JP2020534853A - 新規な乳酸菌およびその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
また、本発明は、腸内微生物レベルを測定する製剤を含む脳神経精神疾患診断用の組成物に関する。
精神障害を抱える患者はひどい場合には自殺につながりうるし、特にうつ病患者の過半数以上が自殺を考えると報告されたことがあり、実際に10〜15%の患者が自殺を試みると知られている。
本発明において、前記薬学組成物は、ビフィドバクテリウム・アドレセンティスIM38(Bifidobacterium adolescentis IM38) KCCM11807Pをさらに含むことができる。
本発明の「ラクトバチルス・ロイテリNK33(Lactobacillus reuteri NK33)」および「ビフィドバクテリウム・アドレセンティスNK98(Bifidobacterium adolescentis NK98)」は、前記で説明した通りである。
具体的には、前記炎症疾患は大腸炎であってもよい。
本発明のキットは、前記組成物を用いて脳神経精神疾患の発病有無の確認対象個体の糞便を収集できる収集容器、糞便内の腸内微生物を抽出するための緩衝液、腸内微生物を測定するのに用いられる測定手段などを含むことができる。
具体的には、前記腸内微生物は、バクテロイデス菌(bacteroidetes)、放線菌類(actinobacteria)、フィルミクテス(firmicutes)、ビフィズス菌(Bifidobacteria)、乳酸菌(Lactobacilli)、β−プロテオバクテリア(proteobacteria)、δ−プロテオバクテリア(proteobacteria)、γ−プロテオバクテリア(proteobacteria)、ε−プロテオバクテリア(proteobacteria)および腸内細菌(Enterobacteriaceae)を含む群より選択されたいずれか一つ以上であってもよい。
具体的には、前記脳神経精神疾患の診断または情報提供方法は、脳神経精神疾患が疑われる個体の糞便の腸内微生物レベルを脳神経精神疾患ではない対照群の糞便の腸内微生物レベルと比較して、腸内微生物レベルが増加する個体に対して脳神経精神疾患と判断するステップをさらに含むことができる。
特に、前記腸内細菌は、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、大腸菌(Escherichia coli)およびモルガネラ・モルガニー(Morganella morganii)を含む群より選択されたいずれか一つ以上であってもよい。
具体的には、前記脳神経精神疾患の診断または情報提供方法は、脳神経精神疾患が疑われる個体の糞便の腸内微生物レベルを脳神経精神疾患ではない対照群の糞便の腸内微生物レベルと比較して、腸内微生物レベルが減少する個体に対して脳神経精神疾患と判断するステップをさらに含むことができる。
特に、前記乳酸菌はラクトバチルス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri)、ラクトバチルス・ジョンソニ(Lactobacillus johnsonii)、ラクトバチルス・ラムノサス(Lactobacillus rhamnosus)を含む群より選択されたいずれか一つ以上であってもよく、前記ビフィズス菌はビフィドバクテリウム・アニマリス(Bifidobacterium animalis)であってもよい。
不安症、うつ病またはストレスなどの精神障害を誘導するために3×10cmの円筒状の拘束ストレス装置にマウスを動かないように固定した。
また、拘束ストレスによるうつ誘導マウスを作製するために、装置に固定された前記マウスを頭が上に行くように12時間ずつ立たせておく方法で毎日1回ずつ2日間連続拘束ストレスを繰り返した。乳酸菌の投与は毎日1回ずつ5日間投与し、最終投与の1時間後に行動試験を行った。
不安症、うつ病またはストレスなどの精神障害を誘導するためにアンピシリン(100mg/kg)を2日間連続でマウスに投与した。投与の10日後に不安行動を測定した。
拘束ストレスを誘導したマウスモデルに対し、拘束ストレスを開始して7日目から1日1回ずつ3日間試験群に応じて乳酸菌または生理食塩水を投与した。抗生剤ストレスを誘導したマウスモデルに対し、抗生剤ストレスを誘導して7日目から1日1回ずつ3日間試験群に応じて乳酸菌または生理食塩水を投与した。
