JP2020530778A - カプセル封入ポリヌクレオチド及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年7月14日に出願された米国仮出願第62/532,886号及び2018年3月27日に出願された第62/648,651号に基づく優先権を主張するものであり、参照によりこれらの各々の全体を本明細書に援用する。
本願に関連する配列表は紙のコピーの代わりにテキスト形式で提供され、これをもって参照により本明細書に援用される。配列表が入ったテキストファイルの名前はONCR_005_03WO_ST25.txtである。テキストファイルは23KBであり、2018年7月13日に作成され、EFS−Webによって電子出願されている。
本開示は、総じて免疫学、炎症及びがん治療学の分野に関する。より具体的には、本開示は、粒子内に封入された、複製可能ウイルスゲノムをコードするポリヌクレオチドに関する。本開示はさらに、がんなどの増殖性疾患の治療及び防止に関する。
本記載において、いかなる濃度範囲、百分率範囲、比率範囲または整数範囲も、別段の指示がない限り列挙された範囲の中に入る任意の整数の値、適切な場合にはその小数(例えば整数の10分の1及び100分の1)を含んでいると理解されるべきである。本明細書中で使用する「a」及び「an」という用語は、別段の指定がない限り列挙される構成要素の「1つ以上」を指すと理解されるべきである。選択肢(例えば、「または」)の使用は、選択肢の1つ、両方またはその任意の組合せを意味すると理解されるべきである。本明細書中で使用する場合、「含む(include)」及び「含む(comprise)」という用語は同義的に使用される。本明細書中で使用する場合、「複数」は1つ以上の構成要素(例えば1つ以上のmiRNA標的配列)を指し得る。本願において、「または」の使用は、特段の定めがない限り、「及び/または」を意味する。
いくつかの実施形態では、本開示は、非ウイルス性送達ビヒクルによって細胞内に導入されたときに感染性の溶解性ウイルスを生み出すことができる複製可能ウイルスゲノムをコードするポリヌクレオチドを含む組換え核酸分子を提供する。本明細書に記載の自己複製性ポリヌクレオチドは、感染性ウイルスを複製及び産生するために追加の外来遺伝子またはタンパク質を細胞内に存在させることを必要としない。もっと正確に言えば、宿主細胞内の内因性転写機構は自己複製性ポリヌクレオチドの最初の第1回目の転写または翻訳を媒介して複製可能ウイルスゲノムを産生する。自己複製性ポリヌクレオチドにコードされるウイルスゲノムは、ウイルスゲノムの複製継続、及び複製可能ウイルスゲノムを含む感染性ウイルス粒子(これはカプシドタンパク質、エンベロープタンパク質及び/または膜タンパク質を含み得る)への組立てに必要なウイルスタンパク質を発現させることができる。かくして、本明細書に記載の自己複製性ポリヌクレオチドにコードされる複製可能ウイルスゲノムは、宿主細胞に感染することができるウイルスを生み出すことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の自己複製性ポリヌクレオチドは、一本鎖RNA(ssRNA)ウイルスゲノムをコードする。いくつかの実施形態では、ssRNAウイルスは、プラスセンスssRNA(+センスssRNA)ウイルスまたはマイナスセンスssRNA(−センスssRNA)ウイルスである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の自己複製性ポリヌクレオチドは、プラスセンス一本鎖RNA(+センスssRNA)ウイルスゲノムをコードする。例示的な+センスssRNAウイルスとしては、ピコルナウイルス科(例えば、コクサッキーウイルス、ポリオウイルス及び、SVV−Aを含めたセネカバレーウイルス(SVV))、コロナウイルス科(例えば、アルファコロナウイルス、例えばHCoV−229E及びHCoV−NL63、ベータコロナウイルス、例えば、HCoV−HKU1、HCoV−OC3及びMERS−CoV)、レトロウイルス科(例えばマウス白血病ウイルス)及びトガウイルス科(例えばシンドビスウイルス)のメンバーが挙げられる。他の例示的なプラスセンスssRNAウイルスの属及び種を以下の表4に示す。
(a)5’−Pol II−連結部切断−センスウイルスゲノム−連結部切断−3’、
(b)3’−Pol II−連結部切断−アンチセンスウイルスゲノム−連結部切断−5’。
(a)5’−ITR−Pol II−連結部切断−センスウイルスゲノム−連結部切断−ITR−3’、または
(b)3’−ITR−Pol II−連結部切断−アンチセンスウイルスゲノム−連結部切断−ITR−5’。
(a)5’−Pol II−リボザイム−センスウイルスゲノム−リボザイム−3’、
(b)3’−Pol II−リボザイム−アンチセンスウイルスゲノム−リボザイム−5’、
(c)5’−ITR−Pol II−リボザイム−センスウイルスゲノム−リボザイム−ITR−3’、または
(d)3’−ITR−Pol II−リボザイム−アンチセンスウイルスゲノム−リボザイム−ITR−5’。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、マイナスセンス一本鎖RNA(−センスssRNA)ウイルスゲノムをコードする。−センスssRNAウイルスのゲノムは、3’−5’配向のssRNA分子を含み、直接タンパク質に翻訳されることができない。もっと正確に言えば、−センスssRNAウイルスのゲノムは最初にRNAポリメラーゼによって+センスmRNA分子に転写されねばならない。例示的な−センスssRNAウイルスとしては、パラミクソウイルス科(例えば麻疹ウイルス及びニューカッスル病ウイルス)、ラブドウイルス科(例えば水疱性口炎ウイルス(VSV)及びマラバ(marba)ウイルス)、アレナウイルス科(例えばラッサウイルス)及びオルトミクソウイルス科(例えばインフルエンザウイルス、例えば、A型インフルエンザ、B型インフルエンザ、C型インフルエンザ及びD型インフルエンザ)のメンバーが挙げられる。
(a)5’−[複製に必要なウイルス遺伝子]−双方向性プロモーター−[アンチゲノムウイルスゲノム]−3’、
(b)5’−Pol II−[複製に必要なウイルス遺伝子+T7 pol]−T7プロモーター−[アンチゲノムウイルスゲノム]−3’。
(a)5’−ITR−[複製に必要なウイルス遺伝子]−双方向性プロモーター−[アンチゲノムウイルスゲノム]−ITR−3’、
(b)5’−ITR−Pol II−[複製に必要なウイルス遺伝子+T7 pol]−T7プロモーター−[アンチゲノムウイルスゲノム]−ITR−3’
である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の自己複製性ポリヌクレオチドは、二本鎖RNA(dsRNA)ウイルスゲノムをコードする。例示的なdsRNAウイルスとしては、アマルガウイルス科、ビルナウイルス科、クリソウイルス科、シストウイルス科、エンドルナウイルス科、ハイポウイルス科、メガビルナウイルス科、パルティティウイルス科、ピコビルナウイルス科、クオドリウイルス科、レオウイルス科、トティウイルス科のメンバーが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の自己複製性ポリヌクレオチドは一本鎖DNA(ssDNA)ウイルスゲノムをコードする。例示的なssDNAウイルスとしては、パルボウイルス科(例えばアデノ随伴ウイルス)、アネロウイルス科、ビドナウイルス科、サーコウイルス科、ジェミニウイルス科、ゲノモウイルス科、イノウイルス科、ミクロウイルス科、ナノウイルス科、スマコウイルス科及びスピラウイルス科のメンバーが挙げられる。一実施形態では、自己複製性ポリヌクレオチドはパルボウイルスをコードする。一実施形態では、自己複製性ポリヌクレオチドはアデノ随伴ウイルス(AAV)をコードする。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の自己複製性ポリヌクレオチドは、二本鎖DNA(dsDNA)ウイルスゲノムをコードする。