における全ての遺伝子（例えば、腫瘍遺伝子）中の全ての機能的改変が除外される。
ある特定の実施形態では、体細胞改変の数は、サブゲノム範囲内の生殖細胞系列突然変異を除外する。
ある特定の実施形態では、生殖細胞系列改変は、ＳＮＰ、塩基置換、挿入、欠失、インデル、またはサイレント変異（例えば、同義的突然変異）である。
ある特定の実施形態では、生殖細胞系列改変は、一致する通常配列との比較を使用しない方法の使用によって除外される。他の実施形態では、生殖細胞系列改変は、アルゴリズムの使用を含む方法によって除外される。ある特定の実施形態では、生殖細胞系列改変は、生殖細胞系列改変のデータベース、例えば、ｄｂＳＮＰデータベース（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｓｈｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２９（１）：３０８−３１１，２００１を参照されたい）に含まれていることによって、そうであると識別される。他の実施形態では、生殖細胞系列改変は、ＥｘＡＣデータベース（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｅｘｏｍｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ ｅｔ ａｌ．ｂｉｏＲｘｉｖ ｐｒｅｐｒｉｎｔ，Ｏｃｔｏｂｅｒ３０，２０１５を参照されたい）の２つ以上のカウントに含まれることによって、そうであると識別される。いくつかの実施形態では、生殖細胞系列改変は、１０００ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔデータベース（参照により全体が本明細書に組み込まれる、ＭｃＶｅａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ４９１，５６−６５，２０１２）に含まれることによって、そうであると識別される。いくつかの実施形態では、生殖細胞系列改変は、ＥＳＰデータベース（Ｅｘｏｍｅ Ｖａｒｉａｎｔ Ｓｅｒｖｅｒ，ＮＨＬＢＩ ＧＯ Ｅｘｏｍｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ Ｐｒｏｊｅｃｔ（ＥＳＰ），Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）に含まれることによって、そうであると識別される。
「ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害を除去するように、ＰＤ−Ｌ１軸結合パートナーとその結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用を阻害し、結果として、Ｔ細胞機能が復元または増強される分子を指す。本明細書で使用される場合、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト及びＰＤ−１結合アンタゴニスト、ならびにＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との間の相互作用を妨害する分子（例えば、ＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合）を含む。
免疫機能障害との関連での「機能障害」という用語は、抗原刺激への免疫応答性が低減した状態を指す。この用語には、抗原認識が生じ得るが、その後の免疫応答が感染または腫瘍成長の制御に無効である、「消耗」及び／または「アネルギー」の両方の共通要素が含まれる。
本明細書で使用される「機能障害性」という用語には、抗原認識に対する不応性または無応答性、具体的には、抗原認識を、増殖、サイトカイン産生（例えば、ＩＬ−２）、及び／または標的細胞殺滅等の下流Ｔ細胞エフェクター機能に翻訳する能力の障害も含まれる。
「アネルギー」という用語は、Ｔ細胞受容体を介して送達される不完全または不十分なシグナル（例えば、Ｒａｓ活性化の不在下での細胞内Ｃａ２＋の増加）に起因する抗原刺激に対する無応答の状態を指す。Ｔ細胞アネルギーは、共刺激の不在下における抗原での刺激に際しても生じ得、結果的に細胞は、共刺激との関連においても、抗原によるその後の活性化に不応性になる。無応答状態はしばしば、インターロイキン２の存在により覆され得る。アネルギーＴ細胞は、クローン増殖を経ず、及び／またはエフェクター機能を獲得しない。
「消耗」という用語は、多くの慢性感染及びがん発症中に生じる持続的ＴＣＲシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害の状態としてのＴ細胞消耗を指す。これは、不完全なまたは不十分なシグナル伝達を介してではなく、持続的シグナル伝達に起因するという点で、アネルギーとは区別される。これは、エフェクター機能不良、阻害性受容体の持続的発現、及び機能的エフェクターまたはメモリーＴ細胞とは異なる転写状態によって定義される。消耗は、感染及び腫瘍の最適な制御を妨げる。消耗は、外因性の負の制御性経路（例えば、免疫制御性サイトカイン）及び細胞内因性の負の制御性（共刺激）経路（ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４など）の両方に起因し得る。
「Ｔ細胞機能を増強する」とは、持続したもしくは増幅された生物学的機能を有するようにＴ細胞を誘導するか、引き起こすか、もしくは刺激すること、または消耗されたもしくは不活性のＴ細胞を再生もしくは再活性化することを意味する。Ｔ細胞機能の増強の例としては、介入前のレベルと比較した、ＣＤ８＋Ｔ細胞からのγインターフェロンの分泌の増加、増殖の増加、抗原応答性（例えば、ウイルス、病原体、または腫瘍のクリアランス）の上昇が挙げられる。一実施形態では、増強のレベルは、少なくとも５０％、あるいは６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、または２００％の増強である。この増強を測定する様式は、当業者に既知である。
「腫瘍免疫」とは、腫瘍が免疫認識及びクリアランスを回避するプロセスを指す。したがって、治療的概念として、腫瘍免疫は、かかる回避が減弱し、腫瘍が免疫系によって認識及び攻撃されるときに「治療される」。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍収縮、及び腫瘍クリアランスが挙げられる。
「免疫原性」とは、免疫応答を誘発する特定の物質の能力を指す。腫瘍は、免疫原性であり、腫瘍免疫原性の増強により、免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスが支援される。腫瘍免疫原性の増強の例として、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストでの治療が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト」は、ＰＤ−Ｌ１と、ＰＤ−１及び／またはＢ７−１などのその結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用から生じるシグナル形質導入を低下、遮断、阻害、無効化、または妨害する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１及び／またはＢ７−１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びその抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、小分子アンタゴニスト、ポリヌクレオチドアンタゴニスト、ならびにＰＤ−Ｌ１と、ＰＤ−１及び／またはＢ７−１などのその結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用に起因するシグナル形質導入を低下、遮断、阻害、無効化、または妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１を介してＴリンパ球及び他の細胞上で発現される細胞表面タンパク質によりまたはそれを介して媒介される負のシグナルを低減し、これにより、機能不全のＴ細胞の機能不全状態を軽減する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載されるＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。別の特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＭＤＸ−１１０５である。さらに別の特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載されるアテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）である。さらに別の特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載されるＭＥＤＩ４７３６（ドルバルマブ（ｄｒｕｖａｌｕｍａｂ））である。また別の特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載されるＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である。
本明細書で使用される場合、「ＰＤ−１結合アンタゴニスト」は、ＰＤ−１と、ＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２などのその結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用から生じるシグナル形質導入を低下、遮断、阻害、無効化、または妨害する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体及びこれらの抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、小分子アンタゴニスト、ポリヌクレオチドアンタゴニスト、ならびにＰＤ−１と、ＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２との相互作用から生じるシグナル形質導入を低下、遮断、阻害、無効化、または妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１を介してＴリンパ球及び他の細胞上で発現される細胞表面タンパク質によりまたはそれを介して媒介される負のシグナルを低減し、これにより、機能不全のＴ細胞の機能不全状態を軽減する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体である。特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載されるＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）である。別の具体的な態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＣＴ−０１１（ピディリズマブ）である。別の具体的な態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載されるＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）である。別の具体的な態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載されるＰＤＲ００１である。別の具体的な態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載されるＲＥＧＮ２８１０である。別の具体的な態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載されるＢＧＢ−１０８である。別の具体的な態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＡＭＰ−２２４である。
「プログラム死リガンド１」及び「ＰＤ−Ｌ１」という用語は、本明細書において、天然配列ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド、ポリペプチド変異型、ならびに天然配列ポリペプチド及びポリペプチド変異型の断片（これらは、本明細書でさらに定義される）を指す。本明細書に記載されるＰＤ−Ｌ１ポリペプチドは、ヒト組織型から、もしくは別の源からなど、多様な源から単離されるか、または組換え法または合成法によって調製されたものであり得る。
「天然配列ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド」は、対応する、自然界に由来するＰＤ−Ｌ１ポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。
「ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド変異型」またはその変化形は、本明細書に定義されるＰＤ−Ｌ１ポリペプチド、一般的には活性ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドが、本明細書に開示される天然配列ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド配列のいずれかに対して少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性を有することを意味する。かかるＰＤ−Ｌ１ポリペプチド変異型には、例えば、天然アミノ酸配列のＮ末端またはＣ末端に１つ以上のアミノ酸残基が付加または欠失されたＰＤ−Ｌ１ポリペプチドが含まれる。通常、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド変異型は、本明細書に開示される天然配列ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド配列に対して少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有する。通常、ＰＤ−Ｌ１変異型ポリペプチドは、少なくとも約１０アミノ酸長であり、あるいは少なくとも約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、もしくは２８９アミノ酸長、またはそれ以上である。任意で、ＰＤ−Ｌ１変異型ポリペプチドは、天然ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド配列と比較して１つ以下の保存的アミノ酸置換、あるいは天然ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド配列と比較して２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個以下の保存的アミノ酸置換を有する。
本明細書で互換的に使用される「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドもしくは塩基、及び／またはそれらの類似体、あるいはＤＮＡまたはＲＮＡポリメラーゼにより、または合成反応によりポリマーに組み込むことができる任意の基質であり得る。したがって、例えば、本明細書で定義されるポリヌクレオチドとしては、一本鎖及び二本鎖ＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖領域を含むＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖及び二本鎖領域を含むＲＮＡ、一本鎖もしくはより典型的には二本鎖であり得るか、または一本鎖及び二本鎖領域を含み得るＤＮＡ及びＲＮＡを含むハイブリッド分子が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、本明細書で使用される「ポリヌクレオチド」という用語は、ＲＮＡもしくはＤＮＡ、またはＲＮＡ及びＤＮＡの両方を含む三本鎖領域を指す。かかる領域内の鎖は、同じ分子由来であり得るか、または異なる分子由来であり得る。これらの領域は、これらの分子のうちの１つ以上の全てを含み得るが、より典型的には、これらの分子のうちのいくつかの領域のみを含む。三重らせん領域の分子のうちの１つは、多くの場合、オリゴヌクレオチドである。「ポリヌクレオチド」という用語は、具体的には、ｃＤＮＡを含む。
ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びそれらの類似体などの修飾ヌクレオチドを含み得る。存在する場合、ヌクレオチド構造への修飾は、ポリマーの組み立て前または後に付与され得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分により中断され得る。ポリヌクレオチドは、例えば標識との複合により、合成後にさらに修飾され得る。他のタイプの修飾には、例えば、天然に存在するヌクレオチドのうちの１つ以上を類似体と置換する「キャップ」、ヌクレオチド間修飾、例えば、非電荷性結合（例えば、メチルホスホン酸塩、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメートなど）によるもの、及び電荷性結合（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）によるもの、懸垂部分、例えばタンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ−Ｌ−リシンなど）などを含むもの、挿入剤（例えば、アクリジン、ソラーレンなど）によるもの、キレート剤（例えば、金属、放射活性金属、ホウ素、酸化金属など）を含むもの、アルキル化剤を含むもの、修飾結合（例えば、αアノマー核酸など）によるもの、ならびにポリヌクレオチド（複数可）の未修飾形態が含まれる。さらに、糖内に通常存在するヒドロキシル基のうちのいずれかは、例えば、ホスホン酸基、リン酸基により置換されるか、標準保護基により保護されるか、もしくは活性化されて追加のヌクレオチドへの追加の結合を調製してもよく、または固体もしくは半固体支持体に複合されてもよい。５′及び３′末端ＯＨをリン酸化するか、またはアミンもしくは１〜２０個の炭素原子の有機キャッピング基部分と置換することができる。他のヒドロキシルもまた、標準保護基に誘導体化されてもよい。ポリヌクレオチドは、例えば、２’−Ｏ−メチル−、２’−Ｏ−アリル、２’−フルオロ−または２’−アジド−リボース、炭素環糖の類似体、α−アノマー糖、アラビノース、キシロースまたはリキソースなどのエピマー糖、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、アクリル酸類似体、及びメチルリボシドなどの脱塩基ヌクレオシド類似体を含む、当該分野において一般的に既知であるリボース糖またはデオキシリボース糖の類似形態も含むことができる。１つ以上のホスホジエステル結合は、代替連結基に置き換えられてもよい。これらの代替連結基には、限定されないが、リン酸塩がＰ（Ｏ）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、“（Ｏ）ＮＲ２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯまたはＣＨ２（「ホルムアセタール」）に置き換えられる実施形態が含まれ、各ＲまたはＲ’は、独立してＨであるか、または置換もしくは非置換アルキル（１〜２０Ｃ）（任意にエーテル（−Ｏ−）結合を含む）、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくはアラルジルである。ポリヌクレオチド内の全ての結合が同一である必要はない。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載される１つ以上の異なる種類の修飾及び／または同じ種類の複数の修飾を含有してもよい。前述の説明は、ＲＮＡ及びＤＮＡを含む、本明細書で言及される全てのポリヌクレオチドに適用する。
本明細書で使用される場合、「オリゴヌクレオチド」は、一般に、約２５０ヌクレオチド長未満であるが、必ずしもそうではない短い一本鎖ポリヌクレオチドを指す。オリゴヌクレオチドは合成であってもよい。「オリゴヌクレオチド」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、相互排他的ではない。ポリヌクレオチドに関する上記の説明は、等しく完全にオリゴヌクレオチドに適用可能である。
「プライマー」という用語は、核酸にハイブリダイズすることができ、一般に遊離３’−ＯＨ基を提供することにより相補的核酸の重合を可能にする、一本鎖ポリヌクレオチドを指す。
「小分子」という用語は、約２０００ダルトン以下、好ましくは約５００ダルトン以下の分子量を有する任意の分子を指す。
「宿主細胞」、「宿主細胞株」、及び「宿主細胞培養物」という用語は、同義に使用され、外因性核酸が中に導入されている細胞を指し、そのような細胞の子孫を含む。宿主細胞には、「形質転換体」及び「形質転換細胞」が含まれ、これらには、初代形質転換細胞及び継代の数に関わらずそれに由来する子孫が含まれる。子孫は、核酸含有量が親細胞と完全に同一ではない場合があるが、突然変異を含み得る。最初に形質転換された細胞についてスクリーニングまたは選択されたものと同じ機能または生物活性を有する変異子孫が、本明細書に含まれる。
本明細書で使用される「ベクター」という用語は、それが結合している別の核酸を運搬することができる核酸分子を指す。この用語は、自己複製核酸構造としてのベクター、及びそれが導入される宿主細胞のゲノム内に組み込まれたベクターを含む。ある特定のベクターは、それらが作動可能に結合している核酸の発現を誘導することができる。かかるベクターは、本明細書で「発現ベクター」と称される。
「単離された」核酸とは、その天然環境の成分から分離された核酸分子を指す。単離された核酸は、通常は核酸分子を含有する細胞内に含有される核酸分子を含むが、その核酸分子が染色体外に、またはその天然染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。
「抗体」という用語は、本明細書で最も広義に使用され、それらが所望の抗原結合活性を呈する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を含むが、これらに限定されない、様々な抗体構造を包含する。
「単離された」抗体とは、その自然環境の成分から識別及び分離され、かつ／または回収された抗体である。その自然環境の汚染成分は、抗体の研究的、診断的、及び／または治療的使用を妨害するであろう物質であり、それらとしては、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性または非タンパク質性溶質が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）例えば、ローリー法によって決定される、抗体の９５重量％超、及びいくつかの実施形態では、９９重量％超になるまで、（２）例えば、スピニングカップシークエネーターを使用して、Ｎ末端または内部アミノ酸配列の少なくとも１５個の残基を得るのに十分な程度まで、または（３）例えば、クマシーブルーまたはシルバー染色を使用して、還元または非還元条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥによって均質性が得られるまで、精製される。単離抗体には、組換え細胞内でインサイツの抗体が含まれるが、これは、抗体の天然環境の少なくとも１つの構成要素が存在していないためである。しかしながら、通常、単離された抗体は、少なくとも１つの精製ステップによって調製される。
「天然抗体」は、通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖からなる約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖が１つの共有ジスルフィド結合により重鎖に結合している一方で、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で異なる。各重鎖及び軽鎖はまた、規則的に離間した鎖内ジスルフィド架橋も有する。各重鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、いくつかの定常ドメインが続く。各軽鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、その他方の端に定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１の定常ドメインと整列し、軽鎖の可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列する。特定のアミノ酸残基が軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。
任意の哺乳類種由来の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいてカッパ（「κ」）及びラムダ（「λ」）と呼ばれる２つの明らかに異なるタイプのうちの１つに割り当てられ得る。
「定常ドメイン」という用語は、抗原結合部位を含む可変ドメインである免疫グロブリンの他方の部分と比較してより保存されたアミノ酸配列を有する免疫グロブリン分子の部分を指す。定常ドメインは、重鎖のＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３ドメイン（集合的に、ＣＨ）、ならびに軽鎖のＣＨＬ（またはＣＬ）ドメインを含有する。
抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」とは、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖可変ドメインは、「ＶＨ」と称され得る。軽鎖可変ドメインは、「ＶＬ」と称され得る。これらのドメインは、一般に、抗体の最も可変の部分であり、抗原結合部位を含有する。
「可変」という用語は、可変ドメインのある特定の部分が抗体間の配列の中で大きく異なり、その特定の抗原に対する各特定の抗体の結合性及び特異性に使用されているという事実を指す。しかしながら、可変性は、抗体の可変ドメイン全体にわたって均等には分布していない。これは、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインの両方における超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然重鎖及び軽鎖可変ドメインは各々、ベータシート構造を接続し、かつある場合には、その一部を形成するループを形成する、３つのＨＶＲによって接続されたベータシート立体配置を主に採用する４つのＦＲ領域を含む。各鎖内のＨＶＲは、ＦＲ領域によって近接近して一緒に保持されており、他方の鎖のＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）を参照されたい）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関与しないが、抗体の抗体依存性細胞毒性への関与等の様々なエフェクター機能を呈する。
本明細書で使用される場合、「超可変領域」、「ＨＶＲ」、または「ＨＶ」という用語は、配列が超可変性であり、かつ／または構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。概して、抗体は、６つのＨＶＲを含み、３つがＶＨにあり（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、３つがＶＬにある（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）。天然抗体において、Ｈ３及びＬ３は、これらの６つのＨＶＲのうちで最も高い多様性を呈し、特にＨ３が、抗体に優れた特異性を与える上で特有の役割を果たすと考えられている。例えば、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：３７−４５（２０００）；Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｗｕ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１−２５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．，２００３）を参照されたい。実際には、重鎖のみからなる天然に存在するラクダ科抗体は、軽鎖の不在下で機能的であり、安定している。例えば、Ｈａｍｅｒｓ−Ｃａｓｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６３：４４６−４４８（１９９３）；Ｓｈｅｒｉｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：７３３−７３６（１９９６）を参照されたい。
いくつかのＨＶＲ描写が本明細書で使用されており、本明細書に包含される。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列可変性に基づくものであり、最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）を参照されたい）。代わりに、Ｃｈｏｔｈｉａは、構造的ループの位置に言及する（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））。ＡｂＭ ＨＶＲは、Ｋａｂａｔ ＨＶＲとＣｈｏｔｈｉａ構造的ループとの間の折衷案を表し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されている。「接触」ＨＶＲは、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づく。これらのＨＶＲの各々由来の残基が以下に記載される。
ループ Ｋａｂａｔ ＡｂＭ Ｃｈｏｔｈｉａ 接触
Ｌ１ Ｌ２４〜Ｌ３４ Ｌ２４〜Ｌ３４ Ｌ２６〜Ｌ３２ Ｌ３０〜Ｌ３６
Ｌ２ Ｌ５０〜Ｌ５６ Ｌ５０〜Ｌ５６ Ｌ５０〜Ｌ５２ Ｌ４６〜Ｌ５５
Ｌ３ Ｌ８９〜Ｌ９７ Ｌ８９〜Ｌ９７ Ｌ９１〜Ｌ９６ Ｌ８９〜Ｌ９６
Ｈ１ Ｈ３１〜Ｈ３５ｂ Ｈ２６〜Ｈ３５ｂ Ｈ２６〜Ｈ３２ Ｈ３０〜Ｈ３５Ｂ（Ｋａｂａｔ番号付け）
Ｈ１ Ｈ３１〜Ｈ３５ Ｈ２６〜Ｈ３５ Ｈ２６〜Ｈ３２ Ｈ３０〜Ｈ３５（Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け）
Ｈ２ Ｈ５０〜Ｈ６５ Ｈ５０〜Ｈ５８ Ｈ５３〜Ｈ５５ Ｈ４７〜Ｈ５８
Ｈ３ Ｈ９５〜Ｈ１０２ Ｈ９５〜Ｈ１０２ Ｈ９６〜Ｈ１０１ Ｈ９３〜Ｈ１０１
ＨＶＲは、以下の「伸長ＨＶＲ」を含み得る：ＶＬにおいて、２４−３６または２４−３４（Ｌ１）、４６−５６または５０−５６（Ｌ２）、及び８９−９７または８９−９６（Ｌ３）、ならびにＶＨにおいて、２６−３５（Ｈ１）、５０−６５または４９−６５（Ｈ２）、及び９３−１０２、９４−１０２、または９５−１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの定義の各々について、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（上記参照）に従って番号付けされる。
「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書で定義されるＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
「Ｋａｂａｔにあるような可変ドメイン残基番号付け」または「Ｋａｂａｔにあるようなアミノ酸位置番号付け」という用語、及びそれらの変形は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（上記参照）における抗体の編集物の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用される番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを使用して、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲもしくはＨＶＲの短縮、またはそれへの挿入に対応するより少ないアミノ酸または追加のアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）、及び重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃなど）を含み得る。残基のＫａｂａｔ番号付けは、「標準の」Ｋａｂａｔにより番号付けられた配列との抗体の配列の相同性領域でのアライメントによって所与の抗体について決定され得る。
Ｋａｂａｔ番号付けシステムは、一般に、可変ドメイン内の残基（およそ軽鎖残基１〜１０７及び重鎖残基１〜１１３）に言及する際に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ． ５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））。「ＥＵ番号付けシステム」または「ＥＵ指標」は、一般に、免疫グロブリン重鎖定常領域内の残基に言及する際に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（上記参照）で報告されているＥＵ指標）。「ＫａｂａｔにあるようなＥＵ指標」とは、ヒトＩｇＧ１ＥＵ抗体の残基番号付けを指す。
「全長抗体」、「無傷抗体」、及び「全抗体」という用語は、以下に定義される抗体断片ではなく、その実質的に無傷な形態にある抗体を指すように、本明細書において互換的に使用される。これらの用語は、具体的には、Ｆｃ領域を含む重鎖を有する抗体を指す。
「抗体断片」は、無傷抗体の一部分を含み、好ましくはその抗原結合領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体断片は、抗原結合断片である。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片、ダイアボディ、直鎖状抗体、一本鎖抗体分子、ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。
抗体のパパイン消化は、各々、単一の抗原結合部位を持つ、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片、及び容易に結晶化する能力を反映する名称を持つ、残った「Ｆｃ」断片を産生する。ペプシン処理は、Ｆ（ａｂ′）２断片を生成し、これは、２つの抗原結合部位を有し、依然として抗原を架橋することができる。「Ｆｖ」は、完全な抗原結合部位を含む最小抗体断片である。一実施形態では、二本鎖Ｆｖ種は、密接に非共有会合している１つの重鎖可変ドメイン及び１つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）種では、１つの重鎖可変ドメイン及び１つの軽鎖可変ドメインは、軽鎖及び重鎖が二本鎖Ｆｖ種における構造に類似している「二量体」構造で会合し得るように、柔軟性ペプチドリンカーによって共有結合し得る。各可変ドメインの３つのＨＶＲが相互作用してＶＨ−ＶＬ二量体の表面上の抗原結合部位を定義するのは、この立体配置においてである。集合的に、６つのＨＶＲが抗体に抗原結合特異性を与える。しかしながら、全結合部位よりも低い親和性ではあるが、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つのＨＶＲのみを含むＦｖの半分）でさえも、抗原を認識してそれに結合する能力を有する。
Ｆａｂ断片は、重鎖及び軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）も含む。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域からの１つ以上のシステインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端への数個の残基の付加によって、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を持つＦａｂ’の本明細書における表記である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、元来、間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として産生されたものであった。抗体断片の他の化学的結合もまた知られている。
「一本鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含み、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖内に存在する。一般に、ｓｃＦｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、これにより、ｓｃＦｖが抗原結合に望ましい構造を形成することが可能になる。ｓｃＦｖに関する概説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４），ｐｐ．２６９−３１５を参照されたい。
「ダイアボディ」という用語は、２つの抗原結合部位を有する抗体断片を指し、これらの断片は、同じポリペプチド鎖内の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）（ＶＨ−ＶＬ）を含む。同じ鎖上の２つのドメイン間での対合を可能にするには短すぎるリンカーを使用することによって、ドメインを別の鎖の相補的ドメインと対合させ、２つの抗原結合部位を生成することができる。ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る。ダイアボディについては、例えば、欧州特許第４０４，０９７号、ＷＯ１９９３／０１１６１、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）、及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：６４４４−６４４８（１９９３）により十分に記載されている。トリアボディ及びテトラボディもＨｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）に記載されている。
抗体の「クラス」は、その重鎖によって保有される定常ドメインまたは定常領域の型を指す。ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭという５つの主要な抗体クラスが存在し、これらのうちのいくつかは、「サブクラス」（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２にさらに分けられ得る。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体集団から得られた抗体を指し、例えば、その集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る可能な変異、例えば、自然発生変異を除いて同一である。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、別個の抗体の混合物ではないという抗体の特徴を示す。ある特定の実施形態では、かかるモノクローナル抗体は、典型的には、標的に結合するポリペプチド配列を含む抗体を含み、標的結合ポリペプチド配列は、複数のポリペプチド配列から単一の標的結合ポリペプチド配列の選択を含むプロセスによって得られたものである。例えば、選択過程は、ハイブリドーマクローン、ファージクローン、または組換えＤＮＡクローンのプール等の複数のクローンからの特有のクローンの選択であり得る。選択された標的結合配列が、例えば、標的への親和性を改善し、標的結合配列をヒト化し、細胞培養におけるその産生を改善し、インビボでのその免疫原性を低減し、多重特異性抗体を作製するようにさらに改変されてもよく、かつ改変された標的結合配列を含む抗体が本発明のモノクローナル抗体でもあることを理解されたい。異なる決定基（エピトープ）に対して指向される異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向される。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体調製物は、それらには他の免疫グロブリンが典型的に夾雑していないという点で有利である。
「モノクローナル」という修飾語句は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５−９７（１９７５）、Ｈｏｎｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，１４（３）：２５３−２６０（１９９５）、Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ ｅｄ．１９８８）、Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ−Ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ５６３−６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ｎ．Ｙ．，１９８１））、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９２）、Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９−３１０（２００４）、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３−１０９３（２００４）、Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７−１２４７２（２００４）、及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ２８４（１−２）：１１９−１３２（２００４）を参照のこと）、及びヒト免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子座または遺伝子の一部または全てを有するヒトまたはヒト様抗体を動物で産生するための技術（例えば、ＷＯ１９９８／２４８９３、ＷＯ１９９６／３４０９６、ＷＯ１９９６／３３７３５、ＷＯ１９９１／１０７４１、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：２５５１（１９９３）、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５−２５８（１９９３）、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）、米国特許第５，５４５，８０７号、同第５，５４５，８０６号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、及び同第５，６６１，０１６号、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９−７８３（１９９２）、Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６−８５９（１９９４）、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８１２−８１３（１９９４）、Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５−８５１（１９９６）、Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）、ならびにＬｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５−９３（１９９５））を含む様々な技法によって作製され得る。
