JP2021000121A - H因子結合タンパク質変異体及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年7月23日に出願された米国仮特許出願第62/028,123号の利益を主張し、該仮出願は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。
Neisseria meningitidis(髄膜炎菌)は、ヒト上気道にコロニーを形成するグラム陰性細菌であり、世界規模の散発性で周期的な集団発生、中でも注目すべきは髄膜炎及び敗血症の集団発生の原因である。その発病率及び罹患率は、2歳未満の小児で最も高い。他のグラム陰性細菌と同様、Neisseria meningitidisは通常、細胞質膜、ペプチドグリカン層、外膜を有し、これらは莢膜多糖とともに細菌細胞壁を構成し、また、外部環境に突出する腺毛を有する。Neisseria meningitidisの莢膜保有株は、小児および若年成人における細菌性髄膜炎および敗血症の主な原因である。侵襲性Neisseria meningitidis感染症の流行及び経済的重要性によって、異なる菌株にわたる、特に、異なる血清型または血清亜型を有する遺伝的に多様な血清群B株にわたる免疫を与えることができる有効なワクチンについての研究が促されてきた。
Neisseria meningitidisの少なくとも1菌株に対して殺菌性である抗体を誘発できる変異体H因子結合タンパク質、かかるタンパク質を含む組成物、及びかかるタンパク質の使用方法を提供する。
本開示は、H因子結合タンパク質(fHbp)ID1の変異体を提供する。本開示は、fHbpの変異体であって:(a)アミノ酸38のグルタミン(Q38)のアミノ酸置換;(b)アミノ酸92のグルタミン酸(E92)のアミノ酸置換;(c)アミノ酸130のアルギニンに対するグリシン置換(R130G);(d)アミノ酸223のセリン(S223)のアミノ酸置換;及び(e)アミノ酸248のロイシンに対するヒスチジン置換(H248L)のうちの少なくとも1つから選択されるアミノ酸置換を含む変異体を提供するとともに、該アミノ酸置換は、fHbp ID1(配列番号1)に対するものであり、該変異体は、配列番号1と少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該変異体fHbpは、ヒトH因子(fH)と、ヒトfHに対するfHbp ID1の親和性の50%以下の親和性で結合し、該変異体は、哺乳類宿主において、Neisseria meningitidisの少なくとも1菌株に対する殺菌性抗体反応を誘導する。一部の例では、Q38でのアミノ酸置換はQ38R、Q38K、Q38H、Q38F、Q38Y、またはQ38Wである。一部の例では、E92でのアミノ酸置換は、E92K、E92R、E92H、E92F、E92Y、またはE92Wである。一部の例では、S223でのアミノ酸置換は、S223R、S223K、S223H、S223F、S223Y、またはS223Wである。一部の例では、変異体fHbpは、さらに、fHbp ID1に対して、R41SまたはR41Aの置換を含んでよい。例えば、変異体fHbpは、fHbp ID1に対して、R41SまたはR41Aの置換及びS223での置換、例えば、R41S/S223Rを含んでよい。他の例では、変異体fHbpは、さらに、fHbp ID1に対して、R41SまたはR41Aの置換及びH248Lの置換を含んでよい。ある例では、変異体fHbpは、本明細書に開示の置換の2つ、3つ、またはそれより多くを含んでよい。特定の例では、変異体fHbpは、fHbp ID1に対して、置換S223R及びH248Lを含んでよい。一部の例では、変異体fHbpは、ヒトfHに対するfHbp ID1の親和性の25%以下の親和性でヒトfHに結合する。一部の例では、変異体fHbpは、ヒトfHに対するfHbp ID1の親和性の10%以下の親和性でヒトfHに結合する。一部の例では、変異体fHbpは、ヒトfHに対するfHbp ID1の親和性の5%以下の親和性でヒトfHに結合する。
「H因子結合タンパク質」(fHbp)は、文献ではGNA1870、GNA1870、ORF2086、LP2086(リポタンパク質2086)、及び「741」としても知られ、N. meningitidisポリペプチドのクラスを指す。これは、N. meningitidis細菌表面のリポタンパク質として自然界に見られる。fHbpは、3つのfHbp変異体群(一部の報告(Masignani et al. (2003) J Exp Med 197:789−99)では、変異体群1(v.1)、変異体群2(v.2)、及び変異体群3(v.3)と呼ばれ、他の報告(例えば、Fletcher et al. (2004) Infect Immun 72:2088−2100参照)では、サブファミリーA及びBと呼ばれる)に、アミノ酸配列多様性及び免疫学的交差反応性(Masignani et al. (2003) J Exp Med 197:789−99)に基づいて細分されている。fHbpはまた、Vu et al. (2012) Sci. Reports 2:341の図2に示される通り、モジュラー群I〜モジュラー群VIに指定されている6つの最も一般的なfHbpモジュラー群のうちの1つに分類することもできる。N. meningitidisに見出される各固有fHbpはまた、ウェブサイトpubmlst.org/neisseria/fHbp/に準じて、fHbpペプチドIDが割り当てられる。変異体2(v.2)のfHbpタンパク質(8047株由来、fHbp ID77)及び変異体3(v.3)のfHbp(M1239株由来、fHbp ID28)の長さは、MC58株由来のもの(fHbp ID1)とはそれぞれ−1及び+7アミノ酸残基が異なるため、v.2及びv.3のfHbpタンパク質に対する残基を指す本明細書で用いられる番号は、これらタンパク質の実際のアミノ酸配列に基づく番号と異なる。ゆえに、例えば、v.2またはv.3のfHbp配列の166位のロイシン残基(L)への言及は、v.2タンパク質の165位及びv.3タンパク質の173位の残基を指す。特に断りのない限り、これらfHbp変異体に存在するアミノ酸置換の番号は、fHbp ID1のアミノ酸残基の番号に準拠する。
本開示は、Neisseria meningitidisの少なくとも1菌株に対して殺菌性である抗体を誘発できる変異体H因子結合タンパク質(fHbp)を提供する。本開示は、本開示の変異体fHbpを含む免疫原性組成物を含めた組成物を提供する。本開示は、本開示の変異体fHbp、または本開示の変異体fHbpを含む組成物の使用方法を提供する。