高架式十字迷路は、ストレスまたは不安症などの精神障害の程度を測定するための試験装置である。本試験に用いられた高架式十字迷路試験装置は、二つの開放通路(Open arm(30×7cm))と20cm高さの壁を有した二つの閉鎖通路(Enclosed arm(30×7cm))が底部から50cmだけ高く、中央プラットフォームから7cmずつ伸びている黒色プレキシガラス装置である。本試験は、20ルクスの明るさにビデオカメラが上に設置されている部屋で高架式十字迷路に置かれたマウスの動きを記録した。
暗/明に転換試験に用いられる装置は、戸(7.5×7.5cm)があるパーティションにおいて同じ大きさの明るい部分(21×42×25cm、390ルクス白色ダイオード)と暗い部分(21×42×25cm、2ルクス)とから構成されている。明るい部分にマウスを置き、5分間観察しつつ、明るい部分に留まった時間(time in bright area)および明るい部分に往来した回数(number of transitions)を測定した。毎行動試験の終了後には、70%エタノールで残っている臭いを除去した。
おがくずが5cm深さで満たされている透明ケージにマウスを15分間置いた。その後、5cm間隔で25個のガラス玉(直径2cmの透明なガラス玉)をおがくず上に置いた。マウスを一方の中央に置き、30分間覆い隠したガラス玉の個数を測定した。
Porsoltら(Porsolt RD、Le Pichon、Jalfre M(1977)Depression:A new animal model sensitive to antidepressant treatments、Nature、Vol.266;pp.730−732)の方法に従い、高さ40cm、直径20cmの水槽に温度25±1℃の水を25cm高さまで満たした。試験用マウスを1匹ずつ水槽に入れ、総6分間のうち最初の2分間は適応時間として測定せず、最後の4分間試験動物の不動状態(immobility)時間を測定した。不動状態は、頭だけを水上に露呈するための最小限の動きをし、真っすぐ立って動かずに浮いている状態を意味する。
Steruら(Steru L、Chermat R、Thierry B、Simon P(1985)The tail suspension test:A new method for screening antidepressants in mice、Psychopharmacology、Vol.85;pp.367−370)の方法に従い、直径35cmおよび高さ50cmの筒内にマウス尾端1cm程度に固定装置を取り付けた後、地面から50cm離れた位置にぶら下げた。総6分間試験動物の不動状態(immobility)時間を測定した。
腸内微生物群集においてフィルミクテス(Firmicutes)、プロテオバクテリア(Proteobacteria)、放線菌類(Actinobacteria)およびバクテロイデス(Bacteroidetes)などの占有率を測定するためにリアルタイムPCR(real−time PCR)または454パイロシークエンシング(pyrosequencing)を行った。
糞便(20mg)を30mLのPBSに懸濁し、1時間超音波処理して微生物を粉砕した後、500rpmで15分間遠心分離した。その上澄みを0.45μmのフィルタで濾過し、その次に0.22μmのフィルタで濾過した後、70℃で10分間処理して検体として用いた。前記検体をLimulus amoebocyte lysate(LAL) assay kit(Cape Cod Inc.、East Falmouth、MA、U.S.A.)を用いてリポポリサッカライドを測定した。
血液をPBSで10倍希釈し、遠心分離した後、上澄みを0℃で10分間処理した。前記上澄みを0.45μmのフィルタで濾過し、その次に0.22μmのフィルタで濾過して検体として用いた。前記検体をLimulus amoebocyte lysate(LAL) assay kit(Cape Cod Inc.、East Falmouth、MA、U.S.A.)を用いてリポポリサッカライドを測定した。
大腸組織100mgに0.5%臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム(hexadecyl trimethyl ammonium bromide)含有の10mMリン酸カルシウム緩衝液(potassium phosphate buffer、pH 7.0)200μLを入れて均質化(homogenization)した。4℃および10,000gの条件で10分間遠心分離して上澄みを得た。上澄み50μLを0.95mLの反応液(1.6mM テトラメチルベンジジン(tetramethyl benzidine)と0.1mM H2O2含有)に入れ、37℃で反応させながら、650nmで経時的に吸光度を測定した。前記ミエロペルオキシダーゼ(myeloperoxidase、MPO)の活性は、反応物として生じたH2O2 1μmol/mlを1ユニットに計算した。