本明細書におけるモノクローナル抗体は、具体的には、所望の生物学的活性を呈する限り、重鎖及び／または軽鎖の一部分が、特定の種に由来する抗体、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または同種である一方で、鎖（複数可）の残りが、別の種に由来する抗体、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または同種である「キメラ」抗体、ならびにかかる抗体の断片を含む（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１−６８５５（１９８４）を参照されたい）。キメラ抗体としては、ＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体が挙げられ、この抗体の抗原結合領域は、例えば、マカクザルを目的の抗原で免疫化することによって産生された抗体由来である。
「ヒト抗体」は、ヒトもしくはヒト細胞により産生された抗体、またはヒト抗体レパートリーもしくは他のヒト抗体コード配列を利用する非ヒト源に由来する抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を保有するものである。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を明確に除外する。
「ヒト化」抗体は、非ヒト超可変領域（ＨＶＲ）由来のアミノ酸残基及びヒトフレームワーク領域（ＦＲ）由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。ある特定の実施形態において、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、そのＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）の全てまたは実質的に全てが非ヒト抗体のものに対応し、ＦＲの全てまたは実質的に全てがヒト抗体のものに対応する。ヒト化抗体は任意に、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含み得る。抗体、例えば非ヒト抗体の「ヒト化型」は、ヒト化を経た抗体を指す。
「抗ＰＤ−Ｌ１抗体」及び「ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体」という用語は、抗体がＰＤ−Ｌ１を標的とする上で診断剤及び／または治療剤として有用になるように、十分な親和性でＰＤ−Ｌ１に結合することができる抗体を指す。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の、無関係の非ＰＤ−Ｌ１タンパク質への結合の程度は、例えば放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）により測定されたときに、抗体の、ＰＤ−Ｌ１への結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、異なる種由来のＰＤ−Ｌ１の間で保存されているＰＤ−Ｌ１のエピトープに結合する。
「抗ＰＤ−１抗体」及び「ＰＤ−１に結合する抗体」という用語は、抗体がＰＤ−１を標的とする上で診断剤及び／または治療剤として有用になるように、十分な親和性でＰＤ−１に結合することができる抗体を指す。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体の、無関係の非ＰＤ−１タンパク質への結合の程度は、例えば放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）により測定されたときに、抗体の、ＰＤ−１への結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、異なる種由来のＰＤ−１の間で保存されているＰＤ−１のエピトープに結合する。
「遮断」抗体または「アンタゴニスト」抗体とは、それが結合する抗原の生物学的活性を阻害または低減する抗体である。好ましい遮断抗体またはアンタゴニスト抗体は、抗原の生物学的活性を実質的にまたは完全に阻害する。
「親和性」とは、分子（例えば、抗体）とその結合パートナー（例えば、抗原）との単一結合部位の間の非共有結合相互作用の合計の強度を指す。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」とは、結合対のメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は、一般に、解離定数（Ｋｄ）で表され得る。親和性は、本明細書に記載される方法を含む当該技術分野で既知の一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための具体的な例証的かつ例示的な実施形態が、以下に記載される。
本明細書で使用される場合、「結合する」、「に特異的に結合する」、または「に特異的な」という用語は、生物学的分子を含む異種分子集団の存在下で標的の存在を決定する標的と抗体との間の結合などの測定可能かつ再現可能な相互作用を指す。例えば、標的（エピトープであり得る）に結合するか、またはそれに特異的に結合する抗体は、この標的に、他の標的に結合するよりも高い親和性、結合力で、より容易に、かつ／またはより長期間結合する抗体である。一実施形態では、抗体が無関係の標的に結合する程度は例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定される、抗体の標的への結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、標的に特異的に結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、または０．１ｎＭ以下の解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施形態では、抗体は、異なる種由来のタンパク質間で保存されるタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の実施形態では、特異的結合は、排他的結合を含み得るが、それを必要としない。
「親和性成熟」抗体とは、改変を有しない親抗体と比較して、１つ以上の超可変領域（ＨＶＲ）に１つ以上の改変を有し、かかる改変により抗体の抗原に対する親和性が改善される抗体を指す。
参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」は、競合アッセイにおいて、参照抗体のその抗原への結合を５０％以上遮断する抗体、及び逆に、競合アッセイにおいて、抗体のその抗原への結合を５０％以上遮断する参照抗体を指す。
「イムノコンジュゲート」とは、細胞傷害性薬剤を含むが、これに限定されない１つ以上の異種分子（複数可）にコンジュゲートされる抗体である。
本明細書に使用される場合、「イムノアドヘシン」という用語は、異種タンパク質（「アドヘシン」）の結合特異性と、免疫グロブリン定常ドメインのエフェクター機能とを組み合わせた、抗体様分子を指す。構造的には、イムノアドヘシンは、抗体の抗原認識及び結合部位以外である所望の結合特異性を有する（すなわち、「異種の」）アミノ酸配列と、免疫グロブリン定常ドメイン配列との融合物を含む。イムノアドヘシン分子のアドヘシン部分は、典型的に、少なくとも受容体またはリガンドの結合部位を含む連続したアミノ酸配列である。イムノアドヘシン中の免疫グロブリン定常ドメイン配列は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２（ＩｇＧ２Ａ及びＩｇＧ２Ｂを含む）、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４サブタイプ、ＩｇＡ（ＩｇＡ１及びＩｇＡ２を含む）、ＩｇＥ、ＩｇＤ、またはＩｇＭなどの任意の免疫グロブリンから取得され得る。Ｉｇ融合物は、好ましくは、Ｉｇ分子内の少なくとも１つの可変領域の場所に、本明細書に記載されるポリペプチドまたは抗体のドメインの置換を含む。特に好ましい実施形態では、免疫グロブリン融合物は、ＩｇＧ１分子のヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３、またはヒンジ、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３領域を含む。免疫グロブリン融合物の作製に関して、米国特許第５，４２８，１３０号も参照されたい。例えば、本明細書における治療に有用な医薬品としての有用なイムノアドヘシンには、免疫グロブリン配列の定常ドメインに融合される、ＰＤ−Ｌ１もしくはＰＤ−Ｌ２の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）もしくはＰＤ−１結合部分、またはＰＤ−１の細胞外またはＰＤ−Ｌ１もしくはＰＤ−Ｌ２結合部分、例えば、それぞれＰＤ−Ｌ１ ＥＣＤ−Ｆｃ、ＰＤ−Ｌ２ ＥＣＤ−Ｆｃ、及びＰＤ−１ ＥＣＤ−Ｆｃを含む、ポリペプチドが含まれる。細胞表面受容体のＩｇ ＦｃとＥＣＤとのイムノアドヘシンの組み合わせは、可溶性受容体と称されることがある。
「融合タンパク質」及び「融合ポリペプチド」は、一緒に共有結合した２つの部分を有するポリペプチドを指し、ここで、これらの部分のそれぞれは、異なる特性を有するポリペプチドである。この特性は、インビトロまたはインビボでの活性などの生物学的特性であり得る。この特性はまた、標的分子への結合、反応の触媒作用などの単純な化学的または物理的特性であり得る。これらの２つの部分は、単一のペプチド結合によって直接的に、またはペプチドリンカーを介して連結され得るが、互いのリーディングフレーム内にある。
本明細書に識別されるポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、最大の配列同一性パーセントが得られるように、配列をアライメントし、必要に応じてギャップを導入した後に、いずれの保存的置換も配列同一性の一部とはみなさずに、候補配列内のアミノ酸残基が、比較されるポリペプチド内のアミノ酸残基と同一である割合として定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するための整列は、当業者が備えている技能の範囲内の様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成され得る。当業者であれば、比較されている配列の全長にわたって最大のアライメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含め、アライメントを測定するための適切なパラメータを判定することができる。しかしながら、本明細書における目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ−２を使用して生成される。ＡＬＩＧＮ−２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．が作成したものであり、ソースコードは、使用者用書類と共に、米国著作権局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．、２０５５９に提出され、ここで、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７として登録されている。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから公的に利用可能である。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、ＵＮＩＸオペレーティングシステム、好ましくはデジタルＵＮＩＸ Ｖ４．０Ｄで使用する場合はコンパイルすべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ−２プログラムにより設定されており、変動しない。
ＡＬＩＧＮ−２がアミノ酸配列比較に用いられる状況下で、所与のアミノ酸配列Ｂへの、それとの、またはそれに対する所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（代替的に、所与のアミノ酸配列Ｂへの、それとの、またはそれに対するある特定のアミノ酸配列同一性％を有するか、または含む所与のアミノ酸配列Ａと表現され得る）は、以下のように計算される：
１００×分数Ｘ／Ｙ
式中、Ｘは、配列整列プログラムＡＬＩＧＮ−２によってそのプログラムのＡとＢとの整列において完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、ＡのＢに対するアミノ酸配列同一性％は、ＢのＡに対するアミノ酸配列同一性％とは等しくないことが理解される。別途具体的に示されない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性％値は、直前の段落に記載されるようにＡＬＩＧＮ−２コンピュータプログラムを使用して得られる。
「検出」という用語は、直接的及び間接的検出を含む、任意の検出方法を含む。
本明細書で使用される「バイオマーカー」という用語は、試料中で検出され得る指標、例えば、予測指標、診断指標、及び／または予後指標、例えば、特定の遺伝子、もしくは該遺伝子によってコードされたタンパク質、または該特定の遺伝子の１つ以上の体細胞変異を指す。バイオマーカーは、ある特定の分子的、病理学的、組織学的、及び／または臨床的特徴（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む療法に対する応答性）によって特徴付けられる疾患または障害（例えば、がん）の特定のサブタイプの指標としての機能を果たし得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、遺伝子の集積、または遺伝子の集積における突然変異／改変（例えば、体細胞変異）の集合数である。バイオマーカーには、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ及び／またはＲＮＡ）、ポリヌクレオチド改変（例えば、ポリヌクレオチドコピー数の改変（例えば、ＤＮＡコピー数の改変）、ポリペプチド、ポリペプチド及びポリヌクレオチド修飾（例えば、翻訳後修飾）、炭水化物、ならびに／または糖脂質系分子マーカーが挙げられるが、これらに限定されない。
個体への臨床的利益の増加に関連する体細胞変異の「量」または「レベル」は、生体試料中で検出可能なレベルである。これらは、当業者に既知であり、かつ本明細書にも開示される方法によって測定され得る。評価される体細胞変異の発現レベルまたは量を使用して、治療への応答を判定することができる。
「レベル」という用語は、生体試料中の体細胞変異の量を指す。
体細胞変異の「増加したレベル」、「増加したレベル（複数）」、または「上昇したレベル」とは、疾患もしくは障害（例えば、がん）に罹患していない個体（単数または複数）または内部対照（例えば、参照遺伝子）などの対照と比べた、個体における体細胞変異のレベルの増加を指す。いくつかの実施形態では、体細胞変異のレベルの増加は、個体の全ゲノムにわたって存在する。他の実施形態では、体細胞変異のレベルの増加は、個体から採集された試料（例えば、組織試料）内に存在する。いくつかの実施形態では、個体は、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ））を有する。
体細胞変異の「減少したレベル」、「減少したレベル（複数）」、「低減したレベル」、または「低減したレベル（複数）」とは、疾患もしくは障害（例えば、がん）に罹患していない個体（単数または複数）または内部対照（例えば、参照レベル）などの対照と比べた、個体における体細胞変異のレベルの減少を指す。いくつかの実施形態では、体細胞変異のレベルの減少は、個体の全ゲノムにわたって存在する。他の実施形態では、体細胞変異のレベルの減少は、個体から採集された試料（例えば、組織試料）内に存在する。いくつかの実施形態では、個体は、がん（例えば、膀胱癌（例えば、尿路上皮膀胱癌、ＵＢＣ））を有する。
「発現のレベル」または「発現レベル」という用語は、一般に、互換的に使用され、一般に、生体試料中のバイオマーカーの量を指す。「発現」とは、一般に、情報（例えば、遺伝子コード情報及び／またはエピジェネティック情報）が、細胞中に存在しかつそこで機能する構造に変換されるプロセスを指す。したがって、本明細書で使用される場合、「発現」とは、ポリヌクレオチドへの転写、ポリペプチドへの翻訳、またはさらにはポリヌクレオチド及び／もしくはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）を指し得る。転写されたポリヌクレオチド、翻訳されたポリペプチド、またはポリヌクレオチド及び／もしくはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）の断片も、それらが選択的スプライシングによって生成された転写物もしくは分解された転写物に由来するか、または例えばタンパク質分解によるポリペプチドの翻訳後プロセシングに由来するかどうかにかかわらず、発現されたものと見なされるべきである。「発現遺伝子」は、ｍＲＮＡとしてポリヌクレオチドに転写され、その後、ポリペプチドに翻訳される遺伝子を含み、ＲＮＡに転写されるが、ポリペプチドに翻訳されない遺伝子（例えば、トランスファーＲＮＡ及びリボソームＲＮＡ）も含む。
「増加した発現」、「増加した発現レベル」、「増加したレベル」、「上昇した発現」、「上昇した発現レベル」、または「上昇したレベル」とは、疾患もしくは障害（例えば、がん）に罹患していない個体（複数可）または内部対照（例えば、ハウスキーピングバイオマーカー）などの対照と比較した個体におけるバイオマーカーの発現の増加またはそのレベルの増加を指す。
「減少した発現」、「減少した発現レベル」、「減少したレベル」、「低減した発現」、「低減した発現レベル」、または「低減したレベル」とは、疾患もしくは障害（例えば、がん）に罹患していない個体（複数可）または内部対照（例えば、ハウスキーピングバイオマーカー）などの対照と比較した個体におけるバイオマーカーの低減した発現または低減したレベルを指す。
本明細書で使用される「増幅」とは、一般に、所望の配列の複数のコピーを生成するプロセスを指す。「複数のコピー」とは、少なくとも２つのコピーを意味する。「コピー」は、鋳型配列に対する完全な配列相補性または同一性を必ずしも意味しない。例えば、コピーは、デオキシイノシンなどのヌクレオチド類似体、意図的な配列改変（鋳型にハイブリダイズ可能であるが相補的ではない配列を含むプライマーによって導入される配列改変など）、及び／または増幅中に生じる配列エラーを含み得る。
「多重ＰＣＲ」という用語は、単一の反応で２つ以上のＤＮＡ配列を増幅させる目的で、１超のプライマーセットを使用して単一の源（例えば、個体）から得られた核酸上で行われる単一のＰＣＲ反応を指す。
本明細書で使用される「ポリメラーゼ連鎖反応」または「ＰＣＲ」技法とは、一般に、核酸、ＲＮＡ、及び／またはＤＮＡの微量の特定の小片が、例えば、米国特許第４，６８３，１９５号に記載されているように増幅される手順を指す。概して、オリゴヌクレオチドプライマーを設計できるように、目的の領域またはそれを越える領域の末端から得られる配列情報を入手する必要があり、これらのプライマーは、増幅するテンプレートの逆鎖の配列と同一または同様となる。これらの２つのプライマーの５’末端ヌクレオチドは、増幅される材料の末端と一致し得る。ＰＣＲを用いて、特定のＲＮＡ配列、全ゲノムＤＮＡ由来の特定のＤＮＡ配列及び全細胞ＲＮＡから転写したｃＤＮＡ、バクテリオファージ配列またはプラスミド配列などを増幅できる。概要については、Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５１：２６３（１９８７）、及びＥｒｌｉｃｈ，ｅｄ．，ＰＣＲ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，（Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９８９）を参照されたい。本明細書で使用される場合、ＰＣＲは、プライマーとしての既知の核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）の使用を含む、核酸試験試料を増幅する核酸ポリメラーゼ反応法の一例であるとみなされるが、唯一の例ではなく、核酸の特定の小片を増幅もしくは生成するために、または特定の核酸に相補的な核酸の特定の小片を増幅もしくは生成するために、核酸ポリメラーゼを利用する。
「定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応」または「ｑＲＴ−ＰＣＲ」とは、ＰＣＲ産物の量がＰＣＲ反応の各ステップで測定されるＰＣＲの形態を指す。この技法は、Ｃｒｏｎｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６４（１）：３５−４２（２００４）、及びＭａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ５：６０７−６１６（２００４）を含む、様々な刊行物に記載されている。
「マイクロアレイ」という用語は、基質上のハイブリダイズ可能なアレイ要素、好ましくはポリヌクレオチドプローブの規則配置を指す。
「診断」という用語は、分子的または病理学的状態、疾患、または病態（例えば、がん）の識別または分類を指すために本明細書で使用される。例えば、「診断」とは、特定のタイプのがんの識別を指し得る。「診断」は、例えば病理組織的基準によるか、または分子特徴によるがんの特定のサブタイプの分類も指し得る（例えば、バイオマーカーのうちの１つまたはその組み合わせの発現を特徴とするサブタイプ（例えば、特定の遺伝子、または該遺伝子によりコードされるタンパク質））。
「診断を援助する」という用語は、疾患または障害（例えば、がん）の特定のタイプの症状または状態の存在または性質に関して臨床的判定を行う助けとなる方法を指すために本明細書で使用される。例えば、疾患または状態（例えば、がん）の診断を援助する方法は、個体由来の生物学的試料中のある特定の体細胞変異を測定することを含み得る。
本明細書で使用される「試料」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的、及び／または生理学的特性に基づいて、特徴付けかつ／または識別される細胞及び／または他の分子実体を含有する、目的の対象及び／または個体から得られるか、またはそれ由来の組成物を指す。例えば、「疾患試料」という語句及びその変化形は、特徴付けられる細胞及び／または分子実体を含有することが予期されるか、または含有することが既知である、目的の対象から得られた任意の試料を指す。試料としては、組織試料、初代または培養細胞または細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、及び組織培養培地、組織抽出物、例えば、均質化組織、腫瘍組織、細胞抽出物、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
「組織試料」または「細胞試料」とは、対象または個体の組織から得られた同様の細胞の集合を意味する。組織または細胞試料源は、新鮮な、凍結、及び／もしくは保存された器官、組織試料、生検、及び／もしくは吸引液由来の固形組織、または任意の血液成分、例えば、血漿；体液、例えば、脳脊髄液、羊水、腹水、もしくは間質液；対象の妊娠または発育中の任意の時点の細胞であり得る。組織試料は、初代または培養された細胞または細胞株でもあり得る。任意に、組織または細胞試料は、疾患組織／器官から得られる。例えば、「腫瘍試料」は、腫瘍または他のがん性組織から得られた組織試料である。腫瘍試料は、混合した細胞型（例えば、腫瘍細胞及び非腫瘍細胞、がん性細胞及び非がん性細胞）の集団を含有し得る。組織試料は、本質的に組織とは自然に混合されない化合物、例えば、防腐剤、抗凝固剤、緩衝液、固定剤、栄養剤、抗生物質等を含有し得る。
本明細書で使用される場合、「腫瘍細胞」は、腫瘍またはその試料中に存在する任意の腫瘍細胞を指す。腫瘍細胞は、当該技術分野で既知であり、かつ／または本明細書に記載される方法を使用して、腫瘍試料中に存在し得る他の細胞、例えば間質細胞及び腫瘍浸潤免疫細胞と区別され得る。
本明細書で使用される「参照試料」、「参照細胞」、「参照組織」、「対照試料」、「対照細胞」、または「対照組織」とは、比較目的のために使用される試料、細胞、組織、標準物、またはレベルを指す。一実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、同じ対象または個体の身体の健常な及び／または罹患していない部分（例えば、組織または細胞）から得られる。例えば、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、疾患細胞または組織に隣接する健康及び／または非疾患細胞または組織（例えば、腫瘍に隣接する細胞または組織）であり得る。別の実施形態では、参照試料は、同じ対象または個体の身体の治療されていない組織及び／または細胞から得られる。なお別の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、対象または個体ではない個体の身体の健常な及び／または罹患していない部分（例えば、組織または細胞）から得られる。さらに別の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、対象または個体ではない個体の身体の治療されていない組織及び／または細胞から得られる。
本明細書の目的に関して、組織試料の「切片」は、組織試料の単一の部分または小片、例えば、組織試料（例えば、腫瘍試料）から切り取られた組織または細胞の薄切片を意味する。組織試料の複数の切片が取られて分析に供され得ることが理解されるが、但し、組織試料の同じ切片が、形態及び分子レベルの両方で分析されるか、またはポリペプチド（例えば、免疫組織化学法による）及び／もしくはポリヌクレオチド（例えば、インサイツハイブリダイゼーションによる）に関して分析され得ることが理解されることを条件とする。
「相関する」または「相関すること」とは、任意の方法で、第１の分析またはプロトコルの性能及び／または結果を第２の分析またはプロトコルの性能及び／または結果と比較することを意味する。例えば、第２のプロトコルを行う際に第１の分析もしくはプロトコルの結果を使用することができ、かつ／または第１の分析もしくはプロトコルの結果を使用して、第２の分析もしくはプロトコルが行われるべきかを判定することができる。ポリペプチド分析またはプロトコルの実施形態に関して、ポリペプチド発現分析またはプロトコルの結果を使用して、特定の治療レジメンが行われるべきかを判定することができる。ポリヌクレオチド分析またはプロトコルの実施形態に関して、ポリヌクレオチド発現分析またはプロトコルの結果を使用して、特定の治療レジメンが行われるべきかを判定することができる。
「個体応答」または「応答」は、（１）減速または完全阻止を含む、疾患進行（例えば、がん進行）のある程度の阻害、（２）腫瘍サイズの低減、（３）隣接する末梢器官及び／もしくは組織へのがん細胞浸潤の阻害（すなわち、低減、減速、または完全停止）、（４）転移の阻害（すなわち、低減、減速、または完全停止）、（５）疾患もしくは障害（例えば、がん）に関連する１つ以上の症状のある程度の軽減、（６）全生存期間及び無増悪生存期間を含む生存期間の長さの増加もしくは延長、ならびに／または（７）治療後の所定の時点における低下した死亡率を限定することなく含む、個体への有益性を示す任意のエンドポイントを使用して評価され得る。
医薬品での治療に対する患者の「有効な応答」または患者の「応答性」及び類似の単語は、がんなどの疾患もしくは障害の危険性があるか、またはそれに罹患している患者に付与される臨床的または治療的有益性を指す。一実施形態において、かかる有益性には、生存期間（全生存期間及び／または無増悪生存期間を含む）を延長すること、客観的奏効（完全奏効または部分奏効を含む）をもたらすこと、またはがんの徴候もしくは症状を改善することのうちのいずれか１つ以上が含まれる。一実施形態では、例えば本明細書に開示される方法を使用して決定される、腫瘍細胞における体細胞変異のレベルは、同じレベルの体細胞変異を有しない患者と比べて医薬品での治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む治療）に応答性である可能性が増加していると予測される患者を識別するために使用される。一実施形態では、例えば本明細書に開示される方法を使用して決定される、腫瘍細胞における体細胞変異の増加したレベルは、体細胞変異の増加したレベルを有しない患者と比べて医薬品での治療（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）に応答性である可能性が増加していると予測される患者を識別するために使用される。
「奏効」は、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を含む測定可能な応答を指す。いくつかの実施形態では、「奏効率（ＯＲＲ）」は、完全奏効（ＣＲ）率及び部分奏効（ＰＲ）率の合計を指す。
「完全奏効」または「ＣＲ」により、治療に応じた、がんの全ての徴候の消滅（例えば、全ての標的病巣の消滅）が意図される。これは、必ずしもがんが治癒されたことを意味しない。
「持続的応答」とは、治療の休止後の腫瘍成長の低減への持続的効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、医薬投与期の開始時のサイズと比較して同じサイズのままであるか、またはより小さくなり得る。いくつかの実施形態では、持続奏効は、治療期間と少なくとも同じか、治療期間の長さの少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍、もしくは３．０倍か、またはそれ以上の期間を有する。
本明細書で使用される場合、「がん再発を低減または阻害すること」とは、腫瘍もしくはがんの再発、または腫瘍もしくはがんの進行を低減または阻害することを意味する。本明細書に開示されるように、がん再発及び／または癌進行には、がん転移が含まれるが、これに限定されない。
本明細書で使用される場合、「部分奏効」または「ＰＲ」は、治療に応じた、１つ以上の腫瘍もしくは病巣のサイズ、または身体内のがんの範囲の低下を指す。例えば、いくつかの実施形態において、ＰＲは、ベースラインＳＬＤを参照として、標的病巣の最長径の合計（ＳＬＤ）における少なくとも３０％の低下を指す。
本明細書で使用される場合、「安定」または「ＳＤ」は、治療開始以来の最小のＳＬＤを参照として、ＰＲと言えるほどの十分な標的病巣の収縮も、ＰＤと言えるほどの十分な増加もないことを指す。
本明細書で使用される場合、「進行性疾患」または「ＰＤ」は、治療開始以来記録された最小のＳＬＤ、または１つ以上の新たな病変の存在を参照として、標的病変のＳＬＤの少なくとも２０％の増加を指す。
「生存期間」という用語は、患者が生存していることを指し、全生存期間、ならびに無増悪生存期間を含む。
］本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、治療中及び治療後の時間の長さを指し、その間、治療されている疾患（例えば、がん）は悪化しない。無進行生存期間は、患者が完全奏功または部分奏功を経験した時間量、ならびに患者が安定を経験した時間量を含んでもよい。
本明細書で使用される場合、「全生存期間」（ＯＳ）は、特定の期間後に生きている可能性が高い、群における個体の割合を指す。
「生存延長」による意味は、治療されていない患者に対して（すなわち、医薬品で治療されていない患者に対して）、または指定されたレベルで体細胞変異を有しない患者に対して、かつ／または抗腫瘍剤で治療された患者に対して、治療された患者における全生存期間または無増悪生存期間が増加することである。
用語「実質的に同じ」は、本明細書で使用される場合、当業者が、該値（例えば、Ｋｄ値または突然変異レベル）により測定される生物学的特質の文脈において、２つの値の間にある差異を生物学的及び／または統計学的に重要性が殆どないか、まったくないとみなすような、２つの数値間の十分に程度の高い類似性を意味する。該２つの値の間の差異は、参照／比較値の関数として、例えば、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、及び／または約１０％未満である。
「実質的に異なる」という語句は、本明細書で使用される場合、当業者が、該値（例えば、Ｋｄ値または突然変異レベル）により測定される生物学的特質の文脈において、２つの値の間にある差異を統計学的に重要性があるとみなすような、２つの数値間の十分に程度の高い差異を意味する。該２つの値の間の差異は、参照／比較分子に対する値の関数として、例えば、約１０％超、約２０％超、約３０％超、約４０％超、及び／または約５０％超である。
「標識」という単語は、本明細書で使用される場合、ポリヌクレオチドプローブなどの試薬または抗体に直接的または間接的に複合または融合され、それが複合または融合する試薬の検出を容易にする化合物または組成物を指す。標識は、それ自体が検出可能（例えば、放射性同位標識または蛍光標識）であり得るか、または酵素標識の場合、検出可能である基質化合物もしくは組成物の化学改変を触媒し得る。この用語は、検出可能な物質をプローブまたは抗体に結合すること（すなわち、物理的に連結すること）によるプローブまたは抗体の直接的標識化、ならびに直接的に標識化される別の試薬との反応性によるプローブまたは抗体の間接的標識化を包含することを意図する。間接的標識化の例には、蛍光標識化された二次抗体を使用した一次抗体の検出、及び蛍光標識化されたストレプトアビジンを用いて検出され得るようなビオチンを有するＤＮＡプローブの末端標識化が含まれる。
「治療有効量」は、哺乳動物において疾患または障害を治療または予防するための治療剤の量を指す。がんの場合、治療有効量の治療剤は、がん細胞の数を低減、原発腫瘍サイズを低減、末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害（すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止）、腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止）、腫瘍成長のある程度の阻害、及び／または障害に関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減し得る。薬物が既存のがん細胞の成長の予防及び／またはそれらの殺滅を行うことができる限り、この薬物は細胞増殖抑制性かつ／または細胞傷害性であり得る。がん治療に関して、インビボでの有効度は、例えば生存期間、疾患進行までの期間（ＴＴＰ）、奏効率（例えば、ＣＲ及びＰＲ）、奏効期間、及び／または生活の質を評価することにより測定され得る。
「障害」とは、哺乳動物を問題の障害に罹患しやすくする病理学的状態を含む慢性及び急性障害または疾患を含むが、これらに限定されない、治療から利益を受けることになる任意の状態である。
「がん」及び「がん性」という用語は、制御されていない細胞成長を典型的に特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、または説明する。この定義には、良性がん及び悪性がんが含まれる。「早期がん」または「早期腫瘍」とは、侵襲性もしくは転移性でないか、または０期、１期、もしくは２期がんとして分類されるがんを意味する。がんの例としては、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫（髄芽細胞腫及び網膜芽細胞腫を含む）、肉腫（脂肪肉腫及び滑膜細胞肉腫を含む）、神経内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍、ガストリン産生腫瘍、及び島細胞癌を含む）、中皮腫、シュワン細胞腫（聴神経腫瘍を含む）、髄膜腫、腺癌、黒色腫、ならびに白血病またはリンパ系腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。かかるがんのより具体的な例としては、膀胱癌（例えば、尿路上皮膀胱癌（例えば、移行上皮細胞または尿路上皮癌、筋層非浸潤性膀胱癌、筋層浸潤性膀胱癌、及び転移性膀胱癌）及び非尿路上皮膀胱癌）、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮系扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌または胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、肝臓癌、乳癌（転移性乳癌を含む）、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）癌または腎臓（ｒｅｎａｌ）癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、メルケル細胞癌、菌状息肉腫、精巣癌、食道癌、胆管の腫瘍、ならびに頭頸部癌及び多発性骨髄腫が挙げられる。いくつかの実施形態では、がんは、トリプルネガティブ転移性乳癌であり、これには、局所再発性または転移性疾患（局所再発性疾患は、治療意図での摘出を受けることができない）を伴う、任意の組織学的に確認されたトリプルネガティブ（ＥＲ−、ＰＲ−、ＨＥＲ２−）乳腺癌が含まれる。いくつかの実施形態では、がんは、膀胱癌である。特定の実施形態では、膀胱癌は、尿路上皮膀胱癌である。
「腫瘍」という用語は、本明細書で使用される場合、悪性または良性にかかわらず、全ての腫瘍性細胞の成長及び増殖、ならびに全ての前がん性及びがん性の細胞及び組織を指す。「がん」、「がん性」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書で言及されるように相互排他的ではない。
「薬学的製剤」という用語は、調製物の中に含有される活性成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与される対象にとって許容できないほど有毒である追加の構成成分を何ら含有しない調製物を指す。
「薬学的に許容される担体」は、対象にとって無毒である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体には、緩衝液、賦形剤、安定剤、または保存剤が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「治療」（及び「治療する」または「治療すること」等のその文法上の変形）とは、治療されている個体の自然経過を変更することを目的とした臨床介入を指し、予防のために、または臨床病理過程中に実施され得る。治療の望ましい効果には、疾患の発生または再発の予防、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的病理学的帰結の縮小、転移の予防、疾患進行速度の減少、病状の回復または緩和、及び緩解または予後の改善が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び／または抗ＰＤ−１抗体）は、疾患の発達を遅らせるか、または疾患の進行を減速させるために使用される。
「抗がん療法」という用語は、がんの治療において有用な療法を指す。抗がん療法剤の例には、細胞毒性剤、化学療法剤、成長阻害剤、放射線療法で使用される薬剤、抗血管新生剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、及びがんを治療するための他の薬剤、例えば次の標的ＰＤＧＦＲ−β、ＢｌｙＳ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ受容体（複数可）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２、他の生理活性及び有機化学薬剤などのうちの１つ以上に結合する抗ＣＤ２０抗体、血小板由来成長因子阻害剤（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）（イマチニブメシル酸塩））、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、インターフェロン、サイトカイン、アンタゴニスト（例えば、中和抗体）が含まれるが、これらに限定される。これらの組み合わせも、本発明に含まれる。
本明細書で使用される「細胞毒性剤」という用語は、細胞の機能を阻害もしくは防止する物質、及び／または細胞の破壊を引き起こす物質を指す。本用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、及びＬｕの放射性同位体）、化学療法剤、例えば、メトトレキサート、アドリアミシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、ミトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシン、または他の挿入剤、酵素及びその断片、例えば、核酸分解酵素、抗生物質、及び細菌、真菌、植物、または動物起源の小分子毒素または酵素的に活性な毒素などの毒素（その断片及び／または変異型を含む）、ならびに下に開示される様々な抗腫瘍剤または抗がん剤を含むことを意図する。他の細胞毒性剤が下に記載される。殺腫瘍剤は、腫瘍細胞の破壊を引き起こす。
「化学療法剤」は、がんの治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の例には、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）などのアルキル化薬剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホルアミド（ｔｒｉｅｔｈｉｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、及びトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミン及びメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成アナログトポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）、及び９−アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成アナログを含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン（ｃｈｌｏｒｎａｐｈａｚｉｎｅ）、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどの窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）などのニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンγ１Ｉ及びカリケアミシンω１Ｉ（例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕ ｅｔ ａｌ．，． Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）を参照されたい）；ダイネミシンＡを含む、ダイネミシン；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エネジイン抗生物質クロモフォア）などの抗生物質、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミトマイシンＣなどのミトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピュロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの抗代謝物；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモル；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖錯体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えばＴＡＸＯＬ（登録商標）パクリタキセルを含むタキサン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）クレモホールを含有しない、アルブミン操作されたパクリタキセルのナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）ドセタキセル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｂｕｃｉｌ）；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、及びリポプラチン等の白金または白金系化学療法剤；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボビン（ｌｅｕｃｏｖｏｖｉｎ）；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；ならびにＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略語）；及びＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を用いた治療レジメンの略語）等の上記のうち２つ以上の組み合わせが挙げられる。追加の化学療法剤には、例えばマイタンシノイド（例えば、ＤＭ１）、ならびにオーリスタチンＭＭＡＥ及びＭＭＡＦなどの抗体薬物複合体として有用な細胞毒性剤が含まれる。