本開示は、参照fHbpと比較して、変異体fHbpがヒトH因子(fH)との親和性の低下を示すように、アミノ酸配列が、野生型N. meningitidisのfHbpと、1〜10アミノ酸(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10アミノ酸から)10アミノ酸〜15アミノ酸、15アミノ酸〜20アミノ酸、20アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜40アミノ酸、または40アミノ酸〜50アミノ酸異なる変異体fHbpを提供するとともに、該変異体fHbpは、哺乳類宿主に投与された場合、1つまたは複数のN. meningitidis菌株に対する殺菌免疫反応を誘発する。一部の例では、変異体fHbpは、アミノ酸配列が、参照野生型N. meningitidisのfHbpとわずか1〜10酸置換異なる。一部の例では、変異体fHbpは、アミノ酸配列が、参照野生型N. meningitidisのfHbpと1つのアミノ酸置換のみ異なる。
一部の例では、本開示の変異体fHbpは、配列番号1と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該変異体fHbpは、ヒトfHと、ヒトfHに対するfHbp ID1の親和性の50%以下(例えば、約50%〜約45%、約45%〜約35%、約35%〜約25%、約25%〜約15%、約15%〜約10%、約10%〜約5%、約5%〜約2%、約2%〜約1%、もしくは約1%〜約0.1%、または0.1%未満)の親和性で結合し、該変異体は、哺乳類宿主において、N. meningitidisの少なくとも1菌株に対する殺菌性抗体反応を誘導し、fHbp ID1の番号に基づいて、該変異体fHbpは:(a)アミノ酸38のグルタミン(Q38)のアミノ酸置換;(b)アミノ酸92のグルタミン酸(E92)のアミノ酸置換;(c)アミノ酸130のアルギニンに対するグリシン置換(R130G);(d)アミノ酸223のセリン(S223)のアミノ酸置換;及び(e)アミノ酸248のロイシンに対するヒスチジン置換(H248L)のうちの2つ以上から選択されるアミノ酸置換を含む。
一部の例では、本開示の変異体fHbpは、配列番号2と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該変異体fHbpは、ヒトfHと、ヒトfHに対するfHbp ID22の親和性の50%以下(例えば、約50%〜約45%、約45%〜約35%、約35%〜約25%、約25%〜約15%、約15%〜約10%、約10%〜約5%、約5%〜約2%、約2%〜約1%、もしくは約1%〜約0.1%、または0.1%未満)の親和性で結合し、該変異体は、哺乳類宿主において、N. meningitidisの少なくとも1菌株に対する殺菌性抗体反応を誘導し、該変異体fHbpは、fHbp ID22のアミノ酸配列に対して:(a)アミノ酸115のアスパラギンに対するイソロイシン置換(N115I);(b)アミノ酸121のアスパラギン酸に対するグリシン置換(D121G);(c)アミノ酸128のセリンに対するトレオニン置換(S128T);(d)位置131のバリン(V131)のアミノ酸置換;(e)位置219のリジン(K219)のアミノ酸置換;(f)位置220のグリシン(G220)のアミノ酸置換のうちの2つ以上から選択されるアミノ酸置換を含む。本明細書に述べたように、該残基の番号は、fHbp ID1のアミノ酸の番号に基づく。
一部の例では、本開示の変異体fHbpは、配列番号3と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該変異体fHbpは、ヒトfHと、ヒトfHに対するfHbp ID55の親和性の50%以下(例えば、約50%〜約45%、約45%〜約35%、約35%〜約25%、約25%〜約15%、約15%〜約10%、約10%〜約5%、約5%〜約2%、約2%〜約1%、もしくは約1%〜約0.1%、または0.1%未満)の親和性で結合し、該変異体は、哺乳類宿主において、N. meningitidisの少なくとも1菌株に対する殺菌性抗体反応を誘導し、該変異体fHbpは、fHbp ID55に対して:(a)位置92のグルタミン酸(E92)のアミノ酸置換;(b)位置223のセリン(S223)のアミノ酸置換;及び(c)位置248のヒスチジン(H248)のアミノ酸置換からなる群から選択される2つ以上のアミノ酸置換を含み、該残基の番号は、fHbp ID1に対する配列におけるアミノ酸の番号に基づく。
本開示の変異体fHbpは、融合ポリペプチド、例えば、上記の変異体fHbp、及び異種ポリペプチド(例えば、融合パートナー)を含むポリペプチドでありうる。融合パートナーは、変異体fHbpのN末端、変異体fHbpのC末端、またはfHbpの内部部位にありうる。
本開示のfHbpは、組換え法及び非組換え法(例えば、化学合成)を含めた任意の適切な方法で産生できる。対象のfHbpが組換え技術を用いて製造される場合、方法は、任意の適切な構築物及び任意の適切な宿主細胞を含むことができるとともに、宿主細胞は、原核細胞でも真核細胞でもよく、通常は細菌または酵母宿主細胞、さらに通常は細菌細胞でありうる。遺伝物質の宿主細胞への導入方法としては、例えば、形質転換、エレクトロポレーション、接合、リン酸カルシウム法、等が挙げられる。転移方法は、導入されたfHbpをコードする核酸の安定な発現をもたらすように選択されうる。fHbpをコードする核酸は、遺伝性エピソーム要素(例えば、プラスミド)として提供されても、ゲノム的に融合されてもよい。