ウェスタンブロット法を利用してp−p65、p65、iNOS、COX−2およびβ−actinのような炎症反応指標物質を測定した。具体的には、前記ミエロペルオキシダーゼ(Myeloperoxidase、MPO)活性測定試験と同様の方法により得られた上澄み50μgを取って免疫ブロット法を行った。また、サイトカインの発現量は、ELISA kitを用いて、LPSはLAL assay kitを用いて測定した。
前記試験例1−(1)のような方法により2日に1回ずつ総5回拘束ストレスを加えたマウス(IS)に対して試験例2〜4の試験を行った。
試験例2を行った結果、高架式十字迷路試験において開放通路で過ごした時間(OT)および開放通路進入(OE)が減少し、明暗往来試験において明るい所で過ごす時間が減少し、ガラス玉覆い隠し試験においてガラス玉を覆い隠す行動が増加することを確認した(図1(a)〜(c))。
試験例5を行った結果、大腸炎の指標である大腸の長さが減少し、ミエロペルオキシダーゼが増加し、大腸のTNF−αが増加し、大腸のCOX−2およびiNOSの発現が増加し、NF−κBの活性が増加し、密着結合タンパク質であるオクルディン(occludin)とクローディン−1(claudin−1)が減少することを確認した(図3(a)〜(e))。
前記試験例1−(1)のような方法により2日に1回ずつ総5回拘束ストレスを加えたマウスの糞便を投与したマウス(FIS)に対して試験例2〜4の試験を行った。
試験例2を行った結果、高架式十字迷路試験において開放通路で過ごした時間(OT)および開放通路進入(OE)が減少し、明暗往来試験において明るい所で過ごす時間が減少し、ガラス玉覆い隠し試験においてガラス玉を覆い隠す行動が増加することを確認した(図4(a)〜(c))。
試験例5を行った結果、大腸炎の指標である大腸の長さが減少し、ミエロペルオキシダーゼが増加し(図4(e)および(f))、大腸のTNF−αおよびIL−6が増加し、大腸のIL−10が減少し、大腸のCOX−2およびiNOSの発現が増加し、NF−κBの活性が増加することを確認した(図6(a)〜(d))。
前記試験例1−(2)のような方法によりアンピシリン(100mg/kg)を2日間連続で投与して抗生剤ストレスを加えたマウス(AP)に対して試験例2〜4の試験を行った。
拘束ストレスを加えたマウスおよび抗生剤ストレスを加えたマウスの糞便を選択培地で培養した。その結果、DHL培地で育つ腸内細菌(Enterobacteriaceae)が増加したが、特にクレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、大腸菌(Escherichia coli)およびモルガネラ・モルガニー(Morganella morganii)が増加することを確認した(図10(A))。
拘束ストレスを加えたマウスおよび抗生剤ストレスを加えたマウスの糞便において増加したクレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、大腸菌(Escherichia coli)およびモルガネラ・モルガニー(Morganella morganii)を各々マウスに1×109CFUだけ投与した後、前記試験例2−(1)の高架式十字迷路試験を行った。その結果、他の微生物投与群に比べてクレブシエラ・オキシトカを投与した群の開放通路で過ごした時間(OT)および開放通路進入(OE)が顕著に減少することを確認した(図11(a))。
その後、クレブシエラ・オキシトカを投与したマウス(KO)に対して試験例2〜5の試験を行った。
ヒトおよびマウスの新鮮な糞便をGAM液体培地(GAM broth;Nissui Pharmaceutical、Japan)に入れて懸濁した。その後、上澄みを取ってMRS、BHI(Brain−Heart−Infusion)またはBL寒天培地(BL agar medium;Nissui Pharmaceutical、Japan)に移植し、37℃で約48時間〜72時間嫌気的に培養した後、コロニー(colony)を形成した菌株を分離した。
ヒトまたはマウスの糞便から分離した菌株の生理学的特性および16S rDNA配列を分析して菌株の種を確定し、菌株名を付与した。付与された乳酸菌の菌株名は下記表2の通りである。具体的には、ヒトまたはマウスの糞便から分離した乳酸菌は、9種のラクトバチルス属および22種のビフィドバクテリウム属であった。