「化学療法剤」には、がんの成長を促進し得るホルモン作用を制御、低減、遮断、または阻害するために作用する「抗ホルモン薬剤」または「内分泌治療剤」も含まれ、しばしば全身性または体全体の治療の形態にある。それら自体がホルモンであってもよい。例としては、例えばタモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）トレミフェンを含む抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体修飾薬（ＳＥＲＭ）；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体下方制御薬（ＥＲＤ）；卵巣を抑制するかまたは活動停止させるように機能する薬剤、例えばＬＵＰＲＯＮ（登録商標）及びＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標）酢酸ロイプロリド、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン、及びトリプテレリンなどの黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト；フルタミド、ニルタミド、及びビカルタミドなどの他の抗アンドロゲン薬；ならびに、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタン、ホルメスタイン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾールなどの、副腎内のエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤が含まれる。加えて、化学療法剤のかかる定義には、クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標）エチドロネート、ＮＥ−５８０９５、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）ゾレドロン酸／ゾレドロネート、ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標）アレンドロネート、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）パミドロネート、ＳＫＥＬＩＤ（登録商標）チルドロネート、またはＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標）リセドロネートなどのビスホスホネート；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えばＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、及び表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）などの異所（ａｂｈｅｒａｎｔ）細胞増殖に関係があるとされるシグナル伝達系路における遺伝子の発現を阻害するもの；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン及び遺伝子治療ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンなどのワクチン；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ジトシル酸ラパチニブ（別名、ＧＷ５７２０１６、ＥｒｂＢ−２及びＥＧＦＲ二重チロシンキナーゼ小分子阻害剤）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が含まれる。
化学療法剤には、抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体−薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も含まれる。本発明の化合物と組み合わせて薬剤としての治療可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体には、アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ、バピネオズマブ、ビバツズマブメルタンシン（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ（ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、フェルビズマブ（ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ（ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、パキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タリズマブ、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、トシリズマブ、トラリズマブ（ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ツコツズマブセルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、及びインターロイキン−１２ ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子修飾された排他的にヒト配列の組換え完全長ＩｇＧ１ λ抗体である、抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が含まれる。
化学療法剤としては、ＥＧＦＲに結合するか、または他の様式でそれと直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を阻止または低減する化合物を指す「ＥＧＦＲ阻害剤」も挙げられ、これは「ＥＧＦＲアンタゴニスト」とも称される。かかる薬剤の例としては、ＥＧＦＲに結合する抗体及び小分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例としては、ＭＡｂ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０６）、ＭＡｂ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ８５０８）、ＭＡｂ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ．）を参照されたい）、ならびにそれらの変異型、例えば、キメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ、ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及び再成形ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９６／４０２１０（Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）を参照されたい）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載されるようにＥＧＦＲに結合するヒト化抗体及びキメラ抗体；ならびにＥＧＦＲに結合するヒト抗体、例えばＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブ（ＷＯ９８／５０４３３（Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）を参照されたい）；ＥＭＤ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））；ＥＧＦＲ結合においてＥＧＦ及びＴＧＦ−アルファの両方と競合するＥＧＦＲに対して指向されたヒト化ＥＧＦＲ抗体ＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、及びＥ７．６．３として知られ、ＵＳ６，２３５，８８３に記載される完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ８０６またはヒト化ｍＡｂ８０６（Ｊｏｈｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が挙げられる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞傷害性剤にコンジュゲートされ、それにより免疫コンジュゲートを生成することができる（例えば、ＥＰ６５９，４３９Ａ２，Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨを参照されたい）。ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、及び同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公開ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９８／５００３８、ＷＯ９９／０９０１６、及びＷＯ９９／２４０３７に記載されている化合物などの小分子が挙げられる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−、ジヒドロクロリド、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キナゾリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブチンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１、Ｐｆｉｚｅｒ）；及び二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６またはＮ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）が挙げられる。
化学療法剤としては、「チロシンキナーゼ阻害剤」、例えば、前段落に記載のＥＧＦＲ標的薬物；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５；ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤であるＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）；二重ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えば、カネルチニブ（ＣＩ−１０３３、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；Ｒａｆ−１阻害剤、例えば、Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス薬剤ＩＳＩＳ−５１３２；非ＨＥＲ標的ＴＫ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；多標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩ阻害剤ＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン、例えば、ＰＤ１５３０３５，４−（３−クロロアニリノ）キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えば、ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１、及びＣＧＰ６２７０６；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）、キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（ｔｒｙｐｈｏｓｔｉｎ）（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ３５２１、Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）；または以下の特許公開、米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９８／４３９６０（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９７／３８９８３（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３７８（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３９６（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９６／３０３４７（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）；ＷＯ１９９６／３３９７８（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ１９９６／３３９７（Ｚｅｎｅｃａ）、及びＷＯ１９９６／３３９８０（Ｚｅｎｅｃａ）のいずれかに記載されているものが挙げられる。
化学療法剤としては、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生、ベバクジマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ（ｅｌｏｔｉｎｉｂ）、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、レナリドミド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、ならびにこれらの薬学的に許容される塩も挙げられる。
化学療法剤としては、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チクソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、プロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾン−１７−プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン及び酢酸フルプレドニデン；免疫選択的抗炎症ペプチド（ＩｍＳＡＩＤｓ）、例えばフェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ体形態（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）；抗リウマチ薬、例えばアザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノシクリン、スルファサラジン、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）遮断剤、例えばエタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、セトリズマブペゴール（ＣＩＭＺＩＡ（登録商標））、ゴリムマブ（ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標））、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断剤、例えばアナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴ（登録商標））、Ｔ細胞共刺激遮断剤、例えばアバタセプト（ＯＲＥＮＣＩＡ（登録商標））、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断剤、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））；インターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断剤、例えばレブリキズマブ；インターフェロンアルファ（ＩＦＮ）遮断剤、例えばロンタリズマブ；ベータ７インテグリン遮断剤、例えばｒｈｕＭＡｂ Ｂｅｔａ７；ＩｇＥ経路遮断剤、例えば抗Ｍ１プライム；分泌ホモ三量体ＬＴａ３及び膜結合ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断剤、例えば抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）；種々の調査剤、例えばチオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチレート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）；ポリフェノール、例えばケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体；オートファジー阻害剤、例えばクロロキン；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルチシン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９−アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；ビスホスホネート、例えばクロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；ならびに上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ワクチン、例えばＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン；ペリフォシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；チピファニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））などのＢｃｌ−２阻害剤；ピクサントロン；ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；ならびに上記のうち２つ以上の組み合わせが挙げられる。
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、親薬物と比較すると腫瘍細胞に対して細胞毒性が低く、酵素によってより活性な親形態へと活性化または変換され得る、薬学的に活性な物質の前駆体または誘導体形態を指す。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，ｐｐ．３７５−３８２，６１５ｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６）及びＳｔｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ ｅｔ ａｌ．，（ｅｄ．），ｐｐ．２４７−２６７，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）を参照されたい。本発明のプロドラッグとしては、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄアミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、任意に置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグまたは任意に置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシン及び他の５−フルオロウリジンプロドラッグが挙げられるがこれらに限定されず、これらは、より活性な細胞毒性遊離薬物へと変換され得る。本発明において使用するためのプロドラッグ形態に誘導体化することができる細胞毒性薬の例としては、上述の化学療法剤が挙げられるがこれらに限定されない。
「成長阻害剤」は、本明細書で使用されるとき、インビトロまたはインビボのいずれかで細胞（例えば、その成長がＰＤ−Ｌ１発現に依存する細胞）の成長及び／または増殖を阻害する化合物または組成物を指す。したがって、成長阻害剤は、Ｓ相における細胞の割合を著しく低減するものであってよい。成長阻害剤の例としては、細胞周期進行（Ｓ期以外の場所で）を遮断する薬剤、例えば、Ｇ１停止及びＭ期停止を誘導する薬剤が挙げられる。従来のＭ相遮断剤には、ビンカ（ビンクリスチン及びビンブラスチン）、タキサン、及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばアントラサイクリン抗生物質ドキソルビシン（（８Ｓ−シス）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオン）、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、及びブレオマイシンが含まれる。Ｇ１で停止させるこれらの薬剤はまた、Ｓ期での停止、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、及びａｒａ−ＣなどのＤＮＡアルキル化剤にも及ぶ。さらなる情報は、Ｍｕｒａｋａｍｉ ｅｔ ａｌ．による“Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，ａｎｄ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｄｒｕｇｓ”と題される“Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，”Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ａｎｄ Ｉｓｒａｅｌ，ｅｄｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ１（ＷＢ Ｓａｕｎｄｅｒｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９５）、特に１３ページで見出すことができる。タキサン（パクリタキセル及びドセタキセル）は、いずれもイチイ由来の抗がん薬である。ヨーロッパイチイ由来のドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）の半合成類似体である。パクリタキセル及びドセタキセルは、チューブリン二量体由来の微小管の構築を促進し、脱重合を阻止することによって微小管を安定させ、細胞内の有糸分裂の阻害をもたらす。
「放射線療法」とは、正常に機能するか、または細胞を完全に破壊するその能力を制限するように細胞に十分な損傷を誘導するための指向性ガンマ線またはベータ線の使用を意味する。線量及び治療期間を決定するための当該技術分野で既知の方法が多く存在することが理解される。典型的な治療は、１回投与として与えられ、典型的な線量は、１日当たり１０〜２００単位（グレイ）の範囲である。
本明細書で使用される場合、「患者」または「対象」という用語は、交換可能に使用され、治療が所望される任意の単一の動物、より好ましくは哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウサギ、動物園の動物、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、及び非ヒト霊長類などの非ヒト動物を含む）を指す。特定の実施形態において、本明細書の患者は、ヒトである。
本明細書で使用される場合、「投与すること」は、対象（例えば、患者）への化合物（例えば、アンタゴニスト）または薬学的組成物（例えば、アンタゴニストを含む薬学的組成物）の投薬量の供与方法を意味する。投与は、非経口的、肺内、及び鼻腔内、ならびに局所的治療が所望される場合は、病変内投与を含む任意の好適な手段によることができる。非経口的注入には、例えば、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。投薬は、投与が短期または長期であるかに部分的に応じて、任意の好適な経路、例えば、静脈内または皮下注入等の注入によるものであり得る。単回投与または様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むが、これらに限定されない様々な投薬スケジュールが本明細書で企図される。
「同時に」という用語は、投与の時間が少なくとも部分的に重複している、２つ以上の治療剤の投与を指すために本明細書で使用される。したがって、同時投与は、１つ以上の薬剤（複数可）の投与が、１つ以上の他の薬剤（複数可）の投与の中止後に続くときの投薬レジメンを含む。
「低減する」または「阻害する」とは、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上の全体的な減少を生じる能力を意味する。低減または阻害は、治療されている障害の症状、転移の存在またはサイズ、または原発腫瘍のサイズに対して言及し得る。
「添付文書」という用語は、かかる治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与、併用療法、禁忌症、及び／またはその使用に関する警告についての情報を含有する、治療剤製品のパッケージに通例含まれる指示書を指すように使用される。
「滅菌」製剤は、無菌であるか、または全ての生存微生物及びそれらの胞子を含まない。
「製品」は、少なくとも１つの試薬、例えば、疾患もしくは障害（例えば、がん）の治療のための医薬品、または本明細書に記載のバイオマーカー（例えば、ＰＤ−Ｌ１）を特異的に検出するためのプローブを含む、任意の製造物（例えば、パッケージもしくは容器）またはキットである。特定の実施形態では、製造物またはキットは、本明細書に記載の方法を実行するためのユニットとして、推奨、流通、または販売される。
「に基づく」という語句は、本明細書で使用されるとき、１つ以上のバイオマーカーについての情報が、例えば治療決定、添付文書上で提供される情報、またはマーケティング／宣伝指針などを伝えるために使用されることを意味する。
ＩＩＩ．方法
Ａ．がん関連遺伝子のレベルに基づく診断方法
がん（例えば、膀胱癌（例えば、尿路上皮膀胱癌（ＵＢＣ）））に罹患している患者が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかを判定する方法が本明細書に提供される。がん（例えば、膀胱癌、（例えば、ＵＢＣ））に罹患している患者のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に対する応答性を予測する方法も本明細書に提供される。がん（例えば、膀胱癌（例えば、尿路上皮膀胱癌））に罹患している患者のための療法を選択する方法が本明細書にさらに提供される。前述の方法はいずれも、腫瘍試料中の本明細書に記載される遺伝子のいずれかにおける体細胞変異のレベルに基づき得る。方法はいずれも、患者にＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、以下のＤ項に記載されるもの）を患者に投与することをさらに含んでもよい。方法はいずれも、有効量の第２の治療剤を患者に投与することをさらに含んでもよい。
本発明は、膀胱癌に罹患している患者を治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを患者に投与することを含み、患者から得られた腫瘍試料は、表１に示される少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、またはそれ以上）の遺伝子における体細胞変異の、表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルを有することが判定されている。他の事例では、表１に示される遺伝子の約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９９％以上）が、増加した体細胞変異を有すると判定された。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表１に示される遺伝子の少なくとも２分の１または約５０％において体細胞変異の増加したレベルを有すると判定されている。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表１に示される遺伝子の少なくとも３分の２または約６７％において体細胞変異の増加したレベルを有すると判定されている。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表１に示される遺伝子の少なくとも４分の３または約７５％において体細胞変異の増加したレベルを有すると判定されている。
表１．がん関連遺伝子
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体細胞変異の存在及び／またはレベル（量）は、個体における、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片、及び／または遺伝子コピー数レベルの測定値を含むがこれらに限定されない当該技術分野で既知の任意の好適な基準に基づいて、定性的かつ／または定量的に判定され得る。いくつかの事例では、個体の包括的ゲノムプロファイルが決定される。いくつかの事例では、個体から収集された試料（例えば、組織試料、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織試料、コアまたは細針生検）の包括的ゲノムプロファイルが決定される。いくつかの事例では、ゲノムプロファイルの決定は、当該技術分野で既知であるかまたは本明細書に記載される次世代配列決定法を適用して、がん（例えば、固形腫瘍）の明確な原動力であることが分かっているゲノム改変（例えば、体細胞変異（例えば、塩基置換、挿入及び欠失（インデル）、コピー数の改変（ＣＮＡ）、及び再配列））を特定することを含む。いくつかの事例では、この試験は、３１５個のがん関連遺伝子のコード領域、及びがんにおいて多くの場合に再配列または改変される２８個の遺伝子からのイントロンを、５００倍を超える典型的な平均カバレッジ深度まで同時に配列決定する。いくつかの事例では、カバーされた配列決定リードは、固有のＤＮＡ断面を表し、腫瘍異質性、腫瘍純度の低さ、及び組織試料小ささに起因して低周波数で生じるゲノム改変の高感度かつ特異的検出を可能にする。
本発明は、膀胱癌に罹患している患者が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかを判定するための方法を提供し、本方法は、患者から得られた腫瘍試料における体細胞変異のレベルを判定することを含み、これにおいて、腫瘍試料の表１に示される少なくとも１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、２０個、３０個、４０個、５０個、６０個、７０個、８０個、９０個、１００個、１５０個、２００個、２５０個、３００個、またはそれ以上）の遺伝子における体細胞変異の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。例えば、いくつかの事例では、腫瘍試料中の表１に示される遺伝子の少なくとも約３分の１における体細胞変異の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の表１に示される遺伝子の少なくとも約３分の２における体細胞変異の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の表１に示される遺伝子の少なくとも約４分の３における体細胞変異の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、表１に示される遺伝子の約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９９％以上）が、増加した体細胞変異を有すると判定された。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表１に示される遺伝子の少なくとも２分の１または約５０％において体細胞変異の増加したレベルを有すると判定されている。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表１に示される遺伝子の少なくとも３分の２または約６７％において体細胞変異の増加したレベルを有すると判定されている。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表１に示される遺伝子の少なくとも４分の３または約７５％において体細胞変異の増加したレベルを有すると判定されている。
本発明は、膀胱癌に罹患している患者のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に対する応答性を予測する方法をさらに提供し、本方法は、患者から得られた腫瘍試料における体細胞変異のレベルを判定することを含み、これにおいて、腫瘍試料の表１に示される少なくとも１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、２０個、３０個、４０個、５０個、６０個、７０個、８０個、９０個、１００個、１５０個、２００個、２５０個、３００個、またはそれ以上）の遺伝子における体細胞変異の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。例えば、いくつかの事例では、腫瘍試料中の表１に示される遺伝子の少なくとも約３分の１における体細胞変異の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の表１に示される遺伝子の少なくとも約３分の２における体細胞変異の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の表１に示される遺伝子の少なくとも約４分の３における体細胞変異の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、表１に示される遺伝子の約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９９％以上）が、増加した体細胞変異を有すると判定された。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表１に示される遺伝子の少なくとも２分の１または約５０％において体細胞変異の増加したレベルを有すると判定されている。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表１に示される遺伝子の少なくとも３分の２または約６７％において体細胞変異の増加したレベルを有すると判定されている。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表１に示される遺伝子の少なくとも４分の３または約７５％において体細胞変異の増加したレベルを有すると判定されている。
本発明は、膀胱癌に罹患している患者に対する療法を選択するための方法もさらに提供し、本方法は、患者から得られた腫瘍試料における体細胞変異のレベルを判定することを含み、これにおいて、腫瘍試料の表１に示される少なくとも１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、２０個、３０個、４０個、５０個、６０個、７０個、８０個、９０個、１００個、１５０個、２００個、２５０個、３００個、またはそれ以上）の遺伝子における体細胞変異の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。例えば、いくつかの事例では、腫瘍試料中の表１に示される遺伝子の少なくとも約３分の１における体細胞変異の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の表１に示される遺伝子の少なくとも約３分の２における体細胞変異の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の表１に示される遺伝子の少なくとも約４分の３における体細胞変異の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、表１に示される遺伝子の約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９９％以上）が、増加した体細胞変異を有すると判定された。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表１に示される遺伝子の少なくとも２分の１または約５０％において体細胞変異の増加したレベルを有すると判定されている。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表１に示される遺伝子の少なくとも３分の２または約６７％において体細胞変異の増加したレベルを有すると判定されている。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表１に示される遺伝子の少なくとも４分の３または約７５％において体細胞変異の増加したレベルを有すると判定されている。
前述の方法のいずれにおいても、表１に示される遺伝子の体細胞変異は、表１に示される遺伝子における体細胞変異の参照レベルと比べて、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、または約９０％以上）増加していると判定されている。例えば、いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約１％以上増加していると判定された。いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約５％以上増加していると判定された。他の事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約１０％以上増加していると判定された。いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約１５％以上増加していると判定された。なお他の事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約２０％以上増加していると判定された。さらなる事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約２５％以上増加していると判定された。いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約３０％以上増加していると判定された。いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約３５％以上増加していると判定された。いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約４０％以上増加していると判定された。いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約５０％以上増加していると判定された。他の事例では、表１に示される遺伝子の約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９９％以上）が、増加した体細胞変異を有すると判定された。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表１に示される遺伝子の少なくとも２分の１または約５０％において体細胞変異の増加したレベルを有すると判定されている。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表１に示される遺伝子の少なくとも３分の２または約６７％において体細胞変異の増加したレベルを有すると判定されている。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表１に示される遺伝子の少なくとも４分の３または約７５％において体細胞変異の増加したレベルを有すると判定されている。
前述の方法のいずれにおいても、本方法は、腫瘍試料中の体細胞変異のレベルに基づいて、治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを患者に投与することをさらに含み得る。ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、当該技術分野で既知であるか、または本明細書、例えば以下のＤ項に記載されるいずれのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストであってもよい。
例えば、いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する。他の事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１への結合を阻害する。なお他の事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、Ｂ７−１への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１及びＢ７−１の両方への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗体である。いくつかの事例では、抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される。いくつかの事例では、抗体は、配列番号１９のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号２０のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号２１のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号２２のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号２３のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号２４のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの事例では、抗体は、配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニストである。例えば、いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１への結合を阻害する。他の事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する。なお他の事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗体である。いくつかの事例では、抗体は、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ−１０８からなる群から選択される。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、Ｆｃ融合タンパク質である。例えば、いくつかの事例では、Ｆｃ融合タンパク質は、ＡＭＰ−２２４である。
