JP2020519598A5 - - Google Patents
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Description
Biacoreからの結果は、本明細書で提示する方法を用いると、pH 7.4での結合の損失を最小限にして、高いpH依存性を有する抗体を迅速に同定することが可能となることを明確に示している。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
その抗原とのpH依存的結合を示す操作された抗体を調製する方法であって：
親抗体の少なくとも1つのアミノ酸残基をヒスチジン残基で置換することにより、該操作された抗体を調製することを含み、以下のホットスポットリスト：
（表１）
から選択される少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジンで置換されており、かつ以下のコールドスポットリスト：
（表２）
からの少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジンで置換されておらず、該操作された抗体がその抗原とのpH依存的結合を示す、前記方法。
（態様2）
前記操作された抗体が、中性pHにおけるよりも酸性pHでその抗原との親和性が低い、態様1記載の方法。
（態様3）
酸性pHでの前記操作された抗体-抗原相互作用の解離速度定数（k d ）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の該解離速度定数（k d ）よりも高い、態様1記載の方法。
（態様4）
酸性pHでの前記操作された抗体-抗原相互作用の前記解離速度定数（k d ）が、酸性pHでの親抗体-抗原相互作用の該解離速度定数（k d ）よりも高い、態様1記載の方法。
（態様5）
酸性pHでの前記操作された抗体-抗原相互作用の平衡解離定数（K D ）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の該平衡解離定数（K D ）よりも高い、態様1又は2記載の方法。
（態様6）
前記ホットスポットリストから選択される少なくとも2つのアミノ酸残基をヒスチジンで置換する、態様1〜5のいずれか1項記載の方法。
（態様7）
前記ホットスポットリストから選択される少なくとも3つのアミノ酸残基をヒスチジンで置換する、態様1〜5のいずれか1項記載の方法。
（態様8）
前記ホットスポットリストから選択される少なくとも4つのアミノ酸残基をヒスチジンで置換する、態様1〜5のいずれか1項記載の方法。
（態様9）
以下の残基：H100g、H100k、H100m、H100n、L95、L95d、L95e、L95f、L97の1以上もヒスチジンで置換する、態様1〜8のいずれか1項記載の方法。
（態様10）
前記コールドスポットリストから選択される少なくとも2つのアミノ酸残基をヒスチジンで置換しない、態様1〜9のいずれか1項記載の方法。
（態様11）
前記コールドスポットリストから選択される少なくとも3つのアミノ酸残基をヒスチジンで置換しない、態様1〜9のいずれか1項記載の方法。
（態様12）
VHCDR1、VHCDR2、VLCDR1、及びVLCDR2の前記コールドスポットリストから選択されるアミノ酸残基のいずれもヒスチジンで置換しない、態様1〜9のいずれか1項記載の方法。
（態様13）
前記親抗体又はそのCDRがラクダ科動物種に由来する、態様1〜12のいずれか1項記載の方法。
（態様14）
その抗原とのpH依存的結合を示す操作された抗体を調製する方法であって：
(a) 抗原と結合する親抗体を提供する工程；
(b) 該親抗体の操作されたバリアントのパネルを調製する工程であって、該パネル中の該操作されたバリアントの各々が少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジン残基で置換されていることによって該親抗体と異なり、以下のホットスポットリスト：
（表３）
から選択される少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジンで置換されており、かつ以下のコールドスポットリスト：
（表４）
からの少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジンで置換されていない、前記工程；
(c) 該操作されたバリアントのパネルを該抗原とのpH依存的結合についてスクリーニングし、それによって該抗原とのpH依存的結合を示す操作された抗体を同定する工程、を含む、前記方法。
（態様15）
パート(c)で同定した前記操作された抗体が、中性pHにおけるよりも酸性pHでその抗原との親和性が低い、態様14記載の方法。
（態様16）
パート(c)で同定した前記操作された抗体が、酸性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の前記解離速度定数（k d ）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の該解離速度定数（k d ）よりも高いことを特徴とする、態様14記載の方法。
（態様17）
パート(c)で同定した前記操作された抗体が、酸性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の前記解離速度定数（k d ）が、酸性pHでの前記親抗体-抗原相互作用の該解離速度定数（k d ）よりも高いことを特徴とする、態様14記載の方法。
（態様18）
パート(c)で同定した前記操作された抗体が、酸性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の前記平衡解離定数（K D ）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の該平衡解離定数（K D ）よりも高いことを特徴とする、態様14又は15記載の方法。
（態様19）
工程(b)が、前記親抗体の操作されたバリアントのパネルを調製する工程を含み、該パネル中の該操作されたバリアントの各々が、VHドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジン残基で置換されていることによって該親抗体と異なり、以下のホットスポットリスト：
（表５）