多数の適切な宿主細胞のいずれかがfHbpの産生に使用されうる。一般に、本明細書に記載のfHbpは、原核生物または真核生物、例えば、Escherichia coliまたはNeisseria(例えば、N. meningitidis)等の細菌内で、従来の技術に従って発現されうる。ゆえに、本開示はさらに、対象のfHbpをコードする核酸を含む遺伝子改変されたインビトロ宿主細胞を提供する。対象のfHbpの産生(大規模産生を含む)用の宿主細胞は、様々な入手可能な宿主細胞のいずれかから選択されうる。発現用の宿主細胞の例としては、原核または真核単細胞生物、例えば、細菌(例えば、Escherichia coli株)、酵母(例えば、Saccharomyces cerevisiae(サッカロマイセス・セレビシエ)、Pichia(ピキア)種等)のものが挙げられ、また、元々は高等生物、例えば、昆虫、脊椎動物、例えば、哺乳類由来の宿主細胞を挙げてもよい。適切な哺乳類細胞株としては、限定されないが、HeLa細胞(例えば、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)番号CCL−2)、CHO細胞(例えば、ATCC番号CRL9618、CCL61、CRL9096)、293細胞(例えば、ATCC番号CRL−1573)、Vero細胞、NIH 3T3細胞(例えば、ATCC番号CRL−1658)、Huh−7細胞、BHK細胞(例えば、ATCC番号CCL10)、PC12細胞(ATCC番号CRL1721)、COS細胞、COS−7細胞(ATCC番号CRL1651)、RAT1細胞、マウスL細胞(ATCC番号CCLI.3)、ヒト胎児腎臓(HEK)細胞(ATCC番号CRL1573)、HLHepG2細胞等)が挙げられる。一部の例では、細菌宿主細胞及び酵母宿主細胞が、対象のfHbp産出にとって特に重要である。
対象のfHbpが膜小胞(以下でより詳細に説明する)で提供される場合、Neisseriaの宿主細胞は、対象のfHbpを発現するように遺伝子改変される。様々なNeisseria種の菌株のいずれかが、対象のfHbpを産生するために改変されてよく、また、任意で、これらは目的の他の抗原、例えば、PorAを産生するか、または産生するように改変されてもよく、本明細書に開示の方法で使用されうる。
本開示によって企図される抗原性組成物は一般に、対象のfHbpを発現するNeisseria細胞から調製される小胞を含む。本明細書で言及される「小胞」は、外膜小胞及び微小胞(ブレブとも呼ばれる)を包含することを意図する。
「組成物」、「抗原組成物」、「抗原性組成物」、または「免疫原性組成物」は、本明細書では、便宜上、総称的に、本明細書に開示の対象のfHbpを含む組成物を指すために用いられ、その対象のfHbpは、任意で結合されてさらに免疫原性を高めてもよい。ヒトにおいて、抗体、例えば、抗Neisseria meningitidis抗体、例えば、Neisseria meningitidisに対する殺菌性抗体を誘発するために有用な組成物は、本開示によって特に企図される。抗原性組成物は、1つの、2つの、またはそれ以上の異なる対象のfHbpを含むことができる。2種以上のfHbpがある場合、各対象のfHbpは、異なる組合せのfHbp変異体及び/または亜変異体由来のエピトープを提示しうる。
(1)fHbp ID1の第一の変異体であって、Q38でのアミノ酸置換(例えば、Q38R)を含む第一のfHbp ID1変異体;及びfHbp ID1の第二の変異体であって、E92でのアミノ酸置換(例えば、E92K)を含む第二のfHbp ID1変異体;
(2)fHbp ID1の第一の変異体であって、Q38でのアミノ酸置換(例えば、Q38R)を含む第一のfHbp ID1変異体;及びfHbp ID1の第二の変異体であって、R130でのアミノ酸置換(例えば、R130G)を含む第二のfHbp ID1変異体;
(3)fHbp ID1の第一の変異体であって、Q38でのアミノ酸置換(例えば、Q38R)を含む第一のfHbp ID1変異体;及びfHbp ID1の第二の変異体であって、S223でのアミノ酸置換(例えば、S223R)を含む第二のfHbp ID1変異体;
(4)fHbp ID1の第一の変異体であって、Q38でのアミノ酸置換(例えば、Q38R)を含む第一のfHbp ID1変異体;及びfHbp ID1の第二の変異体であって、H248でのアミノ酸置換(例えば、H248L)を含む第二のfHbp ID1変異体;
(5)fHbp ID22の変異体であって、N115でのアミノ酸置換(例えば、N115I)を含むfHbp ID22変異体;及びfHbp ID1の変異体であって、Q38でのアミノ酸置換(例えば、Q38R)を含むfHbp ID1変異体;
(6)fHbp ID22の変異体であって、D121でのアミノ酸置換(例えば、D121G)を含むfHbp ID22変異体;及びfHbp ID1の変異体であって、E92でのアミノ酸置換(例えば、E92K)を含むfHbp ID1変異体;
(7)fHbp ID22の変異体であって、S128でのアミノ酸置換(例えば、S128T)を含むfHbp ID22変異体;及びfHbp ID1の変異体であって、H248でのアミノ酸置換(例えば、H248L)を含むfHbp ID1変異体;
(8)fHbp ID22の変異体であって、V131でのアミノ酸置換(例えば、V131D)を含むfHbp ID22変異体;及びfHbp ID1の変異体であって、Q38でのアミノ酸置換(例えば、Q38R)を含むfHbp ID1変異体;
(9)fHbp ID22の変異体であって、K219でのアミノ酸置換(例えば、K219N)を含むfHbp ID22変異体;及びfHbp ID1の変異体であって、Q38でのアミノ酸置換(例えば、Q38R)を含むfHbp ID1変異体;
(10)fHbp ID22の変異体であって、G220でのアミノ酸置換(例えば、G220S)を含むfHbp ID22変異体;及びfHbp ID1の変異体であって、Q38でのアミノ酸置換(例えば、Q38R)を含むfHbp ID1変異体;
(11)fHbp ID22の変異体であって、N115でのアミノ酸置換(例えば、N115I)を含むfHbp ID22変異体;及びfHbp ID55の変異体であって、E92でのアミノ酸置換(例えば、E92K)を含むfHbp ID55変異体;
(12)fHbp ID22の変異体であって、D121でのアミノ酸置換(例えば、D121G)を含むfHbp ID22変異体;及びfHbp ID55の変異体であって、S223でのアミノ酸置換(例えば、S223R)を含むfHbp ID55変異体;
(13)fHbp ID22の変異体であって、S128でのアミノ酸置換(例えば、S128T)を含むfHbp ID22変異体;及びfHbp ID55の変異体であって、H248でのアミノ酸置換(例えば、H248L)を含むfHbp ID55変異体;
(14)fHbp ID22の変異体であって、V131でのアミノ酸置換(例えば、V131D)を含むfHbp ID22変異体;及びfHbp ID55の変異体であって、E92でのアミノ酸置換(例えば、E92K)を含むfHbp ID55変異体;
(15)fHbp ID22の変異体であって、K219でのアミノ酸置換(例えば、K219N)を含むfHbp ID22変異体;及びfHbp ID55の変異体であって、E92でのアミノ酸置換(例えば、E92K)を含むfHbp ID55変異体;