いくつかの事例では、該方法は、有効量の第２の治療剤を患者に投与することをさらに含む。いくつかの事例では、第２の治療剤は、細胞毒性剤、成長阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
前述の事例のいずれにおいても、膀胱癌は、尿路上皮膀胱癌であり得、これには筋層非浸潤性尿路上皮膀胱癌、筋層浸潤性尿路上皮膀胱癌、または転移性尿路上皮膀胱癌が含まれるが、これらに限定されない。
体細胞変異の存在及び／またはレベル（量）は、個体における、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片、及び／または遺伝子コピー数を含むがこれらに限定されない当該技術分野で既知の任意の好適な基準に基づいて、定性的かつ／または定量的に判定され得る。
前述の事例のいずれにおいても、体細胞変異は、置換、欠失、及び／または挿入であり得る。
前述の方法のいずれにおいても、患者から得られた試料は、組織、全血、血漿、血清、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの事例では、試料は、組織試料である。いくつかの事例では、組織試料は、腫瘍試料である。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍浸潤免疫細胞、腫瘍細胞、間質細胞、またはこれらの任意の組み合わせを含む。前述の事例のいずれにおいても、腫瘍試料は、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保管用腫瘍試料、新鮮腫瘍試料、または凍結腫瘍試料であり得る。
ある特定の事例では、第１の試料中の体細胞変異の存在及び／またはレベル（量）は、第２の試料中のかかる体細胞変異の存在／不在及び／またはレベル（量）と比較して増加または上昇する。ある特定の事例では、第１の試料中の体細胞変異の存在／不在及び／またはレベル（量）は、第２の試料中のかかる体細胞変異の存在及び／またはレベル（量）と比較して減少または低下する。ある特定の事例では、第２の試料は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織である。体細胞変異の存在／不在及び／またはレベル（量）を判定するためのさらなる開示が本明細書に記載されている。
ある特定の事例では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、試験試料が得られたときとは異なる１つ以上の時点で得られる同じ対象または個体由来の単一の試料または複数の試料の組み合わせである。例えば、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、試験試料が得られるよりも早い時点で同じ対象または個体から得られる。かかる参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、基準試料ががんの初期診断中に得られる場合、及びがんが転移性がんになったときに試験試料が得られる場合に有用であり得る。
ある特定の事例では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、患者ではない１つ以上の健常な個体由来の複数の試料の組み合わせである。ある特定の事例では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、対象または個体ではない、疾患または障害（例えば、がん）を有する１つ以上の個体由来の複数の試料の組み合わせである。ある特定の事例では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、正常組織由来のプールされたＲＮＡ試料、または患者ではない１つ以上の個体由来のプールされた血漿もしくは血清試料である。ある特定の事例では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、腫瘍組織由来のプールされたＲＮＡ試料、または患者ではない、疾患もしくは障害（例えば、がん）を有する１つ以上の個体由来のプールされた血漿もしくは血清試料である。
本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの事例では、上昇または増加したレベルとは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較した、本明細書に記載されるものなどの標準的な当該技術分野で既知の方法によって検出される、体細胞変異のレベルにおける、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上の全体的な増加を示す。ある特定の事例では、上昇したレベルとは、試料中の体細胞変異のレベル／量における増加を指し、この増加は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織における対応する体細胞変異のレベル／量の少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、または１００倍である。いくつかの事例では、上昇したレベルとは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較した、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、または約３．２５倍を超える全体的な増加を指す。いくつかの事例では、体細胞変異の上昇または増加したレベルとは、体細胞変異の１つ以上のクラス（例えば、点突然変異挿入及び欠失（例えば、インデル）、増幅、遺伝子複製、コピー数の改変（ＣＮＡ）、再配列）のレベルにおける全体的な増加、ならびに／または参照レベルと比較した、試料中の特定の体細胞変異のレベルにおける全体的な増加を指す。
本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの事例では、低減したレベルとは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較した、本明細書に記載されるものなどの標準的な当該技術分野で既知の方法によって検出される、体細胞変異のレベルにおける、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上の全体的な低減を指す。ある特定の事例では、低減したレベルとは、試料中の体細胞変異のレベル／量における低減を指し、この低減は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織における対応する体細胞変異のレベル／量の少なくとも約０．９倍、０．８倍、０．７倍、０．６倍、０．５倍、０．４倍、０．３倍、０．２倍、０．１倍、０．０５倍、または０．０１倍である。いくつかの事例では、体細胞変異の低減または減少したレベルとは、体細胞変異の１つ以上のクラス（例えば、点突然変異挿入及び欠失（例えば、インデル）、増幅、遺伝子複製、コピー数の改変（ＣＮＡ）、再配列）のレベルにおける全体的な減少、ならびに／または参照レベルと比較した、試料中の特定の体細胞変異のレベルにおける全体的な減少を指す。
Ｂ．がんにおける遺伝子再配列のレベルに基づく診断方法
独立して、または上記のＡ項で提示される前述の方法のうちのいずれかと組み合わせて使用され得る、表２に列挙される遺伝子のうちのいずれか１つの再配列のレベルに基づいて、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ））に罹患している患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかを判定する方法が本明細書に提供される。例えば、表２に列挙される遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、またはそれ以上）の再配列により、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ））に罹患している患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかを決定することができる。他の事例では、例えば、表２に列挙される遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、またはそれ以上）の再配列のレベルにおける増加、それと組み合わせた１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、またはそれ以上）の表１に列挙される遺伝子中の体細胞変異における増加によって、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ））に罹患している患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかを判定することができる。
独立して、または上記のＡ項で提示される前述の方法のうちのいずれかと組み合わせて使用され得る、表２に列挙される遺伝子のうちのいずれか１つの再配列のレベルに基づいて、がん（例えば、膀胱癌（例えば、尿路上皮膀胱癌））に罹患している患者のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に対する応答性を予測する方法も本明細書に提供される。例えば、表２に列挙される遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、またはそれ以上）の再配列により、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ））に罹患している患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかを予測することができる。他の事例では、例えば、表２に列挙される遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、またはそれ以上）の再配列のレベルにおける増加、それと組み合わせた１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、またはそれ以上）の表１に列挙される遺伝子中の体細胞変異における増加によって、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ））に罹患している患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかを予測することができる。方法はいずれも、患者にＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、以下のＤ項に記載されるもの）を患者に投与することをさらに含んでもよい。方法はいずれも、有効量の第２の治療剤を患者に投与することをさらに含んでもよい。
本発明は、膀胱癌に罹患している患者を治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを患者に投与することを含み、患者から得られた腫瘍試料は、表２に示される少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、またはそれ以上）の遺伝子における再配列の、表２に示される少なくとも１つの遺伝子における再配列の参照レベルと比べて増加したレベルを有することが判定されている。他の事例では、表２に示される遺伝子の約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９９％以上）が、再配列の増加したレベルを有すると判定された。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表２に示される遺伝子の少なくとも２分の１または約５０％において再配列の増加したレベルを有すると判定されている。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表２に示される遺伝子の少なくとも３分の２または約６７％において再配列の増加したレベルを有すると判定されている。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表２に示される遺伝子の少なくとも４分の３または約７５％において再配列の増加したレベルを有すると判定されている。いくつかの事例では、表２に列挙されるいずれかの遺伝子における再配列の上昇したレベルと組み合わせて、表１に示される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、またはそれ以上）の遺伝子が、表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルの体細胞変異を有すると判定されている。
表２．がんにおける再配列された遺伝子
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体細胞変異の存在及び／またはレベル（量）は、個体における、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片、及び／または遺伝子コピー数レベルの測定値を含むがこれらに限定されない当該技術分野で既知の任意の好適な基準に基づいて、定性的かつ／または定量的に判定され得る。いくつかの事例では、個体の包括的ゲノムプロファイルが決定される。いくつかの事例では、個体から収集された試料（例えば、組織試料、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織試料、コアまたは細針生検）の包括的ゲノムプロファイルが決定される。いくつかの事例では、ゲノムプロファイルの決定は、当該技術分野で既知であるかまたは本明細書に記載される次世代配列決定法を適用して、がん（例えば、固形腫瘍）の明確な原動力であることが分かっているゲノム改変（例えば、体細胞変異（例えば、塩基置換、挿入及び欠失（インデル）、コピー数の改変（ＣＮＡ）、及び再配列））を特定することを含む。いくつかの事例では、この試験は、３１５個のがん関連遺伝子のコード領域、及びがんにおいて多くの場合に再配列される２８個の遺伝子からのイントロンを、５００倍を超える典型的な平均カバレッジ深度まで同時に配列決定する。いくつかの事例では、カバーされた配列決定リードは、固有のＤＮＡ断面を表し、腫瘍異質性、腫瘍純度の低さ、及び組織試料小ささに起因して低周波数で生じるゲノム改変の高感度かつ特異的検出を可能にする。
本発明は、膀胱癌に罹患している患者が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかを判定するための方法を提供し、本方法は、患者から得られた腫瘍試料における再配列のレベルを判定することを含み、これにおいて、腫瘍試料の表２に示される少なくとも１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、２０個、またはそれ以上）の遺伝子における再配列の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。例えば、いくつかの事例では、腫瘍試料中の表２に示される遺伝子の少なくとも約３分の１における再配列の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の表２に示される遺伝子の少なくとも約３分の２における再配列の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の表２に示される遺伝子の少なくとも約４分の３における再配列の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、表２に示される遺伝子の約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９９％以上）が、増加した再配列を有すると判定された。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表２に示される遺伝子の少なくとも２分の１または約５０％において再配列の増加したレベルを有すると判定されている。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表２に示される遺伝子の少なくとも３分の２または約６７％において再配列の増加したレベルを有すると判定されている。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表２に示される遺伝子の少なくとも４分の３または約７５％において再配列の増加したレベルを有すると判定されている。いくつかの事例では、表２に列挙されるいずれかの遺伝子における体細胞変異の上昇したレベルと組み合わせて、表１に示される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、またはそれ以上）の遺伝子が、表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルの体細胞変異を有すると判定されている。
本発明は、膀胱癌に罹患している患者のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に対する応答性を予測する方法をさらに提供し、本方法は、患者から得られた腫瘍試料における再配列のレベルを判定することを含み、これにおいて、腫瘍試料の表２に示される少なくとも１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、２０個、またはそれ以上）の遺伝子における再配列の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。例えば、いくつかの事例では、腫瘍試料中の表２に示される遺伝子の３分の１における再配列の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の表２に示される遺伝子の３分の２における再配列の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の表２に示される遺伝子の４分の３における再配列の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、表２に示される遺伝子の約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９９％以上）が、増加した再配列を有すると判定された。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表２に示される遺伝子の少なくとも２分の１または約５０％において再配列の増加したレベルを有すると判定されている。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表２に示される遺伝子の少なくとも３分の２または約６７％において再配列の増加したレベルを有すると判定されている。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表２に示される遺伝子の少なくとも４分の３または約７５％において再配列の増加したレベルを有すると判定されている。いくつかの事例では、表２に列挙されるいずれかの遺伝子における再配列の上昇したレベルと組み合わせて、表１に示される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、またはそれ以上）の遺伝子が、表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルの体細胞変異を有すると判定されている。
本発明は、膀胱癌に罹患している患者に対する療法を選択するための方法もさらに提供し、本方法は、患者から得られた腫瘍試料における再配列のレベルを判定することを含み、これにおいて、腫瘍試料の表２に示される少なくとも１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、２０個、またはそれ以上）の遺伝子における再配列の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。例えば、いくつかの事例では、腫瘍試料中の表２に示される遺伝子の３分の１における再配列の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の表２に示される遺伝子の３分の２における再配列の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の表２に示される遺伝子の４分の３における再配列の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、表２に示される遺伝子の約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９９％以上）が、増加した再配列を有すると判定された。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表２に示される遺伝子の少なくとも２分の１または約５０％において再配列の増加したレベルを有すると判定されている。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表２に示される遺伝子の少なくとも３分の２または約６７％において再配列の増加したレベルを有すると判定されている。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表２に示される遺伝子の少なくとも４分の３または約７５％において再配列の増加したレベルを有すると判定されている。いくつかの事例では、表２に列挙されるいずれかの遺伝子における再配列の上昇したレベルと組み合わせて、表１に示される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、またはそれ以上）の遺伝子が、表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルの体細胞変異を有すると判定されている。
前述の方法のいずれにおいても、表２に示される遺伝子の再配列は、表２に示される遺伝子における再配列の参照レベルと比べて、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、または約９０％以上）増加していると判定されている。例えば、いくつかの事例では、１つ以上の再配列のレベルは、約１％以上増加したと判定された。いくつかの事例では、１つ以上の再配列のレベルは、約５％以上増加したと判定された。他の事例では、１つ以上の再配列のレベルは、約１０％以上増加したと判定された。いくつかの事例では、１つ以上の再配列のレベルは、約１５％以上増加したと判定された。なお他の事例では、１つ以上の再配列のレベルは、約２０％以上増加したと判定された。さらなる事例では、１つ以上の再配列のレベルは、約２５％以上増加したと判定された。いくつかの事例では、１つ以上の再配列のレベルは、約３０％以上増加したと判定された。いくつかの事例では、１つ以上の再配列のレベルは、約３５％以上増加したと判定された。いくつかの事例では、１つ以上の再配列のレベルは、約４０％以上増加したと判定された。いくつかの事例では、１つ以上の再配列のレベルは、約５０％以上増加したと判定された。他の事例では、表２に示される遺伝子の約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９９％以上）が、増加した再配列を有すると判定された。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表２に示される遺伝子の少なくとも２分の１または約５０％において再配列の増加したレベルを有すると判定されている。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表２に示される遺伝子の少なくとも３分の２または約６７％において再配列の増加したレベルを有すると判定されている。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表２に示される遺伝子の少なくとも４分の３または約７５％において再配列の増加したレベルを有すると判定されている。いくつかの事例では、表２に列挙されるいずれかの遺伝子における再配列の上昇したレベルと組み合わせて、表１に示される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、またはそれ以上）の遺伝子が、表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルの体細胞変異を有すると判定されている。
前述の方法のいずれにおいても、本方法は、腫瘍試料中の体細胞変異のレベルに基づいて、治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを患者に投与することをさらに含み得る。ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、当該技術分野で既知であるか、または本明細書、例えば以下のＤ項に記載されるいずれのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストであってもよい。
例えば、いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する。他の事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１への結合を阻害する。なお他の事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、Ｂ７−１への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１及びＢ７−１の両方への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗体である。いくつかの事例では、抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される。いくつかの事例では、抗体は、配列番号１９のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号２０のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号２１のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号２２のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号２３のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号２４のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの事例では、抗体は、配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニストである。例えば、いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１への結合を阻害する。他の事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する。なお他の事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗体である。いくつかの事例では、抗体は、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ−１０８からなる群から選択される。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、Ｆｃ融合タンパク質である。例えば、いくつかの事例では、Ｆｃ融合タンパク質は、ＡＭＰ−２２４である。
いくつかの事例では、該方法は、有効量の第２の治療剤を患者に投与することをさらに含む。いくつかの事例では、第２の治療剤は、細胞毒性剤、成長阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
前述の事例のいずれにおいても、膀胱癌は、尿路上皮膀胱癌であり得、これには筋層非浸潤性尿路上皮膀胱癌、筋層浸潤性尿路上皮膀胱癌、または転移性尿路上皮膀胱癌が含まれるが、これらに限定されない。
前述の事例のいずれにおいても、体細胞変異の存在及び／またはレベル（量）は、個体における、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片、及び／または遺伝子コピー数を含むがこれらに限定されない当該技術分野で既知の任意の好適な基準に基づいて、定性的かつ／または定量的に判定され得る。
前述の事例のいずれにおいても、体細胞変異は、置換、欠失、及び／または挿入であり得る。例えば、いくつかの事例では、体細胞変異は、コピー数の改変及び／または再配列であってもよい。
前述の方法のいずれにおいても、患者から得られた試料は、組織、全血、血漿、血清、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの事例では、試料は、組織試料である。いくつかの事例では、組織試料は、腫瘍試料である。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍浸潤免疫細胞、腫瘍細胞、間質細胞、またはこれらの任意の組み合わせを含む。前述の事例のいずれにおいても、腫瘍試料は、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保管用腫瘍試料、新鮮腫瘍試料、または凍結腫瘍試料であり得る。
ある特定の事例では、第１の試料中の体細胞変異の存在及び／またはレベル（量）は、第２の試料中のかかる体細胞変異の存在／不在及び／またはレベル（量）と比較して増加または上昇する。ある特定の事例では、第１の試料中の体細胞変異の存在／不在及び／またはレベル（量）は、第２の試料中の存在及び／またはレベル（量）と比較して減少または低下する。ある特定の事例では、第２の試料は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織である。体細胞変異の存在／不在及び／またはレベル（量）を判定するためのさらなる開示が本明細書に記載されている。
ある特定の事例では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、試験試料が得られたときとは異なる１つ以上の時点で得られる同じ対象または個体由来の単一の試料または複数の試料の組み合わせである。例えば、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、試験試料が得られるよりも早い時点で同じ対象または個体から得られる。かかる参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、基準試料ががんの初期診断中に得られる場合、及びがんが転移性がんになったときに試験試料が得られる場合に有用であり得る。
ある特定の事例では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、患者ではない１つ以上の健常な個体由来の複数の試料の組み合わせである。ある特定の事例では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、対象または個体ではない、疾患または障害（例えば、がん）を有する１つ以上の個体由来の複数の試料の組み合わせである。ある特定の事例では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、正常組織由来のプールされたＲＮＡ試料、または患者ではない１つ以上の個体由来のプールされた血漿もしくは血清試料である。ある特定の事例では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、腫瘍組織由来のプールされたＲＮＡ試料、または患者ではない、疾患もしくは障害（例えば、がん）を有する１つ以上の個体由来のプールされた血漿もしくは血清試料である。
本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの事例では、上昇または増加したレベルとは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較した、本明細書に記載されるものなどの標準的な当該技術分野で既知の方法によって検出される、体細胞変異のレベルにおける、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上の全体的な増加を示す。ある特定の事例では、上昇したレベルとは、試料中の体細胞変異のレベル／量における増加を指し、この増加は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織における対応する体細胞変異のレベル／量の少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、または１００倍である。いくつかの事例では、上昇したレベルとは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較した、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、または約３．２５倍を超える全体的な増加を指す。いくつかの事例では、体細胞変異の上昇または増加したレベルとは、体細胞変異の１つ以上のクラス（例えば、点突然変異挿入及び欠失（例えば、インデル）、増幅、遺伝子複製、コピー数の改変（ＣＮＡ）、再配列）のレベルにおける全体的な増加、ならびに／または参照レベルと比較した、試料中の特定の体細胞変異のレベルにおける全体的な増加を指す。
本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの事例では、低減したレベルとは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較した、本明細書に記載されるものなどの標準的な当該技術分野で既知の方法によって検出される、体細胞変異のレベルにおける、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上の全体的な低減を指す。ある特定の事例では、低減したレベルとは、試料中の体細胞変異のレベル／量における低減を指し、この低減は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織における対応する体細胞変異のレベル／量の少なくとも約０．９倍、０．８倍、０．７倍、０．６倍、０．５倍、０．４倍、０．３倍、０．２倍、０．１倍、０．０５倍、または０．０１倍である。いくつかの事例では、体細胞変異の低減または減少したレベルとは、体細胞変異の１つ以上のクラス（例えば、点突然変異挿入及び欠失（例えば、インデル）、増幅、遺伝子複製、コピー数の改変（ＣＮＡ）、再配列）のレベルにおける全体的な減少、ならびに／または参照レベルと比較した、試料中の特定の体細胞変異のレベルにおける全体的な減少を指す。
Ｃ．治療方法
本発明は、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＵＢＣ））に罹患している患者を治療する方法を提供する。いくつかの事例では、ＵＢＣは、１ＬのＵＢＣである。他の実施形態では、ＵＢＣは、筋肉浸潤性ＵＢＣである。他の事例では、ＵＢＣは、非筋肉浸潤性ＵＢＣである。いくつかの事例では、患者は、白金含有治療（例えば、白金系化学療法剤、例えば、シスプラチン系化学療法剤）による治療の後に進行を受けている。他の事例では、患者は、白金含有治療（例えば、白金系化学療法剤、例えば、シスプラチン系化学療法剤）による治療に不適格であってもよく、事前治療、例えば、局所進行性または転移性尿路上皮膀胱癌のための事前治療を受けていない。他の事例では、患者は、補助療法（すなわち、術後療法）としてＵＢＣのための治療を受けている。いくつかの事例では、本発明の方法は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む抗がん療法剤を患者に投与することを含む。本明細書に記載される（例えば、以下のＤ項を参照されたい）か、当該技術分野で既知であるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストのいずれも、該方法に使用され得る。いくつかの事例では、該方法は、患者から得られた試料中（例えば、腫瘍試料中）の体細胞変異の存在及び／またはレベルを判定することと、例えば、本明細書に記載される（例えば、Ａ項及びＢ項、または以下の実施例に記載されるもの）か、または当該技術分野で既知の方法のうちのいずれかを使用して、試料中の体細胞変異の存在及び／または発現に基づいて抗がん療法剤を患者に投与することとを伴う。
本発明は、膀胱癌に罹患している患者を治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを患者に投与することを含み、患者から得られた腫瘍試料は、表１及び／または表２に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の、表１及び／または表２に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルを有することが決定されている。
前述の方法のいずれにおいても、表１及び／または表２に示される遺伝子の体細胞変異は、表１及び／または表２に示される遺伝子における体細胞変異の参照レベルと比べて、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、または約９０％以上）増加していると判定されている。例えば、いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベル（例えば、異なるクラス（例えば、挿入、欠失、及び／または再配列）からの１つ以上の体細胞変異のレベル、特定のクラスの体細胞変異のレベル及び／または特定の体細胞変異のレベル）が、約１％以上増加したと判定された。いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約５％以上増加していると判定された。他の事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約１０％以上増加していると判定された。いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約１５％以上増加していると判定された。なお他の事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約２０％以上増加していると判定された。さらなる事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約２５％以上増加していると判定された。いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約３０％以上増加していると判定された。いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約３５％以上増加していると判定された。いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約４０％以上増加していると判定された。いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約５０％以上増加していると判定された。
前述の方法のいずれにおいても、表１及び／または表２に示される遺伝子の約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９９％以上）が、増加した体細胞変異を有すると判定された。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表１及び／または表２に示される遺伝子の少なくとも２分の１または約５０％において体細胞変異の増加したレベルを有すると判定されている。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表１及び／または表２に示される遺伝子の少なくとも３分の２または約６７％において体細胞変異の増加したレベルを有すると判定されている。例えば、いくつかの事例では、患者から得られた腫瘍試料は、表１及び／または表２に示される遺伝子の少なくとも４分の３または約７５％において体細胞変異の増加したレベルを有すると判定されている。
前述の方法のいずれにおいても、少なくとも約７突然変異／メガベース（Ｍｂ）以上（例えば、約８突然変異／Ｍｂ以上、約９突然変異／Ｍｂ以上、約１０突然変異／Ｍｂ以上、約１１突然変異／Ｍｂ以上、約１２突然変異／Ｍｂ以上、約１３突然変異／Ｍｂ以上、約１４突然変異／Ｍｂ以上、約１５突然変異／Ｍｂ以上、約１６突然変異／Ｍｂ以上、約１７突然変異／Ｍｂ以上、約１８突然変異／Ｍｂ以上、約１９突然変異／Ｍｂ以上、約２０突然変異／Ｍｂ以上、約２５突然変異／Ｍｂ以上、約３０突然変異／Ｍｂ以上、約３５突然変異／Ｍｂ以上、約４０突然変異／Ｍｂ以上、及び約５０突然変異／Ｍｂ以上であると判定された（または判定される）、表１及び／または表２に列挙される遺伝子において検出された体細胞変異及び／または再配列のレベルを反映する突然変異荷重の推定値は、治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療）に対する応答性を予測する。いくつかの事例では、治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療）に対する応答性を予測する突然変異荷重は、約７突然変異／Ｍｂ〜約２０突然変異／Ｍｂであってもよい。いくつかの事例では、治療に対する応答性を予測する突然変異荷重は、約１０突然変異／Ｍｂ〜約１５突然変異／Ｍｂであってもよい。いくつかの事例では、治療に対する応答性を予測する突然変異荷重は、約１１突然変異／Ｍｂ〜約１３突然変異／Ｍｂであってもよい。いくつかの事例では、治療に対する応答性を予測する突然変異荷重は、約１２．５突然変異／Ｍｂであってもよい。
前述の方法のいずれにおいても、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、当該技術分野で既知であるか、または本明細書、例えば以下のＤ項に記載される任意のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストであり得る。
例えば、いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する。他の事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１への結合を阻害する。なお他の事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、Ｂ７−１への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１及びＢ７−１の両方への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗体である。いくつかの事例では、抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される。いくつかの事例では、抗体は、配列番号１９のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号２０のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号２１のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号２２のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号２３のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号２４のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの事例では、抗体は、配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニストである。例えば、いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１への結合を阻害する。他の事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する。なお他の事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗体である。いくつかの事例では、抗体は、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ−１０８からなる群から選択される。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、Ｆｃ融合タンパク質である。例えば、いくつかの事例では、Ｆｃ融合タンパク質は、ＡＭＰ−２２４である。