から選択される少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジンで置換されており、かつ以下のコールドスポットリスト：
（表６）
からの少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジンで置換されていない、態様14〜18のいずれか1項記載の方法。
（態様20）
工程(b)が、前記親抗体の操作されたバリアントのパネルを調製する工程を含み、該パネル中の該操作されたバリアントの各々が、VLドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジン残基で置換されていることによって該親抗体と異なり、以下のホットスポットリスト：
（表７）
から選択される少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジンで置換されており、かつ以下のコールドスポットリスト：
（表８）
から選択される少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジンで置換されていない、態様14〜18のいずれか1項記載の方法。
（態様21）
前記親抗体の前記VLドメインがλクラスに属し、かつ以下のホットスポットリスト：
（表９）
から選択される少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジンで置換されており、かつ以下のコールドスポットリスト：
（表１０）
からの少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジンで置換されていない、態様20記載の方法。
（態様22）
前記親抗体の前記VLドメインがκクラスに属し、かつ以下のホットスポットリスト：
（表１１）
から選択される少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジンで置換されており、かつ以下のコールドスポットリスト：
（表１２）
からの少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジンで置換されていない、態様20記載の方法。
（態様23）
その抗原とのpH依存的結合を示す操作された抗体を調製する方法であって：
(a) 抗原と結合する親抗体を同定する工程；
(b) 該親抗体の操作されたバリアントのパネルを調製する工程であって、該パネル中の該操作されたバリアントの各々が少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジン残基で置換されていることによって該親抗体と異なり、以下のホットスポットリスト：
（表１３）
から選択される少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジンで置換されており、かつ以下のコールドスポットリスト：
（表１４）
からの少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジンで置換されていない、前記工程；
(c) 該操作されたバリアントのパネルを該標的抗原とのpH依存的結合についてスクリーニングし、それによってヒスチジンの存在により該抗原とのpH依存的結合が付与される選択されたアミノ酸位置を同定する工程；
(d) 該親抗体の1以上のさらに操作されたバリアントを調製する工程であって、該バリアントの各々が工程(c)で同定された2以上の選択されたアミノ酸位置にヒスチジンを含む、前記工程；及び
(e) 該さらに操作されたバリアントを該抗原とのpH依存的結合についてスクリーニングし；それによって該抗原とのpH依存的結合を示す操作された抗体を同定する工程、を含む、前記方法。
（態様24）
パート(e)で同定した前記操作された抗体が、中性pHにおけるよりも酸性pHでその抗原との親和性が低い、態様23記載の方法。
（態様25）
パート(e)で同定した前記操作された抗体が、酸性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の前記解離速度定数（k d ）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の該解離速度定数（k d ）よりも高いことを特徴とする、態様23記載の方法。
（態様26）
パート(e)で同定した前記操作された抗体が、酸性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の前記解離速度定数（k d ）が、酸性pHでの前記親抗体-抗原相互作用の該解離速度定数（k d ）よりも高いことを特徴とする、態様23記載の方法。
（態様27）
パート(e)で同定した前記操作された抗体が、酸性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の前記平衡解離定数（K D ）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の該平衡解離定数（K D ）よりも高いことを特徴とする、態様23又は24記載の方法。
（態様28）
工程(b)の前記パネル中の前記操作されたバリアントの各々が、前記ホットスポットリストから選択されたアミノ酸位置での単一のヒスチジン置換を含む、態様23〜27のいずれか1項記載の方法。
（態様29）
工程(d)の前記さらに操作されたバリアントが、工程(c)で同定された3以上の前記選択されたアミノ酸位置にヒスチジン残基を含む、態様23〜28のいずれか1項記載の方法。
（態様30）
工程(d)の前記さらに操作されたバリアントが、工程(c)で同定された4以上の前記選択されたアミノ酸位置にヒスチジン残基を含む、態様23〜28のいずれか1項記載の方法。
（態様31）
工程(d)の前記さらに操作されたバリアントが、以下のアミノ酸位置：H100g、H100k、H100m、H100n、L95、L95d、L95e、L95f、L97の1以上にヒスチジン残基をさらに含む、態様23〜28のいずれか1項記載の方法。
（態様32）
その抗原とのpH依存的結合を示す操作された抗体を調製する方法であって：
(a) 抗原と結合する親抗体を同定する工程；
(b) 該親抗体の操作されたバリアントの第1のパネルを調製する工程であって、該パネル中の該操作されたバリアントの各々が、VHドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジン残基で置換されていることによって該親抗体と異なり、以下のホットスポットリスト：