例示的なdsDNAウイルスとしては、マイオウイルス科、ポドウイルス科、サイフォウイルス科、アロヘルペスウイルス科、ヘルペスウイルス科(例えば、HSV−1、HSV−1、ウマヘルペスウイルス)、ポックスウイルス科(例えばワクチニアウイルス及び粘液腫ウイルス)のメンバーが挙げられる。一実施形態では、自己複製性ポリヌクレオチドはアデノウイルスをコードする。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の自己複製性ポリヌクレオチドは、1つ以上の必須ウイルス遺伝子の中に挿入された1つ以上のマイクロRNA(miRNA)標的配列を含む複製可能ウイルスゲノムをコードする。miRは、細胞増殖及びアポトーシスの制御に関与するものを含めた幾多のタンパク質をコードする多くの転写産物を調節する。miRによって調節される例示的なタンパク質としては、一般的な原がんタンパク質及び腫瘍抑制因子、例えば、Ras、Myc、Bcl2、PTEN及びp53が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリヌクレオチドは、搭載薬分子をコードする核酸配列を含む。本明細書中で使用する場合、「搭載薬分子」(「治療用分子」とも呼称される)は、本明細書に記載の自己複製性ポリヌクレオチドにコードされるウイルスまたはその感染性粒子の治療有効性をさらに増強することができる任意の分子を指す。本開示において使用するのに適する搭載薬分子としては、タンパク質またはペプチド、例えば細胞毒性ペプチド、免疫調節性ペプチド(例えば、抗原結合性分子、例えば抗体またはその抗原結合性断片、サイトカイン、ケモカイン、可溶性受容体、細胞表面受容体リガンド、二分ペプチド、及び酵素が挙げられる。そのような搭載薬分子はさらに、核酸配列(例えば、shRNA、siRNA、アンチセンスRNA、アンタゴミール、リボザイム及びアプタマー)を含んでいてもよい。搭載薬分子の性質は疾患の種類及び望まれる治療転帰によって様々であろう。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸分子は、1つ以上のベクターを使用して試験管内で製造される。「ベクター」という用語は、別の核酸分子を移動させるかまたは輸送することができる核酸分子を指して本明細書中で使用される。大抵は、移動させる核酸をベクター核酸分子の中に挿入する。ベクターは、細胞における自律複製を指示する配列を含み得、及び/または宿主細胞DNA中への組込みを可能にするのに十分な配列を含み得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリヌクレオチドは「粒子」の中に封入されている。本明細書中で使用する場合、粒子は、非組織由来構成物、例えば、リポソーム、リポプレックス、ナノ粒子、ナノカプセル、マイクロ粒子、マイクロスフェア、脂質粒子、エクソソーム、小胞などを指す。特定の実施形態では、粒子は、非タンパク質性及び非免疫原性である。そのような実施形態では、本明細書に記載のポリヌクレオチドのカプセル封入は、全身性の抗ウイルス免疫応答を誘導することなくウイルス性搭載薬の送達を可能にし、中和抗ウイルス抗体の作用を軽減する。さらに、本明細書に記載のポリヌクレオチドのカプセル封入は、ポリヌクレオチドを分解から防護し、標的宿主細胞内へのポリヌクレオチドの導入を容易にする。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリヌクレオチドはエクソソームの中に封入されている。エクソソームは、多胞体と親細胞(例えば、本明細書中でドナー細胞とも呼称される、エクソソームを放出する細胞)の形質膜との融合の後に細胞外環境へと放出される、細胞内に起源を有する小さな膜小胞である。エクソソームの表面は、親細胞の細胞膜に由来する脂質二重層を含み、親細胞表面に発現した膜タンパク質をさらに含むことがある。いくつかの実施形態では、エクソソームはさらに、親細胞からのサイトゾルを含有することがある。エクソソームは、上皮細胞、B及びTリンパ細胞、マスト細胞(MC)ならびに樹状細胞(DC)を含めた多様な細胞種によって産生され、血漿、尿、気管支肺胞洗浄液、腸管上皮細胞及び腫瘍組織の中に確認されている。エクソソームの組成はその由来となる親細胞種に依存するため、「エクソソーム特有の」タンパク質は存在しない。しかしながら、多くのエクソソームは、親細胞においてエクソソームの起源となった細胞内小胞に関連するタンパク質(例えば、エンドソーム及びリソソームに関連する及び/またはそれらによって発現されるタンパク質)を含む。例えば、エクソソームは、抗原提示分子、例えば主要組織適合性複合体I及びII(MHC−I及びMHC−II)、テトラスパニン(例えばCD63)、いくつかの熱ショックタンパク質、細胞骨格構成要素、例えばアクチン及びチューブリン、細胞内膜融合、細胞−細胞相互作用(例えばCD54)に関与するタンパク質、シグナル伝達タンパク質、ならびにサイトゾル酵素に富んでいることがある。
特定の実施形態では、本明細書に記載の組換えDNA分子は、脂質ナノ粒子(LNP)の中に封入されている。特定の実施形態では、LNPは、1つ以上の脂質、例えば、トリグリセリド(例えばトリステアリン)、ジグリセリド(例えばベヘン酸グリセロール(glycerol bahenate))、モノグリセリド(例えば、モノステアリン酸グリセロール)、脂肪酸(例えばステアリン酸)、ステロイド(例えばコレステロール)及びワックス(例えばパルミチン酸セチル)を含む。いくつかの実施形態では、LNPはカチオン性脂質及び1つ以上のヘルパー脂質を含む。
本開示の一態様は、本明細書に記載の組換え核酸分子を含む治療用組成物、または本明細書に記載の組換え核酸分子を含む粒子、及びがんの治療方法に関する。本明細書に記載の組成物は、所望の送達経路に適した任意の様式で製剤化され得る。典型的には、製剤は、誘導体またはプロドラッグ、溶媒和物、立体異性体、ラセミ体または互変異性体を含めたあらゆる生理学的に許容される構成物を、薬学的に許容される任意の担体、希釈剤及び/または賦形剤と共に含んでいる。
当業者であれば、コードされるウイルスの性質が様々であろうこと、及び治療される疾患兆候によって決まるであろうことを理解するであろう。例えば、いくつかの実施形態では、特定のがんの治療にポリオウイルスが使用され得る。ポリオウイルスゲノムは、単一のポリプロテインをコードする一本鎖プラスセンス極性RNA分子を含む。5’非翻訳領域(UTR)は2つの機能性ドメインであるクローバーリーフ及び配列内リボソーム進入部位(IRES)を内包し、ウイルスタンパク質VPgに共有結合で繋げられている。3’UTRはポリアデニル化されている(例えば図6Aを参照のこと)。いくつかの実施形態では、ポリオウイルスゲノムは5’及び3’末端においてAAV由来ITRと隣接している(例えば図6Aを参照のこと)。
本明細書に記載の自己複製性ポリヌクレオチド構築物は、標準的な分子生物学及び遺伝学の技術を用いて操作及び製造される。特定のウイルスをコードする例示的な構築物、及びこれらの構築物を使用した治療のための対応するがんを以下の表13、表14及び表15に記載する。しかしながら、適切なウイルスは、ウイルスの所望の特質及び治療するがんの特質に基づいて選択され得る。同様に、miRNA標的配列カセット(miR TS)をウイルスゲノム中の1つ以上の場所に挿入して、正常な非がん性細胞においてコードされるウイルスゲノムの複製を制御しながらがん細胞において複製を可能にすることができる。例示的な構築物は本開示の全体を通して記載されている。作製した構築物を以下の表8にまとめる。
SVVウイルスDNAはGenscriptにて合成され、ポリ(A)、5’ハンマーヘッド型リボザイム及び3’デルタ肝炎リボザイムは、ギブソン・アセンブリによるベースベクター中への挿入時に融合PCRによって加えられた。このベースベクターは長さが2.4kbであり、最小限の複製起点、及び哺乳動物細胞での使用のために最適化されたカナマイシン耐性カセットを含有する(図31A)。発現カセットは配列ID:1として開示されている。似たようなベクターをコクサッキーウイルスで構築したが(CVA21)、これを図31Bに示す。CVA21発現カセットは配列番号2として開示されている。