いくつかの事例では、該方法は、有効量の第２の治療剤を患者に投与することをさらに含む。いくつかの事例では、第２の治療剤は、細胞毒性剤、成長阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの事例では、第２の治療剤は、活性化共刺激分子に対して指向されるアゴニストである。いくつかの事例では、第２の治療剤は、阻害性共刺激分子に対して指向されるアンタゴニストである。
前述の事例のいずれにおいても、尿路上皮膀胱癌は、例えば、筋層非浸潤性尿路上皮膀胱癌、筋層浸潤性尿路上皮膀胱癌、または転移性尿路上皮膀胱癌であり得る。
さらなる態様において、本発明は、医薬品の製造または調製におけるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの使用を提供する。１つの事例では、医薬品は、がんの治療のためのものである。さらなる事例では、医薬品は、がん（例えば、膀胱癌（例えば、尿路上皮膀胱癌））に罹患している患者に有効量の該医薬品を投与することを含む、がんの治療方法における使用のためのものである。１つのかかる事例では、該方法は、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤、例えば、以下に記載されるものを個体に投与することをさらに含む。
本明細書に記載される方法に用いられる組成物（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト）は、例えば、静脈内に、筋肉内に、皮下に、皮内に、経皮的に、動脈内に、腹腔内に、病変内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜内に、気管内に、髄腔内に、鼻腔内に、腟内に、直腸内に、局所的に、腫瘍内に、腹膜に、結膜下に、小胞内に、粘膜に、心膜内に、臍帯内に、眼内に、眼窩内に、経口的に、局所的に、経皮的に、硝子体内に（例えば、硝子体内注射により）、点眼により、吸入により、注射により、移植により、注入により、持続注入により、標的細胞を直接的に浸す局所灌流により、カテーテルにより、洗浄により、クリームに入れて、または脂質組成物に入れて、を含む任意の好適な方法により投与され得る。本明細書に記載の方法で利用される組成物はまた、全身または局所投与され得る。投与方法は、様々な要因（例えば、投与される化合物または組成物、及び治療される状態、疾患、または障害の重症度）に応じて多様であり得る。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、移植により、吸入により、髄腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与される。投薬は、投与が短期または長期であるかに部分的に応じて、任意の好適な経路、例えば、静脈内または皮下注入等の注入によるものであり得る。単回投与または様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むが、これらに限定されない様々な投薬スケジュールが本明細書で企図される。
本明細書に記載されるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗体、結合ポリペプチド、及び／または小分子）（任意の追加の治療剤）は、良好な医療のための原則と一致する形で、製剤化、投薬、及び投与され得る。この文脈において考慮する要因には、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジューリング、及び医師に既知である他の要因が含まれる。ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、その必要はないが、任意に、問題の障害を予防または治療するために現在使用される１つ以上の薬剤と共に製剤化され、かつ／またはそれらと同時に投与される。かかる他の薬剤の有効量は、製剤中に存在するＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの量、障害または治療の種類、及び上で考察される他の要因に左右される。これらは一般に、本明細書に記載されるものと同一の投与量及び投与経路で使用されるか、あるいは本明細書に記載される投与量の約１〜９９％、または経験的／臨床的に適切と判断される任意の投与量及び任意の経路で使用される。
がん（例えば、膀胱癌（例えば、尿路上皮膀胱癌））の予防または治療のため、本明細書に記載されるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの適切な投薬量（単独で、または１つ以上の他の追加の治療剤と組み合わせて使用されるとき）は、治療される疾患の種類、疾患の重症度及び経過、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが予防目的で投与されるのかまたは治療目的で投与されるのかどうか、治療経験、患者の臨床歴及びＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストへの応答、ならびに主治医の裁量に左右されることになる。ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、一度に、または一連の治療にわたって患者に好適に投与される。１つの典型的な１日用量は、上述の要因に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であり得る。状態に応じて数日間以上にわたる反復投与の場合、治療は、一般に、疾患症状の所望の抑制が生じるまで持続されるであろう。かかる用量は、例えば、毎週または３週間毎に（例えば、患者が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの用量を、例えば約２回〜約２０回、または例えば約６回受けるように）断続的に投与されてもよい。より高い初回負荷量に続いて、１回以上のより低い用量が投与されてもよい。しかしながら、他の投薬量レジメンも有用であり得る。この療法の進行は、従来の技法及びアッセイによって容易に監視される。
例えば、一般的な提案として、ヒトに投与される治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト抗体は、１回またはそれ以上の投与によるかどうかにかかわらず、約０．０１〜約５０ｍｇ／患者の体重ｋｇの範囲であろう。いくつかの事例では、使用される抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇであり、これらは例えば、毎日、毎週、２週間毎、３週間毎、または毎月に投与される。いくつかの事例では、抗体は、１５ｍｇ／ｋｇで投与される。しかしながら、他の投薬量レジメンも有用であり得る。１つの事例では、本明細書に記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、２１日周期（３週間毎、ｑ３ｗ）の１日目に、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、または約１８００ｍｇの用量でヒトに投与される。いくつかの事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＭＰＤＬ３２８０Ａは、３週間毎（ｑ３ｗ）に、静脈内に１２００ｍｇで投与される。用量は、注入物などの、単回用量で、または複数回用量（例えば、２回用量または３回用量）で投与されてもよい。併用治療において投与される抗体の用量は、単剤治療と比較して低減し得る。この療法の進展は、従来の技法によって容易に監視される。
いくつかの事例では、該方法は、有効量の第２の治療剤を患者に投与することをさらに伴う。いくつかの事例では、第２の治療剤は、細胞毒性剤、化学療法剤、成長阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、化学療法または化学療法剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、放射線療法剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、標的療法または標的療法剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、免疫療法または免疫療法剤、例えばモノクローナル抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、第２の治療剤は、活性化共刺激分子に対して指向されるアゴニストである。いくつかの事例では、第２の治療剤は、阻害性共刺激分子に対して指向されるアンタゴニストである。
上記のかかる併用療法は、併用投与（２つ以上の治療剤が同じかまたは別個の製剤中に含まれる）及びＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの投与が、追加の治療剤（複数可）の投与の前、それと同時、かつ／またはそれに続いて発生し得る、個別投与を包含する。１つの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの投与及び追加の治療剤の投与は、互いの約１カ月以内、または約１、２、もしくは３週間以内、または約１、２、３、４、５、もしくは６日以内に発生する。
理論に拘束されることを意図することなく、活性化共刺激分子を促進することまたは負の共刺激分子を阻害することによってＴ細胞刺激を増強することは、腫瘍細胞死を促進し得、それによりがんを治療するか、その進行を遅らせると考えられている。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、活性化共刺激分子に対して指向されるアゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、活性化共刺激分子には、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、またはＣＤ１２７が含まれ得る。いくつかの事例では、活性化共刺激分子に対して指向されるアゴニストは、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、またはＣＤ１２７に結合するアゴニスト抗体である。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、阻害性共刺激分子に対して指向されるアンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、阻害性共刺激分子には、ＣＴＬＡ−４（別名、ＣＤ１５２）、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、またはアルギナーゼが含まれ得る。いくつかの事例では、阻害性共刺激分子に対して指向されるアンタゴニストは、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、またはアルギナーゼに結合するアンタゴニスト抗体である。
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＴＬＡ−４（別名、ＣＤ１５２）に対して指向されるアンタゴニスト、例えば遮断抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、イピリムマブ（別名、ＭＤＸ−０１０、ＭＤＸ−１０１、またはＹＥＲＶＯＹ（登録商標））と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、トレメリムマブ（別名、チシリムマブまたはＣＰ−６７５，２０６）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、Ｂ７−Ｈ３（別名、ＣＤ２７６）に対して指向されるアンタゴニスト、例えば遮断抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＭＧＡ２７１と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＴＧＦ−ベータに対して指向されるアンタゴニスト、例えば、メテリムマブ（別名、ＣＡＴ−１９２）、フレソリムマブ（別名、ＧＣ１００８）、またはＬＹ２１５７２９９と併せて投与されてもよい。
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞（例えば、細胞毒性Ｔ細胞またはＣＴＬ）の養子移入を含む治療と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ドミナントネガティブＴＧＦベータ受容体、例えばドミナントネガティブＴＧＦベータＩＩ型受容体を含むＴ細胞の養子移入を含む治療と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＨＥＲＣＲＥＥＭプロトコル（例えば、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ ＮＣＴ００８８９９５４を参照されたい）を含む治療と併せて投与されてもよい。
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＤ１３７（別名、ＴＮＦＲＳＦ９、４−１ＢＢ、またはＩＬＡ）に対して指向されるアゴニスト、例えば活性化抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ウレルマブ（別名、ＢＭＳ−６６３５１３）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＤ４０に対して指向されるアゴニスト、例えば活性化抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＰ−８７０８９３と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＯＸ４０（別名、ＣＤ１３４）に対して指向されるアゴニスト、例えば活性化抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、抗ＯＸ４０抗体（例えば、ＡｇｏｎＯＸ）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＤ２７に対して指向されるアゴニスト、例えば活性化抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＤＸ−１１２７と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）に対して指向されるアンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＩＤＯアンタゴニストと共にあるのは、１−メチル−Ｄ−トリプトファン（別名、１−Ｄ−ＭＴ）である。
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、抗体薬物複合体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、抗体薬物複合体は、メルタンシンまたはモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）を含む。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体−ＭＭＡＥ複合体（別名、ＤＮＩＢ０６００ＡまたはＲＧ７５９９）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、トラスツズマブエムタンシン（別名、Ｔ−ＤＭ１、アド−トラスツズマブエムタンシン、またはＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＤＭＵＣ５７５４Ａと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、エンドセリンＢ受容体（ＥＤＮＢＲ）を標的とする抗体薬物複合体、例えばＭＭＡＥと複合されたＥＤＮＢＲに対して指向される抗体と併せて投与されてもよい。
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、抗血管新生剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＶＥＧＦに対して指向される抗体、例えば、ＶＥＧＦ−Ａと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ベバシズマブ（別名、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、アンジオポエチン２（別名、Ａｎｇ２）に対して指向される抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＭＥＤＩ３６１７と併せて投与されてもよい。
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、抗腫瘍剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＳＦ−１Ｒ（別名、Ｍ−ＣＳＦＲまたはＣＤ１１５）を標的とする薬剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、抗ＣＳＦ−１Ｒ（別名、ＩＭＣ−ＣＳ４）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、インターフェロン、例えばインターフェロンαまたはインターフェロンγと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（別名、組換えインターフェロンアルファ−２ａ）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＧＭ−ＣＳＦ（別名、組換えヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ｒｈｕ ＧＭ−ＣＳＦ、サルグラモスチム、またはＬＥＵＫＩＮＥ（登録商標））と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＬ−２（別名、アルデスロイキンまたはＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標））と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＬ−１２と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＤ２０を標的とする抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＣＤ２０を標的とする抗体は、オビヌツズマブ（別名、ＧＡ１０１もしくはＧＡＺＹＶＡ（登録商標））またはリツキシマブである。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＧＩＴＲを標的とする抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＧＩＴＲを標的とする抗体は、ＴＲＸ５１８である。
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、がんワクチンと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、がんワクチンは、ペプチドがんワクチンであり、これは、いくつかの事例では、個別化ペプチドワクチンである。いくつかの事例では、ペプチドがんワクチンは、多価長ペプチド、多ペプチド、ペプチドカクテル、ハイブリッドペプチド、またはペプチドパルス樹状細胞ワクチンである（例えば、Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ１０４：１４−２１，２０１３を参照されたい）。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、アジュバントと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＴＬＲアゴニスト、例えば、Ｐｏｌｙ−ＩＣＬＣ（別名、ＨＩＬＴＯＮＯＬ（登録商標））、ＬＰＳ、ＭＰＬ、またはＣｐＧ ＯＤＮを含む治療と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＬ−１と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＨＭＧＢ１と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＬ−１０アンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＬ−４アンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＬ−１３アンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＨＶＥＭアンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、例えば、ＩＣＯＳ−Ｌの投与によってＩＣＯＳアゴニストと併せて、またはＩＣＯＳに対して指向されるアゴニスト抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＸ３ＣＬ１を標的とする治療剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＸＣＬ９を標的とする治療剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＸＣＬ１０を標的とする治療剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＣＬ５を標的とする治療剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＬＦＡ−１またはＩＣＡＭ１アゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、セレクチンアゴニストと併せて投与されてもよい。
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、標的療法と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、Ｂ−Ｒａｆの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ベムラフェニブ（別名、ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標））と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ダブラフェニブ（別名、ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標））と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、エルロチニブ（別名、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＭＥＫ１（別名、ＭＡＰ２Ｋ１）またはＭＥＫ２（別名、ＭＡＰ２Ｋ２）などのＭＥＫの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、コビメチニブ（別名、ＧＤＣ−０９７３またはＸＬ−５１８）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、トラメチニブ（別名、ＭＥＫＩＮＩＳＴ（登録商標））と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、Ｋ−Ｒａｓの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ｃ−Ｍｅｔの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、オナルツズマブ（別名、ＭｅｔＭＡｂ）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、Ａｌｋの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＡＦ８０２（別名、ＣＨ５４２４８０２またはアレクチニブ）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＢＫＭ１２０と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、イデラリシブ（別名、ＧＳ−１１０１またはＣＡＬ−１０１）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ペリホシン（別名、ＫＲＸ−０４０１）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、Ａｋｔの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＭＫ２２０６と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＧＳＫ６９０６９３と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＧＤＣ−０９４１と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ｍＴＯＲの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、シロリムス（別名、ラパマイシン）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、テムシロリムス（別名、ＣＣＩ−７７９またはＴｏｒｉｓｅｌ（登録商標））と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、エベロリムス（別名、ＲＡＤ００１）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、リダフォロリムス（別名、ＡＰ−２３５７３、ＭＫ−８６６９、またはデフォロリムス）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＯＳＩ−０２７と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＡＺＤ８０５５と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＮＫ１２８と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＸＬ７６５と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＧＤＣ−０９８０と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＢＥＺ２３５（別名、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＢＧＴ２２６と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＧＳＫ２１２６４５８と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＦ−０４６９１５０２と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＦ−０５２１２３８４（別名、ＰＫＩ−５８７）と併せて投与されてもよい。
Ｄ．本発明の方法における使用のためのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト
治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを患者に投与することを含む、患者におけるがん（例えば、膀胱癌（例えば、尿路上皮膀胱癌））を治療するか、またはその進行を遅らせる方法が本明細書に提供される。がん（例えば、膀胱癌、（例えば、尿路上皮膀胱癌））に罹患している患者が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかを判定する方法が本明細書に提供される。がん（例えば、膀胱癌、（例えば、尿路上皮膀胱癌））に罹患している患者のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に対する応答性を予測する方法が本明細書に提供される。がん（例えば、膀胱癌（例えば、尿路上皮膀胱癌））に罹患している患者のための療法を選択する方法が本明細書に提供される。前述の方法のいずれも、本明細書に提供される体細胞変異、例えば、腫瘍試料における表１または表２に列挙される遺伝子の突然変異のレベルに基づき得る。
例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストを含む。ＰＤ−１（プログラム死１）は、当該技術分野において「プログラム細胞死１」、「ＰＤＣＤ１」、「ＣＤ２７９」、及び「ＳＬＥＢ２」とも称される。例示的なＰＤ−１は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ１５１１６に示されている。ＰＤ−Ｌ１（プログラム死リガンド１）は、当該技術分野において「プログラム細胞死１リガンド１」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ１」、「ＣＤ２７４」、「Ｂ７−Ｈ」、及び「ＰＤＬ１」とも称される。例示的なヒトＰＤ−Ｌ１は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７．１に示される。ＰＤ−Ｌ２（プログラム死リガンド２）は、当該技術分野において「プログラム細胞死１リガンド２」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ２」、「ＣＤ２７３」、「Ｂ７−ＤＣ」、「Ｂｔｄｃ」、及び「ＰＤＬ２」とも称される。例示的なヒトＰＤ−Ｌ２は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＢＱ５１に示されている。いくつかの事例では、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２は、ヒトＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２である。
いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、そのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−１リガンド結合パートナーは、ＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２である。別の事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、その結合リガンドへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ１結合パートナーは、ＰＤ−１及び／またはＢ７−１である。別の事例では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２の、そのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ２結合リガンドパートナーは、ＰＤ−１である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドであり得る。
いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、例えば以下で記載されるような抗ＰＤ−１抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である。いくつかの事例では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ−１０８からなる群から選択される。ＭＤＸ−１１０６、別名ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、またはニボルマブは、ＷＯ２００６／１２１１６８に記載される抗ＰＤ−１抗体である。ＭＫ−３４７５、別名ペンブロリズマブまたはランブロリズマブは、ＷＯ２００９／１１４３３５に記載される抗ＰＤ−１抗体である。ＣＴ−０１１、別名ｈＢＡＴ、ｈＢＡＴ−１、またはピディリズマブは、ＷＯ２００９／１０１６１１に記載される抗ＰＤ−１抗体である。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）にＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシンである。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ−２２４である。ＡＭＰ−２２４、別名Ｂ７−ＤＣＩｇは、ＷＯ２０１０／０２７８２７及びＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されるＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合可溶性受容体である。
いくつかの事例では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６である。「ＭＤＸ−１１０６」に対する代替的な名称としては、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、及びニボルマブが挙げられる。いくつかの事例では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号９４６４１４−９４−４）である。なおさらなる事例では、配列番号１からの重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号２からの軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む単離された抗ＰＤ−１抗体が提供される。なおさらなる事例では、重鎖及び／または軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ−１抗体が提供され、
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号１）に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有し、かつ
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２）に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストである。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ２抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、以下に記載されるものである。いくつかの事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との間及び／またはＰＤ−Ｌ１とＢ７−１との間の結合を阻害することができる。いくつかの事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒト抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＭＤＸ−１１０５、及びＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、ＷＯ２０１０／０７７６３４に記載される抗ＰＤ−Ｌ１である。ＭＤＸ−１１０５、別名ＢＭＳ−９３６５５９は、ＷＯ２００７／００５８７４に記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）は、ＷＯ２０１１／０６６３８９及びＵＳ２０１３／０３４５５９に記載される抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。本発明の使用に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体の例及びその作製方法は、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２０１０／０７７６３４号、同第ＷＯ２００７／００５８７４号、同第ＷＯ２０１１／０６６３８９号、米国特許８，２１７，１４９号及びＵＳ２０１３／０３４５５９に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
ＷＯ２０１０／０７７６３４ Ａ１及びＵＳ８，２１７，１４９に記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載される方法において使用され得る。いくつかの事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号３の重鎖可変領域配列及び／または配列番号４の軽鎖可変領域配列を含む。なおさらなる事例では、重鎖可変領域及び／または軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、
（ａ）該重鎖配列は、重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号３）に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有し、かつ
（ｂ）該軽鎖配列は、軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号４）に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。
１つの事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖可変領域を含み、
（ａ）ＨＶＲ−Ｈ１配列は、ＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨ（配列番号５）であり、
（ｂ）ＨＶＲ−Ｈ２配列は、ＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号６）であり、
（ｃ）ＨＶＲ−Ｈ３配列は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号７）であり、
さらに式中、Ｘ１は、ＤまたはＧであり、Ｘ２は、ＳまたはＬであり、Ｘ３は、ＴまたはＳである。１つの特定の態様では、Ｘ１はＤであり、Ｘ２はＳであり、Ｘ３はＴである。別の態様では、本ポリペプチドは、式（ＦＲ−Ｈ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＦＲ−Ｈ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＦＲ−Ｈ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＦＲ−Ｈ４）に従うＨＶＲ間に並置された可変領域重鎖フレームワーク配列をさらに含む。また別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様では、フレームワーク配列は、ＶＨ下位群ＩＩＩコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様では、フレームワーク配列のうちの少なくとも１つは、以下のものである：
ＦＲ−Ｈ１は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号８）であり、
ＦＲ−Ｈ２は、ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号９）であり、
ＦＲ−Ｈ３は、ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１０）であり、
ＦＲ−Ｈ４は、ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号１１）である。
またさらなる態様では、重鎖ポリペプチドは、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３を含む可変領域軽鎖とさらに組み合わせられ、
（ａ）ＨＶＲ−Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａ（配列番号１２）であり、
（ｂ）ＨＶＲ−Ｌ２配列は、ＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓ（配列番号１３）であり、
（ｃ）ＨＶＲ−Ｌ３配列は、ＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔ（配列番号１４）であり、
式中、Ｘ４は、ＤまたはＶであり、Ｘ５は、ＶまたはＩであり、Ｘ６はＳまたはＮであり、Ｘ７は、ＡまたはＦであり、Ｘ８は、ＶまたはＬであり、Ｘ９は、ＦまたはＴであり、Ｘ１０は、ＹまたはＡであり、Ｘ１１は、Ｙ、Ｇ、Ｆ、またはＳであり、Ｘ１２は、Ｌ、Ｙ、Ｆ、またはＷであり、Ｘ１３は、Ｙ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｆ、またはＩであり、Ｘ１４は、Ｈ、Ｖ、Ｐ、Ｔ、またはＩであり、Ｘ１５は、Ａ、Ｗ、Ｒ、Ｐ、またはＴである。なおさらなる態様では、Ｘ４は、Ｄであり、Ｘ５は、Ｖであり、Ｘ６は、Ｓであり、Ｘ７は、Ａであり、Ｘ８は、Ｖであり、Ｘ９は、Ｆであり、Ｘ１０は、Ｙであり、Ｘ１１は、Ｙであり、Ｘ１２は、Ｌであり、Ｘ１３は、Ｙであり、Ｘ１４は、Ｈであり、Ｘ１５は、Ａである。
なおさらなる態様では、軽鎖は、式（ＦＲ−Ｌ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＦＲ−Ｌ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＦＲ−Ｌ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＦＲ−Ｌ４）に従うＨＶＲ間に並置された可変領域軽鎖フレームワーク配列をさらに含む。なおさらなる態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。なおさらなる態様では、フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なおさらなる態様では、フレームワーク配列のうちの少なくとも１つは、以下のものである：
ＦＲ−Ｌ１は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１５）であり、