（表１５）
から選択される少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジンで置換されており、かつ以下のコールドスポットリスト：
（表１６）
からの少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジンで置換されていない、前記工程；
(c) 該操作されたバリアントの第1のパネルを該抗原とのpH依存的結合についてスクリーニングし；それによってヒスチジンの存在によりpH依存的結合が付与されるVHドメイン中の1以上の選択されたアミノ酸位置を同定する工程；
(d) 該親抗体の操作されたバリアントの第2のパネルを調製する工程であって、該パネル中の該操作されたバリアントの各々がVLドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジン残基で置換されていることによって該親抗体と異なり、以下のホットスポットリスト：
（表１７）
から選択される少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジンで置換されており、かつ以下のコールドスポットリスト：
（表１８）
から選択される少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジンで置換されていない、前記工程；
(e) 該操作されたバリアントの第2のパネルを該抗原とのpH依存的結合についてスクリーニングし；それによってヒスチジンの存在によりpH依存的結合が付与されるVLドメイン中の1以上の選択されたアミノ酸位置を同定する工程；
(f) 該親抗体の1以上のさらに操作されたバリアントを調製する工程であって、該バリアントの各々が、工程(c)で同定されたVHドメイン中の1以上の選択されたアミノ酸位置のアミノ酸がヒスチジンで置換されていることによって該親抗体と異なり、かつ工程(e)で同定されたVLドメイン中の1以上の選択されたアミノ酸位置のアミノ酸がヒスチジンで置換されていることによって該親抗体と異なる、前記工程；
(g) 該さらに操作されたバリアントを該抗原とのpH依存的結合についてスクリーニングし；それによって該抗原とのpH依存的結合を示す操作された抗体を同定する工程、を含む、前記方法。
（態様33）
前記親抗体の前記VLドメインがλクラスに属し、かつ以下のホットスポットリスト：
（表１９）
から選択される少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジンで置換されており、かつ以下のコールドスポットリスト：
（表２０）
からの少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジンで置換されていない、態様32記載の方法。
（態様34）
前記親抗体の前記VLドメインがκクラスに属し、かつ以下のホットスポットリスト：
（表２１）
から選択される少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジンで置換されており、かつ以下のコールドスポットリスト：
（表２２）
からの少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジンで置換されていない、態様32記載の方法。
（態様35）
パート(g)で同定した前記操作された抗体が、中性pHにおけるよりも酸性pHでその抗原との親和性が低い、態様32〜34のいずれか1項記載の方法。
（態様36）
パート(g)で同定した前記操作された抗体が、酸性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の前記解離速度定数（k d ）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の該解離速度定数（k d ）よりも高いことを特徴とする、態様32〜34のいずれか1項記載の方法。
（態様37）
パート(g)で同定した前記操作された抗体が、酸性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の前記解離速度定数（k d ）が、酸性pHでの前記親抗体-抗原相互作用の該解離速度定数（k d ）よりも高いことを特徴とする、態様32〜34のいずれか1項記載の方法。
（態様38）
パート(g)で同定した前記操作された抗体が、酸性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の前記平衡解離定数（K D ）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の該平衡解離定数（K D ）よりも高いことを特徴とする、態様32〜37のいずれか1項記載の方法。
（態様39）
工程(f)の前記さらに操作されたバリアントが、工程(c)及び(e)で同定された全部で3以上の前記選択されたアミノ酸位置にヒスチジンを含む、態様32〜38のいずれか1項記載の方法。
（態様40）
工程(f)の前記さらに操作されたバリアントが、工程(c)及び(e)で同定された全部で4以上の前記選択されたアミノ酸位置にヒスチジンを含む、態様32〜38のいずれか1項記載の方法。
（態様41）
工程(f)の前記さらに操作されたバリアントが、以下のアミノ酸位置：H100g、H100k、H100m、H100n、L95、L95d、L95e、L95f、L97の1以上にヒスチジン残基をさらに含む、態様32〜38のいずれか1項記載の方法。
（態様42）
前記親抗体又はそのCDRがラクダ科動物種に由来する、態様14〜41のいずれか1項記載の方法。
（態様43）
その抗原とのpH依存的結合を示す操作された抗体であって、該操作された抗体のCDR中の少なくとも1つのアミノ酸がヒスチジン残基であり、以下のホットスポットリスト：
（表２３）
から選択される少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジン残基であり、かつ以下のコールドスポットリスト：
（表２４）
から選択される少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジン残基でないことを特徴とする、前記操作された抗体。