表2に記載された菌株のうちラクトバチルス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri)NK33(受託番号KCCM12090P)は、グラム陽性桿菌であることが確認された。また、ラクトバチルス・ロイテリNK33の16S rDNAは、配列番号1の塩基配列を有することが明らかになった。ラクトバチルス・ロイテリNK33の16S rDNA塩基配列をBLAST検索で比較した結果、同一な16S rDNA塩基配列を有するラクトバチルス・ロイテリ菌株は検索されず、公知のラクトバチルス・ロイテリ菌株の16S rDNA配列と99%の相同性を示すことを確認した。
表2に記載された菌株のうちビフィドバクテリウム・アドレセンティス(Bifidobacterium adolescentis)NK98(受託番号KCCM12297P)の16S rDNAは、配列番号38の塩基配列を有することが明らかになった。ビフィドバクテリウム・アドレセンティスNK98の16S rDNA塩基配列をBLAST検索で比較した結果、同一な16S rDNA塩基配列を有するビフィドバクテリウム・アドレセンティス(Bifidobacterium adolescentis)菌株は検索されず、公知のビフィドバクテリウム・アドレセンティス菌株の16S rDNA配列と98%の相同性を示すことを確認した。
DPPH(2,2−Diphenyl−1−picrylhydrazyl)を0.2mM濃度になるようにエタノールに溶かしてDPPH溶液を製造した。前記DPPH溶液0.1mLに乳酸菌の懸濁液(1×108CFU/mL)またはビタミンC溶液(1g/mL)を入れて20分間37℃で培養した。培養液を3000rpmで5分間遠心分離して上澄みを得た。その後、517nmで上澄みの吸光度を測定して、分離した乳酸菌の抗酸化活性を計算した。各乳酸菌別の抗酸化活性は、下記表5(ラクトバチルス属)および表6(ビフィドバクテリウム属)の通りである。
C57BL/6マウス(male、6週齢、20〜23g)の腹腔に滅菌された4%チオグリコレート(thioglycolate)2mLを投与した。96時間の経過後にマウスを麻酔し、マウスの腹腔にRPMI 1640培地8mLを投与した。5〜10分後にマウスの腹腔内のRPMI培地(マクロファージ)を抜き取り、1000gで10分間遠心分離し、さらにRPMI 1640培地で2回洗浄した。前記マクロファージを各ウェル当たりに0.5×106の数で24−ウェルプレートに敷き、分離したラクトバチルス属乳酸菌と炎症反応誘導物質であるリポポリサッカライドを2時間または24時間処理した後に上澄みおよび細胞を得た。得られた細胞をRIPAバッファ(Gibco社)に入れて均質化した。24時間処理した培養上澄みにおいてTNF−αなどのサイトカイン発現量を、2時間処理して得られた細胞からp65(NF−κB)、p−p65(phosphor−NF−κB)およびβ−actinの発現量を免疫ブロット法(immunoblotting)により測定した。各ラクトバチルス属乳酸菌別の炎症指標の発現レベルは下記表5の通りである。
BV−2小膠細胞を各ウェル当たりに0.5×106の数で24−ウェルプレートに敷き、分離したビフィドバクテリウム乳酸菌と炎症反応誘導物質であるリポポリサッカライドを2時間または24時間処理した後に上澄みおよび細胞を得た。得られた細胞をRIPAバッファ(Gibco社)に入れて均質化した。2時間処理して得られた細胞からp65(NF−kB)、p−p65(phosphor−NF−kB)およびβ−actinの発現量を免疫ブロット法により測定した。各ビフィドバクテリウム属乳酸菌別の炎症指標の発現レベルは、下記表6の通りである。
神経細胞であるSH−SY5Y細胞を韓国細胞株バンクから分譲して10%FBSおよび1%抗生剤が添加されたDMEM培地で培養し、12−ウェルプレートにウェル当たりに2×106細胞数で分株した。その後、各ウェルに乳酸菌(1×104CFU/mL)と共にコルチコステロン(corticosterone)を300mg/mLの濃度で添加して培養した後、NF−κB(p65、p−p65)および脳由来神経栄養因子(brain derivated neurotrophic factor、BDNF)の発現量を免疫ブロット法により測定した。各乳酸菌別のBDNF発現レベルおよびNF−κB活性化レベルは、下記表5(ラクトバチルス属)および表6(ビフィドバクテリウム属)の通りである。