ＦＲ−Ｌ２は、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１６）であり、
ＦＲ−Ｌ３は、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号１７）であり、
ＦＲ−Ｌ４は、ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１８）である。
別の事例では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗原結合断片が提供され、
（ａ）重鎖は、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３を含み、さらに、
（ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１配列は、ＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨ（配列番号５）であり、
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２配列は、ＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号６）であり、
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３配列は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ、及び（配列番号７）であり、
（ｂ）軽鎖は、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３を含み、さらに、
（ｉ）ＨＶＲ−Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａ（配列番号１２）であり、
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｌ２配列は、ＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓ、及び（配列番号１３）であり、
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｌ３配列は、ＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔ（配列番号１４）であり、
式中、Ｘ１は、ＤまたはＧであり、Ｘ２は、ＳまたはＬであり、Ｘ３は、ＴまたはＳであり、Ｘ４は、ＤまたはＶであり、Ｘ５は、ＶまたはＩであり、Ｘ６は、ＳまたはＮであり、Ｘ７は、ＡまたはＦであり、Ｘ８は、ＶまたはＬであり、Ｘ９は、ＦまたはＴであり、Ｘ１０は、ＹまたはＡであり、Ｘ１１は、Ｙ、Ｇ、Ｆ、またはＳであり、Ｘ１２は、Ｌ、Ｙ、Ｆ、またはＷであり、Ｘ１３は、Ｙ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｆ、またはＩであり、Ｘ１４は、Ｈ、Ｖ、Ｐ、Ｔ、またはＩであり、Ｘ１５は、Ａ、Ｗ、Ｒ、Ｐ、またはＴである。特定の態様では、Ｘ１はＤであり、Ｘ２はＳであり、Ｘ３はＴである。別の態様では、Ｘ４はＤであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ６はＳであり、Ｘ７はＡであり、Ｘ８はＶであり、Ｘ９はＦであり、Ｘ１０はＹであり、Ｘ１１はＹであり、Ｘ１２はＬであり、Ｘ１３はＹであり、Ｘ１４はＨであり、Ｘ１５はＡである。なお別の態様では、Ｘ１はＤであり、Ｘ２はＳであり、Ｘ３はＴであり、Ｘ４はＤであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ６はＳであり、Ｘ７はＡであり、Ｘ８はＶであり、Ｘ９はＦであり、Ｘ１０はＹであり、Ｘ１１はＹであり、Ｘ１２はＬであり、Ｘ１３はＹであり、Ｘ１４はＨであり、Ｘ１５はＡである。
さらなる態様では、重鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｈ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＦＲ−Ｈ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＦＲ−Ｈ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＦＲ−Ｈ４）のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｌ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＦＲ−Ｌ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＦＲ−Ｌ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＦＲ−Ｌ４）のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含む。なおさらなる態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。なおさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、Ｋａｂａｔ下位群Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ配列に由来する。なおさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨ下位群ＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なおさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号８、９、１０、及び１１として記載される。なおさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、またはＩＶ下位群配列に由来する。またさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号１５、１６、１７、及び１８として記載される。
またさらなる特定の態様では、抗体は、ヒトまたはマウス定常領域をさらに含む。またさらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４からなる群から選択される。またさらなる特定の態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。またさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、及びＩｇＧ３からなる群から選択される。またさらなる態様では、ＩｇＧ２Ａにおけるマウス定常領域。またさらなる特定の態様では、抗体は、低減されたまたは最小のエフェクター機能を有する。またさらなる特定の態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターなしのＦｃ変異」またはアグリコシル化に起因する。またさらなる事例では、エフェクターなしのＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
なお別の事例では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、
（ａ）重鎖は、それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１９）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２０）、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２１）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３配列をさらに含むか、または
（ｂ）軽鎖は、それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２２）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２３）、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２４）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３配列をさらに含む。
具体的な態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％である。
別の態様では、重鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｈ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＦＲ−Ｈ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＦＲ−Ｈ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＦＲ−Ｈ４）のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｌ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＦＲ−Ｌ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＦＲ−Ｌ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＦＲ−Ｌ４）のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含む。また別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。なおさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、Ｋａｂａｔ下位群Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ配列に由来する。なおさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨ下位群ＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なおさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号８、９、１０、及び１１として記載される。なおさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、またはＩＶ下位群配列に由来する。またさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号１５、１６、１７、及び１８として記載される。
またさらなる特定の態様では、抗体は、ヒトまたはマウス定常領域をさらに含む。またさらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４からなる群から選択される。またさらなる特定の態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。またさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、及びＩｇＧ３からなる群から選択される。またさらなる態様では、ＩｇＧ２Ａにおけるマウス定常領域。またさらなる特定の態様では、抗体は、低減されたまたは最小のエフェクター機能を有する。またさらなる特定の態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターなしのＦｃ変異」またはアグリコシル化に起因する。またさらなる事例では、エフェクターなしのＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
別のさらなる事例では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２５）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有し、かつ／または
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号４）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する。
具体的な態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％である。別の態様では、重鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｈ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＦＲ−Ｈ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＦＲ−Ｈ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＦＲ−Ｈ４）のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｌ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＦＲ−Ｌ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＦＲ−Ｌ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＦＲ−Ｌ４）のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含む。また別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、Ｋａｂａｔ下位群Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ配列に由来する。なおさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨ下位群ＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なおさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号８、９、１０、及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２７）として記載される。
またさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、またはＩＶ下位群配列に由来する。またさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号１５、１６、１７、及び１８として記載される。
またさらなる特定の態様では、抗体は、ヒトまたはマウス定常領域をさらに含む。またさらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４からなる群から選択される。またさらなる特定の態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。またさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、及びＩｇＧ３からなる群から選択される。またさらなる態様では、ＩｇＧ２Ａにおけるマウス定常領域。またさらなる特定の態様では、抗体は、低減されたまたは最小のエフェクター機能を有する。またさらなる具体的な態様では、最小のエフェクター機能は、原核細胞内での産生に起因する。またさらなる特定の態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターなしのＦｃ変異」またはアグリコシル化に起因する。またさらなる事例では、エフェクターなしのＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
さらなる態様では、重鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｈ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＦＲ−Ｈ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＦＲ−Ｈ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＦＲ−Ｈ４）のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｌ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＦＲ−Ｌ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＦＲ−Ｌ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＦＲ−Ｌ４）のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含む。なおさらなる態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。なおさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、Ｋａｂａｔ下位群Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ配列に由来する。なおさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨ下位群ＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なおさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、以下のものである：
ＦＲ−Ｈ１ ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ（配列番号２９）
ＦＲ−Ｈ２ ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号３０）
ＦＲ−Ｈ３ ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１０）
ＦＲ−Ｈ４ ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２７）。
またさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、またはＩＶ下位群配列に由来する。またさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、以下のものである：
ＦＲ−Ｌ１ ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１５）
ＦＲ−Ｌ２ ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１６）
ＦＲ−Ｌ３ ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号１７）
ＦＲ−Ｌ４ ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２８）。
またさらなる特定の態様では、抗体は、ヒトまたはマウス定常領域をさらに含む。またさらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４からなる群から選択される。またさらなる特定の態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。またさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、及びＩｇＧ３からなる群から選択される。またさらなる態様では、ＩｇＧ２Ａにおけるマウス定常領域。またさらなる特定の態様では、抗体は、低減されたまたは最小のエフェクター機能を有する。またさらなる特定の態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターなしのＦｃ変異」またはアグリコシル化に起因する。またさらなる事例では、エフェクターなしのＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
なお別の事例では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、
（ｃ）重鎖は、それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１９）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２０）、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２１）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３配列をさらに含み、かつ／または
（ｄ）軽鎖は、それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２２）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２３）、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２４）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３配列をさらに含む。
具体的な態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％である。
別の態様では、重鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｈ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＦＲ−Ｈ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＦＲ−Ｈ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＦＲ−Ｈ４）のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｌ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＦＲ−Ｌ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＦＲ−Ｌ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＦＲ−Ｌ４）のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含む。また別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。なおさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、Ｋａｂａｔ下位群Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ配列に由来する。なおさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨ下位群ＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なおさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号８、９、１０、及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号３１）として記載される。
またさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、またはＩＶ下位群配列に由来する。またさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。またさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号１５、１６、１７、及び１８として記載される。またさらなる特定の態様では、抗体は、ヒトまたはマウス定常領域をさらに含む。またさらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４からなる群から選択される。またさらなる特定の態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。またさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、及びＩｇＧ３からなる群から選択される。またさらなる態様では、ＩｇＧ２Ａにおけるマウス定常領域。またさらなる特定の態様では、抗体は、低減されたまたは最小のエフェクター機能を有する。またさらなる特定の態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターなしのＦｃ変異」またはアグリコシル化に起因する。またさらなる事例では、エフェクターなしのＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
なおさらなる事例では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号２６）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するか、または
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号４）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する。
いくつかの事例では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、軽鎖可変領域配列は、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。いくつかの事例では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、重鎖可変領域配列は、配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。いくつかの事例では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、軽鎖可変領域配列は、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有し、重鎖可変領域配列は、配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。いくつかの事例では、重鎖及び／または軽鎖のＮ末端の１、２、３、４、または５個のアミノ酸残基は、欠失、置換、または修飾され得る。
なおさらなる事例では、重鎖及び軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号３２）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有し、かつ／または
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３３）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する。
いくつかの事例では、重鎖及び軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、軽鎖配列は、配列番号３３のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの事例では、重鎖及び軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、重鎖配列は、配列番号３２のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの事例では、重鎖及び軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、軽鎖配列は、配列番号３３のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有し、重鎖配列は、配列番号３２のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
いくつかの事例では、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アグリコシル化される。抗体のグリコシル化は、典型的には、Ｎ結合またはＯ結合のいずれかである。Ｎ結合とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の結合を指す。トリペプチド配列であるアスパラギン−Ｘ−セリン及びアスパラギン−Ｘ−スレオニン（式中、Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）は、炭水化物部分のアスパラギン側鎖への酵素結合の認識配列である。したがって、ポリペプチド内でのこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在により、潜在的なグリコシル化部位が作製される。Ｏ結合グリコシル化とは、糖類であるＮ−アセイルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースのうちの１つの、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはスレオニンへの結合を指すが、５−ヒドロキシプロリンまたは５−ヒドロキシリジンも使用され得る。抗体からのグリコシル化部位の除去は、上記のトリペプチド配列（Ｎ結合グリコシル化部位について）のうちの１つが除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成される。この改変は、グリコシル化部位内のアスパラギン、セリン、またはスレオニン残基の別のアミノ酸残基（例えば、グリシン、アラニン、または保存的置換）による置換によって行われ得る。
本明細書の事例のいずれにおいても、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ−Ｌ１、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７．１に示されるようなヒトＰＤ−Ｌ１、またはその変異型に結合することができる。
なおさらなる事例では、本明細書に記載の抗体のうちのいずれかをコードする単離核酸が提供される。いくつかの事例では、核酸は、前述の抗ＰＤ−Ｌ１抗体のいずれかをコードする核酸の発現に好適なベクターをさらに含む。またさらなる特定の態様では、ベクターは、核酸の発現に好適な宿主細胞内にある。またさらなる特定の態様では、宿主細胞は、真核細胞または原核細胞である。またさらなる特定の態様では、真核細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞などの哺乳動物細胞である。
抗体またはその結合断片は、かかる抗体または断片を生成するのに好適な条件下で、当該技術分野で既知の方法を使用して、例えば、発現に好適な形態にある前述の抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗原結合断片のいずれかをコードする核酸を含有する宿主細胞を培養することと、抗体または断片を回収することとを含むプロセスによって作製することができる。
上で列挙される事例のいずれかにおける使用のためのかかるＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、及び抗ＰＤ−Ｌ２抗体）または本明細書に記載される他の抗体が、以下の１〜７項に記載される特徴のうちのいずれかを、単独でまたは組み合わせて有し得ることが明白に企図される。
１．抗体親和性
ある特定の事例では、本明細書に提供される抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−１抗体）は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、または０．００１ｎＭ以下（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば、１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。
１つの事例では、Ｋｄは、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。１つの事例では、ＲＩＡは、目的の抗体及びその抗原のＦａｂバージョンを用いて実施される。例えば、抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、Ｆａｂを、未標識抗原の一連の滴定の存在下で、最小濃度の（１２５Ｉ）標識抗原と平衡化し、次いで抗Ｆａｂ抗体コーティングプレートと結合した抗原を捕捉することによって、測定される（例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５−８８１（１９９９）を参照されたい）。アッセイの条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中の５μｇ／ｍｌの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、その後、ＰＢＳ中の２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンで２〜５時間室温（約２３℃）で遮断する。非吸着性のプレート（Ｎｕｎｃ番号＃２６９６２０）中で、１００ｐＭまたは２６ｐＭ［１２５Ｉ］−抗原を、目的とするＦａｂの段階希釈液と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３−４５９９（１９９７）の抗ＶＥＧＦ抗体Ｆａｂ−１２の評価と一致する）。次いで、目的とするＦａｂを一晩インキュベートするが、インキュベーションは、平衡に達することを確実にするために、より長い期間（例えば、約６５時間）継続してもよい。その後、室温でのインキュベーション（例えば、１時間）のために混合物を捕捉プレートに移す。次いで、溶液を除去し、ＰＢＳ中０．１％ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（登録商標））を用いてプレートを８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μＬ／ウェルのシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ−２０（商標）、Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、ＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマ計数器（Ｐａｃｋａｒｄ）上でプレートを１０分間、計数する。最大結合の２０％以下をもたらす各Ｆａｂの濃度を競合結合アッセイでの使用に選択する。
別の事例によると、Ｋｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用するアッセイは、約１０の応答単位（ＲＵ）で固定化抗原ＣＭ５チップを用いて２５℃で実施される。１つの事例では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）は、供給業者の指示に従って、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化される。抗原を１０ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．８）で５μｇ／ｍＬ（約０．２μＭ）になるまで希釈した後に、５μＬ／分の流量で注入して、およそ１０応答単位（ＲＵ）のカップリングしたタンパク質を得る。抗原の注入後、１Ｍのエタノールアミンを注入して、未反応基を遮断する。動態測定のために、Ｆａｂの２倍段階希釈液（０．７８ｎＭ〜５００ｎＭ）を、０．０５％ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（商標））界面活性剤を含むＰＢＳ（ＰＢＳＴ）中、２５℃で、およそ２５μＬ／分の流速で注射する。会合速度（ｋｏｎ）及び解離速度（ｋｏｆｆ）を、単純な１対１Ｌａｎｇｍｕｉｒ結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ第３．２版）を使用して、会合センサグラム及び解離センサグラムを同時に適合することによって、算出する。平衡解離定数（Ｋｄ）をｋｏｆｆ／ｋｏｎ比として計算する。例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５−８８１（１９９９）を参照されたい。上記表面プラズモン共鳴アッセイによるオンレートが１０６Ｍ−１ｓ−１を超える場合、オンレートは、ストップトフローを備えた分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、または撹拌キュベットを備えた８０００シリーズＳＬＭ−ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）等の分光計で測定される場合に、増加する抗原濃度の存在下で、２５℃で、ＰＢＳ中２０ｎＭの抗−抗原抗体（Ｆａｂ型）（ｐＨ７．２）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加または減少を測定する蛍光消光技法を使用して決定することができる。
２．抗体断片
特定の事例では、本明細書に提供される抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−１抗体）は、抗体断片である。抗体断片には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ断片、ならびに以下に記載される他の断片が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の抗体断片の概説については、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）に記載されている。ｓｃＦｖ断片に関する概説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）、またＷＯ９３／１６１８５、及び米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、インビボ半減期が増加したＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の考察については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、ＥＰ４０４，０９７、ＷＯ１９９３／０１１６１、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）、及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：６４４４−６４４８（１９９３）を参照されたい。トリアボディ及びテトラボディも、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）に記載されている。
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てもしくは一部、または軽鎖可変ドメインの全てもしくは一部を含む、抗体断片である。ある特定の事例では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ；例えば、米国特許第６，２４８，５１６Ｂ１号を参照されたい）。
抗体断片は、本明細書に記載される、インタクトな抗体のタンパク分解、ならびに組換え宿主細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉまたはファージ）の産生を含むが、これらに限定されない、様々な技法によって作製され得る。
３．キメラ抗体及びヒト化抗体
特定の事例では、本明細書に提供される抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−１抗体）は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８１：６８５１−６８５５（１９８４）に記載されている。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類、例えばサルに由来する可変領域）及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスまたはサブクラスから変化した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合断片が含まれる。
ある特定の事例では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、非ヒト親抗体の特異性及び親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低減させるために、ヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えば、ＣＤＲ（またはその一部）が非ヒト抗体に由来し、及びＦＲ（またはその一部）がヒト抗体配列に由来する１つ以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は任意に、ヒト定常領域の少なくとも一部も含むであろう。いくつかの事例では、ヒト化抗体中のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性または親和性を復元または改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換される。
ヒト化抗体及びそれらを作製する方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３（２００８）において概説されており、例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３３２：３２３−３２９（１９８８）、Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６：１００２９−１００３３（１９８９）、米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号、及び同第７，０８７，４０９号、Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ３６：２５−３４（２００５）（特異性決定領域（ＳＤＲ）移植について説明）、Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９−４９８（１９９１）（「リサーフェシング」について説明）、Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ３６：４３−６０（２００５）（「ＦＲシャフリング」について説明）、ならびにＯｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ３６：６１−６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２−２６０（２０００）（ＦＲシャフリングへの「誘導選択」アプローチについて説明）にさらに記載されている。
ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域には、「ベストフィット」法を使用して選択されるフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照されたい）、軽鎖または重鎖可変領域の特定の下位集団のヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）、及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照されたい）、ヒト成熟（体細胞変異した）フレームワーク領域またはヒト生殖細胞株フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３（２００８）を参照されたい）、ならびにＦＲライブラリのスクリーニングに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８−１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１−２２６１８（１９９６）を参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。
４．ヒト抗体
ある特定の事例では、本明細書に提供される抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−１抗体）は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で既知の種々の技法を使用して産生することができる。ヒト抗体は、一般に、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８−７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０−４５９（２００８）に記載されている。
ヒト抗体は、抗原投与に応答して、インタクトなヒト抗体またはヒト可変領域を有するインタクトな抗体を産生するように修正されたトランスジェニック動物に免疫原を投与することにより調製され得る。かかる動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座を置き換えるか、または染色体外に存在するかもしくは動物の染色体内にランダムに組み込まれているヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部を含有する。かかるトランスジェニックマウスにおいて、内因性免疫グロブリン遺伝子座は一般に、不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の概説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７−１１２５（２００５）を参照されたい。また、例えば、米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号（ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術について説明）、米国特許第５，７７０，４２９号（ＨＵＭＡＢ（登録商標）技術について説明）、米国特許第７，０４１，８７０号（Ｋ−Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術について説明）、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００７／００６１９００号（ＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術について説明）を参照されたい。かかる動物により生成されたインタクトな抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによりさらに修飾され得る。
ヒト抗体は、ハイブリドーマに基づく方法によっても作製され得る。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫及びマウス−ヒトヘテロ骨髄腫細胞株が記載されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）、Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１−６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７）；及びＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）。）ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されるヒト抗体もまた、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７−３５６２（２００６）に記載されている。さらなる方法としては、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株からのモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生を記載する）及びＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５−２６８（２００６）（ヒト−ヒトハイブリドーマを記載する）に記載されるものが挙げられる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）はまた、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７−９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５−９１（２００５）にも記載されている。
ヒト抗体は、ヒト由来ファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによっても生成され得る。次いで、かかる可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組み合わせられ得る。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技法は、以下に記載される。
５．ライブラリ由来抗体
本発明の抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び抗ＰＤ−１抗体）は、所望の活性（複数可）を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を保有する抗体に関してかかるライブラリをスクリーニングするための様々な方法が当該技術分野で既知である。かかる方法は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ１７８：１−３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）に概説されており、さらに、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３４８：５５２−５５４、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３５２：６２４−６２８（１９９１）、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９２）、Ｍａｒｋｓ ａｎｄ Ｂｒａｄｂｕｒｙ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ２４８：１６１−１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）、Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９−３１０（２００４）、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３−１０９３（２００４）、Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１０１（３４）：１２４６７−１２４７２（２００４）、及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ２８４（１−２）：１１９−１３２（２００４）に記載されている。
ある特定のファージディスプレイ方法において、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリーが、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により別個にクローニングされ、ファージライブラリで無作為に組み換えられ、次いで、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３−４５５（１９９４）に記載されているように抗原結合ファージについてスクリーニングされ得る。ファージは典型的には、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片またはＦａｂ断片のいずれかとして抗体断片をディスプレイする。免疫化源由来のライブラリは、ハイブリドーマの構築を必要とすることなく、高親和性抗体を免疫原に提供する。あるいは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ，１２：７２５−７３４（１９９３）によって記載されるように、ナイーブレパートリーは、クローン化され（例えば、ヒトから）、いかなる免疫化も伴わずに、幅広い非自己抗原また自己抗原に対する抗体の単一の源を提供することができる。最後に、ナイーブライブラリは、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１−３８８（１９９２）によって記載されるように、幹細胞由来の再配列されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、ランダム配列を含むＰＣＲプライマーを使用することによっても合成的に作製されて、高度可変ＣＤＲ３領域をコードし、インビトロでの再配列を達成することができる。ヒト抗体ファージライブラリについて記載している特許公開としては、例えば、米国特許第５，７５０，３７３号、ならびに米国特許公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、及び同第２００９／０００２３６０号が挙げられる。
ヒト抗体ライブラリから単離された抗体または抗体断片は、本明細書でヒト抗体またはヒト抗体断片とみなされる。
６．多重特異性抗体
上記の態様のいずれか１つにおいて、本明細書に提供される抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−１抗体）は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体であり得る。多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の事例では、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。特定の事例では、結合特異性の一方は、ＰＤ−Ｌ１へのものであり、他方は、任意の他の抗原へのものである。特定の事例では、二重特異性抗体は、ＰＤ−Ｌ１の２つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体を使用して、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞に細胞毒性剤を局所化することもできる。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製され得る。
多重特異性抗体を作製するための技法としては、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の組換え共発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ３０５：５３７（１９８３））、ＷＯ９３／０８８２９、及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５（１９９１）を参照されたい）、及び「ノブインホール」操作（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。多重特異性抗体はまた、抗体Ｆｃヘテロ二量体分子を作製するために静電式ステアリング効果を遺伝子操作すること（例えば、ＷＯ２００９／０８９００４Ａ１を参照されたい）、２つ以上の抗体または断片を架橋すること（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号及びＢｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）を参照されたい）、二重特異性抗体を作製するためのロイシンジッパーを使用すること（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（５）：１５４７−１５５３（１９９２）を参照されたい）、二重特異性抗体断片を作製するための「ダイアボディ」技術を使用すること（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：６４４４−６４４８（１９９３）を参照されたい）、一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体を使用すること（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：５３６８（１９９４））、ならびに例えば、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載されている三重特異性抗体を調製することによって作製してもよい。
「オクトパス抗体」を含む３つ以上の機能的抗原結合部位を有する操作された抗体も、本明細書に含まれる（例えば、ＵＳ２００６／００２５５７６Ａ１を参照のこと）。
本明細書の抗体または断片には、ＰＤ−Ｌ１ならびに別の異なる抗原に結合する抗原結合部位を含む「二重作用Ｆａｂ」または「ＤＡＦ」も含まれる。
７． 抗体変異型
特定の事例では、本発明の抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び抗ＰＤ−１抗体）のアミノ酸配列変異型が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び／または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異形は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することによるか、またはペプチド合成により調製され得る。かかる修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列内における、残基からの欠失、及び／またはそこへの挿入、及び／またはその置換が含まれる。最終構築物に到達するように、欠失、挿入、及び置換を任意に組み合わせることができるが、但し、その最終構築物が、所望の特徴、例えば、抗原結合性を有することを条件とする。
Ｉ．置換、挿入、及び欠失変異型
特定の事例では、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異型が提供される。置換型突然変異誘発の目的とする部位は、ＨＶＲ及びＦＲを含む。保存的置換は、表３において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表３において、「例示的な置換」の見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される。アミノ酸置換は、目的の抗体中に導入され得、その産物は、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、または改善された抗体依存性細胞媒介細胞毒性（ＡＤＣＣ）もしくは補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）についてスクリーニングされ得る。
表３．例示的、かつ好ましいアミノ酸置換
Figure 2021008470
Figure 2021008470
アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って群分けされ得る：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。
一種の置換型変異形は、親抗体（例えば、ヒト化抗体またはヒト抗体）の１つ以上の超可変領域残基の置換を伴う。一般に、さらなる研究のために選択される得られた変異型（複数可）は、親抗体と比べて、特定の生物学的特性（例えば、親和性の増加及び／または免疫原性の低減）における変更（例えば、改善）を有し、かつ／または実質的に保持された親抗体の特定の生物学的特性を有することになる。例示の置換型変異形は、例えば、本明細書に記載の技法等のファージディスプレイに基づく親和性成熟技法を使用して好都合に生成され得る親和性成熟抗体である。簡潔には、１つ以上のＨＶＲ残基が変異し、変異形抗体がファージにディスプレイされ、特定の生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。
改変（例えば、置換）は、ＨＶＲにおいて、例えば抗体親和性を改善するために行われ得る。かかる改変は、ＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で変異を経るコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９−１９６（２００８）を参照されたい）、及び／または抗原と接触する残基で行われ得、結果として得られた変異形ＶＨまたはＶＬが結合親和性について試験される。二次ライブラリを構築し、そこから再選択することによる親和性成熟は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ１７８：１−３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１））に記載されている。親和性成熟のいくつかの事例では、多様な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャッフリング、またはオリゴヌクレオチド指向性変異誘発）のいずれかによって、成熟のために選択される可変遺伝子に多様性が導入される。次いで、二次ライブラリが作り出される。次いで、ライブラリがスクリーニングされ、所望の親和性を有する任意の抗体変異形を特定する。多様性を導入する別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４〜６つの残基）が無作為化されるＨＶＲ指向手法を伴う。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング突然変異誘発またはモデリングを使用して、具体的に特定され得る。特に、ＣＤＲ−Ｈ３及びＣＤＲ−Ｌ３が、しばしば標的化される。
特定の事例では、置換、挿入、または欠失は、かかる改変が抗体の抗原に結合する能力を実質的に低減させない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低減しない保存的改変（例えば、本明細書に提供されるような保存的置換）がＨＶＲ内で行われ得る。かかる改変は、例えば、ＨＶＲ内の抗原接触残基の外側であってもよい。上述の変異型ＶＨ及びＶＬ配列の特定の事例では、各ＨＶＲは、改変されていないか、または１つ、２つ、または３つ以下のアミノ酸置換を有するかのいずれかである。
突然変異誘発のために標的化され得る抗体の残基または領域の特定に有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１−１０８５により記載されている「アラニンスキャニング突然変異誘発」と呼ばれる。この方法では、標的残基の残基または基（例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、及びＧｌｕなどの荷電残基）が特定され、中性または負に荷電されたアミノ酸（例えば、アラニンまたはポリアラニン）と置き換えられ、抗体の抗原との相互作用が影響を受けたかどうかを決定する。さらなる置換が最初の置換に対する機能感受性を示すアミノ酸位置に導入され得る。あるいは、または加えて、抗体と抗原との間の接触点を特定するための抗原−抗体複合物の結晶構造。かかる接触残基及び隣接する残基が置換の候補として標的とされ得るか、または排除され得る。変異形がスクリーニングされて、それらが所望の特性を有するかを決定することができる。
アミノ酸配列挿入には、長さが１残基から１００以上の残基を含有するポリペプチドの範囲であるアミノ末端及び／またはカルボキシル末端の融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例には、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入変異型には、酵素（例えば、ＡＤＥＰＴのための）またはポリペプチドへの抗体のＮ末端もしくはＣ末端の融合が挙げられ、これは抗体の血清半減期を増加させる。
ＩＩ．グリコシル化変異型
ある特定の事例では、本発明の抗体を改変して、抗体がグリコシル化する程度を増加または減少させることができる。本発明の抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、１つ以上のグリコシル化部位を作り出すかまたは除去するように、アミノ酸配列を改変することによって簡便に達成することができる。
抗体がＦｃ領域を含む場合、それに結合した炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生された天然抗体は、典型的には、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に結合される分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ１５：２６−３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖には、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、ならびに二分岐オリゴ糖構造の「幹」のＧｌｃＮＡｃに結合したフコースが含まれ得る。いくつかの事例では、特定の特性が改善された抗体変異型を作製するために、本発明の抗体中におけるオリゴ糖の修飾が行われ得る。
１つの事例では、Ｆｃ領域に結合した（直接的にまたは間接的に）フコースを欠く炭水化物構造を有する抗体変異型が提供される。例えば、かかる抗体中のフコースの量は、１％〜８０％、１％〜６５％、５％〜６５％、または２０％〜４０％であり得る。フコースの量は、例えば、ＷＯ２００８／０７７５４６に記載されるＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析法によって測定される、Ａｓｎ２９７に結合した全ての糖構造（例えば、複合体、ハイブリッド、及び高マンノース構造）の合計に対する、Ａｓｎ２９７での糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域内の約２９７位（Ｆｃ領域残基のＥＵ番号付け）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７はまた、抗体における小規模な配列変異に起因して、２９７位から約±３アミノ酸、上流または下流、すなわち、２９４〜３００位の間に位置してもよい。かかるフコシル化変異体は、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許公開第ＵＳ２００３／０１５７１０８号及び同第ＵＳ２００４／００９３６２１号を参照されたい。「脱フコシル化」または「フコース欠損」抗体変異型に関する刊行物の例としては、ＵＳ２００３／０１５７１０８、ＷＯ２０００／６１７３９、ＷＯ２００１／２９２４６、ＵＳ２００３／０１１５６１４、ＵＳ２００２／０１６４３２８、ＵＳ２００４／００９３６２１、ＵＳ２００４／０１３２１４０、ＵＳ２００４／０１１０７０４、ＵＳ２００４／０１１０２８２、ＵＳ２００４／０１０９８６５、ＷＯ２００３／０８５１１９、ＷＯ２００３／０８４５７０、ＷＯ２００５／０３５５８６、ＷＯ２００５／０３５７７８、ＷＯ２００５／０５３７４２、ＷＯ２００２／０３１１４０、Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９−１２４９（２００４）、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することが可能な細胞株の例としては、タンパク質フコシル化が欠損したＬｅｃ１３ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３−５４５（１９８６）、米国特許出願第ＵＳ２００３／０１５７１０８Ａ１号、及びＷＯ２００４／０５６３１２Ａ１，Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，特に実施例１１）、及びアルファ−１，６−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞などのノックアウト細胞株（例えば、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）、Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０−６８８（２００６）、及びＷＯ２００３／０８５１０７を参照されたい）が挙げられる。
例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されている、二分されたオリゴ糖を有する抗体変異型がさらに提供される。かかる抗体変異形は、低減されたフコシル化及び／または改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。かかる抗体変異体の例は、例えばＷＯ２００３／０１１８７８、米国特許第６，６０２，６８４号、及びＵＳ２００５／０１２３５４６に記載される。Ｆｃ領域に結合したオリゴ糖内に少なくとも１つのガラクトース残基を有する抗体変異体も提供される。かかる抗体変異形は、改善されたＣＤＣ機能を有し得る。かかる抗体変異型は、例えば、ＷＯ１９９７／３００８７、ＷＯ１９９８／５８９６４、及びＷＯ１９９９／２２７６４に記載されている。
ＩＩＩ．Ｆｃ領域変異体
ある特定の事例では、１つ以上のアミノ酸修飾が、本発明の抗体のＦｃ領域内に導入され得、それによりＦｃ領域変異型を生成され得る。Ｆｃ領域変異形は、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４Ｆｃ領域）を含み得る。
ある特定の事例では、本発明は、全てではないが、いくつかのエフェクター機能を有することにより、インビボでの抗体の半減期が重要であるが、ある特定のエフェクター機能（補体及びＡＤＣＣ等）が不要または有害である用途に望ましい候補となる抗体変異体を企図する。インビトロ及び／またはインビボ細胞傷害性アッセイを行って、ＣＤＣ及び／またはＡＤＣＣ活性の低減／欠乏が確認され得る。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実行して、抗体がＦｃγＲ結合を欠く（故にＡＤＣＣ活性を欠く可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持していることを確実にすることができる。ＡＤＣＣを媒介するための初代細胞であるＮＫ細胞がＦｃγＲＩＩＩのみを発現する一方で、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−４９２（１９９１）の４６４ページの表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８３：７０５９−７０６３（１９８６）を参照されたい）、及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８２：１４９９−１５０２（１９８５）、米国特許第５，８２１，３３７号（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１−１３６１（１９８７）を参照されたい）に記載されている。あるいは、非放射性アッセイ法が用いられ得る（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ、及びＣＹＴＯＴＯＸ９６（登録商標）非放射性細胞毒性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照されたい））。かかるアッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が含まれる。代替的に、または追加的に、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、体内で、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９５：６５２−６５６（１９９８）に開示されるもの等の動物モデルにおいて、評価されてもよい。Ｃ１ｑ結合アッセイを実行して、抗体がＣ１ｑに結合することができず、故にＣＤＣ活性を欠くことを確認することもできる。例えば、ＷＯ２００６／０２９８７９及びＷＯ２００５／１００４０２におけるＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評定するために、ＣＤＣアッセイが行われ得る（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ２０２：１６３（１９９６）、Ｃｒａｇｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．１０１：１０４５−１０５２（２００３）、及びＣｒａｇｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．１０３：２７３８−２７４３（２００４）を参照されたい）。ＦｃＲｎ結合及びインビボクリアランス／半減期決定も、当該技術分野で既知の方法を使用して行われ得る（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９−１７６９（２００６）を参照されたい）。
低減したエフェクター機能を有する抗体としては、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、及び３２９のうちの１つ以上の置換を有する抗体が挙げられる（米国特許第６，７３７，０５６号及び同第８，２１９，１４９号）。かかるＦｃ突然変異体は、アラニンへの残基２６５及び２９７の置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ突然変異体を含む、アミノ酸２６５位、２６９位、２７０位、２９７位、及び３２７位のうちの２つ以上において置換を有するＦｃ突然変異体を含む（米国特許第７，３３２，５８１号及び同第８，２１９，１４９号）。
ＦｃＲへの結合が改善または低減されたある特定の抗体変異型が記載されている（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号、ＷＯ２００４／０５６３１２、及びＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１−６６０４（２００１）を参照されたい）。
ある特定の事例では、抗体変異型は、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／または３３４位（残基のＥＵ番号付け）での置換を有するＦｃ領域を含む。
いくつかの事例では、例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、ＷＯ９９／５１６４２、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８−４１８４（２０００）に記載される、改変された（すなわち、改善または低減のいずれか）Ｃ１ｑ結合及び／または補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）をもたらす変化が、Ｆｃ領域になされる。
母体ＩｇＧの胎児への移入に関与する、増加した半減期及び新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への改善された結合を有する抗体（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））が、ＵＳ２００５／００１４９３４Ａ１号（Ｈｉｎｔｏｎら）に記載されている。それらの抗体は、ＦｃＲｎへのＦｃ領域の結合を改善する、１つ以上の置換を内部に有するＦｃ領域を含む。かかるＦｃ変異体には、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４、または４３４のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を有するものを含む（米国特許第７，３７１，８２６号）。
Ｆｃ変異型の他の例に関して、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ３２２：７３８−４０（１９８８）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、及びＷＯ９４／２９３５１も参照されたい。
ＩＶ．システイン操作された抗体変異型
ある特定の事例では、抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作された抗体、例えば、「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作製することが望ましい場合がある。特定の事例では、置換された残基は、抗体の利用しやすい部位で生じる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基が抗体の到達可能な部位に位置付けられ、それを使用して、抗体を他の部分、例えば、薬物部分またはリンカー−薬物部分にコンジュゲートして、本明細書にさらに記載されるように、イムノコンジュゲートを作製することができる。ある特定の事例では、以下の残基のうちの任意の１つ以上を、システインで置換することができる：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ番号付け）、重鎖のＡ１１８（ＥＵ番号付け）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ番号付け）。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されているように生成され得る。
Ｖ．抗体誘導体
ある特定の事例では、本明細書に提供される抗体は、当該技術分野で既知であり、容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含有するようにさらに修飾され得る。抗体の誘導体化に好適な部分には、水溶性ポリマーが含まれるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−１，３−ジオキソラン、ポリ−１，３，６−トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストランまたはポリ（ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレン（ｐｒｏｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）グリコールホモポリマー、プロリプロピレン（ｐｒｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）オキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量のものであり得、分岐状または非分岐状であり得る。抗体に結合したポリマーの数は異なり得、１つより多くのポリマーが結合している場合、それらは同じ分子または異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び／または種類は、改善される抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が定義された条件下である療法に使用されるかなどを含むが、これらに限定されない考慮すべき事項に基づいて決定され得る。
別の事例では、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る抗体及び非タンパク質性部分の複合体が提供される。１つの事例では、非タンパク質性部分は、カーボンナノチューブである（Ｋａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１０２：１１６００−１１６０５（２００５））。放射線は、任意の波長のものであり得、通常の細胞を傷つけないが、抗体−非タンパク質性部分に隣接する細胞が殺滅される温度まで非タンパク質性部分を加熱する波長を含むが、これらに限定されない。
ＶＩ．免疫複合体
本発明は、化学療法剤もしくは薬物、成長阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性毒素、またはそれらの断片）、または放射性同位体などの１つ以上の細胞毒性剤と複合された、本明細書の抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−１抗体）を含む免疫複合体も提供する。
１つの事例では、免疫複合体は、抗体が、マイタンシノイド（米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４１６，０６４号、及び欧州特許第ＥＰ０ ４２５ ２３５ Ｂ１号を参照されたい）；モノメチルオーリスタチン薬物部分ＤＥ及びＤＦ（ＭＭＡＥ及びＭＭＡＦ）等のオーリスタチン（米国特許第５，６３５，４８３号、同第５，７８０，５８８号、及び同第７，４９８，２９８号を参照されたい）；ドラスタチン；カリケアマイシンまたはその誘導体（米国特許第５，７１２，３７４号、同第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号、及び同第５，８７７，２９６号、Ｈｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：３３３６−３３４２（１９９３）、ならびにＬｏｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：２９２５−２９２８（１９９８）を参照されたい）；ダウノマイシンまたはドキソルビシンなどのアントラサイクリン（Ｋｒａｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３：４７７−５２３（２００６）、Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ１６：３５８−３６２（２００６）、Ｔｏｒｇｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１６：７１７−７２１（２００５）、Ｎａｇｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９７：８２９−８３４（２０００）、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ１２：１５２９−１５３２（２００２）、Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：４３３６−４３４３（２００２）、及び米国特許第６，６３０，５７９号を参照されたい）；メトトレキサート；ビンデシン；ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル（ｌａｒｏｔａｘｅｌ）、テセタキセル（ｔｅｓｅｔａｘｅｌ）、及びオルタタキセル（ｏｒｔａｔａｘｅｌ）等のタキサン；トリコテセン；ならびにＣＣ１０６５を含むがこれらに限定されない１つ以上の薬物と複合されている抗体薬物複合体（ＡＤＣ）である。
別の事例では、免疫複合体は、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素Ａ鎖（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉタンパク質、ジアンシンタンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ−Ｓ）、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、クルシン、クロチン、ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、及びトリコテセンを含むがこれらに限定されない酵素活性毒素またはその断片に複合された、本明細書に記載される抗体を含む。
別の事例では、免疫複合体は、放射性原子に複合され、放射性複合体を形成する、本明細書に記載される抗体を含む。放射性複合体の産生には、様々な放射性同位体が利用可能である。例としては、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体が挙げられる。放射性複合体を検出のために使用する場合、それは、シンチグラフィー研究のための放射性原子、例えば、ｔｃ９９ｍもしくはＩ１２３、または核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像法（別名、磁気共鳴画像法、ｍｒｉ）のためのスピン標識、例えば、再びヨウ素−１２３、ヨウ素−１３１、インジウム−１１１、フッ素−１９、炭素−１３、窒素−１５、酸素−１７、ガドリニウム、マンガン、もしくは鉄を含み得る。
抗体及び細胞傷害性剤の複合体は、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（例えば、アジプイミド酸ジメチルＨＣｌ）、活性エステル（例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル）、アルデヒド（例えば、グルタルアルデヒド）、ビス−アジド化合物（例えば、ビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビス−ジアゾニウム誘導体（例えば、ビス−（ｐ−ジアゾニウムベンゾイル）−エチレンジアミン）、ジイソシアネート（例えば、トルエン２，６−ジイソシアネート）、及びビス−活性フッ素化合物（例えば、１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼン）等の多様な二官能性タンパク質結合剤を使用して作製され得る。例えば、リシン免疫毒素は、Ｖｉｔｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２３８：１０９８（１９８７）に記載されるように調製することができる。炭素−１４で標識された１−イソチオシアナトベンジル−３−メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＭＸ−ＤＴＰＡ）は、放射性ヌクレオチドの抗体への複合のための例示的なキレート剤である。ＷＯ９４／１１０２６を参照されたい。リンカーは、細胞内において細胞傷害性薬物の放出を容易にする「切断可能リンカー」であってもよい。例えば、酸不安定性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、感光性リンカー、ジメチルリンカー、またはジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２：１２７−１３１（１９９２）、米国特許第５，２０８，０２０）が使用され得る。