ITRに挟まれたNanoV構築物を製造するためには自己複製性ポリヌクレオチド構築物を、テトラサイクリン(Tet)応答性プロモーターの制御下にある、AAV由来ITRに挟まれた発現カセットの中に挿入する。図17は、模範的なNanoV構築物の模式図を示す。テトラサイクリン応答性プロモーターであるTRE−tightはmCherryの発現を促すが、このmCherryは代用物として使用されており、適切なウイルスゲノム構築物(図17中、OVで示される)で置き換えられ得る。テトラサイクリン制御性トランス活性化因子(tTA)の発現は、図17中にUbCPとして示される恒常的プロモーターによって制御される。このNanoV構築物は、種々のNanoVカセットの速やかな挿入を可能にするGatewayクローニングシステム(Thermo Fisher)を用いてHSV−1のUL3/4遺伝子間領域に挿入される。培養培地にテトラサイクリンを添加するとTetがtTAに結合し、mCherry構築物の発現が妨げられる。したがって、培養培地からのTetの除去は誘導性mCherry発現を可能にする。加えて、第2の恒常的プロモーター(例えばCMV)の制御下にあるiDimerizeカセット(Takara)をHSV−1 BAC内のUL50/51遺伝子間遺伝子座に挿入する。iDimerizeカセットは、ヘテロ二量体化剤誘導性Rep78/52発現を調節する2つのヘテロ二量体化ドメイン(DmrA及びDmrC)を含む。A/Cヘテロ二量体化剤AP21967を培養培地に添加することによってiDimerizeカセットが活性化され、その結果、ITRに挟まれたNanoV構築物の複製を促すものであるRep78/52発現がもたらされる。
哺乳動物Pol IIプロモーターの制御下にあるSVVコードポリヌクレオチドを含んでいる実施例2で生成したプラスミドから感染性SVVウイルスを生み出す能力を評価するために、実験を実施した。プラスセンス一本鎖RNAウイルス、例えばSVV及びコクサッキーウイルスは、適切な複製のためにウイルス本来の別個の5’及び3’末端を必要とするが、これらは、哺乳動物5’及び3’UTRを含有する哺乳動物RNA Pol II転写産物によって生み出されないものである。したがって、感染性+センスssRNAウイルスの産生には、Pol IIによってコードされるSVV転写産物から非ウイルス性RNAを除去するのを触媒する、及び複製可能な感染性SVVの発現を可能にする、5’及び3’リボザイム配列を内包することが必要であった(図22及び図23Aの概略図解を参照のこと)。
SVVコードポリヌクレオチドの中に組み込まれた搭載薬コード配列から搭載薬タンパク質を発現させる、実施例2に記載のSVVプラスミドの能力を評価するために、実験を実施した。3つの搭載薬を試験した:mCherryレポーター、ナノルシフェラーゼ(Nanoluciferase)タンパク質、及びCXCL10。末端リボザイム配列を含むSVVコードプラスミドは、mCherryタンパク質を発現させることができたが、末端リボザイム配列を含まないSVVコードプラスミドはそれができなかった(図25A)。さらに、SVVコードプラスミドはナノルシフェラーゼ(Nanoluciferase)を発現させることができた(図25B)。そしてさらに、SVVコードプラスミドはCXCL10を発現させることができた(図25C)。これらのデータは、これらのプラスミド構築物が、感染性SVVを生み出すことに加えて、蛍光タンパク質(mCherryによって例示される)、酵素タンパク質(ナノルシフェラーゼ(Nanoluciferase)によって例示される)及び組換えケモカイン(CXCL10によって例示される)を含めた複数の異なる種類の搭載薬タンパク質を発現させることもできたということを実証している。
実施例2に記載のSVVコードポリヌクレオチドがmiRNA転写減衰され得るか否かを判定するために、実験を実施した。図26に示すように、miR−1及びmiR−122標的配列を含むmiRNA標的カセット(miR−T)を、インフレームでSVVウイルスポリプロテインと共に内因性ウイルス2A及び合成T2A配列の間に挿入した(図16も参照のこと)。miR−1標的配列は、筋肉細胞においてウイルス複製を制御すると予測され、miR−122標的配列は、肝細胞においてウイルス複製を制御すると予測される。実施例4に記載されるように、SVVコードプラスミドがトランスフェクトされた293T細胞の上清からのウイルスの単離によってmiRNA転写減衰型SVV及びWT(対照)SVVウイルスを製造した。このウイルスを使用して、miR−1及びmiR−122模倣体が発現している許容H1299細胞に感染させた。48時間後、Cell Titer GloアッセイによってH446上清中のウイルス力価を評価することにより、WT SVVと対比してSVV miR−T構築物のmiRNA転写減衰を判定した。以下の表9の左列に示すように、陰性対照模倣体、miR−1、及びmiR−122のTCID50/mLは同等であり、したがって、WTウイルスの場合、同族miRNAはウイルス複製に対して何ら影響を与えなかった。しかしながら、miR−1かmiR−122かのどちらかが発現している細胞にSVV miR−T構築物を感染させたときに複数の対数の感染力価の減少が認められたとおり、標的細胞にmiR−1またはmiR−122模倣体がトランスフェクトされている場合にSVV miR−T(右列)のIC50はSVV WTウイルス(左列)に比べて大幅に低減された。これらのデータは、本明細書に記載の自己複製性ポリヌクレオチドから生み出されるウイルスが複数の組織特異的miRNAの挿入によって転写減衰され得ることを実証している。
H1299異種移植モデルを使用して、SVVコードポリヌクレオチドを含むプラスミドの生体内で感染性ウイルスを生み出す能力を決定するために実験を実施した。手短に述べると、5×106個のH1299細胞を8週齢の雌の無胸腺ヌードマウス(Charles River Laboratories)の右側腹に皮下接種した。腫瘍体積がおよそ100mm3の体積に達したときにマウスを無作為に2つの実験群に割り当て、以下に本明細書に記載しているとおりに処置した。
SVVコードポリヌクレオチドを含むプラスミドの、生体内に投与された場合に様々な搭載薬を発現させる能力を評価するために、さらなる実験を実施した。実施例7に記載されるように、リボザイム有効プラスミドDNA構築物を製剤化し、H1299異種移植モデルの腫瘍内に注射した。SVVコードポリヌクレオチド配列に加えて、ナノルシフェラーゼ(Nanluciferase)(図28A)またはCXCL10(図28B)をコードする配列をプラスミドインサートの中に組み込んだ。2日目(ナノルシフェラーゼ(Nanluciferase))または6日目(CXCL10)に腫瘍を採取し、各々の搭載薬タンパク質の発現について評価した。図28A〜28Bに示すとおり、ルシフェラーゼコードポリヌクレオチドを含むSVVプラスミド、またはCXCL10コードポリヌクレオチドを含むSVVプラスミドの腫瘍内投与は、単離された腫瘍における各搭載薬の検出をもたらした(図28Aは、増強された発光を示し、図28Bは、上昇したCXCL10のレベルを示す)。これらのデータは、SVVコードプラスミドが、感染性ウイルスを生み出すことに加えて、生体内で外来酵素及びサイトカイン搭載薬を発現させることができるということを実証している。
プラスミドの静脈内送達のために、SVVコードプラスミドを脂質ナノ粒子に製剤化した。
脂質ナノ粒子製造:
脂質:
(a)N−[1−(2,3−ジオレオイルオキシ)プロピル]−N,N,N−トリメチルアンモニウム(DOTAP)、
(b)コレステロール、
(c)1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DLPE)、
(d)1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[アミノ(ポリエチレングリコール)(PEG−DSPEアミン)