分離した乳酸菌の活性を評価した結果、分離したラクトバチルス属またはビフィドバクテリウム属乳酸菌のうち、本願のラクトバチルス・ロイテリNK33およびビフィドバクテリウム・アドレセンティスNK98の抗酸化活性および炎症反応抑制効果が顕著に優れることを確認した。特に、アルツハイマーのような老化関連疾患を誘発する物質として知られたNF−κBの活性を抑制し、老化および痴呆などに見られる小膠細胞の炎症反応を抑制し、老化および痴呆などにおいて減少する脳の神経が産生する脳由来神経栄養因子の発現を増加させることを確認した(表5および表6)。
糞便から分離したビフィドバクテリウム属乳酸菌の免疫調節効能を評価するために、マクロファージおよび脾臓細胞の免疫反応にビフィドバクテリウム属乳酸菌が及ぼす影響を測定した。
C57BL/6マウス(雄、6週齢、20〜23g、ラウンバイオ(株))の腹腔に滅菌された4%チオグリコレート(thioglycolate)2mLを投与した。投与して96時間の経過後にマウスを麻酔し、マウスの腹腔にRPMI 1640培地8mLを投与した。5〜10分後にマウスの腹腔内のRPMI培地(マクロファージ含む)を抜き取り、1000rpmで10分間遠心分離した後、さらにRPMI 1640培地で2回洗浄した。前記マクロファージを各ウェル当たりに0.5×106の数で24−ウェルプレートに敷き、24時間培養した後に付着していない細胞を除去して用いた。
C57BL/6マウス(雄、6週齢、20〜22g、(株)オリエントバイオ)の脾臓を分離および粉砕して10%FCS含有RPMI 1640培地に懸濁した。CD4 T cell isolation kit(MiltenyiBiotec、Bergisch Gladbach、ドイツ)を用いてCD4 T細胞を分離し、分離したCD4 T細胞を12−ウェルプレートに各ウェル当たりに5×105の数で分株した。
それにより、新規な乳酸菌であるラクトバチルス・ロイテリNK33は、不安症、うつ病およびストレスなどの精神障害の改善効果に優れることを確認した。
前記試験例1の拘束ストレスを加えたマウスに拘束ストレスを開始して7日目から1日1回ずつ3日間ビフィドバクテリウム・アドレセンティスNK98 1×109cfu(NK98)、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス(Bifidobacterium adolescentis)IM38 1×109cfu(IM38)、生理食塩水(IS)またはブスピロン(Buspirone)1mg/kgを投与し、前記試験例2および試験例5の試験を行った。
前記試験例2−(1)の高架式十字迷路試験と共に血中コルチコステロン(BC)の量を測定し、その結果は下記表10の通りである。
前記試験例2−(2)の明暗往来試験を行い、その結果は下記表11の通りである。
前記試験例2−(4)の強制水泳試験を行い、その結果は下記表12の通りである。
前記試験例2−(5)の尾懸垂試験を行い、その結果は下記表13の通りである。
うつマウスの最後の行動試験を行い、2時間後にマウスを麻酔し、前記試験例5のような方法により、血液のコルチコステロンはELISAにより、脳の脳由来神経栄養因子およびNF−kBと大腸のNF−kBは免疫ブロット法により測定し、その結果は下記表14の通りである。
試験例1の不安マウスの最後の行動試験を行い、2時間後にマウスを麻酔し、前記試験例5のような方法により腸の長さ、MPO、COX−2、TNF−αおよびNF−kBの活性化を測定し、その結果は下記表15の通りである。
前記試験例1−(2)のような方法によりアンピシリン(100mg/kg)を2日間連続投与して抗生剤ストレスを誘導したマウスに対して試験例2および5の試験を行い、その結果は下記表16および17の通りである。
%変更(alteration)=[総変更数]/[アーム(arm)に入った総回数−2]×100
本発明の発明者らは、ラクトバチルス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri)NK33を2017年8月4日に公認寄託機関である韓国微生物保存センター(アドレス:大韓民国、ソウル西大門区弘済内2街ギル45ユリムビル)に特許寄託してKCCM12090Pの受託番号を与えられた。
また、本発明の発明者らは、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス(Bifidobacterium adolescentis)NK98を2018年8月3日に公認寄託機関である韓国微生物保存センター(アドレス:大韓民国、ソウル西大門区弘済内2街ギル45ユリムビル)に特許寄託してKCCM12297Pの受託番号を与えられた。
Claims (23)
- 糞便から分離した乳酸菌。