(16)fHbp ID22の変異体であって、G220でのアミノ酸置換(例えば、G220S)を含むfHbp ID22変異体;及びfHbp ID55の変異体であって、E92でのアミノ酸置換(例えば、E92K)を含むfHbp ID55変異体;
(17)fHbp ID1の第一の変異体であって、E92でのアミノ酸置換(例えば、E92K)を含む第一のfHbp ID1変異体;及びfHbp ID1の第二の変異体であって、H248でのアミノ酸置換(例えば、H248L)を含む第二のfHbp ID1変異体;
(18)fHbp ID1の第一の変異体であって、E92でのアミノ酸置換(例えば、E92K)を含む第一のfHbp ID1変異体;及びfHbp ID1の第二の変異体であって、S223でのアミノ酸置換(例えば、S223R)を含む第二のfHbp ID1変異体;
(19)fHbp ID22の第一の変異体であって、N115でのアミノ酸置換(例えば、N115I)を含む第一のfHbp ID22変異体;及びfHbp ID22の第二の変異体であって、D211でのアミノ酸置換(例えば、D211A)を含む第二のfHbp ID22変異体;
(20)fHbp ID22の第一の変異体であって、N115でのアミノ酸置換(例えば、N115I)を含む第一のfHbp ID22変異体;及びfHbp ID22の第二の変異体であって、K219でのアミノ酸置換(例えば、K219N)を含む第二のfHbp ID22変異体;
(21)fHbp ID22の第一の変異体であって、N115でのアミノ酸置換(例えば、N115I)を含む第一のfHbp ID22変異体;及びfHbp ID22の第二の変異体であって、G220でのアミノ酸置換(例えば、G220S)を含む第二のfHbp ID22変異体;
(22)fHbp ID22の第一の変異体であって、D121でのアミノ酸置換(例えば、D121G)を含む第一のfHbp ID22変異体;及びfHbp ID22の第二の変異体であって、G220でのアミノ酸置換(例えば、G220S)を含む第二のfHbp ID22変異体;
(23)fHbp ID22の第一の変異体であって、S128でのアミノ酸置換(例えば、S128T)を含む第一のfHbp ID22変異体;及びfHbp ID22の第二の変異体であって、G220でのアミノ酸置換(例えば、G220S)を含む第二のfHbp ID22変異体;
(24)fHbp ID22の第一の変異体であって、V131でのアミノ酸置換(例えば、V131D)を含む第一のfHbp ID22変異体;及びfHbp ID22の第二の変異体であって、G220でのアミノ酸置換(例えば、G220S)を含む第二のfHbp ID22変異体;
(25)fHbp ID55の第一の変異体であって、E92でのアミノ酸置換(例えば、E92K)を含む第一のfHbp ID55変異体;及びfHbp ID55の第二の変異体であって、S223でのアミノ酸置換(例えば、S223R)を含む第二のfHbp ID55変異体;
(26)fHbp ID55の第一の変異体であって、E92でのアミノ酸置換(例えば、E92K)を含む第一のfHbp ID55変異体;及びfHbp ID55の第二の変異体であって、H248でのアミノ酸置換(例えば、H248L)を含む第二のfHbp ID55変異体;
(27)アミノ酸置換L130R及びG133Dを含むfHbp ID22の変異体並びにfHbp ID1の変異体であって、S223でのアミノ酸置換(例えば、S223R)を含むfHbp ID1変異体;
(28)アミノ酸置換L130R及びG133Dを含むfHbp ID22の変異体並びにfHbp ID1の変異体であって、H248でのアミノ酸置換(例えば、H248L)を含むfHbp ID1変異体;
(29)アミノ酸置換L130R、G133D、及びK219Nを含むfHbp ID22の変異体並びにfHbp ID1の変異体であって、S223でのアミノ酸置換(例えば、S223R)もしくはH248でのアミノ酸置換(例えば、H248L)を含むfHbp ID1変異体;または
(30)アミノ酸置換L130R、G133D、及びG220Sを含むfHbp ID22の変異体並びにfHbp ID1の変異体であって、S223でのアミノ酸置換(例えば、S223R)もしくはH248でのアミノ酸置換(例えば、H248L)を含むfHbp ID1変異体。
(1)少なくとも1つの本開示の変異体fHbp;及び
(2)NspAを含む組成物
が挙げられ、fHbp及び/またはNspAは、組換えタンパク質として、及び/または小胞ベースの組成物(例えば、OMVもしくはMV)中に提供されうる。組成物がNspA及びfHbpをともに含む場合、該組成物の投与によって誘発される抗体の殺菌活性は、一方または両方の抗原に対する抗体の協同に起因しうることに留意されたい。本開示が提供する免疫原性組成物の例としては、
(a)上記のfHbp変異体(例えば、変異体fHbpがNeisseria meningitidisの少なくとも1菌株に対して殺菌性抗体反応を誘発する場合)を含む免疫原性組成物;
(b)上記のfHbp変異体(例えば、変異体fHbpがNeisseria meningitidisの少なくとも1菌株に対して殺菌性抗体反応を誘発する場合)、及び組換えNspAタンパク質を含む免疫原性組成物;
(c)コードされた変異体fHbpが遺伝子改変宿主細胞によって産生されるように、本開示の変異体fHbpをコードする核酸で遺伝子改変された遺伝子改変Neisseria宿主細胞から得られる天然OMVであって、該コードされた変異体fHbpを含む、OMV
を含む、免疫原性組成物;並びに
(d)コードされた天然に存在しないfHbpが遺伝子改変宿主細胞によって産生されるように、本開示の変異体fHbpをコードする核酸で遺伝子改変された遺伝子改変Neisseria宿主細胞から得られる天然OMVであって、該コードされた変異体fHbpを含む、OMV
を含む、免疫原性組成物
であり、該OMVがNspAも含むように該Neisseria宿主細胞が高濃度のNspAも産生する、組成物
が挙げられる。例えば、Neisseria宿主細胞は、NspAの発現を増加させるために遺伝子改変されるものでありうる。
本開示は、哺乳類宿主において、Neisseriaの少なくとも1菌株に対する免疫反応の誘導方法を提供する。本方法は、概して、有効量の対象の免疫原性組成物を、それを必要とする個体に投与する段階を含む。
材料及び方法
ライブラリースクリーニング