(e)1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−(ポリエチレングリコール)(PEG−DSPE)。
脂質をエタノールに50:35:15(DOTAP:コレステロール:DLPE)の比で調製した。また、ある場合には脂質ナノ粒子を0.2%PEG−DSPEまたはPEG−DSPEアミンと共に製剤化した。マイクロ流体マイクロ混合物(Precision NanoSystems,Vancouver,BC)を使用して2mL/分(エタノール、脂質混合物を0.5mL/分、水性緩衝液、プラスミドDNAを1.5mL/分)の混合流速で粒子を調製した。得られた粒子をタンジェンシャルフロー濾過(TFF)によってCa及びMgを含有するPBSで洗浄した。
高分子量ヒアルロナン(HA)(700KDa(Lifecore Biomedical))を0.2MのMES緩衝液(pH5.5)に溶解させて5mg/mLの終濃度にした。HA混合物を1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)及びN−ヒドロキシスルホスクシンイミド(sulfo−NHS)で1:1:6(HA:EDC:sulfo−NHS)のモル比で活性化した。30分の活性化の後、脂質粒子を添加し、pHを7.4に調節した。溶液を室温で2時間インキュベートした。
表10に記載される得られた粒子製剤の各々について粒径分布及びゼータ電位測定を、Malvern Nano−ZS Zetasizer(Malvern Instruments Ltd,Worcestershire,UK)を使用して光散乱によって決定した。粒径測定はHBS中でpH7.4で実施し、ゼータ電位測定は0.01M HBS中でpH7.4で実施した。HA複合化に先立って、TFFの前後に製剤の特性を評価した。これらの評価の結果を以下の表11に示す。
プラスミドDNAを細胞に好結果に送達して感染性ウイルスを生み出す各製剤の能力を評価するために、H1299細胞に各製剤をトランスフェクトした。Lipofectamineを使用して製剤化されたプラスミドDNAを陽性対照として使用し、Lipofectamine単独を陰性対照として使用した。トランスフェクションから3日後に上清を採集し、H466細胞に対する上清の滴定、及びCell Titer Glo生存能アッセイによってSVV TCID50/mLを算出した。
肺癌異種移植モデルにおける静脈内送達
SVVコードプラスミドDNAの脂質粒子製剤が全身投与された場合にpDNAを腫瘍に送達することができるか否かを判定する実験を実施した。実施例9及び表10に記載の製剤52021−4Dを選択し、粒子をPBS中に、約95%の活性DNA回収率及び脂質カプシド化効率で製剤化した。
肝細胞癌腫のマウス異種移植モデルにおける静脈内LNP送達の効果を評価するには、同様の実験を実施することになる。手短に述べると、マウスに3×106個のHepG2細胞を接種し、上記のとおりに製剤化されたLNPで静脈内に処置することになる。腫瘍成長を経時的に測定することになり、実験の最後に腫瘍をさらなる分析のために採取することになる。これらの実験は、腫瘍溶解性ウイルスをコードし静脈内投与されるLNP封入構築物の、肝細胞癌腫モデルにおける腫瘍成長を阻害する能力を実証すると予測される。
がんに罹患している患者を治療する本明細書に記載の自己複製性ウイルスゲノムの能力を評価するために実験が実施され得る。そのような実験では、ウイルスゲノムをコードする自己複製性ポリヌクレオチドを、概して実施例1に記載されているとおりに操作する。
非小細胞肺癌(NSCLC)に罹患している患者または小細胞肺癌(SCLC)に罹患している患者を治療する、本明細書に記載の自己複製性ウイルスゲノムの能力を評価するために、実施例11に従って実験が実施され得る。
肝細胞癌腫に罹患している患者を治療する、本明細書に記載の自己複製性ウイルスゲノムの能力を評価するために、実施例11に従って実験が実施され得る。
前立腺癌に罹患している患者を治療する、本明細書に記載の自己複製性ウイルスゲノムの能力を評価するために、実施例11に従って実験が実施され得る。
本明細書中で引用される全ての参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報及び特許出願は、参照によりそれらの全体があらゆる目的のために援用される。しかしながら、本明細書中で引用される何らか参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報及び特許出願に対する言及は、それらが有効な先行技術をなす、または世界のいずれかの国において一般常識の一部を形成する、ということの承認または何らかのかたちの示唆として解釈されず、また、そう解釈されるべきでない。
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Claims (152)
- 複製可能ウイルスゲノムをコードするポリヌクレオチド配列を含む組換えDNA分子を含む脂質ナノ粒子(LNP)であって、
前記ポリヌクレオチド配列が、哺乳動物RNAポリメラーゼII(Pol II)に結合することができるプロモーター配列に機能可能に繋げられており、かつ3’リボザイムコード配列と5’リボザイムコード配列とに挟まれており、
前記複製可能ウイルスゲノムをコードする前記ポリヌクレオチドの起源が非ウイルス性である、前記LNP。 - 前記複製可能ウイルスゲノムが一本鎖RNA(ssRNA)ウイルスである、請求項1に記載のLNP。
- 前記複製可能ウイルスゲノムが、一本鎖RNA(ssRNA)ウイルスであり、プラスセンス((+)センス)またはマイナスセンス((−)センス)ssRNAウイルスである、請求項1に記載のLNP。
- 前記複製可能ウイルスゲノムが(+)センスssRNAウイルスであり、前記(+)センスssRNAウイルスがピコルナウイルスである、請求項3に記載のLNP。
- 前記ピコルナウイルスがセネカバレーウイルス(SVV)またはコクサッキーウイルスである、請求項4に記載のLNP。
- 前記LNPを細胞と接触させることでウイルス粒子が前記細胞によって産生され、前記ウイルス粒子が感染性及び溶解性である、請求項1〜5のいずれか1項に記載のLNP。
- 前記組換えDNA分子がさらに、外来搭載薬タンパク質をコードするポリヌクレオチド配列を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載のLNP。
- 前記外来搭載薬タンパク質が、蛍光タンパク質、酵素タンパク質、サイトカイン、ケモカイン、または細胞表面受容体に結合することができる抗原結合性分子である、請求項7に記載のLNP。
- 前記サイトカインがFlt3リガンド及びIL−18から選択される、請求項8に記載のLNP。
- 前記ケモカインがCXCL10及びCCL4から選択される、請求項8に記載のLNP。
- 前記抗原結合性分子が、免疫チェックポイント受容体に対する結合及び阻害を行うことができる、請求項8に記載のLNP。
- 前記免疫チェックポイント受容体がPD1である、請求項11に記載のLNP。
- 前記複製可能ウイルスゲノムをコードする前記核酸配列の中にマイクロRNA(miRNA)標的配列(miR−TS)カセットが挿入されており、前記miR−TSカセットが1つ以上のmiRNA標的配列を含み、細胞における対応する1つ以上のmiRNAの発現が前記細胞における前記複製可能ウイルスゲノムの複製を阻害する、請求項1〜12のいずれか1項に記載のLNP。
- 前記1つ以上のmiRNAが、miR−124、miR−1、miR−143、miR−128、miR−219、miR−219a、miR−122、miR−204、miR−217、miR−137、及びmiR−126から選択される、請求項13に記載のLNP。
- 前記miR−TSカセットが、miR−124標的配列の1つ以上のコピー、miR−1標的配列の1つ以上のコピー、及びmiR−143標的配列の1つ以上のコピーを含む、請求項14に記載のLNP。