（態様44）
前記操作された抗体が、中性pHにおけるよりも酸性pHでその抗原との親和性が低い、態様43記載の操作された抗体。
（態様45）
酸性pHでの前記操作された抗体-抗原相互作用の前記解離速度定数（k d ）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の該解離速度定数（k d ）よりも高い、態様43記載の操作された抗体。
（態様46）
酸性pHでの前記操作された抗体-抗原相互作用の前記平衡解離定数（K D ）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の該平衡解離定数（K D ）よりも高い、態様43又は44記載の操作された抗体。
（態様47）
前記ホットスポットリストから選択される少なくとも2つのアミノ酸残基がヒスチジンである、態様43〜46のいずれか1項記載の操作された抗体。
（態様48）
前記ホットスポットリストから選択される少なくとも3つのアミノ酸残基がヒスチジンである、態様43〜46のいずれか1項記載の操作された抗体。
（態様49）
前記ホットスポットリストから選択される少なくとも4つのアミノ酸残基がヒスチジンである、態様43〜46のいずれか1項記載の操作された抗体。
（態様50）
以下のアミノ酸位置：H100g、H100k、H100m、H100n、L95、L95d、L95e、L95f、L97の1以上にヒスチジン残基をさらに含む、態様43〜49のいずれか1項記載の操作された抗体。
（態様51）
表Bに列記される位置の少なくとも2つのアミノ酸残基がヒスチジンではない、態様43〜50のいずれか1項記載の操作された抗体。
（態様52）
前記コールドスポットリストから選択される位置の少なくとも3つのアミノ酸残基がヒスチジンではない、態様43〜50のいずれか1項記載の操作された抗体。
（態様53）
以下のアミノ酸位置：H100g、H100k、H100m、H100n、L95、L95d、L95e、L95f、L97の1以上にヒスチジンを含み得ることを条件として、前記コールドスポットリストに記載の位置のいずれのアミノ酸残基もヒスチジンではない、態様43〜50のいずれか1項記載の操作された抗体。
（態様54）
ラクダ科動物抗体の操作されたバリアントである、態様43〜53のいずれか1項記載の操作された抗体。
（態様55）
Fc領域を含み、新生児Fc受容体（FcRn）と結合する、態様43〜54のいずれか1項記載の操作された抗体。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
その抗原とのpH依存的結合を示す操作された抗体を調製する方法であって：
親抗体の少なくとも1つのアミノ酸残基をヒスチジン残基で置換することにより、該操作された抗体を調製することを含み、以下のホットスポットリスト：
（表１）
（表２）
（態様2）
前記操作された抗体が、中性pHにおけるよりも酸性pHでその抗原との親和性が低い、態様1記載の方法。
（態様3）
酸性pHでの前記操作された抗体-抗原相互作用の解離速度定数（k d ）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の該解離速度定数（k d ）よりも高い、態様1記載の方法。
（態様4）
酸性pHでの前記操作された抗体-抗原相互作用の前記解離速度定数（k d ）が、酸性pHでの親抗体-抗原相互作用の該解離速度定数（k d ）よりも高い、態様1記載の方法。
（態様5）
酸性pHでの前記操作された抗体-抗原相互作用の平衡解離定数（K D ）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の該平衡解離定数（K D ）よりも高い、態様1又は2記載の方法。
（態様6）
前記ホットスポットリストから選択される少なくとも2つのアミノ酸残基をヒスチジンで置換する、態様1〜5のいずれか1項記載の方法。
（態様7）
前記ホットスポットリストから選択される少なくとも3つのアミノ酸残基をヒスチジンで置換する、態様1〜5のいずれか1項記載の方法。
（態様8）
前記ホットスポットリストから選択される少なくとも4つのアミノ酸残基をヒスチジンで置換する、態様1〜5のいずれか1項記載の方法。
（態様9）
以下の残基：H100g、H100k、H100m、H100n、L95、L95d、L95e、L95f、L97の1以上もヒスチジンで置換する、態様1〜8のいずれか1項記載の方法。
（態様10）
前記コールドスポットリストから選択される少なくとも2つのアミノ酸残基をヒスチジンで置換しない、態様1〜9のいずれか1項記載の方法。
（態様11）
前記コールドスポットリストから選択される少なくとも3つのアミノ酸残基をヒスチジンで置換しない、態様1〜9のいずれか1項記載の方法。
（態様12）
VHCDR1、VHCDR2、VLCDR1、及びVLCDR2の前記コールドスポットリストから選択されるアミノ酸残基のいずれもヒスチジンで置換しない、態様1〜9のいずれか1項記載の方法。
（態様13）
前記親抗体又はそのCDRがラクダ科動物種に由来する、態様1〜12のいずれか1項記載の方法。
（態様14）
その抗原とのpH依存的結合を示す操作された抗体を調製する方法であって：
(a) 抗原と結合する親抗体を提供する工程；
(b) 該親抗体の操作されたバリアントのパネルを調製する工程であって、該パネル中の該操作されたバリアントの各々が少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジン残基で置換されていることによって該親抗体と異なり、以下のホットスポットリスト：
（表３）
（表４）
(c) 該操作されたバリアントのパネルを該抗原とのpH依存的結合についてスクリーニングし、それによって該抗原とのpH依存的結合を示す操作された抗体を同定する工程、を含む、前記方法。
（態様15）
パート(c)で同定した前記操作された抗体が、中性pHにおけるよりも酸性pHでその抗原との親和性が低い、態様14記載の方法。
（態様16）
パート(c)で同定した前記操作された抗体が、酸性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の前記解離速度定数（k d ）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の該解離速度定数（k d ）よりも高いことを特徴とする、態様14記載の方法。