ランダム変異体fHbpライブラリーを、エラープローンポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって生成し、これに続いて、PCR産物を、E. coliでの表面提示を可能にするシグナル配列を含むpET28発現プラスミドにクローニングした。蛍光活性化細胞選別を用い、fHbp変異体の十分な発現と適切な折り畳みを確保した、ヒトfHの結合が低く対照の抗fHbpモノクローナル抗体の結合が高い変異体クローンを単離した。回収された細胞を寒天プレート(硫酸カナマイシン50μg/mlを含むLB寒天)上に播種し、これを37℃で一夜インキュベートした。単一のE. coliコロニーをPCR増幅の鋳型として用い、DNA増幅産物を精製し(PCR精製キット;Qiagen)、T7プロモーター及びT7ターミネーターにアニールするプライマーを用いてfHbp遺伝子のDNA配列決定に供した。このランダム変異体fHbpライブラリーのスクリーニング手法は:(1)その結晶構造のみからは予測できないfH結合に作用する位置;及び(2)アラニン置換がfH結合の十分な低下をもたらさない場合におけるfHの結合に作用するアラニン以外の置換を特定する可能性を有する。
FACS実験で特定されたアミノ酸置換の位置を、fHbpとヒトfHフラグメントとの複合体において、結晶構造で調べた。fH結合界面の近位(<5Å)にあった変異体を部位特異的突然変異用に選択した。部位特異的突然変異によるライブラリーの変異体の反復発生は、さらなる特性決定用の可溶性組換えfHbpタンパク質の生成に必要であった。この手法はまた、これら選別されたクローンの多くに存在しfH結合部位から離れた、所望されない二次変異を排除した。この部位特異的変異体は、Phusion部位特異的突然変異誘発キット(Thermo Scientific,Inc.)で構築した。
可溶性の組換えfHbpをE. coliで発現させ、溶解物を先に記載の通り調製した。fHbpは、HiTrap Chelating HPカラム(5ml;GE Life Sciences,Inc.)及びAkta Purifierクロマトグラフィーシステム(GE Life Sciences)を用いたニッケルアフィニティークロマトグラフィーで精製した。イミダゾール勾配を用いた結合及び溶出用緩衝液は、カラムのメーカーのプロトコルに従って調製した。精製されたfHbpを含む画分を合わせ、スクロース3%を含むPBSに対して透析し、使用まで−80℃で保存した。
ヒトfHをfHbpアフィニティーカラムにて精製した。このカラムは、メーカーのプロトコルを用い、5mgのfHbp ID1をNHS活性化HPカラム(5ml;GE Life Sciences)に結合させて調製した。健常人ドナー由来のヒト血清をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で1:1に希釈した。この血清を該カラムに載せ、このカラムを10倍体積(すなわち50ml)のPBSで洗浄した。結合したfHを5カラム体積のpH2.7の0.1Mグリシン−HClで溶出した。溶出画分をpH9.0の1M TRIS−HCl50μlを含む試験管にとった。fHを含む画分は、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)(4〜12%NuPAGE;Invitrogen)で同定した。電気泳動は、1xMESランニング緩衝液(Invitrogen)を用い、200Vで45分間行った。これらのタンパク質は、クマシーG−250(SimplyBlue SafeStain;Invitrogen)で染色することによって可視化した。fHを含む画分をプールし、PBSに対して透析し、fHの分量を使用まで−30℃で保存した。
SDS−PAGE。精製されたfHbp変異体タンパク質のサイズ及び純度を、4〜12%ポリアクリルアミド勾配ゲル(NuPAGE;Invitrogen,Inc.)を用いてSDS−PAGEにて評価した。各タンパク質2μgをこのゲルにロードした。fHについてSDS−PAGEを上記の通り行った。
ランダム変異体ライブラリーに基づいた手法を開発し、ヒトfHの結合が低下したfHbp変異体を特定した。本手法は、構造情報のみに基づいては予測できないことがあるfHの結合の低下につながる変異を特定することが可能であったとともに、任意の所与の位置での複数のアミノ酸置換を引き起こすことが可能であった。本手法は、fHの結合に小さな低下を時々もたらす一般的な選択位置でのアラニン置換の手法と対照をなす。
材料及び方法
これらの実験は、実施例1に記載の通りに行った。
fHbp ID1で特定された3種の有望な変異体を同様にfHbp ID55で構築し;これらはE92K、S223R、及びH248Lを含んでいた。これら3種のfHbp ID55変異体のすべては、fHの結合が有意に低下した(図8A)。これら変異体は、マウス抗fHbpモノクローナル抗体JAR41の結合によって判断される立体構造の完全性を保存していた(図8B)。
材料及び方法
これらの実験は、実施例1に記載の通りに行った。
fHの結合が低下したランダムfHbp変異体の独立した検索を変異体群2(サブファミリーA)にあるfHbp ID22を用いて行った。このスクリーニングは、6種の有望な新たな変異体をもたらした(図17)。ELISAによるID22の野生型及び先に記載のD211A変異体に対するfH結合を図11Aに示す。これら6種の新たな変異体ID 22タンパク質に対するfH結合を図11Bに示す。
[本発明1001]
H因子結合タンパク質(fHbp)の変異体であって、該変異体が、以下:
(a)アミノ酸38のグルタミン(Q38)のアミノ酸置換;
(b)アミノ酸92のグルタミン酸(E92)のアミノ酸置換;
(c)アミノ酸130のアルギニンに対するグリシン置換(R130G);
(d)アミノ酸223のセリン(S223)のアミノ酸置換;及び
(e)アミノ酸248のロイシンに対するヒスチジン置換(H248L)
のうちの少なくとも1つから選択されるアミノ酸置換を含み、
該アミノ酸置換が、fHbp ID1(配列番号1)に対するものであり、
該変異体が、配列番号1と少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
該変異体fHbpが、ヒトH因子(fH)と、ヒトfHに対するfHbp ID1の親和性の50%以下の親和性で結合し、
該変異体が、哺乳類宿主において、Neisseria meningitidis(髄膜炎菌)の少なくとも1菌株に対する殺菌性抗体反応を誘導する、変異体。
[本発明1002]
Q38での前記アミノ酸置換が、Q38R、Q38K、Q38H、Q38F、Q38Y、またはQ38Wである、本発明1001の変異体fHbp。
[本発明1003]
E92での前記アミノ酸置換が、E92K、E92R、E92H、E92F、E92Y、またはE92Wである、本発明1001の変異体fHbp。