- 前記miR−TSカセットが、miR−128標的配列の1つ以上のコピー、miR−219a標的配列の1つ以上のコピー、及びmiR−122標的配列の1つ以上のコピーを含む、請求項14に記載のLNP。
- 前記miR−TSカセットが、miR−128標的配列の1つ以上のコピー、miR−204標的配列の1つ以上のコピー、及びmiR−219標的配列の1つ以上のコピーを含む、請求項14に記載のLNP。
- 前記miR−TSカセットが、miR−217標的配列の1つ以上のコピー、miR−137標的配列の1つ以上のコピー、及びmiR−126標的配列の1つ以上のコピーを含む、請求項14に記載のLNP。
- 前記組換えDNA分子が、複製可能ウイルスゲノムをコードする前記ポリヌクレオチド配列を含むプラスミドである、請求項1〜18のいずれか1項に記載のLNP。
- 前記LNPが、カチオン性脂質、コレステロール及び中性脂質を含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載のLNP。
- 前記カチオン性脂質が1,2−ジオレオイル−3−トリメチルアンモニウム−プロパン(DOTAP)であり、前記中性脂質が1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DLPE)または1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DOPE)である、請求項20に記載のLNP。
- リン脂質−ポリマー複合体をさらに含み、
前記リン脂質−ポリマー複合体が、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−ポリ(エチレングリコール)(DSPE−PEG)、または1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[アミノ(ポリエチレングリコール)](DSPE−PEG−アミン)である、
請求項20または請求項21に記載のLNP。 - ヒアルロナンが前記LNPの表面と複合している、請求項1〜22のいずれか1項に記載のLNP。
- 複数の、請求項1〜23のいずれか1項に記載の脂質ナノ粒子
を含む、治療用組成物であって、前記複数のLNPの平均粒径が約150nm〜約500nmである、前記治療用組成物。 - 前記複数のLNPの平均粒径が、約200nm〜約500nm、約300nm〜約500nm、約350nm〜約500nm、約400nm〜約500nm、約425nm〜約500nm、約450nm〜約500nm、または約475nm〜約500nmである、請求項24に記載の治療用組成物。
- 前記複数のLNPの平均ゼータ電位が、約−20mV未満、約−30mV未満、約35mV未満、または約−40mV未満である、請求項24または請求項25に記載の治療用組成物。
- 前記複数のLNPの平均ゼータ電位が、約−50mV〜約−20mV、約−40mV〜約−20mV、または約−30mV〜約−20mVである、請求項26に記載の治療用組成物。
- 前記複数のLNPの平均ゼータ電位が、約−30mV、約−31mV、約−32mV、約−33mV、約−34mV、約−35mV、約−36mV、約−37mV、約−38mV、約−39mV、または約−40mVである、請求項26または請求項27に記載の治療用組成物。
- 対象への前記治療用組成物の投与によって前記組換えDNAポリヌクレオチドが前記対象の標的細胞に送達され、前記組換えDNAポリヌクレオチドが、前記対象の前記標的細胞を溶解させることができる感染性ウイルスを生み出す、請求項24〜28のいずれか1項に記載の治療用組成物。
- 前記組成物が静脈内または腫瘍内に送達される、請求項29に記載の治療用組成物。
- 前記標的細胞ががん細胞である、請求項29に記載の治療用組成物。
- がん性腫瘍の成長を阻害することを、それを必要とする対象において行う方法であって、請求項24〜31のいずれか1項に記載の治療用組成物を、それを必要とする前記対象に投与することを含み、前記組成物の投与が前記腫瘍の前記成長を阻害する、前記方法。
- 前記投与が腫瘍内投与または静脈内投与である、請求項32に記載の方法。
- 前記がんが肺癌または肝臓癌である、請求項32または請求項33に記載の方法。
- 複製可能ウイルスゲノムをコードするポリヌクレオチド配列を含む組換えDNA分子であって、
前記ポリヌクレオチド配列が、哺乳動物RNAポリメラーゼII(Pol II)に結合することができるプロモーター配列に機能可能に繋げられており、かつ3’リボザイムコード配列と5’リボザイムコード配列とに挟まれており、
前記複製可能ウイルスゲノムをコードする前記ポリヌクレオチドの起源が非ウイルス性である、前記組換えDNA分子。 - 前記コードされるウイルスが一本鎖RNA(ssRNA)ウイルスである、請求項35に記載の組換えDNA分子。
- 前記ssRNAウイルスがプラスセンス((+)センス)またはマイナスセンス((−)センス)ssRNAウイルスである、請求項36に記載の組換えDNA分子。
- 前記(+)センスssRNAウイルスがピコルナウイルスである、請求項37に記載の組換えDNA分子。
- 前記ピコルナウイルスがセネカバレーウイルス(SVV)またはコクサッキーウイルスである、請求項38に記載の組換えDNA分子。
- 前記組換えDNA分子が、非ウイルス性送達ビヒクルによって細胞内に導入されたときに感染性の溶解性ウイルスを生み出すことができる、請求項35〜39のいずれか1項に記載の組換えDNA分子。
- 前記組換えDNA分子がさらに、外来搭載薬タンパク質をコードするポリヌクレオチド配列を含む、請求項35〜39のいずれか1項に記載の組換えDNA分子。
- 前記外来搭載薬タンパク質が、蛍光タンパク質、酵素タンパク質、サイトカイン、ケモカイン、細胞表面受容体に対するリガンド、または細胞表面受容体に結合することができる抗原結合性分子である、請求項41に記載の組換えDNA分子。
- 前記サイトカインがIL−18である、請求項42に記載の組換えDNA分子。
- 細胞表面受容体に対する前記リガンドがFlt3リガンドである、請求項42に記載の組換えDNA分子。
- 前記ケモカインがCXCL10及びCCL4から選択される、請求項42に記載の組換えDNA分子。
- 前記抗原結合性分子が、免疫チェックポイント受容体に対する結合及び阻害を行うことができる、請求項42に記載の組換えDNA分子。
- 前記免疫チェックポイント受容体がPD1である、請求項46に記載の組換えDNA分子。
- 前記複製可能ウイルスゲノムをコードする前記核酸配列の中にマイクロRNA(miRNA)標的配列(miR−TS)カセットが挿入されており、
前記miR−TSカセットが1つ以上のmiRNA標的配列を含み、
細胞における対応する1つ以上のmiRNAの発現が、前記細胞における前記コードされるウイルスの複製を阻害する、
請求項35〜47のいずれか1項に記載の組換えDNA分子。 - 前記1つ以上のmiRNAが、miR−124、miR−1、miR−143、miR−128、miR−219、miR−219a、miR−122、miR−204、miR−217、miR−137、及びmiR−126から選択される、請求項48に記載の組換えDNA分子。
- 前記miR−TSカセットが、miR−124標的配列の1つ以上のコピー、miR−1標的配列の1つ以上のコピー、及びmiR−143標的配列の1つ以上のコピーを含む、請求項49に記載の組換えDNA分子。
- 前記miR−TSカセットが、miR−128標的配列の1つ以上のコピー、miR−219a標的配列の1つ以上のコピー、及びmiR−122標的配列の1つ以上のコピーを含む、請求項49に記載の組換えDNA分子。
- 前記miR−TSカセットが、miR−128標的配列の1つ以上のコピー、miR−204標的配列の1つ以上のコピー、及びmiR−219標的配列の1つ以上のコピーを含む、請求項49に記載の組換えDNA分子。
- 前記miR−TSカセットが、miR−217標的配列の1つ以上のコピー、miR−137標的配列の1つ以上のコピー、及びmiR−126標的配列の1つ以上のコピーを含む、請求項49に記載の組換えDNA分子。