- 前記乳酸菌は、ラクトバチルス・ロイテリNK33(Lactobacillus reuteri NK33) KCCM12090Pまたはビフィドバクテリウム・アドレセンティスNK98(Bifidobacterium adolescentis NK98) KCCM12297Pである、請求項1に記載の乳酸菌。
- 前記ラクトバチルス・ロイテリNK33(Lactobacillus reuteri NK33) KCCM12090Pは、配列番号1の16S rDNA塩基配列を含む、請求項2に記載の乳酸菌。
- 前記ビフィドバクテリウム・アドレセンティスNK98(Bifidobacterium adolescentis NK98) KCCM12297Pは、配列番号38の16S rDNA塩基配列を含む、請求項2に記載の乳酸菌。
- ラクトバチルス・ロイテリNK33(Lactobacillus reuteri NK33) KCCM12090P、ビフィドバクテリウム・アドレセンティスNK98(Bifidobacterium adolescentis NK98) KCCM12297Pまたはこれらの混合物を含む脳神経精神疾患の予防または治療用の薬学組成物。
- 前記ラクトバチルス・ロイテリNK33 KCCM12090Pまたはビフィドバクテリウム・アドレセンティスNK98 KCCM12297Pは、その生菌体、その死菌体、その培養物、その破砕物またはその抽出物である、請求項5に記載の脳神経精神疾患の予防または治療用の薬学組成物。
- 前記脳神経精神疾患は、神経退行性疾患または精神障害である、請求項5に記載の脳神経精神疾患の予防または治療用の薬学組成物。
- 前記精神障害は、不安、うつ病、気分障害、不眠症、妄想障害、強迫障害、偏頭痛、ストレス、記憶障害、認知障害および注意力障害を含む群より選択されたいずれか一つ以上である、請求項7に記載の脳神経精神疾患の予防または治療用の薬学組成物。
- 前記神経退行性疾患は、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、脊髄小脳変性症(Spinocerebellar Atrophy)、トゥレット症候群(Tourette’s Syndrome)、フリードライヒ運動失調症(Friedrich’s Ataxia)、マチャド・ジョセフ病(Machado−Joseph’s disease)、痴呆、ジストニア(Dystonia)および進行性核上性麻痺(Progressive Supranuclear Palsy)を含む群より選択されたいずれか一つ以上である、請求項7に記載の脳神経精神疾患の予防または治療用の薬学組成物。
- 前記薬学組成物は、ビフィドバクテリウム・アドレセンティスIM38(Bifidobacterium adolescentis IM38) KCCM11807Pをさらに含む、請求項5に記載の脳神経精神疾患の予防または治療用の薬学組成物。
- ラクトバチルス・ロイテリNK33(Lactobacillus reuteri NK33) KCCM12090P、ビフィドバクテリウム・アドレセンティスNK98(Bifidobacterium adolescentis NK98) KCCM12297Pまたはこれらの混合物を含む脳神経精神疾患の予防または改善用の健康機能食品。
- ラクトバチルス・ロイテリNK33(Lactobacillus reuteri NK33) KCCM12090P、ビフィドバクテリウム・アドレセンティスNK98(Bifidobacterium adolescentis NK98) KCCM12297Pまたはこれらの混合物を含む炎症疾患の予防または治療用の薬学組成物。
- ラクトバチルス・ロイテリNK33(Lactobacillus reuteri NK33) KCCM12090P、ビフィドバクテリウム・アドレセンティスNK98(Bifidobacterium adolescentis NK98) KCCM12297Pまたはこれらの混合物を含む炎症疾患の予防または改善用の健康機能食品。
- 腸内微生物レベルを測定する製剤を含む脳神経精神疾患診断用の組成物であって、前記腸内微生物はバクテロイデス菌(bacteroidetes)、放線菌類(actinobacteria)、フィルミクテス(firmicutes)、ビフィズス菌(Bifidobacteria)、乳酸菌(Lactobacilli)、β−プロテオバクテリア(proteobacteria)、δ−プロテオバクテリア(proteobacteria)、γ−プロテオバクテリア(proteobacteria)、ε−プロテオバクテリア(proteobacteria)および腸内細菌(Enterobacteriaceae)を含む群より選択されたいずれか一つ以上である、脳神経精神疾患診断用の組成物。