[本発明1004]
S223での前記アミノ酸置換が、S223R、S223K、S223H、S223F、S223Y、またはS223Wである、本発明1001の変異体fHbp。
[本発明1005]
ヒトfHと、ヒトfHに対するfHbp ID1の親和性の25%以下の親和性で結合する、本発明1001の変異体fHbp。
[本発明1006]
ヒトfHと、ヒトfHに対するfHbp ID1の親和性の10%以下の親和性で結合する、本発明1001の変異体fHbp。
[本発明1007]
ヒトfHと、ヒトfHに対するfHbp ID1の親和性の5%以下の親和性で結合する、本発明1001の変異体fHbp。
[本発明1008]
R41S及びR41Aからなる群から選択されるアミノ酸置換を更に含む、本発明1001〜1007のいずれかの変異体fHbp。
[本発明1009]
以下のアミノ酸置換S223R及びH248Lを更に含む、本発明1001〜1008のいずれかの変異体fHbp。
[本発明1010]
H因子結合タンパク質(fHbp)の変異体であって、該変異体が、以下:
(a)アミノ酸115のアスパラギンに対するイソロイシン置換(N115I);
(b)アミノ酸121のアスパラギン酸に対するグリシン置換(D121G);
(c)アミノ酸128のセリンに対するトレオニン置換(S128T);
(d)位置131のバリン(V131)のアミノ酸置換;
(e)位置219のリジン(K219)のアミノ酸置換;
(f)位置220のグリシン(G220)のアミノ酸置換
から選択されるアミノ酸置換を含み、
該アミノ酸置換が、fHbp ID22(配列番号2)に対するものであり、
該変異体が、配列番号2と85%より高いアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
該変異体fHbpが、ヒトH因子(fH)と、ヒトfHに対するfHbp ID22の親和性の50%以下の親和性で結合し、
該変異体が、哺乳類宿主において殺菌性抗体反応を誘導する、変異体。
[本発明1011]
ヒトfHと、ヒトfHに対するfHbp ID22の親和性の25%以下の親和性で結合する、本発明1010の変異体fHbp。
[本発明1012]
ヒトfHと、ヒトfHに対するfHbp ID22の親和性の10%以下の親和性で結合する、本発明1010の変異体fHbp。
[本発明1013]
ヒトfHと、ヒトfHに対するfHbp ID22の親和性の5%以下の親和性で結合する、本発明1010の変異体fHbp。
[本発明1014]
V131での前記アミノ酸置換が、V131D、V131E、V131K、V131R、V131H、V131F、V131Y、またはV131Wである、本発明1010の変異体fHbp。
[本発明1015]
K219での前記アミノ酸置換が、K219N、K219Q、K219D、K219E、K219F、K219Y、またはK219Wである、本発明1010の変異体fHbp。
[本発明1016]
G220での前記アミノ酸置換が、G220S、G220N、G220Q、G220D、G220E、G220K、G220R、G220H、G220F、G220Y、またはG220Wである、本発明1010の変異体fHbp。
[本発明1017]
以下の置換L130R及びG133Dを更に含み、該アミノ酸置換が、fHbp ID22に対するものである、本発明1010〜1016のいずれかの変異体fHbp。
[本発明1018]
置換L130R、G133D、及びN115Iを含む、本発明1010の変異体fHbp。
[本発明1019]
置換L130R、G133D、及びD121Gを含む、本発明1010の変異体fHbp。
[本発明1020]
置換L130R、G133D、及びK219N、または、置換L130R、G133D、及びD211Aを含む、本発明1010の変異体fHbp。
[本発明1021]
置換L130R、G133D、及びG220Sを含む、本発明1010の変異体fHbp。
[本発明1022]
H因子結合タンパク質(fHbp)の変異体であって、該変異体が、以下:
(a)位置92のグルタミン酸(E92)のアミノ酸置換;
(b)位置223のセリン(S223)のアミノ酸置換;及び
(c)位置248のヒスチジン(H248)のアミノ酸置換
から選択されるアミノ酸置換を含み、
該アミノ酸置換が、fHbp ID55(配列番号3)に対するものであり、
該変異体が、配列番号3と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
該変異体fHbpが、ヒトH因子(fH)と、ヒトfHに対するfHbp ID55の親和性の50%未満の親和性で結合し、
該変異体が、哺乳類宿主において殺菌性抗体反応を誘導する、変異体。
[本発明1023]
ヒトfHと、ヒトfHに対するfHbp ID55の親和性の25%以下の親和性で結合する、本発明1022の変異体fHbp。
[本発明1024]
ヒトfHと、ヒトfHに対するfHbp ID55の親和性の10%以下の親和性で結合する、本発明1022の変異体fHbp。
[本発明1025]
ヒトfHと、ヒトfHに対するfHbp ID55の親和性の5%以下の親和性で結合する、本発明1022の変異体fHbp。
[本発明1026]
E92での前記アミノ酸置換が、E92K、E92R、E92H、E92F、E92Y、またはE92Wである、本発明1022の変異体fHbp。
[本発明1027]
S223での前記アミノ酸置換が、S223R、S223K、S223H、S223F、S223Y、またはS223Wである、本発明1022の変異体fHbp。
[本発明1028]
H248での前記アミノ酸置換が、H248L、H248I、H248V、H248D、H248E、H248F、H248Y、またはH248Wである、本発明1022の変異体fHbp。
[本発明1029]
(a)本発明1001〜1028のいずれかの変異体fHbp;及び
(b)医薬的に許容される賦形剤
を含む、免疫原性組成物。
[本発明1030]
前記変異体fHbpが、Neisseria meningitidis菌株から調製される小胞調製物にある、本発明1029の免疫原性組成物。
[本発明1031]
前記医薬的に許容される賦形剤がアジュバントを含む、本発明1029または本発明1030の免疫原性組成物。
[本発明1032]
Neisseriaの表面プロテインAを更に含む、本発明1029〜1031のいずれかの免疫原性組成物。
[本発明1033]
前記アジュバントが、リン酸アルミニウムまたは水酸化アルミニウムである、本発明1031の免疫原性組成物。
[本発明1034]
本発明1001〜1028のいずれかの変異体fHbpをコードする核酸。