- 前記組換えDNA分子が、複製可能ウイルスゲノムをコードする前記ポリヌクレオチド配列を含むプラスミドまたはNanoVである、請求項35〜53のいずれか1項に記載の組換えDNA分子。
- 複製可能ウイルスゲノムをコードするポリヌクレオチド配列を含む組換えDNA分子であって、
前記複製可能ウイルスをコードする前記ポリヌクレオチド配列の起源が非ウイルス性であり、
前記組換えDNA分子が、非ウイルス性送達ビヒクルによって細胞内に導入されたときに複製可能ウイルスを生み出すことができる、
前記組換えDNA分子。 - 前記複製可能ウイルスゲノムがDNAウイルスのゲノムまたはRNAウイルスのゲノムである、請求項55に記載の組換えDNA分子。
- 前記DNAゲノムまたはRNAゲノムが二本鎖または一本鎖ウイルスである、請求項56に記載の組換えDNA分子。
- 前記一本鎖ゲノムがプラスセンス((+)センス)またはマイナスセンス((−)センス)ゲノムである、請求項57に記載の組換えDNA分子。
- 前記細胞が哺乳動物細胞である、請求項55に記載の組換えDNA分子。
- 前記細胞が、哺乳動物対象の中に存在している哺乳動物細胞である、請求項59に記載の組換えDNA分子。
- 前記複製可能ウイルスが、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、ポリオウイルス、セネカバレーウイルス、ウマヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス1型(HSV−1)、ラッサウイルス、マウス白血病ウイルス、A型インフルエンザウイルス、B型インフルエンザウイルス、ニューカッスル病ウイルス、麻疹ウイルス、パルボウイルス、レオウイルス、シンドビスウイルス、ワクチニアウイルス、粘液腫ウイルス、水疱性口炎ウイルス(VSV)、マラバウイルスからなる群から選択される、請求項55に記載の組換えDNA分子。
- 前記複製可能ウイルスゲノムをコードする前記ポリヌクレオチドの中に挿入された1つ以上のマイクロRNA(miRNA)標的配列(miR−TS)カセットをさらに含み、
前記miR−TSカセットが1つ以上のmiRNA標的配列を含み、
細胞における対応する1つ以上のmiRNAの発現が、前記細胞における前記コードされるウイルスの複製を阻害する、
請求項55〜61のいずれかに記載の組換えDNA分子。 - 前記1つ以上のmiR−TSカセットが1つ以上の必須ウイルス遺伝子の5’非翻訳領域(UTR)または3’UTRの中に組み込まれている、請求項62に記載の組換えDNA分子。
- 前記1つ以上の必須ウイルス遺伝子が、UL1、UL5、UL6、UL7、UL8、UL9、UL11、UL12、UL14、UL15、UL17、UL18、UL19、UL20、UL22、UL25、UL26、UL26.5、UL27、UL28、UL29、UL30、UL31、UL32、UL33、UL34、UL35、UL36、UL37、UL38、UL39、UL40、UL42、UL48、UL49、UL50、UL52、UL53、UL54、US1、US3、US4、US5、US6、US7、US8、US12、ICP0、ICP4、ICP22、ICP27、ICP47、PB、F、B5R、SERO−1、Cap、Rev、VP1〜4、核タンパク質(N)、リンタンパク質(P)、マトリックスタンパク質(M)、糖タンパク質(G)、ポリメラーゼ(L)、E1、E2、E3、E3、VP1、VP2、VP3、VP4、2A、2B、2C、3A、3B、3C、及び3Dからなる群から選択される、請求項63に記載の組換えDNA分子。
- 前記1つ以上のmiR−TSカセットが1つ以上の非必須遺伝子の5’非翻訳領域(UTR)または3’UTRの中に組み込まれている、請求項62に記載の組換えDNA分子。
- 前記ポリヌクレオチドが、レプリコン、プラスミド、コスミド、ファージミド、トランスポゾン、細菌人工染色体、酵母人工染色体、または末端閉鎖型線形二本鎖腫瘍溶解性ウイルス(Ov)DNA分子から選択される核酸ベクターの中に挿入されている、請求項55〜65のいずれかに記載の組換えDNA分子。
- 前記ポリヌクレオチドが、DNAポリヌクレオチドであり、さらに、前記複製可能ウイルスゲノムをコードする前記核酸配列の5’末端に第1AAV由来末端逆位反復配列(ITR)、及び前記複製可能ウイルスゲノムをコードする前記核酸配列の3’末端に第2AAV由来ITRを含む、請求項55に記載の組換えDNA分子。
- 前記ポリヌクレオチドが、DNAポリヌクレオチドであり、さらに、前記複製可能ウイルスゲノムをコードする前記核酸配列のすぐ3’側の第1リボザイムコード配列、及び前記複製可能ウイルスゲノムをコードする前記核酸配列のすぐ5’側の第2リボザイムコード配列を含む、請求項55に記載の組換えDNA分子。
- 前記第1及び第2リボザイムコード配列が、ハンマーヘッド型リボザイムまたはデルタ肝炎ウイルスリボザイムをコードする、請求項68に記載の組換えDNA分子。
- 前記プロモーター配列が、真核生物RNAポリメラーゼに結合することができる、請求項55に記載の組換えDNA分子。
- 前記プロモーター配列が、哺乳動物RNAポリメラーゼに結合することができる、請求項55に記載の組換えDNA分子。
- 前記ポリヌクレオチドがDNAポリヌクレオチドであり、前記哺乳動物ポリメラーゼが感染性複製可能RNAウイルスの転写を促す、請求項55に記載の組換えDNA分子。
- 前記ポリヌクレオチドがDNAポリヌクレオチドであり、前記哺乳動物ポリメラーゼが感染性複製可能DNAウイルスの転写を促す、請求項55に記載の組換えDNA分子。
- 前記プロモーター配列が選択的にがん細胞における前記ポリヌクレオチドの転写を促す、請求項55に記載の組換えDNA分子。
- 前記プロモーター配列が、hTERT、HE4、CEA、OC、ARF、CgA、GRP78、CXCR4、HMGB2、INSM1、メソテリン、OPN、RAD51、TETP、H19、uPAR、ERBB2、MUC1、Frz1、またはIGF2−P4からなる群から選択される遺伝子に由来する、請求項55〜76のいずれか1項に記載の組換えDNA分子。
- 細胞毒性ポリペプチド、サイトカイン、ケモカイン、抗原結合性分子、細胞表面受容体に対するリガンド、可溶性受容体、酵素、サソリポリペプチド、ヘビポリペプチド、クモポリペプチド、ハチポリペプチド、カエルポリペプチド及び治療用核酸からなる群から選択される搭載薬分子をコードする核酸配列をさらに含む、請求項55〜75のいずれかに記載の組換えDNA分子。
- 1つ以上のmiR−TSカセットが、前記搭載薬分子をコードする前記核酸配列の5’非翻訳領域(UTR)または3’UTR配列の中に組み込まれている、請求項76に記載の組換えDNA分子。
- 前記細胞毒性ポリペプチドが、p53、ジフテリア毒素(DT)、シュードモナス外毒素A(PEA)、I型リボソーム不活性化タンパク質(RIP)、II型RIP、または志賀様毒素1(Slt1)から選択される、請求項76に記載の組換えDNA分子。
- 前記酵素が、
メタロプロテアーゼ、コラゲナーゼ、エラスターゼ、ヒアルロニダーゼ、カスパーゼ、ゼラチナーゼ、または
遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法(GDEPT)システムの一部であり単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ、シトシンデアミナーゼ、ニトロレダクターゼ、カルボキシペプチダーゼG2、プリンヌクレオシドホスホリラーゼもしくはシトクロムP450から選択される酵素
から選択される、請求項76に記載の組換えDNA分子。 - 前記ゼラチナーゼが線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)である、請求項79に記載の組換えDNA分子。
- 前記メタロプロテアーゼがマトリックスメタロプロテアーゼ(例えばMMP9)またはADAM17である、請求項79に記載の組換えDNA分子。
- 前記サイトカインが、オステオポンチン、IL−13、TGFβ、IL−35、IL−18、IL−15、IL−2、IL−12、IFNα、IFNβ、IFNγからなる群から選択される、請求項76に記載の組換えDNA分子。