（態様17）
パート(c)で同定した前記操作された抗体が、酸性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の前記解離速度定数（k d ）が、酸性pHでの前記親抗体-抗原相互作用の該解離速度定数（k d ）よりも高いことを特徴とする、態様14記載の方法。
（態様18）
パート(c)で同定した前記操作された抗体が、酸性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の前記平衡解離定数（K D ）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の該平衡解離定数（K D ）よりも高いことを特徴とする、態様14又は15記載の方法。
（態様19）
工程(b)が、前記親抗体の操作されたバリアントのパネルを調製する工程を含み、該パネル中の該操作されたバリアントの各々が、VHドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジン残基で置換されていることによって該親抗体と異なり、以下のホットスポットリスト：
（表５）
（表６）
（態様20）
工程(b)が、前記親抗体の操作されたバリアントのパネルを調製する工程を含み、該パネル中の該操作されたバリアントの各々が、VLドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジン残基で置換されていることによって該親抗体と異なり、以下のホットスポットリスト：
（表７）
（表８）
（態様21）
前記親抗体の前記VLドメインがλクラスに属し、かつ以下のホットスポットリスト：
（表９）
（表１０）
（態様22）
前記親抗体の前記VLドメインがκクラスに属し、かつ以下のホットスポットリスト：
（表１１）
（表１２）
（態様23）
その抗原とのpH依存的結合を示す操作された抗体を調製する方法であって：
(a) 抗原と結合する親抗体を同定する工程；
(b) 該親抗体の操作されたバリアントのパネルを調製する工程であって、該パネル中の該操作されたバリアントの各々が少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジン残基で置換されていることによって該親抗体と異なり、以下のホットスポットリスト：
（表１３）
（表１４）
(c) 該操作されたバリアントのパネルを該標的抗原とのpH依存的結合についてスクリーニングし、それによってヒスチジンの存在により該抗原とのpH依存的結合が付与される選択されたアミノ酸位置を同定する工程；
(d) 該親抗体の1以上のさらに操作されたバリアントを調製する工程であって、該バリアントの各々が工程(c)で同定された2以上の選択されたアミノ酸位置にヒスチジンを含む、前記工程；及び
(e) 該さらに操作されたバリアントを該抗原とのpH依存的結合についてスクリーニングし；それによって該抗原とのpH依存的結合を示す操作された抗体を同定する工程、を含む、前記方法。
（態様24）
パート(e)で同定した前記操作された抗体が、中性pHにおけるよりも酸性pHでその抗原との親和性が低い、態様23記載の方法。
（態様25）
パート(e)で同定した前記操作された抗体が、酸性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の前記解離速度定数（k d ）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の該解離速度定数（k d ）よりも高いことを特徴とする、態様23記載の方法。
（態様26）
パート(e)で同定した前記操作された抗体が、酸性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の前記解離速度定数（k d ）が、酸性pHでの前記親抗体-抗原相互作用の該解離速度定数（k d ）よりも高いことを特徴とする、態様23記載の方法。
（態様27）
パート(e)で同定した前記操作された抗体が、酸性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の前記平衡解離定数（K D ）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の該平衡解離定数（K D ）よりも高いことを特徴とする、態様23又は24記載の方法。
（態様28）
工程(b)の前記パネル中の前記操作されたバリアントの各々が、前記ホットスポットリストから選択されたアミノ酸位置での単一のヒスチジン置換を含む、態様23〜27のいずれか1項記載の方法。
（態様29）
工程(d)の前記さらに操作されたバリアントが、工程(c)で同定された3以上の前記選択されたアミノ酸位置にヒスチジン残基を含む、態様23〜28のいずれか1項記載の方法。
（態様30）
工程(d)の前記さらに操作されたバリアントが、工程(c)で同定された4以上の前記選択されたアミノ酸位置にヒスチジン残基を含む、態様23〜28のいずれか1項記載の方法。
（態様31）
工程(d)の前記さらに操作されたバリアントが、以下のアミノ酸位置：H100g、H100k、H100m、H100n、L95、L95d、L95e、L95f、L97の1以上にヒスチジン残基をさらに含む、態様23〜28のいずれか1項記載の方法。
（態様32）
その抗原とのpH依存的結合を示す操作された抗体を調製する方法であって：
(a) 抗原と結合する親抗体を同定する工程；
(b) 該親抗体の操作されたバリアントの第1のパネルを調製する工程であって、該パネル中の該操作されたバリアントの各々が、VHドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジン残基で置換されていることによって該親抗体と異なり、以下のホットスポットリスト：
（表１５）
（表１６）
(c) 該操作されたバリアントの第1のパネルを該抗原とのpH依存的結合についてスクリーニングし；それによってヒスチジンの存在によりpH依存的結合が付与されるVHドメイン中の1以上の選択されたアミノ酸位置を同定する工程；
(d) 該親抗体の操作されたバリアントの第2のパネルを調製する工程であって、該パネル中の該操作されたバリアントの各々がVLドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジン残基で置換されていることによって該親抗体と異なり、以下のホットスポットリスト：