本明細書の免疫複合体またはＡＤＣは、市販されている（例えば、Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ．，Ｕ．Ｓ．Ａから）、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ−ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ−ＥＭＣＳ、スルホ−ＧＭＢＳ、スルホ−ＫＭＵＳ、スルホ−ＭＢＳ、スルホ−ＳＩＡＢ、スルホ−ＳＭＣＣ、スルホ−ＳＭＰＢ、及びＳＶＳＢ（サクシニミジル−（４−ビニルスルホン）安息香酸塩）を含むが、これらに限定されない架橋剤試薬で調製されるかかる複合体を明示的に企図するが、これらに限定されない。
Ｖ．薬学的製剤
本発明に従って使用されるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの治療製剤（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、所望の純度を有するアンタゴニストを、凍結乾燥された製剤または水溶液の形態にある任意選択の薬学上許容される担体、賦形剤、または安定剤と混合することにより、保管のために調製される。製剤に関する一般情報に関しては、例えば、Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｅｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９０、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０、Ａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０、及びＷａｌｔｅｒｓ（ｅｄ．）Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ（Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），Ｖｏｌ１１９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，２００２を参照されたい。
許容される担体、賦形剤、または安定剤は、受容者に対し、利用される用量及び濃度で非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。
本明細書の製剤は、１つ超の活性化合物、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものも含有し得る。かかる医薬品の種類及び有効量は、例えば、製剤中に存在するアンタゴニストの量及び種類、ならびに対象の臨床的パラメータに依存する。
活性成分はまた、例えば、コアセルベーション技法によって、または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセル及びポリ−（メチルメタシレート）マイクロカプセル内に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及び名のカプセル）中、またはマクロ乳濁液中に取り込まれ得る。かかる技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ１６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
徐放性調製物が調製され得る。徐放性調製物の好適な例としては、アンタゴニストを含有する固体の疎水性ポリマーの半透性マトリクスが挙げられ、このマトリクスは、成型品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態にある。持続放出性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−Ｌ−グルタミン酸エチルとのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）等の分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア）、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
インビボ投与に使用される製剤は、滅菌されてなければならない。これは、滅菌濾過膜を通す濾過によって容易に達成される。
上記の製品のうちのいずれも、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの代わりに、またはそれに加えて本明細書に記載される免疫複合体を含み得ることを理解されたい。
ＶＩ．診断用キット及び製品
疾患または障害（例えば、膀胱癌を含むがん）を有する個体または患者からの試料中の体細胞変異の存在を判定するための１つ以上の試薬を含む診断用キットが本発明に提供される。いくつかの事例では、試料中の体細胞変異の存在は、個体がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された際の有効性のより高い可能性を示す。いくつかの事例では、試料中の体細胞変異の不在は、疾患を有する個体がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが治療された際の有効性のより低い可能性を示す。任意で、キットには、個体が試料中に体細胞変異を有する場合に、キットを使用して、疾患または障害を治療するための医薬品（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えばＭＰＤＬ３２８０Ａ）を選択するための指示書がさらに含まれ得る。別の事例では、指示書は、個体が試料中のバイオマーカーを発現しない場合に、キットを使用して、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト以外の医薬品を選択するためのものである。
薬学的に許容される担体中のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）、及びＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）が、体細胞変異の存在に基づいて疾患または障害（例えば、がん）を有する患者を治療するものであることを示す添付文書を同封して含む製品もまた本明細書に提供される。治療方法には、本明細書に開示される治療方法のいずれかが含まれる。本発明はまた、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）を含む薬学的組成物、及び該薬学的組成物が、体細胞変異（例えば、表１及び／または表２に列挙される遺伝子中、例えば、腫瘍細胞中の体細胞変異）に基づいて疾患または障害を有する患者を治療するものであることを示す添付文書をパッケージ中に組み合わせることを含む、製品を製造する方法にも関する。
製品に、例えば、容器と、及び容器上のまたは容器に関連するラベルまたは添付文書とを含んでもよい。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジなどが含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の様々な材料から形成され得る。容器は、がんの医薬品を活性薬剤として含む組成物を保持または収容し、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有する静脈用溶液袋またはバイアルであり得る）。
製品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸干渉食塩水、リンガー溶液、及び／またはデキストロース溶液などの薬学的に許容される希釈緩衝液を含む第２の容器をさらに含んでもよい。製品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
本発明の製品はまた、例えば添付文書の形態で、組成物が、本明細書の体細胞変異（複数可）の存在に基づいてがんを治療するために使用されることを示す情報も含む。添付文書またはラベルは、例えば、紙面または電子媒体上、例えば磁気記録媒体（例えば、フロッピーディスク）、ＣＤ−ＲＯＭ、汎用シリアルバス（ＵＳＢ）フラッシュドライブなどの任意の形態を取ってもよい。ラベルまたは添付文書はまた、キットまたは製品中の薬学的組成物及び投与剤形に関する他の情報も含み得る。
以下の実施例は、本明細書で特許請求される発明を例示するために提供されるのであって、限定するものではない。
実施例１：患者におけるアテゾリズマブ治療及び突然変異荷重と、局所進行性及び転移性がん腫との関連性の試験
尿路上皮膀胱癌（ＵＢＣ）腫瘍内の突然変異荷重とＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストによる治療への応答との関連性を評価した。ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）であるアテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）による治療への応答は、全ての患者において観察された。
研究監督及び実施
この研究は、各参加現場での独立した審査委員会によって承認され、ヘルシンキ宣言の規定及び臨床試験実施基準ガイドラインに完全に適合して実施された。最初の患者が参加した後、６カ月毎に、独立したデータ監視委員会が入手可能な安全性に関するデータを審査した。データ分析及び原稿執筆は、出資者及び筆者らが行った。
研究設計及び治療
この進行中の第ＩＩ相単一群試験（治験番号：ＮＣＴ０２１０８６５２（ＩＭｖｉｇｏｒ２１０））は、局所進行性または転移性尿路上皮膀胱癌に罹患している患者におけるアテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）治療の効果を評価するために設計した。患者を、２つのコホートのうちの１つに登録する。コホート１は、治療未経験であり、白金含有療法に不適格であった患者で構成された。コホート２は、事前の白金含有療法、例えば、局所進行性または転移性尿路上皮膀胱癌のための白金含有療法の最中またはその後に進行があった患者を含んだ。
両コホートの患者は、各２１日周期の第１日目に投与される静脈内アテゾリズマブを１２００ｍｇの固定用量で受けた。投与中断は許可されたが、用量低減は許容されなかった。患者は、同意プロセスの一環として、偽増悪の可能性を知らされており、研究医師と進行後の治療について検討するよう勧められた。型にはまらない応答の特定を可能にするため、患者は、臨床的利益のための予め指定された基準を満たした場合には、進行性疾患についてのＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準の後にアテゾリズマブ治療を継続することが許容された。本試験の主要な有効性評価項目は、２つの異なる方法：ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１での独立した審査機関（ＩＲＦ）による評価、及び免疫療法で認められる不規則な応答速度論をよりよく評価するための修正されたＲＥＣＩＳＴ基準での研究者による評価（Ｅｉｓｅｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８−４７，Ｎｉｓｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｅｕｒ Ｊ Ｒａｄｉｏｌ．８４：１２５９−６８を参照されたい）に基づく客観的応答率であった。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１が、免疫療法剤からの応答の固有のパターンの利益を十分に捕捉するのに不適切であるという高まった認識に起因して、二重エンドポイントが選択された（Ｃｈｉｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３３：３５４１−３を参照されたい）。副次的な有効性評価項目には、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１での独立した審査及び修正されたＲＥＣＩＳＴでの研究者による評価の両方による奏功期間及び無増悪生存期間、全生存期間、１２カ月生存期間、ならびに安全性が含まれた。診査分析には、アテゾリズマブ応答及び全突然変異荷重と臨床成績との間の関連性が含まれた。
患者
患者は、組織学的または細胞学的に記録された局所進行性（Ｔ４ｂ、任意のＮ；または任意のＴ、Ｎ２−３）または転移性（Ｍ１、ＩＶ期）の尿路上皮癌（腎盂、尿管、膀胱、尿道を含む）を有する場合、研究への参加に適格であった。適格な患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によって定義される測定可能な疾患、適切な血液学的機能及び終末器官機能を有し、かつ自己免疫疾患または有効感染を有しなかった。研究への参加前に十分な生存腫瘍量を有するホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍検体が必要とされた。コホート１−具体的な組入れ基準は、患者が、腎機能障害、６０ｍＬ／分未満及び３０ｍＬ／分超の糸球体濾過量（ＧＦＲ）、２つの隣接周波数における２５ｄＢの聴力損失、グレード２以上の末梢神経障害、ならびに／または２の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）一般状態に基づき、白金含有レジメン（例えば、シスプラチン系化学療法剤レジメン、例えば、局所進行性または転移性尿路上皮膀胱癌のためのシスプラチン系化学療法剤レジメン）による治療に不適格であることを要件とした。コホート２−具体的な組入れ基準は、患者が、手術不可能な局所進行性もしくは転移尿路上皮癌または疾患再発のための白金含有レジメン（例えば、ゲムシタビン及びシスプラチン（ＧＣ）；メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、及びシスプラチン（ＭＶＡＣ）；ＧｅｍＣａｒｂｏ（ゲムシタビン及びカルボプラチン））による治療の最中またはその後の疾患進行、３０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス、及び０または１のＥＣＯＧ一般状態を有したことを要件とした。臨床プロトコルに関するさらなる詳細は、ＮＥＪＭ．ｏｒｇにて利用可能である。
研究評価
測定可能かつ評価可能な病変を、治療前に評価し、記録した。患者は、第１周期、第１日目に続く最初の１２カ月間にわたり、９週間毎に腫瘍評価を経た。１２カ月の後、１２週間毎に腫瘍評価を行った。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの有害事象共通用語規準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）、バージョン４．０に従って安全性評価を行った。診査用バイオマーカー評価のために保管用腫瘍組織の試料、ならびに血清及び血漿試料を収集した。
体細胞変異及び突然変異荷重
体細胞変異を特定するために、腫瘍試料を、Ｆｒａｍｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３１：１０２３−３１，２０１３に記載されているように処理した。配列決定ライブラリを実構築して、試料を配列決定し、分析した。腫瘍ＤＮＡ抽出及び調製は、ＨｉｓｔｏＧｅｎｅＸ Ｎ．Ｖ．（Ａｎｔｗｅｒｐ Ｂｅｌｇｉｕｍ）によって外部で行った。標準的な突然変異処理に加えて、突然変異荷重予測アルゴリズムを適用し、これを、エクソームまたはゲノム全体に、それぞれ表１または表２の検出された体細胞変異及び／または再配列の数に基づいて外挿した。突然変異荷重予測のため、表１及び表２に列挙される遺伝子において検出された全てのコーディングショート変異型改変（ｃｏｄｉｎｇ ｓｈｏｒｔ ｖａｒｉａｎｔ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）、塩基置換、及びインデルを計数した。さらに、表１及び表２に列挙される遺伝子における同義改変を含む全てのコーディング改変（塩基置換及びインデル）を計数した。しかし、検出された改変の多数のクラスは計数しなかった：非コーディング改変；既知の（ＣＯＳＭＩＣデータベース（Ｆｏｒｂｅｓ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．４３：Ｄ８０５−１１）において既知の体細胞改変として生じる）及び見込みある（腫瘍サプレッサー遺伝子中の切断）機能状態を有する改変；ｄｂＳＮＰデータベース（Ｓｈｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２９（１）：３０８−１１）における既知の生殖細胞系列改変；ＥｘＡＣデータベース（Ｅｘｏｍｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ（ＥｘＡＣ），Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）における２つ以上の数で生じる生殖細胞系列改変；評定される標本において生殖細胞系列であると予測される改変；ならびに６０，０００超の臨床標本のコホートにおいて生殖細胞系列であると予測される改変。最後に、メガベース当たりの突然変異荷重を計算するため、計数した突然変異の総数を、試験の現行バージョンについては１．１１０メガベースであった本試験のコード領域標的領域で除した。
突然変異荷重分析
突然変異荷重を、エクソーム（例えば、コード配列）の３％を表すがん関連遺伝子のパネル（表１及び２）において生じる体細胞変異及び再配列を検査することによって、コホート１及びコホート２の患者において推定した。コホート２（３１０患者）についての中央値突然変異荷重は、非応答者（６．４／Ｍｂ）と比較して応答者（１２．４／Ｍｂ）において顕著に増加し（Ｐ＜０．００１、図１Ａ〜１Ｂ）、高い突然変異荷重は、全生存（ＯＳ）と関連付けられた（図１Ｃ）。図１Ｂは、図１Ａに示される統計的分析より後に行われたコホート２の患者データの統計的分析を表す。図１Ｂは、コホート２非応答者群における「評価不能」（ＮＥ）患者下位群を組み込み、同様に、中央値突然変異荷重が、非応答者と比較してコホート２応答者について増加することを示す。さらに、コホート２の患者において、喫煙状況は、突然変異荷重（Ｐ＝０．２４５）またはアテゾリズマブへの応答（Ｐ＝０．５３７）と相関しなかった。コホート２の結果と同様に、突然変異荷重も、非応答者よりもコホート１（１１９患者）中の応答患者において顕著に高かった（図２Ａ）。突然変異荷重は、ＯＳと関連付けられ、四分位４において突然変異荷重が最も高い患者は、四分位１〜３にあった患者と比較して顕著に長いＯＳを有した（図２Ｂ）。
この標的化したアプローチは、突然変異荷重の推定に典型的に使用されるものと比べてごく一部のエクソームしか調べなかったが、Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＴＣＧＡ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ）の膀胱尿路上皮癌（ＢＬＣＡ）突然変異データの再分析により、全エクソームの結果が、表１及び２に列挙されるがん関連遺伝子のみを使用することで得られるものと十分に相関したことが示された（図３）。図３は、ＴＣＧＡによって生み出された全ての配列から生成された単一ヌクレオチド変異カウントを、ＴＣＧＡ全エクソームデータを表１及び表２に列挙される遺伝子と一致するリードのみにまずサブセット化した後で生成されたカウントと比較する。比較は、表１及び２に列挙される遺伝子または全エクソームにおける、全ての突然変異（図３、右のパネル）またはタンパク質改変突然変異のみ（図３、左のパネル）の間で行った。表１及び２に列挙される遺伝子のみを検査した場合、検出された体細胞変異は顕著に少なかったが、表１及び２からの全エクソームカウントは高度に相関した。結果として、表１及び２に列挙される遺伝子の検査から生成された突然変異荷重の推定は、全エクソームアッセイによって得られ得るものと大部分は等しかった。
他の実施形態
前述の発明が明確な理解のために例証及び例により多少詳しく記載されているが、これらの記述及び例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書で引用される全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。
他の実施形態
前述の発明が明確な理解のために例証及び例により多少詳しく記載されているが、これらの記述及び例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書で引用される全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。
＜本発明の更なる実施態様＞
［実施態様１］
膀胱癌に罹患している患者を治療する方法であって、治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを前記患者に投与することを含み、前記患者から得られた腫瘍試料が、表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の、前記表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルを有することが判定されている、前記方法。
［実施態様２］
前記患者から得られた前記腫瘍試料が、前記表１に示される遺伝子の少なくとも３分の１における体細胞変異の、前記表１に示される遺伝子の少なくとも３分の１における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルを有することが判定されている、実施態様１に記載の方法。
［実施態様３］
前記患者から得られた前記腫瘍試料が、前記表１に示される遺伝子の少なくとも２分の１における体細胞変異の、前記表１に示される遺伝子の少なくとも２分の１における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルを有することが判定されている、実施態様２に記載の方法。
［実施態様４］
前記患者から得られた前記腫瘍試料が、前記表１に示される遺伝子の少なくとも３分の２における体細胞変異の、前記表１に示される遺伝子の少なくとも３分の２における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルを有することが判定されている、実施態様３に記載の方法。
［実施態様５］
前記患者から得られた前記腫瘍試料が、前記表１に示される遺伝子の少なくとも４分の３における体細胞変異の、前記表１に示される遺伝子の少なくとも４分の３における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルを有することが判定されている、実施態様４に記載の方法。
［実施態様６］
前記患者から得られた前記腫瘍試料が、前記表１に示される遺伝子における体細胞変異の、前記表１に示される遺伝子における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルを有することが判定されている、実施態様５に記載の方法。
［実施態様７］
前記体細胞変異が、置換、欠失、及び／または挿入である、実施態様１〜６のいずれか一に記載の方法。
［実施態様８］
前記表１に示される少なくとも１つの遺伝子の前記体細胞変異が、タンパク質改変体細胞変異である、実施態様１〜６のいずれか一に記載の方法。
［実施態様９］
前記置換、欠失、及び／または挿入が、コード領域にある、実施態様７または８に記載の方法。
［実施態様１０］
前記欠失及び／または挿入がインデルである、実施態様７〜９のいずれか一に記載の方法。
［実施態様１１］
前記患者から得られた前記腫瘍試料が、参照レベルの全ゲノム突然変異荷重より高い全ゲノム突然変異荷重を有する、実施態様１〜１０のいずれか一に記載の方法。
［実施態様１２］
前記平均全ゲノム突然変異荷重が、メガベース（Ｍｂ）あたり少なくとも約１０突然変異である、実施態様１１に記載の方法。
［実施態様１３］
膀胱癌に罹患している患者が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかを判定する方法であって、
前記患者から得られた腫瘍試料に由来する表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異のレベルを決定することと、
前記表１に示される少なくとも１つの遺伝子における前記体細胞変異のレベルを、前記表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の参照レベルと比較することと、を含み、前記表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の、前記参照レベルと比べて増加したレベルが、前記患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す、前記方法。
［実施態様１４］
膀胱癌に罹患している患者の、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療への応答性を予測する方法であって、
前記患者から得られた腫瘍試料に由来する表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異のレベルを決定することと、
前記表１に示される少なくとも１つの遺伝子における前記体細胞変異のレベルを、前記表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の参照レベルと比較することと、を含み、前記表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の、前記参照レベルと比べて増加したレベルが、前記患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す、前記方法。
［実施態様１５］
膀胱癌に罹患している患者のための療法を選択する方法であって、
前記患者から得られた腫瘍試料に由来する表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異のレベルを決定することと、
前記表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の、前記表１に示される少なくとも１つの遺伝子における前記体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルに基づいて、前記患者のためのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む療法を選択することと、を含む、前記方法。
［実施態様１６］
表１に示される少なくとも１つの遺伝子における前記体細胞変異の、前記腫瘍試料中の前記表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルに基づいて、治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを前記患者に投与することをさらに含む、実施態様１３〜１５のいずれか一に記載の方法。
［実施態様１７］
前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される、実施態様１〜１６のいずれか一に記載の方法。
［実施態様１８］
前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである、実施態様１７に記載の方法。
［実施態様１９］
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する、実施態様１８に記載の方法。
［実施態様２０］
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１への結合を阻害する、実施態様１９に記載の方法。
［実施態様２１］
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１の、Ｂ７−１への結合を阻害する、実施態様１９に記載の方法。
［実施態様２２］
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１及びＢ７−１の両方への結合を阻害する、実施態様１９〜２１のいずれか一に記載の方法。
［実施態様２３］
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、抗体である、実施態様１８〜２２のいずれか一に記載の方法。
［実施態様２４］
前記抗体が、アテゾリズマブ（（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される、実施態様２３に記載の方法。
［実施態様２５］
前記抗体が、配列番号１９のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号２０のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号２１のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号２２のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号２３のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号２４のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖と、を含む、実施態様２３に記載の方法。
［実施態様２６］
前記抗体が、配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を含む、実施態様２３に記載の方法。
［実施態様２７］
前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−１結合アンタゴニストである、実施態様１７に記載の方法。
［実施態様２８］
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する、実施態様２７に記載の方法。
［実施態様２９］
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１への結合を阻害する、実施態様２８に記載の方法。
［実施態様３０］
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する、実施態様２８に記載の方法。
［実施態様３１］
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方への結合を阻害する、実施態様２８〜３０のいずれか一に記載の方法。
［実施態様３２］
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、抗体である、実施態様２７〜３１のいずれか一に記載の方法。
［実施態様３３］
前記抗体が、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ−１０８からなる群から選択される、実施態様３２に記載の方法。
［実施態様３４］
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、Ｆｃ融合タンパク質である、実施態様１７〜３１のいずれか一に記載の方法。
［実施態様３５］
前記Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＭＰ−２２４である、実施態様３４に記載の方法。
［実施態様３６］
有効量の第２の治療剤を前記患者に投与することをさらに含む、実施態様１〜１２及び１６〜３５のいずれか一に記載の方法。
［実施態様３７］
前記第２の治療剤が、細胞毒性剤、成長阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様３６に記載の方法。
［実施態様３８］
前記膀胱癌が、尿路上皮膀胱癌である、実施態様１〜３７のいずれか一に記載の方法。
［実施態様３９］
前記尿路上皮膀胱癌が、転移性尿路上皮膀胱癌である、実施態様３８に記載の方法。
［実施態様４０］
前記尿路上皮膀胱癌が、局所進行性尿路上皮膀胱癌である、実施態様３８に記載の方法。
［実施態様４１］
前記患者が、白金系化学療法剤での治療後に進行を受けている、実施態様１〜４０のいずれか一に記載の方法。
［実施態様４２］
前記患者が、白金系化学療法剤による治療に不適格であり、局所進行性または転移性尿路上皮膀胱癌のための事前治療を受けていない、実施態様１〜４０のいずれか一に記載の方法。
［実施態様４３］
前記腫瘍試料が、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保管用腫瘍試料、新鮮腫瘍試料、または凍結腫瘍試料である、実施態様１〜４２のいずれか一に記載の方法。

Claims (43)

  1. 膀胱癌に罹患している患者を治療する方法であって、治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを前記患者に投与することを含み、前記患者から得られた腫瘍試料が、表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の、前記表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルを有することが判定されている、前記方法。
  2. 前記患者から得られた前記腫瘍試料が、前記表１に示される遺伝子の少なくとも３分の１における体細胞変異の、前記表１に示される遺伝子の少なくとも３分の１における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルを有することが判定されている、請求項１に記載の方法。
  3. 前記患者から得られた前記腫瘍試料が、前記表１に示される遺伝子の少なくとも２分の１における体細胞変異の、前記表１に示される遺伝子の少なくとも２分の１における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルを有することが判定されている、請求項２に記載の方法。
  4. 前記患者から得られた前記腫瘍試料が、前記表１に示される遺伝子の少なくとも３分の２における体細胞変異の、前記表１に示される遺伝子の少なくとも３分の２における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルを有することが判定されている、請求項３に記載の方法。
  5. 前記患者から得られた前記腫瘍試料が、前記表１に示される遺伝子の少なくとも４分の３における体細胞変異の、前記表１に示される遺伝子の少なくとも４分の３における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルを有することが判定されている、請求項４に記載の方法。
  6. 前記患者から得られた前記腫瘍試料が、前記表１に示される遺伝子における体細胞変異の、前記表１に示される遺伝子における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルを有することが判定されている、請求項５に記載の方法。
  7. 前記体細胞変異が、置換、欠失、及び／または挿入である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記表１に示される少なくとも１つの遺伝子の前記体細胞変異が、タンパク質改変体細胞変異である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記置換、欠失、及び／または挿入が、コード領域にある、請求項７または８に記載の方法。
  10. 前記欠失及び／または挿入がインデルである、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記患者から得られた前記腫瘍試料が、参照レベルの全ゲノム突然変異荷重より高い全ゲノム突然変異荷重を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記平均全ゲノム突然変異荷重が、メガベース（Ｍｂ）あたり少なくとも約１０突然変異である、請求項１１に記載の方法。
  13. 膀胱癌に罹患している患者が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかを判定する方法であって、
    前記患者から得られた腫瘍試料に由来する表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異のレベルを決定することと、
    前記表１に示される少なくとも１つの遺伝子における前記体細胞変異のレベルを、前記表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の参照レベルと比較することと、を含み、前記表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の、前記参照レベルと比べて増加したレベルが、前記患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す、前記方法。
  14. 膀胱癌に罹患している患者の、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療への応答性を予測する方法であって、
    前記患者から得られた腫瘍試料に由来する表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異のレベルを決定することと、
    前記表１に示される少なくとも１つの遺伝子における前記体細胞変異のレベルを、前記表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の参照レベルと比較することと、を含み、前記表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の、前記参照レベルと比べて増加したレベルが、前記患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す、前記方法。
  15. 膀胱癌に罹患している患者のための療法を選択する方法であって、
    前記患者から得られた腫瘍試料に由来する表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異のレベルを決定することと、
    前記表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の、前記表１に示される少なくとも１つの遺伝子における前記体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルに基づいて、前記患者のためのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む療法を選択することと、を含む、前記方法。
  16. 表１に示される少なくとも１つの遺伝子における前記体細胞変異の、前記腫瘍試料中の前記表１に示される少なくとも１つの遺伝子における体細胞変異の参照レベルと比べて増加したレベルに基づいて、治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを前記患者に投与することをさらに含む、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１への結合を阻害する、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１の、Ｂ７−１への結合を阻害する、請求項１９に記載の方法。
  22. 前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１及びＢ７−１の両方への結合を阻害する、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、抗体である、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記抗体が、アテゾリズマブ（（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記抗体が、配列番号１９のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号２０のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号２１のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号２２のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号２３のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号２４のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖と、を含む、請求項２３に記載の方法。
  26. 前記抗体が、配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を含む、請求項２３に記載の方法。
  27. 前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−１結合アンタゴニストである、請求項１７に記載の方法。
  28. 前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１への結合を阻害する、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する、請求項２８に記載の方法。
  31. 前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方への結合を阻害する、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、抗体である、請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記抗体が、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ−１０８からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、Ｆｃ融合タンパク質である、請求項１７〜３１のいずれか１項に記載の方法。
  35. 前記Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＭＰ−２２４である、請求項３４に記載の方法。
  36. 有効量の第２の治療剤を前記患者に投与することをさらに含む、請求項１〜１２及び１６〜３５のいずれか１項に記載の方法。
  37. 前記第２の治療剤が、細胞毒性剤、成長阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記膀胱癌が、尿路上皮膀胱癌である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
  39. 前記尿路上皮膀胱癌が、転移性尿路上皮膀胱癌である、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記尿路上皮膀胱癌が、局所進行性尿路上皮膀胱癌である、請求項３８に記載の方法。
  41. 前記患者が、白金系化学療法剤での治療後に進行を受けている、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
  42. 前記患者が、白金系化学療法剤による治療に不適格であり、局所進行性または転移性尿路上皮膀胱癌のための事前治療を受けていない、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
  43. 前記腫瘍試料が、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保管用腫瘍試料、新鮮腫瘍試料、または凍結腫瘍試料である、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
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