[本発明1035]
本発明1034の核酸を含む、組換え発現ベクター。
[本発明1036]
本発明1034の核酸、または本発明1035の組換え発現ベクターを含む、インビトロ宿主細胞。
[本発明1037]
本発明1029〜1033のいずれかの免疫原性組成物を哺乳類に投与する段階を含む、哺乳類での抗体反応の誘発方法。
[本発明1038]
前記哺乳類がヒトである、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記抗体反応が、N. meningitidis(髄膜炎菌)の1つまたは複数の菌株に対する殺菌性抗体反応である、本発明1037の方法。
[本発明1040]
H因子結合タンパク質(fHbp)の変異体であって、該変異体が、fHbp ID22(配列番号2)に対してアミノ酸置換L130R及びG133Dを含み、
該変異体が、配列番号2と85%より高いアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
該変異体fHbpが、ヒトH因子(fH)と、ヒトfHに対するfHbp ID22の親和性の50%以下の親和性で結合し、
該変異体が、哺乳類宿主において殺菌性抗体反応を誘導する、変異体。
[本発明1041]
以下の置換R80A、D211A、E218A、E248A、G236I、T221A、及びH223Aのうちの1つまたは複数を更に含む、本発明1040の変異体fHbp。
[本発明1042]
置換R80Aを更に含む、本発明1040の変異体fHbp。
[本発明1043]
置換D211Aを更に含む、本発明1040または1042の変異体fHbp。
[本発明1044]
置換E218Aを更に含む、本発明1040または1043の変異体fHbp。
[本発明1045]
置換E248Aを更に含む、本発明1040または1044の変異体fHbp。
[本発明1046]
置換G236Iを更に含む、本発明1040または1045の変異体fHbp。
[本発明1047]
置換T221A及びH223Aを更に含む、本発明1040または1046の変異体fHbp。
[本発明1048]
配列番号2と90%より高いアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1040〜1047のいずれかの変異体fHbp。
[本発明1049]
配列番号2と95%より高いアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1040〜1047のいずれかの変異体fHbp。
[本発明1050]
配列番号2と99%より高いアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1040〜1047のいずれかの変異体fHbp。
Claims (50)
- H因子結合タンパク質(fHbp)の変異体であって、該変異体が、以下:
(a)アミノ酸38のグルタミン(Q38)のアミノ酸置換;
(b)アミノ酸92のグルタミン酸(E92)のアミノ酸置換;
(c)アミノ酸130のアルギニンに対するグリシン置換(R130G);
(d)アミノ酸223のセリン(S223)のアミノ酸置換;及び
(e)アミノ酸248のロイシンに対するヒスチジン置換(H248L)
のうちの少なくとも1つから選択されるアミノ酸置換を含み、
該アミノ酸置換が、fHbp ID1(配列番号1)に対するものであり、
該変異体が、配列番号1と少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
該変異体fHbpが、ヒトH因子(fH)と、ヒトfHに対するfHbp ID1の親和性の50%以下の親和性で結合し、
該変異体が、哺乳類宿主において、Neisseria meningitidis(髄膜炎菌)の少なくとも1菌株に対する殺菌性抗体反応を誘導する、変異体。 - Q38での前記アミノ酸置換が、Q38R、Q38K、Q38H、Q38F、Q38Y、またはQ38Wである、請求項1に記載の変異体fHbp。
- E92での前記アミノ酸置換が、E92K、E92R、E92H、E92F、E92Y、またはE92Wである、請求項1に記載の変異体fHbp。
- S223での前記アミノ酸置換が、S223R、S223K、S223H、S223F、S223Y、またはS223Wである、請求項1に記載の変異体fHbp。
- ヒトfHと、ヒトfHに対するfHbp ID1の親和性の25%以下の親和性で結合する、請求項1に記載の変異体fHbp。
- ヒトfHと、ヒトfHに対するfHbp ID1の親和性の10%以下の親和性で結合する、請求項1に記載の変異体fHbp。
- ヒトfHと、ヒトfHに対するfHbp ID1の親和性の5%以下の親和性で結合する、請求項1に記載の変異体fHbp。
- R41S及びR41Aからなる群から選択されるアミノ酸置換を更に含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の変異体fHbp。
- 以下のアミノ酸置換S223R及びH248Lを更に含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の変異体fHbp。
- H因子結合タンパク質(fHbp)の変異体であって、該変異体が、以下:
(a)アミノ酸115のアスパラギンに対するイソロイシン置換(N115I);
(b)アミノ酸121のアスパラギン酸に対するグリシン置換(D121G);
(c)アミノ酸128のセリンに対するトレオニン置換(S128T);
(d)位置131のバリン(V131)のアミノ酸置換;
(e)位置219のリジン(K219)のアミノ酸置換;
(f)位置220のグリシン(G220)のアミノ酸置換
から選択されるアミノ酸置換を含み、
該アミノ酸置換が、fHbp ID22(配列番号2)に対するものであり、
該変異体が、配列番号2と85%より高いアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
該変異体fHbpが、ヒトH因子(fH)と、ヒトfHに対するfHbp ID22の親和性の50%以下の親和性で結合し、
該変異体が、哺乳類宿主において殺菌性抗体反応を誘導する、変異体。 - ヒトfHと、ヒトfHに対するfHbp ID22の親和性の25%以下の親和性で結合する、請求項10に記載の変異体fHbp。
- ヒトfHと、ヒトfHに対するfHbp ID22の親和性の10%以下の親和性で結合する、請求項10に記載の変異体fHbp。
- ヒトfHと、ヒトfHに対するfHbp ID22の親和性の5%以下の親和性で結合する、請求項10に記載の変異体fHbp。