（表１７）
（表１８）
(e) 該操作されたバリアントの第2のパネルを該抗原とのpH依存的結合についてスクリーニングし；それによってヒスチジンの存在によりpH依存的結合が付与されるVLドメイン中の1以上の選択されたアミノ酸位置を同定する工程；
(f) 該親抗体の1以上のさらに操作されたバリアントを調製する工程であって、該バリアントの各々が、工程(c)で同定されたVHドメイン中の1以上の選択されたアミノ酸位置のアミノ酸がヒスチジンで置換されていることによって該親抗体と異なり、かつ工程(e)で同定されたVLドメイン中の1以上の選択されたアミノ酸位置のアミノ酸がヒスチジンで置換されていることによって該親抗体と異なる、前記工程；
(g) 該さらに操作されたバリアントを該抗原とのpH依存的結合についてスクリーニングし；それによって該抗原とのpH依存的結合を示す操作された抗体を同定する工程、を含む、前記方法。
（態様33）
前記親抗体の前記VLドメインがλクラスに属し、かつ以下のホットスポットリスト：
（表１９）
（表２０）
（態様34）
前記親抗体の前記VLドメインがκクラスに属し、かつ以下のホットスポットリスト：
（表２１）
（表２２）
（態様35）
パート(g)で同定した前記操作された抗体が、中性pHにおけるよりも酸性pHでその抗原との親和性が低い、態様32〜34のいずれか1項記載の方法。
（態様36）
パート(g)で同定した前記操作された抗体が、酸性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の前記解離速度定数（k d ）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の該解離速度定数（k d ）よりも高いことを特徴とする、態様32〜34のいずれか1項記載の方法。
（態様37）
パート(g)で同定した前記操作された抗体が、酸性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の前記解離速度定数（k d ）が、酸性pHでの前記親抗体-抗原相互作用の該解離速度定数（k d ）よりも高いことを特徴とする、態様32〜34のいずれか1項記載の方法。
（態様38）
パート(g)で同定した前記操作された抗体が、酸性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の前記平衡解離定数（K D ）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の該平衡解離定数（K D ）よりも高いことを特徴とする、態様32〜37のいずれか1項記載の方法。
（態様39）
工程(f)の前記さらに操作されたバリアントが、工程(c)及び(e)で同定された全部で3以上の前記選択されたアミノ酸位置にヒスチジンを含む、態様32〜38のいずれか1項記載の方法。
（態様40）
工程(f)の前記さらに操作されたバリアントが、工程(c)及び(e)で同定された全部で4以上の前記選択されたアミノ酸位置にヒスチジンを含む、態様32〜38のいずれか1項記載の方法。
（態様41）
工程(f)の前記さらに操作されたバリアントが、以下のアミノ酸位置：H100g、H100k、H100m、H100n、L95、L95d、L95e、L95f、L97の1以上にヒスチジン残基をさらに含む、態様32〜38のいずれか1項記載の方法。
（態様42）
前記親抗体又はそのCDRがラクダ科動物種に由来する、態様14〜41のいずれか1項記載の方法。
（態様43）
その抗原とのpH依存的結合を示す操作された抗体であって、該操作された抗体のCDR中の少なくとも1つのアミノ酸がヒスチジン残基であり、以下のホットスポットリスト：
（表２３）
（表２４）
（態様44）
前記操作された抗体が、中性pHにおけるよりも酸性pHでその抗原との親和性が低い、態様43記載の操作された抗体。
（態様45）
酸性pHでの前記操作された抗体-抗原相互作用の前記解離速度定数（k d ）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の該解離速度定数（k d ）よりも高い、態様43記載の操作された抗体。
（態様46）
酸性pHでの前記操作された抗体-抗原相互作用の前記平衡解離定数（K D ）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原相互作用の該平衡解離定数（K D ）よりも高い、態様43又は44記載の操作された抗体。
（態様47）
前記ホットスポットリストから選択される少なくとも2つのアミノ酸残基がヒスチジンである、態様43〜46のいずれか1項記載の操作された抗体。
（態様48）
前記ホットスポットリストから選択される少なくとも3つのアミノ酸残基がヒスチジンである、態様43〜46のいずれか1項記載の操作された抗体。
（態様49）
前記ホットスポットリストから選択される少なくとも4つのアミノ酸残基がヒスチジンである、態様43〜46のいずれか1項記載の操作された抗体。
（態様50）
以下のアミノ酸位置：H100g、H100k、H100m、H100n、L95、L95d、L95e、L95f、L97の1以上にヒスチジン残基をさらに含む、態様43〜49のいずれか1項記載の操作された抗体。
（態様51）
表Bに列記される位置の少なくとも2つのアミノ酸残基がヒスチジンではない、態様43〜50のいずれか1項記載の操作された抗体。
（態様52）
前記コールドスポットリストから選択される位置の少なくとも3つのアミノ酸残基がヒスチジンではない、態様43〜50のいずれか1項記載の操作された抗体。
（態様53）
以下のアミノ酸位置：H100g、H100k、H100m、H100n、L95、L95d、L95e、L95f、L97の1以上にヒスチジンを含み得ることを条件として、前記コールドスポットリストに記載の位置のいずれのアミノ酸残基もヒスチジンではない、態様43〜50のいずれか1項記載の操作された抗体。
（態様54）
ラクダ科動物抗体の操作されたバリアントである、態様43〜53のいずれか1項記載の操作された抗体。
（態様55）
Fc領域を含み、新生児Fc受容体（FcRn）と結合する、態様43〜54のいずれか1項記載の操作された抗体。
Claims (31)
- その抗原とのpH依存的結合を示す操作された抗体を調製する方法であって、