- 前記ケモカインが、CXCL10、CCL4、CCL5、CXCL9及びCCL21から選択される、請求項76に記載の組換えDNA分子。
- 細胞表面受容体に対する前記リガンドが、NKG2Dリガンド、ニューロピリンリガンド、Flt3リガンド、CD47リガンドである、請求項76に記載の組換えDNA分子。
- 前記抗原結合性分子が、
PD−1、PDL−1、CTLA4、CCR4、OX40、CD200R、CD47、CSF1R、EphA2、CD19、EpCAM、CEA、PSMA、CD33、EGFR、CCR4、CD200、CD40、CD47、HER2、DLL3、4−1BB、17−1A、GD2、及び表7中に列挙されている腫瘍抗原のうちの任意の1つ以上
からなる群から選択される細胞表面抗原に結合する、請求項76に記載の組換えDNA分子。 - 前記サソリポリペプチドが、クロロトキシン、BmKn−2、ネオプラジン1、ネオプラジン2及びマウリポリン(mauriporin)からなる群から選択される、請求項76に記載の組換えDNA分子。
- 前記ヘビポリペプチドが、コントルトロスタチン、アポキシンI、ボトロプストキシンI、BJcuL、OHAP−1、ロドストミン(rhodostomin)、drCT−I、CTX−III、B1L、及びACTX−6からなる群から選択される、請求項76に記載の組換えDNA分子。
- 前記クモポリペプチドが、ラタルシン及びヒアルロニダーゼからなる群から選択される、請求項76に記載の組換えDNA分子。
- 前記ハチポリペプチドが、メリチン及びアパミンからなる群から選択される、請求項76に記載の組換えDNA分子。
- 前記カエルポリペプチドが、PsT−1、PdT−1、及びPdT−2からなる群から選択される、請求項76に記載の組換えDNA分子。
- 前記搭載薬タンパク質が免疫細胞に対して作用する、請求項76〜84のいずれか1項に記載の組換えDNA分子。
- 前記免疫細胞が、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、NKT細胞、マクロファージ、及び/または樹状細胞からなる群から選択される、請求項91に記載の組換えDNA分子。
- 前記搭載薬ポリペプチドが、
ヒト細胞表面抗原に結合することができる第1ドメインと、ヒト腫瘍細胞抗原に結合することができる第2ドメインとを含む二分ポリペプチド
である、請求項76に記載の組換えDNA分子。 - 前記二分ポリペプチドの片方または両方のドメインが、抗体、一本鎖可変断片(scFv)、F(ab)、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン、ダイアボディ、フレキシボディ、DOCK−AND−LOCK(商標)抗体、及びモノクローナル抗イディオタイプ抗体(mAb2)からなる群から選択される抗原結合性分子である、請求項93に記載の組換えDNA分子。
- 前記二分ポリペプチドが、二重可変ドメイン抗体(DVD−Ig(商標))、二重特異性T細胞係合子(BiTE(商標))、DuoBody(登録商標)、二重親和性再指向性(DART)ポリペプチドまたはTandab(登録商標)である、請求項94に記載の組換えDNA分子。
- 前記抗体が、操作されたFcドメインを有するIgG抗体である、請求項94に記載の組換えDNA分子。
- 前記治療用核酸が、アンタゴミール、短鎖ヘアピンRNA(shRNA)、リボザイムまたはアプタマーである、請求項76に記載の組換えDNA分子。
- 前記miR−TSカセット中に含まれた前記miRNA標的配列に結合するmiRNAが発現している細胞において前記ポリヌクレオチドが複製されない、または最小限に複製される、請求項62〜97のいずれかに記載の組換えDNA分子。
- 前記miRNAが表3から選択される、請求項98に記載の組換えDNA分子。
- 前記1つ以上のmiRNAが、miR−124、miR−1、miR−143、miR−128、miR−219、miR−219a、miR−122、miR−204、miR−217、miR−137、及びmiR−126から選択される、請求項98に記載の組換えDNA分子。
- 前記miR−TSカセットが、miR−124標的配列の1つ以上のコピー、miR−1標的配列の1つ以上のコピー、及びmiR−143標的配列の1つ以上のコピーを含む、請求項100に記載の組換えDNA分子。
- 前記miR−TSカセットが、miR−128標的配列の1つ以上のコピー、miR−219a標的配列の1つ以上のコピー、及びmiR−122標的配列の1つ以上のコピーを含む、請求項100に記載の組換えDNA分子。
- 前記miR−TSカセットが、miR−128標的配列の1つ以上のコピー、miR−204標的配列の1つ以上のコピー、及びmiR−219標的配列の1つ以上のコピーを含む、請求項100に記載の組換えDNA分子。
- 前記miR−TSカセットが、miR−217標的配列の1つ以上のコピー、miR−137標的配列の1つ以上のコピー、及びmiR−126標的配列の1つ以上のコピーを含む、請求項100に記載の組換えDNA分子。
- 前記組換えDNA分子が、前記自己複製性ポリヌクレオチドを含むプラスミドである、請求項55〜104のいずれか1項に記載の組換えDNA分子。
- 組換えDNA分子であって、
(i)ウイルスゲノムのセンス配列を含む第1一本鎖DNA(ssDNA)分子、及び
(ii)前記ウイルスゲノムのアンチセンス配列を含む第2ssDNA分子
を含み、
前記第1及び第2ssDNA分子の各々が3’末端逆位反復配列及び5’末端逆位反復配列を含むものであり、
前記センスssDNA分子の前記3’末端が前記アンチセンスssDNA分子の前記5’末端に共有結合で繋げられ、かつ前記センスssDNA分子の前記5’末端が前記アンチセンスssDNA分子の前記3’末端に共有結合で繋げられて末端閉鎖型線形二本鎖腫瘍溶解性ウイルス(Ov)DNA分子を形成している、前記組換えDNA分子。 - 前記コードされるウイルスがマイナスセンスまたはプラスセンス一本鎖(ss)RNAウイルスである、請求項106に記載の組換えDNA分子。
- 前記プラスセンスssRNAウイルスがポリオウイルス(PV)である、請求項107に記載の組換えDNA分子。
- 前記マイナスセンスssRNAウイルスが水疱性口炎ウイルス(VSV)ゲノムである、請求項107に記載の組換えDNA分子。
- 前記第1及び第2ssDNA分子の各々がさらに、前記ウイルスゲノム配列のすぐ5’側のリボザイムコード配列、及び前記ウイルスゲノム配列のすぐ3’側のリボザイムコード配列を含む、請求項106に記載の組換えDNA分子。
- 前記ウイルスゲノムが、1つ以上の必須ウイルス遺伝子の中に挿入された1つ以上のマイクロRNA(miRNA)標的配列を含む、請求項106〜110のいずれか1項に記載の組換えDNA分子。
- 前記1つ以上のmiRNA標的配列が、前記1つ以上の必須ウイルス遺伝子の3’非翻訳領域(UTR)及び/または5’UTRの中に挿入されている、請求項111に記載の組換えDNA分子。
- 前記1つ以上のmiRNA標的配列が、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つまたはそれより多くの必須ウイルス遺伝子の中に挿入されている、請求項111または請求項112に記載の組換えDNA分子。
- 少なくとも2つ、少なくとも3つまたは少なくとも4つのmiRNA標的配列が1つ以上の必須ウイルス遺伝子の中に挿入されている、請求項111〜113のいずれか1項に記載の組換えDNA分子。
- 前記少なくとも2つ、少なくとも3つまたは少なくとも4つのmiRNA標的配列が、1つのmiRNAの標的配列を含む、請求項114に記載の組換えDNA分子。
- 前記少なくとも2つ、少なくとも3つまたは少なくとも4つのmiRNA標的配列が、少なくとも2つ、少なくとも3つまたは少なくとも4つの異なるmiRNAの標的配列を含む、請求項114に記載の組換えDNA分子。
- 前記ウイルスゲノムがVSVゲノムであり、前記1つ以上のmiRNA標的配列が、核タンパク質(N)、リンタンパク質(P)、マトリックスタンパク質(M)、糖タンパク質(G)及び/またはポリメラーゼ(L)タンパク質をコードする遺伝子の1つ以上の中に挿入されている、請求項106に記載の組換えDNA分子。