- V131での前記アミノ酸置換が、V131D、V131E、V131K、V131R、V131H、V131F、V131Y、またはV131Wである、請求項10に記載の変異体fHbp。
- K219での前記アミノ酸置換が、K219N、K219Q、K219D、K219E、K219F、K219Y、またはK219Wである、請求項10に記載の変異体fHbp。
- G220での前記アミノ酸置換が、G220S、G220N、G220Q、G220D、G220E、G220K、G220R、G220H、G220F、G220Y、またはG220Wである、請求項10に記載の変異体fHbp。
- 以下の置換L130R及びG133Dを更に含み、該アミノ酸置換が、fHbp ID22に対するものである、請求項10〜16のいずれか一項に記載の変異体fHbp。
- 置換L130R、G133D、及びN115Iを含む、請求項10に記載の変異体fHbp。
- 置換L130R、G133D、及びD121Gを含む、請求項10に記載の変異体fHbp。
- 置換L130R、G133D、及びK219N、または、置換L130R、G133D、及びD211Aを含む、請求項10に記載の変異体fHbp。
- 置換L130R、G133D、及びG220Sを含む、請求項10に記載の変異体fHbp。
- H因子結合タンパク質(fHbp)の変異体であって、該変異体が、以下:
(a)位置92のグルタミン酸(E92)のアミノ酸置換;
(b)位置223のセリン(S223)のアミノ酸置換;及び
(c)位置248のヒスチジン(H248)のアミノ酸置換
から選択されるアミノ酸置換を含み、
該アミノ酸置換が、fHbp ID55(配列番号3)に対するものであり、
該変異体が、配列番号3と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
該変異体fHbpが、ヒトH因子(fH)と、ヒトfHに対するfHbp ID55の親和性の50%未満の親和性で結合し、
該変異体が、哺乳類宿主において殺菌性抗体反応を誘導する、変異体。 - ヒトfHと、ヒトfHに対するfHbp ID55の親和性の25%以下の親和性で結合する、請求項22に記載の変異体fHbp。
- ヒトfHと、ヒトfHに対するfHbp ID55の親和性の10%以下の親和性で結合する、請求項22に記載の変異体fHbp。
- ヒトfHと、ヒトfHに対するfHbp ID55の親和性の5%以下の親和性で結合する、請求項22に記載の変異体fHbp。
- E92での前記アミノ酸置換が、E92K、E92R、E92H、E92F、E92Y、またはE92Wである、請求項22に記載の変異体fHbp。
- S223での前記アミノ酸置換が、S223R、S223K、S223H、S223F、S223Y、またはS223Wである、請求項22に記載の変異体fHbp。
- H248での前記アミノ酸置換が、H248L、H248I、H248V、H248D、H248E、H248F、H248Y、またはH248Wである、請求項22に記載の変異体fHbp。
- (a)請求項1〜28のいずれか一項に記載の変異体fHbp;及び
(b)医薬的に許容される賦形剤
を含む、免疫原性組成物。 - 前記変異体fHbpが、Neisseria meningitidis菌株から調製される小胞調製物にある、請求項29に記載の免疫原性組成物。
- 前記医薬的に許容される賦形剤がアジュバントを含む、請求項29または請求項30に記載の免疫原性組成物。
- Neisseriaの表面プロテインAを更に含む、請求項29〜31のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記アジュバントが、リン酸アルミニウムまたは水酸化アルミニウムである、請求項31に記載の免疫原性組成物。
- 請求項1〜28のいずれか一項に記載の変異体fHbpをコードする核酸。
- 請求項34に記載の核酸を含む、組換え発現ベクター。
- 請求項34に記載の核酸、または請求項35に記載の組換え発現ベクターを含む、インビトロ宿主細胞。
- 請求項29〜33のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を哺乳類に投与する段階を含む、哺乳類での抗体反応の誘発方法。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項37に記載の方法。
- 前記抗体反応が、N. meningitidis(髄膜炎菌)の1つまたは複数の菌株に対する殺菌性抗体反応である、請求項37に記載の方法。
- H因子結合タンパク質(fHbp)の変異体であって、該変異体が、fHbp ID22(配列番号2)に対してアミノ酸置換L130R及びG133Dを含み、
該変異体が、配列番号2と85%より高いアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
該変異体fHbpが、ヒトH因子(fH)と、ヒトfHに対するfHbp ID22の親和性の50%以下の親和性で結合し、
該変異体が、哺乳類宿主において殺菌性抗体反応を誘導する、変異体。 - 以下の置換R80A、D211A、E218A、E248A、G236I、T221A、及びH223Aのうちの1つまたは複数を更に含む、請求項40に記載の変異体fHbp。
- 置換R80Aを更に含む、請求項40に記載の変異体fHbp。
- 置換D211Aを更に含む、請求項40または42に記載の変異体fHbp。
- 置換E218Aを更に含む、請求項40または43に記載の変異体fHbp。
- 置換E248Aを更に含む、請求項40または44に記載の変異体fHbp。
- 置換G236Iを更に含む、請求項40または45に記載の変異体fHbp。
- 置換T221A及びH223Aを更に含む、請求項40または46に記載の変異体fHbp。
- 配列番号2と90%より高いアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項40〜47のいずれか一項に記載の変異体fHbp。
- 配列番号2と95%より高いアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項40〜47のいずれか一項に記載の変異体fHbp。
- 配列番号2と99%より高いアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項40〜47のいずれか一項に記載の変異体fHbp。
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