親抗体の少なくとも1つのアミノ酸残基をヒスチジン残基で置換することにより、該操作された抗体を調製することを含み、以下のホットスポットリスト：
該操作された抗体がその抗原とのpH依存的結合を示す、前記方法。 - 前記操作された抗体が、中性pHにおけるよりも酸性pHでその抗原との親和性が低い、及び/又は酸性pHでの該操作された抗体-抗原の相互作用の平衡解離定数（KD）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原の相互作用の平衡解離定数（KD）よりも高い、請求項1記載の方法。
- 酸性pHでの前記操作された抗体-抗原の相互作用の解離速度定数（kd）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原の相互作用の解離速度定数（kd）よりも高いか、又は酸性pHでの親抗体-抗原の相互作用の解離速度定数（kd）よりも高い、請求項1記載の方法。
- 前記ホットスポットリストから選択される少なくとも2つの、又は少なくとも3つの、又は少なくとも4つのアミノ酸残基が、ヒスチジンで置換され、任意に、以下の残基：H100g、H100k、H100m、H100n、L95、L95d、L95e、L95f、L97の1以上も、ヒスチジンで置換される、請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。
- 前記コールドスポットリストから選択される少なくとも2つの、又は少なくとも3つのアミノ酸残基が、ヒスチジンで置換されないか、又はVHCDR1、VHCDR2、VLCDR1、及びVLCDR2の前記コールドスポットリストから選択されるアミノ酸残基のいずれも、ヒスチジンで置換されない、請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
- その抗原とのpH依存的結合を示す操作された抗体を調製する方法であって、
(a) 抗原と結合する親抗体を提供する工程；
(b) 該親抗体の操作されたバリアントのパネルを調製する工程であって、該パネル中の該操作されたバリアントの各々が少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジン残基で置換されていることによって該親抗体と異なり、以下のホットスポットリスト：
(c) 該操作されたバリアントのパネルを該抗原とのpH依存的結合についてスクリーニングし、それによって該抗原とのpH依存的結合を示す操作された抗体を同定する工程、を含む、前記方法。 - パート(c)で同定した前記操作された抗体が、中性pHにおけるよりも酸性pHでその抗原との親和性が低い、及び/又はパート(c)で同定した前記操作された抗体が、酸性pHでの該操作された抗体-抗原の相互作用の平衡解離定数（KD）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原の相互作用の平衡解離定数（KD）よりも高いことを特徴とする、請求項6記載の方法。
- パート(c)で同定した前記操作された抗体が、酸性pHでの該操作された抗体-抗原の相互作用の解離速度定数（kd）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原の相互作用の解離速度定数（kd）よりも高いか、又は酸性pHでの前記親抗体-抗原の相互作用の解離速度定数（kd）よりも高いことを特徴とする、請求項6記載の方法。
- 工程(b)が、前記親抗体の操作されたバリアントのパネルを調製する工程を含み、該パネル中の該操作されたバリアントの各々が、VHドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジン残基で置換されていることによって該親抗体と異なり、以下のホットスポットリスト：
- 工程(b)が、前記親抗体の操作されたバリアントのパネルを調製する工程を含み、該パネル中の該操作されたバリアントの各々が、VLドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジン残基で置換されていることによって該親抗体と異なり、以下のホットスポットリスト：
- 前記親抗体の前記VLドメインがλクラスに属し、かつ以下のホットスポットリスト：
- 前記親抗体の前記VLドメインがκクラスに属し、かつ以下のホットスポットリスト：
- その抗原とのpH依存的結合を示す操作された抗体を調製する方法であって、
(a) 抗原と結合する親抗体を同定する工程；
(b) 該親抗体の操作されたバリアントのパネルを調製する工程であって、該パネル中の該操作されたバリアントの各々が少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジン残基で置換されていることによって該親抗体と異なり、以下のホットスポットリスト：
(c) 該操作されたバリアントのパネルを該標的抗原とのpH依存的結合についてスクリーニングし、それによってヒスチジンの存在により該抗原とのpH依存的結合が付与される選択されたアミノ酸位置を同定する工程；
(d) 該親抗体の1以上のさらに操作されたバリアントを調製する工程であって、該バリアントの各々が工程(c)で同定された2以上の選択されたアミノ酸位置にヒスチジンを含む、前記工程；及び
(e) 該さらに操作されたバリアントを該抗原とのpH依存的結合についてスクリーニングし；それによって該抗原とのpH依存的結合を示す操作された抗体を同定する工程、を含む、前記方法。 - パート(e)で同定した前記操作された抗体が、中性pHにおけるよりも酸性pHでその抗原との親和性が低い、及び/又はパート(e)で同定した前記操作された抗体が、酸性pHでの該操作された抗体-抗原の相互作用の平衡解離定数（KD）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原の相互作用の平衡解離定数（KD）よりも高いことを特徴とする、請求項13記載の方法。
- パート(e)で同定した前記操作された抗体が、酸性pHでの該操作された抗体-抗原の相互作用の解離速度定数（kd）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原の相互作用の解離速度定数（kd）よりも高いことか、又は酸性pHでの前記親抗体-抗原の相互作用の解離速度定数（kd）よりも高いことを特徴とする、請求項13記載の方法。