- 前記組成物は、腸内微生物のうちβ−プロテオバクテリア(proteobacteria)、δ−プロテオバクテリア(proteobacteria)、γ−プロテオバクテリア(proteobacteria)、ε−プロテオバクテリア(proteobacteria)および腸内細菌(Enterobacteriaceae)を含む群より選択されたいずれか一つ以上のレベルが増加する場合に脳神経精神疾患と診断する、請求項14に記載の脳神経精神疾患診断用の組成物。
- 前記腸内細菌は、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、大腸菌(Escherichia coli)およびモルガネラ・モルガニー(Morganella morganii)を含む群より選択されたいずれか一つ以上である、請求項15に記載の脳神経精神疾患診断用の組成物。
- 前記組成物は、腸内微生物のうちバクテロイデス菌(bacteroidetes)、放線菌類(actinobacteria)、フィルミクテス(firmicutes)、ビフィズス菌(Bifidobacteria)および乳酸菌(Lactobacilli)を含む群より選択されたいずれか一つのレベルが減少する場合に脳神経精神疾患と診断する、請求項14に記載の脳神経精神疾患診断用の組成物。
- 前記乳酸菌はラクトバチルス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri)、ラクトバチルス・ジョンソニ(Lactobacillus johnsonii)、ラクトバチルス・ラムノサス(Lactobacillus rhamnosus)を含む群より選択されたいずれか一つ以上であり、前記ビフィズス菌はビフィドバクテリウム・アニマリス(Bifidobacterium animalis)である、請求項17に記載の脳神経精神疾患診断用の組成物。
- 前記組成物は、腸内微生物のうちβ−プロテオバクテリア(proteobacteria)、δ−プロテオバクテリア(proteobacteria)、γ−プロテオバクテリア(proteobacteria)、ε−プロテオバクテリア(proteobacteria)および腸内細菌(Enterobacteriaceae)を含む群より選択されたいずれか一つ以上のレベルが増加し、腸内微生物のうちバクテロイデス菌(bacteroidetes)、放線菌類(actinobacteria)、フィルミクテス(firmicutes)、ビフィズス菌(Bifidobacteria)および乳酸菌(Lactobacilli)を含む群より選択されたいずれか一つのレベルが減少する場合に脳神経精神疾患と診断する、請求項14に記載の脳神経精神疾患診断用の組成物。
- 前記製剤は、腸内微生物の特異的な遺伝子のレベルを測定できるプライマーまたはプローブ;前記特異的な遺伝子から発現するタンパク質のレベルを測定できる抗体またはアプタマー;腸内微生物の16S rDNAの配列を定量的に分析するためのプライマーまたはプローブ;または腸内微生物のゲノムDNA配列を定量的に分析するためのパイロシークエンシング用製剤である、請求項14に記載の脳神経精神疾患診断用の組成物。
- 前記組成物は、リポポリサッカライド(lipopolysacharide、LPS)の量を測定する製剤をさらに含む、請求項14に記載の脳神経精神疾患診断用の組成物。
- 請求項14〜21のいずれか1項に記載の組成物を含む脳神経精神疾患診断用のキット。
- 脳神経精神疾患が疑われる個体から分離した糞便から腸内微生物レベルを測定するステップ;および前記腸内微生物レベルを脳神経精神疾患ではない対照群の糞便の腸内微生物レベルと比較するステップを含む脳神経精神疾患の診断のための情報提供方法であって、前記腸内微生物は、バクテロイデス菌(bacteroidetes)、放線菌類(actinobacteria)、フィルミクテス(firmicutes)、ビフィズス菌(Bifidobacteria)、乳酸菌(Lactobacilli)、β−プロテオバクテリア(proteobacteria)、δ−プロテオバクテリア(proteobacteria)、γ−プロテオバクテリア(proteobacteria)、ε−プロテオバクテリア(proteobacteria)および腸内細菌(Enterobacteriaceae)を含む群より選択されたいずれか一つ以上である、情報提供方法。
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