- 前記ウイルスゲノムがPVゲノムであり、前記1つ以上のmiRNA標的配列が、VP1、VP2、VP3、VP4、2A、2B、2C、3A、3B(VPg)、3Cまたは3Dタンパク質をコードする遺伝子の1つ以上の中に挿入されている、請求項106に記載の組換えDNA分子。
- 3’及び5’ITRがAAVに由来する、請求項106〜118のいずれか1項に記載の組換えDNA分子。
- 前記AAVがAAV2である、請求項119に記載の組換えDNA分子。
- 有効量の、請求項1〜120のいずれか1項に記載の組換えDNA分子と、
哺乳動物対象への投与に適した担体と
を含む組成物。 - 請求項55〜120のいずれか1項に記載の組換えDNA分子を含む粒子。
- 前記粒子が生分解性である、請求項122に記載の粒子。
- 前記粒子が、ナノ粒子、エクソソーム、リポソーム及びリポプレックスからなる群から選択される、請求項123に記載の粒子。
- 前記エクソソームが、完全エクソソームまたは空エクソソームに由来する改変型エクソソームである、請求項124に記載の粒子。
- 前記ナノ粒子が、カチオン性脂質、コレステロール及び中性脂質を含む脂質ナノ粒子(LNP)である、請求項124に記載の粒子。
- 前記カチオン性脂質が1,2−ジオレオイル−3−トリメチルアンモニウム−プロパン(DOTAP)であり、前記中性脂質が1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DLPE)または1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DOPE)である、請求項126に記載のLNP。
- リン脂質−ポリマー複合体をさらに含み、
前記リン脂質−ポリマー複合体が、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−ポリ(エチレングリコール)(DSPE−PEG)、または1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[アミノ(ポリエチレングリコール)](DSPE−PEG−アミン)である、
請求項126または請求項127に記載のLNP。 - ヒアルロナンが前記LNPの表面と複合している、請求項126〜128のいずれか1項に記載のLNP。
- 複数の、請求項126〜129のいずれか1項に記載の脂質ナノ粒子
を含む、治療用組成物であって、前記複数のLNPの平均粒径が約150nm〜約500nmである、前記治療用組成物。 - 前記複数のLNPの平均粒径が、約200nm〜約500nm、約300nm〜約500nm、約350nm〜約500nm、約400nm〜約500nm、約425nm〜約500nm、約450nm〜約500nm、または約475nm〜約500nmである、請求項130に記載の治療用組成物。
- 前記複数のLNPの平均ゼータ電位が、約−20mV未満、約−30mV未満、約35mV未満、または約−40mV未満である、請求項130または請求項131に記載の治療用組成物。
- 前記複数のLNPの平均ゼータ電位が、約−50mV〜約−20mV、約−40mV〜約−20mV、または約−30mV〜約−20mVである、請求項132に記載の治療用組成物。
- 前記複数のLNPの平均ゼータ電位が、約−30mV、約−31mV、約−32mV、約−33mV、約−34mV、約−35mV、約−36mV、約−37mV、約−38mV、約−39mV、または約−40mVである、請求項131または請求項132に記載の治療用組成物。
- 対象への前記組成物の送達によって前記カプセル封入DNA発現カセットが標的細胞に送達され、前記カプセル封入DNA発現カセットが、前記標的細胞を溶解させることができる感染性ウイルスを生み出す、請求項130〜134のいずれか1項に記載の治療用組成物。
- 前記組成物が静脈内または腫瘍内に送達される、請求項135に記載の治療用組成物。
- 前記標的細胞ががん細胞である、請求項136に記載の治療用組成物。
- 請求項1〜120のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを含む無機粒子。
- 前記無機粒子が、金ナノ粒子(GNP)、金ナノロッド(GNR)、磁気ナノ粒子(MNP)、磁気ナノチューブ(MNT)、カーボンナノホーン(CNH)、カーボンフラーレン、カーボンナノチューブ(CNT)、リン酸カルシウムナノ粒子(CPNP)、メソポーラスシリカナノ粒子(MSN)、シリカナノチューブ(SNT)、または星状中空シリカナノ粒子(SHSN)からなる群から選択される、請求項138に記載の粒子。
- 前記粒子の平均直径が、約500nm未満である、約250nm〜約500nmである、または約350nmである、請求項138または請求項139に記載の粒子を含む組成物。
- がん細胞を死滅させる方法であって、
前記がん細胞を、請求項122〜140のいずれか1項に記載の粒子もしくは組成物、またはその組成物に、前記粒子を前記がん細胞に細胞内送達するのに十分な条件の下で曝露すること
を含み、カプセル封入ポリヌクレオチドによって生み出される複製可能ウイルスが前記がん細胞の死滅をもたらす、前記方法。 - 前記複製可能ウイルスが非がん性細胞では生み出されない、請求項141に記載の方法。
- 前記方法が、生体内、試験管内または生体外で実施される、請求項141または請求項142に記載の方法。
- 対象のがんを治療する方法であって、
前記がんに罹患している対象に有効量の、請求項122〜140のいずれか1項に記載の粒子もしくは組成物、またはその組成物を投与すること
を含む、前記方法。 - 前記粒子またはその組成物が、静脈内に投与される、鼻腔内に投与される、吸入剤として投与される、または腫瘍中に直接注射される、請求項144に記載の方法。
- 前記粒子またはその組成物が前記対象に繰り返し投与される、請求項144または請求項145に記載の方法。
- 前記対象が、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウマ、非ヒト霊長類またはヒトである、請求項144〜146のいずれかに記載の方法。
- 前記がんが、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、大腸癌、結腸癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、頭頸部癌、甲状腺癌、悪性神経膠腫、神経膠芽腫、メラノーマ、B細胞慢性リンパ球性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、及び辺縁帯リンパ腫(MZL)から選択される、請求項144〜147のいずれかに記載の方法。
- 前記肺癌が小細胞肺癌または非小細胞肺癌である、請求項148に記載の方法。
- 前記肝臓癌が肝細胞癌腫(HCC)である、請求項148に記載の方法。
- 先行請求項のいずれかに記載の組換えDNA分子を製造する方法であって、
a.前記組換えDNA分子を第1ウイルス発現ベクターの中に挿入すること
であって、前記組換えDNA分子が前記ポリヌクレオチドの5’アデノ随伴ウイルス(AAV)由来末端逆位反復配列(ITR)及び3’AAV由来ITR末端を含む、前記挿入すること、
b.ITRによって媒介される複製に必要とされるAAVタンパク質をコードするポリヌクレオチドを第2ウイルス発現ベクターの中に挿入すること、ならびに
c.前記第1及び前記第2ウイルス発現ベクターを細胞に細胞内送達すること
を含み、
前記組換えDNA分子がゲノムの中に安定的に組み込まれ、
前記細胞が、前記ITRに挟まれたポリヌクレオチドを、ITRの非存在下で生み出される場合よりも多い量で産生する、前記方法。 - 前記ウイルス発現ベクターがヘルペスウイルスまたはバキュロウイルスである、請求項144に記載の方法。
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