- 工程(b)の前記パネル中の前記操作されたバリアントの各々が、前記ホットスポットリストから選択されたアミノ酸位置での単一のヒスチジン置換を含む、請求項13〜15のいずれか1項記載の方法。
- 工程(d)の前記さらに操作されたバリアントが、工程(c)で同定された3又は4以上の前記選択されたアミノ酸位置にヒスチジン残基を含むか、又は工程(d)の前記さらに操作されたバリアントが、以下のアミノ酸位置：H100g、H100k、H100m、H100n、L95、L95d、L95e、L95f、L97の1以上にヒスチジン残基をさらに含む、請求項13〜16のいずれか1項記載の方法。
- その抗原とのpH依存的結合を示す操作された抗体を調製する方法であって、
(a) 抗原と結合する親抗体を同定する工程；
(b) 該親抗体の操作されたバリアントの第1のパネルを調製する工程であって、該パネル中の該操作されたバリアントの各々が、VHドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジン残基で置換されていることによって該親抗体と異なり、以下のホットスポットリスト：
(c) 該操作されたバリアントの第1のパネルを該抗原とのpH依存的結合についてスクリーニングし；それによってヒスチジンの存在によりpH依存的結合が付与されるVHドメイン中の1以上の選択されたアミノ酸位置を同定する工程；
(d) 該親抗体の操作されたバリアントの第2のパネルを調製する工程であって、該パネル中の該操作されたバリアントの各々がVLドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸残基がヒスチジン残基で置換されていることによって該親抗体と異なり、以下のホットスポットリスト：
(e) 該操作されたバリアントの第2のパネルを該抗原とのpH依存的結合についてスクリーニングし；それによってヒスチジンの存在によりpH依存的結合が付与されるVLドメイン中の1以上の選択されたアミノ酸位置を同定する工程；
(f) 該親抗体の1以上のさらに操作されたバリアントを調製する工程であって、該バリアントの各々が、工程(c)で同定されたVHドメイン中の1以上の選択されたアミノ酸位置のアミノ酸がヒスチジンで置換されていることによって、及び工程(e)で同定されたVLドメイン中の1以上の選択されたアミノ酸位置のアミノ酸がヒスチジンで置換されていることによって、該親抗体と異なる、前記工程；並びに
(g) 該さらに操作されたバリアントを該抗原とのpH依存的結合についてスクリーニングし；それによって該抗原とのpH依存的結合を示す操作された抗体を同定する工程、を含む、前記方法。 - 前記親抗体の前記VLドメインがλクラスに属し、かつ以下のホットスポットリスト：
- 前記親抗体の前記VLドメインがκクラスに属し、かつ以下のホットスポットリスト：
- パート(g)で同定した前記操作された抗体が、中性pHにおけるよりも酸性pHでその抗原との親和性が低い、請求項18〜20のいずれか1項記載の方法。
- パート(g)で同定した前記操作された抗体が、酸性pHでの該操作された抗体-抗原の相互作用の解離速度定数（kd）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原の相互作用の解離速度定数（kd）よりも高いこと、又は酸性pHでの前記親抗体-抗原の相互作用の解離速度定数（kd）よりも高いことを特徴とする、請求項18〜20のいずれか1項記載の方法。
- パート(g)で同定した前記操作された抗体が、酸性pHでの該操作された抗体-抗原の相互作用の平衡解離定数（KD）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原の相互作用の平衡解離定数（KD）よりも高いことを特徴とする、請求項18〜22のいずれか1項記載の方法。
- 工程(f)の前記さらに操作されたバリアントが、工程(c)及び(e)で同定された全部で3又は4以上の前記選択されたアミノ酸位置にヒスチジンを含むか、又は工程(f)の前記さらに操作されたバリアントが、以下のアミノ酸位置：H100g、H100k、H100m、H100n、L95、L95d、L95e、L95f、L97の1以上にヒスチジン残基をさらに含む、請求項18〜23のいずれか1項記載の方法。
- 前記親抗体又はそのCDRがラクダ科動物種に由来する、請求項1〜24のいずれか1項記載の方法。
- その抗原とのpH依存的結合を示す操作された抗体であって、該操作された抗体のCDR中の少なくとも1つのアミノ酸がヒスチジン残基であり、以下のホットスポットリスト：
- 前記操作された抗体が、中性pHにおけるよりも酸性pHでその抗原との親和性が低い、及び/又は酸性pHでの前記操作された抗体-抗原の相互作用の平衡解離定数（KD）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原の相互作用の平衡解離定数（KD）よりも高い、請求項26記載の操作された抗体。
- 酸性pHでの前記操作された抗体-抗原の相互作用の解離速度定数（kd）が、中性pHでの該操作された抗体-抗原の相互作用の解離速度定数（kd）よりも高い、請求項26記載の操作された抗体。
- 前記ホットスポットリストから選択される少なくとも2つの、又は少なくとも3つの、又は少なくとも4つのアミノ酸残基がヒスチジンである、及び/又は前記操作された抗体が、以下のアミノ酸位置：H100g、H100k、H100m、H100n、L95、L95d、L95e、L95f、L97の1以上にヒスチジン残基をさらに含む、請求項26〜28のいずれか1項記載の操作された抗体。
- 表Bに列記される位置の少なくとも2つの又は少なくとも3つのアミノ酸残基が、ヒスチジンではないか、又は以下のアミノ酸位置：H100g、H100k、H100m、H100n、L95、L95d、L95e、L95f、L97の1以上にヒスチジンを含み得ることを条件として、前記コールドスポットリストに記載の位置のいずれのアミノ酸残基もヒスチジンではない、請求項26〜29のいずれか1項記載の操作された抗体。
- ラクダ科動物抗体の操作されたバリアントである、請求項26〜30のいずれか1項記載の操作された抗体であって、任意に前記操作された抗体が、Fc領域を含み、該操作された抗体が、新生児Fc受容体（FcRn）と結合する、前記抗体。
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